TWI363756B - Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides - Google Patents

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TWI363756B TW094140203A TW94140203A TWI363756B TW I363756 B TWI363756 B TW I363756B TW 094140203 A TW094140203 A TW 094140203A TW 94140203 A TW94140203 A TW 94140203A TW I363756 B TWI363756 B TW I363756B
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Description

1363756 九、發明說明： . 【發明所屬之技術領域】 .· 本發明係關於一種藉由將羧酸與鄰胺基苯甲醯胺偶合來 _ 製備Ν·苯基吡唑-1-曱醯胺之方法及適用於該方法之鄰胺 基笨甲醯胺化合物。 【先前技術】 PCT專利公開案w〇 03/0155 18揭示式i之化合物^醯基 鄰胺基苯甲酸衍生物作為殺節肢動物劑之效用
其中A與B獨立為〇或S; Ri為H; r2為H、c丨_C6烷基、 C2_c0烷氧羰基或C2_C6烷基羰基；r3尤其為 基6，R尤其為Η或C1_C6烷基；R5為H、CVC6烷基或鹵素； R為Η、CVC6烧基、CVC6齒烷基、鹵素、CN、Ci_C4烧氧 ，或CAi烧氧基；r7尤其為苯基環、苯甲基環、％或6· 員雜芳環冑基環系統，各環或環系統視情況經卜3個取 代基取代，及R尤其為Η。此文獻揭示若干製備式1之化合 物的方法。然而，仍需要花費更低、更有效、更靈活或更 易於操作的新方法。 【發明内容】 本發明係關於—種製備式1化合物的方法， 106272.doc 1363756
其中 R1 為 CH3 或 Cl ; R2為 Br、Cl、I或 CN ; R3為 烷基； R4為 Cl、Br、CF3、OCF2H*OCH2CF3 ; R5 為 F、Cl或 Br ; R6為 H、F或 Cl ; Z為CR7或N ;及 R7 為 H、F、Cl 或 Br。 該方法包含組合（1)式2羧酸化合物，
(2)式3苯胺化合物， 106272.doc ⑧ 1363756
與（3)續醯氣以形成式1化合物。 本發明亦係關於式3笨胺化合物，其中 R1 為 CH3 或 C1 ;
R2為 Br、Cl、I或 CN ;及 R3為Η、（VC4烷基； 其限制條件為 (a) 當R1與R2為C1時，則R3不為η、CH2CH3、或 CH(CH3)CH2CH3 ； (b) 當R1為CH3且R2為C1、汾或⑶時，則r3不為Ch3或 CH(CH3)2 ； (C)田R為Cl且R為C1或Br時，則R3不為或 CH(CH3)2 ;及
(d)當R1為CH3且R24CN時，則R3不為H。 【實施方式】 如本文所用，術語”包含 -… 丹负或具其它 何變體欲涵蓋一種非猫± 1 ^ 徑非獨占式之包括。舉例而言，包含一 列元素之組合物、劁鞋 ^ „ 口似表矛王方法、物品或萝署去、，押^ 笪；各 ^ ^ 〜印4裝置未必僅限於 寻兀素，而可包括該組合 , nH ^ %方法、物品，哎梦 中未明確列出或非固 A Ft U啕之其匕兀素。另外， 地規定，否則"哎"矣-—1 除非明確相. 甘則次表不包括性的或且不 衣不獨佔性的或 106272.doc 1363756 舉例而言’條件八或8係由以下任-項滿足：A為真(或存 在）且B為假（或不存在，A為假（或不存在）且b為真（或存 在）’及A與B皆為真（或存在）。 組合化學品係指將化學品彼此接觸。 同樣，本發明之元素或組份前的不定冠詞"一，，欲視該元 素或組份之實例（意即出現）數目而定而為非限制性的。因 此一應破視為包括一或至少一，且該元素或組份之單數 形式亦包括複數，除非該數目明顯地意謂單數。 碳基基围係指包含—碳原子之單價分子組份，該碳原子 經由一單鍵將該基團與化學結構之剩餘物連接。碳基基團 視情況可包含餘和、不飽和及芳族基團、鍵、環與環系統 及雜原子。儘管碳基基團不受到任何特定尺寸限制，然而 在本發明之内容中其通常包含1至16個碳原子及〇至3個雜 原子。重要的為選自視情況經選自Ci_C3烷基、鹵素及硝 基之1-3個取代基取代之Ci_C0烷基、αχ*鹵烷基及苯基的 碳基基團。 在本文之敍述中，縮寫"Ph"意謂苯基。烷基可為直鏈或 支鏈。單獨的或在諸如"鹵烷基"之化合物詞中之術語”齒 素包括氟、氣、溴或碘。另外，當用於諸如"鹵烷基"之 化合物詞中時，該烷基可經相同或不同的鹵素原子部分或 全取代。"齒烷基"之實例包括hC、C1CH2、CF3CH2及 CF3CC12。 本發明之實施例包括： 實施例Ml.其中式2化合物與式3化合物之莫耳比為約 106272.doc 1363756
Hi至約1:1.2之方法。 實施例M2, f施例M1之方法，其中式2化合物與式3化合 物之莫耳比為約1 :1至約1 :1 2。 實施例M3.實施例M2之方法，其_式2化合物與式3化合 物之莫耳比為約1:1.1。 實施例M4·其中料氯與式2化合物之莫耳比為至少約1:1 之方法》 實施例M5 ·實施例M4之古.土 ^ „ 身例之方法，其中磺醯氯與式2化合物之 莫耳比為約1:1至約2.5:1。 實施例M6.實施例M5之方法，其中杨氣與^化合物之 莫耳比為約1 . 1 : 1至約1 .4: 1。 實施例M7.實施例M6之方法，其中伙為仏、時， 則磺醯氯與式2化合物之莫耳比為約丨2: i。 實施例M8.實施例M6之方法，其中#r2為cn時，則續酿 氣與式2化合物之莫耳比為約ΐ 4:ι。 實施例M9.其中磺醯氯為式4之方法 R8S(〇)2ci 4 其中R8為碳基基團。 實施例祖實施例M9之方法，其中R、ci_c4炫基、 c丨以烷基或視情況經選自由齒素、Cl-C3烷基及 硝基組成之群的1-3個取代基取代之笨基。 實施例MU.冑施例Ml〇之方法，其中r8:c「c2院基、 106272.doc •10. 1363756
CF3、苯基或4-甲基苯基。 實施例M12.實施例Ml 1之方法，其中r8為Ci-C2烷基、苯 基或4-曱基苯基。實施例]\413.實施例]^12之方法，其中尺8為^13。 實施例M14.其中將式2之羧酸、式3之苯胺與磺醯氣在介 於約-70與100°C之間的溫度下組合之方法》 實施例M15.實施例M14之方法，其中該溫度介於約-20與 40°C之間。 實施例M16.實施例M15之方法，其中該溫度介於約·1〇與 20°C之間。 實施例M17.其中將式2之羧酸與式3之笨胺組合以形成思 合物，且接著將該混合物與磺醯氣組合之方法。 實施例Ml 8.實施例M17之方法，其中在鹼與磺醯氣組人 之前或之後將其與混合物組合。 實施例Μ19.實施例Μ17之方法，其中在鹼與磺醯氣組人 之前將其與式2及式3之化合物組合以形成混合物。 實施例Μ20.其中將鹼與式2及式3之化合物及磺醯氣纟且人 之方法。 實施例Μ21.實施例Μ18至Μ20任一者中之方法， 對於磺醯氯該鹼之量為至少約2當量。 實施例Μ22.實施例Μ21之方法，其中相對於續醯 之量為至少約2.1當量。 實施例Μ23_實施例Μ22之方法，其中相對於續酿 之量為至少約2.1至2.2當量。 其中相 氣S亥驗 氣該驗 106272.doc (!) 1363756 實施例M24.實施例Ml 8至M20任一者中之方法，其令該 、 鹼係選自第三胺（視情況包括經取代之吡啶）。 實施例M25.實施例M24之方法，其中該鹼係選自視情況 經取代之吡啶及其混合物。 α • 實施例Μ26.實施例Μ25之方法，其中該鹼係選自2-甲基 0比咬、3-甲基《«比咬、2,6-二甲基吼咬、。比咬及上述 物質之混合物。 實施例M27·實施例Μ26之方法，其中該鹼為3_甲基吡 鲁 ^ 0 實施例Μ28.其中將溶劑與式2及式3之化合物及磺醯氣組 合之方法。 ' 實施例Μ29·實施例Μ1 7之方法，其中在溶劑與磺醯氣組 合前將其與式2及式3之化合物組合。 貫把例M3 0.實施例Μ28或Μ29之方法，其中該溶劑係選 自腈（例如乙腈、丙腈）、酯（例如乙酸甲酯、乙酸乙 籲 醋、乙酸丁酯）、酮（例如丙酮、甲基乙基酮、甲基 丁基嗣）、鹵代烷烴（例如二氯甲烷、三氯甲烷）、醚 (例如乙峻、曱基第三丁基鍵、四氫°夫σ南、對-二。惡 烷）、芳族烴（例如苯、甲苯、氯苯、二氣苯）、第三 胺（例如，二烧基胺、二烷基苯胺、視情況經取代 之°比啶）及上述物質之混合物。 貫施例M3 1.實施例Μ3〇之方法，纟中該溶劑係選自第三 胺（例如三烷基胺、二烷基苯胺、視情況經取代之 °比咬）及上述物質之混合物。 106272.doc Ί2- 實施例M32.實施例M30之方法，其中該溶劑係選自腈（例 如乙腈、丙腈）、酯（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙 酸丁酯）、酮（例如丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基 酮）、鹵代烷烴（例如二氯甲烷、三氣甲烷）、醚（例 如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、對-二噁 烧）、芳族烴（例如苯、甲苯、氯苯 '二氣苯）及上述 物質之混合物。 實施例M33.實施例M32之方法，其中該溶劑為乙腈。 實施例C1.式3之化合物，其中R〗為CH3。 實施例C2.式3之化合物，其中r2為Br或Cl。 實施例C3.式3之化合物，其中R2為I。 實施例C4.式3之化合物，其中R2為CN。 實施例C5.式3之化合物，其中R3為η或CH3。 實施例C6.式3之化合物，其中r3為CH3。 重要的為式3之化合物，其中R1為CH3，R2為Cl及R3為 Η 、ch2ch3 、 ch2ch2ch3 、 ch2ch2ch2ch3 、 CH2CH(CH3)2、ch(ch3)ch2ch3 或 C(CH3)3。亦重要的為式 3之化合物’其中R1為ch3，R2為Br及R3為Η、CH2CH3、 CH2CH2CH3 、 CH2CH2CH2CH3 、 CH2CH(CH3)2 、 CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。亦重要的為式3之化合物，其 中 R1 為 CH3，R2 為 I 及 R3 為 Η、CH3、CH2CH3、 CH2CH2CH3 、 CH(CH3)2 、 ch2ch2ch2ch3 、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3 或 C(CH3)3 « 亦重要的為式 3之化合物，其中R1為CH3，R2為CN及R3為CH2CH3、 106272.doc -13 - 1363756 ch2ch2ch3 、 ch2ch2ch2ch3 、 ch2ch(ch3)2 、 CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。亦重要的為式3之化合物，其 中 R1 為 Cl ’ R2 為 Cl 及 R3 為 CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2或C(CH3)3。亦重要的為式3之化合物，其中 R1 為 Cl，R2 為 Br 及 R3 為 Η、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH2CH2CH2CH3 、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3 或 C(CH3)3。亦重要的為式3之化合物’其中R1為Cl，R2為I及 R3 為 Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 CH2CH2CH2CH3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 或 C(CH3)3。亦重要的為式3之化合物’其中Ri為Cl，r2為CN 及 R3 為 Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 或 C(CH3)3。 在以下流程中，除非另外說明，否則下式1至34之化合 物中R、R2、R3、R4、R5及R6之定義係如以上發明内容與 實施例描述中所定義。 如机程1中所示，本發明係關於一種一般在驗及溶劑存 在下藉由使用磺醯氣將式2之羧酸與式3之鄰胺基苯曱醯胺 偶合來製備式1之化合物的方法。 106272.doc -14· 1363756 流程1
