RS50672B - Postupak za pripremanje n-fenilpirazol-1-karboksamida - Google Patents

Abstract

Postupak za pripremanje jedinjenja Formule 1, gdeR1 je CH3 ili Cl;R2 je Br, Cl, I ili CN;R3 je H ili C1-C4 alkil;R4 je Cl, Br, CF3, OCF2H ili OCH2CF3;R5 je F, Cl ili Br;R6 je H, F ili Cl;Z je CR7 ili N; iR7 je H, F, Cl ili Br; naznačen time što sadrži: spajanje (1) jedinjenja karbonske kiseline Formule 2(2) jedinjenja anilina Formule 3,i (3) sulfonil hlorida da bi se formiralo jedinjenje Formule 1. Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje N-fenilpirazol-l-karboksamida spajanjem karbonskih kiselina sa antranilamidima i na jedinjenja antranilamida pogodna za ovaj postupak.

OSNOVA PRONALASKA

PCT Patentna objava WO 03/015518 opisuje upotrebu derivata 7V-acil antranilne kiseline Formule i, kao sredstva protiv zglavkara

gde su A i B nezavisno O ili S; R<1>je H; R<2>je H, C1-C6alkil, C2-C6alkoksikarbonil ili C2-C6alkilkarbonil; R<3>je, između ostalog, H ili C\- C(, alkil; R4 je, između ostalog, H ili C\- Cc alkil; R5 je H, d-C6 alkil ili halogen; R6 je H, Ci-C6alkil, CrC6haloalkil, halogen, CN, Cr C4alkoksi ili C1-C4haloalkoksi; R<7>je, između ostalog, fenil prsten, benzil prsten, 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, naftil sistem prstena, pri čemu je svaki prsten ili sitem prstena izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta; i R<8>je, između ostalog, H. U gore navedenoj objavi patenta otkriveno je nekoliko postupaka za pripremanje jedinjenja Formule i. Međutim, i dalje postoji potreba za novim postupcima koji su jeftiniji, efikasniji, fleksibilniji ili pogodniji za rukovanje.

REZIME PRONALASKA

Ovaj pronalazak je usmeren na postupak za pripremu jedinjenja Formule 1,

gde

R'je CH3 ili CI;

R2jeBr, Cl, I ili CN; R3jeH ili C,-C4 alkil;

R4 je Cl, Br, CF3, OCF2H ili OCH2CF3; R5jeF, Cl ili Br;

RGjeH,Fili Cl;

Zje CR7 ili N; i

R7je H, F, Cl ili Br.

Ovaj postupak obuhvata spajanje (1) jedinjenja karbonske kiseline Formule 2,

(2) jedinjenja anilina Formule 3,

i (3) sulfonil hlorida da bi se formiralo jedinjenje Formule 1.

Ovaj pronalazak je takođe usmeren na jedinjenje anilina Formule 3 gde

R<1>je CH3ili Cl;

R2jeBr, Cl, lili CN; i

R3 je H ili Ci-C4 alkil;

uz uslov da

(a) kada su R<1>i R<2>jednaki Cl, tada se R<3>razlikuje od H, CH2CH3ili CH(CH3)CH2CH3; (b) kada je R<1>jednako CH3i R<2>je jednako Cl, Br ili CN, tada se R<3>razlikuje od CH3ili CH(CH3)2; (c) kada je R<1>jednako Cl i R<2>je jednako Cl ili Br, tada se R<3>razlikuje od CH3ili CH(CH3)2; i (d) kada je R<1>jednako CH3i R2 je jednako CN, tada se R3razlikuje od H.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kao što su ovde korišćeni, termini "sadrži," "obuhvata," "uključuje," "uključujući," "ima", ili bilo koja njihova varijacija, pokrivaju obuhvatanje bez isključivanja. Na primer, kompozicija, postupak, metod, artikal ili aparat koji sadrži spisak elemenata nije neophodno ograničen samo na te elemente već može da obuhvata druge elemente koji nisu izričito navedeni ili koji su svojstveni za takvu kompoziciju, postupak, metod, artikal ili aparat.

Pored toga, osim ukoliko nije izričito navedeno ili suprotno tome, "ili" se odnosi na uključujući ili i na isključujući ili. Na primer, stanje A ili B je zadovoljeno bilo kojim od sledećih: A je tačno (ili prisutno) i B je netačno (ili nije prisutno), A je netačno (ili nije prisutno) i B je tačno (ili prisutno), i oba A i B su tačni (ili prisutni).

Spajanje (kombinovanje) hemikalija odnosi se na međusobno spajanje (dovođenje u kontakt) hemikalija. Takođe, neodređeni članovi "a" i "an" koji se nalaze pre elementa ili komponente pronalaska takođe su neograničavajući u odnosu na broj slučajeva (tj., pojavljivanja) elementa ili komponente. Prema tome, "a" ili "an" trebalo bi razumeti tako da obuhvata jednu ili najmanje jednu, i reč u jednini elementa ili komponente takođe obuhvata množinu osim ukoliko nije očigledno da broj označava jedninu.

Radikal na bazi ugljenika se odnosi na jednovalentu molekularnu komponentu koja sadrži atom ugljenika koji povezuje radikal sa ostatkom hemijske strukture preko jednogube veze. Radikali na bazi ugljenika mogu izborno da sadrže zasićene, nezasićene i aromatične grupe, lance, prstenove i sisteme prstena, kao i heteroatome. Iako radikali na bazi ugljenika ne podležu nikakvom posebnom ograničenju veličine, u kontekstu predstavljenog pronalaska oni tipično sadrže 1 do 16 atoma ugljenika i 0 do 3 heteroatoma. Treba spomenuti i radikale na bazi ugljenika izabrane od Ci-Cćalkil, C1-C4haloalkil i fenil izborno supstituisane sa 1-3 supstituenta izabrana od C1-C3alkil, halogen i nitro. Skreaćenica "Ph" označava fenil. Alkil može biti pravolančani ili granati. Termin "halogen", bilo sam ili u složenim rečima kao stoje "haloalkil", obuhvata fluor, hlor, brom ili jod. Pored toga, kada se koristi u složenim rečima kao što je "haloalkil", navedeni alkil može biti delimično ili u potpunosti supstituisan sa atomima halogena koji mogu biti isti ili različiti. Primeri za "haloalkil" obuhvataju F3C, CICH2, CF3CH2i CF3CCI2.

Varijante predstavljenog pronalaska obuhvataju:

Varijanta Ml. Postupak gde je molarni odnos jedinjenja Formule 2 prema jedinjenju Formule 3 od oko 1.2:1 do oko 1:1.2.

Varijanta M2. Postupak varijante Varijanta Ml gde je molarni odnos jedinjenja Formule 2 prema jedinjenju Formule 3 od oko 1:1 do oko 1:1.2.

Varijanta M3. Postupak varijante M2 gde je molarni odnos jedinjenja Formule 2 prema jedinjenju Formule 3 oko 1:1.1.

Varijanta M4. Postupak gde je molarni odnos sulfonil hlorida prema jedinjenju Formule 2 najmanje oko 1:1.

Varijanta M5. Postupak varijante M4 gde je molarni odnos sulfonil hlorida prema jedinjenju Formule 2 od oko 1:1 do oko 2.5:1.

Varijanta M6. Postupak varijante M5 gde je molarni odnos sulfonil hlorida prema jedinjenju Formule 2 od oko 1.1:1 do oko 1.4:1.

Varijanta M7. Postupak varijante M6 gde kada je R<2>jednako Br, Cl ili I, tada je molarni odnos sulfonil hlorida prema jedinjenju Formule 2 oko 1.2:1.

Varijanta M8. Postupak varijante M6 gde kada je R<2>jednako CN, tada je molarni odnos sulfonil hlorida prema jedinjenju Formule 2 oko 1.4: 1.

Varijanta M9. Postupak gde je sulfonil hlorid sa Formulom 4

o

gde R je radikal na bazi ugljenika.

Varijanta MIO. Postupak varijante M9 gde je R<8>jednako C1-C4alkil, C1-C2haloalkil ili fenil izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i nitro.

Varijanta Ml 1. Postupak varijante MIO gde je R<8>jednako C1-C2alkil, CF3, fenil ili 4-metilfenil.

Varijanta M12. Postupak varijante Mll gde je R<8>jednako C1-C2alkil, fenil ili 4-metilfenil.

Varijanta Ml 3. Postupak varijante Ml 2 gde je R q jednako CH3.

Varijanta Ml4. Postupak gde su karbonska kiselina Formule 2, anilin Formule 3 i sulfonil hlorid spojeni na temperaturi između oko -70 i 100°C.

Varijanta Ml 5. Postupak varijante M14 gde je temperatura između oko -20 i 40°C. Varijanta M16. Postupak varijante M15 gde je temperatura između oko -10 i 20°C.

Varijanta M17. Postupak gde se karbonska kiselina Formule 2 spaja sa anilinom Formule 3 da bi se formirala smeša, i zatim se smeša spaja sa sulfonil hloridom.

Varijanta Ml8. Postupak varijante Ml 7 gde se baza spaja sa smešom bilo pre ili posle spajanja sa sulfonil hloridom.

Varijanta Ml9. Postupak varijante M17 gde se baza spaja sa jedinjenjima Formula 2 i 3 da bi se formirala smeša pre spajanja sa sulfonil hloridom.

Varijanta M20. Postupak gde se baza spaja sa jedinjenjima Formula 2 i 3 i sulfonil hloridom.

Varijanta M21. Postupak bilo koje od varijanti Ml8 do M20 gde je količina baze najmanje oko 2 ekvivalenta u odnosu na sulfonil hlorid.

Varijanta M22. Postupak varijante M21 gde je količina baze najmanje oko 2.1 ekvivalenata u odnosu na sulfonil hlorid.

Varijanta M23. Postupak varijante M22 gde je količina baze od oko 2.1 do 2.2 ekvivalenata u odnosu na sulfonil hlorid.

Varijanta M24. Postupak bilo koje od varijanti Ml8 do M20 gde je baza izabrana od tercijarnih amina (uključujući izborno supstituisane piridine).

Varijanta M25. Postupak varijante M24 gde je baza izabrana od supstituisanih piridina i njihovih smeša.

Varijanta M26. Postupak varijante M25 gde je baza izabrana od 2-pikolina, 3-pikolina, 2,6-lutidina, piridina i smeša od prethodno navedenih jedinjenja.

