KR20160021456A

KR20160021456A - 피리딜히드라진으로부터 피리딜피라졸 화합물 및 그의 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20160021456A
Application number: KR1020167001484A
Authority: KR
Inventors: 토마스 치르케; 모니카 돔레스; 크리슈토퍼 코라딘; 카르슈텐 쾨르버
Original assignee: 바스프 에스이
Priority date: 2013-06-20
Filing date: 2014-06-17
Publication date: 2016-02-25
Also published as: CN105324371A; AU2014283363A1; IL242897A0; BR112015031945A2; WO2014202599A1; US20160137624A1; MX2015017640A; JP2016522234A; EP3010898A1

Abstract

본 발명은 화학식 (II)의 피리딜히드라진으로부터 출발한 화학식 (I)의 피리딜피라졸 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 안트라닐아미드 살충제 또는 그들을 위한 전구체를 초래하는, 추가의 진행 및/또는 이후의 반응 단계들을 포함하는 방법에 관한 것이다.

Description

피리딜히드라진으로부터 피리딜피라졸 화합물 및 그의 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING PYRIDYLPYRAZOLE COMPOUNDS AND DERIVATIVES THEREOF FROM PYRIDYLHYDRAZINE}

본 발명은 피리딜피라졸 화합물 및 그의 유도체, 특히 피리딜피라졸 카르보닐 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유용한 살충제인 안트라닐아미드 유도체를 제조하기 위한 이들 피리딜피라졸 카르보닐 화합물의 용도에 관한 것이다.

따라서, 피리딜피라졸 화합물은 안트라닐아미드 유도체를 위한 중요한 전구체이다. 그러한 화합물은 살충제, 특히 살곤충제로서의 용도가 확인되며, 이들은, 예를 들어, WO　01/70671, WO 03/015518, WO　03/015519, WO　03/016284, WO 03/016300, WO　03/024222, WO2003/062221, WO2003/027099, WO2004/067528, WO2003/106427, WO 06/000336; WO 06/068669, WO　07/043677, WO2008/126933, WO2008/126858, 및 WO2008/130021, 및 WO2007/006670, WO2013/024009, WO2013/024010, WO2013/024003, WO2013/024004, WO2013/024005, WO2013/024006, WO2013/024169, WO2013/024170, WO2013/024171 에 개시된다.

WO2010/037688 은, 예를 들어 비닐 에테르 및 히드라진으로부터 출발하는 NH-피라졸 화합물의 제조 방법을 기재한다. 하지만, 이후의 피리딜피라졸 화합물로의 반응은 몇 가지 단점이 있으며, 예를 들어 사용되는 디클로로피리딘이 고가이고 과량으로 사용되어야 하며, 사용되는 극성 용매가 고가이고 회수가 어렵고, 반응 순서가 바람직하지 않은 부반응으로 되는 경향이 있다.

본 발명의 목적은 피리딜피라졸 화합물을 제조하고 피라졸카르복사미드 또는 그로부터 유도된 안트라닐아미드를 제조하기 위한 다른 또는 개선된 방법을 제공하는 것이다. 이들 방법들은 수행하기가 간단해야 하며, 4개 또는 3 개 이하의 단계를 필요로 해야 하고 산업적 규모의 생산에 적합해야 한다. 방법은 수율이 양호해야 하며 생성물 순도가 양호해야 하고, 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 출발해야 한다. 이들은 추가로 저렴해야 하며 안전해야 하고 선택적인 반응을 기초로 해야 한다. 하기에 상세히 기재하는 방법들에 의해 상기 목적이 달성된다.

제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 피리딜피라졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이며,

식 중, R¹은 CF₃ 및 CHF₂ 로부터 선택된다;

이는, 산의 존재하에 하기 화학식 (II)의 화합물을

하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.

식 중, R¹ 은 상기 정의된 바와 같고;

R² 는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-시클로알킬, 아르알킬 및 아릴로부터 선택된다.

이 방법은 하기에서 단계 (ii) 로도 지칭된다.

상술한 안트라닐아미드 살충제에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 종류의 피리딜피라졸 화합물인 전구체가 필요하다. 통상적으로, 상기 화합물의 제조는 문헌에서 125 ℃에서 DMF 중 탄산 칼륨의 존재하에 3-치환 NH-피라졸을 2,3-디클로로피리딘과 커플링시킴으로써 달성되었다 (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005) 4898-4906). 이 방법은 수익성 추구의 산업적 응용 관점에서 몇 가지 단점을 갖는다: 방법은 물이 존재하지 않을 것을 필요로 하고; 수중 후처리 (work-up) 후에 DMF가 용이하게 회수될 수 없으며; 선택성을 유리하게 하기 위해 2,3-디클로로피리딘이 과량으로 사용되어야 한다. 그럼에도 불구하고, 부생성물로서 2-배 치환된 피리딘의 형성을 피할 수 없으며, 수율이 거의 향상될 수 없다.

또한 WO2013/024008 및 WO2013/076092 에서는, 예를 들어 ETFBO 및 히드라진으로부터 3-치환 NH-피라졸을 합성한 다음 3-치환 NH-피라졸을 2,3-디클로로피리딘과 커플링시키는 접근법을 이용한다. 단계 2에서 출발 물질로서 2,3-디클로로피리딘을 기재로 하여, 총괄 수율은 57% (단계 1: 77.5%, 단계 2: 74%)이다. 출발 물질로서 NH-피라졸을 기재로 하면, 화합물 I의 총괄 수율은 63% (단계 1: 77.5%, 단계 2: 81.5%)이다. 단계 1 에서 수율이 92% 만큼 높은 것으로 추정될 지라도 (WO2010/037688, Solvay에 기재된 바와 같이), 계산할 수 있는 최상의 총괄 수율은 겨우 75%일 것이다 (단계 2: 81.5% 포함). 산업적 규모의 공정은 통상적으로 더 높은 수율을 요구하며, 이는 또한 종종 정제 문제를 더 적게 초래한다. 더 높은 수율은 더 경제적일 것이며 따라서 매우 바람직하다.

따라서, 본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 종류의 피리딜피라졸 화합물의 제조를 위한 경제적인 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적은 본 발명의 신규한 공정 경로에 의해 달성되었다. 이 경로는, 선택적으로 단계들의 특정한 조정을 포함하는, 단계들의 역전을 이용한다. 본 발명은 피리딜히드라진 II (예를 들어, 2,3-디클로로피리딘 및 히드라진으로부터 수득가능함)가 화학식 III 의 비닐 에테르와 결합되는 방법에 관한 것이다.

화학식 (II)의 반응물 화합물은 문헌에 공지된 절차에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 디클로로피리딘 및 히드라진은 우수한 수율, 특히 90% 초과의 수율로 화학식 (II)의 화합물로 반응시킬 수 있음이 공지되어 있다. 예를 들어, 2,3-디클로로피리딘과 히드라진 수화물의 반응에 대해 JOC 35 S.810 (1970) 참조. 예를 들어, EP441718 및 CN102584694 는 화합물 II에 대해 92와 98% 사이의 수율을 기재한다. 본원에서, 예를 들어 실시예 2를 참조하면 단계 (ii)의 수율은 93.7% 이다. 따라서, 2,3-디클로로피리딘으로부터 출발한 총괄 수율은 86-92% 이다.

이는 문헌에 기재되었거나 문헌으로부터 계산된 최대 수율인 63% 또는 75% 보다 현저히 더 높다.

상술한 바와 같이, WO2010/037688 는 예를 들어 비닐 에테르 및 히드라진으로부터 출발하는 NH-피라졸 화합물의 제조 방법을 기재한다. WO2010/037688 에는 N-헤테로아릴-치환 피라졸의 합성도 N-피리딜-치환 피라졸 (Y가 질소일수 있거나 또는 심지어 NHR3 (R3는 알킬 아릴 또는 아르알킬 잔기임) 일수 있음)의 합성도 기재하지 않는다. WO2010/037688 에는 출발 물질로서 알킬- 또는 아릴-치환 히드라진에 대한 실시예가 존재하지 않는다(헤테로아릴-치환된 것도 존재하지 않음).

문헌에 따라, ETFBO 와 같은 화학식 (III)의 화합물과 페닐 치환 (헤테로아릴이 아님) 히드라진의 반응은 페닐피라졸 생성물을 초래하지 않는다 (예를 들어, J. Heterocycl. Chem. 30, 1156 (1993)). 문헌 [Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, p. 157 ff]는 에탄올 중에서 가열함으로써 파라-치환 페닐히드라진 히드로클로라이드를 ETFBO 와 반응시켜 3-CF₃-치환 N-페닐피라졸을 수득하는 것을 개시한다. 실험 부분 (6.1.1. 164 페이지)에, 목적하는 생성물과 5-CF₃-치환 이성질체의 60:40 혼합물이 수득됨이 기재된다. 선택도는 낮다. 크로마토그래피 후에 목적 화합물을 겨우 40% 수율로 분리할 수 있다. 본 발명의 반응물을 이용하여 반응을 반복하였으며 비교예 C1을 참조한다. 낮은 선택도 및 적절한 수율이 확인될 수 있다. 따라서, 이 방법은 산업적 응용에는 적합하지 않을 것이다. 따라서, 당업자는 이 반응을 3-할로알킬 치환 아릴 또는 헤타릴피라졸에 대한 선택적 공정을 위해 사용하게 될 것이다.

문헌 [Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, p. 157 ff]에 사용된 접근법은 페닐히드라진 및 4-NO₂-페닐히드라진과 반응시킨 ETFBO의 ClCF₂유사체에 대해 문헌 [Tetrahedron 67 (2011)5663]에서 더 개발된다. 이 경우에서도 본 발명의 반응물과의 반응이 반복되며, 비교예 C2를 참조한다. 원하지 않는 이성질체와의 혼합물에서 목적하는 생성물이 검출될 수 있지만, 주 생성물은 다른 화합물이다. 따라서, 이 방법은 산업적 응용에 적합하지 않을 것이다. 따라서, 당업자는 이 반응을 3-할로알킬 치환 아릴 또는 헤타릴 피라졸에 대한 선택적 공정을 위해 사용하게 될 것이다.

알킬-치환 히드라진과의 반응은 이성질체 혼합물을 초래한다. 이와 달리, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Lett. 2012 (53), p. 5488; Eur. J. Org. Chem. 2004, 695_709; Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 2155-161]에 기재된 바와 같이, 치환 페닐피라졸에 도달하기 위해 더 복잡한 경로가 사용되어야 한다.

N-헤테로아릴-치환 히드라진을 ETFBO와 반응시키기 위한 시도는 기재되지 않았다. 따라서 본 발명에 따른 방법이, 특히 높은 선택도 및 높은 수율로, 특히 상이한 반응 단계 순서를 이용한 공지의 공정보다 더 높은 수율로 화학식 (I)의 화합물에 이르는 것은 매우 놀랍다.