因此’立在本方法中將式2之„比錢酸、式3之笨胺與續酿氣 組合（思即接觸）以供給式i之相應的N_笨基吡唑卜甲醯 胺0 儘管反應物比率可能為一寬範圍，式3化合物與式2化合 物之標稱莫耳比通常為約〇 9至丨丨，且較佳為約丨〇以便化 合物均可完全消耗。本方法可在-寬的溫度範圍下進行， 但本方法一般在_7〇<t i+1〇〇<t之範圍内的溫度下進行。 重要的溫度為_20°C至+40°C。由於操作方便、反應率與選 擇性良好及高加工產率而尤其重要之溫度為-1〇<)(：至+2〇 〇C。 將項S蓝氣化合物用作反應物以促進羧酸與鄰胺基苯甲醯 胺之偶合以形成N-苯基吡唑-丨_甲醯胺。磺醯氯與式2化合 物之標稱莫耳比一般為約1 0至25，且當下述環化副作用 發生不超過一小程度（意即0_丨〇%)時，其較佳為約1」至 1.4。磺酿氯一般式為r8s(〇)2Ci(式4)，其中R8為碳基基 團。本方法之R8—般為Cl-C4烷基、（^-0：2鹵烷基或視情況 106272.doc 1363756 經選自由鹵素、Ci-C3烧基及确基組成之群的1-3個取代基 取代之苯基。因其可購得，所以本方法之較佳磺醯氣化合 物包括甲％酿氣（R8為ch3)、丙續酿氣（R8為（ch2)2CH3)、 苯磺醯氣（R8為.Ph)及對甲苯磺醯氯（R«為4_CH3_ph)。因其 花費較低、易於添加及/或浪費較少，所以甲磺醯氣更 佳。 在本方法甲，將磺醯氣與式2之吡唑羧酸及式3之苯胺組 合。反應物可以多種順序來組合’諸如將磺醯氣與式2之 羧酸組合以形成混合物且接著將該混合物與式3之笨胺組 合。然而’對於製備式1之特定N_苯基吡唑-丨_甲醯胺，已 發現最佳組合順序包含將式2之羧酸與式3之苯胺組合以形 成混合物且接著將確酿氣與該混合物組合（例如，將續酿 氣添加至式2及式3化合物之混合物中），因為此添加順序 使得偶合製程便於控制。反應速率易於藉由簡單控制磺醯 氣化合物之添加速率來控制。因此，本方法之一重要的實 施例包含連續步驟（1):將式2之羧酸及式3之苯胺組合以形 成混合物，及（2)接著將該混合物與磺醯氣組合。儘管將確 酿氯添加至含有式2之苯胺的混合物中可能導致不需要的 副反應，已發現使用本方法，式2及式3化合物之特定立體 電子輪廓有助於獲得式1化合物之顯著高產率。 在式2及式3之起始化合物與續酿氣在經組合之液相中彼 此接觸時形成式1之化合物’在該液相中以上各化人物均 至少部分可溶。特定言之，由於式2與式3之起始材料在一 般周圍溫度下通常為固體，所以使用於其中起始化人物有 I06272.doc -16 -
Cs) 1363756 顯著冷解度之溶劑滿意地進行該方法。因&，通常該方法 在〇 3/合劑之液相中進行。在某些狀況下，式2之缓酸可 〃有極丨、命解度，但添加了鹼之其鹽在該溶劑中可具有 較大冷解度。用於此方法之適宜的溶劑包括腈，諸如乙腈 腈，S曰諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯及乙酸丁酯；_， 諸如丙酮、尹基乙基明（MEK)及甲基丁基明；_代院煙， 諸如二氣甲烷及三氯甲烷；醚，諸如乙醚、甲基第三丁基 醚、四氫呋喃（THF)、對-二噁烷；芳族烴，諸如苯、曱 苯、氯苯及二氣苯；第三胺，諸如三烷基胺、二烷基苯 胺、及視情泥經取代之吡啶；及上述物質之混合物。重要 之/谷劑包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氣甲 烷、甲基第三丁基醚、THF、對_二噁烷、曱苯及氯苯。尤 其重要之溶劑為乙腈，因其以較高產率及/或純度來供給 產物。 由於本方法之反應生成作為副產物之氣化氫，其可另外 與式1、2及3之化合物上的驗性中心結合’所以最滿意係 在至少一種經添加之鹼存在下進行本方法。該鹼亦可促進 羧酸與磺醯氣化合物及鄰胺基苯曱醯胺之結構的相互作 用。經添加之鹼與式2之羧酸的反應形成可在反應介質中 比該羧酸溶解度更大之鹽。儘管該鹼可同時、間隔地或甚 至在添加續臨氯之後添加’但該驗通常在添加績酿氣之前 添加。諸如第三胺之某些溶劑亦充當鹼，且當此等物質用 作溶劑時，其將作為化學計量大量過量之鹼。當鹼不用作 溶劑時，饋入之鹼與饋入之磺醯氣之標稱莫耳比一般為約 106272.doc ⑧ 1363756
2.0至2.2，且較佳為約2.1至2.2。較佳的鹼為第三胺，包括 經取代之吡啶。更佳之鹼包括2_甲基吡啶、3甲基吡啶、 2,6-二T基吡啶及吡啶。尤其重要之鹼為弘甲基吡啶，因 為其與式2之羧酸的鹽在諸如乙腈之溶劑中通常極易溶 解。 本產’酸、 方法之特徵提供式1之N-苯基吡唑_丨_甲醯胺之有效生 同時限制在N-苯基吡唑_丨_曱醯胺生成中所消耗的羧 磺醯氣及鄰胺基苯甲醯胺之量且減少浪費。本方法使 得偶合製程易於控制且提供一種與先前已知之諸如式}之 N-笨基吡唑甲醯胺生產製程相比涉及更少及更簡便操 作之方法。 本發明之一較佳實施例在適合的溶劑中將式2之π比嗤羧 酉文式3之鄰胺基苯曱酸與適合的驗組合，繼之添加續醯 氯化合物（單獨添加或與可溶性溶劑混合添加）。 產物式1之Ν-苯基吡唑-1-曱醯胺可藉由熟習此項技術者
已知之方法自反應混合物中分離出來，該方法包括結晶、 過濾及萃取。如流程2所示，在某些狀況下，醯胺丨至式 衣1之亞胺基苯幷p号畊的部分環化作用係在偶合反應條件 下發生^ 106272.doc •18· 流程2
在此等狀況下，在分離反應產物之前將式環—i化合物轉化 回至式1之醯胺通常係有利的。此轉化可藉由以含水酸處 理反應混合物來完成。或者’可將式環奴亞胺基苯幷噚 井與式1之醯胺之昆合物分離且接著可另冬此混合物（例如）在 視情況適合的有機溶劑存在下藉“稀含水酸處理而轉化 為式1之醯胺。 在此製程之較佳條件下’若在伽氯與驗之較佳比例足 以完成偶合反應之狀況下環化反應完全的話，則將式丨之 所需產物轉化為式環]化合物之環化副反應通常僅以極小 程度發S。然@，對於某些式2之吼唾敌酸、式3之鄰胺基 苯甲酸（如當R2為CN時）及反應條件（例如’使用諸如2,6-二 曱基吡啶之位阻經取代之吡啶作為鹼）而言，式〗之所需產 物至式環-1之化合物的轉化可以更顯著的程度發生或可為 主導反應。在此等狀況下，使用更大比率之磺醯氣與鹼可 促進偶合反應之完成。&偶合反應消耗之績醢氣當量外， 環化副反應消耗一化學計量當量之續醯氯。因此，若發生 100%環化作用，則需要化學計量莫耳比為2:1的伽氣與 106272.doc 1363756 式2化合物以達成起始材料完全消耗，且通常將使用莫耳 比高達約2.5:1之磺醯氯與式2化合物’較之當環化作用僅 發生至5-10%(當R2為CN時通常與大多數鹼環化）之程度時 磺醯氣與式2化合物之莫耳比為約14:1以及當環化副反應 可忽略（當R2為Br、C1或I時通常與大多數鹼環化）時磺醯氣 與式2化合物之莫耳比為約丨.2:1 ^若觀察到將發生環化反 應’則額外2：之續酿氯與驗可在反應進行中添加。 4上描述說明此製程之一有價值特徵，即可在任一時刻 按需求添加額外量的該製程中之任何組份以完成該轉化。 此有價值特徵之另一說明係關於出於疏忽而未將式2化合 物或式3化合物饋入反應混合物中之情況。此未饋入可藉 由使用多種一般已知且可利用之方法分析該反應混合物來 偵測，違專方法包括HPLC及NMR。一經偵測，該未饋入 可藉由向反應混合物中添加更多適當組份來校正。此特徵 對於更大規模操作特別有價值’由於其使得饋入錯誤糾正 且防止可能發生的所生成之昂貴中間物浪費。 式2之《比唑羧酸可使用文獻中已知之雜環合成方法來製 備，包括見於以下提綱中之參考文獻：⑴^ of Chemistry of Carbon Compounds，卷 Wdi l ， S. Coffey編，Elsevier Scientific Publishing，New York， \9Ί3 \ Comprehensive Heterocyclic Chemistry，1-7卷，A. R. Katritzky 與 C. W. Rees 編，Pergamon Press，New York > 1984 ； Comprehensive Heterocyclic Chemistry // » P 卷，A· R. Katritzky、C. W. Rees 及 E. F. Scriven 編， 106272.doc -20. 1363756
Pergamon Press，New York，1996 ;及叢書，772e Chemistry of Heterocyclic Compounds » E. C. Taylor編， Wiley，New York。多種雜環酸（包括》比唑羧酸）與其合成之 一般方法係見於PCT專利公開案W0 98/57397中。 製備式2a之吡唑羧酸之尤其適用的程序係如流程3中所 示。
流程3
式6之吡唑與式7之2-齒吡啶的反應產生式8之1-吡啶基 "比唾，其對於所要區域選擇性具有良好的特異性。以二異 丙基酿胺鐘（LDA)對式8化合物金屬化接著以二氧化碳中止 該链鹽，得到式2a之1 -(2-吡啶基）吡唑羧酸。對此方法之 主要參考文獻係參見PCT專利公開案W0 03/015519。 如流程4所示’式2b之吡唑羧酸可經由將式9之適當經取 代之鹵代亞胺與式10之經取代的丙炔酸酯或式η之丙稀酸 酯3+2環加成來製備。 106272.doc 1363756
流程4
以丙烯酸酯來進行的環加成需要將中間物吡唑啉另外氧化 為0比唾。水解式1 2之酯得到式以之吡唑羧酸^此反應之較 佳齒代亞胺包括式9a之三氟甲基氣代亞胺及式9b之二溴代 亞胺。遠如式9a之化合物為已知的（/· c/je历. 1985，22(2)，；565-8)。諸如式9b之其它式9化合物可由已 知方法得到1999，40，2605)。 用於製備式2b之。比唑羧酸的另一方法係如流程5中所 示。 106272.doc •22- 1363756 流程5
可使用諸如 A. Klapars、J. C. AntiUa、χ. Huang及 S. L. Buchwald » J. Am. Chem. Soc, 2001 > 123 * 7727-7729^-¾ 導之彼等方法將式13之吡唑與芳基碘化物縮合，或使用諸 如 P. Y. S· Lam、C. G. Clark、S. Saubern、J. Adams、 Μ· P. Winters、D. Μ. T. Chan 及 A. Combs，㈣ Le". 1998，％，2941-2944所報導之彼等方法將其與芳基 硼酸縮合。可以諸如高錳酸鉀之氧化劑氧化所得式15之加 成物以得到式2b之B比唾緩酸。 式ό與式13之起始吡唑為已知化合物或可根據已知方法 製備。舉例而言，式6a之吡唑（式6之化合物其中尺4為（：1?3) 可藉由文獻程序（《/· CTzew. 1991，53(1)，61-70)來 製備。式6b之吡唑（式6之化合物其中r4為（^或Br)可藉由 C/2W. βπ 1966，99(10)，3350_7中所述之程序來製備。 用於製備式6b之化合物之另一適用的替代方法係在流程 6中描述。 106272.doc 23· 1363756 流程6
以正丁基經使式16之胺續酿基°比嗤金屬化繼之以六氣乙烧 (R4為C1)或1,2-二溴四氯乙炫（R4為Br)將該陰離子直接鹵化 以得到式1 7a之鹵化衍生物。在室溫下以三氟乙酸（tfa)潔 淨地且以良好產率進行胺磺醯基之移除以獲得式&之吡 坐。般技術者應瞭解式6c為式6b之互變異構體。 吡唑羧酸2亦可藉由式18之吡唑啉之氧化以生成式19之 °比。坐繼之水解為如流程7中所示之賴來製備。
流程7
19
2 氧化劑可為w @ 過氧硫酸鉀、過氧 ° 化氣、有機過氧化物 106272.doc -24. 1363756
硫酸納、過氧硫酸銨、單過氧硫酸鉀（例如〇x〇ne@)或高錳 酸舒。此氧化可在溶劑存在下進行，該溶劑較佳為醚，諸 如四氫。夫喃、對二噁烷及其類似物；有機酯，諸如乙酸乙 醋、碳酸二曱酯及其類似物；或極性非質子有機物，諸如 N，N-二甲基甲醯胺、乙腈及其類似物。 其中R4為C1或Br的鹵吡唑啉18可如流程8中所示藉由以 適當鹵化劑處理式2〇之β比唾琳酮來製備。 流程8
R4
可使用之鹵化劑包括齒氧化磷、三齒化磷、五齒化磷、亞 硫醯氣、二卣三烷基磷烷、二南三笨基磷烷、乙二醯氣及 石反醯氯。較佳為函氧化磷與五齒化磷。用於此齒化作用之 一般溶劑包括函化烷，諸如二氣甲烷、氣仿、氣丁烷及其 類似物，芳族溶劑，諸如笨、二甲笨、氣苯及其類似物； 醚，諸如四氫呋喃、對二噁烷、二乙醚及其類似物；及極 性非質子性溶劑，諸如乙腈、#，…二甲基曱醯胺及其類似 物。可視情況添加有機鹼，諸如三乙胺、吡啶、愚沁二曱 基苯胺或其類似物。亦可選擇添加觸媒，諸如％沁二甲基 106272.doc -25· 1363756 曱醯胺。 另外，其中R4為鹵素之式18化合物可藉由分別以溴化氫 或氯化氫處理其中R4為不同鹵素（例如，為C1，拟# a ^ 對於製備 其中R4為Br之式18而言）或磺醯鹽基團（諸如f磺酸鹽、笨 續酸鹽或對甲笨磺酸鹽）之相應的式18化合物來製備。藉 由此方法，式18之起始化合物上的R4鹵素取代基或磺醯鹽 取代基分別被來自溴化氫或氯化氫之以或C1置換。其十r4 為Cl或Br的式18起始化合物可由如已述之相應的式2〇化合 物來製備》其中R4為磺醯鹽基團之式18起始化合物同樣可 藉由諸如在諸如二氣甲烷之適當溶劑中用磺醯氣（例如甲 續酿氣、苯續酿氣或對甲苯磺醯氯）及諸如第三胺之鹼（例 如三乙胺）處理之標準方法由相應的式20化合物來製備。 式2c之。比嗤敌酸，其中r4^ 〇chF2或〇cH2CF3，可藉由 流程9中所述之方法來製備。
