CN105324371A - 由吡啶基肼制备吡啶基吡唑化合物及其衍生物的方法 - Google Patents

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CN105324371A CN201480034499.6A CN201480034499A CN105324371A CN 105324371 A CN105324371 A CN 105324371A CN 201480034499 A CN201480034499 A CN 201480034499A CN 105324371 A CN105324371 A CN 105324371A
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Abstract

本发明涉及一种由式(II)的吡啶基肼开始制备式(I)的吡啶基吡唑化合物的方法。本发明还涉及包含其他在先和/或随后反应步骤的方法，得到邻氨基苯甲酰胺农药或其前体。

Description

由吡啶基肼制备吡啶基吡唑化合物及其衍生物的方法
本发明涉及一种吡啶基吡唑化合物及其衍生物，尤其是吡啶基吡唑羰基化合物的方法。还涉及这些吡啶基吡唑羰基化合物在制备为有用农药的邻氨基苯甲酰胺衍生物中的用途。因此，吡啶基吡唑化合物是用于邻氨基苯甲酰胺衍生物的重要前体。该类化合物可以用作农药，尤其是杀虫剂，它们例如公开于WO01/70671，WO03/015518，WO03/015519，WO03/016284，WO03/016300，WO03/024222，WO2003/062221，WO2003/027099，WO2004/067528，WO2003/106427，WO06/000336；WO06/068669，WO07/043677，WO2008/126933，WO2008/126858和WO2008/130021以及WO2007/006670，WO2013/024009，WO2013/024010，WO2013/024003，WO2013/024004，WO2013/024005，WO2013/024006，WO2013/024169，WO2013/024170，WO2013/024171中。
WO2010/037688描述了一种例如由乙烯基醚和肼开始制备NH-吡唑化合物的方法。然而，随后反应成吡啶基吡唑化合物具有几个缺点，例如待使用的二氯吡啶昂贵且必须过量使用，待使用的极性溶剂昂贵且难以回收并且反应序列朝向不希望的副反应。
本发明的目的是要提供制备吡啶基吡唑化合物和制备由其衍生的吡唑羧酰胺或邻氨基苯甲酰胺的替换或改进方法。这些方法应简单易行，要求4或3个或更少步骤且适合工业规模生产。这些方法应具有良好产率和良好产物纯度且由易得原料开始。它们额外应廉价且安全以及基于选择性反应。
该目的通过下文详细描述的方法实现。
在第一方面，本发明涉及一种制备式(I)的吡啶基吡唑化合物的方法：
其中R1选自CF3和CHF2；
包括使式(II)化合物：
与式(III)化合物在酸存在下反应的步骤：
其中R1如上所定义；和
R2选自C1-C6烷基、C2-C6环烷基、芳烷基和芳基。
该方法在下文也称为步骤(ii)。
对于如上所述的邻氨基苯甲酰胺农药，需要一种为式(I)化合物类型的吡啶基吡唑化合物的前体。该化合物的制备在文献中通常通过使3-取代的NH-吡唑与2,3-二氯吡啶在碳酸钾存在下在DMF中在125℃下偶联而实现(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2005)4898-4906)。
考虑到合算的工业应用，该方法具有一些缺点：该方法要求不存在水；在水中后处理之后不能容易地回收DMF；2,3-二氯吡啶必须过量使用以有利于选择性。然而，不能避免双取代吡啶作为副产物的形成并且产率很难改进。
WO2013/024008和WO2013/076092也使用由例如ETFBO和肼合成3-取代的NH-吡唑，然后使该3-取代的NH-吡唑与2,3-二氯吡啶偶联的方法。基于在步骤2中作为原料的2,3-二氯吡啶，总产率为57％(步骤1：77.5％，步骤2：74％)。基于作为原料的NH-吡唑，化合物I的总产率为63％(步骤1：77.5％；步骤2：81.5％)。
即使在步骤1中假定产率高至92％(如WO2010/037688，Solvay所述)，可以计算(包括步骤2：81.5％)的最好总产率仅为75％。
工业规模上的方法通常要求更高产率，通常也导致更少的提纯问题。
更高产率将更为经济且因此是高度希望的。
因此，本发明的目的是要提供一种制备式(I)化合物类型的吡啶基吡唑化合物的经济方法。
该目的由本发明的新工艺途径实现。该途径利用步骤的反转，任选包括步骤的某些改变。本发明涉及一种其中使吡啶基肼II(例如可由2,3-二氯吡啶和肼得到)与式III的乙烯基醚偶联的方法。
该反应物式(II)化合物可以通过在文献中已知的程序得到。例如，已知二氯吡啶和肼可以以优异产率，尤其是以超过90％的产率反应成式(II)化合物，例如对于2,3-二氯吡啶与水合肼的反应见JOC35S.810(1970)。例如，EP441718和CN102584694描述了对于化合物II为92-98％的产率。
在本申请中，例如见实施例2，步骤(ii)的产率为93.7％。
因此，由2,3-二氯吡啶开始的总产率为86-92％。
这显著高于文献中所述或由文献计算的63或75％的最大产率。
如上所述，WO2010/037688描述了一种例如由乙烯基醚和肼开始制备NH-吡唑化合物的方法。必须注意的是WO2010/037688没有描述N-杂芳基取代吡唑的合成，也没有描述N-吡啶基取代吡唑(Y可以为氮，或者甚至NHR3，其中R3为烷基芳基或芳烷基)的合成。WO2010/037688中对于烷基-或芳基取代(以及杂芳基取代)肼作为原料均没有实施例。
根据该文献，式(III)化合物如ETFBO与苯基取代(无杂芳基)肼的反应不会得到苯基吡唑产物(例如J.Heterocycl.Chem.30，1156(1993))。Eur.J.Med.Chem.2003，38，第157页及随后各页的公布公开了对位取代苯基肼盐酸盐与ETFBO通过在乙醇中加热的反应，得到3-CF3取代的N-苯基吡唑。在试验部分(第164页上的6.1.1.)中描述了得到所需产物与5-CF3取代异构体的60:40混合物。选择性低。所需化合物在层析之后仅可以以40％产率分离。用本发明反应物重复该反应，见对比例C1。可以证实低选择性和温和产率。该方法因此可能不适合工业应用。
因此，对于3-卤代烷基取代芳基或杂芳基吡唑的选择性方法，本领域熟练技术人员将会舍弃使用该反应。
Eur.J.Med.Chem.2003，38，第157页及随后各页中所用方法Tetrahedron67(2011)5663中进一步开发用于ETFBO的ClCF2类似物，使其与苯基肼和4-NO2-苯基肼反应。此时也用本发明反应物重复该反应，见对比例C2。可以检测到与不希望的异构体混合的所需产物，但主产物为不同化合物。因此，该方法可能不适合工业应用。
因此，对于3-卤代烷基取代芳基或杂芳基吡唑的选择性方法，本领域熟练技术人员将会舍弃使用该反应。
与烷基取代肼的反应得到异构体混合物。或者，必须使用更复杂的途径获得取代的苯基吡唑，例如如TetrahedronLett.2012(53)，第5488页；Eur.J.Org.Chem.2004，695_709；Org.Biomol.Chem.，2009，7，2155-2161所述。
没有描述使N-杂芳基取代肼与ETFBO反应的尝试。因此，高度惊人的是本发明方法得到式(I)化合物，尤其以高选择性和高产率，尤其是比用反应步骤的不同顺序的已知方法要高的产率。
本发明方法具有一系列优点，因为它们克服了现有技术方法的上述缺点。本发明方法，尤其是步骤(ii)，以高产率和优异的区域选择性提供了式(I)的吡啶基吡唑化合物。导致不希望的副产物的不希望副反应最小化。这使得例如可以通过蒸馏(或在该工艺步骤中的随后蒸馏/结晶)进行的提纯更容易。该产物有时可以没有提纯而用于下一反应步骤中。这防止了在后处理或提纯过程中的损失并且这也节省了时间、资源和/或能量。本发明方法的其他优点是这些方法可以在温度温度下运行。溶剂可以回收和再利用。待用试剂是安全且廉价的，这就成本和安全方面而言是有利的。反应物廉价且易得或者可以容易地制造。由于这些性能，这些方法因此适合工业规模的生产，这是另一优点。
在称为步骤(ii)的反应中使用的酸是质子酸且可以选自无机或有机酸。在一个实施方案中，该酸可以选自浓HCl，浓硫酸，浓磷酸，苯磺酸和对甲苯磺酸。在一个实施方案中，该酸选自盐酸HCl，硫酸H2SO4和磷酸H3PO4，优选盐酸HCl和硫酸H2SO4。在另一实施方案中，该酸可以选自浓HCl和浓硫酸H2SO4。在另一实施方案中，该酸为气态HCl。
在一个实施方案中，该酸为含水酸。含水酸是指相应酸与水的混合物。在一个其中相应酸为HCl的实施方案中，水的量可以为63-75％或63-70％。
在一个实施方案中，该酸为浓盐酸。浓盐酸可以被理解为浓度直到饱和溶液，这意味着在20℃下1升饱和HCl水溶液含有720gHCl。在另一实施方案中，该酸为浓硫酸。浓硫酸可以含有至多98％硫酸。
酸的量可以在宽范围内变化。例如可以在0.05-10当量[＝“eq”，相对于化合物(II)]，或0.1-5eq，或0.1-3eq，或0.15-3eq，或0.15-2eq内变化。例如在硫酸情况下它可以为0.15-1eq且在浓盐酸情况下至多为2当量。在一个实施方案中，该酸相对于化合物(II)以欠化学计量比使用。“欠化学计量”比是指当量数小于1，例如0.05eq，0.1eq，0.15eq，0.2eq，0.25eq，0.3eq，0.35eq，0.5eq，0.6eq，0.7eq，0.75eq，0.8eq，0.9eq。在一个实施方案中，当量数小于0.5。