본 발명의 방법은 종래 기술 방법의 상술한 단점들을 극복한 일련의 장점들과 관련된다. 본 발명의 방법, 특히 단계 (ii)는 화학식 (I)의 피리딜피라졸 화합물을 높은 수율 및 우수한 위치선택성 (regioselectivity)으로 제공한다. 원하지 않는 부생성물을 초래하는 원하지 않는 부반응이 최소화된다. 이는 정제를 더 용이하게 하고, 예를 들어 증류 (또는 공정 단계들에서의 이후의 증류/결정화)에 의해 수행될 수 있다. 때로는, 생성물은 정제하지 않고 다음 반응 단계에 사용될 수 있다. 이는 후처리 또는 정제 동안의 손실을 방지하고 또한 시간, 자원 및/또는 에너지를 절감한다. 본 발명의 방법의 추가 장점은 공정이 적절한 온도에서 수행될 수 있다는 것이다. 용매가 회수될 수 있고 재사용될 수 있다. 사용되는 시약이 안전하며 저렴하고, 이는 비용 및 안전 측면에서 바람직하다. 반응물이 저렴하고 용이하게 구입가능하거나 용이하게 제조될 수 있다. 이들 특성으로 인해, 이 방법은 산업적 규모로 제조하기에 적합하며, 이는 추가의 장점이다.

단계 (ii)로 지칭되는 반응에서 사용되는 산은 양성자성 산이며 무기 산 또는 유기 산에서 선택될 수 있다. 한 구현예에서, 산은 농축 HCl, 농축 황산, 농축 인산, 벤젠 술폰산 및 p-톨루엔 술폰산으로부터 선택될 수 있다. 한 구현예에서, 산은 염산 HCl, 황산 H₂SO₄ 및 인산 H₃PO₄, 바람직하게는 염산 HCl 및 황산 H₂SO₄으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 산은 농축 HCl 및 농축 황산 H₂SO₄로부터 선택될 수 있다. 다른 구현예에서, 산은 기체 HCl 이다. 한 구현예에서, 산은 수성 산이다. 수성 산은 각 산과 물의 혼합물을 의미한다. 한 구현예에서, 각 산이 HCl 인 경우, 물의 양은 63 내지 75% 또는 63 내지 70% 일 수 있다. 한 구현예에서, 산은 농축 염산이다. 농축 염산은 포화 용액 이하의 농도로서 이해될 수 있으며, 이는 20 ℃에서 1 리터의 포화 HCl 수용액이 720 g HCl을 포함하는 것을 의미한다. 다른 구현예에서, 산은 농축 황산이다. 농축 황산은 98% 이하의 황산을 포함할 수 있다.

산의 양은 광범위한 범위로 변화할 수 있다. 이는 예를 들어, 0.05 내지 10 당량 [= "eq", 화합물 (II)에 대해], 또는 0.1 내지 5 eq, 또는 0.1 내지 3 eq, 또는 0.15 내지 3 eq, 또는 0.15 내지 2 eq으로 변화할 수 있다. 예를 들어, 황산의 경우에 0.15 내지 1 eq 일 수 있으며 농축 염산의 경우에 2 당량 이하일 수 있다. 한 구현예에서, 산은 화합물 (II)에 대해 아화학양론적 (under-stoichiometric) 비로 사용된다. "아화학양론적 (under-stoichiometric)" 비는 당량 수가 1 보다 작음을 의미하며, 예를 들어 0.05 eq, 0.1 eq, 0.15 eq, 0.2 eq, 0.25 eq, 0.3 eq, 0.35 eq, 0.5 eq, 0.6 eq, 0.7 eq, 0.75 eq, 0.8 eq, 0.9 eq 임을 의미한다. 한 구현예에서, 당량 수는 0.5 미만이다.

한 구현예에서, 반응은 용매 중에서 수행된다. 한 구현예에서, 반응은 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 클로로벤젠, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 또는 그의 혼합물로부터 선택된 유기 용매 중에서 수행된다. 한 구현예에서, 반응은 방향족 용매인 용매 중에서 수행된다. 한 구현예에서, 방향족 용매는 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 클로로벤젠, 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 반응은 비방향족 유기 용매 중에서 수행된다. 한 구현예에서, 비방향족 유기 용매는 헥산, 시클로 헥산, 메틸시클로헥산 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.

반응이 수행되는 온도 (반응 온도)는 당업자에게 공지된 광범위한 범위 내에서 변화할 수 있으며, 이는 종종 사용되는 용매의 환류 온도에 의존한다. 한 구현예에서, 반응은 15 내지 150 ℃, 또는 20 내지 150 ℃, 또는 20 내지 120 ℃, 또는 25 내지 120℃, 또는 30 내지 120 ℃, 또는 40 내지 120 ℃, 또는 50 내지 120 ℃, 또는 60 내지 120 ℃, 또는 70 내지 120 ℃ 사이의 온도에서 수행된다. 반응의 지속 시간은 산의 양 및 반응 온도에 의존한다. 반응의 종료는 당업자에게 공지된 방법들, 예를 들어 박막 크로마토그래피, HPLC 로 모니터링 할 수 있다. 한 구현예에서, 반응은 20 시간 이하 동안 가열하에 수행되어 환류된다.

화학식 (III) [R²=에틸인 경우의 화학식 (III)의 화합물:"ETFBO" (4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-온)]의 화합물을 이용한 화학식 (II)의 화합물, (3-클로로-2-피리딜)히드라진의 전환은 지금까지 기술되지 않았다. 산을 첨가하지 않은 동일한 반응이 하기 화학식 (IV)의 화합물을 주로 형성하는 것을 초래하는 사실을 고려할 경우, 본 발명에 따른 결과는 놀랍다.

식중, R¹ 은 CF₃ 및 CHF₂로부터 선택된다.

한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 화합물에 관한 것이다.

식 중, R¹ 은 CF₃ 및 CHF₂로부터 선택된다.

탈수소화 (예를 들어, 온도 또는 산 첨가에 의한)에 의해, 화학식 (IV)의 화합물이 하기 화학식 (V)의 화합물로 전환될 수 있다.

식 중, R¹ 은 CF₃ 및 CHF₂로부터 선택된다.

화학식 (IV)의 화합물은 또한, 본 발명에 따른 조건하에서 실온 (20 내지 25 ℃)에서 반응 파트너를 혼합시에 형성된다. 하지만, 산의 존재하에 환류시키기 위한 가열하의 반응시, 화학식 (I)의 화합물이 고 수율로 수득되고, 화학식 (V)의 화합물은 소량의 정도로만 형성된다 (부생성물).

본 발명에 따른 방법은 반응 파트너의 첨가 순서에 의존하지 않는다. 화학식 (II)의 화합물이 이어서 첨가되는 용매 중의 산을 제공하거나, 또는 산이 이어서 첨가되는 용매 중의 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 것이 가능하고, 이후에 화학식 (III)의 화합물이 예를 들어 실온 (20-25 ℃)에서 첨가된다. 화학식 (III)의 화합물은 한 부분으로서 또는 시간에 걸친 투입량 (연속 또는 다수의 투입량)으로 첨가될 수 있다. 제공된 반응 혼합물을 가열한 이후에만 화학식 (III)의 화합물을 첨가하는 것이 가능할 수도 있다. 화학식 (III)의 화합물은 순수 화합물로서 또는 용매중의 용액으로서, 바람직하게는 선택된 용매중의 용액으로서 첨가될 수 있다.

추가 구현예에서, 첨가의 순서는 화학식 (II) 및 (III)의 화합물이 용매 중에서 20-30 ℃에서 제공되고, 이어서 산이 25-30 ℃에서 첨가되는 것이다. 추가 구현예에서, 첨가의 순서는 산이 용매 중에 제공되고, 이어서 화학식 (III) 및 (II)의 화합물이 실온 (통상적으로 20-25 ℃)에서 첨가되는 것이다. 추가 구현예에서, 첨가의 순서는 산이 용매 중에 제공되고, 이어서 화학식 (III)의 화합물이 실온 (통상적으로 20-25 ℃)에서 첨가되고, 이어서 화학식 (II)의 화합물이 최종 성분으로서 첨가되는 것이다.

당업자에게는 반응의 종료 후 반응 혼합물의 최상의 후처리가 공지되어 있다. 냉각 후, 통상적으로 산을 포함하는 반응수의 상을 제거한다. 유기 상을, 중화를 달성하기 위해 가능하게는 염기, 예컨대 NaHCO₃, Na₂CO₃ 또는 NaOH의 사용하에 물로 세척한다. 용매의 제거시 (예를 들어 저온에서의, 감압 하, 가능하게는 물의 공비 제거 하에서의 증류), 화학식 (I)의 화합물이 조 생성물로서 고 수율로 수득된다. 화학식 (I)의 화합물은 초반에 기술된 살충 화합물을 향한 다음 반응 단계에서 조 생성물로서 사용될 수 있다. 이와 달리, 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 정제될 수 있으며 초반에 기술된 살충 화합물을 향한 다음 반응 단계에서 순수 화합물로서 사용될 수 있다.

바람직한 구현예에서, 첨가의 순서는: 1.) 화학식 (II)의 화합물, 2.) 산, 예를 들어 황산 H₂SO₄, 3.)실온 (통상적으로 20-25 ℃)에서의 화학식 (III)의 화합물, 4.) 환류시키기 위한 가열이다. 다른 구현예에서, 첨가의 순서는: 1.) 화학식 (II)의 화합물, 및 산, 예를 들어 황산 H₂SO₄, 2.) 1 내지 2 시간 동안 환류시키기 위한 가열, 3.) 2에 따른 가열 후, 화학식 (III)의 화합물의 첨가이다. 또다른 구현예에서, 첨가의 순서는: 1.) 화학식 (III)의 화합물 및 산, 예를 들어 염산, 2.)실온 (통상적으로 20-25 ℃)에서의 화학식 (II)의 화합물, 3.) 환류시키기 위한 가열이다. 또 다른 구현예에서, 첨가의 순서는: 1.) 실온 (통상적으로 20-25 ℃)에서의 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물, 2.) 산, 예를 들어 황산 H₂SO₄, 3.) 환류시키기 위한 가열이다. 이 구현예에서, 화학식 (V)의 이성질체가 형성될 수 있으며, 이는 목적 화합물 (I)의 수율을 감소시킨다.

상술한 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물은 디클로로피리딘 및 히드라진으로부터 출발하여 수득될 수 있다. 따라서, 제 2 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 관한 것이며, 상기에서 하기 화학식 (II)의 화합물은

하기 디클로로피리딘 화합물 (VI)을

히드라진과 반응시킴으로써 단계 (i)에서 제조되고, 이어서 본원에 기재된 단계 (ii) 가 후속한다.

화학식 (III)의 화합물은 구입할 수 있거나, 문헌, 예를 들어 [Chemistry Letters Vol. 5 (1976) No. 5 p.499-502], EP744400A2, WO2010/037688 에 공지된 절차에 따라 합성될 수 있다. 화학식에서 공통되는 것으로서, 결합

은 이중 결합에서의 입체 구조가 정의되지 않음을 나타낸다. 모든 입체이성질체가 반응에 적합하다. R¹ =트리플루오로메틸인 경우, 그 물질은 "ETFBO"(4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-온)으로 지칭된다. 따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 관한 것이며, 상기에서 하기 화학식 (III)의 화합물은,

하기 비닐 에테르 (IIIa)를

트리플루오로-/디플루오로아세틸 클로라이드, 트리플루오로-/디플루오로아세틸 브로마이드, 또는 트리플루오로-/디플루오로아세틸 무수물로부터 선택된 시약과 반응시킴으로써 제조되고, 선택적으로 하기 일반식 (IIIb)의 1차 전환 생성물과 함께, 조 생성물로서 본원에 기재된 단계 (ii) 에 제공되고, 이어서 본원에 기재된 단계 (ii)가 후속한다.

