JP2016520539A - スルフィミンの製造方法およびそれらのＮ−（２−アミノ−ベンゾイル）−スルフィミンへのｉｎ−ｓｉｔｕ転化 - Google Patents

スルフィミンの製造方法およびそれらのＮ−（２−アミノ−ベンゾイル）−スルフィミンへのｉｎ−ｓｉｔｕ転化 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(Ia)もしくは(Ib)(式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニルであるか、または一緒になって、脂肪族鎖等を表し；A-は、HSO4-または1/2 SO42-である)で表される化合物、またはそれらの混合物の製造方法であって；式SR1R2で表されるスルフィドと式で表されるヒドロキシルアミン-O-スルホン酸との反応を含み；該反応が水性媒体中で塩基の存在下に行われる、上記方法に関する。本発明はまた、式(IV)(式中、R3は、ハロゲン、シアノ、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-ハロアルケニル、C1-C8-アルコキシ、フェニル等であり；R4は、水素、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、フェニル等であり；pは、0、1、2、3または4である)で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：(i) 式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、またはそれらの混合物を提供するステップ、(ii) ステップ(i)で得られた式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、またはそれらの混合物を、式(V)で表される化合物と、塩基の存在下に反応させるステップを含む、上記方法にも関する。【選択図】なし

Description

本発明は、スルフィミン(NH=SR1R2)(ここでR1およびR2は、本明細書中以降に、また特許請求の範囲に定義されるとおりである)またはそれらの硫酸塩もしくは硫酸水素塩の製造方法に関する。この方法は、対応するスルフィドとヒドロキシルアミン-O-スルホン酸との、水性媒体中の塩基の存在下での反応を含む。本発明はまた、それにより得られたスルフィミンまたはその硫酸(水素)塩の、対応するN-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミンへのin-situ転化にも関する。
N-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミンは、特にそれらが、アニリド部分上のオルト位にスルフィミノカルボニル(sulfiminocarbonyl)基を有するN-(ヘタ)アリールピラゾールカルボキシアニリドの製造についてWO 2013/024008に開示されている非常に効果的な方法のための極めて重要な前駆体であるため非常に興味深い。これらの化合物は、アントラニルアミド殺虫剤(シアントラニリプロールおよびクロラントラニリプロールが顕著な例である)のクラスに属し、無脊椎有害生物に対して高い活性を示すことがWO 2007/006670に記載されている。
N-非置換スルフィミン(例えば式NH=SR1R2)、またはそれらの塩は、典型的には、アミノ化試薬としてヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(例えば、R. Appelら、Liebigs Annalen 1958, 618, 53；Angew. Chem. 1959, 71, 701；およびBer. Dtsch. Chem. Ges. 1962, 95, 849を参照)もしくはO-(メシチレンスルホニル)-ヒドロキシルアミン(例えば、Y. Tamuraら、J. Org. Chem. 1973, 38, 4324を参照)または類似の試薬を使用するチオエーテルのS-アミノ化によって製造される。これらの方法は全て、非水性媒体中でチオエーテルをアミノ化試薬と反応させることによって、またヒドロキシルアミン-O-スルホン酸の場合、塩基としてのナトリウムメトキシドの存在下でも行われる。このように、後者の反応については、R. Appelら、Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1962, 95, 855が、ヒドロキシルイオンがN-非置換スルフィミンの急速な加水分解をもたらすことについて教示しているため、水性溶媒の使用が既に回避されている。
ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を使用する上述の先行技術の方法は、特に産業規模での転化において安全上の問題を呈する、この試薬の極めて高いエネルギー含有量に悩まされる。
WO 2013/024008によれば、N-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミンは、非水性媒体中で塩基の存在下に、イサト酸無水物をN-非置換スルフィミンまたはそれらの塩と反応させることによって製造される。スルフィミンまたはそれらの塩は、これらの反応において、多くの場合、例えば結晶化によるさらなる精製も必要とする単離生成物として用いられる。このように、N-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミンを製造するための公知の経路は、2つの別々の反応ステップおよび中間単離、また恐らくはN-非置換スルフィミンまたはそれらの塩の精製を必要とするため、面倒であり且つ時間がかかる。
国際公開第2013/024008号 国際公開第2007/006670号 国際公開第2013/024008号
R. Appelら、Liebigs Annalen 1958, 618, 53 Angew. Chem. 1959, 71, 701 Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1962, 95, 849 Y. Tamuraら、J. Org. Chem. 1973, 38, 4324 R. Appelら、Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1962, 95, 855
従って、本発明の目的は、スルフィド(例えばチオエーテル)とヒドロキシルアミン-O-スルホン酸から出発するN-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミンの製造を可能とする、経済的に魅力的であり且つ技術的に可能な方法を提供することである。この方法は、実施が容易であり且つ産業規模の製造に適していなければならない。さらにこの方法は、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸によって呈される危険を最小限にしなければならない。
この目的は、以下に詳細に記載される方法によって達成される。
第1の態様において、本発明は、式(Ia)もしくは(Ib)：
Figure 2016520539
 (式中、
R1およびR2は、互いに独立して、水素、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C10-アルキニル、C2-C10-ハロアルキニルからなる群から選択され、ここで最後の8つの基は、場合により1個以上の基Raで置換されていてもよく、
あるいは、R1とR2は、一緒になって、それらが結合している硫黄原子と共に3、4、5、6、7、8、9もしくは10員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和環を形成するC2-C9-アルキレン、C2-C9-アルケニレンもしくはC6-C9-アルキニレン鎖を表し、ここでC2-C9-アルキレン鎖中の1〜4個のCH2基、またはC2-C9-アルケニレン鎖中の1〜4個の任意のCH2基もしくはCH基、またはC6-C9-アルキニレン鎖中の1〜4個の任意のCH2基は、C=O、C=S、O、S、N、NO、SO、SO2およびNRyからなる群から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、またここでC2-C9-アルキレン、C2-C9-アルケニレンもしくはC6-C9-アルキニレン鎖中の炭素原子は、1〜5個の同一のもしくは異なる置換基Rxで置換されていてもよく、またここでC2-C9-アルキレン、C2-C9-アルケニレンもしくはC6-C9-アルキニレン鎖中の硫黄原子および窒素原子は、互いに独立して酸化されていてもよく、
A-は、HSO4 -または1/2 SO4 2-であり、
Raは、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-ハロアルケニル、C2-C6-アルキニル、C2-C6-ハロアルキニル、-Si(Rf)2Rg、-ORb、-SRb、-S(O)mRb、-S(O)nN(Rc)Rd、-N(Rc)Rd、-C(=O)Rb、C(=O)ORb、C(=O)N(Rc)Rd、1、2、3、4もしくは5個の基Reで置換されていてもよいフェニル、および環員としてN、O、S、NO、SOおよびSO2から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3、4、5、6もしくは7員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環(ここで上記の複素環式環は1個以上の基Reで置換されていてもよい)からなる群から選択され、
あるいは、2個のジェミナルに結合した基Raは、一緒になって、=CRhRk、=NRc、=NORbおよび=NNRcから選択される基を形成し、
あるいは、2個の基Raは、それらが結合している炭素原子と共に、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環または環員としてN、O、S、NO、SOおよびSO2から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3、4、5、6、7もしくは8員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成し、
ここで、Raが2個以上の場合、Raは同一であっても異なっていてもよく、
Rbは、水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキルからなる群から選択され、ここで最後に挙げた5つの基は、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、および/または1個もしくは2個のCH2基がCO基で置換されていてもよく；ならびに/あるいはC1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、-Si(Rf)2Rg、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシから選択される1〜2個の基を有していてもよく、
フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシは、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されているか、および/またはC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシおよびC1-C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基を有することが可能であり、
ここで、Rbが2個以上の場合、Rbは同一であっても異なっていてもよく、
Rc、Rdは、互いに独立して、水素、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキルからなる群から選択され、ここで最後に挙げた5つの基は、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、および/または1個もしくは2個のCH2基がCO基で置換されていてもよく；ならびに/あるいはC1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-アルコキシカルボニル、-Si(Rf)2Rg、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシから選択される1個もしくは2個の基を有していてもよく、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシは、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されているか、および/またはC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシおよびC1-C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基を有することが可能であり、
あるいは、RcとRdは、それらが結合している窒素原子と共に、環員としてN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のさらなるヘテロ原子を含有し得る3、4、5、6もしくは7員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和N-複素環式環(ここで上記の複素環式環は、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2、3もしくは4個の置換基を有していてもよい)を形成し、
Reは、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルおよびC3-C8-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで最後に挙げた4つの基は、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、および/または1個もしくは2個のCH2基がCO基で置換されていてもよく、ならびに/あるいはC1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、-Si(Rf)2Rg、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシから選択される1〜2個の基を有していてもよく、
フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシは、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されているか、および/またはC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシおよびC1-C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基を有することが可能であり、
ここで、Reが2個以上の場合、Reは同一であっても異なっていてもよく、
Rf、Rgは、互いに独立して、また出現ごとに独立して、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、
Rh、Rkは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルおよびC3-C8-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで最後に挙げた4つの基は、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、および/または酸化されていてもよく、ならびに/あるいはC1-C4-アルキル；C1-C4-ハロアルキル；C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-ハロアルキルチオ、-Si(Rf)2Rg、-OH、-SH、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシから選択される1個もしくは2個の基を有していてもよく、
フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシは、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されているか、および/またはC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ；(C1-C6-アルコキシ)カルボニル、(C1-C6-アルキル)アミノ、ジ-(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基を有することが可能であり、
あるいは、RhとRkは、一緒になって、基=C(C1-C4-アルキル)2、=N(C1-C6-アルキル)、=NO(C1-C6-アルキル)、または=Oを形成し、
Rxは、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-ハロアルケニル、C2-C6-アルキニルおよびC2-C6-ハロアルキニルからなる群から選択され、上記の置換基Rxは、2個以上の置換基Rxが存在する場合、互いに同一であるかまたは異なり、
Ryは、水素、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-ハロアルケニル、C2-C6-アルキニル、C2-C6-ハロアルキニルおよびC3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキルからなる群から選択され；
mは、1または2であり、ここで、複数個存在する場合、mは同一であっても異なっていてもよく、
nは、0、1または2であり；ここで、複数個存在する場合、nは同一であっても異なっていてもよい)
で表される化合物またはそれらの混合物の製造方法であって、上記の方法が、式(II)で表されるスルフィドと、
式(III)で表されるヒドロキシルアミン-O-スルホン酸：
Figure 2016520539
 (式中、R1およびR2は、式(I)について定義されるとおりである)
との反応を含み、ここで上記の反応は、水性媒体中で塩基の存在下に行われる、上記方法に関する。
この方法は、本明細書中以降「方法A」とも呼ばれる。
方法Aは、水性媒体中で塩基の存在下に、式(II)のスルフィドを式(III)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸と反応させることにより、式(Ia)のスルフィミンまたは式(Ib)のその塩を高収率で提供する。水性媒体の使用は、特に、水の高い蒸発エンタルピーに起因する、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸によってもたらされる危険を実質的に軽減するという特定の利点を有する。さらに、方法Aの転化から得られる水性反応混合物は、スルフィミンがN-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミンにアシル化される後続の反応において直接使用され得ることが見出されている。
従って、第2の態様において、本発明は、式(IV)：
Figure 2016520539
 (式中、
R3は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-ハロアルケニル、C2-C8-アルキニル、C2-C8-ハロアルキニルからなる群から独立して選択され、ここで最後の8つの基は、場合により1個以上の基Ra、-ORb、SRb、-S(O)mRb、-S(O)nN(Rc)Rd、-N(Rc)Rd、-Si(Rf)2Rg、-N(Rc)C(=O)Rb、-C(=NRc)Rb、-C(=O)N(Rc)Rd、-C(=S)N(Rc)Rd、1、2、3、4もしくは5個の基Reで置換されていてもよいフェニル、および環員としてN、O、S、NO、SOおよびSO2から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3、4、5、6もしくは7員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の複素環式環(ここで上記の複素環式環は1個以上の基Reで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、
p＞1の場合、R3は同一であるかまたは異なっていることが可能であり、
あるいは、隣接する炭素原子上に結合している2個の基R3は、一緒になって、-CH2CH2CH2CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-N=CH-N=CH-、-OCH2CH2CH2-、-OCH=CHCH2-、-CH2OCH2CH2-、-OCH2CH2O-、-OCH2OCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CH2CH2O-、-CH=CHO-、-CH2OCH2-、-CH2C(=O)O-、-C(=O)OCH2-、-O(CH2)O-、-SCH2CH2CH2-、-SCH=CHCH2-、-CH2SCH2CH2-、-SCH2CH2S-、-SCH2SCH2-、-CH2CH2S-、-CH=CHS-、-CH2SCH2-、-CH2C(=S)S-、-C(=S)SCH2-、-S(CH2)S-、-CH2CH2NRy-、-CH2CH=N-、-CH=CH-NRy-、-CH=N-NRy-、-OCH=N-および-SCH=N-から選択される基であり、それにより、それらが結合している炭素原子と共に5もしくは6員環を形成してもよく、ここで上記の基の水素原子は、ハロゲン、メチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびハロメトキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、または上記の基の1個以上のCH2基は、C=O基で置換されていてもよく、
R4は、水素、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C10-アルキニル、C2-C10-ハロアルキニルからなる群から選択され、ここで最後の8つの基は、場合により1個以上の基Ra、1、2、3、4もしくは5個の基Reで置換されていてもよいフェニル；および環員としてN、O、S、NO、SOおよびSO2から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3、4、5、6もしくは7員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の複素環式環(ここで上記の複素環式環は1個以上の基Reで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、
pは、0、1、2、3または4であり、
R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk、Ry、mおよびnは、本明細書中上記に定義されるとおりである)
で表されるN-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミンの製造方法であって、上記の方法が、以下のステップ：
(i) 方法Aによって、式(Ia)のスルフィミン、式(Ib)のその塩、またはそれらの混合物を提供するステップ、
(ii) ステップ(i)で得られたスルフィミン(Ia) 、その塩(Ib)、またはそれらの混合物を、式(V)：
Figure 2016520539
 (式中、R3、R4およびpは上記に定義されるとおりである)
で表されるイサト酸無水物と、塩基の存在下に反応させるステップ
を含む、上記方法に関する。
この方法は、本明細書中以降「方法B」とも呼ばれる。
方法Bは、方法Aから得られる式(Ia)のスルフィミンおよび/または式(Ib)のその塩を、式(V)のイサト酸無水物と塩基の存在下に反応させることにより、式(IV)のN-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミンを高収率で提供する。方法Bの転化は、水性媒体中で行うことができることが見出された。これは、他方で、水酸化物で開始される開環が、競争反応であるかまたは優勢反応であることも予想されていたため、驚くべきことである(例えば、D. A. Clarkら, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008, 16, 3163を参照)。他方、方法Bは、中間ワークアップ手順を必要とせず、ステップ(i)で得られた反応混合物をステップ(ii)に直接導入することができるため、ワンポット法として行うことができる。従って、方法Bは、非常に経済的であり、産業規模の製造によく適している。
本発明の文脈において、一般的に使用される用語は以下のとおりに定義される：
接頭辞Cn-Cmは、特定の場合に可能な炭素原子の数を示す。
「ハロゲン」という用語は、それぞれフッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を表す。
「部分的にまたは完全にハロゲン化された」という用語は、所与の基の1個以上、例えば1、2、3、4もしくは5個または全ての水素原子がハロゲン原子で(特にフッ素または塩素で)置換されていることを意味する。
本明細書中(およびアルキル基を含む他の基(例えばアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびアルコキシアルキル)のアルキル部分)において使用される用語「アルキル」は、それぞれ通常は1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜8個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、また特に1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表す。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-ヘプチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1-エチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、1-メチルオクチル、2-メチルヘプチル、1-エチルヘキシル、2-エチルヘキシル、1,2-ジメチルヘキシル、1-プロピルペンチルおよび2-プロピルペンチルである。
本明細書中(およびハロアルキル基を含む他の基(例えばハロアルコキシおよびハロアルキルチオ)のハロアルキル部分)において使用される用語「ハロアルキル」は、それぞれ通常は1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜8個のまたは1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表し、ここでこの基の水素原子は部分的にまたは完全にハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキル部分はC1-C4-ハロアルキルから選択され、より好ましくはC1-C2-ハロアルキルから選択され、さらに好ましくはハロメチルから選択され、特にC1-C2-フルオロアルキル(例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなど)から選択される。
本明細書中(およびシクロアルキル基を含む他の基(例えばシクロアルコキシおよびシクロアルキルアルキル)のシクロアルキル部分)において使用される用語「シクロアルキル」は、それぞれ通常は3〜10個の炭素原子、3〜8個の炭素原子または3〜6個の炭素原子を有する単環式または二環式の環脂肪族基(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびビシクロ[2.2.2]オクチル)を表す。
本明細書中(およびハロシクロアルキル基を含む他の基(例えばハロシクロアルキルメチル)のハロシクロアルキル部分)において使用される用語「ハロシクロアルキル」は、それぞれ少なくとも1個、例えば1、2、3、4または5個の水素原子がハロゲンで(特にフッ素または塩素で)置換されている、通常は3〜10個の炭素原子、3〜8個の炭素原子または3〜6個の炭素原子を有する単環式または二環式の環脂肪族基を表す。例には、1-および2-フルオロシクロプロピル、1,2-、2,2-および2,3-ジフルオロシクロプロピル、1,2,2-トリフルオロシクロプロピル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロプロピル、1-および2-クロロシクロプロピル、1,2-、2,2-および2,3-ジクロロシクロプロピル、1,2,2-トリクロロシクロプロピル、2,2,3,3-テトラクロロシクロプロピル、1-,2-および3-フルオロシクロペンチル、1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-ジフルオロシクロペンチル、1-,2-および3-クロロシクロペンチル、1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-ジクロロシクロペンチルなどがある。
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、それぞれ通常は2〜10個、多くの場合2〜8個または2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有する単独不飽和炭化水素基(例えば、ビニル、アリル(2-プロペン-1-イル)、1-プロペン-1-イル、2-プロペン-2-イル、メタリル(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)、2-ブテン-1-イル、3-ブテン-1-イル、2-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-1-イル、4-ペンテン-1-イル、1-メチルブタ-2-エン-1-イル、2-エチルプロパ-2-エン-1-イルなど)を表す。
本明細書中で使用される用語「ハロアルケニル」(「ハロゲンで置換されていてもよいアルケニル」と表現されていてもよい)、ならびにハロアルケニルオキシ、ハロアルケニルカルボニルなどのハロアルケニル部分において使用される用語「ハロアルケニル」は、基中の水素原子の一部のまたは全てが上記のハロゲン原子(特にフッ素、塩素および臭素)で置換されている、2〜10個(「C2-C10-ハロアルケニル」)または2〜6個(「C2-C6-ハロアルケニル」)の炭素原子および任意の位置に二重結合を有する不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基(例えばクロロビニル、クロロアリルなど)を指す。
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、通常は2〜10個、多くの場合2〜8個または2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子および任意の位置に1個または2個の三重結合を有する不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基(例えばエチニル、プロパルギル(2-プロピン-1-イル)、1-プロピン-1-イル、1-メチルプロパ-2-イン-1-イル)、2-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、1-ペンチン-1-イル、3-ペンチン-1-イル、4-ペンチン-1-イル、1-メチルブタ-2-イン-1-イル、1-エチルプロパ-2-イン-1-イルなど)を表す。
本明細書中で使用される用語「ハロアルキニル」(「ハロゲンで置換されていてもよいアルキニル」とも表現される)は、基中の水素原子の一部のまたは全てが上記のハロゲン原子(特にフッ素、塩素および臭素)で置換されている、通常は3〜10個の炭素原子、多くの場合2〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子、および任意の位置に1個または2個の三重結合を有する不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基(上記)を指す。