在一个实施方案中，该反应在溶剂中进行。在一个实施方案中，该反应在选自甲苯、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、己烷、环己烷、甲基环己烷或其混合物的有机溶剂中进行。
在一个实施方案中，该反应在为芳族溶剂的溶剂中进行。在一个实施方案中，芳族溶剂选自甲苯、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯或其混合物，优选甲苯。在一个实施方案中，该反应在非芳族有机溶剂中进行。在一个实施方案中，非芳族有机溶剂选自己烷、环己烷、甲基环己烷或其混合物。
该反应所进行的温度(反应温度)可以在本领域熟练技术人员知晓的宽范围内变化，这通常取决于待使用溶剂的回流温度。在一个实施方案中，该反应在15-150℃，或20-150℃，或20-120℃，或25-120℃，或30-120℃，或40-120℃，或50-120℃，或60-120℃，或70-120℃的温度下进行。
该反应的持续时间取决于酸的量和反应温度而变化。反应结束可以通过本领域熟练技术人员已知的方法监测，例如薄层色谱法，HPLC。在一个实施方案中，该反应在加热至回流下进行至多20小时。
尚未描述过用式(III)化合物[式(III)化合物，在R2＝乙基的情况下：“ETFBO”(4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮)]转化式(II)化合物—(3-氯-2-吡啶基)肼。
考虑到没有加入酸的相同反应导致主要形成式(IV)化合物这一事实，本发明结果是惊人的：
其中R1选自CF3和CHF2。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物：
其中R1选自CF3和CHF2。
通过脱水(例如借助温度或酸加入)，可以将式(IV)化合物转化成式(V)化合物：
其中R1选自CF3和CHF2。
在反应配对在室温(20-25℃)下混合时，式(IV)化合物也在本发明条件下形成。然而，当在酸存在下在加热至回流下反应时，以高产率得到式(I)化合物。仅以较小程度形成式(V)化合物(副产物)。
本发明方法不依赖于反应配对的加料顺序。可以将酸提供在溶剂中，然后向其中加入式(II)化合物，或可以在将式(II)化合物提供在溶剂中，然后向其中加入酸，然后例如在室温(20-25℃)下加入式(III)化合物。
式(III)化合物可以一次加入或者随时间分批加入(连续或多次投料)。还可以仅在加热所提供的反应混合物之后加入式(III)化合物。式(III)化合物可以作为纯化合物或作为在溶剂中的溶液，优选在选定溶剂中的溶液加入。
在另一实施方案中，加料顺序是在20-30℃下将式(II)和(III)化合物提供在溶剂中，然后在25-30℃下加入该酸。
在另一实施方案中，加料顺序是将酸提供在溶剂中，然后在室温(通常是20-25℃)下加入式(III)和(II)化合物。
在另一实施方案中，加料顺序是将酸提供在溶剂中，然后在室温(通常是20-25℃)下加入式(III)化合物，然后作为最后组分加入式(II)化合物。
本领域熟练技术人员知晓反应结束之后反应混合物的最佳后处理。在冷却之后除去通常含有该酸的反应水相。该有机相用水洗涤，可能的话在使用碱如NaHCO3、Na2CO3或NaOH下洗涤一实现中和。在除去溶剂(蒸馏，例如在低温、减压下蒸馏，可能的话共沸除去水)，式(I)化合物作为粗产物以高产率得到。
式(I)化合物可以作为粗产物用于下一反应步骤中得到开头所述的杀虫化合物。或者，式(I)化合物可以由本领域熟练技术人员已知的方法提纯并且可以作为纯化合物用于下一反应步骤中得到开头所述的杀虫化合物。
在优选实施方案中，加料顺序是：1.)式(II)化合物，2.)酸，例如硫酸H2SO4，3.)在室温(通常是20-25℃)下式(III)化合物，4.)加热至回流。
在替换实施方案中，加料顺序是：1.)式(II)化合物和酸，例如硫酸H2SO4，2.)加热至回流并保持1-2小时，3.)在根据2加热之后加入式(III)化合物。
在另一替换实施方案中，加料顺序是：1.)式(III)化合物和酸，例如盐酸，2.)在室温(通常是20-25℃)下式(II)化合物，3.)加热至回流。
在另一替换实施方案中，加料顺序是：1.)在室温(通常是20-25℃)下式(II)化合物和式(III)化合物，2.)酸，例如硫酸H2SO4，3.)加热至回流。在该实施方案中，可能形成式(V)的异构体，这降低所需化合物(I)的产率。
如上所述，式(II)化合物可以由二氯吡啶和肼开始得到。因此，在第二方面中，本发明涉及一种本文所述方法，其中式(II)化合物：
在步骤(i)中通过使二氯吡啶化合物(VI)与肼反应而制备，
然后进行本文所述的步骤(ii)。
式(III)化合物可以购买或者可以根据文献，例如ChemistryLetters，第5卷(1976)，第5期，第499-502页，EP744400A2，WO2010/037688中已知的程序合成。如化学式中所常见，键表示双键处的立体几何未限定。所有立体异构体适合该反应。
在R1＝三氟甲基的情况下，该物质称为“ETFBO”(4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮)。
因此，在另一方面，本发明涉及一种如本文所述的方法，其中式(III)化合物：
通过使乙烯基醚(IIIa)与选自三氟-/二氟乙酰氯、三氟-/二氟乙酰溴或三氟-/二氟乙酸酐的试剂反应而制备，
以及任选与式(IIIb)的初级转化产物一起，作为粗产物提供给如本文所述的步骤(ii)，
其中Y为氯或溴且R1如前述权利要求中任一项所定义，
然后进行如本文所述的步骤(ii)。
该步骤可以称为步骤(ib)。
因此，本发明的另一方面涉及上述工艺步骤(ii)与得到式(II)的反应物的在先工艺步骤(i)的组合，和/或与得到式(III)的反应物的在先工艺步骤(ib)的组合，或与其中将式(I)的产物转化为其他产物的随后工艺步骤的组合，或上述方法与在先和随后工艺步骤的组合。对步骤(ii)的方法所提到的优点对于这些工艺步骤的组合也存在。
因此，本发明涉及一种式(I)化合物的随后反应方法。式(I)化合物的衍生物例如为式(I-A)的取代1-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-羰基化合物，它们在邻氨基苯甲酰胺杀虫剂的合成中是有用的，尤其是羰基氯。为了制备取代的1-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-羰基氯，已经发现WO02/070483，WO03/015519，WO07/043677和WO08/130021中所述的方法是有用的。尤其有用的制备方法描述于WO2013/024007和WO2013/076092中。
因此，在另一方面，本发明涉及一种制备式(I-A)化合物的方法：
其中
R1如本文所定义；
X选自卤素，优选Cl，OH，O-Mg-Cl，O-Mg-Br，咪唑，-O-CO-Rx，-O-CO-ORx，-OSO2Rx，-SRy，其中
Rx独立地选自C1-C6烷基、三氟甲基和任选被C1-C6烷基取代的苯基(优选作为邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻二甲苯基、间二甲苯基、对二甲苯基)或卤素，以及
Ry独立地选自C1-C6烷基和任选被C1-C6烷基取代的苯基(优选作为邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻二甲苯基、间二甲苯基、对二甲苯基)或卤素；
该方法包括：
a)通过本文所述的方法[步骤(ii)，任选具有在先步骤(i)和/或步骤(ib)]提供式(I)化合物：
其中R1如上所定义；
b)使式(I)化合物在步骤(iii)中反应成式(I-A)的相应羰基化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及其中式(I-A)的羰基化合物为其中X为Cl的酰氯的方法。
在另一实施方案中，本发明涉及如上所述的方法，包括如下步骤：
iii-a)用具有碳键合镁的镁-有机碱或用衍生于仲胺的具有氮键合镁的氨基镁在卤化锂存在下使式(I)化合物脱质子：
其中R1如上所定义，
其中该键以足以实现式(I)化合物至少80％脱质子的量使用；以及
iii-b)通过使在步骤(iii-a)中得到的产物与选自光气和二氧化碳的试剂反应而使其羧化，得到如上所定义的式(I-A)化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及如上所述的方法，其中将式(I)化合物转化成式(I-A)的羰基化合物(步骤iii)在非质子有机溶剂或包含具有醚结构部分的非质子溶剂的非质子溶剂混合物中进行。
工艺步骤(iii)的详情与优选情形和实施例一起可以在WO2013/024007和WO2013/076092中找到。
如上所述，本发明涉及工艺步骤的组合，包括步骤(ii)。因此，在另一方面，本发明涉及一种制备式(I-B)的邻氨基苯甲酰胺化合物或立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物，或所述化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物的多晶形、共晶或溶剂化物的方法：
其中
R1如前述权利要求中任一项所定义；
R2a选自氢、卤素、卤代甲基和氰基；
R3选自氢、C1-C6烷基；
R4选自卤素、甲基和卤代甲基；
R5、R6相互独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基，其中上述脂族和脂环族基团可以被1-10个取代基Re取代，以及未被取代或带有1-5个取代基Rf的苯基；或者
