CN106458917A - 通过腙的酰化制备3,5‑双(卤代烷基)吡唑衍生物的方法 - Google Patents

通过腙的酰化制备3,5‑双(卤代烷基)吡唑衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

通过腙的酰化制备式(I)的3,5‑双(卤代烷基)吡唑衍生物的方法。

Description

通过腙的酰化制备3,5-双(卤代烷基)吡唑衍生物的方法
本发明涉及一种新的制备3,5-双(卤代烷基)吡唑衍生物的方法。
多氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3,5-双(卤代烷基)吡唑是杀真菌活性成分的有用前体(WO 2003/070705、WO 2008/013925、WO 2012/025557)。
吡唑羧酸衍生物通常通过使具有两个离去基团的丙烯酸衍生物与肼反应来制备(WO 2009/112157和WO 2009/106230)。WO 2005/042468公开了一种通过使酰卤与二烷基氨基丙烯酸酯反应并随后与烷基肼进行环化反应来制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。WO 2008/022777记载了一种在路易斯酸的存在下，通过使α,α-二氟胺与丙烯酸衍生物反应并随后与烷基肼反应来制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。
3,5-双(氟烷基)吡唑通过双全氟烷基二酮(如1,1,1,5,5,5-六氟乙酰基丙酮)与肼反应来制备(参见Pashkevich等人,Zhurnal VsesoyuznogoKhimicheskogo Obshchestvaim.D.I.Mendeleeva(1981),26(1),105-7)，收率仅为27-40％。多氟烷基二酮的合成、分离和纯化非常复杂，原因在于该化合物通常非常容易挥发且毒性高。
鉴于上述现有技术，本发明的目的是提供一种不具有上述缺点的方法，并因此给出了得到高收率的3,5-双(卤代烷基)吡唑衍生物的路线。
上述目的通过一种制备式(I)的3,5-双(卤代烷基)吡唑的方法而实现，
其中
R1和R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R5选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，或其中
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成四、五或六元环，
其特征在于，在步骤(A)中，将式(II)的酸衍生物与式(III)的化合物反应以形成式(IV)的化合物：
其中
R1如上文定义；
X选自F、Cl、Br或–OC(O)R1
其中
R9、R10各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基、C7-19-烷基芳基；
R2和R3如上文定义；
其中
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、R10如上文定义，
且在步骤(B)中进行(IV)的环化反应以形成(I)。
优选本发明的方法，其中式(I)、(II)、(III)和(IV)中的基团定义如下：
R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN和CON(CH3)2、CON(C2H5)2；
R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯乙基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；
X独立地选自F、Cl或–OC(O)R1；
R10选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C7-19-芳基烷基。
更优选本发明的方法，其中式(I)、(II)、(III)和(IV)中的基团定义如下：
R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R2选自H、Cl、CN、COO(C2H5)2；
R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基；
X独立地选自F、Cl或–OC(O)R1；
R10选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基。
甚至更优选本发明的方法，其中式(I)、(II)、(III)和(IV)中的基团定义如下：
R1和R3各自独立地选自CF2H、CF3；
R2选自H或COOC2H5；
R9选自乙基、正丙基、异丙基、n-、环戊基、环己基、苄基；
X为F或–OC(O)R1；
R10选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
最优选本发明的方法，其中式(I)、(II)、(III)和(IV)中的基团定义如下：
R1和R3各自独立地选自CF2H、CF3；
R2为H；
X为F或–OC(O)R1；
R9选自异丙基、苄基；
R10选自甲基、乙基。
出人意料地，式(I)的吡唑可在本发明的条件下以高的收率和高的纯度进行制备，这意味着本发明的方法克服了先前记载于现有技术中的制备方法的上述缺点。
一般定义
在本发明的上下文中，除非有不同的定义，术语“卤素”包含选自氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯的那些元素。
任选取代的基团可被单取代或多取代，其中在多取代的情况下取代基可相同或不同。
卤代烷基：具有1至6个且优选1至3个碳原子的直链或支链烷基(如上所述)，其中在这些基团中的部分或全部氢原子可被如上所述的卤素原子取代，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。除非另有说明，该定义还适用于作为复合取代基的一部分的卤代烷基，例如卤代烷基氨基烷基等。优选被一个或多个卤素原子取代的烷基，例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、CF2Cl或CF3CCl2。
