TWI832859B - 製備鄰甲醯胺基苯甲醯胺類化合物及其中間產物的方法 - Google Patents
製備鄰甲醯胺基苯甲醯胺類化合物及其中間產物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI832859B TWI832859B TW108117573A TW108117573A TWI832859B TW I832859 B TWI832859 B TW I832859B TW 108117573 A TW108117573 A TW 108117573A TW 108117573 A TW108117573 A TW 108117573A TW I832859 B TWI832859 B TW I832859B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- alkyl
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 198
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 title abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 16
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 351
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 262
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 165
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 131
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 89
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 54
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 20
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 20
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 20
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims description 17
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BTOVVHWKPVSLBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-1-enylbenzene Chemical compound CC(C)=CC1=CC=CC=C1 BTOVVHWKPVSLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004741 (C1-C6) haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006771 (C1-C6) haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 10
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 8
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004749 (C1-C6) haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 claims description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PBQJFYWCFSNZAL-UHFFFAOYSA-N 1-bromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrN1CC(=O)NC1=O PBQJFYWCFSNZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSDQVZMTWWSMNU-UHFFFAOYSA-N 1-chloroimidazolidine-2,4-dione Chemical compound ClN1CC(=O)NC1=O GSDQVZMTWWSMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DRTNVNKYVPOWCY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl DRTNVNKYVPOWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXKJUFKIBVAXJT-UHFFFAOYSA-N 1-iodoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound IN1CC(=O)NC1=O SXKJUFKIBVAXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODBCKCWTWALFKM-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(tert-butylperoxy)-2,5-dimethylhex-3-yne Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C#CC(C)(C)OOC(C)(C)C ODBCKCWTWALFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZACVGCNKGYYQHA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexoxycarbonyloxy 2-ethylhexyl carbonate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)OOC(=O)OCC(CC)CCCC ZACVGCNKGYYQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000011 acetone peroxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000019401 acetone peroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxopyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCNC1=O DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 claims description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEDZDDTZVMBQSO-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidate Chemical compound OOC(=N)C1=CC=CC=C1 UEDZDDTZVMBQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- APLYTANMTDCWTA-UHFFFAOYSA-L magnesium;phthalate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O APLYTANMTDCWTA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 1-undecene Chemical compound CCCCCCCCCC=C DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFUGQJXVXHBTEM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroperoxy-2-(2-hydroperoxybutan-2-ylperoxy)butane Chemical compound CCC(C)(OO)OOC(C)(CC)OO WFUGQJXVXHBTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HINSMVRGSUGPBM-UHFFFAOYSA-N acetyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(=O)OC(=O)C(F)(F)F HINSMVRGSUGPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 claims 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPVDWEHVCUBACK-UHFFFAOYSA-N propoxycarbonyloxy propyl carbonate Chemical compound CCCOC(=O)OOC(=O)OCCC YPVDWEHVCUBACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims 1
- GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 47
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- VRJIBCBHABNTRG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropyridin-2-yl)-5-[[5-(trifluoromethyl)tetrazol-2-yl]methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N=1N(C=2C(=CC=CN=2)Cl)C(C(=O)O)=CC=1CN1N=NC(C(F)(F)F)=N1 VRJIBCBHABNTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 18
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XAYCTBDPZIKHCW-UHFFFAOYSA-N (3-chloropyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC=C1Cl XAYCTBDPZIKHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 9
- LKTIFGNNHYYJAX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-[5-(trichloromethyl)-3-[[5-(trifluoromethyl)tetrazol-2-yl]methyl]pyrazol-1-yl]pyridine Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1)N1N=C(C=C1C(Cl)(Cl)Cl)CN1N=C(N=N1)C(F)(F)F LKTIFGNNHYYJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N pyrazolecarboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- SRCVPOCUBSRFQR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-[5-(trichloromethyl)-3-[[5-(trifluoromethyl)tetrazol-1-yl]methyl]pyrazol-1-yl]pyridine Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1)N1N=C(C=C1C(Cl)(Cl)Cl)CN1N=NN=C1C(F)(F)F SRCVPOCUBSRFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VQUGSSQYJRUCEP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC=CC=1)N1N=C(C=C1C(=O)O)CN1N=NN=C1C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1)N1N=C(C=C1C(=O)O)CN1N=NN=C1C(F)(F)F VQUGSSQYJRUCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- MMXIRMMUDWQOFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methoxy-2-oxo-5-[5-(trifluoromethyl)tetrazol-2-yl]pent-3-enoate Chemical compound COC(=CC(C(=O)OCC)=O)CN1N=C(N=N1)C(F)(F)F MMXIRMMUDWQOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PSPQXPXPWQSLQX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-4-methoxy-5-[5-(trifluoromethyl)tetrazol-2-yl]pent-3-en-2-one Chemical compound ClC(C(C=C(CN1N=C(N=N1)C(F)(F)F)OC)=O)(Cl)Cl PSPQXPXPWQSLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- GPBOLLNZFMDDMN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropyridin-2-yl)-3-(trichloromethyl)-5-[[5-(trifluoromethyl)tetrazol-2-yl]methyl]-4H-pyrazol-3-ol Chemical compound OC1(CC(CN2N=NC(=N2)C(F)(F)F)=NN1C1=NC=CC=C1Cl)C(Cl)(Cl)Cl GPBOLLNZFMDDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006077 2-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 4
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentene Chemical compound CCCC(C)=C WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEZZTHHDBIEGQG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-[3-(chloromethyl)-5-(trichloromethyl)pyrazol-1-yl]pyridine Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1)N1N=C(C=C1C(Cl)(Cl)Cl)CCl GEZZTHHDBIEGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEQGRRJLJLVQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpent-2-ene Chemical compound CCC(C)=CC BEQGRRJLJLVQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZLMAMNIAHDLKO-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(n(n1)-c1ncccc1Cl)C(Cl)(Cl)Cl Chemical compound Cc1cc(n(n1)-c1ncccc1Cl)C(Cl)(Cl)Cl GZLMAMNIAHDLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 125000006070 2,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSPFLKWBCASLL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(bromomethyl)-5-(trichloromethyl)pyrazol-1-yl]-3-chloropyridine Chemical compound BrCC1=NN(C(=C1)C(Cl)(Cl)Cl)C1=NC=CC=C1Cl CMSPFLKWBCASLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDTAOIUHUHHCMU-UHFFFAOYSA-N 3-methylpent-1-ene Chemical compound CCC(C)C=C LDTAOIUHUHHCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXQYJZDXQOQXBC-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-(3-chloropyridin-2-yl)-3-(trichloromethyl)-4H-pyrazol-3-ol Chemical compound ClCC1=NN(C(C1)(O)C(Cl)(Cl)Cl)C1=NC=CC=C1Cl XXQYJZDXQOQXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N alpha-methylpyridine Natural products CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- QQTWBKLZHTXDCM-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-4-methoxy-2-oxopent-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)\C=C(/C)OC QQTWBKLZHTXDCM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 3
- LABTWGUMFABVFG-ONEGZZNKSA-N (3E)-pent-3-en-2-one Chemical compound C\C=C\C(C)=O LABTWGUMFABVFG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- ALGRIBGQVRMWBX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-4-methoxy-5-[5-(trifluoromethyl)tetrazol-1-yl]pent-3-en-2-one Chemical compound ClC(C(C=C(CN1N=NN=C1C(F)(F)F)OC)=O)(Cl)Cl ALGRIBGQVRMWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCC=CN2CCCNC21 SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006106 1-ethylpropyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LABTWGUMFABVFG-UHFFFAOYSA-N 1-propenyl methyl ketone Natural products CC=CC(C)=O LABTWGUMFABVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMFHMZFKRXVHSA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropyridin-2-yl)-5-methyl-3-(trichloromethyl)-4H-pyrazol-3-ol Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1)N1N=C(CC1(O)C(Cl)(Cl)Cl)C BMFHMZFKRXVHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001627 3 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YHGBBOXHHMFPBY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methoxyprop-1-ene Chemical compound COC(=C)CCl YHGBBOXHHMFPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- CXGPRGAWMBVDPA-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-(3-chloropyridin-2-yl)-3-(trichloromethyl)-4H-pyrazol-3-ol Chemical compound BrCC1=NN(C(C1)(O)C(Cl)(Cl)Cl)C1=NC=CC=C1Cl CXGPRGAWMBVDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- OTRGHADOULMSBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-4-methoxy-2-oxopent-3-enoate Chemical compound BrCC(=CC(C(=O)OCC)=O)OC OTRGHADOULMSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004994 halo alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- REVKKWQTVFEWPT-UHFFFAOYSA-N sodium 5-(trifluoromethyl)-2H-tetrazole Chemical compound [Na+].FC(F)(F)C1=NN=NN1 REVKKWQTVFEWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- ROWMQJJMCWDJDT-UHFFFAOYSA-N tribromomethane Chemical group Br[C](Br)Br ROWMQJJMCWDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- APPOKADJQUIAHP-GGWOSOGESA-N (2e,4e)-hexa-2,4-diene Chemical compound C\C=C\C=C\C APPOKADJQUIAHP-GGWOSOGESA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSPQXPXPWQSLQX-DUXPYHPUSA-N (E)-1,1,1-trichloro-4-methoxy-5-[5-(trifluoromethyl)tetrazol-2-yl]pent-3-en-2-one Chemical compound C(=O)(C(Cl)(Cl)Cl)/C=C(\CN1N=C(N=N1)C(F)(F)F)/OC PSPQXPXPWQSLQX-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004733 1,1,2-trimethylpropylthio group Chemical group CC(C(C)C)(S*)C 0.000 description 1