Varijanta M27. Postupak varijante M26 gde je baza 3-pikolin.

Varijanta M28. Postupak gde se rastvarač spaja sa jedinjenjima Formula 2 i 3 i sulfonil hloridom.

Varijanta M29. Postupak varijante Ml7 gde se rastvarač spaja sa jedinjenjima Formula 2 i 3 da bi se formirala smeša pre spajanja sa sulfonil hloridom.

Varijanta M30. Postupak varijanti M28 ili M29 gde je rastvarač izabran od nitrila (npr., acetonitril, propionitril), estara (npr., metil acetat, etil acetat, butil acetat), ketona (npr., aceton, metil etil keton, metil butil keton), haloalkana (npr., dihlorometan, trihlorometan), etara (npr., etil etar, metil terc-butil etar, tetrahidrofuran,/»-dioksan), aromatičnih ugljovodonika (npr., benzol, toluen, hlorobenzol, dihlorobenzol), tercijarnih amina (npr., trialkilamini, dialkilanilini, izborno supstituisani piridini) i smeša prethodno navedenih jedi<n>jenja.

Varijanta M31. Postupak varijante M30 gde je rastvarač izabran od tercijarnih amina (npr., trialkilamini, dialkilanilini, izborno supstituisani piridini) i smeša prethodno navedenih jedinjenja.

Varijanta M32. Postupak varijante M30 gde je rastvarač izabran od nitrila (npr., acetonitril, propionitril), estara (npr., metil acetat, etil acetat, butil acetat), ketona (npr., aceton, metil etil keton, metil butil keton, haloalkana (npr., dihlorometan, trihlormetan), etara (npr., etil etar, metil terc-butil etar, tetrahidrofuran,/»-dioksan), aromatičnih ugljovodonika (npr., benzol, toluen, hlorbenzol, dihlorbenzol) i smeša prethodno navedenih jedinjenja.

Varijanta M33. Postupak varijante M32 gde je rastvarač acetonitril.

Varijanta Cl. Jedinjenje Formule 3 gde je R<1>jednako CH3.

Varijanta C2. Jedinjenje Formule 3 gde je R2 jednako Br ili Cl.

Varijanta C3. Jedinjenje Formule 3 gde je R2 jednako I.

Varijanta C4. Jedinjenje Formule 3 gde je R2 jednako CN.

Varijanta C5. Jedinjenje Formule 3 gde je R3 jednako H ili CH3.

Varijanta C6. Jedinjenje Formule 3 gde je R3 jednako CH3.

Treba spomenuti i jedinjenja Formule 3 gde R 1 je CH3, R 2 je Cl i R 3 je H, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3ili C(CH3)3. Takođe treba spomenuti jedinjenja Formule 3 gde R<1>je CH3, R<2>je Br i R<3>je H, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3ili C(CH3)3. Takođe treba spomenuti jedinjenja Formule 3 gde R<1>je CH3, R2 je I i R3 je H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3ili C(CH3)3. Takođe treba spomenuti jedinjenja Formule 3 gde R<1>je CH3, R<2>je CN i R<3>je CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3ili C(CH3)3. Takođe treba spomenuti jedinjenja Formule 3 gde R<l>je Cl, R<2>je Cl i R<3>je CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2ili C(CH3)3. Takođe treba spomenuti jedinjenja Formule 3 gde R je Cl, R je Br i R<3>je H, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3ili C(CH3)3. Takođe treba spomenuti jedinjenja Formule 3 gde R je Cl, R je I i R je H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3ili C(CH3)3. Takođe treba spomenuti jedinjenja Formule 3 gde R<1>je Cl, R<2>je CN i R<3>is H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3ili C(CH3)3.

U sledećim Semama definicije R,R,R,R,R iR u jedinjenjima formula 1 do 34 iz sledećeg teksta su kao što je određeno u prethodnom tekstu u Rezimeu pronalaska i opisu varijanti, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

Kao što je prikazano u Šemi 1, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja Formule 1 spajanjem karbonskih kiselina Formule 2 sa antranilamidima Formule 3 primenom sulfonil hlorida, tipično u prisustvu baze i rastvarača.

Tako u predstavljenom postupku pirazolkarbonska kiselina Formule 2, anilin Formule 3 i sulfonil hlorid su spojeni (tj., dovedeni u kontakt) da bi se dobio odgovarajući 7V-fenilpirazol-l-karboksamid Formule 1.

Iako je moguće koristiti širok opseg odnosa reaktanata, nominalan molarni odnos jedinjenja Formule 3 prema jedinjenju Formule 2 je obično od oko 0.9 do 1.1, i poželjno je oko 1.0 tako da oba jedinjenja mogu biti u potpunosti potrošena. Predstavljeni postupak se može izvesti na širokom opsegu temperatura, ali obično se izvodi na temperaturama u opsegu od -70°C do +100°C. Treba spomenuti i temperature od -20°C do +40°C. Posebno treba spomenuti temperature od -10°C do +20°C i to zbog pogodnog rukovanja, povoljne reakcione brzine i selektivnosti, kao i visokog prinosa postupka.

Jedinjenje sulfonil hlorida je upotrebljeno kao reaktant da bi olakšalo spajanje karbonske kiseline sa antranilamidom da bi se formirao jV-fenilpirazol-l-karboksamid. Nominalni molarni odnos sulfonil hlorida prema jedinjenju Formule 2 je obično od oko 1.0 do 2.5, i poželjno je od oko 1.1 do 1.4 kada se sporedna reakcija ciklizacije opisana u daljem tekstu javlja samo u malom stepenu (tj., 0-10%). Sulfonil hloridi su generalno formule R S(0)2C1 (Formula 4) gde R je radikal na bazi ugljenika. Tipično za predstavljeni postupak R8 je Ci-C4alkil, Ci-C2haloalkil ili fenil izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, Cl-C3alkil i nitro. Jedinjenja sulfonil hlorida koja su poželjna za predstavljeni postupak zbog njihove komercijalne dostupnosti obuhvataju metansulfonil hlorid (R8 je CH3), propansulfonil hlorid (R8 je (CH2)2CH3), benzolsulfonil hlorid (R8 je Ph) i/7-toluensulfonil hlorid (R<8>je 4-CH3-Ph). Metansulfonil hlorid je poželjniji zbog manjih troškova, jednostavnog dodavanja i/ili manje otpada.

U predstavljenom postupku, sulfonil hlorid se spaja sa pirazolkarbonskom kiselinom Formule 2 i anilinom Formule 3. Reaktanti se mogu spajati po čitavom nizu različitih redosleda, kao što je spajanje sulfonil hlorida sa karbonskom kiselinom Formule 2 da bi se formirala smeša i zatim spajanje smeše sa anilinom Formule 3. Međutim, za pripremanje određenih 7V-fenilpirazol-l-karboksamida Formule 1, nađeno je da najpoželjniji redosled kombinovanja sadrži spajanje karbonske kiseline Formule 2 sa anilinom Formule 3 da bi se formirala smeša i zatim spajanje sulfonil hlorida sa smešom (npr., dodavanje sulfonil hlorida u smešu jedinjenja Formula 2 i 3), zbog toga što ovaj redosled dodavanja omogućava prikladnu kontrolu postupka spajanja. Brzina reakcije se lako kontroliše jednostavnom kontrolom brzine dodavanja jedinjenja sulfonil hlorida. Prema tome, varijanta predstavljenog postupka koju treba spomenuti sadrži sekvencijalne korake (1) spajanja karbonske kiseline Formule 2 i anilina Formule 3 da bi se formirala smeša, i (2) zatim spajanje smeše sa sulfonil hloridom. Iako dodavanje sulfonil hlorida u smešu koja sadrži anilin Formule 2 potencijalno može da ima za rezultat neželjene sporedne reakcije, otkriveno je da određeni stereoelektronski profili jedinjenja Formula 2 i 3 olakšavaju dobijanje izuzetno visokih prinosa jedinjenja Formule 1 primenom predstavljenog postupka. Jedinjenje Formule 1 je formirano kada su početna jedinjenja Formula 2 i 3 i sulfonil hlorid dovedena u međusobni kontakt u kombinovanoj tečnoj fazi, u kojoj je svako od njih u najmanjem slučaju delimično rastvorljivo. Posebno su kao početni materijali Formula 2 i 3 tipično čvrste susptance na uobičajenim temperaturama okoline, pri čemu se postupak najpogodnije izvodi primenom rastvarača u kome početna jedinjenja imaju značajnu rastvorljivost. Tako se tipično postupak izvodi u tečnoj fazi koja sadrži rastvarač. U nekim slučajevima karbonska kiselina Formule 2 može biti samo slabo rastvorljiva, ali njena so sa dodatom bazom može biti rastvorljivija u rastvaraču. Pogodni rastvarači za ovaj postupak obuhvataju nitrile kao što su acetonitril i propionitril; estre kao što su metil acetat, etil acetat i butil acetat; ketone kao što su aceton, metil etil keton (MEK) i metil butil ketone; haloalkane kao što su dihlorometan i trihlormetan; etre kao što su etil etar, metil terc-butil etar, tetrahidrofuran (THF) i/?-dioksan; aromatične ugljovodonike kao što su benzol, toluen, hlorbenzol i dihlorbenzol; tercijarne amine kao što su trialkilamini, dialkilanilini i izborno supstituisani piridini; i smeše prethodno navedenih jedinjenja. Rastvarači koje bi trebalo spomenuti obuhvataju acetonitril, propionitril, etil acetat, aceton, MEK, dihlormetan, metil terc-butil etar, THF,/?-dioksan, toluen i hlorbenzol. Kao rastvarač posebno treba spomenuti acetonitril, zbog toga što često daje proizvode većeg prinosa i/ili čistoće.

