KR102430611B1

KR102430611B1 - 히드라존의 아실화를 통한 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR102430611B1
Application number: KR1020177000419A
Authority: KR
Inventors: 세르기 파제노크; 노르베르트 루이
Original assignee: 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2014-06-11
Filing date: 2015-06-08
Publication date: 2022-08-08
Also published as: JP2017518999A; EP3154946B1; KR20170018887A; IL249284A0; JP6530428B2; CN106458917A; TW201625546A; BR112016028702B1; DK3154946T3; BR112016028702A2; MX2016016396A; US9856222B2; EP3154946A1; TWI692470B; IL249284B; CN106458917B; ES2672577T3; US20170107182A1; WO2015189141A1

Abstract

본 발명은 히드라존의 아실화를 통한 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.

Description

히드라존의 아실화를 통한 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 제조 방법{Process for preparing 3,5-bis(haloalkyl)pyrazole derivatives via acylation of Hydrazones}

본 발명은 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

폴리플루오로알킬피라졸릴카복실산 유도체 및 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸은 살진균 활성 성분의 유용한 전구체이다 (WO 2003/070705, WO 2008/013925, WO 2012/025557).

피라졸카복실산 유도체는 전형적으로 2개의 이탈 그룹을 가지는 아크릴산 유도체를 히드라진과 반응시켜 제조된다 (WO 2009/112157 및 WO 2009/106230). WO 2005/042468호는 산 할라이드와 디알킬아미노아크릴 에스테르를 반응시킨 후에 그를 알킬 히드라진으로 폐환하여 2-디할로아실-3-아미노아크릴 에스테르를 제조하는 방법을 기술하였다. WO 2008/022777호는 α,α-디플루오로아민을 루이스산의 존재하에서 아크릴산 유도체와 반응시킨 후에 그를 알킬 히드라진으로 폐환하여 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법을 기술하였다.

3,5-비스(플루오로알킬)피라졸은 비스퍼플루오로알킬 디케톤 (예를 들면, 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로아세틸아세톤)을 히드라진과 반응시켜 제조되지만 (참조: Pashkevich et al., Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva (1981), 26(1), 105-7), 수율은 고작 27 - 40% 밖에 되지 않는다. 폴리플루오로알킬 디케톤은 이 화합물이 일반적으로 매우 휘발성이고 고독성이기 때문에, 그의 합성, 분리 및 정제는 매우 복잡하다.

상술된 선행기술에 비추어, 본 발명의 목적은 상기 언급된 단점을 갖지 않고 따라서 고수율로 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체에 대한 경로를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.

상술된 목적이 단계 (A)에서, 화학식 (II)의 산 유도체를 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하고, 단계 (B)에서, (IV)를 폐환시켜 (I)를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3,5-비스(할로알킬)피라졸을 제조하는 방법으로 달성되었다:

상기 식에서,

R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 C₁-C₆-할로알킬로부터 선택되고;

R²는 H, 할로겐, COOH, (C=O)OR⁵, CN 및 (C=O)NR⁶R⁷로부터 선택되고;

R⁵는 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_6-18-아릴, C_7-19-아릴알킬 및 C_7-19-알킬아릴로부터 선택되고;

R⁶ 및R⁷은 각각 독립적으로 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_6-18-아릴, C_7-19-아릴알킬 및 C_7-19-알킬아릴로부터 선택되거나; 또는

R⁶ 및R⁷은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4-, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고,

X는 F, Cl, Br 또는 -OC(O)R¹으로부터 선택되고;

R⁹, R¹⁰은 각각 독립적으로 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_6-18-아릴, C_7-19-아릴알킬, C_7-19-알킬아릴로부터 선택된다.

화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 바람직하다:

R¹및R³은 각각 독립적으로 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 테트라플루오로에틸 (CF₃CFH), 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일로부터 선택되고;

R²는 H, F, Cl, Br, COOCH₃, COOC₂H₅, COOC₃H₇, CN 및 CON(CH₃)₂, CON(C₂H₅)₂로부터 선택되고;

R⁹는 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 톨릴, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐로부터 선택되고;

X는 독립적으로 F, Cl 또는 -OC(O)R¹으로부터 선택되고;

R¹⁰은 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_7-19-아릴알킬로부터 선택된다.

