KR20190039280A - 치환된 바이페닐의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특정 인 리간드 및 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매를 함유하는 용매 혼합물을 사용하여 스즈키 커플링을 통해 치환된 바이페닐을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특정 인 리간드 및 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매를 함유하는 용매 혼합물을 사용하여 스즈키 커플링을 통해 치환된 바이페닐을 제조하는 방법에 관한 것이다.
관능화된 바이페닐 화합물은 특히 제약 및 살충제로서, 그리고 그러한 활성 성분의 전구체로서 매우 흥미가 있다. 예를 들어, 2-니트로 및 2-아미노바이페일은 살균제로 사용되는 아릴- 및 헤테로아릴카르복사미드의 중요한 전구체이며, 보스칼리드, 플룩사피록사드, 빅사펜 또는 피라지플루미드가 중요한 대표이다. 그들의 합성을 위해, 일련의 유기금속 방법이 이용가능하며, 이는 수많은 바이페닐 유도체에 대한 효율적인 접근을 제공한다. 가장 자주 사용되는 것은 스즈키 커플링이다.
스즈키 커플링 (스즈키-미야우라 커플링 또는 스즈키 반응 또는 스즈키-미야우라 반응이라고도 함) 은 유기 붕소 화합물을 전이 금속 촉매, 주로 Pd 또는 Ni 촉매의 존재 하에, 및 일반적으로 또한 염기의 존재 하에 유기 할로겐화물 또는 설포네이트와 반응시키는 크로스 커플링 반응이다.
WO 2009/156359 는 dppp 로부터 유도된 2 자리 인 리간드를 함유하지만 알킬렌 가교에 치환기를 보유하는 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 스즈키 커플링에 의한 니트로- 또는 아미노바이페닐의 제조 방법에 관한 것이다. 실시예에서, 커플링 반응은 염기로서의 NaOH 의 존재 하에 용매로서의 물과 THF 의 혼합물 중에서 수행된다.
WO 2015/011032 는 리간드로서 임의로 치환된 디-tert-부틸페닐 포스핀 또는 이의 염을 함유하는 팔라듐 촉매를 사용하여 스즈키 커플링에 의해 염소화 바이페닐아닐린 또는 아닐리드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 촉매는 트리페닐 화합물의 원치 않는 형성을 회피하는 것으로 여겨진다. 실시예에서 커플링 반응은 용매로서의 물과 1-부탄올의 혼합물 중에서 염기로서의 칼륨 카르보네이트의 존재 하에 수행하였다.
주로, 스즈키 커플링을 통해 니트로- 또는 아미노바이페닐을 제조하는 공지된 공정은 적어도 실험실 규모에서 잘 작업한다. 그러나, 특히 대규모 산업 공정에서의 적용과 관련하여 여전히 개선의 여지가 있다. 예를 들어, 촉매에서 요구되는 Pd 의 양은 여전히 상당히 높다. 일반적으로 산업 공정에서 사용되는 용매, 주로 물과 수혼화성 용매는 제거하기가 어렵다. 공정을 경제적으로 유지하기 위해, 수득된 바이페닐은 종종 물을 함유하며, 이는 후속 반응 단계에서 불리할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 특히 대규모로 적용될 때, 선행 기술의 방법의 단점의 일부를 회피하는 스즈키 커플링을 통해 니트로-, (치환된) 아미노-, 아미도- 또는 이미노-치환된 바이페닐을 제조하는 방법을 제공하는 것이었다. 특히, 본 발명의 목적은 명백하게 더 적은 양의 팔라듐을 필요로 하고, 호모커플링을 억제하고, 대규모 적용에 매우 적합한, 스즈키 커플링을 통해 니트로-, (치환된) 아미노-, 아미도- 또는 이미노-치환된 바이페닐을 제조하는 방법을 제공하는 것이었다.