식중, Y 는 클로로 또는 브로모이고, R¹ 은 임의의 선행 청구항들에 정의된 바와 같다.

이 단계는 단계 (ib)로 지칭될 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가 양태는 상술한 공정 단계 (ii)를, 화학식 (II)의 반응물을 초래하는 선행 공정 단계 (i), 및/또는 화학식 (III)의 반응물을 초래하는 선행 공정 단계 (ib), 또는 화학식 (I)의 생성물이 추가 생성물로 전환되는 이후의 공정 단계들과 조합하는 것, 또는 상술한 공정들을 선행 및 후행의 공정 단계들과 조합하는 것에 관한 것이다. 단계(ii)의 공정들에 대한 상술한 장점이 이들 공정 단계들의 조합에도 또한 존재한다.

따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 이후의 반응을 위한 방법에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 유도체는, 예를 들어, 화학식 (I-A)의 치환된 1-피리딘-2-일-1H-피라졸-5-카르보닐 화합물이며, 이는 안트라닐아미드 살충제, 특히 카르보닐 클로라이드의 합성에 유용하다. 치환된 1-피리딘-2-일-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드의 제조를 위해, WO 02/070483, WO03/015519, WO 07/043677 및 WO　08/130021 에 기재된 방법이 유용한 것으로 확인되었다. 특히 유용한 제조법은 WO2013/024007 및 WO2013/076092 에 기재된다.

따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-A)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며,

식 중,

R¹ 은 본원에 정의된 바와 같고;

X 는 할로겐, 바람직하게는 Cl, OH, O-Mg-Cl, O-Mg-Br, 이미다졸, -O-CO-R^x, -O-CO-OR^x, -OSO₂R^x, -SR^y에서 선택되며, 상기에서

R^x는 C₁-C₆-알킬, 트리플루오로메틸, 및 선택적으로 C₁-C₆-알킬로 치환된 (바람직하게는 o-톨루엔, m-톨루엔, p-톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌으로서) 또는 할로겐으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고,

R^y는 C₁-C₆-알킬, 및 선택적으로 C₁-C₆-알킬로 치환된 (바람직하게는 o-톨루엔, m-톨루엔, p-톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌으로서) 또는 할로겐으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된다;

상기 방법은 하기를 포함한다:

a) 본원에 기재된 방법 [단계 (ii), 선택적으로 선행 단계 (i) 및/또는 단계 (ib)와 함께]에 의해 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계,

식 중, R¹ 은 상기 정의된 바와 같다;

b) 단계 (iii)에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I-A)의 상응하는 카르보닐 화합물로 반응시키는 단계.

한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 카르보닐 화합물이 산 염화물 (상기에서, X 는 Cl임)인 방법에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 상술한 방법에 관한 것이다.

iii-a) 하기 화학식 (I)의 화합물을, 리튬 할로겐화물의 존재하에, 탄소 결합 마그네슘을 갖는 마그네슘-유기 염기 또는 이차 아민으로부터 유도된 질소 결합 마그네슘을 갖는 마그네슘 아미드를 이용하여 탈양성자화 (deprotonating)하는 단계 - 상기에서 염기는 화학식 (I)의 화합물의 적어도 80%의 탈양성자화를 달성하기에 충분한 양으로 사용됨 -; 및

iii-b) 단계 (iii-a)에서 수득된 생성물을 포스겐 및 이산화탄소로부터 선택된 시약과 반응시킴으로써 카르복실화를 수행하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-A)의 화합물을 수득하는 단계.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 화학식 (I-A)의 카르보닐 화합물로의 전환 (단계 iii)이 비프로톤성 (aprotic) 유기 용매에서, 또는 에테르 부분을 갖는 비프로톤성 용매를 포함하는 비프로톤성 용매 혼합물 중에서 수행되는, 상술한 방법에 관한 것이다. 공정 단계 (iii)의 상세사항은 바람직한 사항 및 실시예와 함께 WO2013/024007 및 WO2013/076092 에서 확인될 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 단계 (ii)를 포함하는 공정 단계들의 조합에 관한 것이다. 따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-B)의 안트라닐아미드 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-산화물, 또는 화합물의 다형성 (polymorphic) 결정질 형태, 공결정 (co-crystal) 또는 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-산화물의 제조 방법에 관한 것이며;

식 중,

R¹은 임의의 선행 청구항에 정의된 바와 같고;

R^2a는 수소, 할로겐, 할로메틸 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³는 수소, C₁-C₆ 알킬로부터 선택되고;

R⁴는 할로겐, 메틸 및 할로메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁵, R⁶ 는 수소, C₁-C₁₀-알킬, C₃-C₈-시클로알킬, C₂-C₁₀-알케닐, C₂-C₁₀-알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 상기에서 상술한 지방족 및 지환족 라디칼은 1 내지 10 개의 치환기 R^e, 및 비치환되거나 1 내지 5 개의 치환기 R^f를 갖는 페닐로 치환될 수 있거나; 또는

R⁵ 및 R⁶ 는, 이들이 부착되는 황 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리를 형성하는 C₂-C₇-알킬렌, C₂-C₇-알케닐렌 또는 C₆-C₉-알키닐렌 사슬을 함께 나타내고, 상기에서 C₂-C₇-알킬렌 사슬의 CH₂ 기 1 내지 4개, 또는 C₂-C₇-알케닐렌 사슬의 CH₂ 또는 CH 기중 임의의 1 내지 4개, 또는 C₆-C₉-알키닐렌 사슬의 CH₂ 기중 임의의 1 내지 4개는 C=O, C=S, O, S, N, NO, SO, SO₂ 및 NH 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 기로 대체될 수 있고, C₂-C₇-알킬렌, C₂-C₇-알케닐렌 또는 C₆-C₉-알키닐렌 사슬의 탄소 및/또는 질소 원자는 할로겐, 시아노, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알콕시, C₁-C₆-알킬티오, C₁-C₆-할로알킬티오, C₃-C₈-시클로알킬, C₃-C₈-할로시클로알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-할로알케닐, C₂-C₆-알키닐 및 C₂-C₆-할로알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있고; 상기 치환기는 하나 초과의 치환기가 존재할 경우 서로 동일하거나 상이하고;

R^a 는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₈-시클로알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-알킬티오, C₁-C₆-알킬술피닐, C₁-C₆-알킬술포닐 - 상기에서 상술한 라디칼의 하나 이상의 CH₂ 기는 C=O 기로 대체될 수 있고/있거나, 상술한 라디칼의 지방족 또는 지환족 부분은 비치환될 수 있거나, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나, C₁-C₄ 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있음 -;

페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시 - 상기 마지막 4개의 라디칼은 비치환될 수 있고/있거나, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알콕시, (C₁-C₆-알콕시)카르보닐, C₁-C₆-알킬아미노 및 디-(C₁-C₆-알킬)아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음 - 로구성된 군으로부터 선택되고,

R^b 는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₈-시클로알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-알킬티오, C₁-C₆-알킬술피닐, C₁-C₆-알킬술포닐 - 상기에서 상술한 라디칼의 하나 이상의 CH₂ 기는 C=O 기로 대체될 수 있고/있거나, 상술한 라디칼의 지방족 또는 지환족 부분은 비치환될 수 있거나, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나, C₁-C₄ 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있음 -;

페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시 - 상기 마지막 4개의 라디칼은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알콕시 및 (C₁-C₆-알콕시)카르보닐로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음 - 로 구성된 군으로부터 선택되고;

R^c, R^d 는, 서로 독립적으로 및 각각의 존재와 무관하게, 수소, 시아노, C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₈-시클로알킬 - 상기에서 상술한 라디칼의 하나 이상의 CH₂ 기는 C=O 기로 대체될 수 있고/있거나, 상술한 라디칼의 지방족 또는 지환족 부분은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나, C₁-C₄ 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 라디칼을 가질 수 있음 -; C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알콕시, C₁-C₆-알킬티오, C₁-C₆-알킬술피닐, C₁-C₆-알킬술포닐, C₁-C₆-할로알킬티오, 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시 - 상기 마지막 4개의 라디칼은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알콕시 및 (C₁-C₆-알콕시)카르보닐로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음 - 로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는

R^c 및 R^d 는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리 - 이는 고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO₂로부터 선택된 1 또는 2 개의 추가 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 추가로 포함할 수 있고 헤테로시클릭 고리는 선택적으로, 할로겐, C₁-C₄-할로알킬, C₁-C₄-알콕시 또는 C₁-C₄-할로알콕시로 치환될 수 있음 -를 형성할 수 있고;

R^e 는 할로겐, 시아노, 니트로, -OH, -SH, -SCN, C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₈-시클로알킬 - 상기에서 상술한 라디칼의 하나 이상의 CH₂ 기는 C=O 기로 대체될 수 있고/있거나, 상술한 라디칼의 지방족 또는 지환족 부분은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나, C₁-C₄ 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 라디칼을 가질 수 있음 -; C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알콕시, C₁-C₆-알킬티오, C₁-C₆-알킬술피닐, C₁-C₆-알킬술포닐, C₁-C₆-할로알킬티오, -OR^a, -NR^cR^d, -S(O)_nR^a, -S(O)_nNR^cR^d, -C(=O)R^a, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)OR^b, -C(=S)R^a, -C(=S)NR^cR^d, -C(=S)OR^b, -C(=S)SR^b, -C(=NR^c)R^b, -C(=NR^c)NR^cR^d, 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시 - 상기 마지막 4개의 라디칼은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₁-C₆-알콕시 및 C₁-C₆-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음 - 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 인접한 라디칼 R^e 는 함께 =O, =CH(C₁-C₄-알킬), =C(C₁-C₄-알킬)C₁-C₄-알킬, =N(C₁-C₆-알킬) 또는 =NO(C₁-C₆-알킬) 기를 형성하고;

R^f 는 할로겐, 시아노, 니트로, -OH, -SH, -SCN, C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₃-C₈-시클로알킬 - 상기에서 상술한 라디칼의 하나 이상의 CH₂ 기는 C=O 기로 대체될 수 있고/있거나, 상술한 라디칼의 지방족 또는 지환족 부분은 비치환, 부분 또는 완전 할로겐화될 수 있고/있거나, C₁-C₄ 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 라디칼을 가질 수 있음 -; C₁-C₆-알콕시, C₁-C₆-할로알콕시, C₁-C₆-알킬티오, C₁-C₆-알킬술피닐, C₁-C₆-알킬술포닐, C₁-C₆-할로알킬티오, -OR^a, -NR^cR^d, -S(O)_nR^a, -S(O)_nNR^cR^d, -C(=O)R^a, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)OR^b, -C(=S)R^a, -C(=S)NR^cR^d, -C(=S)OR^b, -C(=S)SR^b, -C(=NR^c)R^b, 및 -C(=NR^c)NR^cR^d로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

k 는 0 또는 1 이고;

n 는 0, 1 또는 2 이고;

방법은 하기를 포함한다.

a) 본원에 기재된 방법 [단계 (ii), 선택적으로 선행 단계 (i) 및/또는 단계 (ib)와 함께]에 의해 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계,

b) 화학식 (I)의 화합물을, 선택적으로 본원에 기재된 화학식 (I-A)의 상응하는 카르보닐 화합물을 거쳐, 화학식 (I-B)의 화합물로 전환시키는 단계.