화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 보다 바람직하다:

R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸로부터 선택되고;

R²는 H, Cl, CN, COO(C₂H₅)₂로부터 선택되고;

R⁹는 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질로부터 선택되고;

X는 독립적으로 F, Cl 또는 -OC(O)R¹으로부터 선택되고;

R¹⁰ i는 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬로부터 선택된다.

화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 보다 더 바람직하다:

R¹및R³은 각각 독립적으로 CF₂H, CF₃으로부터 선택되고;

R²는 H 또는 COOC₂H₅로부터 선택되고;

R⁹는 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질로부터 선택되고;

X는 F 또는 -OC(O)R¹으로부터 선택되고;

R¹⁰은 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸로부터 선택된다.

화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 가장 바람직하다:

R¹및R³은 각각 독립적으로 CF₂H, CF₃으로부터 선택되고;

R²는 H이고;

X는 F 또는 -OC(O)R¹이고;

R⁹는 이소-프로필, 벤질로부터 선택되고;

R¹⁰은 메틸, 에틸로부터 선택된다.

놀랍게도, 화학식 (I)의 피라졸은 본 발명에 따른 조건하에서 우수한 수율 및 고순도로 제조될 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 방법이 선행 기술에서 이미 알려진 제조방법과 관련된 상술된 단점들을 해결하였음을 의미한다.

일반 정의

본 발명과 관련하여, 용어 "할로겐" (Hal)은, 달리 정의되지 않으면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹 중에서 선택되는 원소를 포함하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하고, 불소 및 염소가 더욱 바람직하다.

임의로 치환된 그룹은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.

할로알킬: 1 내지 6개 및 바람직하게는 1 내지 3개의　탄소 원자 (상기 명시된 바와 같이)를 가지며, 이들 그룹에서 수소 원자중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹, 예를 들어(한정적이지 않음) C₁-C₃-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않으면 복합 치환체 부분으로서의 할로알킬, 예를 들어 할로알킬아미노알킬 등에도 적용된다. 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 트리플루오로메틸 (CF₃), 디플루오로메틸 (CHF₂), CF₃CH₂, CF₂Cl 또는 CF₃CCl₂가 바람직하다.

본 발명과 관련하여 알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 선형 또는 분지형 포화 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C₁-C₁₂-알킬은 알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실의 의미를 포함한다.

사이클로알킬: 3 내지 8개 및 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 환 멤버를 가지는 모노사이클릭 포화 하이드로카빌 그룹, 예를 들어 (한정적이지 않음) 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않으면 복합 치환체 부분으로서의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로알킬알킬 등에도 적용된다.

본 발명과 관련하여 아릴 그룹은 달리 정의되지 않으면, O, N, P 및 S로부터 선택된 1, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 방향족 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C_6-18-아릴은 5 내지 18개의 골격 원자를 가지는 아릴 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄하며, 여기서 탄소 원자는 헤테로원자로 치환될 수 있다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐; 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일의 의미를 포함한다.

본 발명과 관련하여 아릴알킬 그룹 (아르알킬 그룹)은 달리 정의되지 않으면, 아릴 그룹에 의해 치환되고 하나의 C_1-8-알킬렌 쇄와 아릴 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 알킬 그룹이다. 정의 C_7-19-아르알킬 그룹은 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개의 원자를 가지는 아릴알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포함한다.

본 발명과 관련하여 알킬아릴 그룹 (알크아릴 그룹)은 달리 정의되지 않으면, 알킬 그룹에 의해 치환되고 하나의 C_1-8-알킬렌 쇄와 아릴 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 아릴 그룹이다. 정의 C_7-19-알킬아릴 그룹은 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개의 원자를 가지는 알킬아릴 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 톨릴 또는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐의 의미를 포함한다.

본 발명과 관련하여 사용된 용어 중간체는 본 발명에 따른 방법에서 발생하고 추가의 화학적 공정동안 제조되며 다른 물질로의 전환을 위해 그안에서 소비되거나 사용되는 물질을 가리킨다. 중간체는 보통, 분리되고 중간에 저장되거나, 또는 사전 분리 없이 후속 반응 단계에서 사용된다. 용어 "중간체"는 또한 일반적으로 다단 반응 (단계화 반응)에서 일시적으로 발생하고 반응 에너지 프로파일에서 극소치가 부과될 수 있는 불안정한 단수명 중간체도 포괄한다.