Kako reakcija predstavljenog postupka stvara hlorovodonik kao sporedni proizvod, koji bi se inače vezao za bazne centre na jedinjenjima Formula 1, 2 i 3, postupak se najpogodnije izvodi u prisustvu najmanje jedne dodate baze. Baza takođe može da olakša konstruktivnu interakciju karbonske kiseline sa jedinjenjem sulfonil hlorida i antranilamidom. Reakcija dodate baze sa karbonskom kiselinom Formule 2 formira so, koja može imati veću rastvorljivost od karbonske kiseline u reakcionom medijumu. Iako se baza može dodati istovremeno, naizmenično sa, ili čak posle dodavanja sulfonil hlorida, baza se obično dodaje pre dodavanja sulfonil hlorida. Neki rastvarači kao što su tercijarni amini takođe služe kao baze, i kada se koriste kao rastvarači biće u velikom stehiometrijskom višku kao baze. Kada baza nije upotrebljena kao rastvarač, nominalni molarni odnos baze koja se dodaje sulfonil hloridu je obično od oko 2.0 do 2.2, i poželjno je od oko 2.1 do 2.2. Poželjne baze su tercijarni amini, uključujući supstituisane piridine. Poželjnije baze obuhvataju 2-pikolin, 3-pikolin, 2,6-lutidin i piridin. Posebno kao bazu treba spomenuti 3-pikolin, kako su njene soli sa karbonskim kiselinama Formule 2 često visoko rastvorljive u rastvaračima kao što je acetonitril.

Karakteristike predstavljenog postupka daju efikasnu proizvodnju jV-fenilpirazol-1-karboksamida Formule 1 uz ograničavanje količina karbonske kiseline, sulfonil hlorida i antranilamida koji se koriste u toku formiranja jV-fenilpirazol-l-karboksamida i smanjenja otpada. Predstavljeni pronalazak omogućava pogodnu kontrolu postupka spajanja i obezbeđuje postupak koji uključuje manji broj i jednostavnije operacije u poređenju sa ranije poznatim postupcima za proizvodnju N-fenilpirazol-l-karboksamida kao što su oni Formule 1.

Poželjna varijanta predstavljenog postupka spaja pirazolkarbonsku kiselinu Formule 2, antranilnu kiselinu Formule 3 i pogodnu bazu u pogodnom rastvaraču, nakon čega sledi dodavanje jedinjenja sulfonil hlorida (bilo samog ili pomešanog sa pogodnim rastvaračem).

Proizvod u vidu A^-fenilpirazol-l-karboksamida Formule 1 može biti izolovan iz reakcionih smeša pomoću postupaka koji su poznati tehnički kvalifikovanim osobama, uključujući kristalizaciju, filtraciju i ekstrakciju. Kao što je prikazano u Šemi 2, u nekim slučajevima, delimična ciklizacija amida 1 do iminobenzoksazina Formule ciklo-1 javlja se pod uslovima reakcije spajanja.

U ovim slučajevima, često je pogodno prevesti jedinjenje Formule ciklo-1 nazad do amida Formule 1 pre izolacije reakcionog proizvoda. Ova konverzija se može postići tretmanom reakcione smeše sa vodenim rastvorom kiseline. Alternativno, smeša iminobenzoksazina Formule ciklo-1 i amida Formule 1 može se izolovati i ova smeša se zatim može prevesti do amida Formule 1, na primer, tretmanom sa razblaženim vodenim rastvorom kiseline, izborno u prisustvu pogodnog organskog rastvarača.

Pod poželjnim uslovima za ovaj postupak, sporedna reakcija ciklizacije kojom se željeni proizvod Formule 1 prevodi u jedinjenje Formule ciklo-1 obično se javlja samo u malom stepenu, ukoliko se uopšte i javlja, u kojim slučajevima su poželjni odnosi sulfonil hlorida i baze dovoljni da se reakcija spajanja završi. Međutim, za neke pirazolkarbonske kiseline Formule 2, antranilne kiseline Formule 3 (kao što su one kada R<2>je CN) i uslove reakcije (npr., primena prostorno ometenih supstituisanih piridina kao što je 2,6-lutidin kao baze), konverzija željenog proizvoda Formule 1 u jedinjenje Formule ciklo-1 može se javiti do značajnijeg stepena ili može biti preovlađujuća reakcija. U ovim slučajevima, primena većih odnosa sulfonil hlorida i baze može da olakša završetak reakcije spajanja. Sporedna reakcija ciklizacije stehiomterijski koristi ekvivalent sulfonil hlorida pored ekvivalenta sulfonil hlorida potrošenog u reakciji spajanja. Prema tome, ako se javi 100% ciklizacije, molarni odnos od 2:1 sulfonil hlorida prema jedinjenju Formule 2 stehiometrijski bi bio potreban da se postigne potpuna potrošnja početnih materijala, i tipično do oko 2.5:1 molarnog odnosa sulfonil hlorida prema jedinjenju Formule 2 bi bio upotrebljen, naspram molarnom odnosu od 1.4:1 sulfonil hlorida prema jedinjenju Formule 2 kada se ciklizacija javlja samo u stepenu od 5-10% (kao što je uobičajeno sa većinom baza kada je R jednako CN) i oko 1.2.T molarnog odnosa sulfonil hlorida prema jedinjenju Formule 2 kada je sporedna reakcija ciklizacije zanemarljiva (kao što je uobičajeno sa većinom baza kada je R jednako Br, Cl ili I). Dodatne količine sulfonil hlorida i baze se mogu dodati dok reakcija napreduje ako se zapaža pojava reakcije ciklizacije. Prethodno navedeno ilustruje korisnu karakteristiku ovog postupka, odnosno da se dodatne količine bilo koje od komponenti postupka mogu dodati u bilo koje vreme prema potrebi da bi se završila konverzija. Sledeća ilustracija upotrebljivosti ove karakteristike tiče se situacije gde je nehotično u reakcionu smešu dodato manje nego što bi trebalo ili komponente Formule 2 ili komponente Formule 3. Ovo umanjeno dodavanje može se detektovati analizom reakcione smeše primenom bilo kog od niza različitih postupaka koji su generalno poznati i dostupni, uključujući HPLC i NMR. Kada se detektuje, manjak se može ispraviti dodavanjem odgovarajuće komponente u reakcionu smešu. Ovo može biti posebno korisno za rad na veliko, s obzirom da omogućava nadoknadu greške u punjenju i sprečava posledično odbacivanje skupog intermedijera, koje bi se moglo inače javiti.

Pirazolkarbonske kiseline Formule 2 mogu se pripremiti primenom postupaka heterociklične sinteze koja je poznata u literaturi, uključujući radove koji se nalaze u sledećim priručnicima:Rodd' s Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds,Vol. IVa to IVI, S. Coffev editor, Elsevier Scientific Publishing, New York, 1973;Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Vol. 1-7, A. R. Katritzkv and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984;Comprehensive Heterocyclic ChemistryII, Vol. 1-9, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996; i seriji,The Chemistry of Heterocyclic Compounds,E. C. Tavlor, editor, Wiley, New York. Niz različitih heterocikličnih kiselina (uključujući pirazolkarbonske kiseline) i opšti postupci za njihovu sintezu nalaze se u PCT objavi patenta WO 98/57397.

Jedan posebno koristan postupak za pripremanje pirazolkarbonskih kiselina Formule 2a je prikazan u Šemi 3.

Reakcija pirazola Formule 6 sa 2-halopiridinom Formule 7 daje dobre prinose 1-piridinilpirazola Formule 8 sa dobrim specifičnostima za željenu regiohemiju. Metalacija jedinjenja Formule 8 sa litijum diizopropilamidom (LDA) nakon koje sledi gašenje litijumove soli sa ugljen dioksidom daje l-(2-piridinil)pirazolkarbonsku kiselinu Formule 2a. Za vodeću referencu ovog postupka videti PCT objavu patenta WO 03/015519.

Kao što je prikazano u Šemi 4, pirazolkarbonske kiseline Formule 2b mogu biti pripremljene preko 3+2 cikloadicije odgovarajuće supstituisanog iminohalida Formule 9 bilo sa supstituisanim propiolatima Formule 10 ili akrilatima Formule 11.

Cikloadicija sa akrilatima zahteva dodatnu oksidaciju intermedijernog pirazolina do pirazola. Hidroliza estra Formule 12 daje pirazolkarbonske kiseline Formule 2b. Poželjni iminohalidi za ovu reakciju obuhvataju trifluorometil iminohlorid Formule 9a i iminodibromid Formule 9b. Jedinjenja kao što je ono Formule 9a su poznata( J. Heterocycl. Chem.1985, 22(2), 565-8). Druga jedinjenja Formule 9 kao što je jedinjenje Formule 9b mogu se dobiti pomoću poznatih postupaka{ Tetrahedron Letters1999, 40, 2605).

Sledeći postupak za pripremanje pirazolkarbonskih kiselina Formule 2b prikazan je na Šemi 5.

Pirazoli Formule 13 mogu biti kondenzovani sa aril jodidima primenom postupaka kao što su oni koje navode A. Klapars, J. C. Antilla, X. Huang and S. L. Buchvvald,J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 7727-7729, ili sa aril boronskim kiselinama primenom postupaka kao što su oni koje navode P. Y. S. Lam, C. G. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. P. Winters, D. M. T. Chan and A. Combs,Tetrahedron Lett.1998, 39, 2941-2944. Dobijeni adukti Formule 15 mogu biti oksidovani sa oksidujućim sredstvima kao što je kalijum permanganat da bi se dobile pirazolkarbonske kiseline Formule 2b.

Početni pirazoli Formula 6 i 13 su poznata jedinjenja ili se mogu pripremiti prema poznatim postupcima. Na primer, pirazol Formule 6a (jedinjenje Formule 6 gde R<4>je CF3) može biti pripremljen pomoću postupaka iz literaure( J. Fluorine Chem.1991, 55(1), 61-70). Pirazoli Formule 6b Gedinjenja Formule 6 gde R<4>je Cl ili Br) mogu biti pripremljeni pomoću postupka koji je opisan uChem. Ber.1966, 9P(10), 3350-7.

Koristan alternativan postupak za pripremanje jedinjenja Formule 6b je prikazan u Šemi 6.

Metalacija sulfamoilpirazola Formule 16 sa n-butilitijumom nakon čega sledi direktna halogenizacija anjona bilo sa heksahloretanom (za R<4>jednako Cl) ili 1,2-dibromotetrahloretanom (za R<4>jednako Br) daje halogenisane derivate Formule 17a. Uklanjanje sulfamoil grupe sa trifluorosirćetnom kiselinom (TFA) na sobnoj temperaturi izvodi se čisto i u dobrom prinosu da bi se dobili pirazoli Formule 6c. Tehnički kvalifikovana osoba će prepoznati daje Formula 6c tautomer Formule 6b.