•26· 106272.doc 1363756 流程9
R6 24 在此方法中，式20之化合物不是如流程8所示經鹵化，而 疋經氧化為式21之化合物《此氧化之反應條件係如已在流 程7中所述將式18之化合物轉化為式19之化合物的條件。 接著式21之化合物可藉由與二氟碳烯接觸而烷基化以形成 式22之化合物，該二氟碳烯係在鹼存在下由chciF2就地製 備。式2丨之化合物亦可藉由在鹼存在下與烷基化試劑 CFAI^Lg接觸而烷基化以形成式24之化合物。該烷基化 反應一般係在溶劑中進行，該溶劑可包括_，諸如四氫咳 喃或二噁烷’及極性非質子性溶劑，諸如乙腈、二曱 106272.doc -27· 1363756 基甲醯胺及其類似物。該鹼可選自無機鹼，諸如碳酸鉀、 氫氧化納或氫化納。該反應較佳係使用碳酸卸以二甲 基甲SI胺或乙腈作為溶劑進行。在烧基化試劑CF3CH2Lg 中’ Lg為離核試劑（意即脫離基），諸如鹵素（例如Br、I)、 0S(0)2CH3(甲確酸鹽）、〇s(0)2CF3、0S(0)2Ph-p-CH3(對曱 苯磺酸鹽）及其類似物。式22之產物可藉由諸如萃取之習 知技術分離。接著可藉由已在流程4中所述之將式12轉化 為式2b之方法將酯轉化為式2c之羧酸。 式20之化合物可如流程1()中所述自式25之化合物來製 備。
流程10
在此方法中，在鹼及溶劑存在下將式25之肼化合物與式％ 之化合物（可使用反丁烯二酸酯或順丁烯二酸酯或其混合 物）接觸。該鹼通常為金屬醇鹽’諸如甲氧化鈉、甲氧化 卸、乙氧基鈉、乙氧基卸、第三丁氧化H丁氧化經 及其類似物。可使用極性質子性或極性非質子性有機六 劑’諸如醇、乙腈、四氣°夫。南1,二甲基甲醯胺、二； 亞砜及其類似物。較佳的溶劑為醇，諸如甲醇與乙醇。尤 106272.doc (S) -28· 1363756 其k佳為醇對應於（意即與彼者形成的為相同的）反丁烯二 . 酸酯或順丁烯二酸酯及醇鹽鹼。視反應條件及分離手段而 . 定，在式20之化合物上的-CO#官能可水解為-C02H ;例 . 如反應混合物中水的存在可促進該水解。若羧酸（-co2H) 形成，則其可使用此項技術中熟知之酯化方法轉化回其中 Rg CrC4烧基的-c〇2R。所需產物式20之化合物可藉由諸 如、a曰萃取或蒸德之熟習此技術者已知的方法來分離。 本發明之另一態樣係關於式3之鄰胺基苯甲醯胺，其為 • 本發明製程中的重要中間物。式3之鄰胺基苯甲醯胺之樣 品亦適用作判定鄰胺基苯甲醯胺存在之分析標準。
式3之鄰胺基苯曱醯胺可如流程u中所示藉由使用由L Η· Sternbach等人，J· CAew· 1971，36，777-781所述 之程序由式27之靛紅酸酐與氨或烷基胺之反應來製備。 流程11
式27之靛紅酸酐可藉由化學文獻中充分證明之多種已知 的方法製得。例如，靛紅酸酐可由相應鄰胺基苯曱酸經由 環化作用得到，該環化作用包括鄰胺基笨甲酸與碳醯氯或 碳醯氣等效物之反應。該方法之主要參考係參見 Coppola » Synthesis 1980 ， 505 與 Fabis 等人， 106272.doc -29- 1363756
Tetrahedron » 1998 * 10789 0 式2 7之靛紅酸酐之合成亦可如流程12中所述由式3〇之敕 紅達成。 流程12
h2〇2 H2S〇4 HOAc
式30之款紅係按照諸如f. D. Popp，Jc/v. C/iew. 1975 ’ 18，1-58及 J· F. M. Da Silva等人，Jow⑽/ . 山⑽ 矽 2001 , 12(3)，273-324之文獻程 序由式29之笨胺衍生物得到。以過氧化氫對靛紅3〇之氧化 般仔i好產率之相應的毅紅酸針28(g. Reissenweber與0·
Mangold > Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980 > 19 > 222-223) 〇
如训耘13所不，式30之靛紅，其中R2為Cl、Br或I，亦 糸由式3 1之5-未經取代之靛紅藉由鹵化作用得到。接著氰 化物取代可提供式30a之彀紅叱為 CN之式30)。 106272.doc 1363756 流程13
鹵化反應可使用文獻中已知之多種試劑及程序進行。適+ 的試劑包括基本鹵素（氯' 溴或碘）；"陽性鹵素"試劑，諸 如三氣異三聚氰酸、W氣代丁二醯亞胺（NCS)、w漠代丁 二酿亞胺（NBS)或iV-碘代丁二醯亞胺（NIS);及鹵化試劑， 諸如包含過氧化氫與齒化氫之混合物。位於式3〇(其中R2 為Cl、Br或I)之彀紅5-位之鹵素可使用文獻中已知之方法 經氰化物取代。此等方法包括通常採用金屬化合物及常在 配位體（諸如經取代之膦或經取代之雙膦烷）存在下的氰化 物鹽之用途。適當方法包括彼等使用鈀化合物者，諸如彼 等由 P. E. Maligres 等人，1999，40， 8193-8195，與 M. Beller 等人，C/zew. Ewr. «/. 2003，P(8)， 1828-1836所述；彼等使用銅化合物者，諸如彼等由s. L. Buchwald^./. Am. Chem. Soc. 2003，725，2890-2891 中所 述；及彼等使用鎳化合物者，諸如彼等在歐洲專利384392 中所述及由 K. Sasaki在 5μ/Λ C/iem. Soc. Japan 2004，77 ’ 1013-1019 及由 R. K. Arvela與 N. E. Leadbeater 在·/ C/zew. 2003，<55，9122-9125中所述。精通此項技術者會瞭 106272.doc -31- 1363756 解當Ri為Cl、式27之R2較佳為Br或I時以在氰化作用（意即 以氰化物取代齒素）中獲得選擇性。 如流程14所示’式3之鄰胺基苯f醯胺通常係由相應的 式32之2-硝基苯甲酸（或酯）經由將硝基催化氫化接著式33 之鄰胺基苯f酸酯與氨或烷基胺之反應而得到。 流程14
一般還原程序包括在諸如乙醇與異丙醇之經基溶劑中在諸 如碳上把或氧化鉑之金屬觸媒存在下以氫來還原^該還原 作用亦可在乙酸中之鋅的存在下進行。用於還原硝基之此 等方法在化學文獻中充分論述。羧酸、酯及醯胺之相互轉 化之許多方法亦在化學文獻中充分論述。 如流程15所示，式3之鄰胺基苯甲醯胺亦係由式34之5_ 經取代之鄰胺基苯曱醯胺藉由鹵化作用以提供式3之鄰胺 基苯甲醯胺，纟中R2為cl、仏或！，視情況繼之經說化物 置換以提供式3a(R2為CN之式3)之鄰胺基苯甲醯胺而獲 I06272.doc -32- 1363756 流程15
Λ'
CONHR 適當之方法及程序在文獻中係已知的且與如流程13中所示 之描述自化作用及氰化物取代的彼等相似。熟習此項技術 者應瞭解鹵代作用及氰化作用亦可在製備式3之鄰胺基苯 甲醯胺之其它階段進行。 已瞭解上述用於製備式2及式3之化合物的某些試劑及反 應條件可與存在於中間物中之某些官能基不相容。在此等 情況下，將保護/去保護序列或官能基相互轉化併入該合 成中將有助於獲得所需產物。保護基團之使用及選擇對於 熟習化學合成者而言為顯而易見的（參見，例如， Greene ^ T. W. ； Wuts . P. G. M. Protective Groups in 办―，第二版；Wiley : New Y〇rk , i99i)。 熟習此項技術者應瞭解，在某些狀況下，如在引入所述特 定試劑於任何個別流程中後，可能需要執行未詳述之額外 常規合成步驟以完成式2及式3化合物之合成。
106272.doc -33· 1363756 團、有機金屬、氧化及還原反應以添加取代基或改變已存 . 在的取代基》 ·、 未經進一步詳述’咸信熟習此項技術者可使用先前描述 V 以其最大程度來利用本發明。因此，解釋以下實例僅為說 明性的且不以任何形式限制揭示内容。以下實例之步驟說 明總合成轉換之各步驟的程序，各步驟之起始材料可不未 藉由特定的製備操作（其程序已在其它實例或步驟中描述） 來製備。除了層析溶劑混合物與另外指出者之外，百分比 籲 係、以重量計。除非另外指出，否則層析溶劑混合物之份數 與百分比係以體積計。NMR光譜在自四甲基矽烷之低 磁場係以ppm來報導；3為單峰，d為二重峰，t為三重峰， q為四重峰，m為多重峰，dd為雙二重峰，心為雙三重峰， br s為寬單峰。產物之定量HpLC係使用Ace C184C4 mtra
Inert® 層析柱（由 MacMod Analytical Inc. Chadds Ford，PA 19317製造之反相柱）（3)^111粒度，4.611：1〇1><15€^，溶離劑 ^ 5-80%乙腈/pH 3磷酸鹽緩衝液）來執行。 實例1 2_胺基-5_氣-iV，3·二甲基苯甲酿胺之製備 向6-氣-8-〒基_211-3，1-苯幷呤畊-2,4(111)-二酮（211.6§， 1000 mmol)於乙腈（7〇〇 mL)之懸浮液中添加乙酸（73 g， 122 mmol)。接著在25_3(rc下逐滴添加4〇%甲胺水溶液 (104 mL)，歷時30分鐘《連續攪拌2h，且接著緩慢添加水 (700 mL)。將所得懸浮液冷卻至5°c，且在此溫度下攪拌 30分鐘。接著過濾懸浮液，且將固體用水（3χ2〇〇 mL)洗滌 106272.doc •34- 1363756 且在氮氣下乾燥以得到灰白色針狀標題化合物，172 8 g(87.0%產率），m.p. 141-143Ό。 NMR (DMSO-^) δ 2.08 (s, 3H), 2.72 (d, j = 4..5 Hz, 3H), 6.34 (br s, 2H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, lH), 7.39 (dj j = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (br d, 1H)。 實例2 2 -胺基-5-氣-3-甲基苯甲酸甲酷之製備 步驟A: 2-胺基-5-氣-3-甲基苯甲酸之製備 向 2-胺基-3-甲基苯甲酸（Aldrich，15.〇 g，99 2 mm〇1)於 二曱基甲醯胺（50 mL)中的溶液中添加沁氣代丁二酿 亞胺（13.3 g，99.2 mmol)且將反應混合物加熱至1〇〇。〇歷時 30分鐘。移除熱且將反應混合物冷卻至室溫且使其靜置隔 夜。接著將反應混合物慢慢傾入冰水（25〇 mL)中以沈殿白 色固體。將該固體過滤且以水洗務四次，接著溶解於乙酸 乙酿（900 mL)t。將該乙酸乙酯溶液乾燥（MgS〇4)且在減 壓下蒸發，且將殘餘固體以醚洗滌以得到所需呈白色固體 之中間物，13.9 g(75.4%產率）。 !H NMR (DMSO-J6) δ 2.11 (s, 3Η), 7.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H)。 步称B : 2-胺基-5-氯-3-曱基苯曱酸甲酯之製備 在0-5 °C下向2-胺基-5-氣-3 -曱基苯甲酸（意即步驟A之產 物）（92.8 g ’ 500 mmol)於乙腈（5〇〇 mL)之懸浮液中添加 M-二氮雙環[5.4.〇；H---7-烯（DBU，90 mL，92 g，600 mmol) ’且接著在〇_5〇c下逐滴添加硫酸二甲酯（57 mL，76 106272.doc -35- ⑧ 1363756 g，600 mmol)。在此溫度下攪拌3 h後’添加額外的 DBU(15 mL)與硫酸二曱酯（10 mL)。在此溫度下再攪拌3h 後，添加更多額外的DBU(15 mL)與硫酸二曱酯（10 mL)。 在此溫度下再攪拌2 h後，在〇-l〇°C下逐滴添加濃鹽酸（60 mL，72〇 mmol)。將所得懸浮液在〇-5°C下攪拌30分鐘，接 著過濾，且將固體以冰冷的2:1水-乙腈（3x100 mL)洗滌且 在氮下乾燥。將粗產物懸浮於甲醇（250 mL)中，添加水 (1000 mL)，且在室溫下攪拌混合物1 h。接著將該固體過 濾，以4:1水-甲醇（1〇〇 mL)洗滌，接著以水（3x1 〇〇 mL)洗 滌’且在氮下乾燥以得到低熔點呈白色固體之標題化合 物，87.6§(87.8%產率）。該固體產物之1^1^(：顯示99.7面積 %的標題醋。 ]H NMR (CDC13) δ 2.15 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.82 (br s, 2H), 7.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.7 Hz, 1H) 〇 實例3 2·胺基-5-氣-TV,3-二甲基苯甲醯胺之製備 向2-胺基-5·氯_3_甲基苯甲酸甲酯（意即實例2之產 物）（4.03 g，20.2 mmol)於乙腈（12·4 g)中之懸浮液中添加 甲胺（3.1 g’ 0.10 乙二醇（12 4 §)中之溶液。將混合 物在6〇°C下加熱23 h，且接著冷卻至室溫。逐滴添加水（25 mL)，且將所得漿料冷卻至5r且在此溫度下攪拌1〇分鐘。 