KR20150135485A - 술피민의 제조 방법 및 술피민의 ｎ-（２-아미노-벤조일）-술피민으로의 제자리 전환 - Google Patents

술피민의 제조 방법 및 술피민의 ｎ-（２-아미노-벤조일）-술피민으로의 제자리 전환 Download PDF

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KR20150135485A
KR20150135485A KR1020157030778A KR20157030778A KR20150135485A KR 20150135485 A KR20150135485 A KR 20150135485A KR 1020157030778 A KR1020157030778 A KR 1020157030778A KR 20157030778 A KR20157030778 A KR 20157030778A KR 20150135485 A KR20150135485 A KR 20150135485A
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하랄트 요케르스
크리슈토퍼 코라딘
토마스 치르케
카르슈텐 쾨르버
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바스프 에스이
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Abstract

본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물, 또는 이들의 혼합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00021

[식 중,
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-할로시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐이거나, 또는 함께 지방족 사슬 등을 나타내고; A- 는 HSO4 - 또는 1/2 SO4 2- 임],
화학식 SR1R2 의 술피드와 히드록실아민-O-술폰산의 반응을 포함하며; 상기 반응은 수성 매질 중 염기 존재 하에서 수행되는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (IV) 의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00022

[식 중,
R3 은 할로겐, 시아노, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-할로알케닐, C1-C8-알콕시, 페닐 등이고; R4 는 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐, 페닐 등이고; p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 임],
하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
(i) 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 제공하는 단계,
(ii) 단계 (i) 에서 수득된 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 염기 존재 하에서 화학식 (V) 의 화합물과 반응시키는 단계