R5和R6一起表示C2-C7亚烷基、C2-C7亚链烯基或C6-C9亚炔基链，从而与它们所连接的硫原子一起形成3、4、5、6、7、8、9或10员饱和、部分不饱和或完全不饱和环，其中C2-C7亚烷基链中的1-4个CH2基团或C2-C7亚链烯基链中的1-4个任意CH2或CH基团或C6-C9亚炔基链中的1-4个任意CH2基团可以被1-4个独立地选自C＝O、C＝S、O、S、N、NO、SO、SO2和NH的基团替代，并且其中C2-C7亚烷基、C2-C7亚链烯基或C6-C9亚炔基链中的碳和/或氮原子可以被1-5个独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6炔基和C2-C6卤代炔基的取代基取代；若存在不止一个取代基，则所述取代基相互相同或不同；
Ra选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基，其中上述基团的一个或多个CH2基团可以被C＝O基团替代，和/或上述基团的脂族和脂环族结构部分可以未被取代、部分或完全被卤代和/或可以带有1或2个选自C1-C4烷氧基的取代基；
苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤代和/或带有1、2或3个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基氨基和二-(C1-C6烷基)氨基的取代基，
Rb选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基，其中上述基团的一个或多个CH2基团可以被C＝O基团替代，和/或上述基团的脂族和脂环族结构部分可以未被取代、部分或完全被卤代和/或可以带有1或2个选自C1-C4烷氧基的取代基；
苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤代和/或带有1、2或3个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和(C1-C6烷氧基)羰基的取代基；
Rc、Rd相互独立地且每次出现独立地选自氢、氰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基，其中上述基团的一个或多个CH2基团可以被C＝O基团替代，和/或上述基团的脂族和脂环族结构部分可以未被取代、部分或完全被卤代和/或可以带有1或2个选自C1-C4烷氧基的基团；
C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤代和/或带有1、2或3个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和(C1-C6烷氧基)羰基的取代基；或
Rc和Rd与它们所键合的氮原子一起可以形成可以额外含有1或2个选自N、O、S、NO、SO和SO2的其他杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，其中该杂环可以任选被卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；
Re独立地选自卤素、氰基、硝基、-OH、-SH、-SCN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基，其中上述基团的一个或多个CH2基团可以被C＝O基团替代，和/或上述基团的脂族和脂环族结构部分可以未被取代、部分或完全被卤代和/或可以带有1或2个选自C1-C4烷氧基的基团；
C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、-ORa、-NRcRd、-S(O)nRa、-S(O)nNRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)ORb、-C(＝S)Ra、-C(＝S)NRcRd、-C(＝S)ORb、-C(＝S)SRb、-C(＝NRc)Rb、-C(＝NRc)NRcRd、苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，其中后提到的4个基团可以未被取代、部分或完全被卤代和/或带有1、2或3个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基的取代基；或者
两个邻位基团Re一起形成基团＝O、＝CH(C1-C4烷基)、＝C(C1-C4烷基)C1-C4烷基、＝N(C1-C6烷基)或＝NO(C1-C6烷基)；
Rf独立地选自卤素、氰基、硝基、-OH、-SH、-SCN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基，其中上述基团的一个或多个CH2基团可以被C＝O基团替代，和/或上述基团的脂族和脂环族结构部分可以未被取代、部分或完全被卤代和/或可以带有1或2个选自C1-C4烷氧基的基团；
C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷硫基、-ORa、-NRcRd、-S(O)nRa、-S(O)nNRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)ORb、-C(＝S)Ra、-C(＝S)NRcRd、-C(＝S)ORb、-C(＝S)SRb、-C(＝NRc)Rb和-C(＝NRc)NRcRd；
k为0或1；
n为0、1或2；
该方法包括：
a)通过本文所述的方法[步骤(ii)，任选具有在先步骤(i)和/或步骤(ib)]提供式(I)化合物；
b)使式(I)化合物转化成式(I-B)化合物，任选经由如本文所述的式(I-A)的相应羰基化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备式(I-B1)的邻氨基苯甲酰胺化合物或立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物，或所述化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物的多晶形、共晶或溶剂化物的方法：
其中
R1选自H、F、Cl、Br和CN；
R2选自F、Cl、Br、I、CH3；
R3选自Br、Cl、CHF2、CF3和OCH2F；
R4为Cl或CF3；
R5、R6相互独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基，或者
R5和R6一起表示C2-C7亚烷基、C2-C7亚链烯基或C6-C9亚炔基链，从而与它们所连接的硫原子一起形成3、4、5、6、7、8、9或10员饱和、部分不饱和或完全不饱和环，
k为0或1；
该方法包括：
a)通过本文所述的方法[步骤(ii)，任选具有在先步骤(i)和/或步骤(ib)]提供式(I)化合物；
b)使式(I)化合物转化成式(I-B)化合物，任选经由如本文所述的式(I-A)的相应羰基化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种如上所述制备式(I-B1)的邻氨基苯甲酰胺化合物的方法，其中式(I-B1)化合物选自下列化合物I-11、I-16、I-21、I-26、I-31：
R1 R2 R3 R5 R6 k
I-11 Cl CH3 CF3 C2H5 C2H5 0
I-16 Cl Cl CF3 C2H5 C2H5 0
I-21 Cl CH3 CF3 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0
I-26 Cl Cl CF3 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0
I-31 Br Br CF3 C2H5 C2H5 0
在另一方面，本发明涉及一种制备式(I-B)或(I-B1)的邻氨基苯甲酰胺化合物的方法，其中该方法包括：
a)通过本文所述的方法[步骤(ii)，任选具有在先步骤(i)和/或步骤(ib)]提供式(I)化合物；
b)使式(I)化合物在步骤(iii)中反应成如本文所述的式(I-A)的相应羰基化合物，
c)使式(I-A)化合物在步骤(iv)中转化成如本文所述的式(I-B)化合物。
在另一方面，本发明涉及一种制备如本文所述的式(I-B)的邻氨基苯甲酰胺化合物的方法，其中在c)中的工艺步骤(iv)包括：
iv)使本文所述的式(I-A)化合物与式(V)化合物在碱存在下反应：
其中变量R2a、R3、R4、R5、R6和k各自如权利要求14或16所定义，得到如本文所定义的式(I-B)化合物。
在另一方面，本发明涉及一种制备(I-B)的邻氨基苯甲酰胺式化合物的方法，其中在式(I-B)化合物中，
R1如本文所定义，
R2a为Cl、Br、氰基；
R3为氢、甲基；
R4为甲基、Cl、Br；
R5和R6相同且选自甲基、乙基、异丙基；
k为0。
在本发明上下文中，所用术语一般各自如下所定义：
前缀Cx-Cy在特定情况下涉及可能碳原子的数目。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
术语“部分或完全被卤代”应是指所给基团的一个或多个，例如1、2、3、4或5个或全部氢原子已经被卤原子，尤其是氟或氯替代。
本文所用(以及在包含烷基的其他基团如烷氧基、烷基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和烷氧基烷基的烷基结构部分中的)术语“烷基”在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，尤其是1-3个碳原子的直链或支化烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、1-甲基辛基、2-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、1,2-二甲基己基、1-丙基戊基和2-丙基戊基。