過濾混合物，且以水（3xl〇 mL)洗滌固體，且在氮下乾燥 以得到白色針狀之標題化合物，3 43 g(85 5。乂產率）。 實例4 l06272.doc -36- 1363756 2_胺基_5·氣-_/v，3_二甲基苯甲酿胺之製備 步驟A : 2-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯之製備 將3-甲基-2-硝基苯甲酸曱酯（98.5 g，505 mmol)，5% Pd/C(DeguSSa CE 105 XRC/W，1·0 g)與乙腈（300 mL)在 600-mL壓力容器中組合。將混合物加熱至7〇°c且在65 psi(45 0 kPa)下氫化8 h。添加更多的5% Pd/C(l ·0 g)且氫化 作用在100 psi(690 kPa)下繼續8.5 h。接著將反應混合物冷 卻’以氮淨化，且經由Celite®矽藻土助濾劑過濾，以乙腈 (3x25 mL)漂洗。將組合的濾液部分蒸發至重量為〜16〇 g ’ 且接著以乙腈稀釋至總重量為200 g»此溶液之定量hplc 顯示40.3重量％之標題化合物（80.6 g，97.5%產率）。 步驟B : 2-胺基-5氮-3-甲基苯甲酸甲酯之製備 以乙腈（50 mL)稀釋步驟A中製備之溶液（195 g，475 mmol)且將其加熱至5(rC。接著在50_55〇c下經3 25 h添加 硫醯氣（70.6 g ’ 523 mmol)於乙腈（100 mL)中之溶液。添加 完成後立即將混合物冷卻至5°C，添加水（150 g)，且藉由 緩慢添加50%氫氧化鈉水溶液（1〇3 g)將溶液pH值調整至 6.0。在此溫度下授拌1 〇分鐘後，分離有機層，將水層以 乙腈（50 g)萃取。將有機層組合、乾燥（MgSCU)且部分蒸發 至重量為193.7 g。此溶液之定量HPLC顯示41.5重量％之標 題化合物（80.4 g，84.8%產率）。 步驟C : 2-胺基-5氣-7V，3-二甲基苯甲醯胺之製備 以乙腈（60.0 g)及乙二醇（180 g)來稀釋步驟b中製備之 溶液（96.2 g，200 mmol)且藉由在大氣壓下以克萊森 106272.doc •37· 1363756 (Claisen)蒸德頭共沸蒸館乾燥來除去〜72社揮發物。接著 以乾冰冷凝器替代蒸館頭，將剩餘溶液冷卻me ,且
向反應混合物表面以下添加 mmol)。在70°C下加熱混合物 甲胺氣體（31.1 g，1〇〇〇 .5 h ’且接著緩慢添加水 (400 mL)以沈澱產物。 度下攪拌15分鐘，過濾 將昆合物慢慢冷卻至5〇c，在此溫 ’且以水洗滌固體且在氮下乾燥以 得到目標化合物（36.36 g，91 5%吝m〜 S 產率）。HPLC顯示 99_3 面積％純度。
實例52-胺基-5-氣-7V，3-二甲基苯甲醯胺之製備 步驟A : 2-胺基-ΛΓ，3-二曱基苯甲醯胺之製備 將於乙酸乙酯（200 mL)中之8_甲基苯幷呤畊_ 2,4(1/〇-二酮（PCT 專利公開案 w〇 〇〇/27831)(18 呂，〇」 mol)與乙酸（1.2 g，0.02 m〇i)之混合物溫至35。〇，且在35_ 37 C下經50分鐘逐滴添加甲胺水溶液（4〇%，9 〇 g，〇 12 mol)。接著添加更多的曱胺水溶液（4〇0/〇，〇 9呂，12 mmol)，且在36°C下攪拌混合物歷時額外2·5 h。接著添加 水（20 mL)，分離層，且將有機層以水洗滌，乾燥（MgS〇4) 且蒸德以得到標題化合物1 5.45 g(92%)。 'H NMR (CDC13) δ 2.14 (s, 3H), 2.94 (d, 3H, / = 5 Hz), 5.37 (br s, 2H), 6.21 (br s, 1H), 6.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, 7= 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H)。步驟B : 2_胺基_5氣-%3_二甲基苯甲醯胺之製備 106272.doc •38- 1363756 將2-胺基·#，3·二曱基苯甲醯胺（意即步驟a之產物）（166 g ’ 100 mmol)與二甲基甲醯胺（15.0 g)之混合物冷卻至 l〇°C且緩慢添加濃鹽酸（70 g，700 mmol)。接著將混合物 加熱至30C ’且在30-35C下經15分鐘逐滴添加30%過氧化 氫水溶液（18.5 g，160 mmol)。在約35°C下攪拌3 h後，將 混合物冷卻至約1(TC，且接著添加水（200 mL)。添加亞硫 酸納（7.56 g ’ 60 mmol) ’且接著藉由緩慢添加5〇%氫氧化 納水溶液（38· 1 g)將pH值調整至2.2。在101下授拌15分 鐘’將混合物過濾’以水（2x50 mL)洗滌固體，且在真空 烘箱中乾燥以得到呈粉紅色固體之標題化合物，1461 g(72.7°/〇產率）。該固體產物之定量hplc顯示99.1重量％之 標題化合物。 實例6 2-胺基-5·氰基-iV, 3-二曱基苯甲醯胺之製備 步驟A : 2_胺基_5·溴·#，3-二甲基苯曱酿胺之製備 將2-胺基-#,3-二甲基苯甲醯胺（意即實例5之步驟a之產 物）（14 g，85 mmol)、乙酸（50 mL)與水（50 mL)之混合物冷 卻至12°C且在此溫度下經10分鐘添加濃氫溴酸（28 5 g， 〇·34 mol)。接著在1〇_irc下經5分鐘添加3〇%過氧化氫水 /谷液（9 g，〇·〇8 m〇l)且將混合物緩慢溫至室溫同時授拌2 5 h °接著添加更多的濃氫溴酸（2·9 g)且在室溫下授拌混合 物隔夜。接著向混合物中添加水（5 〇 mL)及亞硫酸氫鈉（i 5 g)’且藉由添加50°/。氫氧化鈉水溶液（〜15 mL)將pH值調整 至5-6。過濾該混合物，且將固體以水洗滌並真空下乾燥 106272.doc -39· ⑧ 1363756 以得到標題化合物，19.5 g(94%)。 lH NMR (CDC13) δ 2.14 (s, 3Η), 2.95 (d, J = 5 Hz, 3H), 5-55 (br s, 2H), 6.01 (br s, 1H), 7.21 (m, iH), 7.30 (d, J = 2 Hz, 1H)。 步驟B . 2-胺基-5-氰基-iV，3_二甲基苯甲醯胺之製備 向一經乾燥氮氣淨化之燒瓶中饋入乙酸纪（H)(37〇 mg， 1.64mm〇i)、Μ·雙（二笨基膦基）丁烷（85〇 mg，2 mm〇1)、 活性鋅粉末（500 mg ’ 7.64 mmol)、氣化鋅（11)(51 g，434 mmol)及2-胺基-5-溴-iV，3-二甲基苯甲醯胺（意即步驟A之產 物）（200 g，820 mmol)。接著添加新鮮經脫氣之••二曱 基甲醯胺（500 mL) ’且在130°C下加熱混合物歷時25.5 h。 接著將溫度降至95°C ’且添加乙酸（2〇〇 mL)e向混合物中 充入氮氣以經由饋入氫氧化鈉水溶液與次氯酸鈉溶液之洗 務器移除氰化氫同時冷卻至室溫。接著經丨·5 h添加水 (1500 mL) ’且繼續充氮氣隔夜。接著過濾混合物，以水 洗滌固體且在真空烘箱中乾燥以得到呈淡黃色固體之誠毛 狀標題化合物，141.5g(90.9%產率）。 !H NMR (CDCI3) δ 2.16 (s, 3H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 6.17 (br s, 3H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = i.g Hz，1H) 〇 實例7 3-溴-TV-[4-氣-2-甲基-6-[(甲基胺基）幾基】苯基】小(3_氣_2_ 〇比咬基）-1好-β比嗤_5-甲酿胺之製備 向3-漠-1 -(3 -氣-2-β比咬基）-比唾_5-敌酸（參見pct專利 106272.doc -40- ⑧ 1363756 公開案 WO 03/015519 製備）(93.6% 純度，16.16 g， 5 0_0 mmol)與2-胺基_5-氣_#,3-二甲基苯甲醯胺（意即實例 l、 3、4及 5之產物）（i〇 43 g，52.5 mmol)在乙腈（35 mL)中 之混合物中添加3-甲基吡啶（12.65 mL，12.11 g，130 mmol)。將混合物冷卻，且接著在_5至〇。(：下逐滴添 加甲磺醯氯（4.64 mL，6.89 g，60 mmol)於乙腈（1〇 mL)中 之溶液。在此溫度下攪拌混合物歷時15分鐘，且接著在室 溫下歷時3 h。接著逐滴添加水（15 mL)且將混合物冷卻至〇 °C歷時1 h。過濾該混合物，且以3:1乙腈-水（2><丨〇 mL)洗 務固體’且接著以乙腈洗蘇，且在氮下乾燥以得到呈淡棕 褐色粉末之標題化合物，23.98 g(92.9%未校正之產率）， m. p. 239至 240〇C » *H NMR (CDC13) δ 2.18 (s, 3Η), 2.95 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m，2H)，7.39 (m，1H), 7.80 (d，1H)，8.45 (d，1H) 〇 實例8 使用吡啶作為鹼的3-溴-iV_[4_氯_2-甲基-6-[(甲基胺基）幾 基】苯基]-1-(3 -氮- 2-β比咬基）-1丑比岐-5-曱酿胺之製備 向3-溴-1-(3-氣-2-吡啶基）-1//-吡唑-5-羧酸（參見pCT專利 公開案 WO 03/015519 製備）（6.05 g，20‘0 與 2_ 胺 基-5-氣-#，3-二曱基苯甲醯胺（意即實例1、3、4及5之產 物）（4.17 g，21·0 mmol)在乙腈（18 mL)中之混合物中添加 口比咬（4.20 mL，4.11 g，52 mmol)。將混合物冷卻至5〇c， 且接著在-5至(TC下逐滴添加甲磺醯氯U.86 mL，2 75 g， 106272.doc •41 - 1363756 24 mmol)。在此溫度下攪拌混合物歷時1 h，且接著在室溫 下攪拌歷時3 h。接著逐滴添加水（6 mL)且在室溫下攪拌混 合物歷時1 h。過濾該混合物，且以3:1乙腈-水（2x4 mL)洗 滌固體，且接著以乙腈（2M mL)洗滌，且在氮下乾燥以得 到呈灰白色粉末之標題化合物，9 35 g(96.8°/。未校正之產 率）。 實例9 使用”混合甲基吡啶”作為鹼的3·溴·#_[4_氣_2_甲基·6 [(甲 基胺基）羰基】苯基】-1·(3-氣-2-吡啶基）-1丑-吡唑-5-甲酿胺 之製備 向3_溴]-(3·氣_2_吡啶基）-1//-吡唑_5-叛酸（參見PCT專利 公開案 WO 03/0155 19 製備）（6.05 g，20.0 mmol)與 2-胺 基-5-氯-ΛΓ，3-二甲基苯甲醯胺（意即實例1 ' 3、4及5之產 物）（4.17 g，21.0 mmol)在乙腈（18 mL)中之混合物中添加 3 -曱基0比咬（2.53 mL ’ 2.42 g ’ 26 mmol)，繼之添加4 -甲基 0比唆（2.53 mL，2.42 .g，26 mmol)。添加4-甲基》比咬後混合 物變得更稠。將混合物冷卻至-5°C，且接著在-5至0。(：下逐 滴添加甲石夤醯氣（1.86 mL，2.75 g，24 mmol)。在0至5°C 下攪拌混合物歷時2 h。接著逐滴添加水（6 mL)且在0°C下 搜拌混合物歷時i h。過濾該混合物，且將固體以3:!乙 腈-水（2x4 mL)來洗滌，且接著以乙腈（2x4 mL)洗滌，且在 氦*下乾燥以得到呈黃色粉末之標題化合物，9丨5 g(94 7〇/〇 未校正之產率）。 實例10 職 72.d〇c ·42· 在丙酮中3-溴-iV-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基胺基）羰基】苯 基】-1-(3-氣-2-吡啶基）-1及-吡唑-5·甲酿胺之製備 向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基）-1"-吡唑-5-羧酸（參見PCT專利 公開案 W0 03/015519 製備）(6.05 g，20.0 mmol)與 2-胺 基-5-氣-#，3-二甲基苯甲醯胺（意即實例1、3、4及5之產 物）(4.17 g，2 1.0 mmol)在丙酮（18 mL)中之混合物中添加 3-甲基吡啶（5.06 mL，4.84 g，52 mmol)。將混合物冷卻 至-5°C，且接著在-5至〇°C下逐滴添加甲磺醯氣（1.86 mL， 2·75 g，24 mmol)。在0-5°C下攪拌混合物歷時3 h。接著逐 滴添加水（9 mL)且在0。(：下攪拌混合物歷時1 h。過濾該混 合物’且將固體以冰冷的2:1丙酮-水（2x4 mL)洗滌且在氮 下乾燥以得到呈近白色粉末之標題化合物，9.32 g(96.4% 未校正之產率）。 實例11 在四氫呋喃中3-溴-7V-[4-氯-2-甲基[(甲基胺基）羰基】苯 基]-i-P·氣_2-吡啶基）-1开-吡唑_5·甲醯胺之製備 向3-溴-1-(3-氣-2-。