Description

술피민의 제조 방법 및 술피민의 Ｎ-（２-아미노-벤조일）-술피민으로의 제자리 전환 {PROCESS FOR PREPARING SULFIMINES AND THEIR IN-SITU CONVERSION INTO N-(2-AMINO-BENZOYL)-SULFIMINES}
본 발명은 술피민 NH=SR1R2 또는 이의 술페이트 또는 히드로겐술페이트의 제조 방법으로서, 여기서 R1 및 R2 가 이하 및 청구항에 정의된 바와 같은 방법에 관한 것이다. 상기 방법에는, 해당 술피드를 수성 매질 중 염기 존재 하에서 히드록실아민-O-술폰산과 반응시키는 것이 포함된다. 본 발명은 또한 상기와 같이 수득된 술피민 또는 이의 (히드로겐)술페이트의 해당 N-(2-아미노-벤조일)-술피민으로의 제자리 (in-situ) 전환에 관한 것이다.
N-(2-아미노-벤조일)-술피민은, 아닐리드 부분 상의 오르토 위치에 술피미노카르보닐기를 함유하는 N-(헤트)아릴피라졸 카르복사닐리드의 제조를 위한 WO 2013/024008 에 개시된 매우 효과적인 방법에서의 중요한 전구체이기 때문에, 특히 관심이 많다. 이러한 화합물은 안트라닐아미드 살충제 부류에 속하며, 상기 부류에는 시안트라닐리프롤 (cyantraniliprole) 및 클로란트라닐리프롤 (chlorantraniliprole) 이 대표적인 예이고, 이들은 무척추동물 해충에 대하여 우수한 활성을 나타내는 것으로 WO 2007/006670 에 기재되어 있다.
N-비(非)치환 술피민, 예컨대 화학식 NH=SR1R2 의 술피민 또는 이의 염은, 전형적으로 아민화 시약으로서 히드록실아민-O-술폰산 (예를 들어 [R. Appel et al., Liebigs Annalen 1958, 618, 53]; [Angew. Chem. 1959, 71, 701]; [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1962, 95, 849] 참조) 또는 O-(메시틸렌-술포닐)-히드록실아민 (예를 들어 [Y. Tamura et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 4324] 참조) 또는 유사한 시약을 사용하여, 티오에테르의 S-아민화에 의해 제조된다. 상기 모든 절차는, 티오에테르를 비(非)-수성 매질 중에서 아민화 시약과 반응시킴으로써 수행되고, 히드록실아민-O-술폰산의 경우에는, 또한 염기로서 나트륨 메톡시드 존재 하에서 수행된다. 따라서, 후자의 반응에 있어서, 히드록실 이온이 N-비치환 술피민의 급속한 가수분해성 열화를 유도한다고 [R. Appel et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1962, 95, 855] 에 교시되어 있기 때문에, 수성 용매의 사용은 이미 방지되어 왔다.
히드록실아민-O-술폰산을 사용하는 선행 기술의 상기 언급된 방법은, 이러한 시약이 특히 산업적 규모로 전환 시 안전상 위험을 나타내는 매우 고에너지 함량이라는 점에 어려움이 있다.
WO 2013/024008 에 따라, N-(2-아미노-벤조일)-술피민은, 이사토산 무수물을 비-수성 매질 중 염기 존재 하에서 N-비치환 술피민 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조된다. 술피민 또는 이의 염은, 이러한 반응에서 단리된 생성물로서 이용되며, 이는 종종 심지어 추가 정제, 예를 들어 재결정이 요구된다. 따라서, N-(2-아미노-벤조일)-술피민의 공지된 제조 경로는, 2 개의 개별적인 반응 단계 및 N-비치환 술피민 또는 이의 염의 중간 단리 및 가능하게는 정제가 요구되기 때문에, 지루하며 시간이 많이 걸린다.
따라서, 본 발명의 목적은, 술피드, 예컨대 티오에테르, 및 히드록실아민-O-술폰산에서 출발하여 N-(2-아미노-벤조일)-술피민의 제조를 가능하게 하는, 경제적으로 매력적이고 기술적으로 실현가능한 방법을 제공하는 것이다. 이러한 방법은 수행이 용이하고, 산업적 규모 제조에 적합해야 한다. 또한, 히드록실아민-O-술폰산에 의해 나타나는 위험이 최소화되어야 한다.
상기 목적은 하기 상세하게 기재되는 방법에 의해 달성된다.
제 1 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물, 또는 이들의 혼합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00001
[식 중,
R1 및 R2 는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-할로시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐, C2-C10-알키닐, C2-C10-할로알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 마지막 8 개 라디칼들은 하나 이상의 라디칼 Ra 로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2 는 함께, 이들에 부착된 황 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리를 형성하는, C2-C9-알킬렌, C2-C9-알케닐렌 또는 C6-C9-알키닐렌 사슬을 나타내고, 여기서 C2-C9-알킬렌 사슬 내 1 내지 4 개의 CH2 기 또는 C2-C9-알케닐렌 사슬 내 1 내지 4 개의 임의의 CH2 또는 CH 기 또는 C6-C9-알키닐렌 사슬 내 1 내지 4 개의 임의의 CH2 기는, C=O, C=S, O, S, N, NO, SO, SO2 및 NRy 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 대체될 수 있고, C2-C9-알킬렌, C2-C9-알케닐렌 또는 C6-C9-알키닐렌 사슬 내 탄소 원자는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있고, C2-C9-알킬렌, C2-C9-알케닐렌 또는 C6-C9-알키닐렌 사슬 내 황 및 질소 원자는, 서로 독립적으로, 산화될 수 있고,
A- 는 HSO4 - 또는 1/2 SO4 2- 이고,
Ra 는 시아노, 아지도, 니트로, -SCN, SF5, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐, -Si(Rf)2Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, -S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc)Rd, -C(=O)Rb, C(=O)ORb, C(=O)N(Rc)Rd, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼 Re 로 치환될 수 있는 페닐, 및 고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 라디칼 Re 로 치환될 수 있거나, 또는
같은 자리에 결합된 (geminally bound) 2 개의 라디칼 Ra 는 함께, =CRhRk, =NRc, =NORb 및 =NNRc 로부터 선택되는 기를 형성하거나, 또는
2 개의 라디칼 Ra 는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서, Ra 가 1 개 초과인 경우, Ra 는 동일하거나 상이할 수 있고,
Rb 는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 마지막 5 개 라디칼들은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기는 CO 기로 대체될 수 있고/있거나; C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-할로알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-할로알킬술포닐, C1-C6-알콕시카르보닐, -Si(Rf)2Rg, 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시로부터 선택되는 1-2 개의 라디칼을 함유할 수 있고, 여기서 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시는 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 C1-C6-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 함유할 수 있고,
여기서, Rb 가 1 개 초과인 경우, Rb 는 동일하거나 상이할 수 있고,
Rc, Rd 는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 마지막 5 개 라디칼들은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기는 CO 기로 대체될 수 있고/있거나; C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-알콕시카르보닐, -Si(Rf)2Rg, 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 라디칼을 함유할 수 있고, 여기서 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시는 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 C1-C6-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 함유할 수 있거나, 또는
Rc 및 Rd 는, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 고리 원으로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 N-헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 함유할 수 있고,
Re 는 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 마지막 4 개 라디칼들은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기는 CO 기로 대체될 수 있고/있거나, C1-C4-알콕시, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-할로알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-할로알킬술포닐, C1-C6-알콕시카르보닐, -Si(Rf)2Rg, 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시로부터 선택되는 1-2 개의 라디칼을 함유할 수 있고, 여기서 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시는 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 C1-C6-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 함유할 수 있고,
여기서, Re 가 1 개 초과인 경우, Re 는 동일하거나 상이할 수 있고,
Rf, Rg 는, 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rh, Rk 는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, -SCN, SF5, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 마지막 4 개 라디칼들은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화 및/또는 산소화될 수 있고/있거나, C1-C4-알킬; C1-C4-할로알킬; C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-할로알킬티오, -Si(Rf)2Rg, -OH, -SH, 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 라디칼을 함유할 수 있고, 여기서 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시는 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알콕시; (C1-C6-알콕시)카르보닐, (C1-C6-알킬)아미노, 디-(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 함유할 수 있거나, 또는
Rh 및 Rk 는 함께, 기 =C(C1-C4-알킬)2, =N(C1-C6-알킬), =NO(C1-C6-알킬), 또는 =O 를 형성하고,
Rx 는 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐 및 C2-C6-할로알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1 개 초과의 치환기 Rx 가 존재하는 경우, 상기 치환기 Rx 는 서로 동일하거나 상이하고,
Ry 는 수소, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐 및 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m 은 1 또는 2 이고, 여기서, 여러 개 존재하는 경우, m 은 동일하거나 상이할 수 있고,
n 은 0, 1 또는 2 이고; 여기서, 여러 개 존재하는 경우, n 은 동일하거나 상이할 수 있음],
화학식 (II) 의 술피드를 화학식 (III) 의 히드록실아민-O-술폰산과 반응시키는 것을 포함하며,
Figure pct00002
[식 중, R1 및 R2 는 화학식 (I) 에 대하여 정의된 바와 같음],
상기 반응은 수성 매질 중 염기 존재 하에서 수행되는 방법에 관한 것이다.
이러한 방법은 이하 또한 "방법 A" 로서 지칭된다.
방법 A 는, 화학식 (II) 의 술피드를 수성 매질 중 염기 존재 하에서 화학식 (III) 의 히드록실아민-O-술폰산과 반응시킴으로써, 화학식 (Ia) 의 술피민 또는 화학식 (Ib) 의 이의 염을 고수율로 제공한다. 수성 매질의 사용은 특히 이점이 있는데, 이는 히드록실아민-O-술폰산에 의해 제기되는 위험이 물의 높은 증발 엔탈피로 인해 상당히 완화되기 때문이다. 또한, 방법 A 의 전환에 의해 수득된 수성 반응 혼합물은, 술피민을 N-(2-아미노-벤조일)-술피민으로 아실화하는 후속 반응에 바로 사용될 수 있다고 확인되었다.
따라서, 제 2 측면에서, 본 발명은 화학식 (IV) 의 N-(2-아미노-벤조일)-술피민의 제조 방법으로서,
Figure pct00003
[식 중,
R3 은, 존재하는 경우, 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, -SCN, SF5, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-할로알케닐, C2-C8-알키닐, C2-C8-할로알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 마지막 8 개 라디칼들은 하나 이상의 라디칼 Ra, -ORb, SRb, -S(O)mRb, -S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc)Rd, -Si(Rf)2Rg, -N(Rc)C(=O)Rb, -C(=NRc)Rb, -C(=O)N(Rc)Rd, -C(=S)N(Rc)Rd, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼 Re 로 치환될 수 있는 페닐, 및 고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 라디칼 Re 로 치환될 수 있고,
p > 1 인 경우, R3 은 동일하거나 상이할 수 있고, 또는
인접한 탄소 원자 상에 결합된 2 개의 라디칼 R3 은 함께, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -OCH2CH2CH2-, -OCH=CHCH2-, -CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2OCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CHCH2-, -CH2CH2O-, -CH=CHO-, -CH2OCH2-, -CH2C(=O)O-, -C(=O)OCH2-, -O(CH2)O-, -SCH2CH2CH2-, -SCH=CHCH2-, -CH2SCH2CH2-, -SCH2CH2S-, -SCH2SCH2-, -CH2CH2S-, -CH=CHS-, -CH2SCH2-, -CH2C(=S)S-, -C(=S)SCH2-, -S(CH2)S-, -CH2CH2NRy-, -CH2CH=N-, -CH=CH-NRy-, -CH=N-NRy-, -OCH=N- 및 -SCH=N- 으로부터 선택되는 기일 수 있고, 여기서 상기 기의 수소 원자는 할로겐, 메틸, 할로메틸, 히드록실, 메톡시 및 할로메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 대체될 수 있거나, 또는 상기 기의 하나 이상의 CH2 기는 C=O 기로 대체될 수 있고,
R4 는 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐, C2-C10-알키닐, C2-C10-할로알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 마지막 8 개 라디칼들은 하나 이상의 라디칼 Ra, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼 Re 로 치환될 수 있는 페닐; 및 고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 라디칼 Re 로 치환될 수 있고,