상기 목적은 팔라듐 촉매를 위한 특정 리간드의 사용에 의해, 그리고 물, 비극성 유기 용매 및 극성-반양성자성 유기 용매를 함유하는 특정 용매 혼합물의 사용에 의해 해결된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I 의 치환된 바이페닐을 제조하는 방법으로서,
[식에서 치환기는 각각 다음과 같이 정의된다:
R1 은 니트로, 아미노, C1-C4-알킬아미노, -N(H)PG, -NH-CO-R', -N=CR'R" 또는 식 Q1, Q2 또는 Q3 의 모이어티이고,
여기에서
PG 는 보호 기이고;
R' 및 R" 는 서로 독립적으로 및 각 경우에 독립적으로 C1-C4-알킬 또는 페닐이며, 여기에서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 보유할 수 있고;
R4 는, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 임의로 치환되는, 메틸이고;
# 는 분자의 나머지에 대한 (즉, 바이페닐 모이어티에 대한) 부착점이고;
R2 는 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C10-시클로알킬 (이는 1, 2, 3 또는 4 개의 C1-C4-알킬 치환기를 보유할 수 있음); C3-C10-할로시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬카르보닐; C1-C6-할로알킬카르보닐; C1-C6-알콕시카르보닐; C1-C6-할로알콕시카르보닐; 아릴; 아릴-C1-C4-알킬; 아릴카르보닐; 아릴-C1-C4-알킬카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 아릴-C1-C4-알콕시카르보닐 (여기에서 마지막으로 언급된 6 개의 라디칼에서 아릴은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 보유할 수 있음); 아미노카르보닐, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 및 디-(C1-C4-알킬)-아미노카르보닐이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고, n = 2 또는 3 인 경우에, R2 라디칼은 동일 또는 상이한 정의를 가질 수 있고;
R3 은 수소, 시아노, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-알콕시임];
식 II 의 할로벤젠을
[식에서 Hal 은 염소 또는 브롬이고, R1 및 R3 은 각각 위에서 정의된 바와 같음],
염기의 존재 하에 및 팔라듐 공급원 및 식 III 의 인 리간드를 포함하는 팔라듐 촉매의 존재 하에
[식에서
R5 는 C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸, C6-C10-아릴 또는 고리원으로서 N 및 O 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며;
R6, R7, R8 은 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 5- 내지 11-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, C6-C10-아릴 및 NR16R17 로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R6 및 R7, 또는 R7 및 R8 은, 그들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 최대 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기에서 헤테로시클릭 고리는 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하며; 여기에서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 5- 내지 11-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, C6-C10-아릴 및 NR16R17 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있으며, 여기에서 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되며;
R9, R10 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 3- 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, C6-C10-아릴 및 Si(R16)3 로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R13, R14, R15 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 5- 내지 11-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, C6-C10-아릴, NR16R17, -Si(R16)3 및 -SR16 로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는
임의의 두 개의 인접한 경우의 R11, R12, R13, R14, R15 는, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 최대 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기에서 헤테로시클릭 고리는 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하며; 여기에서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C6-C10-아릴, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 5- 내지 11-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, 및 NR16R17 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있으며, 여기에서 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되며;
R16, R17 은 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 5- 내지 11-원 헤테로시클릴, C6-C10-아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨];
물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매의 용매 혼합물에서,
식 IV 의 유기붕소 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다
[식에서 R2 및 n 은 위에서 정의된 바와 같고, 식 IV 의 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택됨
(i) 보론산 (식에서 o = 0, m = 2; p = 1 및 Z = 히드록실 기), 또는 그의 삼량체;
(ii) 보론산 유도체 (식에서 o = 0, m = 2; p = 1 및 Z = 할로겐; C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시);
(iii) 보린산 또는 보린산 유도체 (식에서 o = 0, m = 1; p = 2 및 Z = 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시);
(iv) 혼합된 보린산 또는 보린산 유도체 (식에서 o = 1, m = 1; p = 1, A = C1-C4-알킬 및 Z = 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시);
(v) 시클릭 보론산 에스테르 (식에서 o = 0, m = 2 및 p = 1 이며, 두 개의 Z 기는 함께 가교 기 -O-(CH2)q-O- 를 형성하며, q 는 2 또는 3 이며, 그에 따라 두 개의 Z 기는, 그들이 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 또는 6- 원 고리를 형성하며, 여기에서 CH2 기는 한 개 또는 두 개의 C1-C4-알킬 기에 의해 임의로 치환됨);
(vi) 보로네이트 (식에서 o = 0, m = 3, p = 1 및 Z = 히드록실, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시이고, 보로네이트 음이온의 음전하를 보상하는 양이온을 동반함);
(vii) 트리아릴보란 (식에서 o = 0, m = 0 및 p = 3);
(viii) 테트라아릴보레이트 (식에서 o = 0, m = 0 및 p = 4 이고, 보레이트 음이온의 음전하를 보상하는 양이온을 동반함)].