한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-B1)의 안트라닐아미드 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-산화물, 또는 화합물의 다형성 결정질 형태, 공결정 또는 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-산화물의 제조 방법에 관한 것이며;

식 중,

R¹은 H, F, Cl, Br 및 CN 로 구성된 군으로부터 선택되고;

R²는 F, Cl, Br, I, CH₃로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³는 Br, Cl, CHF₂, CF₃ 및 OCH₂F 로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴는 Cl 또는 CF₃이고;

R⁵, R⁶ 는 수소, C₁-C₄-알킬, C₃-C₈-시클로알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되거나, 또는

R⁵ 및 R⁶ 는, 이들이 부착되는 황 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리를 형성하는 C₂-C₇-알킬렌, C₂-C₇-알케닐렌 또는 C₆-C₉-알키닐렌 사슬을 함께 나타내고;

k 는 0 또는 1 이며;

방법은 하기를 포함한다.

한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I-B1)의 안트라닐아미드 화합물을 제조하기 위한 상술한 방법에 관한 것이며, 상기에서 화학식 (I-B1)의 화합물은 하기 화합물 I-11, I-16, I-21, I-26, I-31로 구성된 군으로부터 선택된다:

추가 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B) 또는 (I-B1)의 안트라닐아미드 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기에서 방법은 하기를 포함한다.

b) 단계 (iii)에서 화학식 (I)의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I-A)의 상응하는 카르보닐 화합물로 반응시키는 단계,

c) 단계 (iv)에서 화학식 (I-A)의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I-B)의 화합물로 전환시키는 단계.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I-B)의 안트라닐아미드 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기에서 c) 의 공정 단계 (iv)는 하기를 포함한다.

iv) 염기의 존재 하에 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I-A)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I-B)의 화합물을 수득하는 단계.

식 중, 변수 R^2a,R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 k 는 각각 제 14 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.

추가 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 안트라닐아미드 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기에서 화학식 (I-B)의 화합물에서

R¹은 본원에 정의된 바와 같고,

R^2a는 Cl, Br, 시아노 이고;

R³는 수소, 메틸이고;

R⁴는 메틸, Cl, Br 이고;

R⁵ 및 R⁶ 는 동일하며 메틸, 에틸, 이소프로필로부터 선택되고;

k 는 0 이다.

본 발명의 맥락에서, 일반적으로 사용된 용어는 각각 하기와 같이 정의된다:

접두사 C_x-C_y 는 특정한 경우에 가능한 탄소 원자의 수를 지칭한다.

용어 "할로겐" 은, 각각의 경우 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.

용어 "부분 또는 완전 할로겐화" 는, 제시된 라디칼의 수소 원자 중 1 개 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5 개 또는 모두가 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소로 대체된 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "알킬" (및 알킬기를 포함하는 기타 기, 예를 들어 알콕시, 알킬카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 및 알콕시알킬의 알킬 부분) 은, 각각의 경우 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자 및 특히 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, n-헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 1-메틸옥틸, 2-메틸헵틸, 1-에틸헥실, 2-에틸헥실, 1,2-디메틸헥실, 1-프로필펜틸 및 2-프로필펜틸이다.

본원에 사용된 용어 "알킬렌" (또는 알칸디일) 은, 각각의 경우 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타내며, 탄소 골격의 임의의 위치에서의 하나의 수소 원자가 하나의 추가 결합 사이트로 대체되어 2가 부분을 형성한다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬" (및 할로알킬기를 포함하는 기타 기, 예를 들어 할로알콕시 및 할로알킬티오의 할로알킬 부분) 은, 각각의 경우 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기로서, 상기 기의 수소 원자가 할로겐 원자로 부분적으로 또는 전부 대체된 기를 나타낸다. 바람직한 할로알킬 부분은, C₁-C₄-할로알킬, 더욱 바람직하게는 C₁-C₂-할로알킬, 더욱 바람직하게는 할로메틸, 특히 C₁-C₂-플루오로알킬, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등으로부터 선택된다.

본원에 사용된 용어 "플루오로알킬" (및 플루오로알콕시, 플루오로알킬티오, 플루오로알킬술피닐 및 플루오로알킬술포닐의 플루오로알킬 단위) 은, 각각의 경우 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자 및 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기로서, 상기 기의 수소 원자가 불소 원자로 부분적으로 또는 전부 대체된 기를 나타낸다. 그의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 헵타플루오로이소프로필, 1-플루오로부틸, 2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, 4-플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 플루오로-tert-부틸 등이다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬" (및 시클로알킬기를 포함하는 기타 기, 예를 들어 시클로알콕시 및 시클로알킬알킬의 시클로알킬 부분) 은, 각각의 경우 통상적으로 3 내지 10 개의 탄소 원자, 3 내지 8 개의 탄소 원자 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 지환족 라디칼을 나타내며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 및 바이시클로[2.2.2]옥틸을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "할로시클로알킬" (및 할로시클로알킬기를 포함하는 기타 기, 예를 들어 할로시클로알킬메틸의 할로시클로알킬 부분) 은, 각각의 경우 통상적으로 3 내지 10 개의 탄소 원자, 3 내지 8 개의 탄소 원자 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 지환족 라디칼로서, 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5 개가 할로겐, 특히 불소 또는 염소로 대체된 라디칼을 나타낸다. 예는, 1- 및 2-플루오로시클로프로필, 1,2-, 2,2- 및 2,3-디플루오로시클로프로필, 1,2,2-트리플루오로시클로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로프로필, 1- 및 2-클로로시클로프로필, 1,2-, 2,2- 및 2,3-디클로로시클로프로필, 1,2,2-트리클로로시클로프로필, 2,2,3,3-테트라클로로시클로프로필, 1-, 2- 및 3-플루오로시클로펜틸, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-디플루오로시클로펜틸, 1-, 2- 및 3-클로로시클로펜틸, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-디클로로시클로펜틸 등이다.

본원에 사용된 용어 "플루오로시클로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 할로시클로알킬 라디칼로서, 하나 이상의 할로겐 원자가 불소 원자인 라디칼이다.

본원에 사용된 용어 "알케닐" 은, 각각의 경우 통상적으로 2 내지 10 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예를 들어 비닐, 알릴 (2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메트알릴 (2-메틸프로프-2-엔-1-일), 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일, 2-에틸프로프-2-엔-1-일 등을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "알케닐렌" (또는 알켄디일) 은, 각각의 경우 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼로서, 상기에서 탄소 골격의 임의의 위치에서 하나의 수소 원자가 하나의 추가 결합 부위로 대체되어 2가 부분을 형성하는 라디칼을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "할로알케닐" (이는 또한 "할로겐으로 치환될 수 있는 알케닐" 로서 표현될 수 있음), 및 할로알케닐옥시, 할로알케닐카르보닐 등에서의 할로알케닐 부분은, 2 내지 10 개 ("C₂-C₁₀-할로알케닐") 또는 2 내지 6 개 ("C₂-C₆-할로알케닐") 의 탄소 원자 및 임의의 위치에서 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼로서, 상기 기들의 수소 원자 중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자, 특히 불소, 염소 및 브롬으로 대체된 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 클로로비닐, 클로로알릴 등이다.

본원에 사용된 용어 "플루오로알케닐" 은 상기 정의된 바와 같은 할로알케닐 라디칼로서, 하나 이상의 할로겐 원자가 불소 원자인 라디칼을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "알키닐" 은, 통상적으로 2 내지 10 개, 빈번하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자 및 임의의 위치에서 1 또는 2 개의 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예를 들어 에티닐, 프로파르길 (2-프로핀-1-일), 1-프로핀-1-일, 1-메틸프로프-2-인-1-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 1-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 1-메틸부트-2-인-1-일, 1-에틸프로프-2-인-1-일 등을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "알키닐렌" (또는 알킨디일) 은, 각각의 경우 상기 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼로서, 탄소 골격의 임의의 위치에서 하나의 수소 원자가 하나의 추가 결합 부위로 대체되어 2가 부분을 형성하는 라디칼을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "할로알키닐" (이는 또한 "할로겐으로 치환될 수 있는 알키닐" 로서 표현됨) 은, 통상적으로 3 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자, 및 임의의 위치에서 1 또는 2 개의 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼 (상술한 바와 같음)로서, 상기 기들의 수소 원자 중 일부 또는 전부가 상술한 바와 같은 할로겐 원자, 특히 불소, 염소 및 브롬으로 대체된 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시" 는, 각각의 경우, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된, 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 알콕시기의 예는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부틸옥시, 2-부틸옥시, 이소-부틸옥시, tert-부틸옥시 등이다.

본원에 사용된 용어 "할로알콕시" 는, 각각의 경우 1 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 알콕시기로서, 상기 기의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 부분적으로 또는 전부 대체된 기를 나타낸다. 바람직한 할로알콕시 부분에는, C₁-C₄-할로알콕시, 특히 할로메톡시, 및 또한 특히 C₁-C₂-플루오로알콕시, 예컨대 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로-에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알콕시-알킬" 은, 각각의 경우 통상적으로 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬로서, 1 개의 탄소 원자가 통상적으로 1 내지 10 개, 빈번하게는 1 내지 6 개, 특히 1 내지 4 개의 상기 정의된 바와 같은 탄소 원자를 포함하는 알콕시 라디칼을 갖는 알킬을 나타낸다. 예는, CH₂OCH₃, CH₂-OC₂H₅, n-프로폭시메틸, CH₂-OCH(CH₃)₂, n-부톡시메틸, (1-메틸프로폭시)-메틸, (2-메틸프로폭시)메틸, CH₂-OC(CH₃)₃, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 2-(n-프로폭시)-에틸, 2-(1-메틸에톡시)-에틸, 2-(n-부톡시)에틸, 2-(1-메틸프로폭시)-에틸, 2-(2-메틸프로폭시)-에틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)-에틸, 2-(메톡시)-프로필, 2-(에톡시)-프로필, 2-(n-프로폭시)-프로필, 2-(1-메틸에톡시)-프로필, 2-(n-부톡시)-프로필, 2-(1-메틸프로폭시)-프로필, 2-(2-메틸프로폭시)-프로필, 2-(1,1-디메틸에톡시)-프로필, 3-(메톡시)-프로필, 3-(에톡시)-프로필, 3-(n-프로폭시)-프로필, 3-(1-메틸에톡시)-프로필, 3-(n-부톡시)-프로필, 3-(1-메틸프로폭시)-프로필, 3-(2-메틸프로폭시)-프로필, 3-(1,1-디메틸에톡시)-프로필, 2-(메톡시)-부틸, 2-(에톡시)-부틸, 2-(n-프로폭시)-부틸, 2-(1-메틸에톡시)-부틸, 2-(n-부톡시)-부틸, 2-(1-메틸프로폭시)-부틸, 2-(2-메틸-프로폭시)-부틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)-부틸, 3-(메톡시)-부틸, 3-(에톡시)-부틸, 3-(n-프로폭시)-부틸, 3-(1-메틸에톡시)-부틸, 3-(n-부톡시)-부틸, 3-(1-메틸프로폭시)-부틸, 3-(2-메틸프로폭시)-부틸, 3-(1,1-디메틸에톡시)-부틸, 4-(메톡시)-부틸, 4-(에톡시)-부틸, 4-(n-프로폭시)-부틸, 4-(1-메틸에톡시)-부틸, 4-(n-부톡시)-부틸, 4-(1-메틸프로폭시)-부틸, 4-(2-메틸프로폭시)-부틸, 4-(1,1-디메틸에톡시)-부틸 등이다.