p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고,
R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rk, Ry, m 및 n 은 상기 정의된 바와 같음],
하기 단계를 포함하는 방법:
(i) 방법 A 를 통해, 화학식 (Ia) 의 술피민, 화학식 (Ib) 의 이의 염 또는 이들의 혼합물을 제공하는 단계,
(ii) 단계 (i) 에서 수득된 술피민 (Ia), 이의 염 (Ib) 또는 이들의 혼합물을 염기 존재 하에서 화학식 (V) 의 이사토산 무수물과 반응시키는 단계,
Figure pct00004
[식 중, R3, R4 및 p 는 상기 정의된 바와 같음].
이러한 방법은 이하 또한 "방법 B" 로서 지칭된다.
방법 B 는, 방법 A 에서 수득된 화학식 (Ia) 의 술피민 및/또는 화학식 (Ib) 의 이의 염을 염기 존재 하에서 화학식 (V) 의 이사토산 무수물과 반응시킴으로써, 화학식 (IV) 의 N-(2-아미노-벤조일)-술피민을 고수율로 제공한다. 방법 B 의 전환이 수성 매질 중에서 수행될 수 있음이 확인되었다. 이는, 한편으로는, 수산화물-개시 개환이 경쟁 또는 심지어 우세 반응으로 예상될 수 있기 때문에 놀라운 일이다 (예를 들어 [D. A. Clark et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008, 16, 3163] 참조). 다른 한편으로는, 중간체 후처리 절차가 요구되지 않고, 단계 (i) 에서 수득된 반응 혼합물이 바로 단계 (ii) 에 도입될 수 있기 때문에, 방법 B 는 원-포트 (one-pot) 방법으로서 수행될 수 있다. 따라서, 방법 B 는 상당히 경제적이며, 산업적 규모로의 제조에 적합하다.
본 발명의 맥락에서, 사용된 용어는 일반적으로 하기와 같이 정의된다:
접두사 Cn-Cm 는, 특정한 경우 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
용어 할로겐은, 각각의 경우 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
용어 "부분 또는 완전 할로겐화" 는, 제시된 라디칼의 수소 원자 중 1 개 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5 개 또는 모두가 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소로 대체된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바, 용어 "알킬" (및 알킬기를 포함하는 기타 기, 예를 들어 알콕시, 알킬카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 및 알콕시알킬의 알킬 부분) 은, 각각의 경우 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 1 내지 8 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자 및 특히 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 1-메틸옥틸, 2-메틸헵틸, 1-에틸헥실, 2-에틸헥실, 1,2-디메틸헥실, 1-프로필펜틸 및 2-프로필펜틸이다.
본원에 사용된 바, 용어 "할로알킬" (및 할로알킬기를 포함하는 기타 기, 예를 들어 할로알콕시 및 할로알킬티오의 할로알킬 부분) 은, 각각의 경우 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 1 내지 8 개 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기로서, 상기 기의 수소 원자가 할로겐 원자로 부분적으로 또는 전부 대체된 기를 나타낸다. 바람직한 할로알킬 부분은, C1-C4-할로알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C2-할로알킬, 더욱 바람직하게는 할로메틸, 특히 C1-C2-플루오로알킬, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바, 용어 "시클로알킬" (및 시클로알킬기를 포함하는 기타 기, 예를 들어 시클로알콕시 및 시클로알킬알킬의 시클로알킬 부분) 은, 각각의 경우 통상적으로 3 내지 10 개의 탄소 원자, 3 내지 8 개의 탄소 원자 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 지환족 라디칼로서, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 및 바이시클로[2.2.2]옥틸을 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 "할로시클로알킬" (및 할로시클로알킬기를 포함하는 기타 기, 예를 들어 할로시클로알킬메틸의 할로시클로알킬 부분) 은, 각각의 경우 통상적으로 3 내지 10 개의 탄소 원자, 3 내지 8 개의 탄소 원자 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 지환족 라디칼로서, 여기서 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5 개가 할로겐, 특히 불소 또는 염소로 대체된 라디칼을 나타낸다. 이의 예는, 1- 및 2-플루오로시클로프로필, 1,2-, 2,2- 및 2,3-디플루오로시클로프로필, 1,2,2-트리플루오로시클로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로프로필, 1- 및 2-클로로시클로프로필, 1,2-, 2,2- 및 2,3-디클로로시클로프로필, 1,2,2-트리클로로시클로프로필, 2,2,3,3-테트라클로로시클로프로필, 1-, 2- 및 3-플루오로시클로펜틸, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-디플루오로시클로펜틸, 1-, 2- 및 3-클로로시클로펜틸, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-디클로로시클로펜틸 등이다.
본원에 사용된 바, 용어 "알케닐" 은, 각각의 경우 통상적으로 2 내지 10 개, 빈번하게는 2 내지 8 개 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 탄화수소 라디칼로서, 예를 들어 비닐, 알릴 (2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메트알릴 (2-메틸프로프-2-엔-1-일), 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일, 2-에틸프로프-2-엔-1-일 등을 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 "할로알케닐" (이는 또한 "할로겐으로 치환될 수 있는 알케닐" 로서 표현될 수 있음), 및 할로알케닐옥시, 할로알케닐카르보닐 등에서의 할로알케닐 부분은, 2 내지 10 개 ("C2-C10-할로알케닐") 또는 2 내지 6 개 ("C2-C6-할로알케닐") 의 탄소 원자 및 임의의 위치에서 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼로서, 상기 기의 수소 원자 중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자, 특히 불소, 염소 및 브롬으로 대체된 기, 예를 들어 클로로비닐, 클로로알릴 등을 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 "알키닐" 은, 통상적으로 2 내지 10 개, 빈번하게는 2 내지 8 개 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자 및 임의의 위치에서 1 또는 2 개의 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼로서, 예를 들어 에티닐, 프로파르길 (2-프로핀-1-일), 1-프로핀-1-일, 1-메틸프로프-2-인-1-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 1-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 1-메틸부트-2-인-1-일, 1-에틸프로프-2-인-1-일 등을 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 할로알키닐 (이는 또한 "할로겐으로 치환될 수 있는 알키닐" 로서 표현됨) 은, 통상적으로 3 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자, 및 임의의 위치에서 1 또는 2 개의 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼로서 (상기 언급된 바와 같음), 상기 기의 수소 원자 중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자, 특히 불소, 염소 및 브롬으로 대체된 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 "시클로알킬-알킬" 은, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기로서, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 통해 분자의 나머지에 결합되는 기를 나타낸다. 이의 예는, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필프로필, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필 등이다.
본원에 사용된 바, 용어 "알킬렌" (또는 알칸디일) 은, 각각의 경우 통상적으로 2 내지 9 개 또는 3 내지 7 개 또는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼로서, 알킬기의 임의의 위치에서 하나의 수소 원자가 하나의 추가의 결합부위로 대체되어 2가 부분을 형성하는 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 "알케닐렌" (또는 알켄디일) 은, 각각의 경우 통상적으로 2 내지 9 개 또는 3 내지 7 개 또는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼로서, 탄소 골격의 임의의 위치에서 하나의 수소 원자가 하나의 추가 결합 부위로 대체되어 2가 부분을 형성하는 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 "알키닐렌" (또는 알킨디일) 은, 각각의 경우 통상적으로 3 내지 9 개 또는 3 내지 7 개 또는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼로서, 탄소 골격의 임의의 위치에서 하나의 수소 원자가 하나의 추가 결합 부위로 대체되어 2가 부분을 형성하는 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 "알콕시" 는, 각각의 경우 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기로서, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 기를 나타낸다. 알콕시기의 예는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부틸옥시, 2-부틸옥시, 이소-부틸옥시, tert-부틸옥시 등이다.
본원에 사용된 바, 용어 "할로알콕시" 는, 각각의 경우 1 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 알콕시기로서, 상기 기의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 부분적으로 또는 전부 대체된 기를 나타낸다. 바람직한 할로알콕시 부분에는, C1-C4-할로알콕시, 특히 할로메톡시, 및 또한 특히 C1-C2-플루오로알콕시, 예컨대 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로-에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 포함된다.
본원에 사용된 바, 용어 "알콕시-알킬" 은, 각각의 경우 통상적으로 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬로서, 여기서 1 개의 탄소 원자가 통상적으로 1 내지 10 개, 빈번하게는 1 내지 6 개, 특히 1 내지 4 개의 상기 정의된 바와 같은 탄소 원자를 포함하는 알콕시 라디칼을 함유하는 기를 나타낸다. 이의 예는, CH2OCH3, CH2-OC2H5, n-프로폭시메틸, CH2-OCH(CH3)2, n-부톡시메틸, (1-메틸프로폭시)-메틸, (2-메틸프로폭시)메틸, CH2-OC(CH3)3, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 2-(n-프로폭시)-에틸, 2-(1-메틸에톡시)-에틸, 2-(n-부톡시)에틸, 2-(1-메틸프로폭시)-에틸, 2-(2-메틸프로폭시)-에틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)-에틸, 2-(메톡시)-프로필, 2-(에톡시)-프로필, 2-(n-프로폭시)-프로필, 2-(1-메틸에톡시)-프로필, 2-(n-부톡시)-프로필, 2-(1-메틸프로폭시)-프로필, 2-(2-메틸프로폭시)-프로필, 2-(1,1-디메틸에톡시)-프로필, 3-(메톡시)-프로필, 3-(에톡시)-프로필, 3-(n-프로폭시)-프로필, 3-(1-메틸에톡시)-프로필, 3-(n-부톡시)-프로필, 3-(1-메틸프로폭시)-프로필, 3-(2-메틸프로폭시)-프로필, 3-(1,1-디메틸에톡시)-프로필, 2-(메톡시)-부틸, 2-(에톡시)-부틸, 2-(n-프로폭시)-부틸, 2-(1-메틸에톡시)-부틸, 2-(n-부톡시)-부틸, 2-(1-메틸프로폭시)-부틸, 2-(2-메틸-프로폭시)-부틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)-부틸, 3-(메톡시)-부틸, 3-(에톡시)-부틸, 3-(n-프로폭시)-부틸, 3-(1-메틸에톡시)-부틸, 3-(n-부톡시)-부틸, 3-(1-메틸프로폭시)-부틸, 3-(2-메틸프로폭시)-부틸, 3-(1,1-디메틸에톡시)-부틸, 4-(메톡시)-부틸, 4-(에톡시)-부틸, 4-(n-프로폭시)-부틸, 4-(1-메틸에톡시)-부틸, 4-(n-부톡시)-부틸, 4-(1-메틸프로폭시)-부틸, 4-(2-메틸프로폭시)-부틸, 4-(1,1-디메틸에톡시)-부틸 등이다.
본원에 사용된 바, 용어 "알킬티오" (또한 알킬술파닐 또는 알킬-S-)" 는, 각각의 경우, 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 포화 알킬기로서, 알킬기의 임의의 위치에서 황 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다. 이의 예는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 2-부틸티오, 이소-부틸티오, tert-부틸티오 등이다.
본원에 사용된 바, 용어 "할로알킬티오" 는, 상기 정의된 바와 같은 알킬티오기로서, 이의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분적으로 또는 전부 치환된 기를 나타낸다. 이의 예는, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 2-클로로-2-플루오로에틸티오, 2-클로로-2,2-디플루오로-에틸티오, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸티오, 2,2,2-트리클로로에틸티오, 펜타플루오로에틸티오 등이다.
본원에 사용된 바, 용어 "알킬술피닐" 및 "S(O)n-알킬" (여기서 n 은 1 임) 은 동일하며, 이들은 술피닐 [S(O)] 기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C1-C6-알킬술피닐" 은, 술피닐 [S(O)] 기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알킬기를 나타낸다. 이의 예는, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 1-메틸에틸술피닐 (이소프로필술피닐), 부틸술피닐, 1-메틸프로필술피닐 (sec-부틸술피닐), 2-메틸프로필술피닐 (이소부틸술피닐), 1,1-디메틸에틸술피닐 (tert-부틸술피닐), 펜틸술피닐, 1-메틸부틸술피닐, 1,2-디메틸프로필술피닐, 헥실술피닐, 1-메틸펜틸술피닐, 1,1-디메틸부틸술피닐, 1-에틸부틸술피닐, 1,1,2-트리메틸프로필술피닐 및 1-에틸-2-메틸프로필술피닐이다.
본원에 사용된 바, 용어 "알킬술포닐" 및 "S(O)n-알킬" (여기서 n 은 2 임) 은 동일하며, 이들은 술포닐 [S(O)2] 기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C1-C6-알킬술포닐" 은, 술포닐 [S(O)2] 기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알킬기를 나타낸다. 이의 예는, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 1-메틸에틸술포닐 (이소프로필술포닐), 부틸술포닐, 1-메틸프로필술포닐 (sec-부틸술포닐), 2-메틸프로필술포닐 (이소부틸술포닐), 1,1-디메틸에틸술포닐 (tert-부틸술포닐), 펜틸술포닐, 1-메틸부틸술포닐, 1,1-디메틸프로필술포닐, 1-에틸프로필술포닐, 헥실술포닐, 2-메틸펜틸술포닐, 1,1-디메틸부틸술포닐, 1-에틸부틸술포닐, 1,1,2-트리메틸프로필술포닐 및 1-에틸-2-메틸프로필술포닐이다.