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006060 1,1-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006142 1,1-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006133 1,1-dimethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006151 1,2,2-trimethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006062 1,2-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006143 1,2-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006134 1,2-dimethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004317 1,3,5-triazin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004227 1,3-benzoxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)OC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006066 1,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006144 1,3-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical class C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006073 1-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006152 1-ethyl-1-methylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006153 1-ethyl-2-methylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004736 1-ethyl-2-methylpropylthio group Chemical group C(C)C(C(C)C)S* 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006148 1-ethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006130 1-methylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006094 1-methylethyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006138 1-methylpentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006127 1-methylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFFUEHODRAXXIA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C#N SFFUEHODRAXXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004781 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- 125000006145 2,2-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004728 2,2-dimethylbutylthio group Chemical group CC(CS*)(CC)C 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006135 2,2-dimethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical group C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLSKOXHUCZTEI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrazol-1-yl Chemical group C1C=[C]N=N1 SCLSKOXHUCZTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYWRDBSRSSER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)C(C)CS(O)(=O)=O GGDYWRDBSRSSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIVWRWHNPRSIJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)C(C)(C)S(O)(=O)=O QUIVWRWHNPRSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006146 2,3-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZGTPBXIVUGNBSH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropyridin-2-yl)-3-(trichloromethyl)-5-[[5-(trifluoromethyl)tetrazol-1-yl]methyl]-4H-pyrazol-3-ol Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1)N1N=C(CC1(O)C(Cl)(Cl)Cl)CN1N=NN=C1C(F)(F)F ZGTPBXIVUGNBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004780 2-chloro-2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)Cl 0.000 description 1
- 125000004779 2-chloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)Cl 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006101 2-methylbutyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006131 2-methylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMMZCWZIJXAGKW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-2-ene Chemical compound CCC=C(C)C JMMZCWZIJXAGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSFUHVVPRDXERQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2-sulfonic acid Chemical compound CCCC(C)(C)S(O)(=O)=O QSFUHVVPRDXERQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006139 2-methylpentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006128 2-methylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OVZVWDITHBBFCO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 OVZVWDITHBBFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJVHJZZBCLYLA-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)CCS(O)(=O)=O SWJVHJZZBCLYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006147 3,3-dimethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006132 3-methylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPQGXHSGBPIDLB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC(C)CCS(O)(=O)=O UPQGXHSGBPIDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWRDLCMWKJEXDL-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane-3-sulfonic acid Chemical compound CCC(C)(CC)S(O)(=O)=O UWRDLCMWKJEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006140 3-methylpentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- TURWXBQPPKQQIC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-oxobutylamino)butylamino]butanal Chemical compound O=CCCCNCCCCNCCCC=O TURWXBQPPKQQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZKCQGCOVJQEM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)CCCS(O)(=O)=O UJZKCQGCOVJQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRGTGINJRFUEI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentane-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)CC(C)S(O)(=O)=O GFRGTGINJRFUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006141 4-methylpentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEPLOQMUWYHBM-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C=1N=NNN=1 FOEPLOQMUWYHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJSISHCJWWLEY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,1,1-trichloro-3-fluoro-4-methoxypent-3-en-2-one Chemical compound BrCC(=C(C(C(Cl)(Cl)Cl)=O)F)OC GBJSISHCJWWLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLWRPZBDSJGMQV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxypent-3-en-2-one Chemical compound COC(CBr)=CC(C)=O VLWRPZBDSJGMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- MITBSUGLXYIIJK-UHFFFAOYSA-N FC(C1=NN=NN1N1N=CC=C1C(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=NN=NN1N1N=CC=C1C(=O)O)(F)F MITBSUGLXYIIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000000476 acetylides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical compound C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-M anthranilate Chemical compound NC1=CC=CC=C1C([O-])=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N benzylperoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COOCC1=CC=CC=C1 KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- SWBRHWCHTZBDMX-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;methane Chemical compound C.C1CCCCC1 SWBRHWCHTZBDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFLIPSQYOYMWTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylpropane-1-sulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)CC(C)C CFLIPSQYOYMWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDPXGSUQRUBAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methoxy-2-oxo-5-[5-(trifluoromethyl)tetrazol-1-yl]pent-3-enoate Chemical compound COC(=CC(C(=O)OCC)=O)CN1N=NN=C1C(F)(F)F GXDPXGSUQRUBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004440 haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WZHKDGJSXCTSCK-UHFFFAOYSA-N hept-3-ene Chemical compound CCCC=CCC WZHKDGJSXCTSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OOZYQDUFRNYGBN-UHFFFAOYSA-N hexane-3-sulfonic acid Chemical compound CCCC(CC)S(O)(=O)=O OOZYQDUFRNYGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004536 indazol-1-yl group Chemical group N1(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004245 indazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004537 indazol-5-yl group Chemical group N1N=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004254 isoquinolin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(*)=N1 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004552 isoquinolin-4-yl group Chemical group C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KQPMFNHZHBLVRR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(O)=O KQPMFNHZHBLVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ene Chemical compound CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical compound [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VTFBHMDMXXBURJ-UHFFFAOYSA-N sodium 2H-tetrazole Chemical compound [Na+].C=1N=NNN=1 VTFBHMDMXXBURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N tert-Amyl methyl ether Chemical compound CCC(C)(C)OC HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Description
我們知道1-雜芳基吡唑-5-羧酸是農業化學工業中的重要中間體,例如,可用於合成鄰甲醯胺基苯醯胺類,用於保護作物免受有害害蟲的侵害。在文獻中已經公開了幾種方法,通過它們可以獲得這些中間體。
1,3-二羰基或相應的1,3-雙親電化合物與肼反應生成吡唑的方法在《合成》(2004年,第43-52頁)有描述。然而,根據其他文獻,即WO2003016282和《四面體》(2003年,第59卷,第2197-2205頁),在這樣的反應中形成的產物包含區域異構吡唑的混合物,這意味著從所需產物的合成中分離是一個挑戰。
WO2007144100描述了使用二異丁基氫化鋁(DIBAL)或氫化鋁鋰(LiAlH 4)製備四唑基取代的N-(芳基或雜芳基)吡唑-5-羧酸的方法。該方法的典型缺點是它需要非常低的溫度條件,並且使用DIBAL作為試劑是不經濟的。
WO2010069502描述了四唑基取代的鄰甲醯胺基苯胺類可以通過使四唑基取代的N-雜芳基吡唑酸與鄰胺基苯甲醯胺反應來製備。還描述了四唑基取代的鄰甲醯胺基苯胺類可通過使四唑基取代的苯並惡嗪酮與適當的胺反應來製備。但是,這兩種方法很少能提供良好的產率。
WO2010112178描述了製備1-吡啶基吡唑-5-羧酸或酯的方法,首先通過三鹵代取代的乙炔酮與吡啶基肼反應得到在二氫吡唑環上具有三鹵甲基取代基的中間體,然後進行脫水和氧化步驟。然而,三鹵代取代的乙炔酮是昂貴的原料,這使得該方法在經濟上行不通。
WO2013030100還公開了由四唑基取代的吡唑羧酸製備四唑基取代的鄰甲醯胺基苯甲醯胺的方法。
WO2011073101描述了製備1-烷基-或1-芳基-取代的5-吡唑-羧酸的方法:先將取代的1,3-二氧戊環或1,4-二惡烷與烷基或芳基肼反應轉化為1-烷
基-或1-芳基-取代的二氫-1H-吡唑,然後將所述吡唑轉化為1-烷基-或1-芳基-取代的5-吡唑羧酸。
WO2011009551描述了製備1-雜芳基取代的吡唑-5-羧酸的方法:先使三鹵代取代的烷氧基烯酮或烯胺酮與肼反應,得到1-雜芳基取代的二氫-1H-吡唑作為中間體,然後除去水再進行氧化。
WO2013007604描述了製備四唑基取代的鄰甲醯胺基苯胺類的方法:先使吡唑羧酸與鄰胺基苯甲酸酯反應,然後水解得到酸中間體然後與適當的胺反應。
發表在《合成快報》,2005(第20篇,第3079-3082頁)的文章公開了一種用5-溴-1,1,1-三氯(氟)-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮合成一種有用的中間體如1-苯基-N-吡唑基甲基嘧啶酮的方法,獲得60-70%的中等產率。
現有技術中描述的這些方法具有缺點,例如所需中間體或產物的產率低,或合成方法不適於商業規模,或涉及極端反應條件或冗長的反應順序使得它們不經濟。
此外,1,1,1,5-四鹵代-4-烷氧基戊基-3-烯-2-酮也是合成1-雜芳基吡唑-5-羧酸的關鍵前體。已有現有技術文獻公開了用於製備關鍵前體(D)的幾種方法,例如《雜環化學》,50(1),第71-77頁;《四面體快報》,51(35),第4623-4626頁;《化學雜誌》,128(10),第1264-1270頁;《合成》,(16),第2353-2358頁;《合成》,(13),第1959-1964頁;和《合成》(3),第431-436頁;通過用三鹵代乙酸酐或三鹵代乙酸或三鹵代乙醯鹵(B)醯化烯醇醚(A)或縮醛,然後鹵化中間體(C)。
然而,這些方法不可避免地需要分離中間體(C),從而使它們不經濟。
因此,仍然需要一種的方法,使其能夠消除至少一個已知方法的相關缺點。
因此,提供一種製備式I的鄰甲醯胺基苯胺類的新穎且經濟上可行的方法是本發明的一個目的。
本發明的另一個目的是提供一種製備1,1,1,5-四鹵代-4-烷氧基戊基-3-烯-2-酮的新穎且經濟上有利的方法。
另一個目的是提供用於製備式I的鄰甲醯胺基苯胺的新型中間體。
幸運的是,本發明通過提供一種新的高產率和經濟上有競爭力的方法為這些目的提供了解決方案,該方法可以製備鄰甲醯胺基苯胺類和/或新的用於製備這種鄰甲醯胺基苯甲醯胺類的關鍵中間體,克服了現有技術中描述的方法的至少一個缺點。
本發明發現了製備鄰甲醯胺基苯醯胺類的方法,從而實現了目的,其中式ⅡB化合物
其中,R3、R4、R6、A、n、p和Q如描述中所定義,通過式ⅡA化合物除去水後獲得,
其中,R3、R4、R6、A、n、p和Q如描述中所定義。
最後,通過現有技術文獻中已知的方法將式IIB化合物轉化為式I的鄰甲醯胺基苯胺類。
本文提供的用於本公開中使用的術語的定義僅用於說明目的,並且決不限制本發明公開的本發明的範圍。
本文所用的“包含”、“包括”、“具有”、“擁有”、“以…為特徵”或其任何其他變體旨在涵蓋非排他性包含,但須受明確指明的除外。例如,組合、混合、過程或方法包含的要素表的不一定局限於這些要素,但可以包括沒有明確列出的該組合、混合、步驟或方法固有的其他要素。
過渡詞“由…組成”排除任何未指定的元素、步驟或成分。如果在申請專利範圍中(除了通常與之相關的雜項之外),這樣的申請專利範圍將包含除所述材料之外的材料。當“由…組成”一詞出現在申請專利範圍正文的一個條款中,而不是緊接在序言之後時,它只限制該條款所規定的要素;其他因素也未從整個申請專利範圍中排除。
過渡詞“基本上由…組成”用於定義包括材料、步驟、特徵、成分或要素的組合物或方法,條件是這些附加材料、步驟、特徵、成分或要素不實質上影響申請專利範圍保護的發明的基本要素和新穎特徵。術語“基本上由……組成”佔據“包含”和“由……組成”之間的中間地帶。
此外,除非有相反的明確說明,否則“或”是指包含性的“或”而不是排他性的“或”。例如,條件A“或”B滿足以下任何一個:A為真(或存在)且B為假(或不存在),A為假(或不存在)且B為真(或現在),A和B都為真(或存在)。
此外,在本發明的要素或成分之前的不定冠詞“a”和“an”不限制該要素或成分的實例(即出現次數)的數量。因此,“a”或“an”應該被理解
為包括一個或至少一個,並且要素或成分的單數單詞形式也包括複數,除非該數明顯是單數的。
本發明的化合物可以以純的形式或作為不同可能的異構形式的混合物存在,例如立體異構體或結構異構體。各種立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、手性異構體、阻轉異構體、構象異構體、旋轉異構體、互變異構體、光學異構體、多晶型物和幾何異構體。這些異構體的任何所需混合物都屬於本發明的申請專利範圍的範圍。本領域技術人員將理解,當相對於其他異構體富集時或當與其他異構體分離時,一種立體異構體可以更具活性和/或可以表現出有益效果。另外,本領域技術人員知道分離、富集和/或選擇性製備所述異構體的過程或方法或技術。
現就本說明中使用的各種術語的含義給予說明:
術語“烷基”,獨立使用或在“烷基硫”或“鹵代烷基”或-N(烷基)或烷基羰基烷基或烷基磺醯胺基等複合詞中使用,包括直鏈或支鏈C1到C24烷基,優選C1到C15烷基,優選C1到C10烷基,優選C1到C6烷基。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、2-甲基丙基、1-甲基戊基、1-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基,1-乙基1-甲基丙基和1-乙基2-甲基丙基或不同異構體。如果烷基在複合取代基的末端,例如,在烷基環烷基中,起始的複合取代基的部分,例如環烷基,可以以相同或不同方式且獨立地被烷基單取代或多取代。這同樣適用於其
他自由基如烯基、烷基、羥基、鹵素、羰基、羰基氧基等位於末端的複合取代基。
術語“烯基”,獨立使用或在複合詞中使用,包括直鏈或C2到C24烯烴、優選C2到C15烯烴、更優選C2到C10烯烴、更優選C2到C6烯烴的支鏈。烯烴的非限制性例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-1-二甲-2-丁烯基、1,2-二甲基-2-丙烯、1-乙基-1-丙烯、1-乙基-2-丙烯、1-乙基-2-戊烯、3-甲基-1-戊烯、2-甲基-1-戊烯、3-甲基-2-戊烯、3-甲基-2-戊烯、3-甲基-3-戊烯、3-甲基-3-戊烯、4-甲基-4-戊烯、3-甲基-4-戊烯、3-甲基-4-戊烯、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯和1-乙基-2-甲基-2-丙烯及其異構體。烯烴也包括多烯,如1,2-丙二烯和2,4-己二烯。除非在其他地方有明確的定義,這個定義也適用於烯烴作為複合取代基的一部分,例如鹵代烯烴等。
炔基的非限制性例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基,4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-
甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基和不同的異構體。除非在別處明確限定,否則該定義也適用於作為複合取代基的一部分的炔基,例如鹵代炔基等。術語“炔基”還可包括由多個三鍵組成的部分,例如2,5-己二炔基。
“環烷基”是指閉合形成環的烷基。非限制性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。除非在別處明確限定,否則該定義也適用於作為複合取代基的一部分的環烷基,例如環烷基烷基等。
“環烯基”是指烯基封閉形成環,包括單環、部分不飽和的烴基。非限制性實例包括但不限於環戊烯基和環己烯基。除非在別處明確限定,否則該定義也適用於作為複合取代基的一部分的環烯基,例如環烯基烷基等。
環炔基是指炔基封閉形成環,包括單環、部分不飽和的基團。除非在別處具體限定,否則該定義也適用於作為複合取代基的一部分的環炔基,例如環炔基烷基等。
“環烷氧基”,“環烯氧基”等類似詞具有類似的定義。環烷氧基的非限制性實例包括環丙氧基,環戊氧基和環己氧基。除非在別處明確限定,否則該定義也適用於環烷氧基作為複合取代基的一部分,例如環烷氧基烷基等。
“鹵素”,獨立或以複合詞如“鹵代烷基”,包括氟、氯、溴或碘。此外,當用於諸如“鹵代烷基”的複合詞時,所述烷基可以部分或完全被鹵素原子取代,所述鹵素原子可以相同或不同。
“鹵代烷基”的非限制性實例包括氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、1,1,2-二氟乙基-二氯-2,2,2-三氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。除非在別處明確限定,否則這個定義也適用於鹵代烷基作為複合取代基的一部分,例如鹵代烷基胺基烷基等。
“鹵代烯基”和“鹵代炔基”的定義類似,除了烯基和炔基代替烷基作為取代基的一部分存在。
“鹵代烷氧基”是指直鏈或支鏈烷氧基,其中這些基團中的一些或所有氫原子可以被如上所述的鹵素原子取代。鹵代烷氧基的非限制性實例包括氯甲氧基,溴甲氧基,二氯甲氧基,三氯甲氧基,氟甲氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,氯氟甲氧基,二氯氟甲氧基,氯二氟甲氧基,1-氯乙氧基,1-溴乙氧基,1-氟乙氧基,2-氟乙氧基,2,2-二氟乙氧基,22,2-三氟乙氧基,2-氯-2-氟乙氧基,2-氯-2,2-二氟乙氧基,2,2-二氯-2-氟乙氧基,2,2,2-三氯乙氧基,五氟乙氧基和1,1,1-三氟丙-2-氧基。除非在別處明確限定,否則該定義也適用於鹵代烷氧基作為複合取代基的一部分的基團,例如鹵代烷氧基烷基等。
術語“鹵代烷硫基”是指直鏈或支鏈烷硫基團,其中這些基團中至少一個至多所有氫原子可被如上所述的鹵素原子取代。鹵代烷硫基的非限制性實例包括氯甲硫基,碘甲硫基,溴甲硫基,二氯甲硫基,三氯甲硫基,氟甲硫基,二氟甲硫基,三氟甲硫基,氯氟甲硫基,二氯氟甲硫基,氯二氟甲硫基,1-氯乙硫基,1-溴乙硫基,1-氟乙硫基,2-氟乙硫基,2,2-二氟乙硫基2,2,2-三氟
乙硫基,2-氯-2-氟乙硫基,2-氯-2,2-二氟乙硫基,2,2-二氯-2-氟乙硫基,2,2,2-三氯乙硫基,五氟乙硫基和1,1,1-三氟-2-基硫基。除非在別處明確限定,否則該定義也適用於鹵代烷硫基作為複合取代基的一部分的基團,例如鹵代烷硫基烷基等。
“鹵代烷基亞磺醯基”的非限制性實例包括CF3S(O)、CCl3S(O)、CF3CH2S(O)。“鹵代烷基磺醯基”的非限制性實例包括CF3S(O)2、CCl3S(O)2、CF3CH2S(O)2和CF3CF2S(O)2。
術語“羥基”表示-OH,胺基表示-NRR,其中R可以是H或任何可能的取代基,例如烷基。羰基表示-C(O)-,羰基氧基表示-OC(O)-,亞磺醯基表示SO,磺醯基表示S(O)2。
術語“烷氧基”獨立使用或以複合詞的形式使用,包括C1至C1烷氧基、優選C1至C15烷氧基、更優選C1至C10烷氧基、最優選C1至C6烷氧基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基和不同的異構體。除非在別處具體限定,否則該定義也適用於烷氧基作為複合取代基的一部分,例如鹵代烷氧基、炔基烷氧基等。
術語“烷氧基烷基”表示烷基被烷氧基取代。“烷氧基烷基”的非限制性實例包括CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。
術語“烷氧基烷氧基”表示烷氧基被烷氧基取代。
術語“烷硫基”包括支鏈或直鏈烷硫基部分,例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲硫基硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-二甲基丁硫基、2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基和1-乙基-2-甲基丙硫基以及不同的異構體。
鹵代環烷基、鹵代環烯基、烷基環烷基、環烷基烷基、環烷氧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、鹵代烷基羰基、環烷基羰基、鹵代烷氧基烷基等的定義與上述例子類似。
術語“烷基硫代烷基”表示烷基被烷硫基取代。“烷基硫代烷基”的非限制性實例包括-CH2SCH2、-CH2SCH2CH2、CH3CH2SCH2、CH3CH2CH2CH2SCH2和CH3CH2SCH2CH2。“烷基硫代烷氧基”表示烷氧基被烷硫基取代。“環烷基代烷基胺基”表示烷基胺基被環烷基取代。
烷氧基烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、環烷基胺基羰基等的定義與“烷基硫代烷基”或“環烷基代烷基胺基”類似。
“烷氧基羰基”是通過羰基(-CO-)與骨架鍵合的烷氧基。除非在別處具體限定,否則該定義也適用於烷氧基羰基作為複合取代基的一部分,例如環烷基烷氧基羰基等。
術語“烷氧基羰基烷基胺基”表示烷基胺基被烷氧基羰基取代。
“烷基羰基烷基胺基”表示烷基胺基被烷基羰基取代。術語烷硫基烷氧基羰基、環烷基烷基胺基烷基等類似地定義。
“烷基亞磺醯基”的非限制性例子包括但不限於甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、1-甲基乙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、1-甲基丙基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、1-2-二甲基丙基亞磺醯基、2-甲基戊基磺醯、3-甲基戊基磺醯、4-甲基戊基磺醯、1,1-二甲基丁基磺醯、1,3-二甲基丁基磺醯、2,3-二甲基丁基磺醯、3,3-二甲基丁基磺醯、1-乙基丁基磺醯、1,1,2-三甲基丙基磺醯、1-乙基1-甲基丙基磺醯和1-乙基2-甲基丙基磺醯及其異構體。“芳基亞磺醯基”一詞包括Ar-S(O),其中Ar可以是任何羧基或雜環。除非另有專門定義,否則這一定義也適用於烷基亞磺醯基作為複合取代基的一部分,例如鹵代烷基亞磺醯基等。
“烷基磺醯基”的非限制性實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、1-甲基乙基磺醯基、丁基磺醯基、1-甲基丙基磺醯基、2-甲基丙基磺醯基、1,1-二甲基乙基磺醯基、戊基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、2-甲基丁基
磺醯基、3-甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丙磺醯基、1-乙基丙磺醯基、己基磺醯基、1,1-二甲基丙基磺醯基、1,2-二甲基丙基磺醯基、1-甲基戊基磺醯基、2-甲基戊基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基、4-甲基戊基磺醯基、1,1-二甲基丁基磺醯基、1,2-二甲基丁基磺醯基1,3-二甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、3,3-二甲基丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基、1,1,2-三甲基丙基磺醯基、1,2,2-三甲基丙基磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基磺醯基和1-乙基-2-甲基丙基磺醯基和不同的異構體。術語“芳基磺醯基”包括Ar-S(O)2,其中Ar可以是任何碳環或雜環。除非另有說明,否則該定義也適用於烷基磺醯基作為複合取代基的一部分的複合取代基,例如烷基磺醯基烷基等。
“烷基胺基”、“二烷基胺基”等術語的定義與上述示例類似。
術語“碳環”或“碳環的”包括“芳族碳環系統”和“非芳族碳環系統”或多環或雙環(螺環、稠合、橋連、非稠合)環化合物,其中環可以是芳族的或非芳香族(其中芳香族表示滿足休克爾規則且非芳香族表示不滿足休克爾規則)。
“雜環”或“雜環的”包括“芳香雜環”或“雜芳基環系統”和“非芳香雜環系統”或多環或雙環(螺環、稠合、橋連、非稠合)環化合物,環可以是芳香族的或非芳香族,其中雜環含有至少一個選自N、O、S(O)0-2的雜原子,和/或雜環的C環成員可以被C(=O)、C(=S)、C(=CR*R*)和C=NR*取代(*表示整數)。
“非芳族雜環”或“非芳族雜環”是指含有1至4個選自氧、氮和硫的雜原子的三至十五元、優選三至十二元飽和或部分不飽和的雜環:單環、雙環或三環雜環,除碳環成員外,還含有1-3個氮原子和/或一個氧或硫原子或一個或兩個氧和/或硫原子;如果環含有多個氧原子、則它們不直接相鄰;例如(但
不限於)環氧乙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-異惡唑烷基、4-異惡唑烷基、5-異惡唑烷基、3-異噻唑烷基、4-異噻唑烷基、5-異噻唑烷基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-惡唑烷基、4-惡唑烷基、5-惡唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-惡二唑烷-3-基、1,2,4-惡二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-惡二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,4-二氫呋喃-2-基、2,4-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,4-二氫噻吩-2-基、2,4-二氫噻吩-3-基、吡咯啉基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯-3-基、3-吡咯-2-基、3-吡咯-3-基、2-異惡唑啉-3-基、3-異惡唑啉-3-基、4-異惡唑啉-3-基、2-異惡唑啉-4-基、3-異惡唑啉-4-基、4-異惡唑啉-4-基、2-異惡唑啉-5-基、3-異惡唑啉-5-基、4-異惡唑啉-5-基、2-異噻唑啉-3-基、3-異噻唑啉-3-、4-異噻唑啉-3-基、2-異噻唑啉-4-基、3-異噻唑啉-4-基、4-異噻唑啉-4-基、2-異噻唑啉-5-基、3-異噻唑啉-5-基、4-異噻唑啉-5-基、2,3-二氫吡唑-1-基、2,3-二氫吡唑-2-基、2,3-二氫吡唑-3-基、2,3-二氫吡唑-4-基、2、3-二氫吡唑-5-基、3,4-二氫吡唑-1-基、3,4-二氫吡唑-3-基、3,4-二氫吡唑-4-基、3,4-二氫吡唑-5-基、4,5-二氫吡唑-1-基、4,5-二氫吡唑-3-基、4,5-二氫吡唑-4-基、4,5-二氫吡唑-5-基、2,3-二氫惡唑-2-基、2,3-二氫惡唑-3-基、2,3-二氫惡唑-4-基、2,3-二氫惡唑-5-基、3,4-二氫惡唑-2-基、3,4-二氫惡唑-3-基、3,4-二氫惡唑-4-基、3,4-二氫惡唑-5-基、3,4-二氫惡唑-2-基、3,4-二氫惡唑-3-基、3,4-二氫惡唑-4-基、呱啶基、2點二乙烯基、3-呱啶基、4-呱啶
基、吡嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二惡烷-5-基、2-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四氫噻吩基、3-六氫噠嗪基、4-六氫噠嗪基、2-六氫嘧啶基、4-六氫嘧啶基、5-六氫嘧啶基、2-呱嗪基、1,3,5-六氫三嗪-2-基、1,2,4-六氫三嗪-3-基、環絲胺酸、2,3,4,5-四氫[1H]氮雜卓-1-或-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、3,4,5,6-四氫[2H]氮雜卓-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,4,7-四氫[1H]氮雜卓-1-或-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,6,7-四氫[1H]氮雜卓-1-或-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、六氫氮雜-1-或-2-或-3-或-4-基、四-和六氫氧雜環庚烯基,如2,3,4,5-四氫[1H]氧雜環庚烷-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,4,7-四氫[1H]氧雜-2-酮或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,6,7-四氫[1H]氧雜-2-酮或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、六氫氮雜-1-或-2--或-3-或-4-基、四-和六氫-1,3-二氮雜基、四-和六氫-1,4-二氮雜基、四-和六氫-1,3-氧氮雜基、四-和六氫-1,4-氧氮雜基、四-和六氫-1,3-二氧雜環庚烯基、四氫和六氫-1,4-二氧雜環庚烯基。除非在別處具體限定,否則該定義也適用於雜環烷基作為複合取代基的一部分,例如雜環基烷基等。
術語“雜芳基”是指含有1-4個選自氧、氮和硫基團的雜原子的5或6元完全不飽和的單環環系;如果環含有多個氧原子,則它們不直接相鄰;含有一至四個氮原子或一至三個氮原子和一個硫或氧原子的5-元雜芳基:除碳原子外,可含有一至四個氮原子或一至三個氮原子的5-元雜芳基。一個硫或氧原子作為環成員,例如(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、異惡唑基、異噻唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、1,2,4-惡二唑基、1,2,4-噻二唑基1,2,4,4-三唑基、1,3,4-惡二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-三唑基、四唑基;含有一至四個氮原子的氮鍵合的5-元雜芳基,或含有一至三個氮原子的苯並稠合的氮鍵合的5-元雜芳基:除碳原子外,可含有一至四個氮原子的五元雜芳基或者一至三個氮原子
作為環成員並且其中兩個相鄰的碳環成員或一個氮和一個相鄰的碳環成員可以通過丁-1,3-二烯-1,4-二基橋接,其中一個或兩個碳原子可被氮原子取代,其中這些環通過一個氮環成員與骨架連接,例如(但不限於)1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基和1,3,4-三唑-1-基。
含有1-4個氮原子的6-元雜芳基:除碳原子外,還可分別含有1-3個和1-4個氮原子作為環成員的6-元雜芳基,例如(但不限於)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基和1,2,4,5-四嗪-3-基;含有一至三個氮原子或一個氮原子和一個氧或硫原子的苯並稠合的5-元雜芳基:例如(但不限於)吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯並咪唑-1-基、苯並咪唑-2-基、苯並咪唑-4-基、苯並咪唑-5-基、吲唑-1-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、吲唑-2-基、1-苯並呋喃-2-基、1-苯並呋喃-3-基、1-苯並呋喃-4-基、1-苯並呋喃-5-基、1-苯並呋喃-6-基、1-苯並呋喃-7-基、1-苯並噻吩-2-基、1-苯並噻吩-3-基基團、1-苯並噻吩-4-基、1-苯並噻吩-5-基、1-苯並噻吩-6-基、1-苯並噻吩-7-基、1,3-苯並噻唑-2-基、1,3-苯並噻唑-4-基、1,3-苯並噻唑-5-基、1,3-苯並噻唑-6-基、1,3-苯並噻唑-7-基、1,3-苯並惡唑-2-基、1,3-苯並惡唑-4-基、1,3-苯並惡唑-5-基、1,3-苯並惡唑-6-基和1,3-苯並惡唑-7-基;含有一至三個氮原子的苯並稠合的6-元雜芳基:例如(但不限於)喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基和異喹啉啉-8-基。
除非在別處具體限定,否則該定義也適用於作為複合取代基的一部分的雜芳基,例如雜芳基烷基等。
術語“三烷基甲矽烷基”包括連接並通過矽原子連接的3個支鏈和/或直鏈烷基,例如三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基和叔丁基二甲基甲矽烷基。“鹵代烷基甲矽烷基”表示三個烷基中的至少一個被鹵素原子部分或完全取代,所述鹵素原子可以相同或不同。術語“烷氧基三烷基甲矽烷基”表示三個烷基中的至少一個被一個或多個可以相同或不同的烷氧基取代。術語“三烷基甲矽烷氧基”表示通過氧連接的三烷基甲矽烷基部分。
“烷基羰基”的實例包括C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2。“烷氧基羰基”的實例包括CH3OC(=O)、CH3CH2OC(=O)、CH3CH2CH2OC(=O)、(CH3)2CHOC(=O)和不同的丁氧基或戊氧基羰基異構體。“烷基胺基羰基”的實例包括CH3NHC(=O)、CH3CH2NHC(=O)、CH3CH2CH2NHC(=O)、(CH3)2CHNHC(=O)和不同的丁胺基-或戊基胺基羰基異構體。“二烷基胺基羰基”的實例包括(CH3)2NC(=O)、(CH3CH2)2NC(=O)、CH3CH2(CH3)NC(=O)、CH3CH2CH2(CH3)NC(=O)和(CH3)2CHN(CH3)C(=O)。“烷氧基烷基羰基”的實例包括CH3OCH2C(=O)、CH3OCH2CH2C(=O)、CH3CH2OCH2C(=O)、CH3CH2CH2CH2OCH2C(=O)和CH3CH2OCH2CH2C(=O)。“烷基硫代烷基羰基”的實例包括CH3SCH2C(=O)、CH3SCH2CH2C(=O)、CH3CH2SCH2C(=O)、CH3CH2CH2CH2SCH2C(=O)和CH3CH2SCH2CH2C(=O)。鹵代烷基磺醯基羰基、烷基磺醯基胺基羰基、烷基硫代烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基胺基等的定義與此類似。
“烷基胺基烷基羰基”的非限制性實例包括CH3NHCH2C(=O)、CH3NHCH2CH2C(=O)、CH3CH2NHCH2C(=O)、CH3CH2CH2CH2NHCH2C(=O)和CH3CH2NHCH2CH2C(=O)。
“醯胺”指的是A-R'C=ONR"-B,其中R'和R"表示取代基,A和B表示任何基團。
“硫代醯胺”是指A-R'C=SNR"-B,其中R'和R"表示取代基,A和B表示任何基團。
取代基中的碳原子總數由“Ci-Cj”首碼表示,其中i和j是1至21的數。例如,C1-C3烷基磺醯基表示甲基磺醯基至丙基磺醯基;C2烷氧基烷基表示CH3OCH2;C3烷氧基烷基表示例如CH3CH(OCH3)、CH3OCH2CH2或CH3CH2OCH2;C4烷氧基烷基表示被含有總共四個碳原子的烷氧基取代的烷基的各種異構體,實例包括CH3CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。在上述敘述中,當式(I)化合物由一個或多個雜環組成時,所有取代基通過任何可用的碳或氮通過置換所述碳或氮上的氫而連接到這些環上。
當化合物被帶有下標的取代基取代時,所述取代基表示所述取代基的數目可以超過1,所述取代基(當它們超過1時)獨立地選自所定義的取代基。此外,當(R)m中的下標m表示範圍從例如0到4的整數時,則取代基的數目可以從0和4之間的整數中選擇。
當基團含有可以是氫的取代基時,則當該取代基被認為是氫時,可以認為所述基團未被取代。
本文中的實施例及其各種特徵和有利的細節將參照描述中的非限制性實施例進行說明。為避免不必要地模糊本文實施例,省略了對已知組件
和處理技術的描述。這裡使用的示例僅旨在便於理解可以實踐本文的實施例的方式,並且進一步使本領域技術人員能夠實踐本文的實施例。因此,這些實施例不應被解釋為限制本文實施方案的範圍。
具體實施方案的描述將充分地揭示本文實施方案的大致性質,使其他人可以通過應用當前知識,能夠修改和/或適應應用這些具體實施方式而不脫離一般概念,因此,這種適應和修改,應被理解為具有本發明同樣地意義和範圍。需要理解的是,這裡使用的片語或術語是為了描述的目的,而不是為了限制。因此,雖然這裡的實施例是以首選實施例的形式描述的,但那些精通該技術的人將認識到,在這裡描述的實施例的精神和範圍內,通過修改可以實踐這裡的實施例。
在本詳述中包含的對文檔、步驟、材料、裝置、物品等的任何討論僅僅是為了提供本發明的背景。任何或所有這些事項構成現有技術基礎的一部分,或與本申請的優先日期之前的任何地方存在的與披露有關的領域的一般常識,不得視為承認。
儘管在描述和描述/申請專利範圍中提到的數值可能構成本發明的本發明的關鍵部分,但是如果該偏差遵循相同的科學,則與這些數值的任何偏差仍然是本發明的範圍內。
如果合適,通過本發明的新穎和創新方法合成的化合物可以作為不同可能的異構形式的混合物存在,尤其是立體異構體的混合物,例如E和Z、蘇式和赤型,還有光學異構體,但如果合適的話也是互變異構體。E和Z異構體以及蘇型和赤型異構體和光學異構體,以及這些異構體的任何所需混合物和可能的互變異構形式都被公開和請求權利。
本發明涉及製備式I化合物的新方法;
其中,R1a和R1b獨立地選自氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C6-環烷基、(C1-C6-烷基)-C3-C6-環烷基、或(C3-C6-環烷基)-C1-C6-烷基;或R1a和R1b與它們所連接的N原子一起形成N=S(=O)0-2(C1-C6-烷基)2;T為芳基或雜芳基環或稠合或雙環芳基或雜芳基環或環系;R2選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、或C3-C6-環烷基;A為N或C;R3和R4獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C6-環烷基、C3-C6-鹵代環烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基,C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞磺醯基、C1-C6-鹵代烷基磺醯基或NRaRb,Ra和Rb獨立地選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或Ra和Rb與它們所連接的N原子一起形成取代或未取代的3-至6-元雜環;Q為一個3-、4-或5-元雜環;n為0到4的整數;M為0到6的整數;且
P為0到5的整數。
3-至6-元雜環上的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C6-環烷基、C3-C6-鹵代環烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞磺醯基或C1-C6-鹵代烷基磺醯基。