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル-アルキル」は、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキレン基を介して分子の残りの部分に結合されている、上記に定義されるシクロアルキル基であって、ものを表す。例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピルなどがある。
本明細書中で使用される用語「アルキレン」(またはアルカンジイル)は、それぞれアルキル基の任意の位置の1個の水素原子が1個のさらなる結合部位で置換されており、それにより二価部分を形成している、通常は2〜9個、または3〜7個もしくは3〜5個の炭素原子を有する、上記に定義されるアルキル基を表す。
本明細書中で使用される用語「アルケニレン」(またはアルケンジイル)は、それぞれ炭素骨格の任意の位置の1個の水素原子が1個のさらなる結合部位で置換されており、それにより二価部分を形成している、通常は2〜9個、または3〜7個もしくは3〜5個の炭素原子を有する上記に定義されるアルケニル基を表す。
本明細書中で使用される用語「アルキニレン」(またはアルキンジイル)は、それぞれ炭素骨格の任意の位置の1個の水素原子が1個のさらなる結合部位で置換されており、それにより二価部分を形成している、通常は3〜9個、または3〜7個もしくは3〜5個の炭素原子を有する上記に定義されるアルキニル基を表す。
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、それぞれ酸素原子を介して分子の残りの部分に結合されている、通常は1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブチルオキシ、2-ブチルオキシ、イソ-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシなどである。
本明細書中で使用される用語「ハロアルコキシ」は、それぞれ1〜10個の炭素原子、多くの場合1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する、上記に定義される直鎖または分岐鎖アルコキシ基(ここでこの基の水素原子は、部分的にまたは完全にハロゲン原子(特にフッ素原子)で置換されている)を表す。好ましいハロアルコキシ部分としては、例えば、C1-C4-ハロアルコキシ(特にハロメトキシ)、また特にC1-C2-フルオロアルコキシ(例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1-フルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロ-エトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ)などが挙げられる。
本明細書中で使用される用語「アルコキシ-アルキル」は、それぞれ1個の炭素原子が通常は1〜10個、多くの場合1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含むアルコキシ基を有する、通常は1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む、上記に定義されるアルキルを表す。例には、CH2OCH3、CH2-OC2H5、n-プロポキシメチル、CH2-OCH(CH3)2、n-ブトキシメチル、(1-メチルプロポキシ)-メチル、(2-メチルプロポキシ)メチル、CH2-OC(CH3)3, 2-(メトキシ)エチル、2-(エトキシ)エチル、2-(n-プロポキシ)-エチル、2-(1-メチルエトキシ)-エチル、2-(n-ブトキシ)エチル、2-(1-メチルプロポキシ)-エチル、2-(2-メチルプロポキシ)-エチル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)-エチル、2-(メトキシ)-プロピル、2-(エトキシ)-プロピル、2-(n-プロポキシ)-プロピル、2-(1-メチルエトキシ)-プロピル、2-(n-ブトキシ)-プロピル、2-(1-メチルプロポキシ)-プロピル、2-(2-メチルプロポキシ)-プロピル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)-プロピル、3-(メトキシ)-プロピル、3-(エトキシ)-プロピル、3-(n-プロポキシ)-プロピル、3-(1-メチルエトキシ)-プロピル、3-(n-ブトキシ)-プロピル、3-(1-メチルプロポキシ)-プロピル、3-(2-メチルプロポキシ)-プロピル、3-(1,1-ジメチルエトキシ)-プロピル、2-(メトキシ)-ブチル、2-(エトキシ)-ブチル、2-(n-プロポキシ)-ブチル、2-(1-メチルエトキシ)-ブチル、2-(n-ブトキシ)-ブチル、2-(1-メチルプロポキシ)-ブチル、2-(2-メチル-プロポキシ)-ブチル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)-ブチル、3-(メトキシ)-ブチル、3-(エトキシ)-ブチル、3-(n-プロポキシ)-ブチル、3-(1-メチルエトキシ)-ブチル、3-(n-ブトキシ)-ブチル、3-(1-メチルプロポキシ)-ブチル、3-(2-メチルプロポキシ)-ブチル、3-(1,1-ジメチルエトキシ)-ブチル、4-(メトキシ)-ブチル、4-(エトキシ)-ブチル、4-(n-プロポキシ)-ブチル、4-(1-メチルエトキシ)-ブチル、4-(n-ブトキシ)-ブチル、4-(1-メチルプロポキシ)-ブチル、4-(2-メチルプロポキシ)-ブチル、4-(1,1-ジメチルエトキシ)-ブチルなどがある。
本明細書中で使用される用語「アルキルチオ」(アルキルスルファニルまたはアルキル-S-も同様)は、それぞれアルキル基中の任意の位置で硫黄原子を介して結合されている、通常は1〜10個の炭素原子を含む、多くの場合1〜6個の炭素原子を含む、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む上記に定義される直鎖または分岐鎖飽和アルキル基を表す。例には、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、2-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどがある。
本明細書中で使用される用語「ハロアルキルチオ」は、水素原子がフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で部分的にまたは完全に置換されている、上記に定義されるアルキルチオ基を指す。例には、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、1-フルオロエチルチオ、2-フルオロエチルチオ、2,2-ジフルオロエチルチオ、2,2,2-トリフルオロエチルチオ、2-クロロ-2-フルオロエチルチオ、2-クロロ-2,2-ジフルオロ-エチルチオ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチルチオ、2,2,2-トリクロロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオなどがある。
本明細書中で使用される用語「アルキルスルフィニル」と「S(O)n-アルキル(式中、nは1である)」とは同義であり、スルフィニル[S(O)]基を介して結合されている、上記に定義されるアルキル基を表す。例えば、用語「C1-C6-アルキルスルフィニル」は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合されている、上記に定義されるC1-C6-アルキル基を指す。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニル、1-メチルエチルスルフィニル(イソプロピルスルフィニル)、ブチルスルフィニル、1-メチルプロピルスルフィニル(sec-ブチルスルフィニル)、2-メチルプロピルスルフィニル(イソブチルスルフィニル)、1,1-ジメチルエチルスルフィニル(tert-ブチルスルフィニル)、ペンチルスルフィニル、1-メチルブチルスルフィニル、1,2-ジメチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、1-メチルペンチルスルフィニル、1,1-ジメチルブチルスルフィニル、1-エチルブチルスルフィニル、1,1,2-トリメチルプロピルスルフィニルおよび1-エチル-2-メチルプロピルスルフィニルがある。
本明細書中で使用される用語「アルキルスルホニル」と「S(O)n-アルキル(式中、nは2である)」とは同義であり、スルホニル[S(O)2]基を介して結合されている、上記に定義されるアルキル基を表す。例えば、用語「C1-C6-アルキルスルホニル」は、スルホニル[S(O)2]基を介して結合されている、上記に定義されるC1-C6-アルキル基を指す。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、1-メチルエチルスルホニル(イソプロピルスルホニル)、ブチルスルホニル、1-メチルプロピルスルホニル(sec-ブチルスルホニル)、2-メチルプロピルスルホニル(イソブチルスルホニル)、1,1-ジメチルエチルスルホニル(tert-ブチルスルホニル)、ペンチルスルホニル、1-メチルブチルスルホニル、1,1-ジメチルプロピルスルホニル、1-エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、2-メチルペンチルスルホニル、1,1-ジメチルブチルスルホニル、1-エチルブチルスルホニル、1,1,2-トリメチルプロピルスルホニルおよび1-エチル-2-メチルプロピルスルホニルがある。
本明細書中で使用される用語「アルキルアミノ」は、それぞれ基-NHRを表し、ここでRは、通常は1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、2-ブチルアミノ、イソ-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなどである。
本明細書中で使用される用語「ジアルキルアミノ」は、それぞれ基-NRR'を表し、ここでRおよびR'は、互いに独立して、それぞれ通常は1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。ジアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチル-エチル-アミノ、メチル-プロピル-アミノ、メチル-イソプロピルアミノ、メチル-ブチル-アミノ、メチル-イソブチル-アミノ、エチル-プロピル-アミノ、エチル-イソプロピルアミノ、エチル-ブチル-アミノ、エチル-イソブチル-アミノなどである。
基中の接尾辞「-カルボニル」は、それぞれ当該基がカルボニル(C=O)基を介して分子の残りの部分に結合されていることを表す。これは、例えば、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびハロアルコキシカルボニルの場合である。
本明細書中で使用される「環員としてN、O、S、NO、SOおよびSO2から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3、4、5、6、7もしくは8員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環」という用語(ここで「完全(completely/fully)不飽和」は「芳香族」も包含する)は、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和(芳香族を含む)の単環式基であって、環員として、炭素原子に加えて、少なくとも1個、すなわち1、2もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を有するものを表す。複素環式環は、炭素環員を介してまたは窒素環員を介して分子の残りの部分に結合されていてもよい。後者の場合、複素環式環は、N-複素環式環とも呼ばれる。
3、4、5、6、7もしくは8員の飽和複素環式環の例としては、例えば：オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリジン-5-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、オキサゾリジン-2-イル、オキサゾリジン-4-イル、オキサゾリジン-5-イル、イソオキサゾリジン-3-イル、イソオキサゾリジン-4-イル、イソオキサゾリジン-5-イル、チアゾリジン-2-イル、チアゾリジン-4-イル、チアゾリジン-5-イル、イソチアゾリジン-3-イル、イソチアゾリジン-4-イル、イソチアゾリジン-5-イル、1,2,4-オキサジアゾリジン-3-イル、1,2,4-オキサジアゾリジン-5-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-3-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-5-イル、1,2,4-トリアゾリジン-3-イル、1,3,4-オキサジアゾリジン-2-イル、1,3,4-チアジアゾリジン-2-イル、1,3,4-トリアゾリジン-2-イル、2-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、1,3-ジオキサン-5-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ヘキサヒドロピリダジン-3-イル、ヘキサヒドロピリダジン-4-イル、ヘキサヒドロピリミジン-2-イル、ヘキサヒドロピリミジン-4-イル、ヘキサヒドロピリミジン-5-イル、ピペラジン-2-イル、1,3,5-ヘキサヒドロトリアジン-2-イルおよび1,2,4-ヘキサヒドロトリアジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、チオモルホリン-2-イル、チオモルホリン-3-イル、1-オキソチオモルホリン-2-イル、1-オキソチオモルホリン-3-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-2-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-3-イル、アゼパン-1-、-2-、-3-または-4-イル、オキセパン-2-、-3-、-4-または-5-イル、ヘキサヒドロ-1,3-ジアゼピニル、ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピニル、ヘキサヒドロ-1,3-オキサゼピニル、ヘキサヒドロ-1,4-オキサゼピニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジオキセピニル、ヘキサヒドロ-1,4-ジオキセピニルなどが挙げられる。