상기 화합물 III 의 정의에서, 용어 "임의의 두 개의 인접한 경우의 R11, R12, R13, R14, R15 는, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 최대 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다" 는 R11 및 R12, 또는 R12 및 R13, 또는 R13 및 R14, 또는 R14 및 R15 가, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 위에서 정의된 바와 같은 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 최대 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 두 쌍의 R11, R12, R13, R14, R15 가, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 고리를 형성하는 가능성, 예를 들어 R11 및 R12, 및 동시에 또한 R13 및 R14 또는 R14 및 R15 가; 또는 R12 및 R13 및 동시에 또한 R14 및 R15 가, 고리를 형성하는 가능성을 포함한다.
변수의 상기 정의에서 언급된 유기 모이어티는 - 용어 할로겐처럼 - 개별 기 일원의 개별 목록에 대한 집합 용어이다. 접두사 Cn-Cm 은 각각의 경우에 기 내의 가능한 탄소 원자 수를 나타낸다.
용어 할로겐은 각각의 경우에 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
본원에서 및 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 등의 알킬 모이어티에서 사용되는 용어 "알킬" 은 1 내지 2 ("C1-C2-알킬"), 1 내지 3 ("C1-C3-알킬"), 1 내지 4 ("C1-C4-알킬") 또는 1 내지 6 ("C1-C6-알킬") 개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. C1-C2-알킬은 메틸 또는 에틸이다. C1-C3-알킬은 부가적으로 프로필 및 이소프로필이다. C1-C4-알킬은 부가적으로 n-부틸, 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소부틸) 또는 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸) 이다. C1-C6-알킬은 부가적으로 또한, 예를 들어, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리-메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 또는 1-에틸-2-메틸프로필이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬" 은, 또한 "일부 또는 전부 할로겐화된 알킬" 로서 표현되며, 1 내지 2 ("C1-C2-할로알킬"), 1 내지 3 ("C1-C3-할로알킬"), 1 내지 4 ("C1-C4-할로알킬") 또는 1 내지 6 ("C1-C6-할로알킬") 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (위에서 언급된 바와 같음) (이들 기에서의 수소 원자의 일부 또는 전부는 위에서 언급된 바와 같은 할로겐 원자로 대체되어 있음): 특히 C1-C2-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타낸다. C1-C3-할로알킬은 부가적으로, 예를 들어, 1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 1,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 3-클로로프로필 등이다. C1-C4-할로알킬에 대한 예는, C1-C3-할로알킬에 관해 언급된 것들 외에, 4-클로로부틸 등이다.
