JP2022545773A - ３－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１ｈ－ピラゾールのカルボン酸誘導体の調製方法 - Google Patents
３－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１ｈ－ピラゾールのカルボン酸誘導体の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022545773A JP2022545773A JP2022509011A JP2022509011A JP2022545773A JP 2022545773 A JP2022545773 A JP 2022545773A JP 2022509011 A JP2022509011 A JP 2022509011A JP 2022509011 A JP2022509011 A JP 2022509011A JP 2022545773 A JP2022545773 A JP 2022545773A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- pyrazole
- compound
- carbonate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 43
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 C 1 -C 4 alkylthio Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- GUAZTUMVVYURLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl GUAZTUMVVYURLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- GWGIBEMOOVJUPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloropyridin-2-yl)-5-oxopyrazolidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(=O)NN1C1=NC=CC=C1Cl GWGIBEMOOVJUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- FQMUOIZSRNYHTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl FQMUOIZSRNYHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- ZPPWZLWBIOOVKS-UHFFFAOYSA-N Br.BrC1=NN(C(C1)C(=O)OCC)C1=NC=CC=C1Cl Chemical compound Br.BrC1=NN(C(C1)C(=O)OCC)C1=NC=CC=C1Cl ZPPWZLWBIOOVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910020656 PBr5 Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FORBXGROTPOMEH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl FORBXGROTPOMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VCXPTRFMCANKBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(benzenesulfonyloxy)-2-(3-chloropyridin-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-3-carboxylate Chemical compound N=1N(C=2C(=CC=CN=2)Cl)C(C(=O)OCC)CC=1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VCXPTRFMCANKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 2
- COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound [CH2]C(F)(F)F COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VRLOMNWMQCMOFB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-4-ethyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)-3-chloropyridine Chemical compound N1=C(Br)C(CC)CN1C1=NC=CC=C1Cl VRLOMNWMQCMOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005886 Chlorantraniliprole Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005889 Cyantraniliprole Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N chlorantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DVBUIBGJRQBEDP-UHFFFAOYSA-N cyantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C#N)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl DVBUIBGJRQBEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物【化１】TIFF2022545773000022.tif63170（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎが、本開示において定義されるとおりである）を調製するための方法が開示される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８８８，６６７号、及び２０１９年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／８９０，１５４号の利益を主張するものであり、これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０１９年８月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８８８，６６７号、及び２０１９年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／８９０，１５４号の利益を主張するものであり、これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、新規な一工程臭素化プロセスを用いた３－ハロ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールの調製に関する。本明細書に開示される方法によって調製される化合物は、殺虫剤として興味深い特定のアントラニルアミド化合物の調製に有用である。
エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートは、例えば、殺虫剤クロラントラニリプロール及びシアントラニリプロールなどの、アントラニルアミドの調製における中間体である。二工程プロセスにおけるエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートからのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの調製は、ＤｕＰｏｎｔに付与された特許文献１に記載されている。第１の工程において、エチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが、塩化ベンゼンスルホニルで処理されて、エチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－（（フェニルスルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが得られる。第２の工程において、エチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－（（フェニルスルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが、酢酸中の臭化水素の溶液で処理されて、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの８６％の全収率が得られた。リン酸オキシブロミド（ＰＯＢｒ３）又は五臭化リン（ＰＢｒ５）を用いた一工程臭素化プロセスなどの、エチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートからのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの調製のための別の方法も記載されている。しかしながら、ＰＯＢｒ３及びＰＢｒ５は、アントラニルアミド化合物の製造に必要な規模で市販されていない。ＰＢｒ５は、製造するのに最も安価である可能性があるが、それは、硬質の固体ブロックへと凝集する傾向を有し、それにより輸送及び貯蔵が難しくなる。この問題を回避する一方法は、ＰＢｒ３を臭素と反応させることによって、ＰＢｒ５をインサイチュで調製することによる（特許文献２）。ＰＢｒ３及び臭素は両方とも、十分な規模で市販されている。この選択肢において、ＰＢｒ３が、臭素で処理され、ＰＢｒ５のスラリーが得られ、それにエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが加えられる。しかしながら、この方法の欠点の一つは、ＰＢｒ５が、それが形成されている反応器の壁を被覆しがちで、混合物の、別の反応器への移動を困難にすることである。
本開示は、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート及びその誘導体を、好都合な及びコスト効率の高い方法で調製するのに有用な新規な方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１がハロゲンであり；
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３～Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３～Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル又はＣ３～Ｃ６トリアルキルシリルであり；
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４が、Ｈ又はＲ２であり；
ｎが、０、１、２、又は３であり、ただし、ＸがＣＨである場合、ｎは、少なくとも１である）
を調製する方法であって、（１）式（Ａ）の化合物
（式中、Ｘ、Ｒ２、及びｎが、式（Ｉ）について上述されるとおりであり、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）を；三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理すること；及び（２）得られた生成物を臭素（Ｂｒ２）で処理すること；及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３がＨである）を調製する場合、
（３）（２）において形成された化合物を、化合物（式中、Ｒ３がＨである）に転化することを含む、方法が、本明細書において提供される。
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３～Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３～Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル又はＣ３～Ｃ６トリアルキルシリルであり；
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４が、Ｈ又はＲ２であり；
ｎが、０、１、２、又は３であり、ただし、ＸがＣＨである場合、ｎは、少なくとも１である）
を調製する方法であって、（１）式（Ａ）の化合物
（３）（２）において形成された化合物を、化合物（式中、Ｒ３がＨである）に転化することを含む、方法が、本明細書において提供される。
式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ１がハロゲンである）（及びＸ、Ｒ２、Ｒ３及びｎが、式（Ｉ）について上述されるとおりである）を調製する方法も開示される。本方法は、（４）式（Ｉ）の化合物を形成するための上に記載される工程に従って式（Ａ）の化合物を処理すること；及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）を用いて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３がＨである）を調製する場合、（５）（３）において形成された化合物を、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３がＨである）に転化することによって特徴付けられる。
上記の記載において、単独で又は「アルキルチオ」若しくは「ハロアルキル」などの複合語で使用される「アルキル」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、又は異なるブチル、ペンチル若しくはヘキシル異性体を含む。「アルケニル」は、直鎖状又は分枝鎖状アルケン、例えば１－プロペニル、２－プロペニル、及び異なるブテニル、ペンテニル及びヘキセニル異性体を含み得る。「アルケニル」は、ポリエン、例えば１，２－プロパジエニル及び２，４－ヘキサジエニルも含む。「アルキニル」は、直鎖状又は分枝鎖状アルキン、例えば１－プロピニル、２－プロピニル及び異なるブチニル、ペンチニル及びヘキシニル異性体を含む。「アルキニル」は、複数の三重結合から構成される部分、例えば２，５－ヘキサジイニルも含み得る。「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ及び異なるブトキシ、ペントキシ及びヘキシルオキシ異性体を含む。「アルコキシアルキル」は、アルキルにおけるアルコキシ置換を示す。「アルコキシアルキル」の例としては、ＣＨ３ＯＣＨ２、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２及びＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。「アルキルチオ」は、分枝鎖状又は直鎖状アルキルチオ部分、例えばメチルチオ、エチルチオ、及び異なるプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ及びヘキシルチオ異性体を含む。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を示し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロピル及びシクロヘキシルメチルを含む。「シクロアルキルアミノ」は、アミノ窒素原子が、シクロアルキル基及び水素原子に結合されることを意味し、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ及びシクロヘキシルアミノなどの基を含む。「（アルキル）シクロアルキルアミノ」は、水素原子がアルキル基で置換されたシクロアルキルアミノ基を意味し；例としては、（アルキル）シクロプロピルアミノ、（アルキル）シクロブチルアミノ、（アルキル）シクロペンチルアミノ及び（アルキル）シクロヘキシルアミノなどの基が挙げられる。好ましくは、（アルキル）シクロアルキルアミノ中のアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキルである一方、シクロアルキルアミノ及び（アルキル）シクロアルキルアミノ中のシクロアルキルは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本出願における用語「アリール」は、芳香環若しくは環系又は複素芳香環若しくは環系を指し、各環又は環系は、任意選択的に置換される。「芳香環系」という用語は、多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族である完全不飽和炭素環及び複素環を示す。芳香族は、環原子のそれぞれが本質的に同じ面内にあり、環の面に垂直なｐ－軌道を有し、（４ｎ＋２）π電子は、ｎが０又は正の整数である場合、ヒュッケル則に従うように環に結合されることを示す。「芳香族炭素環系」という用語は、完全芳香族炭素環、及び多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族である炭素環（例えばフェニル及びナフチル）を含む。「複素芳香環又は環系」という用語は、完全芳香族複素環、及び多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子が炭素でなく、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し得るが、ただし、各複素芳香環が、４個以下の窒素、２個以下の酸素及び２個以下の硫黄を含有する複素環を含む（ここで、芳香族は、ヒュッケル則が満たされることを示す）。複素環系は、前記炭素又は窒素における水素の置換によって、任意の利用可能な炭素又は窒素を介して結合され得る。より詳細には、「アリール」という用語は、部分