在一個具體實施方案中,本發明涉及製備式I化合物的新方法;其中,R1a為氫;R1b選自氫、C1-C6-烷基和(C3-C6-環烷基)-C1-C6-烷基;T為苯環;R2選自鹵素、氰基和C1-C6-烷基;A為N;R3為C1-C6-鹵代烷基;R4為鹵素;Q為一個5元雜環;n為整數1;m為整數2;且p為整數1或2。
在另一個具體實施方案中,本發明涉及製備式I化合物的新方法;其中,R1a為氫;R1b為C1-C6-烷基;T為苯環;R2選自Cl、氰基和甲基;A為N;R3為三氟烷基或二氟烷基;R4為Cl;Q為四唑環;n為整數1;m為整數2;且p為整數1或2。
下面將描述製備式I化合物的方法。
該方法的步驟(a):在該方法的步驟(a)中,使式Ⅳ化合物與式Ⅶ化合物反應,得到式Ⅲ化合物;
其中,R6選自CX3、COW2(R7)、C(W4R7)3、CH(W4R7)2、烯丙基、取代或未取代的呋喃基、、、或;其中,W1、W2、W3、W4和A1為獨立的O、S後NR1c;其中R1c為氫、C1-C6-烷基或C3-C6-環烷基;R7選自氫、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C3-C6-環烷基,取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基;或兩個R7與它們所連接的原子一起形成取代或未取代的3-至6-元碳環或雜環;且R9和R10獨立地選自氫、鹵素、氰基、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C1-C6-烷氧基、取代或未取代的C3-C6-環烷基、取代或未取代的C1-C6-烷硫基、取代或未取代的C1-C6-烷基亞磺醯基、取代或未取代的C1-C6-烷基磺醯基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基基團;LG1選自X、OR5、和OSi(R11)3;
R5選自氫、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基-C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基、-(C=O)-C1-C6-烷基、-(C=O)-C1-C6-鹵代烷基、-(C=O)O-C1-C6-烷基、-(C=O)O-鹵代C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-鹵代烷基或取代或未取代的SO2-芳基;R11選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基-C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基、-(C=O)-C1-C6-烷基、-(C=O)-C1-C6-鹵代烷基、-(C=O)O-C1-C6-烷基、-(C=O)O-鹵代C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-鹵代烷基和取代或未取代的SO2-芳基;LG2為X、OR12;R12選自氫、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基-C1-C6-烷基、取代或未取代的芳基、-(C=O)-C1-C6-烷基、-(C=O)-C1-C6-鹵代烷基、-(C=O)O-C1-C6-烷基、-(C=O)O-鹵代C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-鹵代烷基、取代或未取代的SO2-芳基、烷硫基和NRaRb;Ra和Rb獨立地選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基;或Ra和Rb與它們所連接的N原子一起形成取代或未取代的3-至6-元雜環;LG3選自氫、鹼金屬、鹵素和Si(R11)3;每個X獨立地為氫、F、Cl、Br或I;R3、n和Q各自如上述描述中所定義。
呋喃基上的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C6-環烷基、C3-C6-鹵代環烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞磺醯基和C1-C6-鹵代烷基磺醯基。
R7的C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基、芳烷基上的取代基和由兩個R7形成的碳環或雜環獨立地選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C6-環烷基、C3-C6-鹵代環烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞磺醯基和C1-C6-鹵代烷基磺醯基。
R9和R10的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、芳基和芳烷基上的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C6-環烷基、C3-C6-鹵代環烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞磺醯基和C1-C6-鹵代烷基磺醯基。
LG1和LG2基團的C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、芳基和SO2-芳基上的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C6-環烷基、C3-C6-鹵代環烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞磺醯基和C1-C6-鹵代烷基磺醯基。
特別地,在步驟(a)中使用的式Ⅳ和Ⅶ化合物以及在步驟(a)中獲得的式Ⅲ化合物的取代基的定義如下:R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基;
W1和W2為O;LG1為X;LG2為X或OR12;R12為C1-C6-烷基;每個X獨立地為F、Cl,Br或I;LG3為氫或鹼金屬;R3為C1-C6-鹵代烷基;n為整數1;且Q為一個3-,4-或5-元雜環。
更特別地,在步驟(a)中使用的式Ⅳ和Ⅶ化合物以及在步驟(a)中獲得的式III化合物的取代基的定義如下:R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3、C(=O)W2C2H5;W1和W2為O;LG1為Cl、Br或I,優選Br;LG2為Cl、Br、I、OCH3或OC2H5;LG3為金屬鈉離子;R3為三氟甲基;n為整數1;Q為四唑環。
步驟(a)在特定的反應條件下需要一種或多種合適的溶劑,並且可選擇性地在一種或多種合適的試劑和/或一種或多種合適的催化劑和/或試劑的存在下進行。
適用於步驟(a)的優選的溶劑選自丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、對二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮。
適用於步驟(a)的催化劑選自碘化鉀、碘化鈉、碘化銅、碘化銅。
本發明的方法中的步驟(a)可以在20℃至150℃的特定溫度範圍內進行。
反應時間並不是決定性的,取決於所用的批量大小、溫度、試劑和溶劑。通常,反應時間可以從幾分鐘到幾小時不等。
本發明的方法中的步驟(a)通常在標準壓力條件下進行。但為了使反應物完全轉化為產物,本方法步驟(a)也可以在減壓條件下進行。
已經發現,在本方法步驟(a)中用式Ⅶ化合物取代LG1對於本發明是至關重要的,因為現有技術都沒有公開或暗示式Ⅳ化合物與式Ⅶ化合物的結合。
或者,式Ⅳ化合物可通過本發明的新方法製備。而且還發現,如果首先使Ⅳ-A向Ⅳ-B的轉化,然後與Ⅳ-C混合,則可以不分離中間體Ⅳ-B,並且可以用一鍋法進行。
在另一個實施方案中,根據需要可選擇性的分離式Ⅳ-B化合物。
或者,式Ⅳ化合物也可以商購獲得,或者可以通過現有技術文獻中已知的各種方法(例如,《合成》(16),pp.2353-2358,2002)獲得。
特別地,所用的式Ⅳ-A,Ⅳ-B和Ⅳ-C化合物和得到的式Ⅳ的化合物的取代基的定義如下:R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基基團;W1和W2為O;LG1為X;LG2為X或OR12;R12為C1-C6-烷基;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,所用的式Ⅳ-A、Ⅳ-B和Ⅳ-C化合物和式Ⅳ的化合物的取代基的定義如下:R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3、C(=O)W2C2H5;W1和W2為O;LG1為Cl、Br或I;LG2為Cl、Br、I、OCH3或OC2H5。
根據本發明,式Ⅳ-A化合物向式Ⅳ-B化合物的轉化是在使用一種或多種合適的試劑和一種或多種合適的溶劑在特定的反應條件下進行。例如,
如果LG1是鹵素,則合適的試劑是選自HX、NaX、KX、CuX2、MgX2、CsX、ZnX2、SOCl2、SO2Cl2、COCl2、X2、C(=O)(OCl3)2、t-BuOCl、NaOCl、氯胺-T,N-鹵代琥珀醯亞胺、N-鹵代糖、鹵代乙內醯脲、POX3、PX3和PX5的鹵化試劑;其中X或鹵素是Cl、Br、I或F,優選為SOCl2、COCl2、X2和N-鹵代琥珀醯亞胺。
用於將式Ⅳ-A化合物轉化為式Ⅳ-B化合物的合適的溶劑選自丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲基基醚、甲苯、對二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮。
在同一罐中在特定反應下使用一種或多種合適的試劑和一種或多種合適的溶劑,使式Ⅳ-A化合物轉化為式Ⅳ化合物,不必分離式Ⅳ-B化合物。
優選的用於輔助式Ⅳ-B轉化為式Ⅳ化合物的合適試劑選自吡啶、1-或2-或3-甲基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺,2,6-二叔丁基吡啶、1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯、1,8-二氮雜二環戊烯-7-烯、二異丙基胺基化鋰、雙(三甲基甲矽烷基)胺基鈉和雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀。
優選的式Ⅳ-B轉化為式Ⅳ化合物的合適的溶劑選自丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺。二甲基亞碸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、對二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮。
用於獲得式Ⅳ-B化合物和式Ⅳ化合物的溫度條件為20℃-100℃。
反應時間並不是決定性,取決於所用的批量大小、溫度、試劑和溶劑。通常,反應時間可以從幾分鐘到幾小時不等。
該方法的步驟在標準壓力條件下進行。然而,為了使反應物完全轉化為產物,也可以在減壓條件下進行該方法的步驟。
因此,首先按該方法的步驟(a)中所示將式Ⅶ化合物的式Ⅳ化合物連接,然後如該方法步驟(b)所示執行環化反應,在技術上和經濟上的優點明顯,具有創造性,不僅減少了步驟數,而且便於在單罐中合成式I化合物。
由於在單罐或多罐中合成式I化合物的步驟數減少,所獲得的總產率隨著時間、勞動力和操作成本的降低而提高。
因此,儘管可以通過合適的後處理對該方法的步驟(a)中形成的式Ⅲ化合物或在該方法的步驟(b)中形成的式ⅡA化合物進行分離和選擇性的進一步純化,但為了產率和操作效率考慮,也可以使用不用分離這些化合物的方法。
特別地,在該方法的步驟(b)中使用的式Ⅲ和Ⅷ化合物和在該方法的步驟(b)中得到的式ⅡA化合物的取代基的定義如下:R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基基團;
W1和W2為O;LG2為X或OR12;R12為C1-C6-烷基;R3為C1-C6-鹵代烷基;n為整數1;Q為一個3-、4-或5-元雜環;A為N;R4為X;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,在該方法的步驟(b)中使用的式Ⅲ和Ⅷ化合物的取代基和在該方法的步驟(b)中獲得的式ⅡA化合物的定義如下:R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3、C(=O)W2C2H5;W1和W2為O;LG2為Cl、Br、I、OCH3或OC2H5;R3為三氟烷基;n為整數1;Q為四唑環;A為N;R4為Cl;且p為整數1。該方法的步驟(b)在特定的反應條件下需要一種或多種合適的溶劑和選擇性的一種或多種合適的試劑和/或一種或多種合適的催化劑下進行。
措詞“n為整數1”和“p是整數1”聽起來很奇怪。
優選的適用於該方法的步驟(b)的合適的溶劑是選自丙酮、乙腈、乙醇、乙酸、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮。
優選的用於該方法的步驟(b)的合適試劑選自乙酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸和對甲苯磺酸。
該方法的步驟(b)尤其可以在20℃至150℃的溫度範圍內進行。
反應時間並不是決定性的,取決於所用的批量大小、溫度、試劑和溶劑。通常,反應時間可以從幾分鐘到幾小時不等。
本發明的方法的步驟(b)通常在標準壓力條件下進行。然而,為了區域選擇性環化出式ⅡA化合物,也可以在減壓條件下進行該方法的步驟(b)。
為了除去式ⅡA化合物的水成式ⅡB化合物,可使用下列脫水劑:硫酸、三氟乙酸、三氯化磷、三氯氧磷、亞硫醯氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、草醯氯、碳醯氯、雙碳醯氯、甲醇鹽酸、氫氯化物氣體、乙酸、氫溴化物、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、氯化氫-1,4-二惡烷和矽膠。
尤其是用硫酸、三氟乙酸、亞硫醯氯、三氟乙酸酐、草醯氯、甲醇鹽酸、氯化氫氣體、乙酸、溴化氫、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、氯化氫-1,4-二惡烷和矽膠把式ⅡA化合物中的水除去。
優選的適用於步驟(c)的溶劑選自乙腈、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二惡烷、亞硫醯氯、乙酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇和叔丁醇。
脫水在20℃至150℃的溫度範圍內進行,更優選在25℃至100℃。
反應時間並不是決定性的,取決於所用的批量大小、溫度、試劑和溶劑。通常,反應時間可以從幾分鐘到幾小時不等。
脫水的過程通常在標準壓力條件下進行。然而,也可以在減壓或高壓條件下進行脫水。也可以用加熱脫水法。
該方法的步驟(d)可以在不添加酸或鹼的水中進行,也可在酸性或鹼性條件下進行。
維持酸性條件可使用礦物酸,如硫酸、氯磺酸、鹽酸、氫氟酸、氫硼酸和磷酸等;或有機酸,如乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸等。
維持鹼性條件可使用有機鹼如三烷基胺、吡啶、烷基吡啶、磷醯嗪和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)或使用無機鹼如鹼金屬氫氧化物,例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀;鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀等;乙酸鹽如乙酸鈉、乙酸鉀和乙酸鋰等;和醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀。
通過加入催化劑如氯化鐵(AlCl3)、氯化鋁(AlCl3)、三氟化硼(BF3)、三氯化銻(SbCl3)和磷酸二氫鈉(NaH2PO4)可以加速該反應。
適用於該方法的步驟(d)的合適的溶劑選自水、乙腈、二惡烷、乙酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇和叔丁醇。
該反應在20℃至150℃的溫度範圍內進行,更優選在25℃至100℃範圍內進行。
反應時間並不是決定性的,取決於所用的批量大小、溫度、試劑和溶劑。通常,反應時間可以從幾分鐘到幾小時不等。
該反應通常在標準壓力條件下進行,但也可以在減壓或高壓條件下進行。
儘管步驟(b)中獲得的式ⅡA化合物、步驟(c)中獲得的ⅡB化合物和步驟(d)中獲得的Ⅱ化合物可以通過適當的後處理和選擇性的進一步純化來分離,但出於產率和操作效率考慮,也可以使用無需分離這些化合物的方法。
特別地,該方法的步驟(c)中使用的式ⅡA化合物和該方法的步驟(c)中獲得的式ⅡB和Ⅱ化合物的取代基的定義如下:R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基基團;W2為O;R3為C1-C6-鹵代烷基;n為整數1;QQ為一個3-、4-或5-元雜環;A為N;R4為X;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,在該方法的步驟(b)中使用的式Ⅲ和Ⅷ化合物以及在該方法的步驟(b)中獲得的式ⅡA化合物的取代基的定義如下:R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3、C(=O)W2C2H5;W2為O;R3為三氟烷基;n為整數1;Q為四唑環;A為N;R4為Cl;且p為整數1。
特別地,上述反應方案中式(I)化合物取代基的定義如下:R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基基團:W1和W2為O;LG2為X或OR12;R12為C1-C6-烷基;LG3為氫或鹼金屬;R3為C1-C6-鹵代烷基;n為整數1;Q為一個3-、4-或5-元雜環;A為N;R4為X;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,上述反應方案中式(I)化合物取代基的定義如下:R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3、C(=O)W2C2H5;W1和W2為O;LG2為Cl、Br、I、OCH3或OC2H5;LG3為氫或鈉金屬離子;R3為三氟烷基;n為整數1;Q為四唑環;A為N;R4為Cl;且p為整數1。
該方法的步驟(i):該方法的步驟(i)在特定的反應條件下需要一種或多種合適的溶劑和選擇性的一種或多種合適的試劑和/或一種或多種合適的催化劑。
優選的適用於該方法的步驟(i)的合適的溶劑選自丙酮、乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮。
優選的適用於該方法的步驟(i)的合適試劑選自乙酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸和對甲苯磺酸。
該方法的步驟(i)尤其可以在20℃至150℃的溫度範圍內進行。
反應時間並不是決定性的,取決於所用的批量大小、溫度、試劑和溶劑。通常,反應時間可以從幾分鐘到幾小時不等。
本發明的方法的步驟(i)通常在標準壓力條件下進行。但也可以在減壓條件下進行該方法的步驟(i),以進行區域選擇性環化得到式XⅥ化合物。
該方法的步驟(ii):通過在該方法的步驟(ii),將式XⅥ化合物脫水轉化為式XV化合物。
優選選自硫酸、三氟乙酸、三氯化磷、三氯氧磷、亞硫醯氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、草醯氯、碳醯氯和雙碳醯氯的試劑進行脫水。
特別地,用三氟乙酸酐、亞硫醯氯、草醯氯和碳醯氯用於對式XⅥ化合物進行脫水。
優選的適用於步驟(ii)的溶劑選自乙腈、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二惡烷、亞硫醯氯、乙酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇和叔丁醇。
脫水在20℃至150℃的溫度範圍內進行,更優選在25℃至100℃的溫度範圍內進行。
反應時間並不是決定性的,取決於所用的批量大小、溫度、試劑和溶劑。通常,反應時間可以從幾分鐘到幾小時不等。
脫水的過程通常在標準壓力條件下進行。但也可以在減壓或高壓條件下進行脫水。脫水也可以用熱脫水法。
該方法的步驟(iii):該方法的步驟(iii)用XV化合物得到式XⅣ化合物。
例如,XⅣ(其中LG1為鹵素的)是通過使用一種或多種選自N-鹵代琥珀醯亞胺、X2、X2/hv、N-鹵代糖和鹵代乙內醯脲的鹵化劑和任選的自由基引發劑對式XV化合物進行鹵化而得到的。
X2為Cl2、Br2或I2,hν表示鹵化反應在光存在下進行。
N-鹵代琥珀醯亞胺選自N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺和N-碘代琥珀醯亞胺。優選的N-鹵代琥珀醯亞胺為N-氯代琥珀醯亞胺和N-溴代琥珀醯亞胺。
N-鹵代糖精選自N-氯代糖、N-溴代糖和N-碘代糖。優選的N-鹵代糖為N-氯代糖和N-溴代糖。
N-鹵代乙內醯脲選自N-氯乙內醯脲、N-溴乙內醯脲和N-碘乙內醯脲。優選的N-鹵代乙內醯脲為N-氯乙內醯脲和N-溴乙內醯脲。
可用於鹵化式XV化合物的自由基引發劑的非限制性實例包括過氧化二苯甲醯、過氧化氫、過氧二碳酸二(正丙基)酯、過氧化苯甲酸叔丁酯、過氧化甲乙酮、2,5-二甲基-2,5-二(叔丁基過氧)-3-己炔、二(叔丁基)過氧化物、丙酮過氧化物、二枯基過氧化物、偶氮二異丁腈、雙(2-乙基己基)過氧二碳酸酯、(過氧雙(丙烷-2,2-二基))二苯、過氧乙酸酸、間氯過苯甲酸、
佩恩試劑、單酞酸鎂、三氟過乙酸、三氯過乙酸、2,4-二過苯甲酸、卡羅酸和胡蘿蔔素鉀。
該方法的步驟(iii)在特定的反應條件下需要一種或多種合適的溶劑(s)和任選的一種或多種合適的試劑和/或一種或多種合適的催化劑。
適用於步驟(iii)的合適的溶劑選自丙酮、乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、對二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮。
本發明的該方法的步驟(iii)尤其可以在20℃至150℃的溫度範圍內進行。
反應時間並不是決定性的,取決於所用的批量大小、溫度、試劑和溶劑。通常,反應時間可以從幾分鐘到幾小時不等。
該方法的步驟(iii)通常在標準壓力條件下進行,但也可以在減壓或高壓條件下進行。
該方法的步驟(iv):該方法的步驟(iv)在特定的反應條件下需要一種或多種合適的溶劑和任選的在一種或多種合適的試劑和/或一種或多種合適的催化劑。該方法的步驟(iv)具有高度的特定選擇性。例如,產物ⅡB-2在特定條件下可以形成產物ⅡB-1。
優選的適用於步驟(iv)的溶劑選自丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲基基醚、甲苯、對二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮。
優選的用於步驟(iv)的合適催化劑選自碘化鉀、碘化鈉、碘化亞銅和碘化銅。
該方法的步驟(iv)尤其可以在20℃至150℃的溫度範圍內進行。
反應時間並不是決定性的,取決於所用的批量大小、溫度、試劑和溶劑。通常,反應時間可以從幾分鐘到幾小時不等。
本發明的該方法的步驟(iv)通常在標準壓力條件下進行,但為了使反應物完全轉化為產物,也可以在減壓條件下進行。
或者,式XⅣ化合物(其中LG1為Cl)可以通過使用與製備式ⅡA化合物方法類似的方法、試劑/催化劑、溶劑和反應條件區域選擇性地使式Ⅳ化合物和式Ⅷ化合物環化以獲得XⅧ來製備。令人驚訝和出乎意料地觀察到當LG1為Br或I時,式Ⅳ化合物和式Ⅷ化合物不環化而產生XⅧ。
隨後,使XⅧ化合物脫水轉化為式XⅣ化合物。根據用ⅡA製備ⅡB的方法進行脫水。
特別地,式Ⅳ、Ⅷ、XⅧ和XⅣ化合物的取代基的定義如下:R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基基團;W1和W2為O;LG1為Cl;LG2為X或OR12;R12為C1-C6-烷基;A為N;R4為X;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,在步驟(a)中使用的式Ⅳ和Ⅶ化合物以及在步驟(a)中獲得的式Ⅲ化合物的取代基的定義如下:R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3、C(=O)W2C2H5;W1和W2為O;LG2為Cl、Br、I、OCH3或OC2H5;A為N;R4為Cl;且p為整數1。
儘管可以通過合適的後處理步驟分離和選擇性地進一步純化根據所示反應方案製備的式XⅥ、XV、XⅣ和XⅧ化合物,但出於產率和操作效率考慮也可以使用不用分離這些化合物的方法製備式ⅡB化合物。
該方法的步驟(e):在本發明的該方法的步驟(e)中,使式Ⅱ化合物與式Ⅸ化合物反應(或可選擇地在使用鹵化劑將式Ⅱ化合物轉化為式X化合物之後,使式X化合物與式Ⅸ化合物反應),得到式I化合物;
其中,X1為Cl或Br;R1a、R1b、R2、R3、R4、A、m、n、p、Q和T各自如上述描述所定義。