比咬基）-17/-»比嗅_5_缓酸（參見ρςτ專利 公開案 WO 〇3/015519 製備）(6.〇5 g，20.0 mm〇l)與 2-胺 基-5-氣-#，3-二曱基苯曱醯胺（意即實例1、3、4及5之產 物）（4.17 g，21.0 mmol)在四氫呋喃（THF，18 mL)中之混合 物中添加3·甲基吡啶（5·06 mL，4.84 g，52 mm〇1)。將混合 物冷卻至-5 °C，且接著在-5至0°C下逐滴添加甲磺醯氣 (1·86 mL，2.75 g，24 mmol)。在0至5°C下攪拌混合物歷 時3 接著逐滴添加水（9 mL)且在〇艺下攪拌混合物i h。 106272.doc • 43 · 1363756 過滤該混合物’將固體以冰冷的2:1 THF-水（2x4 mL)洗滌 且在氬下乾燥以得到呈近白色粉末之標題化合物，6 93 g(71.7%未校正之產率）。 實例12 在二氣甲烷中3-溴-7V-[4-氣-2-甲基-6-[(甲基胺基）羰基】苯 基】氣-2-咬啶基）_1丑-吡唑_5·甲醯胺之製備 向3-溴-1-(3-氣-2-吡啶基）-1"-吡唑-5-羧酸（參見PCT專利 公開案 W0 03/0155 19 製備）(6.05 g，20.0 mmol)與 2-胺 基-5-氯-Α/·，3-二甲基笨甲醯胺（意即實例i、3、4及5之產 物）(4.17 g，21 ·〇 mmol)在二氣曱烧（18 mL)中之混合物中 添加3 -甲基吡咬（5.06 mL，4·84 g ’ 52 mmol)。將混合物冷 卻至-5°C ’且接著在—5至0°C下逐滴添加甲磺醯氣（1.86 mL，2.75 g，24 mmol)。在0至5°C下攪拌混合物歷時3 h » 接著逐滴添加水（9 mL)。添加更多的二氯甲烷（18 mL)以攪 拌該稠懸浮液且在0°C下攪拌混合物歷時1 h。將該混合物 過濾，且以冰冷的2:1二氯甲烷-水（2x4.5 mL)洗滌固體且 在氮下乾燥以得到近白色粉末之標題化合物，8.86 g(91.7%未校正之產率）。 實例13 在丙腈中3-溴·ΛΓ-[4-氯-2-甲基-6-【（甲基胺基）羰基]苯 基】-1-(3-氣-2-吡啶基）-1丑-吡唑-5-甲酿胺之製備 向3-溴-1-(3-氣-2-吡啶基）-1丑-吡哇_5_羧酸（見PCT專利公 開案 WO 03/0155 19 製備）（6.05 g，20.0 mmol)與 2-胺 基-5-氯-iV，3-二甲基苯甲醯胺（意即實例1、3、4及5之產 I06272.doc • 44- ⑧ 1363756 物）（4.17 g，21.0 mm〇i)在丙腈（18 mL)中之混合物中添加 3甲基吡啶（5 〇6 mL，4 84 g，52咖〇1)。將混合物冷卻 至5 C，且接著在_5至〇〇c下逐滴添加甲磺醯氣（1 ， 2·75 g，24mmol)。在〇至5°C下攪拌混合物【h，且接著在 至皿下攪拌3 h。接著逐滴添加水（9 mL)且在室溫下攪拌混 合物1 h。過濾該混合物，且將固體以3:1丙腈-水爪卩 洗滌，接著以丙腈（2x4 mL)洗滌，且在氮下乾燥以得到呈 近白色粉末之標題化合物，9.37 g(97.〇%未校正之產率）。 實例14 在曱基乙基酮中3-溴-iV-丨4-氣甲基·6·[(曱基胺基）缓基】 本基]-1-(3-氣-2-"比咬基）-1丑-咕峻·5·甲酿胺之製備 向3-溴-1-(3-氣-2-°比咬基比吐·5·缓酸（參見pCT專利 公開案'^〇 03/0155 19 製備）(6.05§，20.0„1„1〇丨）與2_胺 基-5-氣-#，3-二甲基苯甲醯胺（實例i、3、4及5之產 物）（4,17 g，21.0 mmol)在甲基乙基酮（MEK，18 mL)中之 混合物中添加3-甲基吼啶（5.06mL，4.84g，52mm〇1)。將 混合物冷卻至_5t：，且接著在_5至0艺下逐滴添加甲項醯氯 (1-86 mL，2.75 g ’ 24 mmol)。在 〇至 5°C 下攪拌混合物 3 h。接著逐滴添加水（9 mL)且在室溫下攪拌混合物1 h。過 濾該混合物，且將固體以3:1 MEK-水（2x4 mL)洗蘇，接著 以MEK(2x4 mL)洗滌’且在氮下乾燥以得到呈近白色粉末 之標題化合物，9.27 g(95.9%未校正之產率 實例1 5 3-漠-1-(3 -氯-2-0比咬基）-iV-[4 -1基-2 -曱基-6-[(曱基胺基）幾 I06272.doc -45- ⑧ 1363756 基】苯基】-1丑-吡唑-5-甲醢胺之製備 向3-溴-1-(3-氯-2-<»比咬基）-1开-吡唑-5-羧酸（參見？0丁專利 公開案 W0 03/015519 製備）(95.4% 純度，15.85 g，50.0
mmol)與2-胺基-5-氰基-//,3-二甲基苯甲醯胺（意即實例6之 產物）（9.93 g，52_5 mmol)在乙腈（120 mL)中之混合物中添 加3-甲基吡啶（17.5 mL，16.7g，180 mmol)。將混合物冷 卻至-10°C，且接著在-10至-5°C下逐滴添加甲磺醯氣溶液 (5·4 mL，8_0 g，70 mmol)。在此溫度下攪拌混合物歷時5 分鐘’且接著在0至5°C下攪拌歷時3 h。接著逐滴添加水 (55 mL)。攪拌混合物15分鐘’接著逐滴添加濃鹽酸（5〇 mL，60 mmol)且在〇至5eC下攪拌混合物1 h。接著過濾該 混合物’且將固體以2:1乙腈-水（2 X 1 〇 mL)洗膝，接著以乙 腈（2x10 mL)洗滌’且在氮下乾燥以得到呈灰白色粉末之 標題化合物，24.70 g(99.5Q/〇未校正之產率），m ρ 177·181 (分解）。
自1 -丙酵中結晶粗產物而得到呈白色晶體之標題化合 物，4.44 g(88.8%回收率），m.p. 217-219°C。 NMR (DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 2.67 (d, J ^ 4.8 Hz, 3H)，7.41 (s, 1H), 7.60 (m，1H)，7.76 (d，i.8 Hz，1H)， 7.87 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.49 (dd，1H)。 實例1 6 使用"比啶作為鹼的3-溴-1-(3-氣_2-吡啶基）-λγ_[4_氣基_2•甲 基-6-[(甲基私基）幾基】苯基]-1丑·〇比吐_5_甲醯胺之製備 106272.doc -46· ⑧ 1363756 向3-溴-1-(3-氣-2-吡啶基）-1丑-吡唑_5·羧酸（參見PCT專利 公開案 WO 03/015519製備）(95.4%純度，15.85 g，5〇.〇 mmol)與2-胺基-5-氰基-iV，3-二甲基苯甲醯胺（實例6之產 物）（9.93 g，52.5 mmol)在乙腈（120 mL)中之混合物中添加 吡啶（14.6 mL ’ 14_3 g ’ 180 mmol)。將混合物冷卻至_1〇 °C. ’且接著在-1 〇至-5 °C下逐滴添加甲績醯氣溶液（5 4 mL，8.0 g，70 mmol)。在此溫度下攪拌混合物5分鐘，且 接著在0至5°C下攪拌3 h。接著將混合物溫至室溫，且逐 滴添加水（85 mL)。攪拌混合物15分鐘，接著逐滴添加濃 鹽酸（5.0 mL ’ 60 mmol)且攪拌混合物1 h。接著過遽該混 合物，且將固體以4:3乙腈-水（2x10 mL)洗滌，且接著以乙 腈（2x10 mL)洗滌，且在氮下乾燥以得到呈灰白色粉末之 標題化合物，24.29 g(97.9%未校正之產率）。 實例17
使用2-甲基'•比啶作為鹼的3-溴-1-(3-氣-2-吡啶基氣 基-2-曱基-6-[(甲基胺基）羰基】苯基I _；1丑·吡唑·5_甲醯胺之 製備 向3-溴-1-(3-氣-2-吡啶基）-1//-吡唑-5-羧酸（參見pCT專利 公開案 WO 03/015519 製備）(96.7% 純度，15.64 g，5〇 〇 mmol)與2-胺基-5·氰基·ΛΓ，3_二甲基苯甲醯胺（意即實例6之 產物）（9.93 g，52.5 mmol)在乙腈（120 mL)中之混合物中添 加2-甲基。比咬（17.8 mL，16.8 g，18〇 _〇1)。將混合物冷 卻至_1G°C，且接著在_1〇至_5tT逐滴添加甲續醯氣溶液 (5.4 mL，8.0 g，70 mmol)。在此溫度下攪拌混合物5分 I06272.doc -47- 1363756 鐘，接著在0至5C下攪拌3 h，且接著在室溫攪拌18 h。接 著逐滴添加水（25 mL)。攪拌混合物15分鐘，接著逐滴添 加濃鹽酸（5.0 mL，60 mmol)且攪拌混合物i he過濾該混 合物，將固體以4:1乙腈-水（2M0 mL)洗滌，接著以乙腈 (2x10 mL)洗滌，且在氮下乾燥以得到呈灰白色粉末之標 題化合物，22.52 g(92.0%未校正之產率）。 實例1 8 使用2,6·二甲基吡啶作為鹼的3·溴_1-(3·氮_2_吡啶基）λγ[4_ 氰基-2-甲基-6-[(曱基胺基）羰基】苯基卜liy_吡唑_5_甲醯胺 之製備 向3->臭-1-(3 -亂-2-°比咬基比D坐·5·鼓酸（參見pct專利 公開案 W0 03/015519 製備）(97.6% 純度，15.50 g，50 0 mmol)與2-胺基-5-氰基-#，3-二曱基苯曱醯胺（意即實例6之 產物）（9.93 g，52_5 mmol)在乙腈（120 mL)中之混合物中添 加 2,6-二甲基吡啶（21.0 mL，19.3 g，180 mmol)。將混合 物冷卻至-1 〇°C ’接著在-1 〇至_5 °C下逐滴添加甲續醒氣溶 液（5.4 mL，8.0 g ’ 70 mmol)。在此溫度下攪拌混合物歷 時5分鐘’接著在〇至5〇C下攪拌歷時1 h，且接著在室溫授 拌歷時1 h。反應質量之NMR分析顯示幾乎不存在標題化 合物’但已形成10.3%之環化衍生物。添加額外2,6-二曱基 。比啶（11.7 mL’ 10.8 g，100 mmol)及曱磺醯氣（3.9 mL， 5·8 g，50 mm〇l)且在室溫下攪拌混合物22 h。反應質量之 NMR分析顯示9.6%之標題化合物且89.8%之環化衍生物已 形成。逐滴添加水（55 mL)❶攪拌混合物1 5分鐘，接著逐 106272.doc -48· ⑧ 1363756 滴添加濃鹽酸（5.0 mL，60 mmol)且攪拌混合物1 h。接著 過濾該混合物，且將固體以2··1乙腈-水（2x10 mL)洗滌，接 著以乙腈（2χ 10 mL)洗滌’且在氮下乾燥以得到呈淡黃色 粉末之標題化合物，21.92 g。將此固體懸浮於乙腈（60 mL)中，且添加水（10 mL)及鹽酸（1 N，10 mL)，且在室溫 下攪拌混合物30分鐘。接著過濾該混合物，且將固體以 3:1乙腈-水（2x10 mL)洗滌’接著以乙腈（2x10 mL)洗滌， 且在真空烘箱中乾燥以得到呈灰白色粉末之標題化合物， 20.72 g(8 5.4%未校正之產率）。 實例19 在丙酮中3-溴-1-(3-氣-2-吡啶基）_ΛΓ_[4·氰基·2-甲基-6-[(甲 基胺基）羰基]苯基】-1丑-吡唑_5·甲酿胺之製備 向3·溴_1-(3·氣_2_吡啶基吡唑·5_羧酸（參見pCT專利 公開案 WO 03/015519 製備）(97.6% 純度，15.50 g，50.0 mmol)與2-胺基-5-氰基-W，3-二曱基苯曱醯胺（意即實例6之 產物）（9.93 g，52.5 mmol)在丙酮（12〇 mL)中之混合物中添 加3甲基η比咬（i7_5 mL，16.7 g，180 mmo 1)。將混合物冷 卻至-l〇t，且接著在·10至_5。(：下逐滴添加甲磺醯氣溶液 (5·4 mL，8.0 g，7〇 mmol)。在此溫度下攪拌混合物歷時5 分鐘，接著在0至下攪拌歷時3 h。接著逐滴添加水（55 mL)。攪拌混合物15分鐘，接著逐滴添加濃鹽酸（5.〇 ， 6〇 mm〇1)且在〇至5 t下攪拌混合物1 h。接著過濾該混合 物，且以2:1丙酮-水（3xl〇 mL)洗滌固體，且在氮下乾燥以 得到呈灰白色粉末之標題化合物，24 〇7 g(99 未校正之 106272.doc •49· 1363756
產率）°此固體之卡爾費歇爾滴定（Kari Fisher titration， KFT)顯示其含有5.5重量％之水。將一部分固體（23.35 g)在 真空供箱中乾燥以得到呈灰白色粉末之標題化合物， 22.16 g ’此時藉由〇1顯示含有〇 76重量％之水。 實例20 在丙腈中3-溴-ΐ-(3·氣·2_吡啶基氰基_2甲基·6_[(甲
基胺基）幾基丨苯基]_1籽_啦嗅·5_甲醢胺之製備 向3-溴-1-(3-氣-2-吡啶基）_17/_吡唑_5_羧酸（參見pcT專利 公開案 WO 03/015519 製備）(97.6% 純度，15.50 g，50.0 mmol)與2-胺基氰基_#，3_二甲基苯甲醯胺（實例6之產 物）（9.93 g，52·5 mm〇l)在丙腈（12〇 mL)中之混合物中添加 3曱基tb咬（17.5 mL，16.7 g，180 mmol)。將混合物冷卻