を指し、式中、Ｒ２及びｎが、上記のように定義され、「３」が、この部分における置換基の３位を示す。
「ハロゲン」という用語は、単独で又は「ハロアルキル」などの複合語で、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含む。さらに、「ハロアルキル」などの複合語で使用される場合、前記アルキルは、同じか又は異なり得るハロゲン原子で部分的に又は完全に置換され得る。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２及びＣＦ３ＣＣｌ２が挙げられる。「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルコキシ」などの用語は、「ハロアルキル」という用語と同様に定義される。「ハロアルケニル」の例としては、（Ｃｌ）２Ｃ＝ＣＨＣＨ２及びＣＦ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２が挙げられる。「ハロアルキニル」の例としては、ＨＣ≡ＣＣＨＣｌ、ＣＦ３Ｃ≡Ｃ、ＣＣｌ３Ｃ≡Ｃ及びＦＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２が挙げられる。「ハロアルコキシ」の例としては、ＣＦ３Ｏ、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏが挙げられる。
「アルキルカルボニル」の例としては、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。「アルコキシカルボニル」の例としては、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）及び異なるブトキシ－又はペントキシカルボニル異性体が挙げられる。「アルキルアミノカルボニル」及び「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、例えば、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）及び（ＣＨ３）２ＮＣ（＝Ｏ）を含む。
置換基中の炭素原子の総数は、「Ｃｉ～Ｃｊ」という接頭語（ここで、ｉ及びｊが、１～８の数である）によって示される。例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニルは、メチルスルホニルからプロピルスルホニルを示す。上記の記載において、式（Ｉ）の化合物が、複素芳香環を含む場合、全ての置換基が、前記炭素又は窒素における水素の置換によって、任意の利用可能な炭素又は窒素を介してこの環に結合される。
基が、水素、例えばＲ４であり得る置換基を含む場合、この置換基が、水素と考えられる場合、これが、非置換である前記基に相当することが認識される。
本発明の特定の化合物は、１つ以上の立体異性体として存在し得る。様々な立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体を含む。当業者は、１つの立体異性体が、より活性であり得、及び／又は他の立体異性体と比べて富化されるとき若しくは他の立体異性体から分離されるとき、有益な効果を示し得ることを理解するであろう。さらに、当業者は、前記立体異性体を分離し、富化し、及び／又は選択的に調製する方法を認識している。したがって、本開示の実施形態は、以下を含む：
実施形態１．式（Ｉ）の化合物（式中、ｎが、１、２、又は３である）を調製する方法。
実施形態２．ｎが１である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．Ｒ１が、Ｃｌ又はＢｒである、実施形態１又は２に記載の方法。
実施形態４．Ｒ１がＢｒである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５．各Ｒ２が、独立して、Ｃｌ又はＢｒであり、１つのＲ２が、３位にある、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６．各Ｒ２が、３位にあるＣｌである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７．Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８．Ｒ３がＥｔである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９．ＸがＮである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０．方法が、溶媒の存在下で行われる、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１．溶媒が、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、クロロホルム、アセトン、プロピオニトリル、クロロベンゼン、テトラクロロメタン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、及び１，２－ジクロロエタンから選択される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１２．溶媒が、アセトニトリル、クロロベンゼン、ジクロロメタン、及び１，２－ジクロロエタンから選択される、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１３．溶媒がアセトニトリルである、実施形態１１又は１２に記載の方法。
実施形態１４．工程（２）の後の生成物を塩基で処理することをさらに含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．塩基が、固体炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムから選択される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．塩基が、固体炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸ナトリウムから選択される、実施形態１４～１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．塩基が、固体炭酸水素ナトリウムである、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８．生成物を、固体炭酸水素ナトリウムで処理した後、水を加えることをさらに含む、実施形態１７に記載の方法。
実施形態１９．塩基が、飽和炭酸水素ナトリウム溶液である、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．生成物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した後、固体炭酸水素ナトリウムを加えることをさらに含む、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１．塩基が、炭酸ナトリウム溶液である、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．塩基が、炭酸カリウム溶液である、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．式（Ｉ）の化合物を単離することをさらに含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．式（Ｉ）の化合物が、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートである、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５．式（ＩＩ）の化合物（式中、ｎが、１、２、又は３である）を調製する方法。
実施形態２６．Ｒ１が、Ｃｌ又はＢｒである、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７．Ｒ２が、独立して、Ｃｌ又はＢｒである、実施形態２５～２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８．１つのＲ２が、３位にある、実施形態２７に記載の方法。