除非有不同的定义，在本发明上下文中，烷基为直链或支链的饱和烃基。定义C1-C12-烷基包括本文对烷基所定义的最宽范围。具体而言，该定义包括例如以下基团的含义：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。
环烷基：具有3至8个且优选3至6个碳环成员的单环饱和烃基，例如(但不限于)环丙基、环戊基和环己基。除非另有说明，该定义还适用于作为复合取代基的一部分的环烷基，例如环烷基烷基等。
除非有不同的定义，在本发明的上下文中，芳基为可具有一个、两个或多个选自O、N、P和S的杂原子的芳族烃基。定义C6-18-芳基包括本文对具有5至18骨架原子的芳基所定义的最宽范围，其中碳原子可被杂原子替换。具体而言，该定义包括例如以下基团的含义：苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
除非有不同的定义，在本发明的上下文中，芳基烷基(芳烷基)为被芳基取代的烷基，其可具有一个C1-8-亚烷基链且在芳基骨架中可具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。定义C7-19-芳烷基包括本文对在所述骨架和亚烷基链中具有共计7至19个原子的芳基烷基所定义的最宽范围。具体而言，该定义包括例如苄基和苯乙基的含义。
除非有不同的定义，在本发明的上下文中，烷基芳基(烷芳基)为被烷基取代的芳基，其可具有一个C1-8-亚烷基链且在芳基骨架中可具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。定义C7-19-烷基芳基包括本文对在所述骨架和亚烷基链中具有共计7至19个原子的烷基芳基所定义的最宽范围。具体而言，该定义包括例如甲苯基或2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基的含义。
在本发明的上下文中使用的术语中间体描述的是这样的物质：其出现在本发明的方法中，且被制备以用于进行进一步的化学处理，且在其中被消耗或使用以转化成另一物质。中间体通常可被分离并中间储存或不用预先分离即可用于随后的反应步骤中。术语“中间体”还包括通常不稳定且保质期短的中间体，其在多阶段反应(分阶段反应)中短暂出现并且在反应的能量图中分配了局部最小值。
本发明化合物可以以任何可能的不同异构形式的混合物存在，特别是立体异构体(例如E和Z异构体、苏式和赤式异构体、以及光学异构体)的混合物，但如果合适也可为互变异构体的混合物。E和Z异构体均被公开并要求保护，苏式和赤式异构体、以及光学异构体、这些异构体的任意混合物以及可能的互变异构体形式也被公开并要求保护。
方法说明
方法示于方案1中：
方案1:
步骤A:
步骤B:
步骤A:
在步骤A中，在碱的存在下，首先将式(II)的酸衍生物与式(III)的化合物反应。
优选的通式(II)的化合物为三氟乙酰氯、三氟乙酰氟、二氟乙酰氟、二氟乙酰氯、三氟乙酰溴。也可例如使用三氟乙酸、新戊酰氯和吡啶原位产生式(II)的化合物(参见WO2003/051820)。
本发明的步骤A在0至+120℃的温度、优选+20℃至+100℃的温度、更优选20℃至+60℃的温度和标准压力下进行。常规的碱为三烷基胺、吡啶、烷基吡啶、甲基吡啶、DBU。优选的碱为烷基吡啶。
反应时间不是关键的并且其可根据批量大小和温度在几分钟至几小时之间的范围内进行选择。
对于本发明的方法而言，将1至2摩尔、优选1至1.5摩尔、最优选1至1.2摩尔的式(II)的酸衍生物与1摩尔的式(III)的化合物进行反应。
合适的溶剂为例如脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；和卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧六环、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苯甲腈；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，如二甲亚砜；或砜类，如环丁砜。特别优选例如THF、乙腈、醚、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，且非常特别优选例如二氯甲烷、醚或二氯甲烷。所形成的式(V)的中间体可不用预先处理而用于环化反应步骤中。
或者，所述中间体可通过合适的处理步骤进行分离、表征和任选地进一步纯化。
式(III)的化合物可根据下文所示的方案由式(V)的醛或酮进行制备：
方案2:
式(V)的化合物(其中基团如上文定义)和式(VI)的化合物(其中基团如上文定义)的反应在-40℃至+120℃的温度、优选+20℃至+100℃的温度、更优选20℃至+60℃的温度和标准压力下进行。
对于该方法而言，将0.9至1.8摩尔、优选1至1.6摩尔、最优选1至1.4摩尔的式(V)的化合物与1摩尔的式(VI)的化合物进行反应。
优选具有的比例为1:1。
反应时间不是关键的并且其可根据批量大小和温度在几分钟至几小时之间的范围内进行选择。通常的反应时间为1-5小时。
合适的溶剂为例如脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；和卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧六环、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苯甲腈；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，如二甲亚砜；或砜类，如环丁砜；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇。特别优选例如THF、乙腈、醚、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷、乙醇且非常特别优选例如乙腈、THF、醚、二氯甲烷、乙醇。
步骤B:
在步骤(B)中，式(IV)的化合物的环化反应在-40℃至+80℃的温度、优选+20℃至+70℃的温度、更优选+60℃的温度和标准压力下进行。
反应时间不是关键的并且其可根据批量大小在相对宽的范围内进行选择。
通常，环化步骤(B)在不改变溶剂的情况下进行。
式(IV)的化合物的环化反应通常在酸性条件下进行。