"1, 2 또는 3 개의 불소 원자에 의해 치환되어 있는 메틸" 은 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
"C1-C6-히드록시알킬" 은, 수소 원자 중 하나가 OH 기에 의해 대체된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C6-알킬 기이다. 예는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로프-1-일, 1-히드록시프로프-2-일, 2-히드록시프로프-1-일, 2-히드록시프로프-2-일 또는 3-히드록시프로프-1-일, 1-히드록시부트-1-일, 1-히드록시부트-2-일, 1-히드록시부트-3-일, 2-히드록시부트-1-일, 2-히드록시부트-2-일, 2-히드록시부트-3-일, 3-히드록시부트-1-일, 4-히드록시부트-1-일, 1-히드록시-2-메틸-프로피-1-일, 2-히드록시-2-메틸-프로피-1-일, 3-히드록시-2-메틸-프로피-1-일, 2-(히드록시메틸)-2-메틸-에트-1-일, 1-히드록시펜틸, 2-히드록시펜틸, 3-히드록시펜틸, 4-히드록시펜틸, 5-히드록시펜틸, 1-히드록시헥실, 2-히드록시헥실, 3-히드록시헥실, 4-히드록시헥실, 5-히드록시헥실, 6-히드록시헥실, 및 그의 구조 이성질체이다. 히드록시알킬 기가 질소 또는 산소 원자에 결합되는 경우에, 히드록실 기는 바람직하게는 질소 또는 산소 원자에 부착되는 알킬 기의 탄소 원자에 결합되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 10 ("C3-C10-시클로알킬"), 3 내지 8 ("C3-C8-시클로알킬"), 특히 3 내지 6 ("C3-C6-시클로알킬") 또는 3 내지 5 ("C3-C5-시클로알킬") 또는 3 내지 4 ("C3-C4-시클로알킬") 개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 3 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 라디칼의 예는 시클로프로필 및 시클로부틸이다. 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이다. 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이다. 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실이다. 바이시클릭 라디칼은 축합된 또는 가교된 고리일 수 있다. 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 바이시클릭 축합된 라디칼의 예는 바이시클로[3.1.0]헥실, 바이시클로[3.2.0]헵틸, 바이시클로[3.3.0]옥틸 (1,2,3,3a,4,5,6,6a-옥타히드로펜타레닐), 바이시클로[4.2.0]옥틸, 바이시클로[4.3.0]노닐 (2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-1H-인덴), 바이시클로[4.4.0]데실 (데칼리닐) 등을 포함한다. 7 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 가교된 바이시클릭 축합된 라디칼의 예는 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로-[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸 등을 포함한다. 바람직하게는, 용어 시클로알킬은 모노시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용되는, 용어 "할로시클로알킬" 은, 또한 "일부 또는 전부 할로겐화되는 시클로알킬" 로서 표현되며, 3 내지 10 ("C3-C10-할로시클로알킬" ) 또는 3 내지 8 ("C3-C8-할로시클로알킬" ) 또는 바람직하게는 3 내지 6 ("C3-C6-할로시클로알킬") 또는 3 내지 5 ("C3-C5-할로시클로알킬") 또는 3 내지 4 ("C3-C4-할로시클로알킬") 개의 탄소 고리원을 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화 탄화수소 기 (위에서 언급된 바와 같음) (여기에서 수소 원자의 일부 또는 전부가 위에서 언급된 바와 같은 할로겐 원자, 특히 불소, 염소 및 브롬에 의해 대체되어 있음) 를 나타낸다.
"알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착된 알킬 기이다. 용어 "C1-C2-알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C2-알킬 기이다. 용어 "C1-C3-알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C3-알킬 기이다. 용어 "C1-C4-알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C4-알킬 기이다. 용어 "C1-C6-알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C6-알킬 기이다. C1-C2-알콕시는 메톡시 또는 에톡시이다. C1-C3-알콕시는 부가적으로, 예를 들어, n-프로폭시 및 1-메틸에톡시 (이소프로폭시) 이다. C1-C4-알콕시는 부가적으로, 예를 들어, 부톡시, 1-메틸프로폭시 (sec-부톡시), 2-메틸프로폭시 (이소부톡시) 또는 1,1-디메틸에톡시 (tert-부톡시) 이다. C1-C6-알콕시는 부가적으로, 예를 들어, 펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 또는 1-에틸-2-메틸프로폭시이다.
"할로알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착된 할로알킬 기이다. 용어 "C1-C2-할로알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C2-할로알킬 기이다. 용어 "C1-C3-할로알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C3-할로알킬 기이다. 용어 "C1-C4-할로알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C4-할로알킬 기이다. 용어 "C1-C6-할로알콕시" 는 산소 원자를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C6-할로알킬 기이다. C1-C2-할로알콕시는, 예를 들어, OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2Cl, OCHCl2, OCCl3, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-요오드에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시 또는 OC2F5 이다. C1-C3-할로알콕시는 부가적으로, 예를 들어, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 2,3-디플루오로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 2-브로모프로폭시, 3-브로모프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 3,3,3-트리클로로프로폭시, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5, 1-(CH2F)-2-플루오로에톡시, 1-(CH2Cl)-2-클로로에톡시 또는 1-(CH2Br)-2-브로모에톡시이다. C1-C4-할로알콕시는 부가적으로, 예를 들어, 4-플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시 또는 노나플루오로부톡시이다. C1-C6-할로알콕시는 부가적으로, 예를 들어, 5-플루오로펜톡시, 5-클로로펜톡시, 5-브롬펜톡시, 5-요오드펜톡시, 운데카플루오로펜톡시, 6-플루오로헥속시, 6-클로로헥속시, 6-브로모헥속시, 6-요오드헥속시 또는 도데카플루오로헥속시이다.