実施形態２９．Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態２５～２８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０．ＸがＮである、実施形態２５～２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３１．式（ＩＩ）の化合物を単離することをさらに含む、実施形態２５～３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３２．式（ＩＩ）の化合物が、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートである、実施形態２５～３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３．工程（１）及び（２）が、独立して、１５℃～５０℃の温度で行われる、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。一実施形態において、工程（１）及び（２）が行われ得る有用な温度としては、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、及び５０℃が挙げられる。
実施形態３４．式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
を有するエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートであり、式（Ａ）の化合物が、構造：
を有するエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を調製する段階的な方法が、後述される。
式（Ａ）の化合物の調製方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第６，９６５，０３２ Ｂ２号明細書に記載されている。
本明細書において提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法は、（１）溶媒の存在下で、式（Ａ）の化合物
（式中、Ｘ、Ｒ２及びｎが、上記のように定義されるとおりであり、Ｒ３がＨであり；又はＲ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）を、ＰＢｒ３で処理することを含む。次に、得られた生成物を（２）臭素で処理して、式（Ｉ）の化合物；
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びｎが、上記のように定義されるとおりであり、Ｒ３がＨであり；又はＲ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）を形成する。
過剰な臭素のため、ある量の式（Ｉ）の化合物が、酸化されて、式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びｎが、上記のように定義されるとおりであり、Ｒ３がＨであり；又はＲ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）を形成する。
スキーム１は、工程（１）及び（２）をより詳細に例示する。式（Ａ）の化合物は、まず、（１）溶媒の存在下で、ＰＢｒ３で処理される。有用な溶媒としては、限定はされないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、クロロホルム、アセトン、プロピオニトリル、クロロベンゼン、テトラクロロメタン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン又は１，２－ジクロロエタンが挙げられる。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、ジクロロメタン、及び１，２－ジクロロエタンから選択される。一実施形態において、アセトニトリルが、溶媒として使用される。次に、得られた生成物は、（２）臭素で処理されて、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩のスラリーが得られる。
次に、反応生成物（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ）が、限定はされないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムを含む無機塩基で処理される。一実施形態において、反応生成物は、固体炭酸水素ナトリウムで処理された後、水が加えられて、固体が溶解される。一実施形態において、反応生成物は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、続いて固体炭酸水素ナトリウムで処理されて、中和が完了される。一実施形態において、反応生成物は、炭酸ナトリウム溶液又は炭酸カリウム溶液を加えることによって中和される。
任意選択的に、所望の生成物、式（Ｉ）の化合物は、限定はされないが、結晶化、抽出及び蒸留を含む、当業者に公知の方法によって単離され得る。本明細書に開示される方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の約９０～９５％の収率が達成される。式（Ｉ）の化合物に加えて、記載される方法が約１％～５％の式（ＩＩ）の化合物を生じることは注目すべきことである。この方法がＰＢｒ５の形成を回避することが留意されるべきである。
さらなる詳細な説明なしで、当業者は、上記の説明を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単に例示的なものであると解釈されるべきであり、本開示を全く限定するものではない。以下の実施例のための出発材料は、手順が他の実施例に記載される特定の調製実施例によって必ずしも調製されているとは限らないことがある。パーセンテージは、クロマトグラフィー溶媒混合物を除いて又は特に示される場合を除いて、重量基準である。クロマトグラフィー溶媒混合物についての部及びパーセンテージは、特に示されない限り、体積基準である。本明細書に列挙されるいずれの数値範囲も、下限値から上限値までの全ての値を含むことも理解される。例えば、範囲が１０～５０として記載される場合、１２～３０、２０～４０、又は３０～５０などの値が、本明細書において明示的に列挙されることが意図される。これらは、特に意図されるものの例であるに過ぎず、最低値と最高値との間の数値（最低値及び最高値を含む）のあらゆる可能な組合せが、本出願において明示的に記載されるものと見なされる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルが、テトラメチルシランから低磁場側（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）でのｐｐｍで報告され；「ｓ」が、一重線を意味し、「ｄ」が、二重線を意味し、「ｔ」が、三重線を意味し、「ｑ」が、四重線を意味し、「ｍ」が、多重線を意味し、「ｄｄ」が、二重線の二重線を意味し、「ｄｔ」が、三重線の二重線を意味し、「ｂｒ ｓ」が、幅広の一重線を意味する。以下の実施例に記載される全ての試薬は、商業的供給源から入手可能である。
実施例１
中和のために固体炭酸水素ナトリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１５０ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、７５０ｍｌのアセトニトリル中の９０．３ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、５３．３ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で、これは、約８０℃～約８３℃で行われ得る）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、１４０ｇの固体炭酸水素ナトリウムで少しずつ処理した。次に、混合物を、６００ｇの水を少しずつ加えることによって希釈した。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１２０ｇのＥｔＯＨ及び１５０ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９２％の収率に相当する、１７３．７ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．１重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