或者,使式Ⅱ化合物與式XI化合物反應(或可選擇地在使用鹵化劑將式Ⅱ化合物轉化為式X化合物之後,使式X化合物與式XI化合物反應),得到式XⅡ化合物,然後可以選擇在水解後使式XⅡ化合物與式XⅢ的胺反應,得到式I的化合物,
其中,R8選自羥基,Cl和OR7;R1a、R1b、R2、R3、R4、R7、A、m、n、p、Q、T和X1各自如上述描述所定義。
本發明還涉及用本發明方法獲得的新穎和創造性中間體。
特別地,式ⅡA化合物的取代基的定義如下:R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基基團;W2為O;R3為C1-C6-鹵代烷基;n為整數1;Q為一個5元雜環;A為N;R4為X;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,式ⅡA化合物的取代基的定義如下:R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3、C(=O)W2C2H5;W2為O;R3為三氟烷基;n為整數1;Q為四唑環;A為N;R4為Cl;且p為整數1。
特別地,式XⅧ化合物的取代基的定義如下:R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基團;W2為O;LG1為X;A為N;R4為X;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,式XⅧ化合物的取代基的定義如下:R6為CCl3或CBr3;W2為O;LG1為Cl、Br或I;優選Br;A為N;R4為Cl;且p為整數1。
本發明還涉及式XX化合物,
其中,R14為或LG1或氫;R6為CX3、C(W4R7)3、CH(W4R7)2、烯丙基、取代或未取代的呋喃基、、和;R3、R4、R7、R9、R10、LG1、A、A1、n、p、Q、W3、W4、X和呋喃基上的取代基各自如上述描述所定義。
條件是當R14為LG1或氫,則R6為CX3,其中LG1和X為Cl、Br或I。
在一個實施方案中,式XX化合物為式ⅡB化合物,
其中,R6為CX3、C(W4R7)3、CH(W4R7)2、烯丙基、取代或未取代的呋喃基、、或;R3、R4、R7、R9、R10、A、A1、n、p、Q、W3、W4和X各自如上述描述所定義。
特別地,式ⅡA化合物的取代基的定義如下:R6為CX3,R3為C1-C6-鹵代烷基;n為整數1;Q為一個5元雜環;A為N;R4為X;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,式ⅡA化合物的取代基的定義如下:R6為CCl3或CBr3;R3為三氟烷基;n為整數1;Q為四唑環;A為N;R4為Cl;且p為整數1。
在第二個實施方案中,式XX化合物為式XV化合物,
其中,R6為CX3、C(W4R7)3、CH(W4R7)2、烯丙基,取代或未取代的呋喃基、、和;A為N且R4、R7、R9、R10、A1、p、W3、W4和X各自如上述描述所定義。
特別地,式XV化合物的取代基的定義如下:R6為CX3,A為N;R4為X;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,式XV化合物的取代基的定義如下:R6為CCl3或CBr3;A為N;R4為Cl;且p為整數1。
在第三個實施方案中,式XX化合物為式XⅣ化合物,
其中,R6為CX3、C(W4R7)3、CH(W4R7)2、烯丙基,取代或未取代的呋喃基、、和且R4、R7、R9、R10、A、A1、p、W3、W4、X和LG1各自如上述描述所定義。
特別地,式XⅣ化合物的取代基的定義如下:R6為CX3,W2為O;LG1為X;A為N;R4為X;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,式XⅣ化合物的取代基的定義如下:R6為CCl3或CBr3;W2為O;LG1為Cl、Br或I;優選Br;A為N;R4為Cl;且p為整數1。
特別地,式Ⅲ化合物的取代基的定義如下:R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基團;W1及W2為O;LG2為X或OR12;R12為C1-C6-烷基;R3為C1-C6-鹵代烷基;n為整數1;Q為一個5元雜環;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,式Ⅲ化合物的取代基的定義如下:R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3、C(=O)W2C2H5;W1及W2為O;LG2為Cl、Br、I、OCH3或OC2H5;R3為三氟烷基;n為整數1;且Q為四唑環。
特別地,式Ⅳ化合物的取代基的定義如下:R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基團;W1和W2為O;LG1為X;LG2為X或OR12;R12為C1-C6-烷基;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,式Ⅳ化合物的取代基的定義如下:
R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3、C(=O)W2C2H5;W1和W2為O;LG1為Cl、Br或I;優選Br;且LG2為Cl、Br、I、OCH3或OC2H5。
本發明還進一步涉及式XⅥ化合物,
其中,R6為CX3、C(W4R7)3、CH(W4R7)2、烯丙基、取代或未取代的呋喃基、、和;A為N且R4、R7、R9、R10、A1、p、W3、W4和X各自如上述描述所定義。
特別地,式XⅥ化合物的取代基的定義如下:R6為CX3;A為N;R4為X;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
更特別地,式XⅥ化合物的取代基的定義如下:R6為CCl3或CBr3;A為N;R4為Cl;且p為整數1。
在本方法的步驟中沒有具體提及溶劑時、以下溶劑可用於本發明的方法中:脂族、脂環族或芳族烴,例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫化萘;鹵代烴,例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷;醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二惡烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚;腈類、如乙腈、丙腈、正丁醇或異丁腈或苄腈;醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N-
甲基吡咯烷酮或己基乙基膦醯胺;二甲基亞碸等亞碸類;磺基碸等碸類;醇類如甲醇、乙醇或異丙醇。
接下來將通過非限制性實施例進一步詳細描述本發明。應該理解的是,這些方法的變化和修改也是本文廣泛公開的本發明的範圍。
例1:
第1步:1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(XⅦ-1)的合成(參考文獻:《合成》12,1013-14,1986)
在0℃下,將2,2,2-三氯乙醯氯(9.75mL,86mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入攪拌的2-甲氧基丙-1-烯(9.4mL,100mmol)和吡啶(9.0mL)的二氯甲烷溶液(60mL,112mmol)中,時間超過30分鐘。將所得混合物在25℃下攪拌16小時,然後用二氯甲烷(200mL)稀釋,用10%氯化氫(50mL)洗滌,最後用水(200mL)洗滌兩次。二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(18g,83mmol,96%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.00(s,1H),3.79(s,3H),2.40(s,3H)
第2步:(E/Z)-5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(IV-1)的合成(參考文獻:《合成》16,2353-2358,2002;WO2011009551)
在0℃下,將Br(1.9mL,37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到攪拌的1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮的二氯甲烷(50mL)溶液中(8g,37mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘,然後在0℃下加入吡啶(3mL,37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。在反應完成後,將反應混合物通過水(100mL)和二氯甲烷(100mL)分開。將二氯甲烷層用2N氯化氫水溶液(50mL)洗滌兩次,然後用水(100mL)洗滌。將二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮,得到粗產物,將其通過快速色譜法純化,用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到所需產物5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(6.6g,22mmol,60%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.09(s,1H),4.50(s,2H),3.90(s,3H)
第3步:1,1,1-三氯-4-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊基-3-烯-2-酮(III-1)和1,1,1-三氯-4-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)戊基-3-烯-2-酮(III-2)的合成
在25℃下將5-(三氟甲基)四唑-1-癸酸鈉(1.3g,8.0mmol)立即加入攪拌的5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(2.0g,6.7mmol)的乙腈(30mL)溶液中。邊攪拌邊將反應混合物加熱至60℃並保持3小時。反應完成後,將反應混合物冷卻至25℃並在通過水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)分開。隨後用水(25mL)和鹽水溶液(25mL)洗滌乙酸乙酯層,用無水硫酸鈉乾燥並在減壓濃縮,得到粗產物,將其通過快速色譜法純化,使用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到純的所需產物:1,1,1-三氯-4-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊-3-
烯-2-酮和1,1,1-三氯-4-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)戊-3-烯-2-酮(1.7g,5.0mmol,81%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.28(s,1H),6.15(d,J=0.7Hz,2H),3.84(s,3H);LCMS:[352.80]M+H
第4步:1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-1)和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-2)的合成
在25℃下將3-氯-2-肼基吡啶(0.2g,1.4mmol)加入攪拌的1,1,1-三氯-4-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊-3-烯-2-酮(0.5g,1.4mmol)的乙腈(5mL)溶液中。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。然後將反應混合物冷卻至0℃並加入50%硫酸水溶液(6mL)。將反應混合物在攪拌下加熱至100℃保持2小時,冷卻至25℃,然後倒入冰冷的水中。將混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次,用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物,將其用己烷研磨,減壓乾燥,得到1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.44g,1.2mmol,89%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 8.55(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.23-8.28(m,1H),7.68(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.25(s,2H);LCMS:[373.90]M+H
第5步:1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)苯基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-的混合物)2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(I-1)和1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-甲基-6-(甲基胺基甲醯
基)苯基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(I-2)的製備:
在0℃下將甲基磺醯氟(CH3SO2Cl;520mg,4mmol)逐滴加入到含有化合物II-1,化合物II-2(1.0g,2.7mmol)和吡啶(570mg,7.2mmol)的二甲基乙醯胺溶液(10mL)中。然後,在2分鐘內將化合物Ⅸ-1分批加入到反應混合物中。將所得反應混合物加熱至50℃並攪拌4小時。然後將反應混合物冷卻至25℃並倒入碎冰(50mL)中。過濾沉澱物並用冷水(50mL)洗滌,得到產物I-1和I-2的混合物(1.38g,2.56mmol,95%產率)。
例2:
第1a步:1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇(IIA-1)
在25℃下將3-氯-2-肼基吡啶(0.2g,1.4mmol)和1,1,1-三氯-4-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊-3-烯-2-酮(0.5g,1.4mmol)的乙醇(10mL)溶液攪拌2小時。反應完成後,在減壓下除去乙醇,得到粗產物,將其通過快速色譜法純化,用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到所需產物1-(3-氯吡啶-2-基))
-5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇(0.57g,1.2mmol,87%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.80-9.08(1H),8.17(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),7.86(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.13-7.17(m,1H),5.71(s,2H),3.84(d,J=19.1Hz,1H),3.34(d,J=19.1Hz,1H);LCMS:[463.8]M-H
第2a步:3-氯-2-(5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(IIB-1)
在25℃下將草醯氯(0.17mL,1.9mmol)逐滴加入到1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇(0.3g,0.6mmol)的甲基叔丁基醚(3mL)的溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。反應完成後,在減壓下從反應混合物中除去揮發物,得到粗產物,將其通過快速色譜法純化,用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到所需產物3-氯-2-(5)-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.27g,0.6mmol,94%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(dd,J=4.6,1.7Hz,1H),7.97(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.50-7.54(m,1H),7.03(s,1H),5.98(s,2H);LCMS:[448]M+H
第3a步:1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-1)
將3-氯-2-(5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.25g,0.56mmol)的50%硫酸水(5mL)的懸浮液加熱至100℃並攪拌2小時。反應完成後,將反應混合物冷卻至0℃,用冰冷的水(10mL)稀釋,得到沉澱物,將其過濾並乾燥,得到所需產物1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-
(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(140mg,0.4mmol,67%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 8.55(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.23-8.28(m,1H),7.68(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.25(s,2H);LCMS:[373.9]M-H
例3:
5-(三氟甲基)四唑-1-癸酸鈉(Ⅶ-1)的合成
向三氟乙酸(4.8mL,62mmol)的吡啶(72mL,890mmol)溶液中加入2,2,2-三氟乙醯胺(20g,177mmol)。隨後,在3小時內在25℃下向該溶液中滴加三甲基乙醯氯(47g,391mmol)。將在滴加過程中形成的氣態三氟乙腈在25℃下吹入含有疊氮化鈉(17g,260mmol)的乙腈(100mL)溶液的另一容器中。將反應混合物攪拌24小時。過濾所得固體並用乙腈(50mL)洗滌,將濾液減壓濃縮,得到5-(三氟甲基)四唑-1-癸酸鈉(15g,94mmol,53%產率)。
9F-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ-59.60(s,3F)
在Crawford和Margaret-J等人的文章(《化學雜誌》129(12),1199-1205;2008年)中也公開了類似的方法。
例4:
第1步:4-甲氧基-2-氧代戊-3-烯酸乙酯(XⅦ-2)的合成。
在0℃下向攪拌的2-甲氧基丙-1-烯(13.0mL,139mmol)的二氯甲烷(170mL)溶液中加入吡啶(11mL,139mmol),然後在0℃下,2-氯-2-氧代乙酸乙酯的二氯甲烷(30mL)溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。在反應完成後,將反應混合物用二氯甲烷(200mL)稀釋,並依次用水(100mL),10%氯化氫(50mL)和鹽水溶液(50mL)洗滌。二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到4-甲氧基-2-氧代戊-3-烯酸乙酯(22.0g,128mmol,93%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.22(s,1H),4.25-4.38(m,2H),3.76(s,3H),2.36(s,3H),1.25-1.40(m,3H);LCMS:[173.15]M+H
第2步:5-溴-4-甲氧基-2-氧代戊-3-烯酸乙酯(Ⅳ-3)的合成。
將Br(1.5mL,29.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入到攪拌的4-甲氧基-2-氧代戊-3-烯酸乙酯(5.0g,29.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中,並在0℃下攪拌15分鐘。然後,將吡啶(2.3mL,29.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液逐滴加入到反應混合物中。反應完成後,將反應混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋,並用2N氯化氫(40mL)洗滌。將二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮,得到粗產物,將其通過快速色譜法純化,用10%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑
洗脫,得到所需產物:5-溴-4-甲氧基-2-氧代戊-3-烯酸乙酯(5.0g,19.91mmol,69%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.36(s,1H),4.48(s,2H),4.28-4.42(m,2H),3.86(s,3H),1.31-1.48(m,3H);LCMS:[252.75]M+2
第3步:4-甲氧基-2-氧代-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊-3-烯酸乙酯(III-3)和4-甲氧基-2-氧代-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)戊-3-烯酸乙酯(III-4)的合成。
在25℃下將5-(三氟甲基)四唑-1-酸鈉(1.5g,9.6mmol)加入到攪拌的5-溴-4-甲氧基-2-氧代戊-3-烯酸乙酯(2.0g,8.0mmol)的乙腈溶液(20mL)中。將所得反應混合物在60℃下加熱3小時。反應完成後,將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。乙酸乙酯層用鹽水溶液(30mL)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物,經閃蒸純化,得到所需產物4-甲氧基-2-氧代-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊-3-烯酸乙酯(2.0g,6.5mmol,87%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.55(s,1H),6.10(s,2H),4.34-4.42(m,2H),3.79(s,3H),1.28-1.44(m,3H);LCMS:[309.10]M+H
第4步:1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-1)和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-2)的合成
在25℃下將4-甲氧基-2-氧代-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊-3-烯酸乙酯(0.2g,0.65mmol)和3-氯-2-肼基吡啶的溶液(將0.1g,0.65mmol)的冰醋酸(2mL)溶液攪拌6小時。反應完成後,將反應混合物冷卻至0℃並向其中加入50%硫酸(3mL)。然後將反應混合物在100℃下加熱2小時。然後將反應混合物冷卻至25
℃並倒入冰冷的水(20mL)中,並用二氯甲烷(25mL)萃取兩次。混合的二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物,將其用己烷研磨,過濾並乾燥,得到1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.2g,0.51mmol,84%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 8.55(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.23-8.28(m,1H),7.68(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.25(s,2H);LCMS:[373.90]M+H
例5:
第4A步:1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-乙基羧酸鹽(IIA-3)的合成。