치환기 "옥소" 는 CH2 기를 C(=O) 기에 의해 대체한다.
용어 "알킬카르보닐" 은 카르보닐 [C(=O)] 기를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C6-알킬 ("C1-C6-알킬카르보닐"), 바람직하게는 C1-C4-알킬 ("C1-C4-알킬카르보닐") 기이다. 예는 아세틸 (메틸카르보닐), 프로피오닐 (에틸카르보닐), 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐 등이다.
용어 "할로알킬카르보닐" 은 카르보닐 [C(=O)] 기를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C6-할로알킬 ("C1-C6-할로알킬카르보닐"), 바람직하게는 C1-C4-할로알킬 ("C1-C4-할로알킬카르보닐") 기이다. 예는 트리플루오로메틸카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐 등이다.
용어 "알콕시카르보닐" 은 카르보닐 [C(=O)] 기를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C6-알콕시 ("C1-C6-알콕시카르보닐"), 바람직하게는 C1-C4-알콕시 ("C1-C4-알콕시카르보닐") 기이다. 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐 등이다.
용어 "할로알콕시카르보닐" 은 카르보닐 [C(=O)] 기를 통해 부착된, 위에서 정의된 바와 같은, C1-C6-할로알콕시 ("C1-C6-할로알콕시카르보닐"), 바람직하게는 C1-C4-할로알콕시 ("C1-C4-할로알콕시카르보닐") 기이다. 예는 트리플루오로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐 등이다.
"아미노" 는 NH2 이다.
용어 "C1-C4-알킬아미노" 는 기 -N(H)C1-C4-알킬이다. 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등이다.
용어 "디-(C1-C4-알킬)아미노" 는 기 -N(C1-C4-알킬)2 이다. 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 디부틸아미노 등이다.
용어 "아미노카르보닐" 은 기 -C(=O)-NH2 이다.
용어 "C1-C4-알킬아미노카르보닐" 은 기 -C(=O)-N(H)C1-C4-알킬이다. 예는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 부틸아미노카르보닐 등이다.
용어 "디-(C1-C4-알킬)아미노카르보닐" 은 기 -C(=O)-N(C1-C4-알킬)2 이다. 예는 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 디이소프로필아미노카르보닐, 메틸프로필아미노카르보닐, 메틸이소프로필아미노카르보닐, 에틸프로필아미노카르보닐, 에틸이소프로필아미노카르보닐, 디부틸아미노카르보닐 등이다.
본원에서 및 아릴옥시, 아릴-C1-C4-알킬, 아릴카르보닐 등의 아릴 모이어티에서 사용되는 용어 "아릴" 이 접두사 (Cn-Cm) 없이 사용되는 경우에, 그것은 고리원으로서 6 내지 30, 특히 6 내지 14, 구체적으로는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 나타낸다. 아릴은 모노-, 바이- 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 (즉, 고리원으로서 헤테로원자가 없음) 방향족 라디칼이다. 모노시클릭 방향족 라디칼에 대한 하나의 예는 페닐이다. 바이시클릭 아릴 고리에서 두 개의 방향족 고리가 축합되며, 즉, 그들은 두 개의 인접 C 원자를 고리원으로서 공유한다. 바이시클릭 방향족 라디칼에 대한 하나의 예는 나프틸이다. 폴리시클릭 아릴 고리에서, 세 개 이상의 고리가 축합된다. 폴리시클릭 아릴 라디칼에 대한 예는 페난트레닐, 안트라세닐, 테트라세닐, 1H-벤조[a]페날레닐, 피레닐 등이다.
"C6-C10-아릴" 은 페닐 또는 나프틸이다.
"아릴옥시" 는 분자의 나머지에 산소 원자를 통해 결합된, 위에서 정의된 바와 같은, 아릴이다.