본원에 사용된 용어 "플루오로알콕시-알킬"은, 각각의 경우 통상적으로 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬로서, 1개의 탄소 원자가, 통상적으로 1 내지 10 개, 빈번하게는 1 내지 6 개, 특히 1 내지 4 개의 상기 정의된 바와 같은 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알콕시 라디칼을 갖는 알킬을 나타낸다. 예는 플루오로메톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸, 트리플루오로메톡시메틸, 1-플루오로에톡시메틸, 2-플루오로에톡시메틸, 1,1-디플루오로에톡시메틸, 1,2-디플루오로에에톡시메틸, 2,2-디플루오로에톡시메틸, 1,1,2-트리플루오로에톡시메틸, 1,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 펜타플루오로에톡시메틸, 1-플루오로에톡시-1-에틸, 2-플루오로에톡시-1-에틸, 1,1-디플루오로에톡시-1-에틸, 1,2-디플루오로에톡시-1-에틸, 2,2-디플루오로에톡시-1-에틸, 1,1,2-트리플루오로에톡시-1-에틸, 1,2,2-트리플루오로에톡시-1-에틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시-1-에틸, 펜타플루오로에톡시-1-에틸, 1-플루오로에톡시-2-에틸, 2-플루오로에톡시-2-에틸, 1,1-디플루오로에톡시-2-에틸, 1,2-디플루오로에톡시-2-에틸, 2,2-디플루오로에톡시-2-에틸, 1,1,2-트리플루오로에톡시-2-에틸, 1,2,2-트리플루오로에톡시-2-에틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시-2-에틸, 펜타플루오로에톡시-2-에틸, 등이다.

본원에 사용된 용어 "알킬티오" (또한 알킬술파닐 또는 알킬-S-)" 는, 각각의 경우, 통상적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 빈번하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 포화 알킬기로서, 알킬기의 임의의 위치에서 황 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다. 예는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 2-부틸티오, 이소-부틸티오, tert-부틸티오 등이다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬티오" 는, 상기 정의된 바와 같은 알킬티오기로서, 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 부분적으로 또는 전부 치환된 기를 지칭한다. 예는, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 2-클로로-2-플루오로에틸티오, 2-클로로-2,2-디플루오로-에틸티오, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸티오, 2,2,2-트리클로로에틸티오, 펜타플루오로에틸티오 등이다.

용어 "알킬술피닐" 및 "S(O)_n-알킬" (식 중 n 은 1 임) 은 동일하며, 본원에 사용된 바와 같이, 술피닐 [S(O)] 기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C₁-C₆-알킬술피닐" 은, 술피닐 [S(O)] 기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 C₁-C₆-알킬기를 지칭한다. 예는, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 1-메틸에틸술피닐 (이소프로필술피닐), 부틸술피닐, 1-메틸프로필술피닐 (sec-부틸술피닐), 2-메틸프로필술피닐 (이소부틸술피닐), 1,1-디메틸에틸술피닐 (tert-부틸술피닐), 펜틸술피닐, 1-메틸부틸술피닐, 2-메틸부틸술피닐, 3-메틸부틸술피닐, 1,1-디메틸프로필술피닐, 1,2-디메틸프로필술피닐, 2,2-디메틸프로필술피닐, 1-에틸프로필술피닐, 헥실술피닐, 1-메틸펜틸술피닐, 2-메틸펜틸술피닐, 3-메틸펜틸술피닐, 4-메틸펜틸술피닐, 1,1-디메틸부틸술피닐, 1,2-디메틸부틸술피닐, 1,3-디메틸부틸술피닐, 2,2-디메틸부틸술피닐, 2,3-디메틸부틸술피닐, 3,3-디메틸부틸술피닐, 1-에틸부틸술피닐, 2-에틸부틸술피닐, 1,1,2-트리메틸프로필술피닐, 1,2,2-트리메틸프로필술피닐, 1-에틸-1-메틸프로필술피닐, 및 1-에틸-2-메틸프로필술피닐이다.

본원에 사용된 용어 "알킬술포닐" 및 "S(O)_n-알킬" (식 중 n 은 2 임) 은 동일하며, 본원에 사용된 바와 같이 이들은 술포닐 [S(O)₂] 기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C₁-C₆-알킬술포닐" 은, 술포닐 [S(O)₂] 기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 C₁-C₆-알킬기를 나타낸다. 예는, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 1-메틸에틸술포닐 (이소프로필술포닐), 부틸술포닐, 1-메틸프로필술포닐 (sec-부틸술포닐), 2-메틸프로필술포닐 (이소부틸술포닐), 1,1-디메틸에틸술포닐 (tert-부틸술포닐), 펜틸술포닐, 1-메틸부틸술포닐, 2-메틸부틸술포닐, 3-메틸부틸술포닐, 1,1-디메틸프로필술포닐, 1,2-디메틸프로필술포닐, 2,2-디메틸프로필술포닐, 1-에틸프로필술포닐, 헥실술포닐, 1-메틸펜틸술포닐, 2-메틸펜틸술포닐, 3-메틸펜틸술포닐, 4-메틸펜틸술포닐, 1,1-디메틸부틸술포닐, 1,2-디메틸부틸술포닐, 1,3-디메틸부틸술포닐, 2,2-디메틸부틸술포닐, 2,3-디메틸부틸술포닐, 3,3-디메틸부틸술포닐, 1-에틸부틸술포닐, 2-에틸부틸술포닐, 1,1,2-트리메틸프로필술포닐, 1,2,2-트리메틸프로필술포닐, 1-에틸-1-메틸프로필술포닐 및 1-에틸-2-메틸프로필술포닐이다.

본원에 사용된 용어 "알킬아미노" 는 각각의 경우 -NHR 기로서, R 이 통상적으로 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기인 기를 나타낸다. 알킬아미노기의 예는, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 2-부틸아미노, 이소-부틸아미노, tert-부틸아미노 등이다.

본원에 사용된 용어 "디알킬아미노" 는, 각각의 경우 -NRR' 기로서, R 및 R' 가, 서로 독립적으로, 각각 통상적으로 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기인 기를 나타낸다. 디알킬아미노기의 예는, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸-에틸-아미노, 메틸-프로필-아미노, 메틸-이소프로필아미노, 메틸-부틸-아미노, 메틸-이소부틸-아미노, 에틸-프로필-아미노, 에틸-이소프로필아미노, 에틸-부틸-아미노, 에틸-이소부틸-아미노 등이다.

기에서 접미사 "-카르보닐" 은, 각각의 경우 기가 카르보닐 C=O 기를 통해 분자의 나머지에 결합되는 것을 나타낸다. 이는, 예를 들어 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 및 할로알콕시카르보닐과 같은 경우이다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 그의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트라세닐 및 페난트레닐을 포함한다. 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고 특히 페닐이다.

본원에 사용된 용어 "3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 카르보시클릭 고리" 는 모노시클릭이며 완전히 포화된 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 그러한 고리의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 부분 불포화 카르보시클릭 고리" 및 "5- 또는 6-원 부분 불포화 카르보시클릭 고리" 는 모노시클릭이며 1 이상의 불포화도를 갖는 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 그러한 고리의 예는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO₂ 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리" [상기에서, "완전/전부 불포화" 에는 또한 "방향족" 도 포함됨] 는 모노시클릭 라디칼을 나타내며, 상기 모노시클릭 라디칼은 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 (방향족 포함) 이다. 헤테로시클릭 고리는 탄소 고리원 또는 질소 고리원을 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로시클릭 고리의 예에는 하기가 포함된다: 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸리딘-5-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-4-일, 옥사졸리딘-5-일, 이속사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-4-일, 이속사졸리딘-5-일, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-4-일, 티아졸리딘-5-일, 이소티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-4-일, 이소티아졸리딘-5-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-5-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-3-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-5-일, 1,2,4-트리아졸리딘-3-일, 1,3,4-옥사디아졸리딘-2-일, 1,3,4-티아디아졸리딘-2-일, 1,3,4-트리아졸리딘-2-일, 2-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 헥사히드로피리다진-3-일, 헥사히드로피리다진-4-일, 헥사히드로피리미딘-2-일, 헥사히드로피리미딘-4-일, 헥사히드로피리미딘-5-일, 피페라진-2-일, 1,3,5-헥사히드로트리아진-2-일 및 1,2,4-헥사히드로트리아진-3-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 1-옥소티오모르폴린-2-일, 1-옥소티오모르폴린-3-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-2-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-3-일, 아제판-1-, -2-, -3- 또는 -4-일, 옥세판-2-, -3-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1,3-디아제피닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 헥사히드로-1,3-옥사제피닐, 헥사히드로-1,4-옥사제피닐, 헥사히드로-1,3-디옥세피닐, 헥사히드로-1,4-디옥세피닐 등. 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리의 예에는 하기가 포함된다: 2,3-디히드로푸르-2-일, 2,3-디히드로푸르-3-일, 2,4-디히드로푸르-2-일, 2,4-디히드로푸르-3-일, 2,3-디히드로티엔-2-일, 2,3-디히드로티엔-3-일, 2,4-디히드로티엔-2-일, 2,4-디히드로티엔-3-일, 2-피롤린-2-일, 2-피롤린-3-일, 3-피롤린-2-일, 3-피롤린-3-일, 2-이속사졸린-3-일, 3-이속사졸린-3-일, 4-이속사졸린-3-일, 2-이속사졸린-4-일, 3-이속사졸린-4-일, 4-이속사졸린-4-일, 2-이속사졸린-5-일, 3-이속사졸린-5-일, 4-이속사졸린-5-일, 2-이소티아졸린-3-일, 3-이소티아졸린-3-일, 4-이소티아졸린-3-일, 2-이소티아졸린-4-일, 3-이소티아졸린-4-일, 4-이소티아졸린-4-일, 2-이소티아졸린-5-일, 3-이소티아졸린-5-일, 4-이소티아졸린-5-일, 2,3-디히드로피라졸-1-일, 2,3-디히드로피라졸-2-일, 2,3-디히드로피라졸-3-일, 2,3-디히드로피라졸-4-일, 2,3-디히드로피라졸-5-일, 3,4-디히드로피라졸-1-일, 3,4-디히드로피라졸-3-일, 3,4-디히드로피라졸-4-일, 3,4-디히드로피라졸-5-일, 4,5-디히드로피라졸-1-일, 4,5-디히드로피라졸-3-일, 4,5-디히드로피라졸-4-일, 4,5-디히드로피라졸-5-일, 2,3-디히드로옥사졸-2-일, 2,3-디히드로옥사졸-3-일, 2,3-디히드로옥사졸-4-일, 2,3-디히드로옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 3,4-디히드로옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-디- 또는 테트라히드로피리디닐, 3-디- 또는 테트라히드로피리다지닐, 4-디- 또는 테트라히드로피리다지닐, 2-디- 또는 테트라히드로피리미디닐, 4-디- 또는 테트라히드로피리미디닐, 5-디- 또는 테트라히드로피리미디닐, 디- 또는 테트라히드로피라지닐, 1,3,5-디- 또는 테트라히드로트리아진-2-일, 1,2,4-디- 또는 테트라히드로트리아진-3-일, 2,3,4,5-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 3,4,5,6-테트라히드로[2H]아제핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,4,7-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,6,7-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 테트라히드로옥세피닐, 예컨대 2,3,4,5-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,4,7-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,6,7-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 테트라히드로-1,3-디아제피닐, 테트라히드로-1,4-디아제피닐, 테트라히드로-1,3-옥사제피닐, 테트라히드로-1,4-옥사제피닐, 테트라히드로-1,3-디옥세피닐 및 테트라히드로-1,4-디옥세피닐. 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 완전 불포화 (방향족 포함) 헤테로시클릭 고리는, 예를 들어 5- 또는 6-원 완전 불포화 (방향족 포함) 헤테로시클릭 고리이다. 예는 하기이다: 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 4-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,3,4-트리아졸-2-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐 및 2-피라지닐.