中和のために固体炭酸水素ナトリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１５０ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、７５０ｍｌのアセトニトリル中の９０．３ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、５３．３ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で、これは、約８０℃～約８３℃で行われ得る）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、１４０ｇの固体炭酸水素ナトリウムで少しずつ処理した。次に、混合物を、６００ｇの水を少しずつ加えることによって希釈した。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１２０ｇのＥｔＯＨ及び１５０ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９２％の収率に相当する、１７３．７ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．１重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
固体重炭酸塩による中和が、反応生成物による炭酸水素ナトリウムの封入のため、完了しないことが多いことが留意されるべきである。相間移動触媒の添加が必要とされることが多い。意外なことに、この場合、中和反応が、相間移動触媒なしで完了する。したがって、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを生成するいずれかの方法が、本明細書に開示される固体重炭酸塩の添加から同様に利益を得られ得ることが予測される。
実施例２
インサイチュで調製されるＰＢｒ５を用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊の調製
この実施例において、ＰＢｒ３を臭素と反応させることによって、ＰＢｒ５をインサイチュで調製した。その後、エチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、ＰＢｒ５スラリーに加える。具体的には、８１ｇのＰＢｒ３及び４８ｇのＢｒ２を、２時間にわたって２０℃で、１４９０ｍＬのアセトニトリル中で混合した。次に、得られたＰＢｒ５スラリーを、６８ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートで処理し、混合物を、２時間にわたって８０℃に加熱した。反応が完了した後、溶媒を圧力下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液を水で洗浄した。有機相を濃縮して、８８％の収率に相当する、８２．１ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９０重量％）を得た。
インサイチュで調製されるＰＢｒ５を用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊の調製
この実施例において、ＰＢｒ３を臭素と反応させることによって、ＰＢｒ５をインサイチュで調製した。その後、エチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、ＰＢｒ５スラリーに加える。具体的には、８１ｇのＰＢｒ３及び４８ｇのＢｒ２を、２時間にわたって２０℃で、１４９０ｍＬのアセトニトリル中で混合した。次に、得られたＰＢｒ５スラリーを、６８ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートで処理し、混合物を、２時間にわたって８０℃に加熱した。反応が完了した後、溶媒を圧力下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液を水で洗浄した。有機相を濃縮して、８８％の収率に相当する、８２．１ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９０重量％）を得た。
実施例３
中和のために炭酸水素ナトリウム溶液及び固体炭酸水素ナトリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１３５ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、６７５ｍｌのアセトニトリル中の７４．４ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、４３．９ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、水中の７２０ｇの炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｇの固体炭酸水素ナトリウムを、６７５ｇの水に溶解させた）で少しずつ処理し、次に、さらなる６５ｇの固体炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えた。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１０６ｇのＥｔＯＨ及び１３５ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９１％の収率に相当する、１５５ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．０重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
中和のために炭酸水素ナトリウム溶液及び固体炭酸水素ナトリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１３５ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、６７５ｍｌのアセトニトリル中の７４．４ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、４３．９ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、水中の７２０ｇの炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｇの固体炭酸水素ナトリウムを、６７５ｇの水に溶解させた）で少しずつ処理し、次に、さらなる６５ｇの固体炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えた。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１０６ｇのＥｔＯＨ及び１３５ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９１％の収率に相当する、１５５ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．０重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
実施例４
中和のために炭酸ナトリウム溶液及び固体炭酸ナトリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１３５ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、６７５ｍｌのアセトニトリル中の７４．４ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、４３．９ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、水中の７４８ｇの炭酸ナトリウム溶液（７３ｇの固体炭酸ナトリウムを、６７５ｇの水に溶解させた）で少しずつ処理した。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１０６ｇのＥｔＯＨ及び１３５ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９０％の収率に相当する、１５２ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．５重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