在25℃下將4-甲氧基-2-氧代-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊-3-烯酸乙酯(0.25g,0.8mmol)和3-氯-2-肼基吡啶(0.1g,0.8mmol)的乙腈(5mL)溶液攪拌2小時。反應完成後,將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次。混合乙酸乙酯層,用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-乙基羧酸(0.3g,0.7mmol,88%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96-8.04(m,1H),7.73(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),6.88-6.93(m,1H),5.72-5.76(s,2H),4.21-4.29(m,2H),3.30-3.35(m,1H),3.07-3.11(m,1H),1.15-1.20(m,3H);LCMS:[419]M+H
第4B步:1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-1)的合成。
在100℃下,一邊在攪拌,一邊將1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸酯(0.3g,0.7mmol)的50%(v/v)硫酸水溶液(2.5mL)的懸浮液加熱2小時。反應完成後,將反應混合物冷卻至25℃並倒入冰冷的水中。將所得固體過濾並用水(5mL)洗滌並在減壓下乾燥,得到1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.22g,0.6mmol,82%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 8.55(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.23-8.28(m,1H),7.68(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.25(s,2H);LCMS:[373.90]M+H
例6:
第2a步:1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基-5-(三氯甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇(XⅥ-1)
在25℃下將1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(1.0g,4.60mmol)(按照方案1的第1步描述的方法製備)和3-氯-2-肼基吡啶(0.7g,4.6mmol)的乙醇(15mL)溶液攪拌1小時。反應完成後,在減壓下除去反應混合物的揮發物,得到粗產物,將其通過快速色譜法純化,用10%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑洗脫,得到1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲基-5-(三氯甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇(1.24g,3.768mmol,82%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(dd,1H),7.82(dd,1H),7.07(m,1H),3.70(s,1H),3.22(s,1H),2.09(s,3H)
第2b步:3-氯-2-(3-甲基-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(XV-1)的合成
在25℃下將3-氯-2-肼基吡啶(0.3g,2.3mmol)加入到1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(0.5g,2.3mmol)的乙酸(15mL)溶液中,並攪拌2小時。將反應混合物在60℃下加熱6小時。將反應混合物冷卻至25℃並通過乙酸乙酯(25mL)和水(20mL)分開,乙酸乙酯層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL),水(25mL)和鹽水溶液(20毫升)洗滌,然後用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到所需產物3-氯-2-(3-甲基-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.5g,1.64mmol,71%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(dd,1H),7.90(dd,1H),7.42(m,1H),6.70(s,1H),2.35(s,3H);LCMS:[311.9]M+H
第3步:2-(3-(溴甲基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶(XⅣ-1)的合成
向3-氯-2-(3-甲基-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.2g,0.6mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中加入N-溴代琥珀醯亞胺(0.17g,0.96mmol)和過氧化苯甲醯(0.1g,0.3mmol),並在80℃下攪拌4小時。反應完成後,將反應混合物用水稀釋,用乙酸乙酯(20mL)萃取三次,用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物,將其用20%乙基快速色譜法純化。用己烷中的乙酸鹽作為洗脫液洗脫,得到所需產物2-(3-(溴甲基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶(0.2g,0.4mmol,67%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(dd,1H),7.92(dd,1H),7.47(m,1H),6.97(s,1H),4.49(s,2H);LCMS:[389.9]M-H
第4步:3-氯-2-(5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(IIB-1)和3-氯-2-(5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(IIB-2)
在25℃下將5-(三氟甲基)四唑-1-鈉(0.5g,0.7mmol)加入到攪拌的2-(3-(溴甲基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶(0.2g,0.6mmol)的乙腈(2mL)中,將所得反應混合物在攪拌下於60℃加熱3小時。反應完成後,將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。將合併的乙酸乙酯層用鹽水(25mL)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮,得到粗產物,將其通過快速色譜法純化,得到3-氯-2-(5-(三氯甲基)酯-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶和3-氯-2-(5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.2g,0.4mmol,75%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(dd,1H),7.92(dd,1H),7.48(m,1H),7.0(s,1H),5.96(s,2H);LCMS:[448]M+H
第5步:1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-1)和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-2)
將攪拌的3-氯-2-(5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.25g,0.56mmol)的0.5%(v/v)硫酸水溶液(3mL)在100℃下加熱並攪拌2小時。反應完成後,將反應混合物冷卻至25℃並用冰冷的水稀釋得到沉澱物,將其過濾並乾燥,得到所需產物1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基))-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.2g,0.5mmol,97產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 8.55(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.23-8.28(m,1H),7.68(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.25(s,2H);LCMS:[373.9]M-H
例7:
第1步
3-氯-2-甲氧基丙-1-烯的合成
在0℃下向2-甲氧基丙-1-烯(3.9mL,41.6mmol)的二氯乙烷(50mL)溶液中加入N-氯代琥珀醯亞胺(5.6g,41.6mmol)並在0℃下攪拌1小時。使反應混合物的
溫度升至25℃並過濾除去沉澱的琥珀醯亞胺。減壓濃縮濾液,得到粗3-氯-2-甲氧基丙-1-烯(50%GCMS)。GC:106M+
第2步
1,1,1,5-四氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮的合成
向攪拌的3-氯-2-甲氧基丙醇-1-烯(3.4g,31.6mmol)和吡啶(2.9mL,35.7mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入內逐滴加入2,2,2-三氯乙醯氯(3.1mL,27.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液,時間超過30分鐘。將反應混合物在25℃下攪拌16小時,並用二氯甲烷(50mL)稀釋,隨後用0.1M鹽酸(30mL)洗滌,並用水(50mL)洗滌兩次。將二氯甲烷層用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物,將其用進行快速色譜純化,用10%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液洗脫,得到純產物1,1,1,5-四氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(3g,4mmol,43產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.08(s,1H),4.62(s,2H),3.88(s,3H)
第3步
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-1)和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-2)的合成
將1,1,1,5-四氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(1.0g,4.0mmol)、5-(三氟甲基)四唑-2-癸酸鈉(0.7g,0.44mmol)和碘化鉀(0.1g,0.8mmol)的混合物將的乙腈(10mL)溶液在60℃下加熱並攪拌4小時。將反應混合物冷卻至25℃並向其中加入3-氯-2-肼基吡啶(0.6g,4.0mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。然後,在15分鐘內向反應混合物中逐滴加入草醯氯(0.4mL,4.6mmol),並在25℃下攪拌2小時。從反應混合物中蒸發揮發物,然後冷卻(5℃)並加入40%硫酸水溶液(3mL)
並將反應混合物在100℃加熱2小時。將反應混合物冷卻至25℃並倒入碎冰中,得到粗產物,為沉澱物,將其過濾,用10%二氯甲烷的己烷溶液研磨,得到固體產物(1.3g,3.4mmol,85%產率),由1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-1)和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-2)以93:07的比例組成。
II-1:1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 13.74(s,1H),8.55(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.23(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.67(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.27(s,2H)
19F NMR:-δ 62.67
II-1:1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 13.75(s,1H),8.53(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.21(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.66(dd,J=8.1,4.9Hz,1H),7.15(s,1H),6.05(s,2H)
19F NMR:-δ 60.36
例8:
1,1,1-三氯-4-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊-3-烯-2-酮(III-1)和1,1,1-三氯-4-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)戊-3-烯-2-酮(III-2)混合物的合成
將1,1,1,5-四氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(0.5g,2.0mmol)、5-(三氟甲基)四唑-2-癸酸鈉(0.4g,0.2mmol)和碘化鉀(0.1g,0.4mmol)混合物的乙腈(10mL)溶液在60℃下加熱並攪拌4小時。反應完成後,將反應混合物用水稀釋並用乙酸
乙酯(20mL)萃取兩次。將合併的乙酸乙酯層用鹽水溶液(20mL)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥並濃縮,得到粗產物,將其通過快速色譜法純化,使用10%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑洗脫,得到產物的混合物,包括1,1,1-三氯-4-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊-3-烯-2-酮(III-1)和1,1,1-三氯-4-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)戊-3-烯-2-酮(III-2),比例為93:07(0.6g,1.8mmol,90%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.26(s,1H),6.12(d,J=0.8Hz,2H),3.82(s,3H);LCMS:[353]M-H
例9:
(E)-1,1,1-三氯-4-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)戊-3-烯-2-酮(III-1)和(E)-1,1,1,1-三氯-4-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)戊-3-烯-2-酮(III-2)混合物的合成
在合適的溶劑(460mL)中使(E)-5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(IV-1;158g;533mmol)與5-(三氟甲基)-2H-四唑(VII-1;85g,533mmol)反應5小時。合適的溶劑如表1所示。
Ⅲ-1+Ⅲ-2的混合物的產率由低至高。
例10:
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-1)和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-2)混合物的合成
將1,1,1,5-四氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(1.0g,4.0mmol)和3-氯-2-肼基吡啶(0.6g,4.0mmol)混合物的乙腈(10mL)溶液在25℃下攪拌2小時。然後,加入5-(三氟甲基)四唑-2-癸酸鈉(0.7g,4.4mmol)和碘化鉀(0.1g,0.8mmol),並將反應混合物在60℃下攪拌加熱6小時。然後,在25℃下在5分鐘內向反應混合物中逐滴加入草醯氯(0.4mL,4.6mmol),並將所得混合物在25℃下攪拌2小時。從反應混合物中蒸發揮發物。然後,在5℃下向反應混合物中加入40%硫酸水溶液(5ml)。隨後,將反應混合物在100℃下攪拌加熱2小時。將反應混合物冷卻至25℃並倒入碎冰中,得到粗沉澱物,將其過濾,用10%二氯甲烷的己烷溶液研磨,得到固體產物(1.10g,3mmol,75產率),由1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-1)和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-2)以84:16的比率組成。
II-1:1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 13.74(s,1H),8.55(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.23(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.67(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.27(s,2H)
19F NMR:-δ 62.67
II-1:1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 13.75(s,1H),8.53(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.21(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.66(dd,J=8.1,4.9Hz,1H),7.15(s,1H),6.05(s,2H)
19F NMR:-δ 60.36
例11:
3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇(XⅧ-1)的製備
向攪拌的1,1,1,5-四氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(1g,4.0mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入3-氯-2-加入肼基吡啶(0.6g,4.0mmol),並在25℃下繼續攪拌2小時。反應完成後,將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次。將合併的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮,得到粗產物,將其通過快速色譜法純化,用10%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑洗脫,得到純產物3-(氯甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇(0.8g,2.2mmol,55%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.48(bs,1H),8.14(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),7.83(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.08-7.12(m,1H),4.36(s,2H),3.90(d,J=18.8Hz,1H),3.45(d,J=18.8Hz,1H);LCMS:[363.8]M-H
例12:
3-(溴甲基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇(XⅧ-2)的合成
在25℃下,在合適的溶劑(5mL)中將3-氯-2-肼基吡啶(Ⅷ-1;143mg;1mmol)加入到(E)-5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(Ⅳ-1;296mg;1.0mmol)並攪拌4小時。合適的溶劑如表2所示。
未觀察到XⅧ-2形成。
例13:
3-氯-2-(3-(氯甲基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(XⅣ-2)的製備
向攪拌的1,1,1,5-四氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(1g,4.0mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入3-氯-2-加入肼基吡啶(0.6g,4.0mmol),並在25℃下繼續攪拌1小時。在完全消耗原料後,將草醯氯(1.0mL,11.9mmol)加入到反應混合物中。在25℃繼續攪拌另外1小時。反應完成後,將反應混合物減壓濃縮,得到粗產物,將其通過快速色譜法純化,得到3-氯-2-(3-(氯甲基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(1.2g,3.5mmol,88%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 8.63(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.31(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),4.81(s,2H);LCMS:[345]M+H
例14:
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(IIB-1)和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(IIB-2)的合成
將(3-氯-2-(3-(氯甲基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(1.0g,2.9mmol)、5-(三氟甲基)四唑-2-鈉(0.5g,3.2mmol)和碘化鉀(0.1g,0.3mmol)混合物的乙腈(10mL)溶液在60℃下攪拌加熱4小時,冷卻反應混合物,倒入碎冰中,得到沉澱物。將其過濾並用己烷研磨,得到粗產物(1.3g,2.6mmol,90%產率),其由1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(IIB-1)和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸(IIB-2)組成,比例為85:15。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 8.61(dd,J=4.6,1.7Hz,1H),8.29-8.26(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.26(s,1H),6.23(s,2H);LCMS:[448]M+H
例15:
第1&2步:(E)-5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(IV-1)的合成(參考文獻:《合成》12,1013-14,1986和《合成》16,2353-2358,2002;WO2011009551)
在0℃下將2,2,2-三氯乙醯氯(100g,533mmol)的氯苯(75mL)溶液加入到攪拌的2-甲氧基丙-1-烯(42.5g,560mmol)和3-甲基吡啶(52.7g,560mmol)的氯苯(250mL)溶液中,時間超過1小時。將所得混合物在25℃下攪拌3小時,然後過濾並用氯苯(150mL)洗滌。在0℃下將所得濾液滴加到Br(87g,533mmol)的氯苯(70mL)溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘,然後在0℃下加入
3-甲基吡啶(45.2g,480mmol)的氯苯(30mL)溶液。過濾反應混合物,依次用水(200mL)、碳酸鈉水溶液(200ml)和鹽水溶液(200mL)洗滌濾液。在減壓下蒸餾出氯苯,得到所需產物IV-1(158g;533mmol,99%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.07(s,1H),4.46(s,2H),3.87(s,3H).