본원에 사용된 바, 용어 "알킬아미노" 는 각각의 경우 기 -NHR 을 나타내며, 여기서 R 은 통상적으로 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기이다. 알킬아미노기의 예는, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 2-부틸아미노, 이소-부틸아미노, tert-부틸아미노 등이다.
본원에 사용된 바, 용어 "디알킬아미노" 는, 각각의 경우 기-NRR' 를 나타내고, 여기서 R 및 R' 는, 서로 독립적으로, 각각 통상적으로 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기이다. 디알킬아미노기의 예는, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸-에틸-아미노, 메틸-프로필-아미노, 메틸-이소프로필아미노, 메틸-부틸-아미노, 메틸-이소부틸-아미노, 에틸-프로필-아미노, 에틸-이소프로필아미노, 에틸-부틸-아미노, 에틸-이소부틸-아미노 등이다.
기에서 접미사 "-카르보닐" 은, 각각의 경우 기가 카르보닐 C=O 기를 통해 분자의 나머지에 결합되는 것을 나타낸다. 이는, 예를 들어 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 및 할로알콕시카르보닐과 같은 경우이다.
본원에 사용된 바, 용어 "고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리" [여기서, "완전/전부 불포화" 에는 또한 "방향족" 도 포함됨] 는, 모노시클릭 라디칼이 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 (방향족 포함) 이고, 또한 탄소 원자가 고리 원으로서 하나 이상, 즉 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 함유하는 모노시클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로시클릭 고리는 탄소 고리원 또는 질소 고리원을 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 질소 고리원을 통해 분자의 나머지에 부착되는 경우, 헤테로시클릭 고리는 또한 N-헤테로시클릭 고리로 지칭된다.
3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 헤테로시클릭 고리의 예에는 하기가 포함된다: 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸리딘-5-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-4-일, 옥사졸리딘-5-일, 이속사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-4-일, 이속사졸리딘-5-일, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-4-일, 티아졸리딘-5-일, 이소티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-4-일, 이소티아졸리딘-5-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-5-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-3-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-5-일, 1,2,4-트리아졸리딘-3-일, 1,3,4-옥사디아졸리딘-2-일, 1,3,4-티아디아졸리딘-2-일, 1,3,4-트리아졸리딘-2-일, 2-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 헥사히드로피리다진-3-일, 헥사히드로피리다진-4-일, 헥사히드로피리미딘-2-일, 헥사히드로피리미딘-4-일, 헥사히드로피리미딘-5-일, 피페라진-2-일, 1,3,5-헥사히드로트리아진-2-일 및 1,2,4-헥사히드로트리아진-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 1-옥소티오모르폴린-2-일, 1-옥소티오모르폴린-3-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-2-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-3-일, 아제판-1-, -2-, -3- 또는 -4-일, 옥세판-2-, -3-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1,3-디아제피닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 헥사히드로-1,3-옥사제피닐, 헥사히드로-1,4-옥사제피닐, 헥사히드로-1,3-디옥세피닐, 헥사히드로-1,4-디옥세피닐 등.
3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리의 예에는 하기가 포함된다: 2,3-디히드로푸르-2-일, 2,3-디히드로푸르-3-일, 2,4-디히드로푸르-2-일, 2,4-디히드로푸르-3-일, 2,3-디히드로티엔-2-일, 2,3-디히드로티엔-3-일, 2,4-디히드로티엔-2-일, 2,4-디히드로티엔-3-일, 2-피롤린-2-일, 2-피롤린-3-일, 3-피롤린-2-일, 3-피롤린-3-일, 2-이속사졸린-3-일, 3-이속사졸린-3-일, 4-이속사졸린-3-일, 2-이속사졸린-4-일, 3-이속사졸린-4-일, 4-이속사졸린-4-일, 2-이속사졸린-5-일, 3-이속사졸린-5-일, 4-이속사졸린-5-일, 2-이소티아졸린-3-일, 3-이소티아졸린-3-일, 4-이소티아졸린-3-일, 2-이소티아졸린-4-일, 3-이소티아졸린-4-일, 4-이소티아졸린-4-일, 2-이소티아졸린-5-일, 3-이소티아졸린-5-일, 4-이소티아졸린-5-일, 2,3-디히드로피라졸-1-일, 2,3-디히드로피라졸-2-일, 2,3-디히드로피라졸-3-일, 2,3-디히드로피라졸-4-일, 2,3-디히드로피라졸-5-일, 3,4-디히드로피라졸-1-일, 3,4-디히드로피라졸-3-일, 3,4-디히드로피라졸-4-일, 3,4-디히드로피라졸-5-일, 4,5-디히드로피라졸-1-일, 4,5-디히드로피라졸-3-일, 4,5-디히드로피라졸-4-일, 4,5-디히드로피라졸-5-일, 2,3-디히드로옥사졸-2-일, 2,3-디히드로옥사졸-3-일, 2,3-디히드로옥사졸-4-일, 2,3-디히드로옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 3,4-디히드로옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-디- 또는 테트라히드로피리디닐, 3-디- 또는 테트라히드로피리다지닐, 4-디- 또는 테트라히드로피리다지닐, 2-디- 또는 테트라히드로피리미디닐, 4-디- 또는 테트라히드로피리미디닐, 5-디- 또는 테트라히드로피리미디닐, 디- 또는 테트라히드로피라지닐, 1,3,5-디- 또는 테트라히드로트리아진-2-일, 1,2,4-디- 또는 테트라히드로트리아진-3-일, 2,3,4,5-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 3,4,5,6-테트라히드로[2H]아제핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,4,7-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,6,7-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 테트라히드로옥세피닐, 예컨대 2,3,4,5-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,4,7-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,6,7-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 테트라히드로-1,3-디아제피닐, 테트라히드로-1,4-디아제피닐, 테트라히드로-1,3-옥사제피닐, 테트라히드로-1,4-옥사제피닐, 테트라히드로-1,3-디옥세피닐 및 테트라히드로-1,4-디옥세피닐.
3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 완전 불포화 (방향족 포함) 헤테로시클릭 고리는, 예를 들어 5- 또는 6-원 완전 불포화 (방향족 포함) 헤테로시클릭 고리이다. 이의 예는 하기이다: 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 4-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,3,4-트리아졸-2-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐 및 2-피라지닐.
본원에 사용된 바, 용어 "3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 카르보시클릭 고리" 는, 모노시클릭이며 완전 포화된 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 상기와 같은 고리의 예에는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등이 포함된다.
용어 "3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 부분 불포화 카르보시클릭 고리" 및 "5- 또는 6-원 부분 불포화 카르보시클릭 고리" 는, 모노시클릭이고 1 이상의 불포화도를 갖는 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 상기와 같은 고리의 예에는, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐 등이 포함된다.
본원에 사용된 바, 용어 "고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리" 는, 완전 불포화 고리 시스템을 제외한, 상기 정의된 바와 같은, N, O, S, NO, SO 및 SO2 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 3- 내지 8-원 고리 시스템을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 방법 A 및 B 에서, 변수 R1 및 R2 가, 서로 독립적으로, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-할로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 시클로알킬이 하나 이상, 예를 들어 1 또는 2 개의 라디칼 Ra 로 임의로 치환될 수 있는, 화학식 (Ia), (Ib), (II) 및 (IV) 의 화합물이 바람직하다.
이러한 맥락에서, Ra 는 바람직하게는 시아노, SF5, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, -Si(Rf)2Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, -S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc)Rd, -C(=O)N(Rc)Rd, 및 비치환 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼 Re 로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구현예에 있어서, 방법 A 및 B 에서, 변수 R1 및 R2 가, 서로 독립적으로, C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬 및 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (Ia), (Ib), (II) 및 (IV) 의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예에 있어서, 방법 A 및 B 에서, 변수 R1 및 R2 가 함께, 이들에 부착된 황 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원, 특히 5-, 6 또는 7-원, 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하는, C3-C7-알킬렌 또는 C3-C7-알케닐렌기를 나타내고, 여기서 C3-C7-알킬렌 사슬 내 1 또는 2 개의 CH2 기 또는 C3-C7-알케닐렌 사슬 내 1 또는 2 개의 임의의 CH2 또는 CH 기가 O, S 및 NRy 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 대체될 수 있고, C3-C7-알킬렌 또는 C3-C7-알케닐렌 사슬 내 탄소 원자가 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있고, 즉, 각각의 탄소 원자가 비치환되거나 또는 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬 당, 1 또는 2 개의 치환기 Rx, 최대 5 개의 치환기 Rx, 특히 최대 2 개의 치환기 Rx 를 함유할 수 있는, 화학식 (Ia), (Ib), (II) 및 (IV) 의 화합물이 바람직하다. 본 발명의 이러한 특정 구현예에 있어서, R1 및 R2 는 함께, 바람직하게는 이들에 부착된 황 원자와 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원, 특히 5-, 6 또는 7-원, 포화 고리를 형성하는, C4-C7-알킬렌기를 나타낸다.
이러한 맥락에서, Rx 는 바람직하게는 할로겐 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터, 특히 불소, 염소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ry 는 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸이다.
본 발명의 방법 A 및 B 에서, 하나 이상의 변수 R3 이, 존재하는 경우, 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, -SCN, SF5, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C8-알케닐 및 C2-C8-할로알케닐로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어진 군으로부터, 및 특히 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, 메틸, 시아노 및 할로메틸, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 브로모디플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 (IV) 및 (V) 의 화합물이 추가로 바람직하다.
이러한 맥락에서, 화학식 (IV) 및 (V) 에서 변수 p 는, 바람직하게는 0, 1 또는 2, 특히 1 또는 2 이다.
존재하는 경우, 즉, 화학식 (IV) 및 (V) 에서, 변수 p 가 0 이 아닌 경우, 하나 이상의 라디칼 R3 은 바람직하게는 C(O) 기에 대하여 메타 위치에 위치되어 있다.
본 발명의 방법 A 및 B 에서, 변수 R4 가 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-할로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 수소인, 화학식 (IV) 및 (V) 의 화합물이 추가로 바람직하다.
본 발명의 방법 B 에서, p 가 0, 1 또는 2 로부터 선택되고, p = 1 인 경우, 하나의 라디칼 R3 이 C(O) 기에 대하여 메타 위치에 위치되어 있고, p = 2 인 경우, 두 개의 라디칼 R3 이 모두 C(O) 기에 대하여 메타 위치에 위치되어 있는, 화학식 (IV) 및 (V) 의 화합물이 특히 바람직하다. 화학식 (IV) 및 (V) 의 특히 바람직한 화합물은, 각각 하기 화학식 (IVa) 및 (Va) 로 제시된다:
Figure pct00005
[식 중, R1 및 R2 및 R4 는 본원에 정의된 바와 같고, R3a 는 수소이거나 또는 R3 에 대하여 본원에 제시된 의미 중 하나를 갖고, R3b 는 수소이거나 또는 R3 에 대하여 본원에 제시된 의미 중 하나를 가짐].
화학식 (IVa) 및 (Va) 에서, 라디칼 R3a 및 R3b 는, 서로 독립적으로, 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3a 및 R3b 는 동일하거나 상이할 수 있다. 화학식 (IVa) 및 (Va) 에서, 라디칼 R3a 는 특히 수소, 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, 메틸, 및 할로메틸, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 브로모디플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 라디칼 R3b 는 특히 수소, 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, 시아노, 메틸, 및 할로메틸, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 브로모디플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa) 및 (Va) 에서 라디칼 R4 는 특히 수소이다.