优选无机酸，例如H2SO4、HCl、HF、HBr、HI、H3PO4，或有机酸，例如CH3COOH、CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。对于1摩尔的式(IV)的化合物，使用0.1摩尔至2摩尔、优选0.1至1.5摩尔的酸。
合适的溶剂为例如脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；和卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧六环、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；腈类，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苯甲腈；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，如二甲亚砜；或砜类，如环丁砜。特别优选例如乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，且非常特别优选例如乙腈、THF、甲苯或二甲苯。在反应结束后，例如，除去溶剂并通过过滤分离产物，或首先将产物用水洗涤并萃取，除去有机相并在减压下除去溶剂。
然后可将其中R2为(C＝O)OR5的式(I)的化合物转化为其中R2为COOH的式(I)的吡唑酸。
胺(IV)可再用于制备化合物(III)。或者，其可通过使用酸洗涤反应混合物进行收集。
通过以下实施例说明本发明：
实施例1
二苯甲酮腙(1)。将二苯甲酮(10g,54.9mmol)、一水合肼(3.78mL,76.8mmol)和无水乙醇(20mL)的混合物回流12小时。在减压下除去溶剂并将粗产物在无水乙醇中重结晶，得到白色针状的1(8.78g,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.52-7.38(m,5H),7.29-7.20(m,5H),5.42(br,2H)；13C(101MHz,CDCl3)149.1,138.5,133.1,129.5,128.9,128.8,128.2,128.1,126.5；HRMS(ESI)计算值：C13H13N2[M+H]+197.107,实测值：197.107
实施例2
1-(二苯基亚甲基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-亚基)肼(2a)。将二苯甲酮腙1(2g,10.2mmol)和1,1,1-三氟丙酮(2.3mL,25.5mmol)的混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙醚中稀释，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以除去挥发物。得到黄色油状的纯产物2a(2.93g,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.69-7.63(m,2H),7.47-7.33(m,6H),7.21-7.13(m,2H),2.08(s,3H)；13C(101MHz,CDCl3)159.8,148.2(q,JC-F＝34Hz),137.2,134.0,132.4,130.5,129.5,128.9,128.3,128.1,120.4(q,JC-F＝276Hz),12.8；19F(376MHz,CDCl3)-72.3(s,3F)；HRMS(ESI)计算值：C16H14F3N2[M+H]+291.111,实测值：291.110。
实施例3
1-(1,1-二氟丙-2-亚基)-2-(二苯基亚甲基)肼(2b)。将二苯甲酮腙1(2g,10.2mmol)和1,1-二氟丙酮(2.07mL,25.5mmol)的混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙醚中稀释，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以除去挥发物。得到黄色油状的纯产物2b(2.59g,93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.70-7.62(m,2H),7.46-7.30(m,6H),7.20-7.10(m,2H),5.92(t,1H,J＝56Hz),2.04(s,3H)；13C(101MHz,CDCl3)160.1,154.5(t,JC-F＝32Hz),137.4,134.4,132.4,130.4,129.3,128.8,128.3,128.1,114.4(t,JC-F＝239Hz),11.0；19F(376MHz,CDCl3)-120.1(d,2F,J＝55Hz)；HRMS(ESI)计算值：C16H14F2N2Na[M+Na]+295.102,实测值：295.102。
实施例4
1-(1-氯-1,1-二氟丙-2-亚基)-2-(二苯基亚甲基)肼(2c)。将二苯甲酮腙1(1g,5.09mmol)和1-氯-1,1-二氟丙酮(1.25mL,12.7mmol)的混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙醚中稀释，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以除去挥发物。得到黄色油状的纯产物2c(1.52g,97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.83-7.76(m,4H),7.62-7.54(m,2H),7.51-7.44(m,4H),2.03(s,3H)；13C(75MHz,CDCl3)196.75,152.5(t,JC-F＝28Hz),137.6,132.4,130.1,128.3,123.0(t,JC-F＝289Hz),12.5；19F(376MHz,CDCl3)-60.1(s,2F)；HRMS(ESI)计算值：C16H13ClF2N2Na[M+Na]+329.063,实测值：329.063
实施例5
1-(二苯基亚甲基)-2-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-亚基)肼。