본원에 사용된 용어 "고리 원으로서 N, O, S, NO, SO 및 SO₂ 로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함하는, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리" 는, 완전 불포화 고리 시스템을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같은, N, O, S, NO, SO 및 SO₂ 로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화 또는 불포화 3 내지 8-원 고리 시스템을 나타낸다.

선호도

반응 조건 및 선호도에 있어서, 공정 단계 (iii) 및 (iv) 의 상세사항은 술피민 부분이 화학식 (I-B)의 화합물에 도입될 수 있는 방법의 상세사항과 함께, WO2013/076092 에서 확인할 수 있다.

화학식 (I), (I-A), (I-B), (III) 및 (V)의 화합물의 변수의 바람직한 구현예에 대한 하기의 참조사항은 그 자체로서 뿐만 아니라 바람직하게는 화학식 (I), (I-A) 및 (I-B)의 화합물뿐만 아니라 본 발명에 따른 방법에 관하여 서로의 조합으로도 유효하다.

본 발명의 한 구현예에서, R¹ 는 CF₃이다. 특히, 화학식 (I), (I-A), (I-B), (III), (IIIb) 및 (IV)의 화합물에서 및 그들과 관련된 공정에서 R¹ 는 CF₃이다. 추가 구현예에서, R¹ 는 CHF₂이다. 특히, 화학식 (I), (I-A), (I-B), (III), (IIIb) 및 (IV)의 화합물에서 및 그들과 관련된 공정에서 R¹ 는 CHF₂이다.

화학식 (I-B) 및 (V)의 화합물에서, R^2a 는 수소, 할로겐, 할로메틸 또는 시아노이고, 바람직하게는 R^2a 는 Cl 또는 Br 또는 시아노이고, 가장 바람직하게는 Cl 이다. R⁴ 는 할로겐, 메틸 및 할로메틸로부터 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 메틸, Cl, Br 으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 메틸이다.

화학식 (I-B) 및 (V) 의 화합물에서, R³ 는 수소 또는 메틸이고, 바람직하게는 수소이다.

화학식 (I-B) 및 (V) 의 화합물에서, t 는 바람직하게는 0 이다.

화학식 (I-B) 및 (V) 의 화합물에서, t 는 0이고, R⁵ 및 R⁶ 는 바람직하게는, 서로 독립적으로, 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-할로시클로알킬, C₂-C₄-알케닐, C₂-C₄-할로알케닐로부터 선택되고, 마지막 6 개의 라디칼은 하나 이상의 라디칼 R^a로 선택적으로 치환될 수 있거나;

R⁶ 및 R⁷ 은, 이들이 부착되는 황 원자와 함께 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 고리를 형성하는 C₄-C₅-알킬렌 또는 C₄-C₅-알케닐렌 사슬을 함께 나타내고, 상기에서 C₄-C₅-알킬렌 사슬의 CH₂ 기중 하나 또는 C₄-C₅-알케닐렌 사슬의 CH₂ 또는 CH 기중 하나는 O, S, 및 N 및 NH 로부터 독립적으로 선택된 기로 대체될 수 있고, C₄-C₅-알킬렌 또는 C₄-C₅-알케닐렌 사슬의 탄소 및/또는 질소 원자는 할로겐, 시아노, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-할로알킬, C₁-C₄-알콕시, C₁-C₄-할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있다.

더 바람직하게는, R⁵ 및 R⁶ 는 C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R⁵ 및 R⁶ 는, 이들이 부착되는 황 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 C₄-C₅-알킬렌 사슬을 함께 나타낸다. 특히 바람직하게는, R⁵ 및 R⁶ 는 각각 C₁-C₆-알킬이거나, 이들이 부착되는 황 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 C₄-C₅-알킬렌 사슬을 함께 나타낸다. 더 바람직하게는, R⁵ 및 R⁶ 는 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R⁵ 및 R⁶ 는, 이들이 부착되는 황 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 C₄-C₅-알킬렌 사슬을 함께 나타낸다. 특히 바람직한 R⁵ 및 R⁶ 는 각각 C₁-C₄-알킬이거나, 이들이 부착되는 황 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 C₄-C₅-알킬렌 사슬을 함께 나타낸다. 특히 바람직하게는, t 가 0 일 경우, R⁵ 및 R⁶ 는 C₁-C₆-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되거나, 또는 R⁵ 및 R⁶ 는, 이들이 부착되는 황 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 고리를 형성하는 C₃-C₆-알킬렌 사슬을 함께 나타낸다. 구체적으로, R⁵ 및 R⁶ 는 각각 메틸, 이소프로필 또는 에틸이거나, 이들이 부착되는 황 원자와 함께 5-원 고리를 형성하는 부틸렌 사슬을 함께 나타낸다.

화학식 (I-B) 및 (V) (상기에서, t 가 1 임) 의 화합물에서, R⁵ 및 R⁶ 의 바람직한 의미는 화학식 (VI) 및 (VII) (상기에서, t 가 0 임) 의 화합물에서 상기 기재한 바와 같은 바람직한 의미이다.

이 맥락에서, 변수 R^a, R^b, R^c, R^d, R^b1, R^c1, R^d1, R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, m 및 n 은, 서로 독립적으로, 바람직하게는 하기 의미중 하나를 갖는다:

R^a 는 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-플루오로알킬, C₃-C₆-시클로알킬, C₃-C₆-플루오로시클로알킬, C₂-C₄-알케닐, C₂-C₄-플루오로알케닐, C₁-C₄-알콕시, C₁-C₄-알킬티오, 아미노, 디-(C₁-C₄-알킬)-아미노, 페닐, 및 고리 원으로서 N, O 및 S 로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며, 상기에서 페닐 및 헤테로시클릭 고리는 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-플루오로알킬, C₅-C₆-시클로알킬 및 C₅-C₆-플루오로시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 라디칼로 치환될 수 있다.

더 바람직하게는, R^a 는 C₁-C₄-알킬 및 C₁-C₄-플루오로알킬, C₁-C₄-알콕시, 디-(C₁-C₄-알킬)-아미노, 페닐, 및 고리 원으로서 N, O 및 S 로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며, 특히 C₁-C₃-알킬 및 C₁-C₂-플루오로알킬 및 C₁-C₂-알콕시로부터 선택된다.

R^b 는 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-플루오로알킬, C₅-C₆-시클로알킬, C₅-C₆-플루오로시클로알킬, C₁-C₄-알콕시-C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-플루오로알콕시-C₁-C₄-알킬, 페닐-C₁-C₄-알킬, 페녹시-C₁-C₄-알킬 및 피리딜-C₁-C₄-알킬로부터 선택되며, 상기에서 마지막 언급된 3 개의 라디칼의 페닐 및 피리딜은 선택적으로, 할로겐, 치환기 C₁-C₄-알킬, C₁-C₂-플루오로알킬, C₁-C₄-알콕시 및 C₁-C₂-플루오로알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 라디칼을 가질 수 있다.

더 바람직하게는, R^b 는 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-플루오로알킬 및 벤질로부터 선택되며, 특히 C₁-C₃-알킬, C₁-C₂-플루오로알킬 및 벤질로부터 선택된다.

R^c, R^d 는, 서로 독립적으로 및 각각의 존재와 무관하게, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-플루오로알킬, C₅-C₆-시클로알킬, C₅-C₆-플루오로시클로알킬로부터 선택되며, 상기에서 마지막 언급된 4 개의 라디칼은 C₁-C₄-알콕시, C₁-C₄-플루오로알콕시, C₁-C₄-알킬티오, C₁-C₄-플루오로알킬티오, 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시로부터 선택된 1 또는 2 개의 라디칼을 선택적으로 가질 수 있고, 상기에서 마지막 언급된 4 개의 라디칼은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₂-플루오로알킬, C₁-C₄-알콕시 및 C₁-C₂-플루오로알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있거나: 또는 R^c 및 R^d는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 고리 원으로서 N, O 및 S 로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기에서 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C₁-C₄-알킬 및 C₁-C₄-플루오로알킬로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다.

더 바람직하게는, R^c, R^d 는, 서로 독립적으로 및 각각의 존재와 무관하게, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-플루오로알킬 및 벤질로부터 선택되거나, R^c 및 R^d는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특히 R^c, R^d 는, 서로 독립적으로 및 각각의 존재와 무관하게, C₁-C₃-알킬, C₁-C₂-플루오로알킬, 벤질이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.

R^b1는 수소이거나 R^c에 대해 제시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는다.

R^c1 는 수소이거나 R^c 에 대해 제시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는다.

R^d1 는 수소이거나 R^d 에 대해 제시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는다.

R^e 는 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-플루오로알킬, C₂-C₄-알케닐, C₂-C₄-플루오로알케닐로부터 선택되고, 상기에서 마지막 언급된 4 개의 라디칼은 C₁-C₂-알콕시; C₁-C₄-알콕시, C₁-C₄-플루오로알콕시, 페닐, 벤질, 피리딜 및 페녹시로부터 선택된 1 또는 2 개의 라디칼을 선택적으로 가질 수 있고, 마지막으로 언급된 4 개의 라디칼은 할로겐, C₁-C₂-알킬 및 C₁-C₂-플루오로알킬로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있다.

더 바람직하게는 R^e 는 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-플루오로알킬, C₁-C₄-알콕시 및 C₁-C₄-플루오로알콕시로부터 선택되고, 특히 C₁-C₃-알킬, C₁-C₂-플루오로알킬, C₁-C₂-알콕시, C₁-C₂-플루오로알콕시로부터 선택된다.

R^f, R^g 는, 서로 독립적으로 및 각각의 존재와 무관하게, C₁-C₄-알킬, C₅-C₆-시클로알킬, C₁-C₂-알콕시-C₁-C₂-알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택된다.