본 발명의 화합물은 임의의 가능한 상이한 이성체 형태, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 이성체와 광학 이성체뿐 아니라 또한 경우에 따라서는 토토머의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 및 광학 이성체, 이들 이성체의 임의 혼합물 및 또한 가능한 토토머 형태를 모두 청구한다.

공정 설명

공정이 반응식 1에 예시되어 있다:

반응식 1:

단계 A

단계 B

단계 (A)

단계 (A)에서, 화학식 (II)의 산 유도체가 먼저 염기의 존재하에 화학식 (III)의 화합물과 반응된다.

바람직한 화학식 (II)의 화합물은 트리플루오르아세틸클로라이드, 트리플루오르아세틸플루오라이드, 디플루오르아세틸플루오라이드, 디플루오로아세틸클로라이드, 트리플루오로아세틸브로마이드이다. 예를 들어 트리플루오로아세트산, 피발로일 클로라이드 및 피리딘을 사용하여 화학식 (II)의 화합물을 동소에서 생성하는 것이 또한 가능하다 (WO 2003/051820 참조).

본 발명에 따른 단계 (A)는 0 ℃ 내지 +120 ℃의 온도, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도, 더 바람직하게는 20 ℃ 내지 +60 ℃의 온도에서 표준압하에 수행된다. 전형적인 염기는 트리알킬아민, 피리딘, 알킬피리딘, 피콜린, DBU이다. 바람직한 염기는 알킬피리딘이다.

반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수 분 내지 수 시간 사이의 범위 내에서 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서는, 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰, 가장 바람직하게는 1 내지 1.2 몰의 화학식 (II)의 산 유도체가 1 몰의 화학식 (III)의 화합물과 반응된다.

적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란이다. 예를 들어, THF, 아세토니트릴, 에테르, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하고, 예를 들어, 디클로로메탄, 에테르 또는 디클로로메탄이 매우 특히 바람직하다. 형성된 화학식 (V)의 중간체는 사전 후처리 없이 폐환 단계에 사용될 수 있다.

대안적으로, 중간체는 적합한 후처리 단계에 분리되고, 특정화 후, 임의로 추가 정제될 수 있다.

화학식 (III)의 화합물은 하기 반응식에 따라 화학식 (V)의 알데히드 또는 케톤으로부터 제조할 수 있다:

반응식 2:

화학식 (V)의 화합물 (여기서 라디칼은 상기 정의된 바와 같다)과 화학식 (VI)의 화합물 (여기서 라디칼은 상기 정의된 바와 같다)의 반응은 -40 ℃ 내지 +120 ℃의 온도, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도, 더 바람직하게는 20 ℃ 내지 +60 ℃의 온도에서 표준압하에 수행된다.

이 공정에서는 0.9 몰 내지 1.8 몰, 바람직하게는 1 내지 1.6 몰, 더 바람직하게는 1 내지 1.4 몰의 화학식 (V)의 화합물이 1 몰의 화학식 (VI)의 화합물과 반응된다.

비율은 1:1이 바람직하다.

반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수 분 내지 수 시간 사이의 범위 내에서 선택될 수 있다. 전형적인 반응 시간은 1 내지 5시간이다.

적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올이다. 예를 들어, THF, 아세토니트릴, 에테르, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하고, 예를 들어 아세토니트릴, THF, 에테르, 디클로로메탄, 에탄올이 매우 특히 바람직하다.

단계 B:

단계 (B)에서 화학식 (IV)의 화합물의 폐환은 -40 ℃ 내지 +80 ℃의 온도, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 +70 ℃의 온도, 더 바람직하게는 +60 ℃의 온도에서 표준압하에 수행된다.

반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기에 따라 비교적 넓은 범위 내에서 선택될 수 있다.

전형적으로, 폐환 단계 (B)는 용매 변화없이 수행된다.

전형적으로, 화학식 (IV)의 화합물의 폐환은 산성 조건하에 진행된다.

전형적으로, 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물의 폐환은 산성 조건하에 진행된다.

무기산, 예를 들어 H₂SO₄, HCl, HF, HBr, HI, H₃PO₄ 또는 유기산, 예를 들어 CH₃COOH, CF₃COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다. 화학식 (IV)의 화합물 1 몰에 대해 0.1 몰 내지 2 몰, 바람직하게는 0.1 내지 1.5 몰의 산이 사용된다.