中和のために炭酸ナトリウム溶液及び固体炭酸ナトリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１３５ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、６７５ｍｌのアセトニトリル中の７４．４ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、４３．９ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、水中の７４８ｇの炭酸ナトリウム溶液（７３ｇの固体炭酸ナトリウムを、６７５ｇの水に溶解させた）で少しずつ処理した。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１０６ｇのＥｔＯＨ及び１３５ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９０％の収率に相当する、１５２ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．５重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
実施例５
中和のために炭酸カリウム溶液及び固体炭酸カリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１３５ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、６７５ｍｌのアセトニトリル中の７４．４ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、４３．９ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、水中の７６８ｇの炭酸カリウム溶液（９３ｇの固体炭酸カリウムを、６７５ｇの水に溶解させた）で少しずつ処理した。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１０６ｇのＥｔＯＨ及び１３５ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９２％の収率に相当する、１５５ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．３重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
＊１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ＝１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．６１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４－５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）．
＊＊１Ｈ ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ＝１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）．
中和のために炭酸カリウム溶液及び固体炭酸カリウムを用いたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊及びエチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート＊＊の調製
１３５ｇのエチル１－（３－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、０．５時間にわたって３０～５０℃で、６７５ｍｌのアセトニトリル中の７４．４ｇの三臭化リン（ＰＢｒ３）で処理した。次に、混合物を、３０～４０℃で、４３．９ｇの臭素（Ｂｒ２）で処理する。反応生成物を、１～２時間にわたって加熱還流させた（約８３℃で）。反応が完了した後、得られたエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート－ＨＢｒスラリーを、水中の７６８ｇの炭酸カリウム溶液（９３ｇの固体炭酸カリウムを、６７５ｇの水に溶解させた）で少しずつ処理した。二相混合物をｐＨ７～８に調整し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残渣を、１０６ｇのＥｔＯＨ及び１３５ｇの水と混合した。得られたスラリーをろ過して、９２％の収率に相当する、１５５ｇのエチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（９８．３重量％）を得た。過剰な臭素の存在のため、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの一部がさらに酸化されて、約１．０％～５．０％の収率に相当する、エチル３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートが生成された。
＊１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ＝１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．６１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４－５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）．
＊＊１Ｈ ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ＝１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）．
当該技術分野において公知の方法と一緒に、本明細書に記載される手順によって、表１～３の以下の化合物が調製され得る。以下の略語が、表中で使用される：ｔが、第三級であり、ｓが、第二級であり、ｎが、ノルマルであり、ｉが、イソであり、Ｍｅが、メチルであり、Ｅｔが、エチルであり、Ｐｒが、プロピルであり、ｉ－Ｐｒが、イソプロピルであり、ｔ－Ｂｕが、第三級ブチルである。
有用性
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（Ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びｎが、上記のように定義され；Ｒ６が、ＣＨ３、Ｃｌ又はＢｒであり；Ｒ７が、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３であり；Ｒ８が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）を調製するための合成中間体として有用である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（Ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
式（ＩＩＩ）の化合物は、殺虫剤として有用である。
式（ＩＩＩ）の化合物は、米国特許第６，９６５，０３２ Ｂ２号明細書において既に開示される方法によって、式（ＩＩ）の化合物から並びにひいては式（Ａ）及び（Ｉ）の化合物から調製され得る。
Claims (32)
- 式（Ｉ）の化合物
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３～Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３～Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル又はＣ３～Ｃ６トリアルキルシリルであり；
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４が、Ｈ又はＲ２であり；
ｎが、０、１、２、又は３であり、ただし、ＸがＣＨである場合、ｎは、少なくとも１である）
を調製する方法であって、
（ａ）式（Ａ）の化合物
（ｂ）工程（ａ）から得られた前記生成物を臭素で処理すること；
及び式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３がＨである）を調製する場合、（ａ）において形成された前記化合物を、化合物（式中、Ｒ３がＨである）に転化することを含む、方法。 - ｎが、１、２、又は３である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ１が、Ｃｌ又はＢｒである、請求項１又は２に記載の方法。
- Ｒ２が、独立して、Ｃｌ又はＢｒである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- １つのＲ２が、３位にある、請求項４に記載の方法。
- Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- ＸがＮである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ）の前記化合物が、以下の構造：