Pirazolkarbonske kiseline 2 takođe se mogu pripremiti oksidacijom pirazolina Formule 18 da bi se dobio pirazol Formule 19 nakon čega sledi hidroliza do karbonske kiseline kao stoje prikazano u Šemi 7.

Oksidujuće sredstvo može biti vodonik peroksid, organski peroksidi, kalijum persulfat, natrijum persulfat, amonijum persulfat, kalijum monopersulfat (npr., Oxone®) ili kalijum permanganat. Ova oksidacija se može izvesti u prisustvu rastvarača, poželjno etra, kao što je tetrahidrofuran,/?-dioksan i slično, organskog estra, kao što je etil acetat, dimetil karbonat i slično, ili polarnog aprotonskog organskog rastvarača kao što jeNN-dimetilformamid, acetonitril i slično.

Halopirazolini 18 gde je R<4>jednako Cl ili Br mogu biti pripremljeni od pirazolona Formule 20 tretmanom sa odgovarajućim halogenujućim sredstvom kao što je prikazano u Šemi 8.

Halogenujući reagensi koji se mogu koristiti obuhvataju fosfor oksihalogenide, fosfor trihalogenide, fosfor pentahalogenide, tionil hlorid, dihalotrialkilfosforane, dihalotrifenilfosforane, oksalil hlorid i fozgen. Poželjni su fosfor oksihalogenidi i fosfor pentahalogenidi. Tipični rastvarači za ovu halogenizaciju obuhvataju halogenisane alkane, kao što su dihlormetan, hloroform, hlorbutan i slično, aromatične rastvarače, kao što je benzol, ksilen, hlorbenzol i slično, etre, kao što je tetrahidrofuran, /?-dioksan, dietil etar i slično, i polarne aprotonske rastvarače kao što su acetonitril, Af-dimetilformamid i slično. Izborno, može se dodati organska baza, kao što je trietilamin, piridin, jV,7V-dimetilanilin ili slično. Dodavanje katalizatora, kao što je A^-dimetilformamid, takođe je moguće.

Alternativno, jedinjenja Formule 18 gde je R4 jednako halogen mogu biti pripremljena tretmanom odgovarajućih jedinjenja Formule 18 gde se R<4>razlikuje od halogena (npr., Cl za pripremanje jedinjenja Formule 18 gde je R<4>jednako Br) ili sulfonatne grupe kao što je metansulfonat, benzolsulfonat ili/?-toluensulfonat, bromovodonikom ili hlorovodonikom, redom. Pomoću ovog postupka R<4>halogen ili sulfonatni supstituent na Formuli 18 početnog jedinjenja zamenjen je sa Br ili Cl iz bromovodonika ili hlorovodonika, redom. Početna jedinjenja Formule 18 gde je R<4>jednako Cl ili Br mogu biti pripremljena od odgovarajućih jedinjenja Formule 20 kao što je već opisano. Početna jedinjenja Formule 18 gde je R4 sulfonatna grupa mogu na sličan način biti pripremljena od odgovarajućih jedinjenja Formule 20 pomoću standardnih postupaka kao što je tretman sa sulfonil hloridom (npr., metansulfonil hlorid, benzolsulfonil hlorid ili p-toluensulfonil hlorid) i bazom kao što je tercijarni amin (npr., trietilamin) u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan.

Pirazolkarbonske kiseline Formule 2c gde je R<4>jednako OCHF2ili OCH2CF3mogu biti pripremljene pomoću postupka koji je naveden u Šemi 9.

U ovom postupku, umesto da bude halogenisano kao što je prikazano u Šemi 8, jedinjenje Formule 20 je oksidovano do jedinjenja Formule 21. Reakcioni uslovi za ovu oksidaciju su već opisani za konverziju jedinjenja Formule 18 do jedinjenja Formule 19 u Šemi 7. Jedinjenje Formule 21 može zatim biti alkilovano tako da formira jedinjenje Formule 22 spajanjem sa difluorokarbenom, pripremljenimin situod CHC1F2u prisustvu baze. Jedinjenje Formule 21 takođe može biti alkilovano tako da formira jedinjenje Formule 24 spajanjem sa alkilujućim sredstvom CF3CH2Lg u prisustvu baze. Reakcija alkilacije se generalno izvodi u rastvaraču, koji može da sadrži etre, kao što je tetrahidrofuran ili dioksan, i polarne aprotonske rastvarače, kao što je acetonitril, TVjA^-dimetilformamid i slično. Baza može biti izabrana od neorganskih baza kao što su kalijum karbonat, natrijum hidroskid ili natrijum hidrid. Poželjno se reakcija izvodi primenom kalijum karbonata saN, N-dimetilformamidom ili acetonitrilom kao rastvaračem. U alkilujućem sredstvu CF3CH2Lg, Lg je nukleofug (donor protona) (tj. odlazeća grupa) kao što je halogen (npr., Br, I), OS(0)2CH3(metansulfonat), OS(0)2CF3, OS(0)2Ph-/?-CH3(p-toluensulfonat) i slično. Proizvod Formule 22 može biti izolovan primenom uobičajenih tehnika kao što je ekstrakcija. Estri zatim mogu biti konvertovani do karbonskih kiselina Formule 2c pomoću postupaka koji su već opisani za konverziju Formule 12 do Formule 2b u Šemi 4.

Jedinjenja Formule 20 mogu biti pripremljena od jedinjenja Formule 25 kao što je navedeno u Šemi 10.

U ovom postupku, jedinjenje hidrazina Formule 25 spojeno je sa jedinjenjem Formule 26 (može se koristiti fumarat estar ili maleat estar ili njihova smeša) u prisustvu baze i rastvarača. Baza je obično metal alkoksid so, kao što je natrijum metoksid, kalijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum etoksid, kalijum terc-butoksid, litijum terc-butoksid i slično. Mogu se korisiti polarni protonski i polarni aprotonski organski rastvarači, kao što su alkoholi,acetonitril, tetrahid rofuran, N, N -dimetil-formamid,dimetil sulfoksid i slično. Poželjni rastvarači su alkoholi kao što su metanol i etanol. Posebno je poželjno da alkohol odgovara (tj., da bude isti kao onaj koji obrazuje) estru fumaratu ili maleatu i alkoksidnoj bazi. U zavisnosti od reakcionih uslova i načina za izolaciju, -CO2R funkcionalna grupa na jedinjenju Formule 20 može biti hidrolizovana do -CO2H; na primer, prisustvo vode u reakcionoj smeši može da potpomogne takvu hidrolizu. Ako je formirana karbonska kiselina (-CO2H), ona se može konvertovati nazad do -CO2R gde je R jednako C1-C4alkil primenom postupaka esterifikacije koji su dobro poznati u tehnici. Željeni proizvod, jedinjenje Formule 20, može biti izolovano pomoću postupaka koji su poznati tehnički kvalifikovanim osobama, kao što je kristalizacija, ekstrakcija ili destilacija.

Sledeći aspekt ovog pronalaska usmeren je na antranilamide Formule 3, koji su značajni intermedijeri u postupku ovog pronalaska. Uzorci antranilamida Formule 3 takođe su korisni kao analitički standardi za određivanje prisustva antranilamida.

Antranilamidi Formule 3 mogu biti pripremljeni iz reakcije anhidrida N-karboksiantranilne kiseline za Formulu 27 sa amonijakom ili alkilaminima, kao što je prikazano u Šemi 11, primenom postupaka kao što su oni koje su opisali L. H. Sternbach eta. l, J. Org. Chem.1971, 36, 777-781.

Anhidridi N-karboksiantranilne kiseline Formule 27 mogu se pripremiti pomoću različitih poznatih postupaka koji su dobro dokumentovani u hemijskoj literaturi. Na primer, anhidridi N-karboksiantranilne kiseline su dostupni iz odgovarajućih antranilnih kiselina preko ciklizacije koja obuhvata reakciju antranilne kiseline sa fozgenom ili ekvivalentom fozgena. Za vodeće reference postupaka, videti Coppola,Synthesis1980, 505 i Fabis et al.,Tetrahedron,1998, 10789.

Sinteza anhidrida N-karboksiantranilne kiseline Formule 27 takođe se može postići od izatina Formule 30 kao što je navedeno u Šemi 12.

Izatini Formule 30 su dostupni od derivata anilina Formule 29 uz praćenje postupaka iz literature kao što su F. D. Popp,Adv. Heterocycl. Chem.1975, 18, 1-58 i J. F. M. Da Silva et al.,Journal of the Brazilian Chemical Society2001, 12(3), 273-324. Oksidacija izatina 30 sa vodonik preoksidom generalno daje dobar prinos odgovarajućeg anhidrida N-karboksiantranilne kiseline 28 (G. Reissemveber and D. Mangold,Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1980, 19, 222-223).

Kao što je prikazano u Šemi 13, izatini Formule 30 gde je R jednako Cl, Br ili I takođe su dostupni od 5-nesupstituisanih izatina Formule 31 halogenacijom. Zamena cijanida zatim može dati izatine Formule 30a (Formula 30 gde je R2 jednako CN).

Reakcija halogenacije može se izvesti primenom mnogih reagenasa i postupaka koji su poznati u literaturi. Pogodni reagensi obuhvataju elementarne halogene (hlor, brom ili jod), "pozitivne-halogen" reagense kao što je trihloroizocijanomokraćna kiselina, N-hlorsukcinimid (NCS), TV-bromsukcinimid (NBS) iliTV-jodsukcinimid (NIS) i halogenujući reagensi kao što su smeše koje sadrže vodonik peroksid i halogenovodonik. Halogen na položaju 5 izatina Formule 30 gde je R<2>jedanko Cl, Br ili I može biti zamenjen cijanom primenom postupaka koji su poznati u literaturi. Ovi postupci obuhvataju primenu cijanidne soli, obično upotrebu jedinjenja metala i često u prisustvu Uganda kao što je supstituisani fosfin ili supstituisani bifosfinoalkan. Pogodni postupci obuhvataju one koji koriste jedinjenja paladijuma kao što su ona koja su opisali P. E. Maligres et al.,Tetrahedron Letters1999, 40, 8193-8195, i by M. Beller et al.,Chem. Eur. J.2003, 9(8), 1828-1836; one koje koriste jedinjenja bakra kao što su oni koje su opisali S. L. Buchwald uJ. Am. Chem. Soc.2003, 125, 2890-2891; i oni koji koriste jdinjenja nikla kao što su oni koji su opisani u evropskom patentu 384392, i koje je opisao K. Sasaki uBuli Chem. Soc. Japan2004, 77, 1013-1019, i R. K. Arvela and N. E. Leadbeateruj. Org. Chem.2003,68, 9122-9125. Tehnički kvalifikovanoj osobi biće jasno da kada je R<1>jednako Cl, R<2>Formule 27 je poželjno Br ili I da bi se dobila selektivnost u cijanaciji (tj., zameni halogena cijanom).