더 바람직하게는 R^f, R^g 는, 서로 독립적으로 및 각각의 존재와 무관하게, C₁-C₄-알킬, C₅-C₆-시클로알킬, 벤질 및 페닐로부터 선택되고, 특히 C₁-C₃-알킬, 벤질 및 페닐로부터 선택된다.

R^h, Rⁱ 는, 서로 독립적으로 및 각각의 존재와 무관하게, 수소, 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-플루오로알킬, C₅-C₆-시클로알킬, C₅-C₆-플루오로시클로알킬로부터 선택되고, 상기에서 마지막 언급된 4 개의 라디칼은 C₁-C₃-알킬 및 C₁-C₃-플루오로알킬; C₁-C₄-알콕시, C₁-C₄-플루오로알콕시, 페닐, 피리딜 및 페녹시로부터 선택된 1 또는 2 개의 라디칼을 선택적으로 가질 수 있다.

더 바람직하게는 R^h, Rⁱ 는, 서로 독립적으로 및 각각의 존재와 무관하게, 수소, C₁-C₃-알킬 및 C₁-C₂-플루오로알킬로부터 선택된다.

m 은 1 또는 2 이고, 여러 번 존재하는 경우에, m 은 동일하거나 상이할 수 있다. 더 바람직하게는 m 은 2 이다.

n 은 1 또는 2 이고, 여러 번 존재하는 경우에, n 은 동일하거나 상이할 수 있다. 더 바람직하게는 n 은 2 이다.

실시예

화합물은 예를 들어, HPLC (High Performance Liquid Chromatography), ¹H-/¹³C-NMR 및/또는 그들의 용융점 또는 비등점에 의해 특징지어질 수 있다. 하기 분석 절차를 사용하였다:

분석 HPLC 컬럼: Agilent® Elution 을 이용한 Zorbax Eclipse XDB-C18 1.8 ㎛ 50*4, 6mm : 40 ℃ 에서 11 분 간 20:80 내지 80:20의 비인 아세토니트릴 + 0.1 Vol% H₃PO₄ / 물 + 0.1 Vol% H₃PO₄, 212 nm 에서 UV 검출.

¹H-/¹³C-NMR. 신호는 화학적 이동 (ppm) 대 테트라메틸실란, 다중도 및 적분 (제시된 수소 원자의 상대 수)로 특징지어진다. 하기 약어는 신호의 다중도를 특성화하기 위해 사용된다: m = 다중선, q = 4중선, t = 3중선, d = 2중선 및 s = 1중선. m.p. 는 용융점이고, b.p. 는 비등점이다. 실온은 통상적으로 20-25 ℃를 의미한다.

출발 물질

Aldrich 사에서 2,3-디클로로피리딘을 구입하였다. 2,3-디클로로피리딘과 히드라진 수화물과의 반응으로부터 JOC 35 S.810 (1970)에 따라 (3-클로로-2-피리딜)히드라진 (II)을 제조하였다. 순도는 95.9 wt-% 내지 99.3 wt-% 였으며 통상적으로 실시예 설명에 나타낸다. ETFBO (4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-온) 은 문헌 [Chem. Lett., pp. 499-502, 1976]에 따라 제조하거나 예를 들어 Solvay 사로부터 구입할 수 있었다.

비교예

비교예 C1: 문헌 [Europ.J.Med.Chem 2003_38_S157ff] 참조.

a) (3-클로로-2-피리딜)히드라진 히드로클로라이드의 제조

500 ml 플라스크에 20.5 g의 (3-클로로-2-피리딜)히드라진을 210 g의 톨루엔과 함께 충전하였다. 19 g의 농축 염산을 첨가한 후, 혼합물을 가열하여 환류시키고 공비 증류에 의해 16.5 g의 물을 제거하였다. 여과에 의해 고체 생성물을 분리하고 50 ℃/10 mbar에서 건조시켰다. 23.8 g의 노르스름한 고체를 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO): δ/ppm = 7.03 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 9.38 (s, NH), 10,45 s 광폭, NH₃ ⁺)

b) 에탄올 중 (3-클로로-2-피리딜)히드라진 히드로클로라이드와 ETFBO 의 반응

250 ml 플라스크에 10 g (3-클로로-2-피리딜)히드라진 히드로클로라이드를 105 g 에탄올과 함께 충전한다. 이어서, 9.4 g ETFBO 를 실온 (21 ℃)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다 (78 ℃). 4 시간 후 균질한 오렌지색 반응 혼합물의 HPLC 콘트롤 (control)은 4:1 비의 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]피리딘 및 이성질체 3-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]피리딘의 형성을 나타냈다. 용매를 증발시킨 후, 12.9 g의 갈색 오일을 수득하였다. 증발 잔류물 중 목적하는 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]피리딘의 수율은 HPLC 정량 분석으로 계산하여 64%였고, 원하지 않는 이성질체의 수율은 16%로 측정되었다.

비교예 C2: 문헌 [Tetrahedron 67 (2011) p. 5663] 참조

500 ml 플라스크에 20.5 g (3-클로로-2-피리딜)히드라진을 210 g 에탄올과 함께 충전하였다. 이어서 25.3 g ETFBO 를 실온 (21 ℃)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다 (78 ℃). 4 및 14 시간 후 균질한 오렌지색 반응 혼합물의 HPLC 콘트롤은 목적하는 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘 및 그의 이성질체 3-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘의 미량 (traces)만을 나타냈다. 증발 잔류물을 20 ml의 디이소프로필에테르로 분쇄 (trituration) 후, 11.5 g의 양으로 고체로서 반응의 주 생성물을 분리하였다. NMR 분석에 의해 생성물을 8-클로로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피리딘으로 특징지었다.

생성물 특성분석:

13C-NMR (125 MHz, DMSO): δ/ppm = 113.55 (d), 119.54 (s), 124.32 (d), 127.15 (d), 138.12 (d), 146.40(s)

1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ/ppm =6.98 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.58(d, 1H), 9.40 (s,1H)

본 발명의 실시예:

실시예 1:

210 g 톨루엔 중에 20.7 g (3-클로로-2-피리딜)히드라진 (99.3 wt-%)를 현탁하였다. 이어서, 25.2 g ETFBO 를 실온 (21 ℃)에서 첨가하였다. 29 ℃까지 데우면, 오렌지색 용액이 형성되었다 (HPLC 콘트롤: 2-(3-클로로-2-피리딜)-3-(트리플루오로메틸)-4H-피라졸-3-올) 함유). 이어서, 25 ℃에서, 2.1 g 농축 황산을 첨가하였고, 용액을 환류하에 21 시간 동안 가열하였다. 25 ℃까지 냉각 후, 반응수의 작은 상을 관찰하였다. 유기 상은 (HPLC 콘트롤) 이성질체 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘 및 3-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘을 5.2:1의 비로 포함하였다.

생성물의 특성분석:

a) 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘

화합물을 조 생성물로서 분리하였고 NMR 분광법으로 특성분석하여 공지된 문헌 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4898-906)에 따라 제조된 화합물과 동일한 것을 확인하였다.

¹³C-NMR (125 MHz, DMSO): δ/ppm = 107,10 (d), 121,34 (q, ¹J (C,F) = 268,6 Hz), 125,35 (s), 134,14 (d), 126,57 (d), 141,02(d), 142,70 (q, ²J (C,F) = 37,5 Hz), 147,19 (s), 147,56 (d)

¹H-NMR (400 MHz, DMSO): δ/ppm =7,1 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,33 (s, 1H),8,56 (s,1H), 8,65 (d, 1H).

b.p.: 140 ℃/10 mbar

b) 3-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘

조제용 크로마토그래피에 의해 조 생성물의 시료에서 화합물을 분리하고 NMR 분광법으로 특성분석 하였다.

¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ/ppm = 108,67 (d), 119,56 (q, ¹J (C,F) = 269,2 Hz), 126,33 (d), 129,60 (s), 133,34 (q, ²J (C,F) = 40,1 Hz), 139,65(d), 140,40 (d), 146,93 (d), 147,93 (d)

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ/ppm = 6,86 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H),7,96 (d,1H), 8,54 (d, 1H).

m.p.: 40 -41 ℃

c) 2-(3-클로로-2-피리딜)-3-(트리플루오로메틸)-4H-피라졸-3-올

산을 첨가하기 전에, 조제용 컬럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 화합물을 분리하였다.

¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ/ppm = 45,76 (t), 92,64 (q, ²J (C,F) = 32,8 Hz), 120,90 (d), 123,69 (s), 125,12 (q, ¹J (C,F) = 285,0 Hz), 140,48(d), 141,42 (d), 143,43 (d), 153,89 (s)

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ/ppm =3,14 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,53 (s, 광폭 OH)

m.p.: 63 ℃

실시예 2:

210 g 톨루엔 중에 21.4 g (3-클로로-2-피리딜)히드라진 (95.9 wt-%)를 현탁하였다. 이어서, 실온 (25 ℃)에서, 4.2 g 농축 황산 (0.3 당량)을 첨가하였다. 그 후, 25.2 g ETFBO 를 첨가하였고, 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 25 ℃까지 냉각한 후, 반응 수의 작은 상이 관찰되었으며, 이를 제거하였다. 유기 상은 (HPLC 콘트롤) 이성질체 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘 및 3-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘을 63:1의 비로 포함하였다. 유기 상을 포화 NaHCO₃ 용액 및 물로 세척한 후, 용매를 제거하여, 35.4 g의 적갈색 투명 오일을 수득하였다 (정량적 HPLC: 93.7wt% 의 목적 이성질체 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘), 수율 93.7%.

실시예 3:

210 g 톨루엔 중에 21.0 g (3-클로로-2-피리딜)히드라진 (97.8 wt-%)를 현탁하였다. 이어서, 실온 (25 ℃)에서, 2.1 g 농축 황산 (0.15 당량)을 첨가하였다. 그 후, 25.2 g ETFBO 를 첨가하였고, 혼합물을 환류 하에 23 시간 동안 가열하였다. 25 ℃까지 냉각한 후, 반응 수의 작은 상이 관찰되었으며, 이를 제거하였다. 유기 상은 (HPLC 콘트롤) 이성질체 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘 및 3-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘을 23:1의 비로 포함하였다. 유기 상을 포화 NaHCO₃ 용액 및 물로 세척한 후, 용매를 제거하여, 34.9 g의 적갈색 투명 오일을 수득하였다 (정량적 HPLC: 93.65 wt% 의 목적 이성질체 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘). 수율 92.3%.

실시예 4:

210 g 톨루엔 중에 21.0 g (3-클로로-2-피리딜)히드라진 (97.8 wt-%)를 현탁하였다. 이어서, 실온 (25 ℃)에서, 4.2 g 농축 황산 (0.3 당량)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 가열하여 환류시켰고, 25.2 g ETFBO 를 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 총 19 시간 동안 가열하였다. 25 ℃까지 냉각한 후, 반응 수의 작은 상이 관찰되었으며, 이를 제거하였다. 유기 상을 포화 NaHCO₃ 용액 및 물로 세척한 후, 용매를 제거하여, 34.5 g의 적갈색 투명 오일을 수득하였다 (정량적 HPLC: 93.6 wt% 의 목적 이성질체 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘). 수율 91.2%.