적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란이다. 아세토니트릴, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하고, 예를 들어, 아세토니트릴, THF, 톨루엔 또는 크실렌이 매우 특히 바람직하다. 반응 종료 후, 예를 들어 용매를 제거하고, 생성물을 여과로 분리하거나, 또는 생성물을 먼저 물로 세척하여 추출한 후, 유기상을 제거하고 용매를 감압하에 제거한다.

R²가 (C=O)OR⁵인화학식 (I)의 화합물은 R²가 COOH인 화학식 (I)의 피라졸 산으로 전환될 수 있다.

아민 (IV)은 화합물 (III)의 제조를 위해 재사용될 수 있다. 대안적으로, 이는 반응 혼합물을 산으로 세척하여 포획한다.

이하 본 발명이 실시예로 설명된다.

실시예 1

벤조페논 히드라존 (1).

벤조페논 (10 g, 54.9 mmol), 히드라진 모노하이드레이트 (3.78 mL, 76.8 mmol) 및 무수 에탄올 (20 mL)의 혼합물을 12 시간동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 무수 에탄올로 재결정하여 1을 백색 침상으로 수득하였다 (8.78 g, 82%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52-7.38 (m, 5H), 7.29-7.20 (m, 5H), 5.42 (br, 2H); ¹³C (101 MHz, CDCl₃) δ 149.1, 138.5, 133.1, 129.5, 128.9, 128.8, 128.2, 128.1, 126.5;HRMS (ESI) C₁₃H₁₃N₂ [M+H]⁺에 대한 계산치 197.107, 실측치 197.107

실시예 2

1-( 디페닐메틸렌 )-2-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2- 일리덴 )히드라진 (2a).

벤조페논 히드라존 1 (2 g, 10.2 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로아세톤 (2.3 mL, 25.5 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르에서 희석하여, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축하여 휘발물질을 제거하였다. 순수한 생성물 2a를 황색 오일로 수득하였다 (2.93 g, 98%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.69-7.63 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 6H), 7.21-7.13 (m, 2H), 2.08 (s, 3H); ¹³C (101 MHz, CDCl₃) δ 159.8, 148.2 (q, J _C _-F = 34 Hz), 137.2, 134.0, 132.4, 130.5, 129.5, 128.9, 128.3, 128.1, 120.4 (q, J _C _-F = 276 Hz), 12.8;¹⁹F (376 MHz, CDCl₃) δ -72.3 (s, 3F); HRMS (ESI) C₁₆H₁₄F₃N₂ [M+H]⁺에 대한 계산치 291.111, 실측치 291.110

실시예 3

1-(1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )-2-( 디페닐메틸렌 )히드라진 (2b).

벤조페논 히드라존 1 (2 g, 10.2 mmol) 및 1,1-디플루오로아세톤 (2.07 mL, 25.5 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르에서 희석하여, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축하여 휘발물질을 제거하였다. 순수한 생성물 2b를 황색 오일로 수득하였다 (2.59 g, 93%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.70-7.62 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 6H), 7.20-7.10 (m, 2H), 5.92 (t, 1H, J = 56 Hz), 2.04 (s, 3H); ¹³C (101 MHz, CDCl₃) δ 160.1, 154.5 (t, J _C-F = 32 Hz), 137.4, 134.4, 132.4, 130.4, 129.3, 128.8, 128.3, 128.1, 114.4 (t, J _C-F = 239 Hz), 11.0;¹⁹F (376 MHz, CDCl₃) δ -120.1 (d, 2F, J = 55 Hz); HRMS (ESI) C₁₆H₁₄F₂N₂Na [M+Na]⁺에 대한 계산치 295.102, 실측치 295.102.

실시예 4

1-(1- 클로로 -1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )-2-( 디페닐메틸렌 )히드라진 (2c).