将二苯甲酮腙1(1g,5.09mmol)和3,3,4,4,4-五氟丁-2-酮(1.6mL,12.7mmol)的混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙醚中稀释，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以除去挥发物。得到黄色油状的纯产物2d(1.60g,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.70-7.64(m,2H),7.45-7.33(m,6H),7.20-7.12(m,2H),2.09(s,3H)；13C(75MHz,CDCl3)196.7,159.8,148.6(t,JC-F＝27Hz),137.7,137.0,134.1,132.4,130.6,130.1,129.4,128.9,128.6,128.4,128.0,118.7(qt,JC-F＝286Hz,JC-F＝35Hz),110.6(tq,JC-F＝254Hz,JC-F＝38Hz),12.9；19F(376MHz,CDCl3)-81.9(3F),-117.5(2F)；HRMS(ESI)计算值：C17H13F5N2Na[M+Na]+363.089,实测值：363.089
实施例6
3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑。
将22g(75mmol)1-(1,1-二氟丙-2-亚基)-2-(二苯基亚甲基)肼和12g吡啶于100mL二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。在该温度和剧烈搅拌下分批加入19.5g二氟乙酸酐，并将该混合物在10℃下最终搅拌6小时。将50mL HCl(5％的水溶液)缓慢加入反应溶液中以保持温度在40℃下，并将混合物在40℃下搅拌5小时。加入100mL水和100mL二氯甲烷，并分离有机层，用水洗涤，通过MgSO4干燥并在真空下浓缩，得到油状产物。在92-95℃/1毫巴下进行真空蒸馏得到10g(80％)白色固体的纯3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑b)，熔点70-71℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)12.5(br,1H),6.77(t,2H,J＝54.8Hz),6.74(s,1H)ppm。
实施例7
5-(氯二氟甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，收率55％。
其由1-(1-氯-1,1-二氟丙-2-亚基)-2-(二苯基亚甲基)肼和二氟乙酸酐制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)12.7(br,1H),6.78(s,1H),6.74(t,1H,J＝54.7Hz)；13C(75MHz,CDCl3)145.5,141.1,121.3(t,JC-F＝284Hz),108.5(t,JC-F＝239Hz),103.2；19F(376MHz,CDCl3)-47.6(s,2F),-113.7(d,2F,J＝54.0Hz)。
实施例8
类似地制备3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑，收率63％。
NMR(400MHz,CDCl3)12.6(br,1H),6.81(s,1H),6.76(t,1H,J＝54.5Hz)；13C(101MHz,CDCl3)140.7,128.8,120.3(q,JC-F＝266Hz),108.5(t,JC-F＝237Hz),103.8；19F(376MHz,CDCl3)-61.7(s,3F),-112.9(d,2F,J＝54.7Hz)；HRMS(ESI)计算值：C5H4F5N2[M+H]+187.029,实测值：187.029
实施例9
3-(二氟甲基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑，收率58％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)12.3(br,1H),6.83(s,1H),6.77(t,1H,J＝53.9Hz)；13C(101MHz,CDCl3)141.7,128.3,118.6(qt,JC-F＝285Hz,JC-F＝37Hz),109.9(tq,JC-F＝251Hz,JC-F＝40Hz),108.4(t,JC-F＝239Hz),105.1；
19F(376MHz,CDCl3)-85.0(s,3F),-113.4(s,2F),-113.8(d,2F,J＝54.7Hz)；
实施例10
4-[(二苯基亚甲基)亚肼基]-1,1,5,5-四氟戊-2-烯-2-醇
将2.2g(7.5mmol)的1-(1,1-二氟丙-2-亚基)-2-(二苯基亚甲基)肼和1.2g吡啶于50mL二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。在该温度和剧烈搅拌下分批加入19.5g二氟乙酸酐，并将该混合物在10℃下最终搅拌6小时。加入50mL水，分离CH2Cl相并用水洗涤两次，通过MgSO4干燥并在真空下浓缩得到缓慢固化的浅黄色油状物。
分析数据证实了结构。
1H NMR(400MHz,CDCl3)12.6(s,1H),7.78-7.25(m,10H),7.19(t,1H,J＝54.8Hz),5.91(s,1H),5.70(t,1H,J＝54.8Hz)；
13C(101MHz,CDCl3)187.5(t,JC-F＝25Hz),156.1,154.0(t,JC-F＝25Hz),136.2,131.3,130.6,130.5,130.0,128.5,128.2,128.1,110.3(t,JC-F＝253Hz),108.2(t,JC-F＝243Hz),86.1；
19F(376 MHz,CDCl3)-123.9(d,2F,J＝52.6 Hz),-125.2(d,2F,J＝54.6 Hz)。

Claims (6)

1.制备式(I)的3,5-双(卤代烷基)吡唑的方法
其中
R1和R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R5选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，或其中