至_i〇°c ’且接著在_1()至·5t下逐滴添加甲績酿氣溶液 (5.4 mL ’ 8.0 g ’ 70 _〇1)。在此溫度下授拌混合物5分 鐘’接著在0至5。(：下授拌4 h。接著逐滴添加水（55叫。 授摔混合物15分鐘’接著逐滴添加濃鹽酸（5.0 mL， 6〇mm〇1)且在〇至5°c下攪摔混合物1 h。接著過㈣混合 物，且將固體以2:1丙腈-水（2xlG机）洗條，接著以丙猜 ( 叫洗膝且在氮下乾燥以得到呈灰白色粉末之標題 化合物’ 21.85 g(9(U%未校正之產率）。此固體之卡爾費 歇爾滴定（KFT)顯示其含有54重量％之水。將—部分固體 (21·03 g)在真空供箱中乾燥以得到呈灰白色粉末之標題化 合物’ 2〇·07 g ’此時藉由KFT顯示含有〇.9重量％之水。 以下縮寫詞係用於下表中：，意謂第三、意謂第二，” 106272.doc •50- 1363756 意謂正，/意謂異，Me意謂曱基，Et意謂乙基，Pr意謂丙 基，/-Pr意謂異丙基及Bu意謂丁基。藉由本文中所述之程 序連同此項技術中之方法，表1之以下化合物可在本發明 之方法中製備及使用。 表1
R1
R1 R2 R3 R1 R2 R3 R1 R2 R3 ch3 Cl H ch3 I n-Bu Cl Br /-Pr ch3 Cl Me ch3 I y-Bu Cl Br /-Bu ch3 Cl Et ch3 I /-Bu Cl Br n-Pr ch3 Cl /-Pr ch3 CN H Cl Br n-Bu ch3 Cl /-Bu ch3 CN Me Cl Br s-Bu ch3 Cl n-Pr ch3 CN Et Cl Br /-Bu ch3 Cl «-Bu ch3 CN /-Pr Cl I H ch3 Cl s-Bu ch3 CN i-Bu Cl I Me ch3 Cl /-Bu ch3 CN «-Pr Cl I Et ch3 Br H ch3 CN «-Bu Cl I /-Pr ch3 Br Me ch3 CN s-B\x Cl I r-Bu ch3 Br Et ch3 CN /-Bu Cl I λ-Ργ ch3 Br /-Pr Cl Cl H Cl I «-Bu ch3 Br i-Bu Cl Cl Me Cl I 5-Bu ch3 Br /i-Pr Cl Cl Et Cl I /-Bu ch3 Br «-Bu Cl Cl z.-Pr Cl CN H ch3 Br s-Bu Cl Cl /-Bu Cl CN Me
106272.doc -51 - ⑧ 1363756 R1 R2 R3 R1 R2 R3 R1 R2 R3 ch3 Br ;-Bu Cl Cl n~Pr Cl CN Et ch3 I Η Cl Cl π-Bu Cl CN /-Pr ch3 I Me Cl Cl 5-Bu Cl CN t-Bu ch3 I Et Cl Cl i-Bu Cl CN n-Pr ch3 I /•Pr Cl Br Η Cl CN n-Bu ch3 I /-Bu Cl Br Me Cl CN s-Eu ch3 I n-?r Cl Br Et Cl CN /-Bu 表2說明根據本發明之 一方法進行特定轉換以 製備式1之 化合物。
R1 R2 R4 R3 Z R5 R1 R2 R4 R3 Z R5 ch3 Cl cf3 H N F Cl Cl cf3 H N F ch3 Cl cf3 Me N F Cl Cl cf3 Me N F ch3 Cl cf3 Et N F Cl Cl cf3 Et N F ch3 Cl cf3 /-Pr N F Cl Cl cf3 /-Pr N F ch3 Cl cf3 Bu N F Cl Cl cf3 i-Bu N F ch3 Cl cf3 H N Cl Cl Cl cf3 H N Cl ch3 Cl cf3 Me N Cl Cl Cl cf3 Me N Cl ch3 Cl cf3 Et N Cl Cl Cl cf3 Et N Cl ch3 Cl cf3 /-Pr N Cl Cl Cl cf3 /-Pr N Cl 106272.doc -52 - 1363756 R1 R2 R4 R3 Z R5 R1 R2 R4 R3 Z Rs ch3 Cl cf3 ，，Bu N Cl Cl Cl cf3 /-Bu N Cl • ch3 Cl cf3 H N Br Cl Cl cf3 H N Br ch3 Cl cf3 Me N Br Cl Cl cf3 Me N Br ch3 Cl cf3 Et N Br Cl Cl cf3 Et N Br :ch3 Cl cf3 /-Pr N Br Cl Cl cf3 /-Pr N Br ch3 Cl cf3 Bu N Br Cl Cl cf3 /-Bu N Br ch3 Cl Cl H N F Cl Cl Cl H N F ch3 Cl Cl Me N F Cl Cl Cl Me N F ch3 Cl Cl Et N F Cl Cl Cl Et N F • ch3 Cl Cl /-Pr N F Cl Cl Cl /-Pr N F ch3 Cl Cl t-Bu N F Cl Cl Cl r-Bu N F ch3 Cl Cl H N Cl Cl Cl Cl H N Cl ch3 Cl Cl Me N Cl Cl Cl Cl Me N Cl ch3 Cl Cl Et N Cl Cl Cl Cl Et N Cl ch3 Cl Cl z-Pr N Cl Cl Cl Cl i-Pr N Cl ch3 Cl Cl i-Bu N Cl Cl Cl Cl r-Bu N Cl ch3 Cl Cl H N Br Cl Cl Cl H N Br ch3 Cl Cl Me N Br Cl Cl Cl Me N Br ch3 Cl Cl Et N Br Cl Cl Cl Et N Br φ ch3 Cl Cl /-Pr N Br Cl Cl Cl /-Pr N Br ch3 Cl Cl t-Bu N Br Cl Cl Cl /-Bu N Br ch3 C! Br H N F Cl Cl Br H N F ch3 Cl Br Me N F Cl Cl Br Me N F ch3 Cl Br Et N F Cl Cl Br Et N F ch3 Cl Br /-Pr N F Cl Cl Br /-Pr N F ch3 Cl Br r-Bu N F Cl Cl Br Bu N F ch3 Cl Br H N Cl Cl Cl Br H N Cl ch3 Cl Br Me N Cl Cl Cl Br Me N Cl ch3 Cl Br Et N Cl Cl Cl Br Et N Cl -53- 106272.doc 1363756
R1 R2 R4 R3 Z R5 R1 R2 R4 R3 Z R5 ch3 Cl Br /-Pr N Cl Cl Cl Br /-Pr N Cl ch3 Cl Br r-Bu N Cl Cl Cl Br /-Bu N Cl ch3 Cl Br H N Br Cl Cl Br H N Br ch3 Cl Br Me N Br Cl Cl Br Me N Br ch3 Cl Br Et N Br Cl Cl Br Et N Br ch3 Cl Br /-Pr N Br Cl Cl Br /-Pr N Br ch3 Cl Br Bu N Br Cl Cl Br i-Bu N Br ch3 Cl OCH2CF3 H N F Cl Cl OCH2CF3 H N F ch3 Cl och2cf3 Me N F Cl Cl OCH2CF3 Me N F ch3 Cl och2cf3 Et N F Cl Cl OCH2CF3 Et N F ch3 Cl och2cf3 /-Pr N F Cl Cl OCH2CF3 /-Pr N F ch3 Cl och2cf3 /-Bu N F Cl Cl OCH2CF3 t-Bu N F ch3 Cl och2cf3 H N Cl Cl Cl OCH2CF3 H N Cl ch3 Cl och2cf3 Me N Cl Cl Cl OCH2CF3 Me N Cl ch3 Cl och2cf3 Et N Cl Cl Cl OCH2CF3 Et N Cl ch3 Cl och2cf3 /-Pr N Cl Cl Cl OCH2CF3 /-Pr N Cl ch3 Cl och2cf3 t-Bu N Cl Cl Cl OCH2CF3 i-Bu N Cl ch3 Cl och2cf3 H N Br Cl Cl och2cf3 H N Br ch3 Cl och2cf3 Me N Br Cl Cl OCH2CF3 Me N Br ch3 Cl och2cf3 Et N Br Cl Cl OCH2CF3 Et N Br ch3 Cl OCH2CF3 /-Pr N Br Cl Cl OCH2CF3 /-Pr N Br ch3 Cl OCH2CF3 Bu N Br Cl Cl och2cf3 i-Bu N Br ch3 Br cf3 H N F Cl Br cf3 H N F ch3 Br cf3 Me N F Cl Br cf3 Me N F ch3 Br cf3 Et N F Cl Br cf3 Et N F ch3 Br cf3 /-Pr N F Cl Br cf3 h?r N F ch3 Br cf3 /-Bu N F Cl Br cf3 t~Bu N F ch3 Br cf3 H N Cl Cl Br cf3 H N Ci ch3 Br cf3 Me N Cl Cl Br cf3 Me N Cl 106272.doc -54- 1363756
R1 R2 R4 R3 Z R5 R1 R2 R4 R3 Z R5 ch3 Br cf3 Et N Cl Cl Br cf3 Et N CI ch3 Br cf3 /-Pr N Cl Cl Br cf3 /-Pr N Cl ch3 Br cf3 Bu N Ci Cl Br cf3 /-Bu N Cl ch3 Br cf3 H N Br Cl Br cf3 H N Br ch3 Br cf3 Me N Br Cl Br cf3 Me N Br ch3 Br cf3 Et N Br Cl Br cf3 Et N Br ch3 Br cf3 z-Pr N Br Cl Br cf3 /-Pr N Br ch3 Br cf3 /-Bu N Br Cl Br cf3 /-Bu N Br ch3 Br Cl H N F Cl Br CI H N F ch3 Br Cl Me N F CI Br Cl Me N F ch3 Br Cl Et N F Cl Br Cl Et N F ch3 Br Cl /-Pr N F Cl Br Cl /-Pr N F ch3 Br Cl ，-Bu N F Cl Br Cl Bu N F ch3 Br Cl H N CI Cl Br Cl H N Cl ch3 Br Cl Me N Cl Cl Br Cl Me N CI ch3 Br Cl Et N Cl Cl Br Cl Et N Cl ch3 Br Cl /-Pr N Cl Cl Br CI /-Pr N Cl ch3 Br Cl ，-Bu N Cl Cl Br Cl t~Bu N Cl ch3 Br Cl H N Br Cl Br Cl H N Br ch3 Br Cl Me N Br Cl Br Cl Me N Br ch3 Br ci Et N Br Cl Br Cl Et N Br ch3 Br Cl /-Pr N Br Cl Br Cl /-Pr N Br ch3 Br Cl i-Bu N Br Cl Br CI ，-Bu N Br ch3 Br Br H N F Cl Br Br H N F ch3 Br Br Me N F Cl Br Br Me N F ch3 Br Br Et N F Cl Br Br Et N F ch3 Br Br /-Pr N F Cl Br Br /-Pr N F ch3 Br Br t-Bu N F Cl Br Br Bu N F ch3 Br Br H N Cl Cl Br Br H N Cl 106272.doc -55- 1363756