Kao što je prikazano u Šemi 14, antranilamidi Formule 3 su obično dostupni od odgovarajućih 2-nitrobenzoevih kiselina (ili estara) Formule 32 preko katalitičke hidrogenizacije nitro grupe nakon čega sledi reakcija antranilnog estra Formule 33 sa amonijakom ili alkilaminom.

Tipični postupci redukcije obuhvataju reakciju sa vodonikom u prisustvu metalnog katalizatora kao što je paladijum ili ugljenik ili platina oksid u hidroksilnim rastvaračima kao što su etanol i izopropanol. Redukcija se takođe može izvesti u prisustvu cinka u sirćetnoj kiselini. Ovi postupci za redukovanje nitro grupa su dobro dokumentovani u hemijskoj literaturi. Mnogi postupci za uzajamno pretvaranje karbonskih kiselina, estara i amida takođe su dobro dokumentovani u hemijskoj literaturi.

Kao što je prikazano u Šemi 15, antranilamidi Formule 3 takođe su dostupni od 5-nesupstituisanih antranilamida Formule 34 halogenacijom da bi se dobili antranilamidi Formule 3 gde je R<2>jednako Br, Cl ili I, nakon čega izborno sledi zamena cijanida da bi se dobili antranilamidi Formule 3a (Formula 3 gde je R2 jednako CN).

Pogodne metode i postupci su poznati u literaturi i slični su onima opisanim za halogenacije i zamene cijanida prikazane u Šemi 13. Tehnički kvalifikovana osoba će prepoznati da se halogenacija i cijanacija takođe mogu izvesti na drugim stadijumima u pripremi antranilamida Formule 3.

Jasno je da neki regensi i reakcioni uslovi opisani u prethodnom tekstu za pripremanje jedinjenja Formula 2 i 3 ne moraju da budu kompatibilni sa izvesnim funkcionalnim grupama koje su prisutne u intermedijerima. U ovim slučajevima, ugrađivanje zaštitnih ili deprotekcionih sekvenci ili interkonverzije funkcionalnih grupa u sintezi pomoći će u dobijanju željenih proizvoda. Primena i izbor zaštitnih grupa biće očigledni osobi iskusnoj u hemijskoj sintezi (videti, na primer, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Svnthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Tehnički kvalifikovanoj osobi biće jasno da, u nekim slučajevima, posle uvođenja datog reagensa kao što je prikazan u bilo kojoj posebnoj šemi, može biti potrebno da se izvedu dodatni rutinski koraci sinteze koji nisu detaljno opisani da bi se završila sinteza jedinjenja Formula 2 i 3. Tehnički kvalifikovanoj osobi biće jasno da može biti potrebno da se izvede kombinovanje koraka ilustrovanih u šemama navedenim u prethodnom tekstu po redosledu koji se razlikuje od onog koji je naveden u određenoj sekvenci prikazanoj za pripremanje jedinjenja Formula 2 i 3. Tehnički kvalifikovanoj osobi takođe će biti jasno da jedinjenja Formula 2 i 3 i ovde opisani intermedijeri mogu biti podvrgnuti različitim elektrofilnim, nukleofilnim, radikalnim, organometalnim, oksidacionim i redukcionim reakcijama da bi bi se dodali supstituenti ili modifikovali postojeći supstituenti.

Bez dalje razrade, veruje se da tehnički kvalifikovana osoba primenom prethodnog opisa može da koristi predstavljeni pronalazak do njegovog krajnjeg stepena. Sledeći primeri su prema tome tumačeni samo kao ilustrativni, a ne ograničavajući u odnosu na opis na bilo koji način. Koraci u sledećim primerima ilustruju postupak za svaki korak u celokupnoj sintetičkoj transformaciji, i početni materijal za svaki korak ne mora biti neophodno pripremljen određenom preparativnom pripremom čiji je postupak opisan u drugim primerima ili koracima. Procenti su maseni osim za hromatografske smeše rastvarača ili gde je drugačije naznačeno. Delovi i procenti za hromatografske smeše rastvarača su po zapremini osim ukoliko nije drugačije naznačeno. 'H NMR spektri su beleženi u ppm ispod tetrametilsilana; s je singlet, dje dublet, t je triplet, q je kvartet, m je multiplet, dd je dublet dubleta, dt je dublet tripleta, br s je široki singlet. Kvantitativna HPLC proizvoda izvedena je primenom Ace Cl 8 ili C4 Ultra Inert® hromatografske kolone (kolona reverzne faze proizvedena u MacMod Analvtical Inc., Chadds Ford, PA 19317) (3 um veličina čestica, 4.6 mm x 15 cm, eluent 5-80% acetonitril/ pH 3 fosfatni pufer).

PRIMER 1

Priprema 2- amino- 5- hloro- 7V, 3- dimetilbenzamida

U suspenziju 6-hloro-8-metil-2//-3,l-benzoksazin-2,4(l//)-diona (211.6 g, 1000 mmol) u acetonitrilu (700 mL) dodata je sirćetna kiselina (7.3 g, 122 mmol). Zatim je ukapavanjem dodavan 40% vodeni rastvor metilamina (104 mL) u trajanju od 30 minuta na 25-30°C. Mešanje je nastavljeno 2 časa, i zatim je lagano dodavana voda (700 mL). Dobijena suspenzija je hlađena do 5°C, i mešana 30 minuta na ovoj temperaturi. Suspenzija je zatim filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana vodom (3 x 200 mL) i sušena pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličastih iglica, 172.8 g (87.0% prinos), t.t. 141-143°C.

'H NMR (DMSO-<4) 5 2.08 (s, 3H), 2.72 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 6.34 (br s, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.39 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.31 (br d, IH).

PRIMER 2

Priprema metil 2-amino-5-hloro-3-metilbenzoata

Korak A: Priprema 2- amino- 5- hloro- 3- metilbenzoeve kiseline

U rastvor 2-amino-3-metilbenzoeve kiseline (Aldrich, 15.0 g, 99.2 mmol) uN, N-dimetilformamidu (50 mL) dodat je jV-hlorsukcinimid (13.3 g, 99.2 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 100°C 30 minuta. Toplota je uklonjena i reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i ostavljena da odstoji preko noći. Reakciona smeša je zatim lagano sipana u ledenu vodu (250 mL) da bi se istaložila bela čvrsta supstanca.

Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana četiri puta sa vodom i zatim preneta u etil acetat (900 mL). Rastvor etil acetata je sušen (MgSO-t) i isparavan pod sniženim pritiskom, i preostala čvrsta supstanca je isprana etrom da bi se dobio željeni intermedier kao bela čvrsta supstanca, 13.9 g (75.4% prinos).

'H NMR (DMSO-40 5 2.11 (s, 3H), 7.22 (s, IH), 7.55 (s, IH).

Korak B: Priprema metil 2- ammo- 5chloro- 3- metilbenzoata

U suspenziju 2-amino-5-hloro-3-metilbenzoeve kiseline (tj., proizvoda iz Koraka A)

(92.8 g, 500 mmol) u acetonitrilu (500 mL) na 0-5°C dodat je l,4-diaza-biciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU, 90 mL, 92 g, 600 mmol), i zatim je ukapavanjem dodavan dimetil sulfat (57 mL, 76 g, 600 mmol) na 0-5°C. Posle mešanja od 3 časa na ovoj temperaturi, dodata je nova količina DBU (15 mL) i dimetil sulfata (10 mL). Posle mešanja dodatnih 3 časa na ovoj temperaturi, dodata je nova količina DBU (15 mL) i dimetil sulfata (10 mL). Posle mešanja dodatnih 2 časa na ovoj temperaturi, ukapavanjem je dodavana koncentrovana hlorovodonična kiselina (60 mL, 720 mmol) na 0-10°C. Dobijena suspenzija je mešana 30 minuta na 0-5°C, zatim filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana ledeno hladnim 2:1 vodom-acetonitrilom (3 x 100 mL), i sušena pod azotom. Sirovi proizvod je suspendovan u metanolu (250 mL), dodata je voda (1000 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Zatim je čvrsta supstanca filtrirana, isprana sa 4:1 vodom-metanolom (100 mL), zatim vodom (3 x 100 mL), i sušena pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca sa niskom tačkom topljenja, 87.6 g (87.8% prinos). HPLC čvrstog proizvoda pokazao je 99.7 površinkih % estra iz naslova.

'H NMR (CDC13) 5 2.15 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.82 (br s, 2H), 7.15 (d, J= 2.7 Hz, IH), 7.74 (d,J=2.7Hz, IH).

PRIMER 3

Priprema 2- amino- 5- hloro- M3- dimetilbenzamida

U suspenziju metil 2-amino-5-hloro-3-metilbenzoata (tj., proizvod iz Primera 2) (4.03 g, 20.2 mmol) u acetonitrilu (12.4 g) dodat je rastvor metilamina (3.1 g, 0.10 mol) u etilen glikolu (12.4 g). Smeša je zagrevana na 60°C 23 časa, i zatim hlađena do sobne temperature. Ukapavanjem je dodavana voda (25 mL) i dobijena suspenzija je hlađena do 5°C i mešana 10 minuta na ovoj temperaturi. Smeša je filtrirana, i čvrste supstance su isprane vodom (3x10 mL), i sušene pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bele iglice, 3.43 g (85.5% prinos).

PRIMER 4

Priprema 2-amino-5-hloro-Ar,3-dimetilbenzamida

Korak A: Priprema metil 2- amino- 3- metilbenzoata

Metil 3-metil-2-nitrobenzoat (98.5 g, 505 mmol), 5% Pd/C (Degussa CE 105 XRCAV, 1.0 g), i acetonitril (300 mL) spojeni su u pritisnoj posudi od 600-mL. Smeša je zagrevana do 70°C i hidrogenisana na 65 psi (450 kPa) 8 časova. Dodata je nova količina 5% Pd/C (1.0 g) i hidrogenacija je nastavljena na 100 psi (690 kPa) 8.5 časova. Zatim je reakciona smeša hlađena, prečišćena azotom i filtrirana kroz Celite® uz pomoć dijatomejskog filtera, ispiranje je izvršeno sa acetonitrilom (3 x 25 mL). Spojeni filtrati su delimično upareni do mase od~160 g, i zatim razblaženi sa acetonitrilom do ukupne mase od 200 g. Kvantitativna HPLC ovog rastvora pokazala je 40.3 mas.% jedinjenja iz naslova (80.6 g, 97.5% prinos).