第3-6步:1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-1和II-2)的合成
在25℃下將(E)-5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(IV-1;158g;533mmol)一次性加入到5-(三氟甲基)-2H-四唑鈉(VII-1;85g,533mmol)的乙腈(460mL)溶液中,然後加熱至60℃並攪拌5小時。反應完成後,將反應混合物冷卻至25℃,並向其中加入3-氯-2-肼基吡啶(74.0g,5l7mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時。將氯化氫氣體(39克;1.1摩爾)鼓入反應混合物中,並在75℃下攪拌4小時。從反應混合物中蒸餾出乙腈。將所得殘餘物溶於冰醋酸(320mL)中,隨後在100℃下加入水(480mL)並攪拌8小時。在攪拌下將所得反應混合物冷卻至15℃。過濾得到的沉澱產物,依次用水(200mL)和30%甲醇水溶液(200mL)洗滌。將所得產物風乾,得到150g所需產物II-1和II-2。通過使用乙酸乙酯和己烷的混合物進一步純化產物。
例16:
第1&2步:(E)-5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(IV-1)的合成(參考文獻:《合成》12,1013-14,1986和《合成》16,2353-2358,2002;WO2011009551)
在0℃下將2,2,2-三氯乙醯氯(100g,533mmol)的氯苯(75mL)溶液加入到攪拌的2-甲氧基丙醇-1-烯(42.5g,560mmol)和3-甲基吡啶(52.7g,560mmol)的氯苯(250mL)溶液中,時間超過1小時。將所得混合物在25℃下攪拌3小時,然後過濾並用氯苯(150mL)洗滌。在0℃下將所得濾液滴加到溴(87g,533mmol)的氯苯(70mL)溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘,然後在0℃下加入3-甲基吡啶(45.2g,480mmol)的氯苯(30mL)溶液。過濾反應混合物,依次用水(200mL)、碳酸鈉水溶液(200mL)和鹽水溶液(200mL)洗滌濾液。在減壓下蒸餾出氯苯,得到所需產物IV-1(158g;533mmol,99%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.07(s,1H),4.46(s,2H),3.87(s,3H).
第3-6步:1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(Ⅱ-1和Ⅱ-2)的合成
在60℃下將(E)-5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(IV-1;158g;533mmol)和5-(三氟甲基)-2H-四唑鈉(VII-1;85g,533mmol)的乙腈(450mL)溶液以1:3的比例加入乙腈(460mL)中並攪拌5小時。反應完成後,將反應混合物冷卻至25℃,並向其中加入3-氯-2-肼基吡啶(74.0g,517mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時。將氯化氫氣體(39克;1.1摩爾)鼓入反應混合物中,並在75℃下攪拌4小時。從反應混合物中蒸餾出乙腈。將所得殘餘物溶於冰醋酸(320mL)中,隨後在100℃下加入水(480mL)並攪拌8小時。在攪拌下將所得反應混合物冷卻至15℃。過濾得到的沉澱產物,依次用水(200mL)和20%甲醇
水溶液(200mL)洗滌。將所得產物風乾,得到150g所需產物II-1(97%)和II-2(3%)。通過使用乙酸乙酯和己烷的混合物進一步純化產物。
例17:
第1&2步:(E)-5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(IV-1)的合成(參考文獻:《合成》12,1013-14,1986和《合成》16,2353-2358,2002;WO2011009551)
在0℃下將2,2,2-三氯乙醯氯(100g,533mmol)的溶劑-1(75mL)溶液加入到攪拌的2-甲氧基丙醇-1-烯(42.5g,560mmol)和鹼-1(52.7g,560mmol)的溶劑-1溶液(250mL)中,時間超過1小時。將所得混合物在25℃下攪拌3小時,然後過濾並用溶劑-1(150mL)洗滌。在0℃下將所得濾液滴加到溴(87g,533mmol)的溶劑-2(70mL)溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘,然後在0℃下加入鹼-2(45.2g,480mmol)的溶劑-2(30mL)溶液。過濾反應混合物,依次用水(200mL)、碳酸鈉水溶液(200ml)和鹽水溶液(200mL)洗滌濾液。減壓蒸餾出溶劑-2,得到目標產物Ⅳ-1。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.07(s,1H),4.46(s,2H),3.87(s,3H).
產率見下表3:
另外再使用如表3所示鹼和溶劑進行上述反應。
Ⅳ-1以中等至高產率獲得。
例18:
1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5--醇(IIA-1)和1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇(ⅡA-2)混合物的合成
在60℃下將(E)-5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(Ⅳ-1,158g,533mmol)加入到5-(三氟甲基)-2H-四唑鈉(Ⅶ-1,85g,533mmol)的合適的溶劑(460mL)(見表4)溶液中,邊攪拌,時間為5小時。將所得反應混合物冷卻至25℃,並向其中加入3-氯-2-肼基吡啶(Ⅷ-1,74.0g,5l7mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時。結果見表4。
ⅡA-1和ⅡA-2混合物以低至高產率獲得。
例19:
使用如下表5中所述的不同溶劑,使Ⅲ-1+Ⅲ-2:Ⅷ-1以1:1摩爾比進行上述反應。
例20:
3-氯-2-(5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(IIB-1)和3-氯-2-(5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(IIB-2)混合物的合成
在25℃下將鹽酸鹽氣體(109mg,3mmol)鼓吹到含有1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇和1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇(930mg,2mmol)的混合物和適當的溶劑和脫水劑(見下表6)的溶液中。將反應混合物在65℃加熱並攪拌6小時。
ⅡB-1+ⅡB-2的混合物以中等至高產率獲得。
例21:
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-1)和1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(II-2)混合物的合成
將3-氯-2-(5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(IIB-1)和3-氯-2-(5-(三氯甲基)-3-((5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(IIB-2)的混合物(1.3g,3mmol)溶解在合適的酸和溶劑中(見表7)。將反應混合物加熱至100℃並攪拌。在100℃下將水(4mL)逐滴加入到反應混合物中並繼續攪拌8小時。
Ⅱ-1+Ⅱ-2的混合物以中等至高產率獲得。
例22:
一鍋法合成3-氯-2-甲氧基丙醇-1-烯(3a)
在0℃下向2-甲氧基丙醇-1-烯(670mg,9.3mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入N-氯代琥珀醯亞胺(225mg,9.3mmol)並在0℃下攪拌1小時。使反應混合物的溫度升至25℃並過濾除去沉澱的琥珀醯亞胺。將濾液置於圓底燒瓶中並向其中加入吡啶,並在30分鐘內滴加2,2,2-三氯乙醯氯(1.69g,9.3mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。然後,隨後用0.1M鹽酸(10mL)洗滌反應混合物,並用水(10mL)洗滌兩次。二氯乙烷層用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到粗產物,經快速色譜純化,得到純產物1,1,1,5四氯-4-甲氧基戊基-3-烯-2-酮(1.0g,1.34mmol,15%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.08(s,1H),4.62(s,2H),3.88(s,3H).
Claims (54)
- 一種製備式Ⅱ化合物的方法
- 如請求項1所述的方法,其中i.該方法的步驟(a)中的合適的溶劑選自丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲基基醚、甲苯、對二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮;ii.該方法的步驟(a)中的合適催化劑選自碘化鉀、碘化鈉、碘化亞銅和碘化銅;且iii.該方法的步驟(a)在20℃至150℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項1所述的方法,其中 i.該方法的步驟(b)中的合適溶劑選自丙酮、乙腈、乙醇、乙酸、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、2-甲烷基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲基基醚、甲苯、二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮;ii.該方法的步驟(b)中的合適試劑選自乙酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸和對甲苯磺酸;且iii.該方法的步驟(b)在20℃至150℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項1所述的方法,其中i.該方法的步驟(c)中的合適的溶劑選自乙腈、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二惡烷、亞硫醯氯、乙酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇和叔丁醇;ii.該方法的步驟(c)中適用的脫水劑選自硫酸、三氟乙酸、三氯化磷、三氯氧磷、亞硫醯氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、草醯氯、光氣、雙光氣、甲醇鹽酸、氯化氫氣體、乙酸、氫溴酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、氫氯-14-二惡烷和矽膠;且iii.該方法的步驟(c)在20℃至150℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項1所述的方法,其中i.該方法的步驟中的合適溶劑(d)選自水、乙腈、二惡烷、硫酸、乙酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇和叔丁醇;ii.該方法的步驟(d)中的合適試劑為酸,選自硫酸、氯磺酸、鹽酸、氫氟酸、氫硼酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸;或 iii.該方法的步驟(d)中的合適試劑是鹼,選自三烷基胺、吡啶、烷基吡啶、磷腈、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀;iv.該方法的步驟(d)中的催化劑選自氯化鐵(FeCl3)、氯化鋁(AlCl3)、三氟化硼(BF3)、三氯化銻(SbCl3)和磷酸單鈉(NaH2PO4);且v.該方法的步驟(d)在20℃至150℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項1所述的方法,其中包括以下步驟的方法獲得式ⅡB化合物:i.將式XⅦ化合物與式Ⅷ的肼在一種或多種合適的溶劑和任選的一種或多種合適的試劑中環化,得到式XⅥ的化合物,
- 如請求項6所述的方法,其中i.步驟(i)中的合適溶劑選自丙酮、乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮; ii.步驟(i)中的合適試劑選自乙酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磷酸和對甲苯磺酸;且iii.步驟(i)在20℃至150℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項6所述的方法,其中i.步驟(ii)中合適的溶劑選自水、乙腈、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二惡烷、亞硫醯氯、乙酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇和叔丁醇;ii.步驟(ii)中合適的脫水劑選自硫酸、三氟乙酸、三氯化磷、三氯氧磷、亞硫醯氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、草醯氯、光氣、雙光氣、甲醇鹽酸、氯化氫氣體、乙酸、氫溴化物、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸和矽膠;且iii.步驟(ii)在20℃至150℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項6所述的方法,其中i.步驟(iii)中合適的溶劑選自丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、對二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮;ii.步驟(iii)中的鹵化劑選自N-鹵代琥珀醯亞胺:N-氯代琥珀醯亞胺,N-溴代琥珀醯亞胺和N-碘代琥珀醯亞胺;X2:Cl2、Br2或I2;X2/hν:Cl2/hν、Br2/hν或I2/hν;N-鹵代糖:N-氯代糖、N-溴代糖和N-碘代糖;和鹵代乙內醯脲:N-氯乙內醯脲、N-溴乙內醯脲和N-碘乙內醯脲;iii.步驟(iii)中的自由基引發劑選自過氧化二苯甲醯、過氧化氫、過氧二碳酸二(正丙基)酯、過氧化苯甲酸叔丁酯、過氧化甲乙酮、2,5-二甲 基-2,5-二(叔丁基過氧)-3-己炔、二(叔丁基)過氧化物、丙酮過氧化物、二枯基過氧化物、偶氮二異丁腈、雙(2-乙基己基)過氧二碳酸酯、(過氧雙(丙烷-2,2-二基))二苯、過氧乙酸酸、間氯過苯甲酸、佩恩試劑、單酞酸鎂、三氟過乙酸、三氯過乙酸、2,4-二過苯甲酸、卡羅酸和胡蘿蔔素鉀;且iv.步驟(iii)在20℃至150℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項6所述的方法,其中i.步驟(iv)中的合適溶劑選自丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、對二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮;ii.步驟(iv)中的催化劑選自碘化鉀、碘化鈉、碘化亞銅和碘化銅;且iii.步驟(iv)在20℃至150℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項11所述的方法,其中i.步驟(i)中的合適試劑,選自HX、NaX、KX、CuX2、MgX2、CsX、ZnX2、SOCl2、SO2Cl2、COCl2、X2、C(=O)(OCl3)2、t-BuOCl、NaOCl、氯胺-T、N-鹵代琥珀醯亞胺、N-鹵代糖、鹵代乙內醯脲、POX3、PX3和PX5;其中,X或鹵代為Cl、Br、I或F;ii.步驟(i)中的合適溶劑選自丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、對二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮;且iii.步驟(i)在20℃至100℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項11所述的方法,其中 i.步驟(ii)中的合適試劑選自吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、2,6-二叔丁基吡啶、1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯、1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯、二異丙基胺基鋰、雙(三甲基甲矽烷基)胺基鈉和雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀;ii.步驟(ii)中的合適的溶劑選自丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、氯苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、對二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮;且iii.步驟(ii)在20℃至100℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項1所述的方法,更包括以下步驟:使式Ⅱ化合物與式Ⅸ化合物直接反應,得到式I化合物;或在使式Ⅱ化合物轉化為式X化合物後,使式X化合物與式Ⅸ化合物反應,得到式I化合物,
- 如請求項1所述的方法,其中R3為C1-C6-鹵代烷基;R4為X;R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基團;W1和W2為O;LG1為X;LG2為X或OR12;R12為C1-C6-烷基;LG3為氫或鹼金屬;A為N;Q為一個4-或5-元雜環;n為整數1;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
- 如請求項14所述的方法,其中R1a為氫;R1b選自氫、C1-C6-烷基和(C3-C6-環烷基)-C1-C6-烷基;R2選自鹵素、氰基和C1-C6-烷基; R3為C1-C6-鹵代烷基;R4為X;R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基團;W1和W2為O;LG1為X;LG2為X或OR12;R12為C1-C6-烷基;LG3為氫或鹼金屬;A為N;Q為一個4-或5-元雜環;T為苯環;Y為X;n為整數1;m為整數2;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
- 如請求項1所述的方法,其中R3為三氟甲基;R4為Cl;R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3或C(=O)W2C2H5,W1和W2為O;LG1為Cl、Br或I; LG2為Cl、Br、I、OCH3或OC2H5;LG3為鹼金屬;A為N;Q為四唑環;n為整數1;且p為整數1。
- 如請求項14所述的方法,其中R1a為氫;R1b為C1-C6-烷基;R2選自Cl、氰基和甲基;R3為三氟甲基;R4為Cl;R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3或C(=O)W2C2H5,W1和W2為O;LG1為Cl、Br或I;LG2為Cl、Br、I、OCH3或OC2H5;LG3為鹼金屬;A為N;Q為四唑環;T為苯環;Y為Cl;n為整數1;m為整數2;且 p為整數1。
- 如請求項6所述的方法,其中R3為C1-C6-鹵代烷基;R4為X;R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基;W1和W2為O;LG1為X;LG2為X或OR12;R12為C1-C6-烷基;LG3為氫或鹼金屬;A為N;Q為一個4-或5-元雜環;n為整數1;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
- 如請求項6所述的方法,其中R3為三氟甲基;R4為Cl;R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3、或C(=O)W2C2H5,W1和W2為O;LG1為Cl、Br或I;LG2為Cl、Br、I、OCH3或OC2H5; LG3為鹼金屬;A為N;Q為四唑環;n為整數1;且p為整數1。