本文所用术语“亚烷基”(或链烷二基)在每种情况下表示如上所定义的烷基，其中在碳骨架任意位置处的一个氢原子被一个另外的键合位置替代，从而形成二价结构部分。
本文所用(以及在包含卤代烷基的其他基团如卤代烷氧基和卤代烷硫基的卤代烷基结构部分中的)术语“卤代烷基”在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子的直链或支化烷基，其中该基团的氢原子部分或全部被卤原子替代。优选的卤代烷基结构部分选自C1-C4卤代烷基，更优选C1-C2卤代烷基，更优选卤代甲基，尤其是C1-C2氟烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
本文所用(以及在氟烷氧基、氟烷硫基、氟烷基亚磺酰基和氟烷基磺酰基的氟烷基单元中的)术语“氟烷基”在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的直链或支化烷基，其中该基团的氢原子部分或全部被氟原子替代。其实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙-1-基、1,1,1-三氟丙-2-基、七氟异丙基、1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基、氟代叔丁基等。
本文所用(以及在包含环烷基的其他基团如环烷氧基和环烷基烷基的环烷基结构部分中的)术语“环烷基”在每种情况下表示通常具有3-10个碳原子，3-8个碳原子或3-6个碳原子的单环或双环脂环族基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.1.1]己基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
本文所用(以及在包含卤代环烷基的其他基团如卤代环烷基甲基的卤代环烷基结构部分中的)术语“卤代环烷基”在每种情况下表示通常具有3-10个碳原子，3-8个碳原子或3-6个碳原子的单环或双环脂环族基团，其中至少一个，例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素，尤其是氟或氯替代。实例是1-和2-氟环丙基，1,2-、2,2-和2,3-二氟环丙基，1,2,2-三氟环丙基，2,2,3,3-四氟环丙基，1-和2-氯环丙基，1,2-、2,2-和2,3-二氯环丙基，1,2,2-三氯环丙基，2,2,3,3-四氯环丙基，1-、2-和3-氟环戊基，1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-二氟环戊基，1-、2-和3-氯环戊基，1,2-、2,2-、2,3-、3,3-、3,4-、2,5-二氯环戊基等。
本文所用术语“氟代环烷基”表示如上所定义的卤代环烷基，其中一个或多个卤原子是氟原子。
本文所用术语“链烯基”在每种情况下表示通常具有2-10个，优选2-4个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基、2-乙基丙-2-烯-1-基等。
本文所用术语“亚链烯基”(或链烯二基)在每种情况下表示如上所定义的链烯基，其中在碳骨架任意位置处的一个氢原子被一个另外的键合位置替代，从而形成二价结构部分。
本文所用术语“卤代链烯基”—也可以表示为“可以被卤素取代的链烯基”以及卤代链烯氧基、卤代链烯基羰基等中的卤代链烯基结构部分涉及具有2-10个(“C2-C10卤代链烯基”)或2-6个(“C2-C6卤代链烯基”)碳原子和在任意位置的双键的不饱和直链或支化烃基，其中这些基团中的部分或所有氢原子被如上所述的卤原子，尤其是氟、氯和溴替代，例如氯乙烯基、氯烯丙基等。
本文所用术语“氟代链烯基“表示如上所定义的卤代链烯基，其中一个或多个卤原子是氟原子。
本文所用术语“炔基”表示通常具有2-10个，常常为2-6个，优选2-4个碳原子和1或2个在任意位置的叁键的不饱和直链或支化烃基，例如乙炔基、炔丙基(2-丙炔-1-基)、1-丙炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基)、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、1-甲基丁-2-炔-1-基、1-乙基丙-2-炔-1-基等。
本文所用术语“亚炔基”(或炔二基)在每种情况下表示如上所定义的炔基，其中在碳骨架任意位置处的一个氢原子被一个另外的键合位置替代，从而形成二价结构部分。
本文所用术语“卤代炔基”—也可以表示为“可以被卤素取代的炔基”是指通常具有3-10个，常常是2-6个，优选2-4个碳原子和1或2个在任意位置的叁键的不饱和直链或支化烃基(如上所述)，其中这些基团中的部分或所有氢原子被如上所述的卤原子，尤其是氟、氯和溴替代。
本文所用术语“烷氧基”在每种情况下表示通常具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷基，其经由氧原子与该分子的其余部分键合。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用术语“卤代烷氧基”在每种情况下表示如上所定义的具有1-10个碳原子，常常是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，优选1-3个碳原子的直链或支化烷氧基，其中该基团的氢原子部分或全部被卤原子，尤其是氟原子替代。优选的卤代烷氧基结构部分包括C1-C4卤代烷氧基、尤其是卤代甲氧基，以及尤其还有C1-C2氟烷氧基，如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基等。
本文所用术语“烷氧基烷基”在每种情况下表示通常包含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的烷基，其中1个碳原子带有如上所定义的通常包含1-10个，常常是1-6个，尤其是1-4个碳原子的烷氧基。实例是CH2OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
本文所用术语“氟烷氧基烷基”在每种情况下表示如上所定义的通常包含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的烷基，其中1个碳原子带有如上所定义的通常包含1-10个，常常是1-6个，尤其是1-4个碳原子的氟烷氧基。实例是氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、1-氟乙氧基甲基、2-氟乙氧基甲基、1,1-二氟乙氧基甲基、1,2-二氟乙氧基甲基、2,2-二氟乙氧基甲基、1,1,2-三氟乙氧基甲基、1,2,2-三氟乙氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、五氟乙氧基甲基、1-氟乙氧基-1-乙基、2-氟乙氧基-1-乙基、1,1-二氟乙氧基-1-乙基、1,2-二氟乙氧基-1-乙基、2,2-二氟乙氧基-1-乙基、1,1,2-三氟乙氧基-1-乙基、1,2,2-三氟乙氧基-1-乙基、2,2,2-三氟乙氧基-1-乙基、五氟乙氧基-1-乙基、1-氟乙氧基-2-乙基、2-氟乙氧基-2-乙基、1,1-二氟乙氧基-2-乙基、1,2-二氟乙氧基-2-乙基、2,2-二氟乙氧基-2-乙基、1,1,2-三氟乙氧基-2-乙基、1,2,2-三氟乙氧基-2-乙基、2,2,2-三氟乙氧基-2-乙基、五氟乙氧基-2-乙基等。
本文所用术语“烷硫基”(也称烷基硫基或烷基-S-)在每种情况下表示通常包含1-10个碳原子，常常包含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的如上所定义的直链或支化饱和烷基，其经由硫原子在该烷基的任意位置连接。实例是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、3-丁基硫基、异丁硫基、叔硫基等。
本文所用术语“卤代烷硫基”是指如上所定义的烷硫基，其中氢原子部分或完全被氟、氯、溴和/或碘替代。实例是氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、2-氯-2,2-二氟乙硫基、2,2-二氯-2-氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基、五氟乙硫基等。
术语“烷基亚磺酰基”和“S(O)n烷基”(其中n为1)是相同的且如本文所述表示经由亚磺酰基[S(O)]连接的如上所定义的烷基。例如，术语“C1-C6烷基亚磺酰基”是经由亚磺酰基[S(O)]连接的如上所定义的C1-C6烷基。实例是甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、1-甲基乙基亚磺酰基(异丙基亚磺酰基)、丁基亚磺酰基、1-甲基丙基亚磺酰基(仲丁基亚磺酰基)、2-甲基丙基亚磺酰基(异丁基亚磺酰基)、1,1-二甲基乙基亚磺酰基(叔丁基亚磺酰基)、戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、1,1-二甲基丙基亚磺酰基、1,2-二甲基丙基亚磺酰基、2,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、1,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、2,3-二甲基丁基亚磺酰基、3,3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1,1,2-三甲基丙基亚磺酰基、1,2,2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基亚磺酰基和1-乙基-2-甲基丙基亚磺酰基。