3、4、5、6もしくは7員の部分不飽和複素環式環の例としては、例えば：2,3-ジヒドロフラ-2-イル、2,3-ジヒドロフラ-3-イル、2,4-ジヒドロフラ-2-イル、2,4-ジヒドロフラ-3-イル、2,3-ジヒドロチエン-2-イル、2,3-ジヒドロチエン-3-イル、2,4-ジヒドロチエン-2-イル、2,4-ジヒドロチエン-3-イル、2-ピロリン-2-イル、2-ピロリン-3-イル、3-ピロリン-2-イル、3-ピロリン-3-イル、2-イソオキサゾリン-3-イル、3-イソオキサゾリン-3-イル、4-イソオキサゾリン-3-イル、2-イソオキサゾリン-4-イル、3-イソオキサゾリン-4-イル、4-イソオキサゾリン-4-イル、2-イソオキサゾリン-5-イル、3-イソオキサゾリン-5-イル、4-イソオキサゾリン-5-イル、2-イソチアゾリン-3-イル、3-イソチアゾリン-3-イル、4-イソチアゾリン-3-イル、2-イソチアゾリン-4-イル、3-イソチアゾリン-4-イル、4-イソチアゾリン-4-イル、2-イソチアゾリン-5-イル、3-イソチアゾリン-5-イル、4-イソチアゾリン-5-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-1-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-2-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-3-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-4-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-5-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-1-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-3-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-4-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-5-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-1-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-3-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-4-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-5-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-2-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-3-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2-、3-、4-、5-もしくは6-ジ-またはテトラヒドロピリジニル、3-ジ-またはテトラヒドロピリダジニル、4-ジ-またはテトラヒドロピリダジニル、2-ジ-またはテトラヒドロピリミジニル、4-ジ-またはテトラヒドロピリミジニル、5-ジ-またはテトラヒドロピリミジニル、ジ-またはテトラヒドロピラジニル、1,3,5-ジ-またはテトラヒドロトリアジン-2-イル、1,2,4-ジ-またはテトラヒドロトリアジン-3-イル、2,3,4,5-テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-または-7-イル、3,4,5,6-テトラヒドロ[2H]アゼピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-または-7-イル、2,3,4,7-テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-または-7-イル、2,3,6,7-テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-または-7-イル、テトラヒドロオキセピニル(例えば2,3,4,5-テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-または-7-イル、2,3,4,7-テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-または-7-イル、2,3,6,7-テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-または-7-イル)、テトラヒドロ-1,3-ジアゼピニル、テトラヒドロ-1,4-ジアゼピニル、テトラヒドロ-1,3-オキサゼピニル、テトラヒドロ-1,4-オキサゼピニル、テトラヒドロ-1,3-ジオキセピニルおよびテトラヒドロ-1,4-ジオキセピニルが挙げられる。
3、4、5、6、7もしくは8員の完全不飽和(芳香族を含む)複素環式環は、例えば5もしくは6員の完全不飽和(芳香族を含む)複素環式環である。例は：2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、4-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、4-イソチアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1,3,4-トリアゾール-2-イル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニルおよび2-ピラジニルである。
本明細書中で使用される用語「3、4、5、6、7もしくは8員の飽和炭素環式環」は、単環式で完全飽和の炭素環式環を指す。このような環の例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどが挙げられる。
「3、4、5、6、7もしくは8員の部分不飽和炭素環式環」および「5もしくは6員の部分不飽和炭素環式環」という用語は、単環式で1つ以上の不飽和度を有する炭素環式環を指す。このような環の例としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンなどが挙げられる。
本明細書中で使用される用語「環員としてN、O、S、NO、SOおよびSO2から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3、4、5、6、7もしくは8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環または複素環式環」は、上記に定義される、場合によりN、O、S、NO、SOおよびSO2から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の3〜8員の環系(完全不飽和環系を除く)を表す。
本発明の一実施形態によれば、方法AおよびBにおいて、式(Ia)、(Ib)、(II)および(IV)の化合物が好ましく、ここで可変部R1およびR2は、互いに独立して、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-ハロアルケニルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびシクロアルキルは、場合により1個以上、例えば1個または2個の基Raで置換されていてもよい。
この文脈において、Raは、好ましくは、シアノ、SF5、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、-Si(Rf)2Rg、-ORb、-SRb、-S(O)mRb、-S(O)nN(Rc)Rd、-N(Rc)Rd、-C(=O)N(Rc)Rd、および非置換であるかまたは1、2、3、4または5個の基Reで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される。
本発明の特定の実施形態によれば、方法AおよびBにおいて、式(Ia)、(Ib)、(II)および(IV)の化合物が好ましく、ここで可変部R1およびR2は、互いに独立して、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキルおよびC3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキルからなる群から選択される。
本発明の別の特定の実施形態によれば、方法AおよびBにおいて、式(Ia)、(Ib)、(II)および(IV)の化合物が好ましく、ここで可変部R1およびR2は、一緒になって、それらが結合している硫黄原子と共に4、5、6、7もしくは8員の、特に5、6もしくは7員の飽和もしくは部分不飽和環を形成するC3-C7-アルキレンまたはC3-C7-アルケニレン基を表し、ここでC3-C7-アルキレン鎖中の1個もしくは2個のCH2基、またはC3-C7-アルケニレン鎖中の1個もしくは2個の任意のCH2基もしくはCH基は、O、SおよびNRyからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、またここでC3-C7-アルキレンもしくはC3-C7-アルケニレン鎖中の炭素原子は、1〜5個の同一のもしくは異なる置換基Rxで置換されていてもよく、すなわちそれぞれの炭素原子は非置換であってもよく、または1つのアルキレンもしくはアルケニレン鎖当たり1個もしくは2個の置換基Rx(最大5個の置換基Rx、特に最大2個の置換基Rx)を有していてもよい。本発明のこの特定の実施形態によれば、R1およびR2は、一緒になって、好ましくはそれらが結合している硫黄原子と共に、5、6、7もしくは8員の、特に5、6もしくは7員の飽和環を形成するC4-C7-アルキレン基を表す。
この文脈において、Rxは、好ましくは、ハロゲンおよびC1-C4-アルキル、特にフッ素、塩素およびメチルからなる群から選択され、またRyは、好ましくはC1-C4-アルキル、特にメチルである。
本発明の方法AおよびBにおいて、式(IV)および(V)の化合物がさらに好ましく、ここで1個以上の可変部R3は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C8-アルケニルおよびC2-C8-ハロアルケニルからなる群から独立して選択され、好ましくはハロゲン、シアノ、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-ハロアルキルからなる群から選択され、また特にハロゲン(特に塩素または臭素)、メチル、シアノおよびハロメチル(例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはブロモジフルオロメチル)からなる群から選択される。
この文脈において、式(IV)および(V)における可変部pは、好ましくは0、1または2、特に1または2である。
存在する場合、すなわち式(IV)および(V)において可変部pが10である場合、少なくとも1個の基R3は、好ましくはC(O)基に対してメタ位に位置している。
本発明の方法AおよびBにおいて、式(IV)および(V)の化合物がさらに好ましく、ここで可変部R4は、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ハロシクロアルキル、C2-C6-アルケニルおよびC2-C6-ハロアルケニルからなる群から選択され、また特に水素である。
本発明の方法Bにおいて、式(IV)および(V)の化合物が特に好ましく、ここでpは、0、1または2から選択され、またここでp=1である場合、1個の基R3はC(O)基に対してメタ位に位置するが、p=2である場合、両方の基R3がC(O)基に対してメタ位に位置する。特に好ましい式(IV)および(V)の化合物は、それぞれ以下の式(IVa)および(Va)によって表され、
Figure 2016520539
 ここでR1およびR2ならびにR4は本明細書中に定義されるとおりであり、またここでR3aは、水素であるかまたは本明細書中でR3について記載した意味の1つを有し、またR3bは、水素であるかまたは本明細書中でR3について記載した意味の1つを有する。
式(IVa)および(Va)において、基R3aおよびR3bは、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルおよびシアノからなる群から好ましく選択され、R3aとR3bは、同一であるかまたは異なっていることが可能である。式(IVa)および(Va)において、基R3aは特に、水素、ハロゲン(特に塩素または臭素)、メチル、およびハロメチル(例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはブロモジフルオロメチル)からなる群から選択され、また基R3bは特に、水素、ハロゲン(特に塩素または臭素)、シアノ、メチル、およびハロメチル(例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはブロモジフルオロメチル)からなる群から選択される。式(IVa)および(Va)における基R4は特に水素である。
それとは別に、可変部Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk、RxおよびRyは、それらの存在とは無関係に、好ましくは個別にまたは組み合わせて以下の意味を有する：
Raは、シアノ、SF5、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、-Si(Rf)2Rg、-ORb、-SRb、-S(O)mRb、-S(O)nN(Rc)Rd、-N(Rc)Rd、-C(=O)N(Rc)Rd、および非置換であるかまたは1、2、3、4もしくは5個の基Reで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、ここでRb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgは本明細書中で定義されるとおりである。Raは、好ましくは、シアノ、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキルカルボニル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-アルキルスルホニル、-S(O)nN(Rc)Rd、-N(Rc)Rdおよび-C(=O)N(Rc)Rdからなる群から選択され；
Rbは、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Rcは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-CH2、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Rdは、水素、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-CH2、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Rc、Rdは、それらが結合している窒素原子と共に、環員としてN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のさらなるヘテロ原子を含有し得る飽和5、6もしくは7員のN-複素環を形成していてもよく、ここで上記の複素環式環は、C1-C4-アルキルから選択される 1、2、3もしくは4個の置換基を有していてもよく；
Reは、ハロゲン(特にフッ素、塩素または臭素)、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシおよびC1-C4-アルコキシカルボニルからなる群から選択され、とりわけハロゲン(特にフッ素、塩素または臭素)、シアノ、メチル、メトキシ、ハロメチル(例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはブロモジフルオロメチル)、およびハロメトキシ(例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはフルオロメトキシ)からなる群から選択され；
Rfは、C1-C4-アルキル、特にメチルであり；
Rgは、C1-C4-アルキル、特にメチル、C5-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C5-C6-シクロアルキル-CH2およびフェニルであり；
Rhは、水素、ハロゲン、シアノおよびC1-C6-アルキルからなる群から選択され；
Rkは、水素、ハロゲン、シアノおよびC1-C6-アルキルからなる群から選択され；
Rxは、ハロゲンおよびC1-C4-アルキルからなる群から選択され、特にフッ素、塩素およびメチルからなる群から選択され、
Ryは、C1-C4-アルキル、特にメチルである。
本発明の方法AおよびBにおいて、具体的に好ましいのは、式(Ia)、(Ib)および(II)の化合物であり、ここでR1およびR2は、互いに独立して、C1-C4-アルキルからなる群から選択され、また特にメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択される。
本発明の方法Bにおいて、具体的に好ましいのは、式(IVa)および(Va)の化合物であり、ここで：
R1およびR2は、存在する場合、互いに独立して、C1-C4-アルキルからなる群から選択され、また特にメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択され；
R3aは、メチルおよびハロゲンからなる群から選択され、また特にメチル、塩素および臭素からなる群から選択され；