- 如請求項21所述的化合物,其中R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫,C1-C6-烷基,C3-C6-環烷基,芳基以及芳烷基;W2為O;R3為C1-C6-鹵代烷基;R4為X;n為整數1;Q為一個5元雜環;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
- 如請求項21所述的化合物,其中R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3、C(=O)W2C2H5;W2為O;R3為三氟烷基;R4為Cl;n為整數1;Q為四唑環;A為N;p為整數1和LG1為Cl或Br。
- 如請求項25所述的化合物,其中R6為CX3,R3為C1-C6-鹵代烷基;n為整數1;Q為一個5元雜環。
- 如請求項25所述的化合物,其中R6為CCl3或CBr3;R3為三氟烷基;n為整數1;Q為四唑環;和LG1為Cl或Br。
- 如請求項29所述的式Ⅲ化合物,其中R6為CX3或C(=O)W2R7,其中,R7選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、芳基以及芳烷基;W1和W2為O;LG2為X或OR12;R12為C1-C6-烷基;R3為C1-C6-鹵代烷基;n為整數1;Q為一個5元雜環,不含三唑環;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
- 如請求項29所述的式Ⅲ化合物,其中R6為CCl3、CBr3、C(=O)W2CH3、C(=O)W2C2H5;W1和W2為O;LG2為Cl、Br、I、OCH3或OC2H5;R3為三氟烷基;n為整數1;且Q為四唑環。
- 如請求項34所述的式XⅥ化合物,其中R6為CX3;A為N;R4為X;p為整數1或2;且每個X獨立地為F、Cl、Br或I。
- 如請求項34所述的式XⅥ化合物,其中R6為CCl3或CBr3;A為N;R4為Cl;且p為整數1。
- 一種製備式Ⅱ-1化合物的方法:
- 如請求項38所述的方法,其中i.該方法的步驟(a)中的合適溶劑選自丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二惡烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚;ii.該方法的步驟(a)中的合適催化劑為碘化鉀;且iii.該方法的步驟(a)在50℃至80℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項38所述的方法,其中i.該方法的步驟(b)中的合適溶劑選自丙酮、乙腈、乙醇、乙酸、甲基叔丁基醚、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮;ii.該方法的步驟(b)中的合適試劑選自乙酸、三氟乙酸和鹽酸;且iii.該方法的步驟(b)在20℃至50℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項38所述的方法,其中i.該方法的步驟(c)中的合適的溶劑選自乙腈、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二惡烷、亞硫醯氯、乙酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇和叔丁醇;ii.該方法的步驟(c)中的合適的脫水劑選自硫酸、三氟乙酸、亞硫醯氯、草醯氯、甲醇鹽酸、氯化氫氣體、乙酸、氫溴酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、氯化氫-1,4-二惡烷和矽膠;且iii.該方法的步驟(c)在20℃至80℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項38所述的方法,其中 i.該方法的步驟(d)中的合適溶劑選自水、乙腈、二惡烷、乙酸、硫酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇和叔丁醇;ii.該方法的步驟(d)中的合適試劑為酸,選自硫酸、鹽酸和乙酸;且iii.該方法的步驟(d)在50℃至120℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項38所述的方法,其中式ⅡB-1化合物也可以通過包括以下步驟的方法獲得:i.在一種或多種合適的溶劑和任選的一種或多種合適的試劑中將式XⅦ-1化合物與式Ⅷ-1的肼環化,得到式XⅥ-1的化合物,
- 如請求項43所述的方法,其中i.該方法的步驟(i)中的合適的溶劑選自丙酮、乙腈、乙醇、乙酸、甲基叔丁基醚、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮;ii.該方法的步驟(i)中的合適試劑選自乙酸、三氟乙酸和鹽酸;且iii.該方法的步驟(i)在20℃至50℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項43所述的方法,其中i.該方法的步驟(ii)中的合適溶劑選自乙腈、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二惡烷、亞硫醯氯、乙酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇和叔丁醇;ii.在該方法的步驟(ii)中的合適的脫水劑選自硫酸、三氟乙酸、亞硫醯氯、草醯氯、甲醇鹽酸、氯化氫氣體、乙酸、氫溴酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、氫氯-14-二惡烷和矽膠;且iii.該方法的步驟(ii)在20℃至80℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項43所述的方法,其中i.步驟(iii)中的合適溶劑選自乙腈和乙醇;ii.步驟(iii)中的鹵化劑選自N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺和Br2; iii.步驟(iii)中的自由基引發劑選自過氧化二苯甲醯、過氧化氫、偶氮二異丁腈、過乙酸、間氯過苯甲酸、三氟過氧乙酸、三氯過氧乙酸;且iv.步驟(iii)在30℃至100℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項43所述的方法,其中i.步驟(iv)中的合適溶劑選自乙腈和乙醇;ii.步驟(iv)中的催化劑是碘化鉀;且iii.步驟(iv)在30℃至100℃的溫度範圍內進行。
- 一種製備式Ⅱ-1化合物的方法:
- 如請求項48所述的方法,其中i.該方法的步驟(a)中的合適溶劑選自丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二惡烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚;ii.該方法的步驟(a)中的合適催化劑是碘化鉀;且iii.該方法的步驟(a)在50℃至80℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項48所述的方法,其中i.該方法的步驟(b)中的合適溶劑選自丙酮、乙腈、乙醇、乙酸、甲基叔丁基醚、二氯乙烷、二氯甲烷、二惡烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯 胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,2-二甲氧基醚、甲苯、二甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮;ii.該方法的步驟(b)中的合適試劑選自乙酸、三氟乙酸和鹽酸;且iii.該方法的步驟(b)在20℃至50℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項48所述的方法,其中i.該方法的步驟(c)中的合適的溶劑選自乙腈、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二惡烷、亞硫醯氯、乙酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇和叔丁醇;ii.該方法的步驟(c)中的合適的脫水劑選自硫酸、三氟乙酸、亞硫醯氯、草醯氯、甲醇鹽酸、氯化氫氣體、乙酸、氫溴酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、氯化氫-1,4-二惡烷和矽膠;且iii.該方法的步驟(c)在20℃至80℃的溫度範圍內進行。
- 如請求項48所述的方法,其中i.該方法的步驟(d)中的合適溶劑選自水、乙腈、二惡烷、乙酸、硫酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇和叔丁醇;ii.該方法的步驟(d)中的合適試劑選自硫酸、鹽酸和乙酸的酸;且iii.該方法的步驟(d)在50℃至120℃的溫度範圍內進行。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201811018973 | 2018-05-21 | ||
IN201811018973 | 2018-05-21 | ||
IN201811023910 | 2018-06-27 | ||
IN201811023910 | 2018-06-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202003494A TW202003494A (zh) | 2020-01-16 |
TWI832859B true TWI832859B (zh) | 2024-02-21 |
Family
ID=67180822
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW108117573A TWI832859B (zh) | 2018-05-21 | 2019-05-21 | 製備鄰甲醯胺基苯甲醯胺類化合物及其中間產物的方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3797103A1 (zh) |
KR (1) | KR20210011918A (zh) |
CN (1) | CN112119071A (zh) |
IL (1) | IL278754B2 (zh) |
MX (1) | MX2020011671A (zh) |
TW (1) | TWI832859B (zh) |
WO (1) | WO2019224678A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020016841A1 (en) * | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Pi Industries Ltd. | A novel process for the preparation of anthranilic diamides |
BR112022016044A2 (pt) * | 2020-02-12 | 2022-12-20 | Upl Ltd | Processo para preparação de compostos artropodicidas de antranilamida |
WO2023006634A1 (en) | 2021-07-27 | 2023-02-02 | Syngenta Crop Protection Ag | Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor |
WO2023021020A1 (en) | 2021-08-19 | 2023-02-23 | Syngenta Crop Protection Ag | Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007144100A1 (de) * | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Bayer Cropscience Ag | Anthranilsäurediamid-derivate mit heteroaromatischen und heterocyclischen substituenten |
WO2011009551A1 (de) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum herstellen von aryl-substituierten pyrazolen |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002319814A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-03-03 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use |
ES2544490T3 (es) | 2008-12-18 | 2015-08-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Amidas del ácido antranílico sustituidas con tetrazol como pesticidas |
EP2243777A1 (de) | 2009-04-03 | 2010-10-27 | Bayer CropScience AG | Verfahren zum Herstellen von Pyridyl-substituierten Pyrazolen |
EP2456747B1 (de) * | 2009-07-23 | 2014-06-25 | Bayer CropScience AG | Verfahren zur Herstellung von Alkoxyenonen und Enaminoketonen |
MX2012006723A (es) | 2009-12-15 | 2012-06-28 | Bayer Cropscience Ag | Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 1-alquil-/1-aril-5-pirazolcarboxilico. |
RS54277B1 (en) * | 2010-06-15 | 2016-02-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF TETRAZOLOM SUBSTITUTED ANTHRANILIC ACID DIAMID DERIVATIVES AND THE NEW CRYSTAL MODIFICATION OF THESE DERIVATIVES |
JP5970065B2 (ja) | 2011-07-08 | 2016-08-17 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | ピラゾール酸をアントラニル酸エステルと反応させる工程によってテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体を製造する方法 |
JP6050358B2 (ja) | 2011-08-26 | 2016-12-21 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | ベンゾオキサジノンをアミンと反応させることによるテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体の製造方法 |
-
2019
- 2019-05-20 KR KR1020207032752A patent/KR20210011918A/ko unknown
- 2019-05-20 CN CN201980030281.6A patent/CN112119071A/zh active Pending
- 2019-05-20 IL IL278754A patent/IL278754B2/en unknown
- 2019-05-20 EP EP19736494.6A patent/EP3797103A1/en active Pending
- 2019-05-20 WO PCT/IB2019/054120 patent/WO2019224678A1/en unknown
- 2019-05-20 MX MX2020011671A patent/MX2020011671A/es unknown
- 2019-05-21 TW TW108117573A patent/TWI832859B/zh active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007144100A1 (de) * | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Bayer Cropscience Ag | Anthranilsäurediamid-derivate mit heteroaromatischen und heterocyclischen substituenten |
WO2011009551A1 (de) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum herstellen von aryl-substituierten pyrazolen |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202003494A (zh) | 2020-01-16 |
KR20210011918A (ko) | 2021-02-02 |
IL278754B2 (en) | 2023-10-01 |
MX2020011671A (es) | 2020-12-10 |
CN112119071A (zh) | 2020-12-22 |
WO2019224678A1 (en) | 2019-11-28 |
IL278754B1 (en) | 2023-06-01 |
EP3797103A1 (en) | 2021-03-31 |
IL278754A (zh) | 2020-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI832859B (zh) | 製備鄰甲醯胺基苯甲醯胺類化合物及其中間產物的方法 | |
JP5955961B2 (ja) | N−置換1h−ピラゾール5−カルボニルクロリド化合物を製造するための方法 | |
IL232277A (en) | Process for the preparation of h1-pyrazole-5-carboxylate compounds converted to nitrogen and their history | |
US20200223837A1 (en) | Benzofuran amides and heteroaromatic analogues thereof for use in therapy | |
US20200216435A1 (en) | Bicyclic heteroaromatic amide compounds for use in therapy | |
TWI813725B (zh) | 製備鄰甲醯氨基苯胺類化合物的新方法 | |
JP2016522234A (ja) | ピリジルヒドラジンからピリジルピラゾール化合物及びその誘導体を製造するための方法 | |
EP2496560B1 (en) | Process for preparing 1,3-disubstituted pyrazole compounds | |
Sova et al. | Synthesis and biological evaluation of N-aryl-N’-(5-(2-hydroxybenzoyl) pyrimidin-2-yl) guanidines as toll-like receptor 4 antagonists | |
US20200216434A1 (en) | Benzofuran ureas or carbamates and heteroaromatic analogues thereof for use in therapy | |
EP2496561B1 (en) | Process for preparing aminale and their use for preparing 1,3-disubstituted pyrazole compounds | |
CA3219259A1 (en) | A novel process for the preparation of anthranilic diamides | |
WO2019115338A1 (en) | Process for the preparation of (5-cyano-imidazol-1-yl)ethanone derivatives and intermediates useful therefor | |
CN111032654A (zh) | 用于疗法的双环杂芳族脲或氨基甲酸酯化合物 | |
KR20230018372A (ko) | 치환된 4-(n'-히드록시카르밤이미도일)벤조산의 제조 |