术语“烷基磺酰基”和“S(O)n烷基”(其中n为2)是相同的且如本文所述表示经由磺酰基[S(O)2]连接的如上所定义的烷基。例如，术语“C1-C6烷基磺酰基”是经由磺酰基[S(O)2]连接的如上所定义的C1-C6烷基。实例是甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、1-甲基乙基磺酰基(异丙基磺酰基)、丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基(仲丁基磺酰基)、2-甲基丙基磺酰基(异丁基磺酰基)、1,1-二甲基乙基磺酰基(叔丁基磺酰基)、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基磺酰基和1-乙基-2-甲基丙基磺酰基。
本文所用术语“烷基氨基”在每种情况下表示基团-NHR，其中R为通常具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷基。烷基氨基的实例是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、2-丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。
本文所用术语“二烷基氨基”在每种情况下表示基团-NRR'，其中R和R'相互独立地为各自通常具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支化烷基。二烷基氨基的实例是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丁基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、乙基丁基氨基、乙基异丁基氨基等。
基团中的后缀“-羰基”在每种情况下表示该基团经由羰基C＝O键合于该分子的其余部分。这例如在烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧羰基和卤代烷氧羰基中确实如此。
本文所用术语“芳基”是指具有6-14个碳原子的单环、双环或三环芳族烃基。其实例包括苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基和菲基。芳基优选为苯基或萘基，尤其是苯基。
本文所用术语“3、4、5、6、7或8员饱和碳环”是指为单环且完全饱和的碳环。该类环的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等。
术语“3、4、5、6、7或8员部分不饱和碳环”和“5或6员部分不饱和碳环”是指为单环且具有一个或多个不饱和度的碳环。该类环的实例包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯等。
本文所用术语“含有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环”[其中“完全/全部不饱和”还包括“芳族”]表示单环基团，该单环基团是饱和、部分不饱和或完全不饱和的(包括芳族)。该杂环可以经由碳环成员或经由氮环成员与该分子的其余部分键合。
3、4、5、6或7员饱和杂环的实例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、唑烷-2-基、唑烷-4-基、唑烷-5-基、异唑烷-3-基、异唑烷-4-基、异唑烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-基、1,2,4-二唑烷-3-基、1,2,4-二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、1,3-二烷-5-基、1,4-二烷-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、哌嗪-2-基、1,3,5-六氢三嗪-2-基和1,2,4-六氢三嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基、1-氧硫代吗啉-2-基、1-氧硫代吗啉-3-基、1,1-二氧硫代吗啉-2-基、1,1-二氧硫代吗啉-3-基，六氢氮杂(azepan)-1-、-2-、-3-或-4-基，六氢氧杂(oxepan)-2-、-3-、-4-或-5-基，六氢-1,3-二氮杂基，六氢-1,4-二氮杂基，六氢-1,3-氧氮杂基(oxazepinyl)，六氢-1,4-氧氮杂基，六氢-1,3-二氧杂环庚三烯基(dioxepinyl)，六氢-1,4-二氧杂环庚三烯基等。
3、4、5、6或7员部分不饱和杂环的实例包括2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异唑啉-3-基、3-异唑啉-3-基、4-异唑啉-3-基、2-异唑啉-4-基、3-异唑啉-4-基、4-异唑啉-4-基、2-异唑啉-5-基、3-异唑啉-5-基、4-异唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢唑-2-基、2,3-二氢唑-3-基、2,3-二氢唑-4-基、2,3-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基、3,4-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基，2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基，3-二-或四氢哒嗪基，4-二-或四氢哒嗪基，2-二-或四氢嘧啶基，4-二-或四氢嘧啶基，5-二-或四氢嘧啶基，二-或四氢吡嗪基，1,3,5-二-或四氢三嗪-2-基，1,2,4-二-或四氢三嗪-3-基，2,3,4,5-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，3,4,5,6-四氢[2H]氮杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，2,3,4,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，2,3,6,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，四氢氧杂环庚三烯基，如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，2,3,4,7-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，2,3,6,7-四氢[1H]氧杂环庚三烯-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，四氢-1,3-二氮杂基，四氢-1,4-二氮杂基，四氢-1,3-氧氮杂基，四氢-1,4-氧氮杂基，四氢-1,3-二氧杂环庚三烯基和四氢-1,4-二氧杂环庚三烯基。
3、4、5、6或7员完全不饱和(包括芳族)杂环例如为5或6员完全不饱和(包括芳族)杂环。实例是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、4-异唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-异噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,3,4-三唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和2-吡嗪基。
本文所用术语“含有1、2或3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3、4、5、6、7或8员饱和或部分不饱和碳环或杂环”表示任选含有1-3个选自N、O、S、NO、SO和SO2的杂原子的如上所定义的饱和或不饱和3-8员环体系，完全不饱和环体系除外。优选情形
关于反应条件和优选情形，工艺步骤(iii)和(iv)的详情可以在WO2013/076092中找到，连同如何可以将硫亚胺结构部分引入式(I-B)化合物中的详情一起。
下文有关式(I)、(I-A)、(I-B)、(III)和(V)化合物的变量的优选实施方案所作说明既单独有效又优选关于式(I)、(I-A)和(I-B)化合物以及关于本发明方法相互组合有效。
在本发明的一个实施方案中，R1为CF3。尤其是在式(I)、(I-A)、(I-B)、(III)、(IIIb)和(IV)化合物以及涉及它们的方法中，R1为CF3。
在另一实施方案中，R1为CHF2。尤其是在式(I)、(I-A)、(I-B)、(III)、(IIIb)和(IV)化合物以及涉及它们的方法中，R1为CHF2。
在式(I-B)和(V)化合物中，R2a为氢、卤素、卤代甲基或氰基，优选R2a为Cl或Br或氰基，最优选Cl。
R4选自卤素、甲基和卤代甲基；优选选自甲基、Cl、Br；最优选甲基。
在式(I-B)和(V)化合物中，R3为氢或甲基，优选氢。
在式(I-B)和(V)化合物中，t优选为0。