벤조페논 히드라존 1 (1 g, 5.09 mmol) 및 1-클로로-1,1-디플루오로아세톤 (1.25 mL, 12.7 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르에서 희석하여, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축하여 휘발물질을 제거하였다. 순수한 생성물 2c를 황색 오일로 수득하였다 (1.52 g, 97%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83-7.76 (m, 4H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 4H), 2.03 (s, 3H); ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 196.75, 152.5 (t, J _C _-F = 28 Hz), 137.6, 132.4, 130.1, 128.3, 123.0 (t, J _C _-F = 289 Hz), 12.5;¹⁹F (376 MHz, CDCl₃) δ -60.1 (s, 2F); HRMS (ESI) C₁₆H₁₃ClF₂N₂Na [M+Na]⁺에 대한 계산치 329.063, 실측치 329.063

실시예 5

1-( 디페닐메틸렌 )-2-(3,3,4,4,4- 펜타플루오로부탄 -2- 일리덴 )히드라진.

벤조페논 히드라존 1 (1 g, 5.09 mmol) 및 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-온 (1.6 mL, 12.7 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르에서 희석하여, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축하여 휘발물질을 제거하였다. 순수한 생성물 2d를 황색 오일로 수득하였다 (1.60 g, 92%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.70-7.64 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.20-7.12 (m, 2H), 2.09 (s, 3H); ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 196.7, 159.8, 148.6 (t, J _C _-F = 27 Hz), 137.7, 137.0, 134.1, 132.4, 130.6, 130.1, 129.4, 128.9, 128.6, 128.4, 128.0, 118.7 (qt, J _C _-F = 286 Hz, J _C _-F = 35 Hz), 110.6 (tq, J _C _-F = 254 Hz, J _C _-F = 38 Hz), 12.9;¹⁹F (376 MHz, CDCl₃) δ -81.9 (3F), -117.5 (2F); HRMS (ESI) C₁₇H₁₃F₅N₂Na [M+Na]⁺에 대한 계산치 363.089, 실측치 363.089

실시예 6

3,5- 비스 ( 디플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 .

100 ml 디클로로메탄 중의 1-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-(디페닐메틸렌)히드라진 22 g (75 mmol) 및 12 g 피리딘의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 19.5 g의 디플루오로아세트산 무수물을 이 온도에서 격렬한 교반하에 조금씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 10 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 50 ml의 HCl (5% 수용액으로서)을 반응 용액에 온도가 40 ℃ 아래로 유지되도록 천천히 첨가하고 40 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 100 ml의 물 및 100 ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 분리한 뒤, 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 오일성 생성물을 얻었다. 92-95°C/1 mbar에서 진공 증류하여 10 g (80%)의 순수한 3,5-비스(디플루오로메틸)-1H-피라졸 b)를 융점 70-71 ℃의 백색 고체로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.5 (br, 1H), 6.77 (t, 2H, J = 54.8 Hz), 6.74 (s, 1H) ppm.

실시예 7

5-( 클로로디플루오로메틸 )-3-( 디플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 , 수율 55%.

1-(1-클로로-1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-(디페닐메틸렌)히드라진 및 디플루오로아세트산 무수물로부터 제조하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.7 (br, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (t, 1H, J = 54.7 Hz); ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 145.5, 141.1, 121.3 (t, J _C _-F = 284 Hz), 108.5 (t, J _C _-F = 239 Hz), 103.2;¹⁹F (376 MHz, CDCl₃) δ -47.6 (s, 2F), -113.7 (d, 2F, J = 54.0 Hz).

실시예 8

유사하게 제조된 3-( 디플루오로메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 , 수율 63%.

NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.6 (br, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (t, 1H, J = 54.5 Hz); ¹³C (101 MHz, CDCl₃) δ 140.7, 128.8, 120.3 (q, J _C _-F = 266 Hz), 108.5 (t, J _C _-F = 237 Hz), 103.8;¹⁹F (376 MHz, CDCl₃) δ -61.7 (s, 3F), -112.9 (d, 2F, J = 54.7 Hz); HRMS (ESI) C₅H₄F₅N₂ [M+H]⁺에 대한 계산치 187.029, 실측치 187.029

실시예 9

3-( 디플루오로메틸 )-5-( 퍼플루오로에틸 )-1 H - 피라졸 , 수율 58%.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.3 (br, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (t, 1H, J = 53.9 Hz); ¹³C (101 MHz, CDCl₃) δ 141.7, 128.3, 118.6 (qt, J _C _-F = 285 Hz, J _C _-F = 37 Hz), 109.9 (tq, J _C _-F = 251 Hz, J _C _-F = 40 Hz), 108.4 (t, J _C _-F = 239 Hz), 105.1;