이 외에, 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh ,Rk, Rx 및 Ry 는, 이들의 존재에 관계없이, 바람직하게는, 개별적으로 또는 조합으로, 하기 의미를 갖는다:
Ra 는 시아노, SF5, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, -Si(Rf)2Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, -S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc)Rd, -C(=O)N(Rc)Rd, 및 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼 Re 로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg 는 본원에 정의된 바와 같다. Ra 는 바람직하게는 시아노, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술포닐, -S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc)Rd 및 -C(=O)N(Rc)Rd 로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Rb 는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Rc 는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-CH2, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Rd 는 수소, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-CH2, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Rc, Rd 는, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 고리 원으로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 5-, 6- 또는 7-원 N-헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 C1-C4-알킬로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 함유할 수 있다;
Re 는 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 C1-C4-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터, 특히 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 시아노, 메틸, 메톡시, 할로메틸, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 브로모디플루오로메틸, 및 할로메톡시, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Rf 는 C1-C4-알킬, 특히 메틸이다;
Rg 는 C1-C4-알킬, 특히 메틸, C5-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C5-C6-시클로알킬-CH2 및 페닐이다;
Rh 는 수소, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Rk 는 수소, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Rx 는 할로겐 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터, 특히 불소, 염소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Ry 는 C1-C4-알킬, 특히 메틸이다.
본 발명의 방법 A 및 B 에서, R1 및 R2 가, 서로 독립적으로, C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터, 및 특히 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (Ia), (Ib) 및 (II) 의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 방법 B 에서, 하기와 같은, 화학식 (IVa) 및 (Va) 의 화합물이 특히 바람직하다:
R1 및 R2 는, 존재하는 경우, 서로 독립적으로 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터, 및 특히 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a 는 메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터, 및 특히 메틸, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3b 는 시아노, 메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터, 및 특히 시아노, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소이다.
본 발명의 특정 구현예에 있어서, 방법 B 에서, R4 가 수소이고, 화합물에 대한 R1, R2, R3a 및 R3b 의 조합이, 각각의 경우 표 A 의 A-1 내지 A-45 행 중 하나에 이러한 변수에 대하여 제시된 의미에 해당하는, 화학식 (IVa) 의 화합물 (화합물 IVa-1 내지 IVa-45) 이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예에 있어서, 방법 B 에서, R4 가 수소이고, 화합물에 대한 R3a 및 R3b 의 조합이, 각각의 경우 표 A 의 A-1 내지 A-45 행 중 하나에 이러한 변수에 대하여 제시된 의미에 해당하는, 화학식 (Va) 의 화합물 (화합물 Va-1 내지 Va-45) 이 바람직하다.
Figure pct00006
Figure pct00007
화학식 (IV) 의 N-(2-아미노-벤조일)-술피민은 아닐리드 부분 상의 오르토 위치에서 술피미노카르보닐기를 함유하는 N-(헤트)아릴피라졸 카르복사닐리드의 제조를 위한 전구체로서 특히 적합하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 WO 2007/006670 및 WO 2013/024008 에 공지되어 있다. 이는 유리하게는 본 발명의 방법 B 를 통해 수득가능한 화학식 (IV) 의 화합물을 사용하여, WO 2013/024008 에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식 (VI) 의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00008
[식 중, R1, R2, R3a, R3b 및 R4 는 본원에 정의된 바와 같고, R5 는 할로겐, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알콕시, 특히 CF3, CHF2 및 CCl3 으로부터 선택됨],
본 발명의 방법 B 에 의해 제조되는 화학식 (IVa) 의 화합물을, 화학식 (VII) 의 피라졸 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00009
[식 중, X 는 적합한 이탈기, 예컨대 특히 히드록실 또는 할로겐이고, R5 는 상기 정의된 바와 같음]. 상기 반응은, 예를 들어 WO 2003/015519, WO 2006/062978, WO 2008/07158, WO 2009/111553 또는 WO 2013/076092 에 기재된 바와 같이, 카르복실산, 활성화 카르복실산 또는 카르복실산 염화물과 방향족 아민의 종래의 아미드화 반응과 유사하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 WO 2013/024008 에 기재된 절차에 따라 수행되고, 예를 들어 하기 방식으로 수행될 수 있다: 적합한 비양성자성 유기 용매 중의, 알칼리금속 탄산염 또는 3 차 아민과 같은 염기 및 화학식 (IV) 의 화합물의 용액 또는 현탁액을 반응 용기에 충전한다. 이러한 혼합물에, 등몰 또는 거의 등몰량의 화학식 (VII) (식 중, X 는 할로겐, 특히 염소임) 의 화합물을, 바람직하게는 유기 용매 중의 용액 또는 현탁액으로서 첨가한다. 요구되는 경우, 수득한 혼합물에, 아미드화 촉매, 예컨대 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 첨가할 수 있다. 상기 촉매는, 그 자체로, 적합한 유기 용매 중의 용액 또는 현탁액으로서, 화학식 (VII) 의 화합물 1 mol 당 0.005 내지 0.2 mol, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 mol 의 양으로 첨가될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 0 내지 110℃ 의 온도에서 및 바람직하게는 30 내지 80℃ 의 온도에서 수행된다.
화학식 (VII) 의 화합물은 선행기술, 특히 WO 2003/015519, WO 2013/024008 및 WO 2013/076092 에 공지되어 있고, 상기 문헌에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
하기 기재되는 바와 같은 본 발명의 반응은 상기와 같은 반응에 통상적인 반응 용기 내에서 수행되고, 상기 반응은 연속식, 반연속식 또는 배치식으로 수행된다. 일반적으로, 특정 반응은 대기압 하에서 수행될 수 있다. 하지만, 상기 반응은 또한 감압 또는 가압 하에서 수행될 수도 있다.
화학식 (Ia) 의 술피민 또는 화학식 (Ib) 의 이의 염, 또는 이들의 혼합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 방법 A 의 반응은, S-아민화로서 간주될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (II) 의 술피드, 예컨대 특히 티오에테르를, 수성 매질 중 염기 존재 하에서 화학식 (III) 의 히드록실아민-O-술폰산과 반응시킴으로써 수행된다.
방법 A 의 반응에서, 히드록실아민-O-술폰산 (III) 은, 각각의 경우 화학식 (II) 의 술피드 1 mol 을 기준으로, 바람직하게는 0.6 내지 2.5 mol, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 2.0 mol, 보다 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mol, 특히 1.0 내지 1.2 mol 및 특히 1.0 내지 1.1 mol 의 양으로 사용된다.
방법 A 의 반응에서, 염기는, 촉매량 또는 화학량론적양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 염기는, 각각의 경우 화학식 (II) 의 술피드 1 mol 을 기준으로, 0.1 내지 2.5 mol, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 2.0 mol, 보다 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mol, 특히 1.0 내지 1.2 mol 및 특히 1.0 내지 1.1 mol 의 양으로 사용된다.
방법 A 의 반응에 적합한 염기에는, 옥소 염기 및 유기 염기가 포함된다.
적합한 옥소 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 (LiOH), 수산화나트륨 (NaOH), 수산화칼륨 (KaOH) 및 수산화칼슘 (Ca(OH)2), 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 알콕시드, 특히 나트륨 및 칼륨 알칸올레이트, 예컨대 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 나트륨 tert-부탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 나트륨 2-메틸부탄-2-올레이트 및 칼륨 2-메틸부탄-2-올레이트, 알칼리 금속 포스페이트, 예컨대 3나트륨 포스페이트 및 3칼륨 포스페이트, 알칼리 금속 히드로겐포스페이트, 예컨대 2나트륨 히드로겐포스페이트 및 2칼륨 히드로겐포스페이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산칼륨 및 탄산칼슘, 및 또한 알칼리 금속 2탄산염, 예컨대 탄산수소나트륨이다. NaOH 수용액 또는 KOH 수용액이 바람직하다.
적합한 유기 염기는 유리하게는 유기 아민 염기, 즉 염기성의 부위가 질소 원자인 염기로부터 선택된다. 바람직하게는, 아민 염기는 3 차 알킬-, 알케닐-, 또는 알키닐아민 또는 아릴아민 또는 헤테로시클릭 방향족 아민이다. 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸시클로헥실아민, 디이소프로필에틸아민 및 트리-n-부틸아민, N-메틸 피롤리딘, N-메틸 피페리딘, N-메틸 모르폴린, N,N'-디메틸 피페라진, DABCO (1,4-디아자바이시클로[2.2.2]-옥탄), DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔), DBN (1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔), 피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 2-에틸피리딘, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘 및 3,5-루티딘이 바람직하다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 방법 A 의 반응에서 사용되는 염기는 알칼리 금속 수산화물 및 유기 아민 염기, 및 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, NaOH 및 특히 NaOH 수용액이 염기로서 사용된다.
방법 A 에서 사용되는 수성 매질은, 물, 및 바람직하게는 물과 완전 혼합가능한 공-용매 (co-solvent) 로서의 유기 용매와 물의 혼합물로부터 선택된다. 유기 용매의 양은 수성 매질의 총량을 기준으로, 통상적으로 50 부피% 미만, 바람직하게는 20 부피% 미만 및 특히 10 부피% 미만이다.
이러한 관점에서 적합한 유기 용매는 반응 조건 하에서 충분히 불활성이어야 한다. 적합한 수-혼화성 유기 용매는, 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴, 디옥산, 아세톤, C1-C3-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올 또는 2-메틸부탄-2-올, 부탄온, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAc), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 여기서는, THF, 아세톤, tert-부탄올, 부탄온, 아세토니트릴, 디옥산 또는 이들의 혼합물이 바람직하다.
본 발명의 특정 구현예에 있어서, 방법 A 의 반응은 물로 이루어지거나 또는 적어도 주로 물로 이루어진, 즉 유기 용매를 포함하지 않거나 또는 적어도 상당량의 유기 용매를 포함하지 않는, 수성 매질 중에서 중에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 A 의 반응에 사용되는 수성 매질의 총량은, 각각의 경우 화학식 (II) 의 술피드 1 mol 을 기준으로, 통상적으로 200 내지 3000 g 범위, 바람직하게는 250 내지 1500 g 범위 및 특히 400 내지 1200 g 범위이다.
이론상으로는, 반응물들을 서로 임의의 목적하는 순서로 접촉시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 (III) 의 히드록실아민-O-술폰산 및 화학식 (II) 의 술피드를, 적절한 경우 용해된 또는 분산된 형태로, 초기에 충전하고, 서로 혼합할 수 있다. 이어서, 수득한 혼합물을 염기와 혼합한다. 반대로, 염기를, 적절한 경우 용해된 또는 분산된 형태로, 초기에 충전하고, 히드록실아민-O-술폰산 (III) 및 술피드 (II) 의 혼합물과 혼합할 수 있다. 대안적으로, 모든 반응물들은 또한 동시에 반응 용기에 첨가될 수 있다. 히드록실아민-O-술폰산 (III) 및 술피드 (II) 의 동시 첨가에 대한 대안으로서, 이들은 또한 개별적으로 반응 용기에 첨가될 수 있다. 이들은 모두, 서로 독립적으로, 염기의 첨가 전 또는 후에, 용매 중 또는 벌크로 첨가될 수 있다. 하지만, 일반적으로, 히드록실아민-O-술폰산 (III) 을 술피드 (II) 의 부재 하에서 염기와 접촉시키는 것을 피하는 것이 바람직하다.
히드록실아민-O-술폰산 (III) 을, 바람직하게는 분산된 또는 용해된 형태로, 더욱 바람직하게는 용해된 형태로 및 특히 물 또 수성 매질 중에 용해된 형태로, 초기에 반응 용기에 충전하고, 수성 매질, 물 및 상기 언급된 유기 용매로부터 선택되는 용매 중 또는 벌크로의 술피드 (II) 와 혼합하는 것이 유리한 것으로 확인되었다. 벌크로 또는 용매 중의, 특히 벌크로의 술피드 (II) 를, 바람직하게는 반응 용기에 점진적으로 첨가함으로써 혼합한다. 이와 같이 수득된 수성 매질 중의 히드록실아민-O-술폰산 (III) 및 술피드 (II) 를 포함하는 혼합물에, 그대로 또는 용해된 또는 분산된 형태로서 이용되는 염기가 첨가된다. 염기는 한 번에 또는 점진적으로, 바람직하게는 점진적으로 첨가될 수 있다.