在其中t为0的式(I-B)和(V)化合物中，R5和R6优选相互独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基，其中后提到的6个基团可以任选被一个或多个基团Ra取代；或者R6和R7一起表示C4-C5亚烷基或C4-C5亚链烯基链，从而与它们所连接的硫原子一起形成5或6员饱和或部分不饱和环，其中C4-C5亚烷基链中的一个CH2基团或C4-C5亚链烯基链中的一个CH2或CH基团可以被选自O、S和N和NH的基团替代，并且其中C4-C5亚烷基或C4-C5亚链烯基链中的碳和/或氮原子可以被1或2个独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基的取代基取代。
更优选R5和R6独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基，或R5和R6一起表示C4-C5亚烷基链，从而与它们所连接的硫原子一起形成5或6员环。特别优选R5和R6各自为C1-C6烷基，或一起表示C4-C5亚烷基链，从而与它们所连接的硫原子一起形成5或6员环。更优选R5和R6独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，或R5和R6一起表示C4-C5亚烷基链，从而与它们所连接的硫原子一起形成5或6员环。特别优选R5和R6各自为C1-C4烷基，或一起表示C4-C5亚烷基链，从而与它们所连接的硫原子一起形成5或6员环。特别优选当t为0时，R5和R6相互独立地选自C1-C6烷基，或R5和R6一起表示C3-C6亚烷基链，从而与它们所连接的硫原子一起形成4、5、6或7员饱和环。具体而言，R5和R6各自为甲基、异丙基或乙基，或者一起表示亚丁基链，从而与它们所连接的硫原子一起形成5员环。
在其中t为1的式(I-B)和(V)化合物中，R5和R6的优选含义是上面在其中t为0的式(VI)和(VII)化合物中所述优选含义。
就此而言，变量Ra、Rb、Rc、Rd、Rb1、Rc1、Rd1、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、m和n相互独立地优选具有下列含义之一：
Ra选自C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氟环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4氟链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、苯基和含有1或2个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，其中苯基和杂环可以被1、2或3个选自C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C5-C6环烷基和C5-C6氟环烷基的基团取代。
更优选Ra选自C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、二-(C1-C4烷基)氨基、苯基和含有1或2个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，尤其选自C1-C3烷基、C1-C2氟烷基和C1-C2烷氧基。
Rb选自C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C5-C6环烷基、C5-C6氟环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷氧基-C1-C4烷基、苯基-C1-C4烷基、苯氧基-C1-C4烷基和吡啶基-C1-C4烷基，其中在后提到的3个基团中的苯基和吡啶基可以任选带有1或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基和C1-C2氟烷氧基的基团。
更优选Rb选自C1-C4烷基、C1-C4氟烷基和苄基，尤其选自C1-C3烷基、C1-C2氟烷基和苄基。
Rc、Rd相互独立地且每次出现独立地选自C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C5-C6环烷基、C5-C6氟环烷基，其中后提到的4个基团可以任选带有1或2个选自C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4氟烷硫基、苯基、苄基、吡啶基和苯氧基的基团，其中后提到的4个基团可以带有1或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基和C1-C2氟烷氧基的取代基；或者Rc和Rd与它们所键合的氮原子一起形成可以含有1个选自N、O和S的另外杂原子作为环成员的5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，其中该杂环可以带有1或2个选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基的取代基。
更优选Rc、Rd相互独立地且每次出现独立地选自C1-C4烷基、C1-C4氟烷基和苄基，或Rc和Rd与它们所键合的氮原子一起形成5或6员饱和或部分不饱和杂环。Rc、Rd尤其相互独立地且每次出现独立地为C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、苄基，或与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环。
Rb1为氢或具有对Rc所给优选含义之一。
Rc1为氢或具有对Rc所给优选含义之一。
Rd1为氢或具有对Rd所给优选含义之一。
Re选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C2-C4链烯基、C2-C4氟链烯基，其中后提到的4个基团可以任选带有1或2个选自C1-C2烷氧基的基团；C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，其中后提到的4个基团可以带有1或2个选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2氟烷基的取代基。
更优选Re选自C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟烷氧基，尤其选自C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟烷氧基。
Rf、Rg相互独立地且每次出现独立地选自C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、苯基和苄基。
更优选Rf、Rg相互独立地且每次出现独立地选自C1-C4烷基、C5-C6环烷基、苄基和苯基，尤其选自C1-C3烷基、苄基和苯基。
Rh、Ri相互独立地且每次出现独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C5-C6环烷基、C5-C6氟环烷基，其中后提到的4个基团可以任选带有1或2个选自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的基团；C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、苯基、吡啶基和苯氧基。
更优选Rh、Ri相互独立地且每次出现独立地选自氢、C1-C3烷基和C1-C2氟烷基。
m为1或2，其中在几次出现的情况下m可以相同或不同。更优选m为2。
n为1或2，其中在几次出现的情况下n可以相同或不同。更优选n为2。
实施例
化合物例如通过高效液相色谱法、1H-/13C-NMR和/或其熔点或沸点表征。使用下列分析程序：
HPLC分析柱：ZorbaxEclipseXDB-C181.8μm50*4.6mm，来自洗脱：乙腈+0.1体积％H3PO4/水+0.1体积％H3PO4，在40℃下在11分钟内比例为20:80-80:20，在212nm下UV检测。
1H-/13C-NMR：信号由相对于四甲基硅烷的化学位移(ppm)、其多重性及其积分(所给氢原子的相对数)表征。使用下列缩写表征信号的多重性：m＝多重峰，q＝四重峰，t＝三重峰，d＝双峰和s＝单峰。
m.p.为熔点，b.p.为沸点。
室温通常是指20-25℃。
原料
2,3-二氯吡啶购自Aldrich。
(3-氯-2-吡啶基)肼(II)根据JOC35S.810(1970)由2,3-二氯吡啶与水合肼的反应制备。纯度为95.9-99.3重量％且通常在实施例说明中显示。
ETFBO(4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮)根据Chem.Lett.，第499-502页，1976制备，或者可以例如购自Solvay。
对比例
对比例C1：见Europ.J.Med.Chem2003_38_第157页及随后各页
a)制备(3-氯-2-吡啶基)肼盐酸盐
将20.5g(3-氯-2-吡啶基)肼与210甲苯一起加入500ml烧瓶中。在加入19g浓盐酸之后将该混合物加热至回流并通过共沸蒸馏除去16.5g水。固体产物通过过滤分离并在50℃/10毫巴下干燥。得到23.8g黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ/ppm＝7.03(m，1H)，7.91(m，1H)，8.21(m，1H)，9.38(s，NH)，10.45(s，宽，NH3 +)
b)(3-氯-2-吡啶基)肼盐酸盐与ETFBO在乙醇中反应