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R1 R2 R4 R3 Z R5 R1 R2 R4 R3 Z R5 ch3 Cl OCH2CF3 Et CH Br Cl Cl OCH2CF3 Et CH Br ch3 Cl och2cf3 i-Pr CH Br Cl Cl och2cf3 /-Pr CH Br ch3 Cl och2cf3 /-Bu CH Br Cl Cl och2cf3 Bu CH Br ch3 Br cf3 H CH F Cl Br cf3 H CH F ch3 Br cf3 Me CH F Cl Br cf3 Me CH F ch3 Br cf3 Et CH F Cl Br cf3 Et CH F ch3 Br cf3 /-Pr CH F Cl Br cf3 /-Pr CH F ch3 Br cf3 t-Bu CH F Cl Br cf3 ?-Bu CH F ch3 Br cf3 H CH Cl Cl Br cf3 H CH Cl ch3 Br cf3 Me CH Cl Cl Br cf3 Me CH Cl ch3 Br cf3 Et CH Cl Cl Br cf3 Et CH Cl ch3 Br cf3 /-Pr CH Cl Cl Br cf3 /-Pr CH Cl ch3 Br cf3 /-Bu CH Cl Cl Br cf3 卜Bu CH Cl ch3 Br cf3 H CH Br Cl Br cf3 H CH Br ch3 Br cf3 Me CH Br Cl Br cf3 Me CH Br ch3 Br cf3 Et CH Br Cl Br cf3 Et CH Br ch3 Br cf3 /••Pr CH Br Cl Br cf3 /-Pr CH Br ch3 Br cf3 i-Bu CH Br Cl Br cf3 i-Bu CH Br ch3 Br Cl H CH F Cl Br Cl H CH F ch3 Br Cl Me CH F Cl Br Cl Me CH F ch3 Br Cl Et CH F Cl Br Cl Et CH F ch3 Br Cl i-Pr CH F Cl Br Cl ί.·ΡΓ CH F ch3 Br Cl t-Bu CH F Cl Br Cl i-Bu CH F CHj Br Cl H CH Cl Cl Br Cl H CH Cl ch3 Br Cl Me CH Cl Cl Br Cl Me CH Cl ch3 Br Cl Et CH Cl Cl Br Cl Et CH Cl ch3 Br Cl /-Pr CH Cl Cl Br Cl /-Pr CH Cl ch3 Br Cl t~Bu CH Cl Cl Br Cl i-Bu CH Cl ch3 Br Cl H CH Br Cl Br Cl H CH Br 106272.doc -65 - ⑧ 1363756
R1 R2 R4 R3 Z R5 R1 R2 R4 R3 Z R5 ch3 Br Cl Me CH Br Cl Br Cl Me CH Br ch3 Br Cl Et CH Br Cl Br Cl Et CH Br ch3 Br Cl /-Pr CH Br Cl Br Cl /-Pr CH Br ch3 Br Cl t-Bu CH Br Cl Br Cl /-Bu CH Br ch3 Br Br H CH F Cl Br Br H CH F ch3 Br Br Me CH F Cl Br Br Me CH F ch3 Br Br Et CH F Cl Br Br Et CH F ch3 Br Br /-Pr CH F Cl Br Br /-Pr CH F ch3 Br Br ，-Bu CH F Cl Br Br ，-Bu CH F ch3 Br Br H CH Cl Cl Br Br H CH Cl ch3 Br Br Me CH Cl Cl Br Br Me CH Cl ch3 Br Br Et CH Cl Cl Br Br Et CH Cl ch3 Br Br /-Pr CH Cl Cl Br Br /-Pr CH Cl ch3 Br Br ，-Bu CH Cl Cl Br Br t-Bu CH Cl ch3 Br Br H CH Br Cl Br Br H CH Br ch3 Br Br Me CH Br Cl Br Br Me CH Br ch3 Br Br Et CH Br Cl Br Br Et CH Br ch3 Br Br /-Pr CH Br Cl Br Br i-Pr CH Br ch3 Br Br t-Bu CH Br Cl Br Br /-Bu CH Br ch3 Br OCH2CF3 H CH F Cl Br OCH2CF3 H CH F ch3 Br OCH2CF3 Me CH F Cl Br och2cf3 Me CH F ch3 Br OCH2CF3 Et CH F Cl Br och2cf3 Et CH F ch3 Br och2cf3 /-Pr CH F Cl Br och2cf3 /-Pr CH F ch3 Br och2cf3 ，-Bu CH F Cl Br och2cf3 t-Bu CH F ch3 Br och2cf3 H CH Cl Cl Br OCH2CF3 H CH Cl ch3 Br OCH2CF3 Me CH Cl Cl Br OCH2CF3 Me CH Cl ch3 Br OCH2CF3 Et CH Cl Cl Br OCH2CF3 Et CH Cl ch3 Br och2cf3 /-Pr CH Cl Cl Br OCH2CF3 /-Pr CH Cl ch3 Br och2cf3 /-Bu CH Cl Cl Br OCH2CF3 t-B\x CH Cl 106272.doc -66- ⑧ 1363756
Rl R2 R4 R3 Z R5 R1 R2 R4 R3 Z R5 ch3 Br OCH2CF3 H CH Br Cl Br OCH2CF3 H CH Br ch3 Br och2cf3 Me CH Br Cl Br och2cf3 Me CH Br ch3 Br och2cf3 Et CH Br Cl Br och2cf3 Et CH Br ch3 Br och2cf3 /-Pr CH Br Cl Br och2cf3 /-Pr CH Br ch3 Br och2cf3 /-Bu CH Br Cl Br OCH2CF3 t-Bu CH Br ch3 I cf3 H CH F Cl I cf3 H CH F ch3 I cf3 Me CH F Cl I cf3 Me CH F ch3 I cf3 Et CH F Cl I cf3 Et CH F ch3 I cf3 /-Pr CH F Cl . I cf3 /-Pr CH F ch3 I cf3 /-Bu CH F Cl I cf3 ，-Bu CH F ch3 I cf3 H CH Cl Cl I cf3 H CH Cl ch3 I cf3 Me CH Cl Cl I cf3 Me CH Cl ch3 I cf3 Et CH Cl Cl I cf3 Et CH Cl ch3 I cf3 /-Pr CH Cl Cl I cf3 /-Pr CH Cl ch3 I cf3 r-Bu CH Cl Cl I cf3 Bu CH Cl ch3 I cf3 H CH Br Cl I cf3 H CH Br ch3 I cf3 Me CH Br Cl I cf3 Me CH Br ch3 I cf3 Et CH Br Cl I cf3 Et CH Br ch3 I cf3 /-Pr CH Br Cl I cf3 /-Pr CH Br ch3 I cf3 i-Bu CH Br Cl I cf3 t-Bu CH Br ch3 I Cl H CH F Cl I Cl H CH F ch3 I Cl Me CH F Cl I Cl Me CH F ch3 I Cl Et CH F Cl I Cl Et CH F ch3 I Cl /-Pr CH F Cl I Cl /Pr CH F ch3 I Cl i-Bu CH F Cl I Cl t-Bu CH F ch3 I Cl H CH Cl Cl I Cl H CH Cl ch3 I Cl Me CH Cl Cl I Cl Me CH Cl ch3 I Cl Et CH Cl Cl I Cl Et CH Cl ch3 I Cl /-Pr CH Cl Cl I Cl /-Pr CH Cl 106272.doc -67- 1363756 R1 R2 R4 R3 Z R5 R1 R2 R4 R3 Z R5 ch3 I Cl ，-Bu CH Cl Cl I Cl /-Bu CH Cl ch3 I C! H CH Br Cl I Cl H CH Br ch3 I Cl Me CH Br Cl I Cl Me CH Br ch3 I Cl Et CH Br Cl I Cl Et CH Br ch3 I Cl /-Pr CH Br Cl I Cl /-Pr CH Br ch3 I Cl Bu CH Br Cl I Cl /-Bu CH Br ch3 I Br H CH F Cl I Br H CH F ch3 I Br Me CH F Cl I Br Me CH F ch3 I Br Et CH F Cl I Br Et CH F ch3 I Br /-Pr CH F Cl I Br /-Pr CH F ch3 I Br Bu CH F Cl I Br 卜Bu CH F ch3 I Br H CH Cl Cl I Br H CH Cl ch3 I Br Me CH Cl Cl I Br Me CH Cl ch3 I Br Et CH Cl Cl I Br Et CH Cl ch3 I Br /-Pr CH Cl Cl I Br i-Pr CH Cl ch3 I Br t-Bu CH Cl Cl I Br /-Bu CH Cl ch3 I Br H CH Br Cl I Br H CH Br ch3 I Br Me CH Br Cl I Br Me CH Br ch3 I Br Et CH Br Cl I Br Et CH Br ch3 I Br /-Pr CH Br Cl I Br /-Pr CH Br ch3 I Br i-Bu CH Br Cl I Br /-Bu CH Br ch3 I OCH2CF3 H CH F Cl I OCH2CF3 H CH F ch3 I och2cf3 Me CH F Cl I och2cf3 Me CH F ch3 I och2cf3 Et CH F Cl I och2cf3 Et CH F ch3 I och2cf3 /•Pr CH F Cl I och2cf3 /-Pr CH F ch3 I och2cf3 i-Bu CH F Cl I och2cf3 /-Bu CH F ch3 I och2cf3 H CH Cl Cl I och2cf3 H CH Cl ch3 I och2cf3 Me CH Cl Cl I och2cf3 Me CH Cl ch3 I och2cf3 Et CH Cl Cl I och2cf3 Et CH Cl 106272.doc ·68· ⑧ 1363756 R1 R2 R4 R3 Z R5 Rl R2 R4 R3 Z R5 ch3 I OCH2CF3 /-Pr CH Cl Cl I OCH2CF3 /-Pr CH CI ch3 I och2cf3 Bu CH Cl Cl I och2cf3 i-Bu CH Cl ch3 I och2cf3 H CH Br Cl I och2cf3 H CH Br ch3 I OCH2CF3 Me CH Br Cl I och2cf3 Me CH Br ch3 I OCH2CF3 Et CH Br Cl I OCH2CF3 Et CH Br ch3 I och2cf3 /-Pr CH Br Cl I OCH2CF3 i-Pr CH Br ch3 I och2cf3 t-Bu CH Br Cl I och2cf3 /-Bu CH Br ch3 Cl ochf2 H CH F Cl CI ochf2 H CH F ch3 Cl ochf2 Me CH F Cl Cl 0CHF2 Me CH F ch3 Cl ochf2 Et CH F Cl Cl ochf2 Et CH F ch3 Cl ochf2 /-Pr CH F Cl Cl ochf2 /-Pr CH F ch3 Cl ochf2 ，-Bu CH F Cl Cl ochf2 ，-Bu CH F ch3 Cl ochf2 H CH Cl Cl Cl ochf2 H CH CI ch3 Cl ochf2 Me CH Cl Cl Cl ochf2 Me CH Cl ch3 Cl ochf2 Et CH Cl Cl Cl OCHF2 Et CH Cl ch3 Cl ochf2 /-Pr CH Cl Cl Cl 0CHF2 /-Pr CH Cl ch3 Cl ochf2 i-Bu CH Cl Cl Cl 0CHF2 ，-Bu CH Cl ch3 Cl ochf2 H CH Br Cl Cl 0CHF2 H CH Br ch3 Cl ochf2 Me CH Br Cl Cl ochf2 Me CH Br ch3 Cl ochf2 Et CH Br Ci Cl ochf2 Et CH Br ch3 Cl ochf2 /-Pr CH Br Cl C! ochf2 /-Pr CH Br ch3 Cl ochf2 Bu CH Br Cl Cl ochf2 i-Bu CH Br ch3 Br ochf2 H CH F Cl Br ochf2 H CH F ch3 Br ochf2 Me CH F Cl Br ochf2 Me CH F ch3 Br ochf2 Et CH F Cl Br 0CHF2 Et CH F ch3 Br ochf2 /•Pr CH F Cl Br ochf2 /•Pr CH F ch3 Br ochf2 /-Bu CH F CI Br ochf2 i-Bu CH F ch3 Br ochf2 H CH Cl Cl Br ochf2 H CH Cl ch3 Br ochf2 Me CH Cl Cl Br ochf2 Me CH Cl 106272.doc 69- ⑧ 1363756