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成四、五或六元环，
其特征在于，在步骤(A)中，将式(II)的酸衍生物与式(III)的化合物反应以形成式(IV)的化合物：
其中
R1如上文定义；
X选自F、Cl、Br或–OC(O)R1
其中
R9、R10各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基、C7-19-烷基芳基；
R2和R3如上文定义；
其中
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、R10如上文定义
且在步骤(B)中进行(IV)的环化反应以形成(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN和CON(CH3)2、CON(C2H5)2；
R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯乙基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；
X独立地选自F、Cl或–OC(O)R1；
R10选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C7-19-芳基烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R2选自H、Cl、CN、COO(C2H5)2；
R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基；
X独立地选自F、Cl或–OC(O)R1；
R10选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
R1和R3各自独立地选自CF2H、CF3；
R2选自H或COOC2H5；
R9选自乙基、正丙基、异丙基、n-、环戊基、环己基、苄基；
X为F或–OC(O)R1；
R10选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
R1和R3各自独立地选自CF2H、CF3；
R2为H；
X为F或–OC(O)R1；
R9选自异丙基、苄基；
R10选自甲基、乙基。
6.根据权利要求1至5任一项所述的式(I)的化合物用于制备杀真菌活性成分的用途。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101888843A (zh) * 2006-07-27 2010-11-17 杜邦公司 杀真菌的氮环酰胺
WO2013113829A1 (de) * 2012-02-01 2013-08-08 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von 3,5-bis(fluoralkyl)-pyrazol-4-carbonsäure-derivaten und 3,5-bis(fluoralkyl)-pyrazolen
WO2014033164A1 (en) * 2012-08-30 2014-03-06 Bayer Cropscience Ag Procedure for the decarboxylation of 3,5-bis(haloalkyl)-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10161978A1 (de) 2001-12-17 2003-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenacyl-3-amino-acrylsäure-derivate
DE10215292A1 (de) 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide
DE10349500A1 (de) 2003-10-23 2005-06-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
DE102006039909A1 (de) 2006-08-25 2008-03-13 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 3-Dihalomethyl-pyrazol-4-carbonsäurederivaten
EP2133341A1 (de) 2008-02-25 2009-12-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten
EP2100883A1 (de) 2008-03-10 2009-09-16 Bayer CropScience AG Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4carbonsäure-Derivaten
US8759527B2 (en) 2010-08-25 2014-06-24 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101888843A (zh) * 2006-07-27 2010-11-17 杜邦公司 杀真菌的氮环酰胺
WO2013113829A1 (de) * 2012-02-01 2013-08-08 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von 3,5-bis(fluoralkyl)-pyrazol-4-carbonsäure-derivaten und 3,5-bis(fluoralkyl)-pyrazolen
WO2014033164A1 (en) * 2012-08-30 2014-03-06 Bayer Cropscience Ag Procedure for the decarboxylation of 3,5-bis(haloalkyl)-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives

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