在250ml烧瓶中向10g(3-氯-2-吡啶基)肼盐酸盐中加入105g乙醇。然后在室温(21℃)下加入9.4gETFBO。将反应混合物加热至回流(78℃)。4小时之后均相橙色反应混合物的HPLC控制显示以4:1的比例形成3-氯-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡啶和异构体3-氯-2-[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡啶。在蒸发溶剂之后得到12.9g褐色油。通过定量HPLC分析计算蒸发残渣中所需3-氯-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡啶产率为64％，不希望的异构体产率确定为16％。
对比例C2：见Tetrahedron67(2011)第5663页
在500ml烧瓶中向20.5g(3-氯-2-吡啶基)肼中加入210g乙醇。然后在室温(21℃)下加入25.3gETFBO。将反应混合物加热至回流(78℃)。4小时和14小时之后均相橙色反应混合物的HPLC控制仅显示痕量的所需3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶及其异构体3-氯-2-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶。该反应的主产物在用20ml二异丙醚研制蒸发残渣之后作为固体以11.5g的量分离。产物由NMR分析表征为8-氯-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶。
产物表征：
13C-NMR(125MHz，DMSO)：δ/ppm＝113.55(d)，119.54(s)，124.32(d)，127.15(d)，138.12(d)，146.40(s)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ/ppm＝6,98(dd，1H)，7.62(d，1H)，8.58(d，1H)，9.40(s，1H)
本发明实施例：
实施例1：
将20.7g(3-氯-2-吡啶基)肼(99.3重量％)悬浮于210g甲苯中。然后在室温(21℃)下加入25.2gETFBO。在温热至29℃时形成橙色溶液(HPLC控制：含有2-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-4H-吡唑-3-醇)。然后在25℃下加入2.1g浓硫酸并将该溶液在回流下加热21小时。在冷却至25℃之后观察到小的反应水相。有机相以5.2:1的比例含有(HPLC控制)异构体3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶和3-氯-2-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶。
产物表征：
a)3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶
该化合物作为粗产物分离并通过NMR光谱法表征，发现与根据已知文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)4898-4906)制备的化合物相同。
13C-NMR(125MHz，DMSO)：δ/ppm＝107.10(d)，121.34(q，1J(C,F)＝268.6Hz)，125.35(s)，134.14(d)，126.57(d)，141.02(d)，142.70(q，2J(C,F)＝37.5Hz)，147.19(s)，147.56(d)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ/ppm＝7.1(s，1H)，7.72(dd，1H)，8.33(s，1H)，8.56(s，1H)，8.65(d，1H)。
沸点：140℃/10毫巴
b)3-氯-2-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶
通过制备型层析将该化合物从粗产物样品分离并通过NMR色谱法表征。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ/ppm＝108.67(d)，119.56(q，1J(C,F)＝269.2Hz)，126.33(d)，129.60(s)，133.34(q，2J(C,F)＝40.1Hz)，139.65(d)，140.40(d)，146.93(d)，147.93(d)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝6.86(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.96(d，1H)，8.54(d，1H)。
熔点：40-41℃
c)2-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-4H-吡唑-3-醇
在加入酸之前通过制备型柱层析将该化合物从反应混合物分离。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ/ppm＝45.76(t)，92.64(q，2J(C,F)＝32.8Hz)，120.90(d)，123.69(s)，125.12(q，1J(C,F)＝285.0Hz)，140.48(d)，141.42(d)，143.43(d)，153.89(s)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝3.14(d，1H)，3.39(d，1H)，7.05(s，1H)，7.12(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.13(d，1H)，8.53(s，宽OH)
熔点：63℃
实施例2：
将21.4g(3-氯-2-吡啶基)肼(95.9重量％)悬浮于210g甲苯中。然后在室温(25℃)下加入4.2g浓硫酸(0.3当量)。然后加入25.2gETFBO并将该混合物在回流下加热1小时。在冷却至25℃之后观察到小的反应水相，将其除去。有机相以63:1的比例含有(HPLC控制)异构体3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶和3-氯-2-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶。
在用饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机相并除去溶剂之后，得到35.4g红褐色透明油(定量HPLC：93.7重量％所需异构体3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶)，产率93.7％。
实施例3：
将21.0g(3-氯-2-吡啶基)肼(97.8重量％)悬浮于210g甲苯中。然后在室温(25℃)下加入2.1g浓硫酸(0.15当量)。然后加入25.2gETFBO并将该混合物在回流下加热23小时。在冷却至25℃之后观察到小的反应水相，将其除去。有机相以23:1的比例含有(HPLC对照)异构体3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶和3-氯-2-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶。
在用饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机相并除去溶剂之后，得到34.9g红褐色透明油(定量HPLC：93.65重量％所需异构体3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶)，产率92.3％。
实施例4：
将21.0g(3-氯-2-吡啶基)肼(97.8重量％)悬浮于210g甲苯中。然后在室温(25℃)下加入4.2g浓硫酸(0.3当量)。然后将该混合物加热至回流并在2小时内加入25.2gETFBO。将该混合物在回流下加热总共19小时。在冷却至25℃之后观察到小的反应水相，将其除去。
在用饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机相并除去溶剂之后，得到34.5g红褐色透明油(定量HPLC：93.6重量％所需异构体3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶)，产率91.2％。
实施例5：
将20.6g(3-氯-2-吡啶基)肼(100重量％)悬浮于210g甲苯中。然后在室温(25℃)下加入27.11g浓盐酸(约2当量)。然后加入25.2gETFBO并在15分钟之后将该混合物在回流下加热1小时。在冷却至25℃之后观察到小的反应水相，将其除去。在用饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机相并除去溶剂之后，得到34.3g红褐色透明油(定量HPLC：94.95重量％所需异构体3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶)，产率91.7％。
实施例6：
将20.6g(3-氯-2-吡啶基)肼(100重量％)悬浮于210g甲苯中。然后在室温(25℃)下加入14.0g浓硫酸(约1当量)。然后加入25.2gETFBO并在15分钟之后将该混合物在回流下加热3小时。在冷却至25℃之后观察到小的反应水相，将其用100g水稀释并除去。有机相以40:1的比例含有(HPLC控制)异构体3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶和3-氯-2-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶。在用饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机相并除去溶剂之后，得到33.0g红褐色透明油(定量HPLC：93.65重量％所需异构体3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶)，产率87.0％。