Korak B: Priprema metil 2- amino- 5- hloro- 3- metilbenzoata

Rastvor pripremljen u koraku A (195 g, 475 mmol) razblažen je sa acetonitrilom (50 mL), i zagrevan do 50°C. Zatim je dodavati rastvor sulfuril hlorida (70.6 g, 523 mmol) u acetonitrilu (100 mL) u trajanju od 3.25 časa na 50-55°C. Odmah nakon zavšetka dodavanja, smeša je hlađena do 5°C, dodata je voda (150 g) i pH rastvora je podešen do 6.0 laganim dodavanjem 50% vodenog rastvora natrijum hidroksida (103 g). Posle mešanja od 10 minuta na ovoj temperaturi, organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa acetonitrilom (50 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni (MgS04), i delimično isparavam do težine od 193.7 g. Kvantitativna HPLC ovog rastvora pokazala je 41.5 mas.% jedinjenja iz naslova (80.4 g, 84.8% prinos).

Korak C: Priprema 2- amino- 5- hloro- Ar. 3- dimetilbenzamida

Rastvor pripremljen u koraku B (96.2 g, 200 mmol) je razblažen sa acetonitrilom (60.0

g) i etilen glikolom (180 g) i azeotropno sušen destilovanjem na atmosferskom pritisku pod vakuum-đestilacionom bocom da bi se uklonilo -72 mL isparljivih materija. Zatim je vakuum destilaciona boca zamenjena sa kondenzatorom koji je hlađen suvim ledom, preostali rastvor je hlađen do 0-5°C, i metilamin gas (31.1 g, 1000 mmol) je dodat ispod površine reakcione smeše. Smeša je zagrevana na 70°C 17.5 časova, i zatim je lagano dodavana voda (400 mL) da bi se proizvod istaložio. Smeša je lagano hlađena do 5°C, mešana 15 minuta na ovoj temperaturi, filtrirana, i čvrste supstance su isparne vodom i sušene pod azotom da bi se dobilo željeno jedinjenje (36.36 g, 91.5% prinos). HPLC je pokazala 99.3 površinskih % čistoće.

PRIMER 5

Priprema 2-amino-5 -hl oro-^,3 -dimetilbenzamida

Korak A: Priprema 2- amino- AG- dimetilbenzamida

Smeša 8-metil-2//-3,l-benzoksazina-2,4(l//)-diona (PCT patentna objava WO 00/27831) (18 g, 0.1 mol) i sirćetne kiseline (1.2 g, 0.02 mol) u etil acetatu (200 mL) zagrevana je do 35°C, i vodeni rastvor metilamina (40%, 9.0 g, 0.12 mol) dodavan je ukapavanjem u trajanju od 50 minuta na 35-37°C. Zatim je dodata nova količina vodenog rastvora metilamina (40%, 0.9 g, 12 mmol) i smeša je mešana još 2.5 časa na 36°C. Zatim je dodata voda (20 mL), slojevi su se razdvojili i organski sloj je ispran vodom, sušen (MgS04), i isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 15.45 g (92%).

'H NMR (CDC13) 8 2.14 (s, 3H), 2.94 (d, 3H, J = 5 Hz), 5.37 (br s, 2H), 6.21 (br s, IH), 6.56 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.10 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, IH), 7.18 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, IH).

Korak B: Priprema 2- amino- 5- hloro- M3- dimetilbenzamida

Smeša 2-amino-vV,3-dimetilbenzamida (tj., proizvod iz koraka A) (16.6 g, 100 mmol) i A^A^-dimetilformamida (15.0 g) je hlađena do 10°C i lagano je dodavana koncentrovana hlorovodonična kiselina (70 g, 700 mmol). Zatim je smeša zagrevana do 30°C, i ukapavanjem je dodavan 30% vodeni rastvor vodoniok peroksida (18.5 g, 160 mmol) u trajanju od 15 minuta na 30-35°C. Posle mešanja na oko 35°C u trajanju od 3 časa, smeša je hlađena do oko 10°C, i zatim je dodata voda (200 mL). Dodat je natrijum sulfit (7.56 g, 60 mmol) i zatim je pH podešen do 2.2 laganim dodavanjem 50% vodenog rastvora natrijum hidroksida (38.1 g). Posle mešanja na 10°C u trajanju od 15 minuta, smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana vodom (2 x 50 mL), i sušena u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao roze čvrsta supstanca, 14.61 g (72.7% prinos). Kvantitativna HPLC čvrstog proizvoda pokazala je 99.1 mas.% jedinjenja iz naslova.

PRIMER 6

Priprema 2-amino-5-cijano-N,3-dimetilbenzamida

Korak A: Priprema 2- amino- 5- bromo- M3- dimetilbenzamida

Smeša 2-amino-Ar,3-dimetilbenzamida (tj., proizvod iz Koraka A iz Primera 5) (14 g, 85 mmol), sirćetne kiseline (50 mL) i vode (50 mL) hlađena je do 12°C, i koncentrovana bromovodonična kiselina (28.5 g, 0.34 mol) dodavana je u trajanju od 10 minuta na ovoj temperaturi. Zatim je dodavan 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (9 g, 0.08 mol) u trajanju od 5 minuta na 10-11°C, i smeša je ostavljena da se lagano zagreva do sobne temperature uz istovremeno mešanje u trajanju od 2.5 časa. Zatim je dodata nova količina koncentrovane bromovodonične kiseline (2.9 g), i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U smešu je zatim dodata voda (50 mL) i natrijum bisulfit (1.5 g), i zatim je pH podešen do 5-6 dodavanjem 50% vodenog rastvora natrijum hidroksida (~15 mL). Smeša je filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana vodom i sušenain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 19.5 g (94%).

'H NMR (CDC13) 5 2.14 (s, 3H), 2.95 (d, J = 5 Hz, 3H), 5.55 (br s, 2H), 6.01 (br.s, IH), 7.21 (m, IH), 7.30 (d, J=2Hz, IH).

Korak B: Priprema 2- amino- 5- ciiano- Ar, 3- dimetilbenzamida

Posuda prečišćena suvim azotom napunjena je paladijum(II) acetatom (370 mg, 1.64 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butanom (850 mg, 2 mmol), aktivnim cinkom u prašku (500 mg, 7.64 mmol), cink(II) cijanidom (51 g, 434 mmol) i 2-amino-5-bromo-Ar,3-dimetilbenzamidom (tj., proizvodom iz Koraka A) (200 g, 820 mmol). Zatim je dodat sveže degaziran A<r>,N-dimetilformamid (500 mL) i smeša je zagrevana na 130°C u trajanju od 25.5 časova. Zatim je temperatura snižena do 95°C, i dodata je sirćetna kiselina (200 mL). Smeša je poprskana azotom da bi se uklonio vodonik cijanid kroz skrubere napunjene vodenim rastvorom natrijum hidroksida i natrijum hipohlorita uz istovremeno hlađenje do sobne temperature. Zatim je dodavana voda (1500 mL) u trajanju od 1.5 čas, i prskanje sa azotom je nastavljeno preko noći. Zatim je smeša filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana vodom i sušena u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao pahuljasta, svetio žuta čvrsta supstanca, 141.5 g (90.9% prinos).

'H NMR (CDCI3) 5 2.16 (s, 3H), 2.98 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 6.17 (br s, 3H), 7.34 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.56 (d,J=1.8 Hz, IH).

PRIMER 7

Priprema 3- bromo- N-[ 4- hloro- 2- meti^^

1 H- pirazol- 5- karboksamida

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-lH-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta WO 03/015519 za pripremu) (93.6% čistoća, 16.16 g, 50.0 mmol) i 2-amino-5-hloro-Ar,3-dimetilbenzamida (tj., proizvoda iz Primera 1, 3, 4 i 5) (10.43 g, 52.5 mmol) u acetonitrilu (35 mL) dodat je 3-pikolin (12.65 mL, 12.11 g, 130 mmol). Smeša je hlađena do - 5°C, i zatim je ukapavanjem dodavan rastvor metansulfonil hlorida (4.64 mL, 6.89 g, 60 mmol) u acetonitrilu (10 mL) na -5 do 0°C. Smeša je mešana 15 minuta na ovoj temperaturi, i zatim 3 časa na sobnoj temperaturi. Zatim je ukapavanjem dodata voda (15 mL) i smeša je hlađena do 0°C 1 čas. Smeša je filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa 3:1 acetonitril om-vodom (2x10 mL), i zatim sa acetonitrilom (2x10 mL), i sušene pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuto mrki prašak, 23.98 g (92.9% neispravljeni prinos), t.t. 239 do 240°C.

'H NMR (CDC13) 5 2.18 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 6.21 (m, IH), 7.10 (s, IH), 7.24 (m, 2H), 7.39 (m, IH), 7.80 (d, IH), 8.45 (d, IH).

PRIMER 8

Pri prema 3- bromo- N-[ 4- hloro- 2- metil- 6-[( metilamino) karboninfenil]- 1 -( 3- hloro- 2- piridinil)-lH- pirazol- 5- karboksamid primenom piridina kao baze

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-lH-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta WO 03/015519 za pripremu) (6.05 g, 20.0 mmol) i 2-amino-5-hloro-Ar,3-dimetilbenzamida (tj., proizvod iz primera 1, 3, 4 i 5) (4.17 g, 21.0 mmol) u acetonitrilu (18 mL) dodat je piridin (4.20 mL, 4.11 g, 52 mmol). Smeša je hlađena do -5°C, i zatim je ukapavanjem dodavan metansulfonil hlorid (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol) na -5 do 0°C. Smeša je mešana 1 čas na ovoj temperaturi, i zatim 3 časa na sobnoj temperaturi. Zatim je ukapavanjem dodavana voda (6 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa 3:1 acetonitrilom-vodom (2x4 mL), i zatim acetonitrilom (2x4 mL), i sušene pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasti prašak, 9.35 g (96.8% neispravljeni prinos).