일반적으로, 방법 A 의 반응은 온도 제어 하에서 수행된다. 반응은 통상적으로 교반 기기가 장착된 폐쇄형 또는 바람직하게는 개방형 반응 용기 내에서 수행된다. 일반적으로, 방법 A 의 전환 중, 반응 혼합물의 온도는 80℃ 이하, 바람직하게는 60℃ 이하, 더욱 바람직하게는 50℃ 이하 및 특히 40℃ 이하의 값으로 유지되고, 예를 들어 온도는 0 내지 80℃ 범위, 바람직하게는 10 내지 60℃ 범위, 더욱 바람직하게는 15 내지 50℃ 범위 및 특히 20 내지 40℃ 범위로 유지된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 방법 A 의 반응은, 히드록실아민-O-술폰산 (III) 및 술피드 (II) 의 혼합물에, 통상적으로 50℃ 미만, 바람직하게는 40℃ 미만, 더욱 바람직하게는 30℃ 미만 및 특히 25℃ 미만의 저온에서, 염기를 점진적으로 첨가함으로써 개시된다. 온도가 80℃, 바람직하게는 60℃ 및 특히 40℃ 를 초과하지 않도록 하면서, 염기의 첨가를 지속한다. 염기 첨가의 완결 후, 온도를 통상적으로 10 내지 55℃ 범위, 바람직하게는 15 내지 40℃ 범위 및 특히 18 내지 30℃ 범위로 유지시킨다.
사용되는 용매, 반응 온도 및 반응 용기가 통기구를 포함하고 있는지의 여부에 따라, 반응 중 일반적으로 1 내지 5 bar 및 바람직하게는 1 내지 3 bar 의 압력이 확립된다.
방법 A 의 전환이 완결되거나 또는 적어도 충분히 진행된 후, 수득된 반응 혼합물은 후속 반응 단계에 그대로 사용되거나 또는 후처리 절차에 적용될 수 있다.
목적하는 경우, 방법 A 의 반응에서 수득된 반응 혼합물의 후처리는 통상의 방식으로, 예를 들어 감압 하에서, 예를 들어 용매의 제거에 의해 수행될 수 있다. 특히, 가능하게는 수성 매질을 포함하는 유기 공-용매에 따라, 또한 바람직하게는 불용성 부산물의 제거 후, 재결정 또는 침전을 통해, 화학식 (Ia) 의 술피민 또는 화학식 (Ib) 의 이의 염, 또는 이들의 혼합물을 반응 매질로부터 단리할 수도 있다. 침전 또는 재결정은 반응 혼합물의 농축 및/또는 냉각에 의해 달성될 수 있다. 단리된 생성물은, 예를 들어 용매, 예를 들어 아세토니트릴을 이용한 분쇄 또는 재결정에 의해 추가로 정제될 수 있다. 하지만, 빈번하게는, 상기 단계에서 수득된 생성물은 이미 충분한 순도를 가지고 있기 때문에, 추가 정제 단계가 요구되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 방법 A 의 전환, 또는 방법 B 의 단계 (i) 에서의 전환에 의해 수득된 반응 혼합물은, 각각, 임의의 사전 후처리 없이, 후속 반응 단계, 예컨대 특히 방법 B 의 단계 (ii) 에 바로 도입된다.
화학식 (IV) 의 N-(2-아미노-벤조일)-술피민을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법 B 는 단계 (i) 및 (ii) 를 포함한다. 단계 (i) 에서, 화학식 (Ia) 의 술피민, 화학식 (Ib) 의 이의 염 또는 이들의 혼합물은, 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 방법 A 에 따라 제공된다. 단계 (ii) 에서, 단계 (i) 에서 수득된 술피민 (Ia) 및/또는 이의 염 (Ib) 은 염기의 존재 하 화학식 (V) 의 이사토산 무수물과의 반응에 의해, N-(2-아미노-벤조일)-술피민 (IV) 으로 전환된다. 이러한 반응은 N-아실화로서 간주될 수 있다.
방법 B 의 단계 (ii) 에서의 전환은 WO 2013/024008 에 개시된 절차에 따라 유기 용매 중에서, 또는 대안적으로는, 수성 매질 중에서 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 방법 B 의 단계 (ii) 에서의 전환은, 물, 및 공-용매로서 유기 용매와 물의 혼합물로부터 선택되는 수성 매질 중에서 수행된다. 이러한 관점에서 적합한 유기 용매는 반응 조건 하에서 충분히 불활성이고, 물과 혼합가능한, 즉 완전히 물과 균질 혼합물을 형성할 수 있거나, 또는 물과 혼합가능하지 않은, 즉 완전히 물과 균질 혼합물을 형성하지 않는 것일 수 있다. 따라서, 유기 공-용매가 사용되는지 여부에 따라 및 임의적 유기 공-용매가 수-혼화성인지 또는 수-비(非)혼화성인지 여부에 따라, 단계 (ii) 에서의 전환은 균질 또는 2상 용매 시스템 중에서 수행된다.
방법 B 의 단계 (ii) 에서의 공-용매로서 적합한 수-혼화성 유기 용매는, THF, 아세토니트릴, 디옥산, 아세톤, C1-C3-알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 부탄온, DMF, DMAc, NMP, DMSO 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게는 THF, 아세톤, 부탄온, 아세토니트릴, 디옥산 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 상기와 같은 수-혼화성 유기 용매가 공-용매로서 사용되는 경우, 이는, 수성 매질의 총량을 기준으로, 통상적으로 60 부피% 미만, 바람직하게는 40 부피% 미만 및 특히 20 부피% 미만의 양으로 수성 매질 중에 존재한다.
방법 B 의 단계 (ii) 에서의 공-용매로서 적합한 수-비혼화성 유기 용매는, 바람직하게는 높은 극성을 갖는 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 벤젠, 오르토-자일렌, 파라-자일렌, 메타-자일렌, 클로로벤젠, 메틸 이소부틸 케톤, 2-메틸테트라히드로푸란 (2-Me-THF), 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 로부터 선택된다. 여기서, 2-Me-THF, MTBE, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이들의 혼합물이 바람직하다. 상기와 같은 수-비혼화성 유기 용매가 공-용매로서 사용되는 경우, 이는, 수성 매질의 총량을 기준으로, 통상적으로 30 내지 90 부피%, 바람직하게는 40 내지 85 부피%, 더욱 바람직하게는 45 내지 80 부피%, 및 특히 50 내지 75 부피% 의 양으로 수성 매질 중에 존재한다.
방법 B 의 단계 (ii) 에서의 전환에 사용하기에 특히 바람직한 공-용매는, THF, 아세톤, 부탄온, 아세토니트릴, 디옥산, 2-Me-THF, MTBE, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 및 특히 2-Me-THF, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 1,2-디클로로에탄 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 방법 B 의 단계 (ii) 에서의 전환은, 바람직하게는 본원에 바람직한 것으로서 언급된 유기 용매로부터 선택되는 유기 용매를 공-용매로서 포함하는, 수성 매질 중에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 B 의 단계 (ii) 에서 사용되는 수성 매질의 총량은, 각각의 경우 화학식 (Ia) 의 술피민, 화학식 (Ib) 의 이의 염, 또는 이들의 혼합물 1 mol 을 기준으로, 통상적으로 500 내지 8000 g 범위, 바람직하게는 800 내지 4000 g 범위 및 특히 1000 내지 3000 g 범위이다.
방법 B 의 단계 (ii) 에서, 이사토산 무수물 (V) 은, 각각의 경우 화학식 (Ia) 의 술피민, 화학식 (Ib) 의 이의 염, 또는 이들의 혼합물 1 mol 을 기준으로, 바람직하게는 0.6 내지 1.3 mol, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.15 mol, 보다 더욱 바람직하게는 0.85 내지 1.1 mol 및 특히 0.9 내지 1.05 mol 의 양으로 사용된다.
방법 B 의 단계 (ii) 에서, 염기는, 각각의 경우 화학식 (Ia) 의 술피민, 화학식 (Ib) 의 이의 염, 또는 이들의 혼합물 1 mol 을 기준으로, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 mol, 더욱 바람직하게는 0.7 내지 1.25 mol, 보다 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.15 mol 및 특히 0.85 내지 1.1 mol 의 양으로 사용된다.
방법 B 의 단계 (ii) 에서의 반응에 적합한 염기는, 통상적으로 방법 A 의 맥락에 언급된 유기 염기 및 옥소 염기, 바람직하게는 상기 언급된 알칼리 금속 수산화물 및 유기 아민 염기 및 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물로부터 선택된다. 이러한 관점에서, NaOH 및 특히 NaOH 수용액이 특히 바람직하다.
본 발명의 특정 구현예에 있어서, 방법 B 의 단계 (ii) 에서 사용되는 염기는, 단계 (i), 즉 방법 A 에서 사용되는 염기와 동일하다.
방법 B 의 단계 (ii) 에서, 반응물들을 서로 임의의 목적하는 순서로 접촉시킬 수 있다. 예를 들어, 술피민 (Ia) 및/또는 이의 염 (Ib) 및 이사토산 무수물 (V) 을, 적절한 경우 용해된 또는 분산된 형태로, 초기에 충전하고, 서로 혼합할 수 있다. 이어서, 수득한 혼합물을 염기와 혼합한다. 반대로, 염기를, 적절한 경우 용해된 또는 분산된 형태로, 초기에 충전하고, 술피민 (Ia) 및/또는 이의 염 (Ib) 및 이사토산 무수물 (V) 의 혼합물과 혼합할 수 있다. 대안적으로, 모든 반응물들은 또한 동시에 반응 용기에 첨가될 수 있다. 술피민 (Ia) 및/또는 이의 염 (Ib) 및 이사토산 무수물 (V) 의 동시 첨가에 대한 대안으로서, 이들은 또한 개별적으로 반응 용기에 첨가될 수 있다. 이들은 모두, 서로 독립적으로, 염기의 첨가 전 또는 후에, 용매 중 또는 벌크로 첨가될 수 있다. 하지만, 염기가 옥소 염기인 경우, 이사토산 무수물 (V) 을 술피민 (Ia) 및/또는 이의 염 (Ib) 의 부재 하에서 염기와 접촉시켜서는 안된다.
본 발명의 특정 구현예에 있어서, 방법 B 의 단계 (ii) 에서, 먼저 이사토산 무수물 (V) 을, 벌크로 또는 분산된 또는 용해된 형태로, 방법 B 의 단계 (i) 에서의 전환의 반응 혼합물, 즉 방법 A 의 반응 혼합물과 직접 접촉시키고, 혼합한다. 여기서, 단계 (i) 의 반응 혼합물은 임의의 사전 후처리 절차 없이 그대로 이용된다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 단계 (ii) 에서의 전환은 하기 하위단계를 포함한다:
(a) 상기 언급된 특정 구현예에 따라, 이사토산 무수물 (V) 을 단계 (i) 에서의 전환의 반응 혼합물에 첨가하는 단계, 이어서
(b) 반응 혼합물의 pH 를 13 이하, 바람직하게는 12 이하, 더욱 바람직하게는 11 이하 및 특히 10 이하의 값으로 유지시키기 위하여, 하위단계 (a) 에서 수득된 반응 혼합물에 염기를 점진적으로 첨가하는 단계.
하위단계 (a) 에서, 이사토산 무수물 (V) 은, 벌크로 또는 분산된 또는 용해된 형태로, 바람직하게는 벌크로 또는 유기 용매 중에 분산 또는 용해된 형태로 첨가된다. 이사토산 무수물 (V) 이 분산된 또는 용해된 형태로 첨가되는 경우, 각각의 분산액 또는 용액은, 바람직하게는 상기 언급된 본 발명의 바람직한 구현예에 따라 단계 (ii) 에서 사용되는 유기 공-용매를 전부 또는 부분 용량으로 사용함으로써 제조된다. 하위단계 (a) 에서, 이사토산 무수물 (V) 은 벌크로 첨가되고, 유기 공-용매는 이사토산 무수물 (V) 의 첨가 전 또는 후에 첨가되는 것이 특히 바람직하다.
하위단계 (b) 에서, 염기는 바람직하게는 그대로 또는 바람직하게는 용해된 또는 분산된 형태로, 예를 들어 NaOH 가 염기로서 사용되는 경우 수용액의 형태로 이용된다. 염기의 점진적 첨가는, 상기 본원에 기재된 바와 같이, 반응 혼합물의 pH 가 13, 바람직하게는 12, 더욱 바람직하게는 11 및 특히 10 을 초과하지 않도록 유지하기 위해서, 예를 들어 일정한 첨가 속도로 이루어질 수 있다.
상기 언급된 특정 구현예에 따라, 본 발명의 방법 B 가 단계 (i) 에서 수득된 반응 혼합물에 직접 이사토산 무수물 (V) 을 첨가하는 원-포트 방법으로서 수행되는 경우, 단계 (ii) 에서 사용되는 이사토산 무수물 (V) 및 염기의 양은, 하기와 같이, 단계 (i) 에서 이용되는 화학식 (II) 의 술피드의 양을 기준으로 산출될 수 있다:
각각의 경우 술피드 (II) 1 mol 을 기준으로, 이사토산 무수물 (V) 은 바람직하게는 0.7 내지 1.2 mol, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.1 mol 및 특히 0.9 내지 1.0 mol 의 양으로 사용되는 반면, 염기는 바람직하게는 0.7 내지 1.3 mol, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.2 mol 및 특히 0.9 내지 1.1 mol 의 양으로 사용된다.
통상적으로, 염기 첨가 완결 후, 방법 B 의 단계 (ii) 에서의 전환은 술피민 (Ia) 및/또는 이의 염 (Ib) 이 완전히 또는 거의 완전히 소비될 때까지 계속된다.
일반적으로, 방법 B 의 단계 (ii) 에서의 전환은 온도 제어 하에서 수행된다. 반응은 통상적으로 교반 기기가 장착된 폐쇄형 또는 바람직하게는 개방형 반응 용기 내에서 수행된다. 일반적으로, 방법 B 의 전환 중, 반응 혼합물의 온도는 80℃ 이하, 바람직하게는 70℃ 이하, 더욱 바람직하게는 50℃ 이하 및 특히 45℃ 이하의 값으로 유지되고, 예를 들어 온도는 0 내지 80℃ 범위, 바람직하게는 5 내지 70℃ 범위, 더욱 바람직하게는 10 내지 50℃ 범위 및 특히 15 내지 45℃ 범위로 유지된다.
사용되는 용매, 반응 온도 및 반응 용기가 통기구를 함유하고 있는지 여부에 따라, 반응 중 압력은 일반적으로 1 내지 5 bar 및 바람직하게는 1 내지 3 bar 로 확립된다.
방법 B 의 단계 (ii) 에서의 전환으로부터 수득된 반응 혼합물의 후처리 및 화학식 (IV) 의 N-(2-아미노-벤조일)-술피민의 단리는, 통상의 방식으로, 예를 들어 적합한 용매를 이용한 추출에 의해 수행된다. 여기에 적합한 용매에는, N-(2-아미노-벤조일)-술피민 (IV) 을 용해시킬 수 있는 상기 언급된 수-비혼화성, 극성 유기 용매이다. 따라서, 상기와 같은 용매가 단계 (ii) 에서 공-용매로서 사용되고, 반응이 2상 용매 시스템에서 수행되는 경우, 유기상은 임의로 상기 수-비혼화성 유기 용매로 다시 추출될 수 있는 수성상으로부터 간단하게 분리될 수 있다. 수-혼화성 유기 용매가 공-용매로서 사용되는 경우, 수-혼화성 유기 용매를 완전히 또는 부분적으로 제거하기 위하여, 적어도 어느 정도로, 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 수득된 잔류물을 물과 상기 수-비혼화성, 극성 유기 용매의 혼합물 중에 재현탁시키는 것이 요구될 수도 있다. 두 가지 경우 모두, 조합한 수득된 유기상을 임의로 적합한 수성 매질, 예를 들어 물 또는 산성 수용액, 예컨대 수성 탄산수소나트륨으로 1 회 이상 세정하고, 건조시킨 후, 예를 들어 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켜, 미정제 생성물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 특히 공용매가 사용되지 않거나 또는 수-혼화성 유기 용매가 사용되는 경우, 반응 혼합물의 후처리는 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 미정제 생성물을 적합한 용매로부터의 침전 또는 재결정, 또는 대안적으로는 적합한 용매를 이용한 분쇄를 통해 단리함으로써 수행될 수 있다.
이와 같이 수득된 미정제 생성물은, 예를 들어 재결정 또는 크로마토그래피 또는 조합된 수단에 의해 추가로 정제될 수 있다. 하지만, 빈번하게는, 미정제 생성물은 이미 추가 정제 단계가 요구되지 않는 정도의 순도로 수득된다.
실시예
화합물을 하기 절차를 이용하여 정량적 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 특성화하였다:
분석용 HPLC 컬럼: Merck KgaA (Germany) 사의 RP-18 컬럼 Chromolith Speed ROD. 용리액: 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA) / 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA) (40℃ 에서 5 분 내 5:95 → 95:5 의 비로). 검출: ESI-MS, 양성 이온 모드.
실시예 1: 2-아미노-5-클로로-N-(디에틸-λ4-술파닐리덴)-3-메틸-벤즈아미드 (유기 공-용매로서 1,2 디클로로에탄 사용)