实施例7：
将210g甲苯在室温(25℃)下与13.8g浓盐酸(约1当量)混合。然后加入25.2gETFBO。在搅拌30分钟之后加入20.6g(3-氯-2-吡啶基)肼(100重量％)并在回流下加热。
在55℃下加热过程中所取样品的HPLC控制：证实形成2-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-4H-吡唑-3-醇)。
在回流下1小时之后所取样品的HPLC控制：证实形成3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶)。
在冷却至25℃之后，观察到小的反应水相，将其除去。
在用饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机相并除去溶剂之后，得到33.7g红褐色透明油(定量HPLC：96.1重量％所需异构体3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶)，产率91.2％。
实施例8：
将154.5g(3-氯-2-吡啶基)肼(100重量％)悬浮于1565g甲苯中并加热至80℃。然后加入117g浓盐酸(约1.1当量)和27g水而得到两相液体/液体混合物。然后在30分钟内计量加入183gETFBO—理论值为98.9重量％。在加料期间温度升这至87℃，这导致轻微回流。在加料之后将该混合物在85℃下保持在接近回流下1小时。在冷却至25℃之后分离反应水相。将甲苯溶液首先用500g水和50gNaOH溶液(10重量％)的混合物洗涤，然后用750g水洗涤。在洗涤之后将有机相在50℃/1毫巴下浓缩。得到264.7g透明橙色油(定量HPLC：97重量％所需异构体3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶)，产率96％。
实施例9：
将150g甲苯冷却至10℃。然后作为气体引入29g三氟乙酰氯。然后在30分钟内加入16.5g乙基乙烯基醚和17.4g吡啶的混合物，这导致温度升至15℃。在投料之后将该混合物在10℃下保持2小时并在25℃下保持2小时。加入150g水以溶解沉淀的盐。在除去水相之后将甲苯溶液在30分钟内加入31.5g(3-氯-2-吡啶基)肼(100重量％)、22.8g浓盐酸、5.3g水和179g甲苯的热(80℃)混合物中。将所得反应混合物在85℃下保持1小时。在冷却至25℃之后，除去水相。在用150g饱和NaHCO3溶液和150g水洗涤有机相并除去溶剂之后，得到35.3g红褐色透明油(定量HPLC：88重量％所需异构体3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶)，产率基于四氟乙酰氯为57％。
有关如何可以将式(I)化合物转化成式(I-A)、(I-B)化合物和必需中间体的详细说明可以在WO2013/076092中找到。
按照这里所给程序和类似方法，可以合成下列式(I-B-1)化合物，它们为k＝0且R3＝H的式(I-B)化合物。
对于式(I-B)化合物的杀虫性能的详情，例如见WO2007/006670，WO2013/024009和WO2013/024010。

Claims (16)

1.一种制备式(I)的吡啶基吡唑化合物的方法：
其中R1选自CF3和CHF2；
所述方法包括使式(II)化合物：
与式(III)化合物在酸存在下反应的步骤：
其中R1如上所定义；以及
R2选自C1-C6烷基、C2-C6环烷基、芳烷基和芳基。
2.根据权利要求1的方法，其中所述方法经由式(IV)的中间体进行：
其中R1选自CF3和CHF2。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述酸选自盐酸HCl，硫酸H2SO4和磷酸H3PO4，优选盐酸HCl和硫酸H2SO4。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述酸为含水酸。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述反应在选自甲苯、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯或其混合物的溶剂，优选甲苯中进行。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述反应在60-120℃的温度下进行。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中R1为CF3。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述式(II)化合物：
在步骤(i)中通过使二氯吡啶化合物(VI)与肼反应而制备，
然后进行根据权利要求1-6中任一项的步骤(ii)。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述式(III)化合物：
通过使乙烯基醚(IIIa)与选自三氟-/二氟乙酰氯、三氟-/二氟乙酰溴或三氟-/二氟乙酸酐的试剂反应而制备，
以及任选与式(IIIb)的初级转化产物一起，作为粗产物提供给根据权利要求1-6中任一项的步骤(ii)，
其中Y为氯或溴且R1如前述权利要求中任一项所定义，
然后进行根据权利要求1-6中任一项的步骤(ii)。
10.一种制备式(I-A)化合物的方法：
其中
R1如前述权利要求中任一项所定义；
X选自卤素，优选Cl、OH、O-Mg-Cl、O-Mg-Br、咪唑、-O-CO-Rx、-O-CO-ORx、-OSO2Rx、-SRy，其中
Rx独立地选自C1-C6烷基、三氟甲基和任选被C1-C6烷基取代的苯基(优选作为邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻二甲苯基、间二甲苯基、对二甲苯基)或卤素，以及
Ry独立地选自C1-C6烷基和任选被C1-C6烷基取代的苯基(优选作为邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻二甲苯基、间二甲苯基、对二甲苯基)或卤素；
所述方法包括：
a)由根据权利要求1-9中任一项的方法提供式(I)化合物：
其中R1如前述权利要求中任一项所定义；
b)使式(I)化合物在步骤(iii)中反应成式(I-A)的相应羰基化合物。
11.根据权利要求10的方法，包括如下步骤：
iii-a)用具有碳键合镁的镁-有机碱或用衍生于仲胺的具有氮键合镁的氨基镁在卤化锂存在下使式(I)化合物脱质子：
其中R1如前述权利要求中任一项所定义，
其中所述碱以足以实现式(I)化合物至少80％脱质子的量使用；以及
iii-b)通过使在步骤(iii-a)中得到的产物与选自光气和二氧化碳的试剂反应而使其羧化，得到如上所定义的式(I-A)化合物。
12.一种制备式(I-B)的邻氨基苯甲酰胺化合物或立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物，或所述化合物或其立体异构体、盐、互变异构体或N-氧化物的多晶形、共晶或溶剂化物的方法：
其中
R1选自H、F、Cl、Br和CN；
R2选自F、Cl、Br、I、CH3；
R3选自Br、Cl、CHF2、CF3和OCH2F；
R4为Cl或CF3；
R5、R6相互独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基，或者
R5和R6一起表示C2-C7亚烷基、C2-C7亚链烯基或C6-C9亚炔基链，从而与它们所连接的硫原子一起形成3、4、5、6，7、8、9或10员饱和、部分不饱和或完全不饱和环，
k为0或1；
所述方法包括：
a)由根据权利要求1-9中任一项的方法提供式(I)化合物，
b)将式(I)化合物转化成式(I-B)化合物，任选经由如权利要求10所定义的式(I-A)的相应羰基化合物。
13.根据权利要求12的方法，其中所述方法包括：
a)由根据权利要求1-9中任一项的方法提供式(I)化合物，
b)使式(I)化合物在步骤(iii)中反应成根据权利要求10或11的式(I-A)的相应羰基化合物，
c)将式(I-A)化合物在步骤(iv)中转化成如权利要求12所定义的式(I-B)化合物。
14.根据权利要求12或13的方法，其中式(I-B)化合物选自下列化合物I-11、I-16、I-21、I-26、I-31：
R1 R2 R3 R5 R6 k I-11 Cl CH3 CF3 C2H5 C2H5 0 I-16 Cl Cl CF3 C2H5 C2H5 0 I-21 Cl CH3 CF3 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0 I-26 Cl Cl CF3 CH(CH3)2 CH(CH3)2 0 I-31 Br Br CF3 C2H5 C2H5 0
。
15.根据权利要求13的方法，其中在c)中的步骤(iv)包括：
iv)使如权利要求9-11中任一项所定义的式(I-A)化合物与式(V)化合物在碱存在下反应以得到如权利要求12或14所定义的式(I-B)化合物：
其中变量R2a、R3、R4、R5、R6和k各自如权利要求12或14所定义。
16.式(IV)化合物：
其中R1选自CF3和CHF2。
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