PRIMER 9

Priprema 3- bromo- Ar-[" 4- hloro- 2- metil- 6- f( metilamino) karbonil] fenill- 1 -( 3- hloro- 2- piridiniO-

l//- pirazol- 5- karboksamid primenom " mešanih pikolina" kao baze

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-l//-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta WO 03/015519 za pripremu) (6.05 g, 20.0 mmol) i 2-amino-5-hloro-Ar,3-dimetilbenzamida (tj., proizvod iz primera 1, 3, 4 i 5) (4.17 g, 21.0 mmol) u acetonitrilu (18 mL) dodat je 3-pikolin (2.53 mL, 2.42 g, 26 mmol), a zatim 4-pikolin (2.53 mL, 2.42 g, 26 mmol). Smeša je postala mnogo gušća posle dodavanja 4-pikolina. Smeša je hlađena do -5°C, i zatim je ukapavanjem dodavan metansulfonil hlorid (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol) na -5 do 0°C. Smeša je mešana 2 časa na 0 do 5°C. Zatim je ukapavanjem dodata voda (6 mL) i smeša je mešana na 0°C 1 čas. Smeša je filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa 3:1 acetonitrilom-vodom (2x4 mL), i zatim sa acetonitrilom (2x4 mL), i sušena pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti prašak, 9.15 g (94.7% neispravljeni prinos).

PRIMER 10

Priprema 3- bromo- N-[ 4- hloro- 2- metil- 6-[( metilamino) karbonil] fenil]- 1 - C3- hloro- 2- piridinil)-lH- pirazol- 5- karboksamida u acetonu

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-lH-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta WO 03/015519 za pripremu) (6.05 g, 20.0 mmol) i 2-amino-5-hloro-Ar,3-dimetilbenzamida (tj., proizvoda iz primera 1, 3, 4 i 5) (4.17 g, 21.0 mmol) u acetonu (18 mL) dodat je 3-pikolin (5.06 mL, 4.84 g, 52 mmol). Smeša je hlađena do -5°C, i zatim je ukapavanjem dodavan metansulfonil hlorid (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol) na -5 do 0°C. Smeša je mešana 3 časa na 0-5°C. Zatim je ukapavanjem dodata voda (9 mL) i smeša je mešana na 0°C 1 čas. Smeša je filtrirana, i čvrste supstance su isprane ledeno hladnim 2:1 acetonom-vodom (2x4 mL), i sušena pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao skoro beli prašak, 9.32 g (96.4% neispravljeni prinos).

PRIMER 11

Priprema 3- bromo- Ar- f4- hloro- 2- metil- 6-[( metilamino) karbonil] fenil]- 1 -( 3- hloro- 2- piridinil)-l/ f- pirazol- 5- karboksamida u tetrahidrofuranu

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-lH-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT patentnu objavu WO 03/015519 za pripremu) (6.05 g, 20.0 mmol) i 2-amino-5-hloro-Ar,3-dimetilbenzamida (proizvod iz primera 1, 3, 4 i 5) (4.17 g, 21.0 mmol) u tetrahidrofuranu (THF, 18 mL) dodat je 3-pikolin (5.06 mL, 4.84 g, 52 mmol). Smeša je hlađena do -5°C, i zatim je ukapavanjem dodavan metansulfonil hlorid (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol) na -5 do 0°C. Smeša je mešana 3 časa na 0 do 5°C. Zatim je ukapavanjem dodavana voda (9 mL) i smeša je mešana na 0°C 1 čas. Smeša je filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana ledeno hladnim 2:1 THF-vodom (2x4 mL), i sušena pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao skoro beli prašak 6.93 g (71.7% neispravljeni prinos).

PRIMER 12

Priprema 3- bromo- iV- r4- chloro- 2- metil- 6-[( metilamino) karbonil] fenil]- l-(' 3- hloro- 2-

piridinil)- lH- pirazol- 5- karboksamida u dihlormetanu

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-lH-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta WO 03/015519 za pripremu) (6.05 g, 20.0 mmol) i 2-amino-5-hloro-Ar,3-dimetilbenzamida (tj., proizvoda iz primera 1, 3, 4 i 5) (4.17 g, 21.0 mmol) u dihlormetanu (18 mL) dodat je 3-pikolin (5.06 mL, 4.84 g, 52 mmol). Smeša je hlađena do -5°C, i zatim je ukapavanjem dodavan metansulfonil hlorid (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol) na -5 do 0°C. Smeša je mešana 3 časa na 0 do 5°C. Zatim je voda (9 mL) dodata ukapavanjem. Dodata je nova količina dihlormetana (18 mL) za mešanje guste suspenzije i smeša je mešana na 0°C 1 čas. Smeša je filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa ledeno hladnim 2:1 dihlormetanom-vodom (2 x 4.5 mL), i sušena pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao skoro beli prašak, 8.86 g (91.7% neispravljeni prinos).

PRIMER 13

Priprema 3- bromo- Ar-[ 4- hloro- 2- metil- 6- f( metilamino) karbonil] fenil]- 1 -( 3- hloro- 2- piridinil)-l//- pirazol- 5- karboksamida u propionitrilu

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-lH-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta WO 03/015519 za pripremu) (6.05 g, 20.0 mmol) i 2-amino-5-hloro-Ar,3-dimetilbenzamida (tj., proizvod iz primera 1, 3, 4 i 5) (4.17 g, 21.0 mmol) u propionitrilu (18 mL) dodat je 3-pikolin (5.06 mL, 4.84 g, 52 mmol). Smeša je hlađena do -5°C, i zatim je ukapavanjem dodavan metansulfonil hlorid (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol) na -5 do 0°C. Smeša je mešana 1 čas na 0 do 5°C, i zatim 3 časa na sobnoj temperaturi. Zatim je ukapavanjem dodata voda (9 mL) smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa 3:1 propionitrilom-vodom (2x4 mL), zatim sa propionitrilom (2x4 mL), i sušene pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao skoro beli prašak, 9.37 g (97.0% neispravljeni prinos).

PRIMER 14

Priprema 3- bromo- Ar-[ 4- hloro- 2- metil- 6- r( metilamino) karbonil] fenil1- 1 -( 3- hloro- 2- piridinil)-l//- pirazol- 5- karboksamida u metil etil ketonu

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-lJr7-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta WO 03/015519 za pripremu) (6.05 g, 20.0 mmol) i 2-amino-5-hloro-A',3-dimetilbenzamida (proizvod iz primera 1, 3, 4 i 5) (4.17 g, 21.0 mmol) u metil etil ketonu (MEK, 18 mL) dodat je 3-pikolin (5.06 mL, 4.84 g, 52 mmol). Smeša je hlađena do -5°C, i zatim je ukapavanjem dodavan metansulfonil hlorid (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol) na -5 do 0°C. Smeša je mešana 3 časa na 0 do 5°C. Zatim je ukapavanjem dodavana voda (9 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa 3:1 MEK-vodom (2x4 mL), zatim sa MEK (2x4 mL), i sušene pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao skoro beli prašak, 9.27 g (95.9% neispravljeni prinos).

PRIMER 15

Priprema 3- bromo- 1 -( 3- hloro- 2- piridinil)- A/- f4- cijano- 2- metil- 6-[( metilamino)-karbonil"| fenilj- 1 //- pirazol- 5- karboksamida

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-li/-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta WO 03/015519 za pripremu) (95.4% čistoća, 15.85 g, 50.0 mmol) i 2-amino-S-cijano-A^-dimetilbenzamida (tj., proizvod iz primera 6) (9.93 g, 52.5 mmol) u acetonitrilu (120 mL) dodat je 3-pikolin (17.5 mL, 16.7 g, 180 mmol). Smeša je hlađena do -10°C, i zatim je ukapavanjem dodavan rastvor metansulfonil hlorida (5.4 mL, 8.0 g, 70 mmol) na -10 do - 5°C. Smeša je mešana 5 minuta na ovoj temperaturi, i zatim 3 časa na 0 do 5°C. Zatim je ukapavanjem dodata voda (55 mL). Smeša je mešana 15 minuta, a zatim je ukapavanjem dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina (5.0 mL, 60 mmol) i smeša je mešana na 0 do 5°C 1 čas. Zatim je smeša filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa 2:1 acetonitrilom-vodom (2x10 mL), i nakon toga sa acetonitrilom (2 x 10 mL), i sušene pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasti prašak, 24.70 g (99.5% neispravljeni prinos), t.t. 177-181°C (razlaganje).

Kristalizacija sirovog proizvoda (5.00 g) iz 1-propanola (50 mL) dala je jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala, 4.44 g (88.8% prinos), t.t. 217-219°C.

'H NMR (DMSO-<4) 8 2.21 (s, 3H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.41 (s, IH), 7.60 (m, IH), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.16 (dd, IH), 8.36 (m, IH), 8.49 (dd, IH).

PRIMER 16

Priprema 3- bromo- 1 -( 3- hloro- 2- piridinil)- Af-[ 4- ciiano- 2- metil- 6-[ Ymetilamino)-karbonillfenil]- l//- pirazol- 5- karboksamida primenom piridina kao baze

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-l/f-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta W0 03/015519 za pripremu) (95.4% čistoća, 15.85 g, 50.0 mmol) i 2-amino-5-cijano-iV,3-dimetiIbenzamida (proizvod iz primera 6) (9.93 g, 52.5 mmol) u acetonitrilu (120 mL) dodat je piridin (14.6 mL, 14.3 g, 180 mmol). Smeša je hlađena do -10°C, i zatim je ukapavanjem dodat rastvor metansulfonil hlorida (5.4 mL, 8.0 g, 70 mmol) na -10 do -5°C. Smeša je mešana 5 minuta na ovoj temperaturi, i zatim 3 časa na 0 do 5°C. Zatim je smeša zagrevana do sobne temperature, i voda (85 mL) je dodata ukapavanjem. Smeša je mešana 15 minuta, zatim je ukapavanjem dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina (5.0 mL, 60 mmol) i smeša je mešana 1 čas. Zatim je smeša filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa 4:3 acetonitrilom-vodom (2 x 10 mL), i zatim sa acetonitrilom (2x10 mL), i sušene pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasti prašak, 24.29 g (97.9% neispravljeni prinos).