실시예 5:

210 g 톨루엔 중에 20.6 g (3-클로로-2-피리딜)히드라진 (100 wt-%)를 현탁하였다. 이어서, 실온 (25 ℃)에서, 27.11 g 농축 황산 (약 2 당량)을 첨가하였다. 그 후, 25.2 g ETFBO 를 첨가하였고, 15 분 후에, 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 25 ℃까지 냉각한 후, 반응 수의 작은 상이 관찰되었으며, 이를 제거하였다. 유기 상을 포화 NaHCO₃ 용액 및 물로 세척하고 용매를 제거하여, 34.3 g의 적갈색 투명 오일을 수득하였다 (정량적 HPLC: 94.95 wt% 의 목적 이성질체 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘). 수율 91.7%.

실시예 6:

210 g 톨루엔 중에 20.6 g (3-클로로-2-피리딜)히드라진 (100 wt-%)를 현탁하였다. 이어서, 실온 (25 ℃)에서, 14.0 g 농축 황산 (약 1 당량)을 첨가하였다. 그 후, 25.2 g ETFBO 를 첨가하였고, 15 분 후에, 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 25 ℃까지 냉각한 후, 반응 수의 작은 상이 관찰되었으며, 이를 100 g 물로 희석하여 제거하였다. 유기 상은 (HPLC 콘트롤) 이성질체 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘 및 3-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘을 40:1의 비로 포함하였다. 유기 상을 포화 NaHCO₃ 용액 및 물로 세척한 후, 용매를 제거하여, 33.0 g의 적갈색 투명 오일을 수득하였다 (정량적 HPLC: 93.65 wt% 의 목적 이성질체 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘). 수율 87.0%.

실시예 7:

210 g 톨루엔을 실온 (25 ℃)에서 13.8 g의 농축 염산 (약 1 당량)과 혼합하였다. 이어서, 25.2 g ETFBO 를 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 20.6 g (3-클로로-2-피리딜)히드라진 (100 wt%)을 첨가하였고 환류하에 가열하였다.

55 ℃에서 가열하는 동안 취한 시료의 HPLC 콘트롤: 2-(3-클로로-2-피리딜)-3-(트리플루오로메틸)-4H-피라졸-3-올)의 형성 증거.

환류 하 1 시간 후에 취한 시료의 HPLC 콘트롤: 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘의 형성 증거.

25 ℃까지 냉각한 후, 반응 수의 작은 상이 관찰되었으며, 이를 제거하였다. 유기 상을 포화 NaHCO₃ 용액 및 물로 세척한 후, 용매를 제거하여, 33.7 g의 적갈색 투명 오일을 수득하였다 (정량적 HPLC: 96.1 wt% 의 목적 이성질체 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘). 수율 91.2%.

실시예 8:

1565 g 톨루엔 중에 154.5 g (3-클로로-2-피리딜)히드라진 (100 wt-%) 을 현탁하고 80 ℃까지 가열하였다. 이어서, 117 g 농축 염산 (약 1.1 당량) 및 27 g 물을 첨가하여 2상 액체/액체 혼합물을 수득하였다. 그 후, 183 g ETFBO 계산치 98.9 wt-% 를 30분 동안 투입하였다. 투입 동안, 온도를 87 ℃까지 증가시켜, 약간의 환류를 초래하였다. 투입 후, 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 환류 아래 가까이 유지시켰다. 25 ℃까지 냉각 후, 반응 수-상을 분리하였다. 톨루엔 용액을 500 g 물과 50 g NaOH (10 wt-%) 용액의 혼합물로 먼저 세척하고, 두번째로 750 g 물로 세척하였다. 세척 후, 유기 상을 50 ℃/ 1 mbar에서 농축하였다. 264.7 g 의 투명한 오렌지색 오일을 수득하였다 (정량적 HPLC: 97 wt-% 의 목적 이성질체 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘). 수율 96 %.

실시예 9:

150 g 톨루엔을 10 ℃까지 냉각시켰다. 이어서, 29 g 트리플루오로아세틸 클로라이드를 기체로서 도입하였다. 이어서, 16.5 g 에틸비닐에테르 및 17.4 g 피리딘의 혼합물을 30 분에 걸쳐 첨가하였고, 이는 15 ℃까지의 온도 증가를 초래하였다. 투입후, 혼합물을 10 ℃에서 2 시간 동안 유지시켰고 25 ℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 150 g 물을 첨가하여 침전된 염을 용해시켰다. 수-상을 제거한 후, 톨루엔 용액을 30 분에 걸쳐 31.5 g (3-클로로-2-피리딜)히드라진 (100 wt-%), 22.8 g 농축 염산, 5.3 물 및 179 g 톨루엔의 뜨거운 (80 ℃) 혼합물에 투입하였다. 수득된 반응 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 25 ℃까지 냉각시킨 후, 수-상을 제거하였다. 150 g 포화 NaHCO₃ 용액 및 150 g 물로 유기 상을 세척하고 용매를 제거하여, 35.3 g의 적갈색 투명 오일을 수득하였다 (정량적 HPLC: 88 wt% 의 목적 이성질체 3-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1일]피리딘). 트리플루오로아세틸 클로라이드 기준 수율 57%.

상세한 설명, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-A), (I-B) 의 화합물로 전환될 수 있는 방법, 및 필요한 중간체는 WO2013/076092 에서 확인할 수 있다. 그에 제시된 절차 및 유사한 방법에 따라, 하기 화학식 (I-B-1)의 화합물을 합성할 수 있으며, 이는 k = 0 및 R³ = H 인 하기 화학식 (I-B)의 화합물이다.

화학식 (I-B)의 화합물의 살충제 특성의 상세사항에 대해서는, 예를 들어 WO2007/006670, WO2013/024009, 및 WO2013/024010 를 참조한다.

Claims

하기 화학식 (I)의 피리딜피라졸 화합물의 제조 방법으로서,

(식 중, R¹은 CF₃ 및 CHF₂로부터 선택됨)
하기 화학식 (II)의 화합물을

산의 존재 하에 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.

(식 중, R¹ 은 상기 정의된 바와 같고;
R² 는 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-시클로알킬, 아르알킬 및 아릴로부터 선택됨)
제 1 항에 있어서, 방법은 하기 화학식 (IV)의 중간체를 통해 수행되는 방법.

(식 중, R¹은 CF₃ 및 CHF₂로부터 선택됨)
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 산은 염산 HCl, 황산 H₂SO₄ 및 인산 H₃PO₄, 바람직하게는 염산 HCl 및 황산 H₂SO₄으로부터 선택되는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 수성 산인 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 클로로벤젠, 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 60 과 120 ℃ 사이의온도에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 CF₃ 인 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물은

하기 디클로로피리딘 화합물 (VI)을

히드라진과 반응시킴으로써 단계 (i)에서 제조되고, 이어서 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 단계 (ii)가 후속하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 화합물은

하기 비닐 에테르 (IIIa)를

트리플루오로-/디플루오로아세틸 클로라이드, 트리플루오로-/디플루오로아세틸 브로마이드, 또는 트리플루오로-/디플루오로아세틸 무수물로부터 선택된 시약과 반응시킴으로써 제조되고, 선택적으로 하기 화학식 (IIIb)의 1차 전환 생성물과 함께, 조 생성물로서 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 단계 (ii)에 제공되며, 이어서 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 단계 (ii)가 후속하는 방법.

(식중, Y 는 클로로 또는 브로모이고, R¹ 은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
하기 화학식 (I-A)의 화합물의 제조 방법으로서,

(식 중,
R¹ 은 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
X 는 할로겐, 바람직하게는 Cl, OH, O-Mg-Cl, O-Mg-Br, 이미다졸, -O-CO-R^x, -O-CO-OR^x, -OSO₂R^x, -SR^y에서 선택되며, 상기에서
R^x는 C₁-C₆-알킬, 트리플루오로메틸, 및 선택적으로 C₁-C₆-알킬로 치환된 (바람직하게는 o-톨루엔, m-톨루엔, p-톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌으로서) 또는 할로겐으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고,
R^y는 C₁-C₆-알킬, 및 선택적으로 C₁-C₆-알킬로 치환된 (바람직하게는 o-톨루엔, m-톨루엔, p-톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌으로서) 또는 할로겐으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택됨)
방법은:
a) 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계,

(식 중, R¹ 은 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
b) 단계 (iii)에서 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I-A)의 상응하는 카르보닐 화합물로 반응시키는 단계
를 포함하는 방법.
제 10 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법.
iii-a) 하기 화학식 (I)의 화합물을

(식 중, R¹ 은 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
리튬 할로겐화물의 존재하에, 탄소 결합 마그네슘을 갖는 마그네슘-유기 염기 또는 이차 아민으로부터 유도된 질소 결합 마그네슘을 갖는 마그네슘 아미드를 이용하여 탈양성자화 (deprotonating) 하는 단계 - 상기에서 염기는 화학식 (I)의 화합물의 적어도 80%의 탈양성자화를 달성하기에 충분한 양으로 사용됨 -; 및
iii-b) 단계 (iii-a)에서 수득된 생성물을 포스겐 및 이산화탄소로부터 선택된 시약과 반응시킴으로써 카르복실화를 수행하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-A)의 화합물을 수득하는 단계.
하기 화학식 (I-B)의 안트라닐아미드 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-산화물, 또는 화합물의 다형성 (polymorphic) 결정질 형태, 공결정 (co-crystal) 또는 용매화물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 호변이성질체 또는 N-산화물의 제조 방법으로서,

(식 중,
R¹은 H, F, Cl, Br 및 CN 로 구성된 군으로부터 선택되고;
R²는 F, Cl, Br, I, CH₃로 구성된 군으로부터 선택되고;
R³는 Br, Cl, CHF₂, CF₃ 및 OCH₂F 로 구성된 군으로부터 선택되고;
R⁴는 Cl 또는 CF₃이고;
R⁵, R⁶ 는 수소, C₁-C₄-알킬, C₃-C₈-시클로알킬로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되거나, 또는
R⁵ 및 R⁶ 는, 이들이 부착되는 황 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리를 형성하는 C₂-C₇-알킬렌, C₂-C₇-알케닐렌 또는 C₆-C₉-알키닐렌 사슬을 함께 나타내고;
k 는 0 또는 1 임)
방법은:
a) 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계,
b) 화학식 (I)의 화합물을, 선택적으로 제 10 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I-A)의 상응하는 카르보닐 화합물을 거쳐, 화학식 (I-B)의 화합물로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법.
제 12 항에 있어서, 방법은
a) 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계,
b) 단계 (iii) 에서 화학식 (I)의 화합물을 제 10 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I-A)의 상응하는 카르보닐 화합물로 반응시키는 단계,
c) 단계 (iv)에서 화학식 (I-A)의 화합물을, 제 12 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I-B)의 화합물로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법.
제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-B)의 화합물이 하기 화합물 I-11, I-16, I-21, I-26, I-31로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
제 13 항에 있어서, c)의 단계 (iv)가
iv) 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I-A)의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 제 12 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I-B)의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는 방법.

(식 중, 변수 R^2a,R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 k 는 각각 제 12 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
하기 화학식 (IV)의 화합물.

(식 중, R¹은 CF₃ 및 CHF₂로부터 선택됨)