R1 R2 R4 R3 Z R5 R1 R2 R4 R3 Z R5 ch3 Br ochf2 Et CH Cl Cl Br ochf2 Et CH Cl ch3 Br ochf2 /-Pr CH Cl Cl Br ochf2 /-Pr CH Cl ch3 Br ochf2 Bu CH Cl Cl Br ochf2 /-Bu CH CI ch3 Br ochf2 H CH Br Cl Br ochf2 H CH Br ch3 Br ochf2 Me CH Br Cl Br ochf2 Me CH Br ch3 Br ochf2 Et CH Br Cl Br ochf2 Et CH Br ch3 Br ochf2 /-Pr CH Br Cl Br ochf2 /-Pr CH Br ch3 Br ochf2 Bu CH Br CI Br ochf2 t~Bu CH Br ch3 I ochf2 H CH F Cl I ochf2 H CH F ch3 I ochf2 Me CH F Cl I ochf2 Me CH F ch3 I ochf2 Et CH F Cl I ochf2 Et CH F ch3 I ochf2 /-Pr CH F Cl I ochf2 /-Pr CH F ch3 I ochf2 Bu CH F Cl I ochf2 /-Bu CH F ch3 I ochf2 H CH Cl Cl I ochf2 H CH Cl ch3 I ochf2 Me CH Cl Cl I ochf2 Me CH Cl ch3 I ochf2 Et CH Cl Cl I ochf2 Et CH Cl ch3 I ochf2 /-Pr CH Cl CI I ochf2 /-Pr CH Cl ch3 I ochf2 Bu CH Ci Cl I ochf2 t-Bn CH Cl ch3 I ochf2 H CH Br Cl I ochf2 H CH Br ch3 I ochf2 Me CH Br Cl I ochf2 Me CH Br ch3 I ochf2 Et CH Br Cl I ochf2 Et CH Br ch3 I ochf2 /-Pr CH Br Cl I ochf2 /-Pr CH Br ch3 I ochf2 /-Bu CH Br Cl I ochf2 Bu CH Br ch3 CN cf3 H CH F Cl CN cf3 H CH F ch3 CN cf3 Me CH F Cl CN cf3 Me CH F ch3 CN cf3 Et CH F Cl CN cf3 Et CH F ch3 CN cf3 /-Pr CH F Cl CN cf3 /-Pr CH F ch3 CN cf3 t-Bu CH F Cl CN cf3 i-Bu CH F ch3 CN cf3 H CH Cl Cl CN cf3 H CH Cl 106272.doc -70· 1363756
R1 R2 R4 R3 Z R5 R1 R2 R4 R3 Z R5 ch3 CN cf3 Me CH Cl Cl CN cf3 Me CH Cl ch3 CN cf3 Et CH Cl Cl CN cf3 Et CH CI ch3 CN cf3 /-Pr CH Cl Cl CN cf3 /-Pr CH Cl ch3 CN cf3 /-Bu CH Cl Cl CN cf3 t-Bu CH Cl ch3 CN cf3 H CH Br Cl CN cf3 H CH Br ch3 CN cf3 Me CH Br Cl CN cf3 Me CH Br ch3 CN cf3 Et CH Br Cl CN cf3 Et CH Br ch3 CN cf3 /-Pr CH Br Cl CN cf3 /-Pr CH Br ch3 CN cf3 i-Bu CH Br Cl CN cf3 Bu CH Br ch3 CN Cl H CH F Cl CN Cl H CH F ch3 CN Cl Me CH F Cl CN CI Me CH F ch3 CN Cl Et CH F Cl CN Cl Et CH F ch3 CN Cl /-Pr CH F Cl CN CI /-Pr CH F ch3 CN Cl Bu CH F Cl CN Cl i-Bu CH F ch3 CN Cl H CH Cl Cl CN Cl H CH Cl ch3 CN Cl Me CH Cl Cl CN Cl Me CH Cl ch3 CN Cl Et CH Cl Cl CN CI Et CH Cl ch3 CN Cl /-Pr CH Cl Cl CN CI /-Pr CH Cl ch3 CN Cl t-Bu CH Cl Cl CN Cl i-Bu CH Cl ch3 CN Cl H CH Br Cl CN Cl H CH Br ch3 CN Cl Me CH Br Cl CN CI Me CH Br ch3 CN Cl Et CH Br Cl CN Cl Et CH Br ch3 CN Cl /-Pr CH Br Cl CN Cl /-Pr CH Br ch3 CN Cl t~Bu CH Br Cl CN Cl Bu CH Br ch3 CN Br H CH F Cl CN Br H CH F ch3 CN Br Me CH F Cl CN Br Me CH F ch3 CN Br Et CH F Ci CN Br Et CH F ch3 CN Br /-Pr CH F Cl CN Br /-Pr CH F ch3 CN Br i-Bu CH F Cl CN Br t-Bu CH F 106272.doc -71 - ⑧ 1363756
R1 R2 R4 R3 Z R5 R1 R2 R4 R3 Z R5 ch3 CN Br H CH Cl Cl CN Br H CH Cl ch3 CN Br Me CH Cl Cl CN Br Me CH Cl ch3 CN Br Et CH Cl Cl CN Br Et CH Cl ch3 CN Br /-Pr CH Cl Cl CN Br /-Pr CH Cl ch3 CN Br /-Bu CH Cl Cl CN Br /-Bu CH Cl ch3 CN Br H CH Br Cl CN Br H CH Br ch3 CN Br Me CH Br Cl CN Br Me CH Br ch3 CN Br Et CH Br Cl CN Br Et CH Br ch3 CN Br /-Pr CH Br Cl CN Br /-Pr CH Br ch3 CN Br t-Bu CH Br Cl CN Br /-Bu CH Br ch3 CN OCH2CF3 H CH F Cl CN OCH2CF3 H CH F ch3 CN och2cf3 Me CH F Cl CN och2cf3 Me CH F ch3 CN och2cf3 Et CH F Cl CN OCH2CF3 Et CH F ch3 CN och2cf3 /-Pr CH F Cl CN OCH2CF3 /-Pr CH F ch3 CN OCH2CF3 i-Bu CH F Cl CN och2cf3 i-Bu CH F ch3 CN OCH2CF3 H CH Cl Cl CN och2cf3 H CH Cl ch3 CN och2cf3 Me CH Cl Cl CN och2cf3 Me CH Cl ch3 CN och2cf3 Et CH Cl Cl CN och2cf3 Et CH Cl ch3 CN och2cf3 /-Pr CH Cl Cl CN och2cf3 /-Pr CH Cl ch3 CN och2cf3 r-Bu CH Cl Cl CN OCH2CF3 i-Bu CH Cl ch3 CN och2cf3 H CH Br Ci CN OCH2CF3 H CH Br ch3 CN och2cf3 Me CH Br Cl CN och2cf3 Me CH Br ch3 CN och2cf3 Et CH Br Cl CN och2cf3 Et CH Br ch3 CN och2cf3 /-Pr CH Br Cl CN OCH2CF3 /•Pr CH Br ch3 CN och2cf3 /-Bu CH Br Cl CN OCH2CF3 /-Bu CH Br ch3 CN ochf2 H CH F Cl CN ochf2 H CH F ch3 CN ochf2 Me CH F Cl CN ochf2 Me CH F ch3 CN ochf2 Et CH F Cl CN ochf2 Et CH F ch3 CN ochf2 /-Pr CH F Cl CN ochf2 /-Pr CH F 106272.doc ·72· ⑧ 1363756
R1 R2 R4 R3 Z R5 R1 R2 R4 R3 Z R5 ch3 CN ochf2 t-Bu CH F Cl CN OCHF2 r-Bu CH F ch3 CN ochf2 H CH Cl Cl CN OCHF2 H CH Cl ch3 CN ochf2 Me CH Cl Cl CN OCHF2 Me CH Cl ch3 CN ochf2 Et CH Cl Cl CN ochf2 Et CH Cl ch3 CN ochf2 /-Pr CH Cl Cl CN ochf2 /-Pr CH Cl ch3 CN ochf2 ，-Bu CH Cl Cl CN ochf2 t-Bu CH Cl ch3 CN ochf2 H CH Br Cl CN OCHFa H CH Br ch3 CN ochf2 Me CH Br Cl CN OCHF2 Me CH Br ch3 CN ochf2 Et CH Br Cl CN ochf2 Et CH Br ch3 CN ochf2 /-Pr CH Br Cl CN ochf2 /-Pr CH Br ch3 CN ochf2 ，-Bu CH Br Cl CN ochf2 i-Bu CH Br -73 - 106272.doc

Claims (1)

1366756
民國101年01月I9曰修正 十、申請專利範®: 1. 一種用於製備式1化合物的方法， 啤丨；J 修正 /•Ά R4
其中 R1 為 CH3 或 C1 ; R2 為 Br、C卜 I 或 CN ; R3為11或(^-(：4烷基； R4 為 Cl、Br、CF3、OCF2H或 OCH2CF3 ; R5 為 F、Cl 或 Br ; R6 為 H、F 或 Cl ; Z為CR7或N ;及 R7為H、F、Cl或Br ;該方法包含： 將（1)式2羧酸化合物， R4
2 I3&3756 民國101年01月丨9日修正 (2)式3名胺化合物， R1
與（3)確酿氣組合以形成式1化合物。 2如請求m法’其中該俩氯為式4:
R1 2 3S(〇)2ci 4 其中 R3 為 C!Ip 。 沉基 C1-C2鹵烷基或視情況經選自由鹵 素Cl C3烷基及硝基組成之群的1_3個取代基取代之苯 f求項2之方法，其中該續酿氯為甲磺酿氣。 4 ·如請求項1之太
々壬’其中將該式2羧酸與該式3苯胺組合 以形成現合物， ― 、 且接者將該混合物與該磺醯氣組合。 5. 如請求項4之太土 , 法’其中在與該磺醯氣組合之前將鹼與 〇/及3化合物組合以形成該混合物。 8.如請求項7之方法 1 如請求項t、土 心石法’其中該鹼係選自第三胺。 2 如請求項6之方土 々法’其中該鹼係選自2-甲基吡啶、3-甲基 吡0定、2 fi - ® « 3 ，-—甲基吡啶及吡咬。 其中該磺醯氯為式4: R3S(0)2C1 I3&3756 民國101年01月19日修正 ”中R為C丨-C：4烷基、c丨-C2鹵烷基或視情況經選自由鹵 〜 素、Cl_C3烷基及硝基組成之群的1_3個取代基取代之苯 基。 •I 9如明求項1或請求項4之方法，其中將溶劑與該式2及式3 化s物及該績酿氯組合。 10.如請求項9之方法，其中該溶劑為乙腈。 Π. —種式3化合物：
R1
其中 R1 為 CH3 或 C1 ; R2 為 Br、Cl、I 或 CN ;及 R3為 烷基；
其限制條件為 (a) 當R1及R2為C1時，則R3不為η、CH2CH3、或 CH(CH3)CH2CH3 ; (b) 當R1為CH3且R2為α、Br或CN時，則R3不為CH3或 CH(CH3)2 ; (c) 當R1為Cl且R2為Cl或Br時，則R3不為Η、CH3或 CH(CH3)2 ;及 (d) 當R1為CH3且R2為CN時，則R3不為Η。
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