- 前記工程（ａ）及び（ｂ）が、独立して、１５℃～５０℃の温度で行われる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、溶媒の存在下で行われる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、クロロホルム、アセトン、プロピオニトリル、クロロベンゼン、テトラクロロメタン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、及び１，２－ジクロロエタンから選択される、請求項１０に記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトニトリル、クロロベンゼン、ジクロロメタン、及び１，２－ジクロロエタンから選択される、請求項１０又は１１に記載の方法。
- 前記溶媒がアセトニトリルである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
- （ｃ）工程（ｂ）から得られた前記生成物を塩基で処理することをさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、固体炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムから選択される、請求項１４に記載の方法。
- 前記塩基が、固体炭酸水素ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムから選択される、請求項１４又は１５に記載の方法。
- 前記塩基が、固体炭酸水素ナトリウムである、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ｂ）から得られた前記生成物を、前記固体炭酸水素ナトリウムで処理した後、水を加えることをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
- 前記塩基が、飽和炭酸水素ナトリウム溶液である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ｂ）から得られた前記生成物を、前記飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した後、固体炭酸水素ナトリウムを加えることをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸ナトリウム溶液である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウム溶液である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 任意選択的に、式（Ｉ）の化合物を単離することをさらに含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
- 式（ＩＩ）の化合物
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３～Ｃ６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ６（アルキル）シクロアルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３～Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル又はＣ３～Ｃ６トリアルキルシリルであり；
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ４が、Ｈ又はＲ２であり；ｎが、０、１、２、又は３であり、ただし、ＸがＣＨである場合、ｎは、少なくとも１である）
を調製するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。 - ｎが、１、２、又は３である、請求項２４に記載の方法。
- Ｒ１が、Ｃｌ又はＢｒである、請求項２４又は２５に記載の方法。
- Ｒ２が、独立して、Ｃｌ又はＢｒである、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
- １つのＲ２が、３位にある、請求項２７に記載の方法。
- Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の方法。
- ＸがＮである、請求項２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
- 式（ＩＩ）の前記化合物が、以下の構造：
- 式（ＩＩ）の前記化合物を単離することをさらに含む、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962888667P | 2019-08-19 | 2019-08-19 | |
| US62/888,667 | 2019-08-19 | ||
| US201962890154P | 2019-08-22 | 2019-08-22 | |
| US62/890,154 | 2019-08-22 | ||
| PCT/US2020/046947 WO2021034904A1 (en) | 2019-08-19 | 2020-08-19 | Process for the preparation of carboxylic acid derivatives of 3-bromo-4,5-dihydro-1h-pyrazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022545773A true JP2022545773A (ja) | 2022-10-31 |
| JPWO2021034904A5 JPWO2021034904A5 (ja) | 2023-08-10 |
Family
ID=72340418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022509011A Pending JP2022545773A (ja) | 2019-08-19 | 2020-08-19 | ３－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１ｈ－ピラゾールのカルボン酸誘導体の調製方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220289706A1 (ja) |
| EP (1) | EP4017847A1 (ja) |
| JP (1) | JP2022545773A (ja) |
| KR (1) | KR20220047992A (ja) |
| CN (1) | CN114341126A (ja) |
| AU (1) | AU2020333761A1 (ja) |
| BR (1) | BR112022002990A2 (ja) |
| IL (1) | IL290505A (ja) |
| MX (1) | MX2022002043A (ja) |
| TW (1) | TW202112762A (ja) |
| WO (1) | WO2021034904A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202342443A (zh) * | 2022-01-31 | 2023-11-01 | 美商富曼西公司 | 用於製備３－溴－１－（３－氯吡啶－２－基）－４，５－二氫－１ｈ－吡唑－５－甲酸乙酯之方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5291862A (en) * | 1976-01-30 | 1977-08-02 | Fuji Photo Film Co Ltd | Preparation of 3-n-monosubstituted-amino-4-substituted-pyrazolone |
| US4730062A (en) * | 1985-04-19 | 1988-03-08 | Fmc Corporation | Process of preparation of tetrafluoro 2,3-dihydrobenzofurans |
| TWI356822B (en) * | 2001-08-13 | 2012-01-21 | Du Pont | Novel substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-car |
| WO2007009688A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Thiocarbonyl-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as cb1 modulators |
| CN100582096C (zh) * | 2008-03-04 | 2010-01-20 | 太原理工大学 | 一种发黄绿光的吡唑啉衍生物的合成方法 |