R3bは、シアノ、メチルおよびハロゲンからなる群から選択され、また特にシアノ、塩素および臭素からなる群から選択され；さらに
R4は水素である。
本発明の具体的実施形態によれば、方法Bにおいて、R4が水素であり、また化合物についてのR1、R2、R3aおよびR3bの組み合わせが、それぞれこれらの可変部について表Aの行A-1〜A-45の1つに記載される意味に対応する、式(IVa)の化合物(化合物IVa-1〜IVa-45)が好ましい。
本発明の別の具体的実施形態によれば、方法Bにおいて、R4が水素であり、化合物についてのR3aとR3bの組み合わせが、それぞれこれらの可変部について表Aの行A-1〜A-45の1つに記載される意味に対応する、式(Va)の化合物(化合物Va-1〜Va-45)が好ましい。
Figure 2016520539
式(IV)のN-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミンは、アニリド部分上のオルト位にスルフィミノカルボニル基を有するN-(ヘタ)アリールピラゾールカルボキシアニリドの製造のための前駆体として特に適している。これらの化合物は、例えば、WO 2007/006670およびWO 2013/024008から公知である。これらは、本発明の方法Bを介して得ることができる式(IV)の化合物を使用して、WO 2013/024008に開示される方法に従って有利に製造することができる。
本発明のさらなる態様は、式(VI)：
Figure 2016520539
 (式中、R1、R2、R3a、R3bおよびR4は本明細書中に定義されるとおりであり、またR5は、ハロゲン、C1-C4-ハロアルキルおよびC1-C4-アルコキシから、特にCF3、CHF2およびCCl3から選択される)で表される化合物の製造方法に関し、この方法は、本発明の方法Bにより製造される式(IVa)の化合物を、式(VII)：
Figure 2016520539
 (式中、Xは、好適な脱離基(特にヒドロキシルまたはハロゲンなど)であり、またR5は上記に定義されるとおりである)で表されるピラゾール化合物と反応させるステップを含む。上記の反応は、例えばWO 2003/015519、WO 2006/062978、WO 2008/07158、WO 2009/111553またはWO 2013/076092に記載されるように、芳香族アミンによるカルボン酸、活性化カルボン酸またはカルボン酸塩化物の従来のアミド化反応と同様に行うことができる。この反応は、好ましくはWO 2013/024008に記載される手順に従って行われ、また例えば、以下の方法で行うこともできる：塩基(例えばアルカリ金属炭酸塩または第3級アミン)および式(IV)の化合物の、好適な非プロトン性有機溶媒中の溶液または懸濁液を反応容器に充填する。この混合物に、当モル量またはほぼ当モル量の式(VII)の化合物(ここでXはハロゲン、特に塩素である)を、好ましくは有機溶媒中の溶液または懸濁液として添加する。所望の場合、結果として得られた混合物に、アミド化触媒(4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンなど)を添加してもよい。触媒は、式(VII)の化合物の1モル当たり0.005〜0.2モル、好ましくは0.01〜0.1モルの量で、溶液に希釈せずに添加してもよいし、または好適な有機溶媒中の懸濁液として添加してもよい。反応は、一般的に、0〜110℃の温度で、また好ましくは30〜80℃の温度で実施される。
式(VII)の化合物は、先行技術から(特にWO 2003/015519、WO 2013/024008およびWO 2013/076092から)公知であり、これらの文献に記載される方法と同様に製造することができる。
本明細書中以降に記載される本発明の反応は、このような反応に慣用される反応容器中で実施され、この反応は、連続法、半連続法またはバッチ法で行われる。一般的に、個別の反応は大気圧下で行われる。しかし、反応は、減圧下または昇圧下で行うこともできる。
式(Ia)のスルフィミンもしくは式(Ib)のその塩、またはそれらの混合物を製造するための本発明による方法Aの反応は、S-アミノ化とみなすことができる。上記の転化は、式(II)のスルフィド(特にチオエーテルなど)を、式(III)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸と、水性媒体中、塩基の存在下に反応させることによって行われる。
方法Aの反応において、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(III)は、それぞれ1モルの式(II)のスルフィドに対して、好ましくは0.6〜2.5モル、より好ましくは0.8〜2.0モル、さらにより好ましくは1.0〜1.5モル、とりわけ1.0〜1.2モル、また特に1.0〜1.1モルの量で使用される。
方法Aの反応において、塩基は、触媒量または化学量論量で使用されてもよい。好ましくは、塩基は、それぞれ1モルの式(II)のスルフィドに対して0.1〜2.5モル、より好ましくは0.8〜2.0モル、さらにより好ましくは1.0〜1.5モル、とりわけ1.0〜1.2モル、また特に1.0〜1.1モルの量で使用される。
方法Aの反応に好適な塩基としては、例えば、オキソ塩基および有機塩基が挙げられる。
好適なオキソ塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化リチウム(LiOH)、水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化カリウム(KaOH)および水酸化カルシウム(Ca(OH)2))、アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド、とりわけナトリウムアルカノラートおよびカリウムアルカノラート(例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブタノレート、カリウムtert-ブタノレート、ナトリウム2-メチルブタン-2-オレートおよびカリウム2-メチルブタン-2-オレート)、アルカリ金属リン酸塩(例えば、リン酸三ナトリウムおよびリン酸三カリウム)、アルカリ金属リン酸水素塩(例えば、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸水素二カリウム)、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウムおよび炭酸カルシウム)、ならびにまたアルカリ金属重炭酸塩(例えば、重炭酸ナトリウム)である。NaOH水溶液またはKOH水溶液が好ましい。
好適な有機塩基は、有機アミン塩基、すなわち塩基性の部位が窒素原子である塩基から有利に選択される。好ましくは、アミン塩基は、第3級アルキル-、アルケニル-、もしくはアルキニルアミンまたはアリールアミン、あるいは複素環式芳香族アミンである。トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリ-n-ブチルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、N,N'-ジメチルピペラジン、DABCO (1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)、DBU (1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DBN (1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン)、ピリジン、2-ピコリン、3-ピコリン、2-エチルピリジン、2,3-ルチジン、2,4-ルチジン、2,5-ルチジン、2,6-ルチジン、3,4-ルチジンおよび3,5-ルチジンが好ましい。
本発明の一実施形態によれば、方法Aの反応において使用される塩基は、アルカリ金属水酸化物および有機アミン塩基から選択され、また好ましくは、アルカリ金属水酸化物から選択される。本発明の好ましい実施形態によれば、NaOH、また特にNaOHの水溶液が、塩基として使用される。
方法Aにおいて使用される水性媒体は、水、および水と共溶媒としての(好ましくは水と完全混和性である)有機溶媒との混合物から選択される。有機溶媒の量は、水性媒体の総量に対して、通常は50体積％未満であり、好ましくは20体積％未満であり、また特に10体積％未満である。
この点において、好適な有機溶媒は、反応条件下で十分に不活性でなければならない。好適な水混和性有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジオキサン、アセトン、C1-C3-アルカノール(例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノールまたは2-メチルブタン-2-オール)、ブタノン、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAc)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびそれらの混合物から選択することができる。ここで好ましいのは、THF、アセトン、tert-ブタノール、ブタノン、アセトニトリル、ジオキサンまたはそれらの混合物である。
本発明の特定の実施形態によれば、方法Aの反応は、水で構成されるか、または少なくとも主に水で構成される(すなわち有機溶媒を含まないか、または少なくとも実質的な量の有機溶媒を含まない)水性媒体中で行われる。
本発明による方法Aの反応において使用される水性媒体の総量は、典型的には、それぞれ1モルの式(II)のスルフィドに対して200〜3000gの範囲内、好ましくは250〜1500gの範囲内、また特に400〜1200gの範囲内である。
反応物は、原則として、任意の所望の順序で互いに接触させることができる。例えば、式(III)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸と式(II)のスルフィドとを、適切な場合には溶解形態または分散形態で、最初に充填して互いに混合することができる。次いで、得られた混合物を塩基と混合する。逆に、塩基は、適切な場合には溶解形態または分散形態で、最初に充填して、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(III)とスルフィド(II)の混合物と混合することができる。別法として、全ての反応物を、反応容器に同時に添加することもできる。ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(III)とスルフィド(II)との協同添加に代わる方法として、これらは、反応容器に別々に添加することもできる。これらは両方とも、塩基の添加の前後に、互いに独立して、溶媒またはバルクで添加することができる。しかし、一般的には、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(III)を、スルフィド(II)の不存在下に塩基と接触させるのは避けることが好ましい。
最初に、反応容器に、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(III)を、好ましくは分散形態または溶解形態で、より好ましくは溶解形態で、また特に水または水性媒体に溶解させて充填し、バルクの、または水性媒体、水および上述の有機溶媒から選択される溶媒のスルフィド(II)を混合することが有利であることが見出された。スルフィド(II)は、好ましくは、バルクでまたは溶媒で、特にバルクで反応容器に徐々に添加することによって混合される。そのようにして得られた、水性媒体中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(III)とスルフィド(II)とを含む混合物に、それ自体でまたは溶解形態もしくは分散形態で用いられる塩基を添加する。塩基は1回で添加しても徐々に添加してもよく、段階的添加が好ましい。
一般的には、方法Aの反応は、温度制御下で実施される。反応は、典型的には、撹拌装置を備えた密閉された反応容器または好ましくは開放された反応容器中で行われる。一般的には、方法Aの転化中、反応混合物の温度は、80℃を上回らない値、好ましくは60℃を上回らない値、より好ましくは50℃を上回らない値、またとりわけ40℃を上回らない値に保持され、例えば、温度は、0〜80℃の範囲内、好ましくは10〜60℃の範囲内、より好ましくは15〜50℃の範囲内、また具体的には20〜40℃の範囲内に保持される。
本発明の好ましい実施形態によれば、方法Aの反応は、典型的には50℃未満、好ましくは40℃未満、より好ましくは30℃未満、またとりわけ25℃未満の低温において、塩基を、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(III)とスルフィド(II)との混合物に徐々に添加し始めることによって開始される。塩基の添加は、温度が80℃を超えない、好ましくは60℃を超えない、また特に40℃を超えないように継続される。塩基添加の完了後、温度は、通常は10〜55℃の範囲内、好ましくは15〜40℃の範囲内、また具体的には18〜30℃の範囲内に維持される。
使用される溶媒、反応温度および反応容器が通気孔を有するか否かに応じて、反応中に、一般的には1〜5バール、また好ましくは1〜3バールの圧力が確立される。
方法Aの転化が完了した後、または少なくとも十分に進行した後、得られた反応混合物は、下記の反応ステップにおけるように使用されてもよいし、またはワークアップ手順に供されても良い。
所望であれば、方法Aの反応において得られる反応混合物のワークアップは、慣用の方法で、例えば溶媒を(例えば減圧下で)除去することによって行うことができる。特に水性媒体に含まれている可能性がある有機共溶媒に応じて、式(Ia)のスルフィミンもしくは式(Ib)のその塩、またはそれらの混合物を、好ましくは不溶性の副生成物を除去した後に、結晶化または析出を介して反応媒体から単離することも可能である。析出または結晶化は、反応混合物を濃縮および/または冷却することによって達成することができる。単離された生成物は、例えば、結晶化または溶媒による(例えばアセトニトリルを用いた)粉砕によってさらに精製することができる。しかし、多くの場合、この段階で得られた生成物は既に十分な純度であり、さらなる精製ステップは必要とされない。
本発明の好ましい実施形態によれば、方法Aの転化から得られた反応混合物、または方法Bのステップ(i)における転化から得られた反応混合物は、それぞれ、前のワークアップステップを全く必要とすることなくその後の反応ステップ(特に方法Bのステップ(ii)など)に直接導入される。
式(IV)のN-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミンを製造するための本発明による方法Bは、ステップ(i)および(ii)を含む。ステップ(i)において、式(Ia)のスルフィミン、式(Ib)のその塩またはそれらの混合物は、本明細書中上記に記載される本発明の方法Aによって提供される。ステップ(ii)において、ステップ(i)で得られたスルフィミン(Ia)および/またはその塩(Ib)は、式(V)のイサト酸無水物と塩基の存在下に反応させることによって、N-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミン(IV)に転化される。この反応は、N-アシル化とみなされる。
方法Bのステップ(ii)における転化は、WO 2013/024008に開示される手順に従って有機溶媒中で行うこともできるし、または別法として、水性媒体中で行うこともできる。
本発明の好ましい実施形態によれば、方法Bのステップ(ii)における転化は、水および水と共溶媒としての有機溶媒との混合物から選択される水性媒体中で行われる。この点において、好適な有機溶媒は、反応条件下で十分に不活性でなければならず、また水と混和性であってもよいし(すなわち水とあらゆる比の均一混合物を形成する)、水と非混和性であってもよい(すなわち水とあらゆる比の均一混合物を形成しない)。このように、有機共溶媒が使用されるか否かおよび任意の有機共溶媒が水混和性であるかまたは水非混和性であるかに応じて、ステップ(ii)における転化は、均一溶媒系または二相溶媒系において行われる。