PRIMER 17

Priprema 3- bromo- l-( 3- hloro- 2- piridinil)- Ar-[ 4- cijano- 2- metil- 6- r( metilaminoV

karbonil] fenil]- l//- pirazol- 5- karboksamida primenom 2- pikolina kao baze

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-l//-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta WO 03/015519 za pripremu) (96.7% čistoća, 15.64 g, 50.0 mmol) i 2-amino-5-cijano-Af 3-dimetilbenzamida (tj., proizvoda iz primera 6) (9.93 g, 52.5 mmol) u acetonitrilu (120 mL) dodat je 2-pikolin (17.8 mL, 16.8 g, 180 mmol). Smeša je hlađena do -10°C, i zatim je ukapavanjem dodavan rastvor metansulfonil hlorida (5.4 mL, 8.0 g, 70 mmol) na -10 do - 5°C. Smeša je mešana 5 minuta na ovoj temperaturi, zatim 3 časa na 0 do 5°C i nakon toga 18 časova na sobnoj temperaturi. Zatim je ukapavanjem dodata voda (25 mL). Smeša je mešana 15 minuta, a zatim je ukapavanjem dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina (5.0 mL, 60 mmol) i smeša je mešana 1 čas. Zatim je smeša filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa 4:1 acetonitrilom-vodom (2 x 10 mL), i nakon toga sa acetonitrilom (2x10 mL), i sušene pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasti prašak, 22.52 g (92.0% neispravljeni prinos).

PRIMER 18

Priprema 3- bromo- 1 -( 3- hloro- 2- piridinil)- Ar-[ 4- cijano- 2- metil- 6-[( metilamino)-karboninfenil1- l//- pirazol- 5- karboksamida primenom 2, 6- lutidina kao baze

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-l//-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta WO 03/015519 za pripremu) (97.6% čistoća, 15.50 g, 50.0 mmol) i 2-amino-5-cijano-A7,3-dimetilbenzamida (tj., proizvod iz primera 6) (9.93 g, 52.5 mmol) u acetonitrilu (120 mL) dodat je 2,6-lutidin (21.0 mL, 19.3 g, 180 mmol). Smeša je hlađena do -10°C, i zatim je ukapavanjem dodat rastvor metansulfonil hlorida (5.4 mL, 8.0 g, 70 mmol) na -10 do -5°C. Smeša je mešana 5 minuta na ovoj temperaturi, a nakon toga 1 čas na 0 do 5°C i zatim 1 čas na sobnoj temperaturi. NMR analiza reakcione mase je pokazala da je prisutna mala količina jedinjenja iz naslova, ali da se formiralo 10.3% ciklizovanog derivata. Dodata je nova količina 2,6-lutidina (11.7 mL, 10.8 g, 100 mmol) i metansulfonil hlorida (3.9 mL, 5.8 g, 50 mmol) i smeša je mešana 22 časa na sobnoj temperaturi. NMR analiza reakcione mase pokazala je 9.6% jedinjenja iz naslova i da se formiralo 89.8% ciklizovanog derivata. Voda (55 mL) je dodata ukapavanjem. Smeša je mešana 15 minuta, zatim je ukapavanjem dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina (5.0 mL, 60 mmol) i smeša je mešana 1 čas. Zatim je smeša filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa 2:1 acetonitrila-vode (2 x 10 mL), i nakon toga sa acetonitrilom (2x10 mL), i sušene pod azotom da bi se dobio svetio žuti prašak, 21.92 g. Ova čvrsta supstanca je suspendovana u acetonitrilu (60 mL), i vodi (10 mL) i dodata je hlorovodonična kiselina (1 N, 10 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Zatim je smeša filtrirana i čvrste supstance su isprane sa 3:1 acetonitrila-vode (2 x 10 mL), i zatim sa acetonitrilom (2 x 10 mL), i sušena u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasti prašak, 20.72 g (85.4% neispravljeni prinos).

PRIMER 19

Priprema 3- bromo- 1 -( 3- hloro- 2- piridinil)- A-[ 4- cijano- 2- metil- 6- f( metilamino)-karbonil] fenil]- l//- pirazol- 5- karboksamida u acetonu

U smešu 3-bromo-1 -(3-hloro-2-piridinil)-l//-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta WO 03/015519 za pripremu) (97.6% čistoća, 15.50 g, 50.0 mmol) i 2-amino-5-cijano-A,3-dimetilbenzamida (tj., proizvoda iz primera 6) (9.93 g, 52.5 mmol) u acetonu (120 mL) dodat je 3-pikolin (17.5 mL, 16.7 g, 180 mmol). Smeša je hlađena do -10°C, i zatim je ukapavanjem dodat rastvor metansulfonil hlorida (5.4 mL, 8.0 g, 70 mmol) na -10 do -5°C. Smeša je mešana 5 minuta na ovoj temperaturi, zatim 3 časa na 0 do 5°C. Nakon toga voda (55 mL) je dodata ukapavanjem. Smeša je mešana 15 minuta, zatim je ukapavanjem dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina (5.0 mL, 60 mmol) i smeša je mešana na 0 do 5°C 1 čas. Zatim je smeša filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa 2:1 acetonom-vodom (3 x 10 mL), i sušene pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasti prašak, 24.07 g (99.2% neispravljeni prinos). Karl Fisher titracija (KFT) ove čvrste supstance pokazala je da ona sadrži 5.5 mas.% vode. Deo čvrste supstance (23.35 g) je sušen u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasti prašak, 22.16 g, koji sada sadrži 0.76 mas.% vode prema KFT.

PRIMER 20

Priprema 3- bromo- l-( 3- hloro- 2- piridinil)- Ar-[ 4- ciiano- 2- metil- 6- f( metilamino)-karbonil] fenill- l//- pirazol- 5- karboksamida u propionitrilu

U smešu 3-bromo-l-(3-hloro-2-piridinil)-l//-pirazol-5-karbonske kiseline (videti PCT objavu patenta WO 03/015519 za pripremu) (97.6% čistoća, 15.50 g, 50.0 mmol) i 2-amino-S-cijano-A^-dimetilbenzamida (proizvoda iz primera 6) (9.93 g, 52.5 mmol) u propionitrilu (120 mL) dodat je 3-pikolin (17.5 mL, 16.7 g, 180 mmol). Smeša je hlađena do -10°C, i zatim je ukapavanjem dodat rastvor metansulfonil hlorida (5.4 mL, 8.0 g, 70 mmol) na -10 do -5°C. Smeša je mešana 5 minuta na ovoj temperaturi, zatim 4 časa na 0 do 5°C. Zatim je voda (55 mL) dodata ukapavanjem. Smeša je mešana 15 minuta, a nakon toga je ukapavanjem dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina (5.0 mL, 60 mmol) i smeša je mešana na 0 do 5°C 1 čas. Zatim je smeša filtrirana, i čvrste supstance su isprane sa 2:1 propionitrila-vode (2x10 mL), zatim sa propionitrilom (2x10 mL), i sušene pod azotom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasti prašak, 21.85 g (90.1% neispravljeni prinos). Karl Fisher titracija (KFT) ove čvrste supstance pokazala je da ona sadrži 5.4 mas.% vode. Deo čvrste supstance (21.03 g) je sušen u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasti prašak, 20.07 g, koji sada sadrži 0.9 mas.% vode prema KFT.

Sledeće skraćenice su korišćene u Tabelama koje slede: t označava tercijarni, s označava sekundarni, n označava normalan, i označava izo, Me označava metil, Et označava etil, Pr označava propil, z'-Pr označava izopropil i Bu označava butil. Pomoću postupaka koji su ovde opisani zajedno sa metodama poznatim u tehnici, sledeća jedinjenja iz Tabele 1 mogu se pripremiti i koristiti u postupku predstavljenog pronalaska.

Tabela 2 ilustruje određene transformacije za pripremu jedinjenja Formule 1 prema postupku predstavljenog pronalaska.

Claims (14)

1. Postupak za pripremanje jedinjenja Formule 1, gde R<1>je CH3ili Cl; R2jeBr, Cl, I ili CN; R3jeH ili C1-C4 alkil; R4 je Cl, Br, CF3, OCF2H ili OCH2CF3; R5jeF, Cl ili Br; R6jeH,Fili Cl; Zje CR7 ili N; i R je H, F, Cl ili Br; naznačen time što sadrži: spajanje (1) jedinjenja karbonske kiseline Formule 2,

(2) jedinjenja anilina Formule 3, i (3) sulfonil hlorida da bi se formiralo jedinjenje Formule 1.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je sulfonil hlorid Formule 4 gde R8 je C1-C4alkil, C1-C2haloalkil ili fenil izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i nitro.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što je sulfonil hlorid metansulfonil hlorid.

4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se karbonska kiselina Formule 2 spaja sa anilinom Formule 3 da bi se formirala smeša, i zatim se smeša spaja sa sulfonil hloridom.

5. Postupak prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što se baza spaja sa jedinjenjima Formula 2 i 3 da bi se formirala smeša pre spajanja sa sulfonil hloridom.

6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što je baza izabrana od tercijarnih amina.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što je baza izabrana od izborno supstituisanih piridina.

8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, naznačen time što je baza izabrana od 2-pikolina, 3-pikolina, 2,6-lutidina i piridina.

9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što je sulfonil hlorid Formule 4 gde R<8>je C1-C4alkil, C1-C2haloalkil ili fenil izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, CI-C3alkil i nitro.

10. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 4, naznačen time što se rastvarač spaja sa jedinjenjima Formula 2 i 3 i sulfonil hloridom.

11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što je rastvarač acetonitril.

12. Jedinjenje Formule 3 gde R<1>je CH3ili Cl; R2je Br, Cl, I ili CN; i R3 je H ili CrC4 alkil; uz uslov da (a) kada su R<1>i R<2>jednaki Cl, tada se R<3>razlikuje od H, CH2CH3ili CH(CH3)CH2CH3; (b) kada je R<1>jednako CH3i R<2>je Cl, Br ili CN, tada se R<3>razlikuje od CH3ili CH(CH3)2; (c) kada je R<1>jednako Cl i R<2>je Cl ili Br, tada se R<3>razlikuje od CH3ili CH(CH3)2; i (d) kada je R<1>jednako CH3i R<2>je CN, tada se R3razlikuje od H.

13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je R1 jednako CH3.

14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je R jednako CN.