| CN101550134B (zh) * | 2008-04-01 | 2011-04-27 | 中国中化股份有限公司 | 一种制备2-[1h-吡唑-5-基]-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法 |
| EA035195B1 (ru) * | 2010-06-29 | 2020-05-14 | Фмк Корпорейшн | Способ подавления роста сорняков с использованием производных триазина |
| CN102399211A (zh) * | 2011-07-29 | 2012-04-04 | 山东永农作物科学有限公司 | 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸酯的制备方法 |
| CN102603752A (zh) * | 2012-03-01 | 2012-07-25 | 健雄职业技术学院 | 7-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯类化合物、合成方法及应用 |
-
2020
- 2020-08-14 TW TW109127690A patent/TW202112762A/zh unknown
- 2020-08-19 CN CN202080058443.XA patent/CN114341126A/zh active Pending
- 2020-08-19 US US17/636,712 patent/US20220289706A1/en active Pending
- 2020-08-19 MX MX2022002043A patent/MX2022002043A/es unknown
- 2020-08-19 AU AU2020333761A patent/AU2020333761A1/en active Pending
- 2020-08-19 EP EP20765410.4A patent/EP4017847A1/en active Pending
- 2020-08-19 KR KR1020227007749A patent/KR20220047992A/ko unknown
- 2020-08-19 JP JP2022509011A patent/JP2022545773A/ja active Pending
- 2020-08-19 BR BR112022002990A patent/BR112022002990A2/pt unknown
- 2020-08-19 WO PCT/US2020/046947 patent/WO2021034904A1/en unknown
-
2022
- 2022-02-10 IL IL290505A patent/IL290505A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021034904A1 (en) | 2021-02-25 |
| EP4017847A1 (en) | 2022-06-29 |
| KR20220047992A (ko) | 2022-04-19 |
| US20220289706A1 (en) | 2022-09-15 |
| TW202112762A (zh) | 2021-04-01 |
| BR112022002990A2 (pt) | 2022-07-19 |
| CN114341126A (zh) | 2022-04-12 |
| AU2020333761A1 (en) | 2022-03-03 |
| MX2022002043A (es) | 2022-05-11 |
| IL290505A (en) | 2022-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1417200B1 (en) | Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use | |
| AU2009201544B2 (en) | Intermediates for ortho-substituted aryl amides | |
| JP4564748B2 (ja) | 置換ジヒドロ３−ハロ−１ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、それらの製造および使用 | |
| KR101071048B1 (ko) | 3-할로-4,5-디히드로-1ｈ-피라졸의 제조 방법 | |
| EP1773783B1 (fr) | Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5-diphenylpyrazole-3-carboxamide | |
| AU2002355952A1 (en) | Substituted dihydro 3-halo-1H-pyrazole-5-carboxylates their preparation and use | |
| JP2007153906A (ja) | 複素環式化合物のスルフィニル化方法 | |
| JP4750019B2 (ja) | ２−置換−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートの製造および使用 | |
| JP2022545773A (ja) | ３－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１ｈ－ピラゾールのカルボン酸誘導体の調製方法 | |
| AU2003253776A1 (en) | Cck-1 receptor modulators | |
| JP2014505043A (ja) | Ｎ−スルホニル−置換オキシインドール類を製造する方法 | |
| JP4123542B2 (ja) | ピラゾリノン誘導体の製造法 | |
| JP2020172439A (ja) | 縮合複素環化合物の製造方法 | |
| TW201127804A (en) | Novel alkoxy enones and enamino ketones and a process for preparation thereof | |
| AU2004256106A1 (en) | CCK-1 receptor modulators | |
| KR101815001B1 (ko) | 고 입체순도를 갖는 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물 및 이의 제조방법 | |
| WO2023147104A1 (en) | Methods for the preparation of ethyl 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1 h-pyrazole-5- carboxylate | |
| AU2023212864A1 (en) | Methods for the preparation of ethyl 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1 h-pyrazole-5- carboxylate | |
| EP1944304B1 (en) | Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use | |
| JP2019507189A (ja) | ポサコナゾール、組成物、中間体、並びにその製造方法及び使用 | |
| EP1113004A2 (en) | Intermediates for producing 3-(substituted phenyl)-5-(thienyl or furyl)-1,2,4-triazole compounds | |
| CA1085846A (en) | Process for producing 3-substituted 1,2,4-triazines | |
| EP2496561A1 (en) | Process for preparing aminale and their use for preparing 1,3-disubstituted pyrazole compounds | |
| JPH07309831A (ja) | イソチオシアネート誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230802 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230802 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240718 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240723 |