方法Bのステップ(ii)において共溶媒として好適な水混和性有機溶媒は、THF、アセトニトリル、ジオキサン、アセトン、C1-C3-アルカノール(例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノールまたはイソプロパノール)、ブタノン、DMF、DMAc、NMP、DMSOおよびそれらの混合物から選択することが可能であり、好ましくは、THF、アセトン、ブタノン、アセトニトリル、ジオキサンまたはそれらの混合物から選択される。このような水混和性有機溶媒が共溶媒として使用される場合、水性媒体の総量に対して、通常は60体積％未満、好ましくは40体積％未満、また特に20体積％未満の量で水性媒体中に存在する。
方法Bのステップ(ii)において共溶媒として好適な水非混和性有機溶媒は、好ましくは、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、オルト-キシレン、パラ-キシレン、メタ-キシレン、クロロベンゼン、メチルイソブチルケトン、2-メチルテトラヒドロフラン(2-Me-THF)、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸n-ブチル、プロピオン酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)などの高い極性を有する水非混和性有機溶媒から選択される。ここで好ましいのは、2-Me-THF、MTBE、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸n-ブチル、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムおよびそれらの混合物である。このような水非混和性有機溶媒が共溶媒として使用される場合、水性媒体の総量に対して、通常は30〜90体積％、好ましくは40〜85体積％、より好ましくは45〜80体積％、また特に50〜75体積％の量で水性媒体中に存在する。
方法Bのステップ(ii)における転化において使用するための特に好ましい共溶媒は、THF、アセトン、ブタノン、アセトニトリル、ジオキサン、2-Me-THF、MTBE、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸n-ブチル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン およびそれらの混合物から選択され、またとりわけ2-Me-THF、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、1,2-ジクロロエタンおよびそれらの混合物から選択される。
本発明の好ましい実施形態によれば、方法Bのステップ(ii)における転化は、共溶媒として、本明細書中で好ましいと言及されている有機溶媒から好ましく選択される有機溶媒を含む水性媒体中で行われる。
本発明による方法Bのステップ(ii)において使用される水性媒体の総量は、それぞれ1モルの式(Ia)のスルフィミン、式(Ib)のその塩、またはそれらの混合物に対して、典型的には500〜8000gの範囲内、好ましくは800〜4000gの範囲内、また特に1000〜3000gの範囲内である。
方法Bのステップ(ii)において、イサト酸無水物(V)は、それぞれ1モルの式(Ia)のスルフィミン、式(Ib)のその塩、またはそれらの混合物に対して、好ましくは0.6〜1.3モル、より好ましくは0.8〜1.15モル、さらにより好ましくは0.85〜1.1モル、またとりわけ0.9〜1.05モルの量で使用される。
方法Bのステップ(ii)において、塩基は、それぞれ1モルの式(Ia)のスルフィミン、式(Ib)のその塩、またはそれらの混合物に対して、好ましくは0.5〜1.5モル、より好ましくは0.7〜1.25モル、さらにより好ましくは0.8〜1.15モルおよびとりわけ0.85〜1.1モルの量で使用される。
方法Bのステップ(ii)における反応のための好適な塩基は、典型的には、方法Aの文脈において言及されるオキソ塩基および有機塩基から、好ましくは上述のアルカリ金属水酸化物および有機アミン塩基から、またより好ましくはアルカリ金属水酸化物から選択される。この点において、特にNaOHが好ましく、また具体的にはNaOHの水溶液が好ましい。
本発明の特定の実施形態によれば、方法Bのステップ(ii)において使用される塩基は、ステップ(i)において(すなわち方法Aにおいて)使用される塩基と同じである。
方法Bのステップ(ii)において、反応物は、原則として、任意の所望の順序で互いに接触させることができる。例えば、スルフィミン(Ia)および/またはその塩(Ib)とイサト酸無水物(V)とを、適切な場合には溶解形態または分散形態で、最初に充填して互いに混合することができる。次いで、得られた混合物を塩基と混合する。逆に、塩基は、適切な場合には溶解形態または分散形態で、最初に充填して、スルフィミン(Ia)および/またはその塩(Ib)とイサト酸無水物(V)との混合物と混合することができる。別法として、全ての反応物を反応容器に同時に添加することもできる。スルフィミン(Ia)および/またはその塩(Ib)とイサト酸無水物(V)との協同添加に代わる方法として、これらは、反応容器に別々に添加することもできる。これらは両方とも、塩基の添加の前後に、互いに独立して、溶媒またはバルクで添加することができる。しかし、塩基がオキソ塩基である場合、イサト酸無水物(V)は、スルフィミン(Ia)および/またはその塩(Ib)の不存在下に塩基と接触させてはならない。
本発明の特定の実施形態によれば、方法Bのステップ(ii)において、最初は、イサト酸無水物(V)は、バルクでまたは分散形態もしくは溶解形態で、方法Bのステップ(i)における転化の反応混合物(すなわち方法Aの反応混合物)と直接接触および混合される。ここで、前のワークアップ手順を全く必要としないため、ステップ(i)の反応混合物が用いられる。
本発明の特定の好ましい実施形態によれば、ステップ(ii)における転化は以下のサブステップを含む：
(a) 上述の特定の実施形態に従って、イサト酸無水物(V)をステップ(i)における転化の反応混合物に添加するステップ、および、次いで
(b) 塩基を、サブステップ(a)において得られた反応混合物に、反応混合物のpHが13を上回らない値、好ましくは12を上回らない値、より好ましくは11を上回らない値、また特に10を上回らない値に維持されるように徐々に添加するステップ。
サブステップ(a)において、イサト酸無水物(V)は、バルクでまたは分散形態もしくは溶解形態で、好ましくはバルクでまたは有機溶媒に分散もしくは溶解させて添加される。イサト酸無水物(V)が分散形態もしくは溶解形態で添加される場合、それぞれの分散液または溶液は、好ましくは、上述の本発明の好ましい実施形態によるステップ(ii)において使用される有機共溶媒の完全体積または部分体積を使用することによって調製される。サブステップ(a)において、イサト酸無水物(V)がバルクで添加され、また有機共溶媒が、イサト酸無水物(V)の添加の前後に添加されることが特に好ましい。
サブステップ(b)において、塩基は、それ自体でまたは好ましくは溶解形態または分散形態で好ましく用いられ、例えば、NaOHが塩基として使用される場合には水溶液の形態で用いられる。塩基の段階的添加は、例えば、本明細書中で前に記載したとおり、反応混合物のpHを、13を超えない値、好ましくは12を超えない値、より好ましくは11を超えない値、また特に10を超えない値に保持することを可能とする定速の添加によって行うことができる。
結果的に、本発明の方法Bは、上述の特定の実施形態に従って、イサト酸無水物(V)を、ステップ(i)において得られた反応混合物に直接添加することによるワンポット法として行われ、ステップ(ii)において使用されるイサト酸無水物(V)および塩基の量は、ステップ(i)において用いられる式(II)のスルフィドの量に基づいて、以下のとおりに計算することができる：
それぞれ1モルのスルフィド(II)に対して、イサト酸無水物(V)は、好ましくは、0.7〜1.2モル、より好ましくは0.8〜1.1モル、またとりわけ0.9〜1.0モルの量で使用され、塩基は、好ましくは0.7〜1.3モル、より好ましくは0.8〜1.2モル、またとりわけ0.9〜1.1モルの量で使用される。
典型的には、塩基添加の完了後、方法Bのステップ(ii)における転化は、スルフィミン(Ia)および/またはその塩(Ib)が完全にまたはほぼ完全に消費されるまで継続される。
一般的には、方法Bのステップ(ii)における転化は、温度制御下で実施される。反応は、典型的には、撹拌装置を備えた密閉された反応容器または好ましくは開放された反応容器中で行われる。一般的には、方法Bの転化中、反応混合物の温度は、80℃を上回らない値、好ましくは70℃を上回らない値、より好ましくは50℃を上回らない値、またとりわけ45℃を上回らない値に保持され、例えば、温度は、0〜80℃の範囲内、好ましくは5〜70℃の範囲内、より好ましくは10〜50℃の範囲内、また具体的には15〜45℃の範囲内に保持される。
使用される溶媒、反応温度および反応容器が通気孔を有するか否かに応じて、反応中に、一般的には1〜5バール、また好ましくは1〜3バールの圧力が確立される。
方法Bのステップ(ii)における転化から得られた反応混合物のワークアップ、および式(IV)のN-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミンの単離は、慣用の方法で、例えば、好適な溶媒を用いた抽出によって行われる。この目的のための好適な溶媒は、N-(2-アミノ-ベンゾイル)-スルフィミン(IV)を溶解することができる上述の水非混和性極性有機溶媒である。このように、ステップ(ii)においてこのような溶媒が共溶媒として使用され、また反応が二相溶媒系で行われる場合、有機相を水相から単に分離することが可能であり、この水相は、場合により上記の水非混和性有機溶媒で再度抽出され得る。水混和性有機溶媒が共溶媒として使用される場合、水混和性有機溶媒を完全にまたは部分的に除去するために、反応混合物を少なくともある程度濃縮し、その後得られた残渣を、水と上記の水非混和性極性有機溶媒との混合物に再懸濁することが必要であり得る。いずれの場合も、得られた合わせた有機相を、場合により好適な水性媒体(例えば、水または酸性水溶液(炭酸水素ナトリウム水溶液など))で1回以上洗浄し、乾燥させた後、例えば減圧下で濃縮乾燥し、粗生成物を得ることができる。別法として、特に共溶媒または水混和性有機溶媒が使用されなかった場合、反応混合物を濃縮乾燥し、好適な溶媒からの結晶化もしくは析出を介して、または別法として好適な溶媒を用いた粉砕を介して粗生成物を単離することによって、反応混合物のワークアップを行うことができる。
そのようにして得られた粗生成物は、例えば、結晶化もしくはクロマトグラフィーによって、または組み合わせた手段により、さらに精製することができる。しかし、多くの場合、粗生成物は、既にさらなる精製ステップを必要としない純度で得られる。
本化合物は、以下の手順を用いる定量-高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって特性決定された：
分析HPLCカラム：RP-18カラム(Chromolith Speed ROD、Merck KgaA (ドイツ)製)。溶出：アセトニトリル+0.1％トリフルオロ酢酸(TFA)/水+0.1％トリフルオロ酢酸(TFA)、5:95〜95:5の比で40℃で5分間。検出：ESI-MS、陽イオンモード。
実施例1：2-アミノ-5-クロロ-N-(ジエチル-λ4-スルファニリデン)-3-メチル-ベンズアミド(有機共溶媒として1,2-ジクロロエタンを使用)
2.30g(20.32mmol、1.27当量)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を、14mlの脱塩水に溶解した(溶液のpH：0.4)。1.84gのジエチルスルフィド(20.35mmol、1.27当量)を、1分以内に20℃で添加した。次いで、3.25gのNaOH水溶液(25重量％、20.29mmol、1.27当量)を、22分以内に24〜30℃で添加した(反応混合物のpH：3.4)。23℃で2.5時間撹拌した後、3.60g(16.00mmol、1.00当量、純度：94％)の6-クロロ-8-メチル-1H-3,1-ベンゾオキサジン-2,4-ジオン(WO2013/024008の実施例P.2の方法と同様に調製した)と32mlの1,2-ジクロロエタンを添加した。10分後、さらに3.25gのNaOH水溶液(25重量％、20.31mmol、1.27当量)を、35分以内に23℃で添加した(反応混合物のpH：9.5〜最大10.1)。23℃で18時間、その後40℃で4時間(反応混合物のpH：7.5)撹拌を続けた。23℃で相を分離し、定量HPLCで分析した。有機相(37.6g)は、9.8重量％の標題化合物(13.53mmol、収率：84.6％)を含有していた。
実施例2：2-アミノ-5-クロロ-N-(ジエチル-λ4-スルファニリデン)-3-メチル-ベンズアミド(有機共溶媒として酢酸ブチルを使用)
23.53g(208.02mmol、1.30当量)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を、140mlの脱塩水に溶解した(溶液のpH：0.2)。18.76gのジエチルスルフィド(208.02mmol、1.30当量)を、1分以内に20℃で添加した。次いで、33.25gのNaOH水溶液(25重量％、207.83mmol、1.30当量)を、30分以内に23〜37℃で添加した(反応混合物のpH：3.4)。23℃で2.5時間撹拌した後、36.02g(160.01mmol、1.00当量、純度：94％)の6-クロロ-8-メチル-1H-3,1-ベンゾオキサジン-2,4-ジオンと320mlの酢酸ブチルを添加した。23〜33℃で20分置いた後、さらに33.30gのNaOH水溶液(25重量％、208.14mmol、1.30当量)を、80分以内に33℃で添加した(反応混合物のpH：9.0〜最大9.8)。反応混合物を33℃で10時間撹拌した(反応混合物のpH：7.3)。次いで、別の1.50gのNaOH水溶液(25重量％、9.38mmol、約0.06当量)を添加した。反応混合物を33℃で3時間撹拌した(反応混合物のpH：7.8)。ダフ(duff)を濾過し、相を23℃で分離した。有機層を、220mlの重炭酸ナトリウム水溶液(5重量％)で4回洗浄した。定量HPLCにより、有機層(294.4g)が、13.28重量％の標題化合物(143.33mmol、収率：89.6％)を含有することが明らかになった。
実施例3：2-アミノ-5-クロロ-N-(ジエチル-λ4-スルファニリデン)-3-メチル-ベンズアミド(有機共溶媒として酢酸エチルを使用)
2.53g(22.40mmol、1.40当量)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を、14mlの脱塩水に溶解した(溶液のpH：0.8)。2.01gのジエチルスルフィド(22.24mmol、1.39当量)を、1分以内に20℃で添加した。次いで、3.62gのNaOH水溶液(25重量％、22.63mmol、1.41当量)を、23分以内に22〜30℃で添加した(反応混合物のpH：6.1)。23℃で2時間撹拌した後、3.39g(16.00mmol、1.00当量、純度：100％)の6-クロロ-8-メチル-1H-3,1-ベンゾオキサジン-2,4-ジオンと30mlの酢酸エチルを添加した。23℃で10分置いた後、さらに3.25gのNaOH水溶液(25重量％、20.31mmol、1.27当量)を60分以内に23℃で添加した(反応混合物のpH：9〜最大9.5)。反応混合物を、23℃で16時間撹拌し(反応混合物のpH：7.6)、その後40℃に1時間加熱した(反応混合物のpH：7.7)。23℃で相を分離した。有機層を30mlの重炭酸ナトリウム水溶液(5重量％)で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮し(140ミリバール/35℃)、15.21gを得た。定量HPLCにより、有機相が22.68重量％の標題化合物(12.63mmol、収率：78.9％)を含有することが明らかになった。
実施例4：2-アミノ-5-クロロ-N-(ジエチル-λ4-スルファニリデン)-3-メチル-ベンズアミド(有機共溶媒として酢酸エチルを使用)