¹⁹F (376 MHz, CDCl₃) δ -85.0 (s, 3F), -113.4 (s, 2F), -113.8 (d, 2F, J = 54.7 Hz);

실시예 10

4-[( 디페닐메틸렌 ) 히드라조노 ]-1,1,5,5- 테트라플루오로펜트 -2-엔-2-올

50 ml 디클로로메탄 중의 1-(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)-2-(디페닐메틸렌)히드라진 2.2 g (7.5 mmol) 및 1.2 g 피리딘의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 19.5 g의 디플루오로아세트산 무수물을 이 온도에서 격렬한 교반하에 조금씩 나누어 첨가하고, 마직막에 혼합물을 10 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 50 ml 물을 첨가하고, CH₂Cl 상을 분리한 뒤, 물로 2회 세척한 다음, MgSO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 서서히 고화되는 담황색 오일을 수득하였다.

분석 데이터로 구조를 확인하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.6 (s, 1H), 7.78-7.25 (m, 10H), 7.19 (t, 1H, J = 54.8 Hz), 5.91 (s, 1H), 5.70 (t, 1H, J = 54.8 Hz);

¹³C (101 MHz, CDCl₃) δ 187.5 (t, J _C _-F = 25 Hz), 156.1, 154.0 (t, J _C _-F = 25 Hz), 136.2, 131.3, 130.6, 130.5, 130.0, 128.5, 128.2, 128.1, 110.3 (t, J _C _-F = 253 Hz), 108.2 (t, J _C _-F = 243 Hz), 86.1;

¹⁹F (376 MHz, CDCl₃) δ -123.9 (d, 2F, J = 52.6 Hz), -125.2 (d, 2F, J = 54.6 Hz).

Claims

단계 (A)에서, 화학식 (II)의 산 유도체를 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하고, 단계 (B)에서, (IV)를 폐환시켜 (I)를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3,5-비스(할로알킬)피라졸의 제조 방법:

상기 식에서,
R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 C₁-C₆-할로알킬로부터 선택되고;
R²는 H, 할로겐, COOH, (C=O)OR⁵, CN 및 (C=O)NR⁶R⁷로부터 선택되고;
R⁵는 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_6-18-아릴, C_7-19-아릴알킬 및 C_7-19-알킬아릴로부터 선택되고;
R⁶및R⁷은 각각 독립적으로 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_6-18-아릴, C_7-19-아릴알킬 및 C_7-19-알킬아릴로부터 선택되거나; 또는
R⁶및R⁷은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4-, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고,
X는 F, Cl, Br 또는 -OC(O)R¹로부터 선택되고;
R⁹, R¹⁰은 각각 독립적으로 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_6-18-아릴, C_7-19-아릴알킬, C_7-19-알킬아릴로부터 선택된다.
제1항에 있어서,
R¹및R³은 각각 독립적으로 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 테트라플루오로에틸 (CF₃CFH), 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일로부터 선택되고;
R²는 H, F, Cl, Br, COOCH₃, COOC₂H₅, COOC₃H₇, CN 및 CON(CH₃)₂, CON(C₂H₅)₂로부터 선택되고;
R⁹는 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 톨릴, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐로부터 선택되고;
X는 독립적으로 F, Cl 또는 -OC(O)R¹로부터 선택되고;
R¹⁰은 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_7-19-아릴알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸로부터 선택되고;
R²는 H, Cl, CN, COO(C₂H₅)₂로부터 선택되고;
R⁹는 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질로부터 선택되고;
X는 독립적으로 F, Cl 또는 -OC(O)R¹로부터 선택되고;
R¹⁰은 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
R¹및R³은 각각 독립적으로 CF₂H, CF₃으로부터 선택되고;
R²는 H 또는 COOC₂H₅로부터 선택되고;
R⁹는 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질로부터 선택되고;
X는 F 또는 -OC(O)R¹이고;
R¹⁰은 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
R¹및R³은 각각 독립적으로 CF₂H, CF₃으로부터 선택되고;
R²는 H이고;
X는 F 또는 -OC(O)R¹이고;
R⁹는 이소-프로필, 벤질로부터 선택되고;
R¹⁰은 메틸, 에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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