2.30 g (20.32 mmol, 1.27 당량) 히드록실아민-O-술폰산을 14 ml 탈염수 중에 용해시켰다 (용액의 pH: 0.4). 1.84 g 디에틸 술피드 (20.35 mmol, 1.27 당량) 를 20℃ 에서 1 분 내에 첨가하였다. 이어서, 3.25 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 20.29 mmol, 1.27 당량) 를 24-30℃ 에서 22 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 3.4). 23℃ 에서 2.5 시간 동안 교반 후, 3.60 g (16.00 mmol, 1.00 당량, 순도: 94%) 6-클로로-8-메틸-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온 (WO2013/024008 의 실시예 P.2 의 방법과 유사하게 제조) 및 32 ml 1,2 디클로로에탄을 첨가하였다. 10 분 후, 추가로 3.25 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 20.31 mmol, 1.27 당량) 를 23℃ 에서 35 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 9.5 내지 최대 10.1). 23℃ 에서 18 시간, 이어서 40℃ 에서 4 시간 동안 교반을 지속하였다 (반응 혼합물의 pH: 7.5). 23℃ 에서 상을 분리하고, 정량적 HPLC 로 분석하였다. 유기상 (37.6 g) 은 9.8 중량% 의 상기 표제 화합물 (13.53 mmol, 수율: 84.6%) 을 함유하고 있었다.
실시예 2: 2-아미노-5-클로로-N-(디에틸-λ4-술파닐리덴)-3-메틸-벤즈아미드 (유기 공-용매로서 부틸 아세테이트 사용)
23.53 g (208.02 mmol, 1.30 당량) 히드록실아민-O-술폰산을 140 ml 탈염수 중에 용해시켰다 (용액의 pH: 0.2). 18.76 g 디에틸 술피드 (208.02 mmol, 1.30 당량) 를 20℃ 에서 1 분 내에 첨가하였다. 이어서, 33.25 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 207.83 mmol, 1.30 당량) 를 23-37 ℃ 에서 30 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 3.4). 23℃ 에서 2.5 시간 교반 후, 36.02 g (160.01 mmol, 1.00 당량, 순도: 94%) 6-클로로-8-메틸-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온 및 320 ml 부틸 아세테이트를 첨가하였다. 23-33℃ 에서 20 분 후, 추가로 33.30 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 208.14 mmol, 1.30 당량) 를 33℃ 에서 80 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 9.0 내지 최대 9.8). 반응 혼합물을 33℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다 (반응 혼합물의 pH: 7.3). 이어서, 추가의 1.50 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 9.38 mmol, 약 0.06 당량) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 33℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다 (반응 혼합물의 pH: 7.8). 퇴적물을 여과하고, 23℃ 에서 상을 분리하였다. 유기층을 220 ml 의 수성 탄산수소나트륨 (5 중량%) 으로 4 회 세정하였다. 정량적 HPLC 로, 유기층 (294.4 g) 이 13.28 중량% 의 상기 표제 화합물 (143.33 mmol, 수율: 89.6%) 을 함유한다는 것을 확인하였다.
실시예 3: 2-아미노-5-클로로-N-(디에틸-λ4-술파닐리덴)-3-메틸-벤즈아미드 (유기 공-용매로서 에틸 아세테이트의 사용)
2.53 g (22.40 mmol, 1.40 당량) 히드록실아민-O-술폰산을 14 ml 탈염수 중에 용해시켰다 (용액의 pH: 0.8). 2.01 g 디에틸 술피드 (22.24 mmol, 1.39 당량) 를 20℃ 에서 1 분 내에 첨가하였다. 이어서, 3.62 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 22.63 mmol, 1.41 당량) 를 22-30℃ 에서 23 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 6.1). 23℃ 에서 2 시간 교반 후, 3.39 g (16.00 mmol, 1.00 당량, 순도: 100%) 6-클로로-8-메틸-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온 및 30 ml 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 23℃ 에서 10 분 후, 추가로 3.25 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 20.31 mmol, 1.27 당량) 를 23℃ 에서 60 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 9 내지 최대 9.5). 반응 혼합물을 23℃ 에서 16 시간 동안 교반한 후 (반응 혼합물의 pH: 7.6), 40℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다 (반응 혼합물의 pH: 7.7). 23℃ 에서 상을 분리하였다. 유기층을 30 ml 의 수성 탄산수소나트륨 (5 중량%) 으로 3 회 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 (140 mbar/35℃) 에서 농축시켜, 15.21 g 을 수득하였다. 정량적 HPLC 로, 유기상이 22.68 중량% 의 상기 표제 화합물 (12.63 mmol, 수율: 78.9%) 을 함유하고 있다는 것을 확인하였다.
실시예 4: 2-아미노-5-클로로-N-(디에틸-λ4-술파닐리덴)-3-메틸-벤즈아미드 (유기 공-용매로서 에틸 아세테이트 사용)
1.81 g (16.00 mmol, 1.00 당량) 히드록실아민-O-술폰산을 14 ml 탈염수 중에 용해시켰다 (용액의 pH: 0.8). 1.44 g 디에틸 술피드 (16.00 mmol, 1.00 당량) 를 20℃ 에서 1 분 내에 첨가하였다. 이어서, 2.57 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 16.04 mmol, 1.00 당량) 를 18-26℃ 에서 10 분 내에 첨가하였다 (pH 3.6). 23℃ 에서 2 시간 교반 후, 3.39 g (16.00 mmol, 1.00 당량, 순도: 100%) 6-클로로-8-메틸-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온 및 30 ml 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 23℃ 에서 10 분 후, 추가로 2.56 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 16.00 mmol, 1.00 당량) 를 23℃ 에서 80 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 9 내지 최대 10.4). 반응 혼합물을 23℃ 에서 64 시간 동안 교반한 후 (반응 혼합물의 pH: 7.4), 40℃ 까지 7.5 시간 동안 가열하였다 (pH 7.1). 23℃ 에서 상을 분리하고, 30 ml 의 수성 탄산수소나트륨 (5 중량%) 으로 3 회 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 정량적 HPLC 로, 조합한 유기상 (28.6 g) 이 11.64 중량% 의 상기 표제 화합물 (12.18 mmol, 수율: 76.2%) 을 함유하고 있다는 것을 확인하였다.
실시예 5: 2-아미노-5-클로로-N-(디에틸-λ4-술파닐리덴)-3-메틸-벤즈아미드 (유기 공-용매로서 2-메틸테트라히드로푸란 사용)
2.53 g (22.40 mmol, 1.40 당량) 히드록실아민-O-술폰산을 14 ml 탈염수 중에 용해시켰다 (용액의 pH: 0.8). 2.02 g 디에틸 술피드 (22.40 mmol, 1.40 당량) 를 20℃ 에서 1 분 내에 첨가하였다. 이어서, 3.61 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 22.59 mmol, 1.41 당량) 를 23-31℃ 에서 25 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 4.8). 23℃ 에서 2.5 시간 동안 교반 후, 3.39 g (16.00 mmol, 1.00 당량, 순도: 100%) 6-클로로-8-메틸-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온 및 33 ml 2-메틸테트라히드로푸란을 첨가하였다. 23℃ 에서 10 분 후, 추가로 3.25 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 20.31 mmol, 1.27 당량) 를 23℃ 에서 50 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 8.7 내지 최대 9.1). 반응 혼합물을 23℃ 에서 16 시간 동안 교반한 후 (반응 혼합물의 pH: 7.5), 40℃ 까지 0.75 시간 동안 가열하였다 (반응 혼합물의 pH: 7.6). 23-40℃ 에서 상을 분리하고, 30 ml 의 수성 탄산수소나트륨 (5 중량%) 으로 3 회 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과 케이크를 2-메틸테트라히드로푸란으로 세정하였다. 정량적 HPLC 로, 유기상 (28.10 g) 이 12.62 중량% 의 상기 표제 화합물 (12.98 mmol, 수율: 81.1%) 을 함유하고 있다는 것을 확인하였다.
실시예 6: 2-아미노-5-클로로-N-(디에틸-λ4-술파닐리덴)-3-메틸-벤즈아미드 (유기 공-용매로서 톨루엔 사용)
2.17 g (19.21 mmol, 1.20 당량) 히드록실아민-O-술폰산을 14 ml 탈염수 중에 용해시켰다 (용액의 pH: 0.8). 1.73 g 디에틸 술피드 (19.20 mmol, 1.20 당량) 를 20℃ 에서 1 분 내에 첨가하였다. 이어서, 3.07 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 19.20 mmol, 1.20 당량) 를 24-30℃ 에서 15 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 3.6). 23℃ 에서 2.5 시간 교반 후, 3.39 g (16.00 mmol, 1.00 당량, 순도: 100%) 6-클로로-8-메틸-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온 및 40 ml 톨루엔을 첨가하였다. 23℃ 에서 10 분 후, 추가로 3.08 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 19.25 mmol, 1.20 당량) 를 23℃ 에서 150 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 9.5 내지 최대 11). 반응 혼합물을 23℃ 에서 16 시간 동안 교반한 후 (반응 혼합물의 pH: 8.7), 40℃ 까지 13 시간 동안 가열하였다 (반응 혼합물의 pH: 7.6). 23℃ 에서 상을 분리하고, 유기상을 30 ml 의 수성 탄산수소나트륨 (5 중량%) 으로 3 회 세정하였다. 정량적 HPLC 로, 유기상 (33.30 g) 이 8.59 중량% 의 상기 표제 화합물 (10.48 mmol, 수율: 65.5%) 을 함유하고 있다는 것을 확인하였다.
실시예 7: 2-아미노-5-클로로-N-(디에틸-λ4-술파닐리덴)-3-메틸-벤즈아미드 (유기 공-용매로서 자일렌 사용)
2.53 g (22.40 mmol, 1.40 당량) 히드록실아민-O-술폰산을 14 ml 탈염수 중에 용해시켰다 (용액의 pH: 0.8). 2.03 g 디에틸 술피드 (22.51 mmol, 1.41 당량) 를 20℃ 에서 1 분 내에 첨가하였다. 이어서, 3.61 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 22.58 mmol, 1.41 당량) 를 23-29℃ 에서 13 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 5.5). 23℃ 에서 3.5 시간 교반 후, 3.39 g (16.00 mmol, 1.00 당량, 순도: 100%) 6-클로로-8-메틸-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온 및 30 ml 자일렌을 첨가하였다. 23℃ 에서 10 분 후, 추가로 3.24 g 의 수성 NaOH (25 중량%, 20.25 mmol, 1.27 당량) 를 23℃ 에서 80 분 내에 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH: 9 내지 최대 10.7). 반응 혼합물을 23℃ 에서 16 시간 동안 교반한 후 (반응 혼합물의 pH: 8.5), 40℃ 까지 5 시간 동안 가열하였다 (반응 혼합물의 pH: 7.6). 40℃ 에서 상을 분리하고, 30 ml 의 수성 탄산수소나트륨 (5 중량%) 으로 3 회 세정하였다. 유기상을 여과하고 (퇴적물), 10 ml 자일렌을 이용하여 4 회 증류하고, 진공에서 농축시켰다. 정량적 HPLC 로, 오일성 유기상 (3.02 g) 이 87.87 중량% 의 상기 표제 생성물 (9.72 mmol, 수율: 60.7%) 을 함유하고 있다는 것을 확인하였다.
실시예 1 내지 7 의 방법과 유사하게, 하기 화학식 IV (식 중, R4 는 H 임) 의 화합물을 제조할 수 있었다:
Figure pct00010
Figure pct00011
화학식 VI 의 화합물의 제조 (실시예 8a 및 8b)
실시예 8a: 2-(3-클로로-2-피리딜)-N-[2-메틸-4-클로로-6-[(디에틸-λ4-술파닐리덴)카르바모일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드
프로필렌 카르보네이트 (20 mL) 중의 탄산칼륨 (0.71 g, 10 mmol, 1.3 당량) 및 2-아미노-3-메틸-5-클로로-N-(디에틸-λ4-술파닐리덴)벤즈아미드 (1.42 g, 3.96 mmol, 상기 기재된 바와 같이 제조) 의 현탁액에, 실온에서 프로필렌 카르보네이트 (10 mL) 중의 2-(3-클로로-2-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (1.35 g, 4.35 mmol, 1.10 당량, WO2013/024008 에 기재된 방법에 따라 제조) 의 용액을 첨가하였다. 상기 온도에서 24 시간 후, 혼합물을 물 상에 붓고, 격렬한 교반 하에서 에탄올을 첨가하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하였고, 이는 순수한 표제 화합물 (1.57 g, 73%) 을 함유하고 있었다.
LCMS (방법 B): 실온, 1.19 분, m/z 546.1 (M+H)+; m.p. 189℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO) [δ]: 10.87 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.92 (m, 2H) 1.15 (m, 6H).
실시예 8b: 2-(3-클로로-2-피리딜)-N-[2-메틸-4-클로로-6-[(디에틸-λ4-술파닐리덴)카르바모일]페닐]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드
아세토니트릴 (900 mL) 중의 2-(3-클로로-2-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르보닐 클로라이드 (150 g, 435 mmol) 의 용액에, 실온에서 탄산칼륨 (59 g, 427 mmol) 을 첨가하였다. 아세토니트릴 (100 mL) 중의 2-아미노-5-클로로-N-(디에틸-술파닐리덴)-3-메틸-벤즈아미드 (117 g, 427 mmol, 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조) 의 용액을, 통상의 냉각을 이용하여 반응 온도를 25-28℃ 로 유지하면서 (약간 발열 반응), 1 시간 내에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음-물 혼합물 (5 L) 상에 붓고, 농축된 HCl 를 이용하여 pH 를 7-8 로 조정하였다. 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 연갈색 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 공기 하에서 건조시켜, 미정제 생성물 (229 g) 을 수득하였다.
3 회의 조합된 배치의 미정제 생성물 (789 g) 을 아세토니트릴 (2.6 L) 중에 현탁시키고, 60℃ 까지 가열하면서 용해시켰다. 60℃ 에서 1 시간 교반 후, 용액을 얼음-배쓰를 이용하여 냉각시키고, 형성된 고체를 여과해내었다. 모액을 300 mL 까지 농축시키고, 얼음-배쓰로 냉각시켰다. 이에 의해, 형성된 부가적인 고체를 여과하였다. 조합한 고체를 냉각된 아세토니트릴로 세정하고, 50℃ 에서 진공-오븐 내에서 밤새 건조시켜, 상기 표제 생성물 (703 g, 89%) 을 결정성 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8a 및 8b 에 기재된 방법과 유사하게, 하기 화학식 VI 의 화합물들을 제조할 수 있었다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014