1.81g(16.00mmol、1.00当量)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を、14mlの脱塩水に溶解した(溶液のpH：0.8)。1.44gのジエチルスルフィド(16.00mmol、1.00当量)を、1分以内に20℃で添加した。次いで、2.57gのNaOH水溶液(25重量％、16.04mmol、1.00当量)を10分以内に18〜26℃で添加した(pH3.6)。23℃で2時間撹拌した後、3.39g(16.00mmol、1.00当量、純度：100％)の6-クロロ-8-メチル-1H-3,1-ベンゾオキサジン-2,4-ジオンと30mlの酢酸エチルを添加した。23℃で10分置いた後、さらに2.56gのNaOH水溶液(25重量％、16.00mmol、1.00当量)を、80分以内に23℃で添加した(反応混合物のpH：9〜最大10.4)。反応混合物を23℃で64時間撹拌し(反応混合物のpH：7.4)、その後40℃に(pH7.1)7.5時間加熱した。23℃で相を分離し、30mlの重炭酸ナトリウム水溶液(5重量％)で3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。定量HPLCにより、合わせた有機相(28.6g)が、11.64重量％の標題化合物(12.18mmol、収率：76.2％)を含有することが明らかになった。
実施例5：2-アミノ-5-クロロ-N-(ジエチル-λ4-スルファニリデン)-3-メチル-ベンズアミド(有機共溶媒として2-メチルテトラヒドロフランを使用)
2.53g(22.40mmol、1.40当量)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を、14mlの脱塩水に溶解した(溶液のpH：0.8)。2.02gのジエチルスルフィド(22.40mmol、1.40当量)を、1分以内に20℃で添加した。次いで、3.61gのNaOH水溶液(25重量％、22.59mmol、1.41当量)を、25分以内に23〜31℃で添加した(反応混合物のpH：4.8)。23℃で2.5時間撹拌した後、3.39g(16.00mmol、1.00当量、純度：100％)の6-クロロ-8-メチル-1H-3,1-ベンゾオキサジン-2,4-ジオンと33mlの2-メチルテトラヒドロフランを添加した。23℃で10分置いた後、さらに3.25gのNaOH水溶液(25重量％、20.31mmol、1.27当量)を、50分以内に23℃で添加した(反応混合物のpH：8.7〜最大9.1)。反応混合物を23℃で16時間撹拌し(反応混合物のpH：7.5)、その後40℃に0.75時間加熱した(反応混合物のpH：7.6)。相を23〜40℃で分離し、30mlの重炭酸ナトリウム水溶液(5重量％)で3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過ケーキを2-メチルテトラヒドロフランで洗浄した。定量HPLCにより、合わせた有機相(28.10g)が12.62重量％の標題化合物(12.98mmol、収率：81.1％)を含有することが明らかになった。
実施例6：2-アミノ-5-クロロ-N-(ジエチル-λ4-スルファニリデン)-3-メチル-ベンズアミド(有機共溶媒としてトルエンを使用)
2.17g(19.21mmol、1.20当量)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を、14mlの脱塩水に溶解した(溶液のpH：0.8)。1.73gのジエチルスルフィド(19.20mmol、1.20当量)を1分以内に20℃で添加した。次いで、3.07gのNaOH水溶液(25重量％、19.20mmol、1.20当量)を、15分以内に24〜30℃で添加した(反応混合物のpH：3.6)。23℃で2.5時間撹拌した後、3.39g(16.00mmol、1.00当量、純度：100％)の6-クロロ-8-メチル-1H-3,1-ベンゾオキサジン-2,4-ジオンと40mlのトルエンを添加した。23℃で10分置いた後、さらに3.08gのNaOH水溶液(25重量％、19.25mmol、1.20当量)を150分以内に23℃で添加した(反応混合物のpH：9.5〜最大11)。反応混合物を23℃で16時間撹拌し(反応混合物のpH：8.7)、その後40℃に13時間加熱した(反応混合物のpH：7.6)。23℃で相を分離し、有機相を30mlの重炭酸ナトリウム水溶液(5重量％)で3回洗浄した。定量HPLCにより、有機相(33.30g)が8.59重量％の標題化合物(10.48mmol、収率：65.5％)を含有することが明らかになった。
実施例7：2-アミノ-5-クロロ-N-(ジエチル-λ4-スルファニリデン)-3-メチル-ベンズアミド(有機共溶媒としてキシレンを使用)
2.53g(22.40mmol、1.40当量)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を、14mlの脱塩水に溶解した(溶液のpH：0.8)。2.03gのジエチルスルフィド(22.51mmol、1.41当量)を、1分以内に20℃で添加した。次いで、3.61gのNaOH水溶液(25重量％、22.58mmol、1.41当量)を、13分以内に23〜29℃で添加した(反応混合物のpH：5.5)。23℃で3.5時間撹拌した後、3.39g(16.00mmol、1.00当量、純度：100％)の6-クロロ-8-メチル-1H-3,1-ベンゾオキサジン-2,4-ジオンと30mlのキシレンを添加した。23℃で10分置いた後、さらに3.24gのNaOH水溶液(25重量％、20.25mmol、1.27当量)を、80分以内に23℃で添加した(反応混合物のpH：9〜最大10.7)。反応混合物を23℃で16時間撹拌し(反応混合物のpH：8.5)、その後40℃に5時間加熱した(反応混合物のpH：7.6)。40℃で相を分離し、30mlの重炭酸ナトリウム水溶液(5重量％)で3回洗浄した。有機相を濾過し(ダフ(duff))、10mlのキシレンで4回蒸留して真空濃縮した。定量HPLCにより、油性有機相(3.02g)が、87.87重量％の標題生成物(9.72mmol、収率：60.7％)を含有することが明らかになった。
実施例1〜7の方法と同様に、以下の式IV(式中、R4はHである)で表される化合物を調製することができる。
Figure 2016520539
Figure 2016520539
式VIの化合物の調製(実施例8aおよび8b)
実施例8a：2-(3-クロロ-2-ピリジル)-N-[2-メチル-4-クロロ-6-[(ジエチル-λ4-スルファニリデン)カルバモイル]フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-カルボキサミド
炭酸カリウム(0.71g、10mmol、1.3当量)と2-アミノ-3-メチル-5-クロロ-N-(ジエチル-λ4-スルファニリデン)ベンズアミド(1.42g、3.96mmol、上記のとおりに調製した)の炭酸プロピレン(20mL)中懸濁液に、2-(3-クロロ-2-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-カルボニルクロリド(1.35g、4.35mmol、1.10当量、WO2013/024008に記載される方法により調製した)の炭酸プロピレン(10mL)中溶液を室温で添加した。この温度で24時間置いた後、混合物を水上に注ぎ、激しい撹拌下でエタノールを添加した。結果として得られた固体は、濾過により回収され、純粋な標題化合物(1.57g、73％)を含有していた。
LCMS (方法B)：保持時間(r.t.)1.19分、m/z 546.1 (M+H)+；融点(m.p.)189℃；1H NMR (500 MHz, DMSO) [delta]: 10.87 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.92 (m, 2H) 1.15 (m, 6H)。
実施例8b：2-(3-クロロ-2-ピリジル)-N-[2-メチル-4-クロロ-6-[(ジエチル-λ4-スルファニリデン)カルバモイル]フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-カルボキサミド
2-(3-クロロ-2-ピリジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-カルボニルクロリド(150g、435mmol)のアセトニトリル(900mL)中溶液に、室温で炭酸カリウム(59g、427mmol)を添加した。2-アミノ-5-クロロ-N-(ジエチル-スルファニリデン)-3-メチル-ベンズアミド(117g、427mmol、実施例1に記載のとおりに調製した)のアセトニトリル(100mL)中溶液を、時々冷却して25〜28℃の反応温度を維持しながら(わずかな発熱反応)、1時間以内に滴加した。混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水混合物(5L)上に注ぎ、pHを濃HClで7〜8に調整した。混合物をさらに2時間撹拌した。薄茶色の固体を濾過し、水で洗浄し、空気下で乾燥して粗生成物を得た(229g)。
3つの複合バッチの粗生成物(789g)をアセトニトリル(2.6L)に懸濁し、60℃で加熱して溶解した。60℃で1時間撹拌した後、氷浴を用いて溶液を冷却し、これにより、形成された固体を濾過除去した。母液を300mLに濃縮し、氷浴で冷却した。これにより、形成されたさらなる固体を濾過した。合わせた固体を冷アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中で50℃にて一晩乾燥し、標題生成物(703g、89％)を結晶性の白色固体として得た。
実施例8aおよび8bについて記載される方法と同様に、以下の式VIで表される化合物を調製することができた：
Figure 2016520539
Figure 2016520539

Claims (21)

  1. 式(Ia)もしくは(Ib)：
    Figure 2016520539
     (式中、
    R1およびR2は、互いに独立して、水素、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ハロシクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C10-アルキニル、C2-C10-ハロアルキニルからなる群から選択され、ここで最後の8つの基は、場合により1個以上の基Raで置換されていてもよく、
    あるいは、R1とR2は、一緒になって、それらが結合している硫黄原子と共に3、4、5、6、7、8、9もしくは10員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和環を形成するC2-C9-アルキレン、C2-C9-アルケニレンもしくはC6-C9-アルキニレン鎖を表し、ここでC2-C9-アルキレン鎖中の1〜4個のCH2基、またはC2-C9-アルケニレン鎖中の1〜4個の任意のCH2基もしくはCH基、またはC6-C9-アルキニレン鎖中の1〜4個の任意のCH2基は、C=O、C=S、O、S、N、NO、SO、SO2およびNRyからなる群から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、またここでC2-C9-アルキレン、C2-C9-アルケニレンもしくはC6-C9-アルキニレン鎖中の炭素原子は、1〜5個の同一のもしくは異なる置換基Rxで置換されていてもよく、またここでC2-C9-アルキレン、C2-C9-アルケニレンもしくはC6-C9-アルキニレン鎖中の硫黄原子および窒素原子は、互いに独立して酸化されていてもよく、
    A-は、HSO4 -または1/2 SO4 2-であり、
    Raは、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-ハロアルケニル、C2-C6-アルキニル、C2-C6-ハロアルキニル、-Si(Rf)2Rg、-ORb、-SRb、-S(O)mRb、-S(O)nN(Rc)Rd、-N(Rc)Rd、-C(=O)Rb、C(=O)ORb、C(=O)N(Rc)Rd、1、2、3、4もしくは5個の基Reで置換されていてもよいフェニル、および環員としてN、O、S、NO、SOおよびSO2から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3、4、5、6もしくは7員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環(ここで該複素環式環は1個以上の基Reで置換されていてもよい)からなる群から選択され、
    あるいは、2個のジェミナルに結合した基Raは、一緒になって、=CRhRk、=NRc、=NORbおよび=NNRcから選択される基を形成し、
    あるいは、2個の基Raは、それらが結合している炭素原子と共に、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環または環員としてN、O、S、NO、SOおよびSO2から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3、4、5、6、7もしくは8員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環を形成し、
    ここで、Raが2個以上の場合、Raは同一であっても異なっていてもよく、
    Rbは、水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキルからなる群から選択され、ここで最後に挙げた5つの基は、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、および/または1個もしくは2個のCH2基がCO基で置換されていてもよく；ならびに/あるいはC1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、-Si(Rf)2Rg、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシから選択される1〜2個の基を有していてもよく、
    フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシは、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されているか、および/またはC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシおよびC1-C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基を有することが可能であり、
    ここで、Rbが2個以上の場合、Rbは同一であっても異なっていてもよく、
    Rc、Rdは、互いに独立して、水素、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキルからなる群から選択され、ここで最後に挙げた5つの基は、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、および/または1個もしくは2個のCH2基がCO基で置換されていてもよく；ならびに/あるいはC1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-アルコキシカルボニル、-Si(Rf)2Rg、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシから選択される1個もしくは2個の基を有していてもよく、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシは、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されているか、および/またはC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシおよびC1-C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基を有することが可能であり、
    あるいは、RcとRdは、それらが結合している窒素原子と共に、環員としてN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のさらなるヘテロ原子を含有し得る3、4、5、6もしくは7員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和N-複素環式環(ここで該複素環式環は、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2、3もしくは4個の置換基を有していてもよい)を形成し、
    Reは、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルおよびC3-C8-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで最後に挙げた4つの基は、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、および/または1個もしくは2個のCH2基がCO基で置換されていてもよく、ならびに/あるいはC1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、-Si(Rf)2Rg、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシから選択される1〜2個の基を有していてもよく、
    フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシは、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されているか、および/またはC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシおよびC1-C6-アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基を有することが可能であり、
    ここで、Reが2個以上の場合、Reは同一であっても異なっていてもよく、
    Rf、Rgは、互いに独立して、また出現ごとに独立して、C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、
    Rh、Rkは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルおよびC3-C8-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで最後に挙げた4つの基は、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、および/または酸化されていてもよく、ならびに/あるいはC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-ハロアルキルチオ、-Si(Rf)2Rg、-OH、-SH、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシから選択される1個もしくは2個の基を有していてもよく、
    フェニル、ベンジル、ピリジルおよびフェノキシは、非置換であるか、部分的にもしくは完全にハロゲン化されているか、および/またはC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、(C1-C6-アルコキシ)カルボニル、(C1-C6-アルキル)アミノ、ジ-(C1-C6-アルキル)アミノからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基を有することが可能であり、
    あるいは、RhとRkは、一緒になって、基=C(C1-C4-アルキル)2、=N(C1-C6-アルキル)、=NO(C1-C6-アルキル)、または=Oを形成し、
    Rxは、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-ハロアルケニル、C2-C6-アルキニルおよびC2-C6-ハロアルキニルからなる群から選択され、該置換基Rxは、2個以上の置換基Rxが存在する場合、互いに同一であるかまたは異なり、
    Ryは、水素、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-ハロアルケニル、C2-C6-アルキニル、C2-C6-ハロアルキニルおよびC3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキルからなる群から選択され、
    mは、1または2であり、ここで、複数個存在する場合、mは同一であっても異なっていてもよく、
    nは、0、1または2であり、ここで、複数個存在する場合、nは同一であっても異なっていてもよい)
    で表される化合物またはそれらの混合物の製造方法であって、
    該方法が、式(II)で表されるスルフィドと、式(III)で表されるヒドロキシルアミン-O-スルホン酸：
    Figure 2016520539
     (式中、R1およびR2は、式(I)について定義されるとおりである)
    との反応を含み、該反応が水性媒体中で塩基の存在下に行われる、前記方法。
  2. R1およびR2が、互いに独立して、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C7-シクロアルキルおよびC3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキルからなる群から選択されるか、あるいは
    R1とR2が、一緒になって、それらが結合している硫黄原子と共に4、5、6、7もしくは8員の飽和もしくは部分不飽和環を形成するC3-C7-アルキレンまたはC3-C7-アルケニレンを表し、ここでC3-C7-アルキレン鎖中の1個もしくは2個のCH2基、またはC3-C7-アルケニレン鎖中の1個もしくは2個の任意のCH2基もしくはCH基は、O、SおよびNRyからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでC3-C7-アルキレンもしくはC3-C7-アルケニレン鎖中の炭素原子は、1〜5個の同一のもしくは異なる置換基Rxで置換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
  3. 塩基が、式(II)のスルフィド、式(III)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸および水性媒体を含む混合物に添加される、請求項1または2に記載の方法。
  4. 塩基が、アルカリ性水酸化物および有機アミンから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
  5. 塩基がアルカリ性水酸化物から選択され、特に塩基が水酸化ナトリウムである、請求項4に記載の方法。
  6. 水性媒体が、水性媒体の総量に対して10体積％未満の有機溶媒を含有する水である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
  7. 式(III)のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸が、1モルの式(II)のスルフィドに対して、0.8〜2モル、好ましくは1.0〜1.5モル、特に1.0〜1.2モルの量で用いられる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
  8. 塩基が、それぞれ1モルの式(II)のスルフィドに対して、0.8〜2モル、好ましくは1.0〜1.5モル、特に1.0〜1.2モルの量で用いられる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
  9. 反応混合物の温度が、60℃を上回らない、好ましくは45℃を上回らない値に維持される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
  10. 式(IV)：
    Figure 2016520539
     (式中、
    R3は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-ハロアルケニル、C2-C8-アルキニル、C2-C8-ハロアルキニルからなる群から独立して選択され、ここで最後の8つの基は、場合により1個以上の基Ra、-ORb、SRb、-S(O)mRb、-S(O)nN(Rc)Rd、-N(Rc)Rd、-Si(Rf)2Rg、-N(Rc)C(=O)Rb、-C(=NRc)Rb、-C(=O)N(Rc)Rd、-C(=S)N(Rc)Rd、1、2、3、4もしくは5個の基Reで置換されていてもよいフェニル、および環員としてN、O、S、NO、SOおよびSO2から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3、4、5、6もしくは7員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の複素環式環(ここで該複素環式環は1個以上の基Reで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、
    p＞1の場合、R3は同一であるかまたは異なっていることが可能であり、
    あるいは、隣接する炭素原子上に結合している2個の基R3は、一緒になって、-CH2CH2CH2CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-N=CH-N=CH-、-OCH2CH2CH2-、-OCH=CHCH2-、-CH2OCH2CH2-、-OCH2CH2O-、-OCH2OCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CH2CH2O-、-CH=CHO-、-CH2OCH2-、-CH2C(=O)O-、-C(=O)OCH2-、-O(CH2)O-、-SCH2CH2CH2-、-SCH=CHCH2-、-CH2SCH2CH2-、-SCH2CH2S-、-SCH2SCH2-、-CH2CH2S-、-CH=CHS-、-CH2SCH2-、-CH2C(=S)S-、-C(=S)SCH2-、-S(CH2)S-、-CH2CH2NRy-、-CH2CH=N-、-CH=CH-NRy-、-CH=N-NRy-、-OCH=N-および-SCH=N-から選択され、それにより、それらが結合している炭素原子と共に5もしくは6員環を形成する基であってもよく、ここで上記の基の水素原子は、ハロゲン、メチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびハロメトキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、または上記の基の1個以上のCH2基は、C=O基で置換されていてもよく、
    R4は、水素、C1-C10-アルキル、C1-C10-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-ハロアルケニル、C2-C10-アルキニル、C2-C10-ハロアルキニルからなる群から選択され、ここで最後の8つの基は、場合により1個以上の基Ra、1、2、3、4もしくは5個の基Reで置換されていてもよいフェニル；および環員としてN、O、S、NO、SOおよびSO2から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3、4、5、6もしくは7員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の複素環式環(ここで該複素環式環は1個以上の基Reで置換されていてもよい)で置換されていてもよく、
    pは、0、1、2、3または4であり、
    R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk、Ry、mおよびnは、請求項1〜9において定義されるとおりである)
    で表される化合物の製造方法であって、該方法が、以下のステップ：
    (i) 請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法によって、式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、またはそれらの混合物を提供するステップ、
    (ii) ステップ(i)で得られた式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、またはそれらの混合物を、式(V)：
    Figure 2016520539
     (式中、R3、R4およびpは上記に定義されるとおりである)
    で表される化合物と、塩基の存在下に反応させるステップ
    を含む、前記方法。
  11. R3が、存在する場合、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF5、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-ハロシクロアルキル、C2-C8-アルケニルおよびC2-C8-ハロアルケニルからなる群から独立して選択され、かつR4が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ハロシクロアルキル、C2-C6-アルケニルおよびC2-C6-ハロアルケニルからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
  12. 式(IV)および(V)におけるR4が水素である、請求項11に記載の方法。
  13. ステップ(ii)において用いられる塩基が、ステップ(i)において用いられる塩基とと同じである、請求項10〜12のいずれか1項に記載の方法。
  14. ステップ(i)における転化の反応混合物が、予めワークアップを行うことなくステップ(ii)に導入される、請求項10〜13のいずれか1項に記載の方法。
  15. ステップ(ii)が、以下のステップ：
    (a) ステップ(i)における転化の反応混合物に式(V)の化合物を添加するステップ、および
    (b) 反応混合物のpHを、13を上回らない値、好ましくは11を上回らない値に維持するように塩基を徐々に添加するステップ
    を含む、請求項14に記載の方法。
  16. ステップ(a)において、式(V)の化合物が、固体形態で、または有機溶媒中に溶解もしくは分散させて添加される、請求項15に記載の方法。
  17. 有機溶媒が、THF、2-Me-THF、MTBE、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸n-ブチル、アセトニトリル、ジオキサン、アセトン、ブタノン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、クロロベンゼンおよびトルエンから選択される、請求項16に記載の方法。
  18. それぞれ1モルの式(II)のスルフィドに対して、0.8〜1.1モル、好ましくは0.9〜1.0モルの式(V)の化合物、および0.8〜1.2モル、好ましくは0.9〜1.1モルの塩基が用いられる、請求項10〜17のいずれか1項に記載の方法。
  19. ステップ(ii)において、反応混合物の温度が、70℃を上回らない、特に50℃を上回らない値に維持される、請求項10〜18のいずれか1項に記載の方法。
  20. 式(VI)：
    Figure 2016520539
     (式中、
    R5は、ハロゲン、C1-C4-ハロアルキルおよびC1-C4-アルコキシから選択され、かつR1、R2、R3a、R3bおよびR4は、請求項1〜19に定義されるとおりである)
    で表される化合物の製造方法であって、
    該方法が、以下のステップ：
    (a) 請求項10〜19のいずれか1項に記載の方法により、式(IV)の化合物を提供するステップ、
    (b) ステップ(a)で得られた式(IV)の化合物を、式(VII)：
    Figure 2016520539
     (式中、Xは、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択され、かつR5は、上記に定義されるとおりである)
    で表される化合物と反応させるステップ
    を含む、前記方法。
  21. R5が、CF3、CHF2およびCCl3から選択される、請求項20に記載の方法。
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