Claims (21)

  1. 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물, 또는 이들의 혼합물의 제조 방법으로서,

    [식 중,
    R1 및 R2 는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-할로시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐, C2-C10-알키닐, C2-C10-할로알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 마지막 8 개 라디칼들은 하나 이상의 라디칼 Ra 로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
    R1 및 R2 는 함께, 이들에 부착된 황 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리를 형성하는, C2-C9-알킬렌, C2-C9-알케닐렌 또는 C6-C9-알키닐렌 사슬을 나타내고, 여기서 C2-C9-알킬렌 사슬 내 1 내지 4 개의 CH2 기 또는 C2-C9-알케닐렌 사슬 내 1 내지 4 개의 임의의 CH2 또는 CH 기 또는 C6-C9-알키닐렌 사슬 내 1 내지 4 개의 임의의 CH2 기는, C=O, C=S, O, S, N, NO, SO, SO2 및 NRy 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 대체될 수 있고, C2-C9-알킬렌, C2-C9-알케닐렌 또는 C6-C9-알키닐렌 사슬 내 탄소 원자는 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있고, C2-C9-알킬렌, C2-C9-알케닐렌 또는 C6-C9-알키닐렌 사슬 내 황 및 질소 원자는, 서로 독립적으로, 산화될 수 있고,
    A- 는 HSO4 - 또는 1/2 SO4 2- 이고,
    Ra 는 시아노, 아지도, 니트로, -SCN, SF5, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐, -Si(Rf)2Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, -S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc)Rd, -C(=O)Rb, C(=O)ORb, C(=O)N(Rc)Rd, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼 Re 로 치환될 수 있는 페닐, 및 고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 라디칼 Re 로 치환될 수 있거나, 또는
    같은 자리에 결합된 2 개의 라디칼 Ra 는 함께, =CRhRk, =NRc, =NORb 및 =NNRc 로부터 선택되는 기를 형성하거나, 또는
    2 개의 라디칼 Ra 는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    여기서, Ra 가 1 개 초과인 경우, Ra 는 동일하거나 상이할 수 있고,
    Rb 는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 마지막 5 개 라디칼들은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기는 CO 기로 대체될 수 있고/있거나; C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-할로알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-할로알킬술포닐, C1-C6-알콕시카르보닐, -Si(Rf)2Rg, 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시로부터 선택되는 1-2 개의 라디칼을 함유할 수 있고, 여기서 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시는 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 C1-C6-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 함유할 수 있고,
    여기서, Rb 가 1 개 초과인 경우, Rb 는 동일하거나 상이할 수 있고,
    Rc, Rd 는, 서로 독립적으로, 수소, 시아노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 마지막 5 개 라디칼들은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기는 CO 기로 대체될 수 있고/있거나; C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-알콕시카르보닐, -Si(Rf)2Rg, 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 라디칼을 함유할 수 있고, 여기서 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시는 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 C1-C6-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 함유할 수 있거나, 또는
    Rc 및 Rd 는, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 고리 원으로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 N-헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 함유할 수 있고,
    Re 는 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 마지막 4 개 라디칼들은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기는 CO 기로 대체될 수 있고/있거나, C1-C4-알콕시, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-할로알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-할로알킬술포닐, C1-C6-알콕시카르보닐, -Si(Rf)2Rg, 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시로부터 선택되는 1-2 개의 라디칼을 함유할 수 있고, 여기서 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시는 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알콕시 및 C1-C6-알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 함유할 수 있고,
    여기서, Re 가 1 개 초과인 경우, Re 는 동일하거나 상이할 수 있고,
    Rf, Rg 는, 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rh, Rk 는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, -SCN, SF5, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 마지막 4 개 라디칼들은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화 및/또는 산소화될 수 있고/있거나, C1-C4-알킬; C1-C4-할로알킬; C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-할로알킬티오, -Si(Rf)2Rg, -OH, -SH, 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 라디칼을 함유할 수 있고, 여기서 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시는 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알콕시; (C1-C6-알콕시)카르보닐, (C1-C6-알킬)아미노, 디-(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 함유할 수 있거나, 또는
    Rh 및 Rk 는 함께, 기 =C(C1-C4-알킬)2, =N(C1-C6-알킬), =NO(C1-C6-알킬), 또는 =O 를 형성하고,
    Rx 는 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐 및 C2-C6-할로알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1 개 초과의 치환기 Rx 가 존재하는 경우, 상기 치환기 Rx 는 서로 동일하거나 상이하고,
    Ry 는 수소, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐 및 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m 은 1 또는 2 이고, 여기서, 여러 개 존재하는 경우, m 은 동일하거나 상이할 수 있고,
    n 은 0, 1 또는 2 이고; 여기서, 여러 개 존재하는 경우, n 은 동일하거나 상이할 수 있음],
    화학식 (II) 의 술피드를 화학식 (III) 의 히드록실아민-O-술폰산과 반응시키는 것을 포함하며,
    Figure pct00016

    [식 중, R1 및 R2 는 화학식 (I) 에 대하여 정의된 바와 같음],
    상기 반응은 수성 매질 중 염기 존재 하에서 수행되는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가, 서로 독립적으로, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C3-C7-시클로알킬 및 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1 및 R2 가 함께, 이들에 부착된 황 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하는, C3-C7-알킬렌 또는 C3-C7-알케닐렌을 나타내고, 여기서 C3-C7-알킬렌 사슬 내 1 또는 2 개의 CH2 기 또는 C3-C7-알케닐렌 사슬 내 1 또는 2 개의 임의의 CH2 또는 CH 기가 O, S 및 NRy 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 대체될 수 있고, C3-C7-알킬렌 또는 C3-C7-알케닐렌 사슬 내 탄소 원자가 1 내지 5 개의 동일 또는 상이한 치환기 Rx 로 치환될 수 있는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기가 화학식 (II) 의 술피드, 화학식 (III) 의 히드록실아민-O-술폰산 및 수성 매질을 포함하는 혼합물에 첨가되는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 알칼리성 수산화물 및 유기 아민으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 염기가 알칼리성 수산화물이고, 특히 수산화나트륨인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 매질이 수성 매질의 총량을 기준으로, 10 부피% 미만의 유기 용매를 함유하는 물인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III) 의 히드록실아민-O-술폰산이 화학식 (II) 의 술피드 1 mol 을 기준으로, 0.8 내지 2 mol, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mol, 및 특히 1.0 내지 1.2 mol 의 양으로 사용되는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가, 각각의 경우 화학식 (II) 의 술피드 1 mol 을 기준으로, 0.8 내지 2 mol, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mol, 및 특히 1.0 내지 1.2 mol 의 양으로 사용되는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물의 온도가 60℃ 이하, 바람직하게는 45℃ 이하의 값으로 유지되는 방법.
  10. 화학식 (IV) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00017

    [식 중,
    R3 은, 존재하는 경우, 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, -SCN, SF5, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-할로알케닐, C2-C8-알키닐, C2-C8-할로알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 마지막 8 개 라디칼들은 하나 이상의 라디칼 Ra, -ORb, SRb, -S(O)mRb, -S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc)Rd, -Si(Rf)2Rg, -N(Rc)C(=O)Rb, -C(=NRc)Rb, -C(=O)N(Rc)Rd, -C(=S)N(Rc)Rd, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼 Re 로 치환될 수 있는 페닐, 및 고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 라디칼 Re 로 치환될 수 있고,
    p > 1 인 경우, R3 은 동일하거나 상이할 수 있고, 또는
    인접한 탄소 원자 상에 결합된 2 개의 라디칼 R3 은 함께, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는, -CH2CH2CH2CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -OCH2CH2CH2-, -OCH=CHCH2-, -CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2OCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CHCH2-, -CH2CH2O-, -CH=CHO-, -CH2OCH2-, -CH2C(=O)O-, -C(=O)OCH2-, -O(CH2)O-, -SCH2CH2CH2-, -SCH=CHCH2-, -CH2SCH2CH2-, -SCH2CH2S-, -SCH2SCH2-, -CH2CH2S-, -CH=CHS-, -CH2SCH2-, -CH2C(=S)S-, -C(=S)SCH2-, -S(CH2)S-, -CH2CH2NRy-, -CH2CH=N-, -CH=CH-NRy-, -CH=N-NRy-, -OCH=N- 및 -SCH=N- 으로부터 선택되는 기일 수 있고, 여기서 상기 기의 수소 원자는 할로겐, 메틸, 할로메틸, 히드록실, 메톡시 및 할로메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 대체될 수 있거나, 또는 상기 기의 하나 이상의 CH2 기는 C=O 기로 대체될 수 있고,
    R4 는 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-할로알케닐, C2-C10-알키닐, C2-C10-할로알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 마지막 8 개 라디칼들은 하나 이상의 라디칼 Ra, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼 Re 로 치환될 수 있는 페닐; 및 고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자기를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 라디칼 Re 로 치환될 수 있고,
    p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고,
    R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rk, Ry, m 및 n 은 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음],
    하기 단계를 포함하는 방법:
    (i) 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 방법에 따라, 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 제공하는 단계,
    (ii) 단계 (i) 에서 수득된 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 염기 존재 하에서 화학식 (V) 의 화합물과 반응시키는 단계,
    Figure pct00018

    [식 중, R3, R4 및 p 는 상기 정의된 바와 같음].
  11. 제 10 항에 있어서, R3 이, 존재하는 경우, 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, -SCN, SF5, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C2-C8-알케닐 및 C2-C8-할로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R4 가 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-할로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 (IV) 및 (V) 에서의 R4 가 수소인 방법.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii) 에서 사용된 염기가 단계 (i) 에서 사용된 염기와 동일한 것인 방법.
  14. 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 에서의 전환의 반응 혼합물이 사전 후처리 없이 단계 (ii) 에 도입되는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 단계 (ii) 가 하기를 포함하는 방법:
    (a) 단계 (i) 에서의 전환의 반응 혼합물에 화학식 (V) 의 화합물을 첨가하는 단계,
    (b) 반응 혼합물의 pH 를 13 이하, 바람직하게는 11 이하의 값으로 유지하기 위하여 염기를 점진적으로 첨가하는 단계.
  16. 제 15 항에 있어서, 단계 (a) 에서 화학식 (V) 의 화합물이 고체 형태 또는 유기 용매 중에 용해 또는 분산된 형태로 첨가되는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 유기 용매가 THF, 2-Me-THF, MTBE, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 아세톤, 부탄온, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠, 클로로벤젠 및 톨루엔으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 10 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 경우 화학식 (II) 의 술피드 1 mol 을 기준으로, 0.8 내지 1.1 mol, 바람직하게는 0.9 내지 1.0 mol 의 화학식 (V) 의 화합물 및 0.8 내지 1.2 mol, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 mol 의 염기가 사용되는 방법.
  19. 제 10 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii) 에서 반응 혼합물의 온도가 70℃ 이하, 및 특히 50℃ 이하의 값으로 유지되는 방법.
  20. 화학식 (VI) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00019

    [식 중,
    R5 는 할로겐, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택되고,
    R1, R2, R3a, R3b 및 R4 는 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음],
    하기 단계를 포함하는 방법:
    (a) 제 10 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 방법에 따라, 화학식 (IV) 의 화합물을 제공하는 단계,
    (b) 단계 (a) 에서 수득된 화학식 (IV) 의 화합물을 화학식 (VII) 의 화합물과 반응시키는 단계,
    Figure pct00020

    [식 중, X 는 히드록실 및 할로겐으로부터 선택되고, R5 는 상기 정의된 바와 같음].
  21. 제 20 항에 있어서, R5 가 CF3, CHF2 및 CCl3 로부터 선택되는 방법.
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