"C6-C10-아릴옥시" 는 페녹시 또는 나프틸옥시이다.
"아릴카르보닐" 은 분자의 나머지에 카르보닐 기 [C(=O)] 를 통해 결합된, 위에서 정의된 바와 같은, 아릴이다.
"C6-C10-아릴카르보닐" 은 페닐카르보닐 (벤조일) 또는 나프틸카르보닐이다.
"아릴-C1-C4-알킬" 은 분자의 나머지에 C1-C4-알킬 기를 통해 결합된, 위에서 정의된 바와 같은, 아릴이다.
"C6-C10-아릴-C1-C4-알킬" 은 예를 들어 벤질, 페네틸 또는 1-페닐에틸이다.
"아릴-C1-C4-알킬카르보닐" 은 분자의 나머지에 C1-C4-알킬-C(=O)- 기를 통해 결합된, 위에서 정의된 바와 같은, 아릴이다.
"C6-C10-아릴-C1-C4-알킬카르보닐" 은 예를 들어 벤질카르보닐, 2-페닐에틸카르보닐 또는 1-페닐에틸카르보닐이다.
"아릴옥시카르보닐" 은 분자의 나머지에 옥시카르보닐 기 [O-C(=O)] 를 통해 결합된, 위에서 정의된 바와 같은, 아릴이다.
"C6-C10-아릴옥시카르보닐" 은 페녹시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐이다.
"아릴-C1-C4-알콕시카르보닐" 은 분자의 나머지에 C1-C4-알콕시카르보닐 기 [C1-C4-알킬-O-C(=O)] 를 통해 결합된, 위에서 정의된 바와 같은, 아릴이다.
"C6-C10-아릴-C1-C4-알콕시카르보닐" 은 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 2-페닐에틸옥시카르보닐 또는 1-페닐에틸옥시카르보닐이다.
"N 및 O 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 11-원 헤테로아릴" 은 고리 중 적어도 하나는 방향족이고 N 및 O 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 축합된 시스템이다.
모노시클릭 헤테로아릴은 5- 또는 6-원이다. 고리원으로서 N 및 O 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족 고리에 대한 예는 2-푸릴, 3-푸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1--피라졸릴, 3--피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 1,3,4-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-2-일, 1,3,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 1-옥소피리딘-2-일, 1-옥소피리딘-3-일, 1-옥소피리딘-4-일, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,3,4-테트라진-1-일, 1,2,3,4-테트라진-2-일, 1,2,3,4-테트라진-5-일 등이다.
방향족 헤테로아릴 전체에서 바이시클릭은 9- 또는 10-원이다. 예는 다음과 같다:
상기 구조에서 # 은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다. 부착점은 이것이 보여지는 고리에 국한되지 않고, 두 개의 고리 중 하나 상에 있을 수 있고, 탄소 또는 질소 고리 원자 상에 있을 수 있다. 고리가 하나 이상의 치환기를 보유하는 경우에, 이들은 탄소 및/또는 질소 고리 원자에 결합될 수 있다.
본원에서 사용되는 "고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 5- 내지 11-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴" [여기에서 "최대 불포화" 는 또한 "방향족" 을 포함한다] 은 포화, 부분적 불포화 또는 최대 불포화 (방향족을 포함함) 일 수 있고 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 3- 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴" [여기에서 "최대 불포화" 는 또한 "방향족" 을 포함한다] 은 포화, 부분적 불포화 또는 최대 불포화 (방향족을 포함함) 일 수 있고 3, 4, 5 또는 6 개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 라디칼을 나타낸다.
불포화 고리는 적어도 하나의 C-C 및/또는 C-N 및/또는 N-N 이중 결합(들)을 함유한다. 최대 불포화 고리는 고리 크기에 의해 허용되는 만큼 많은 접합된 C-C 및/또는 C-N 및/또는 N-N 이중 결합을 함유한다. 최대 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노시클릭 고리는 일반적으로 방향족이다. 예외는 고리원으로서 O 및/또는 SO2 를 함유하는 최대 불포화 6-원 고리, 예컨대 피란이며, 이것은 방향족이 아니다. 부분적 불포화 고리는 고리 크기에 의해 허용되는 최대 수 미만의 C-C 및/또는 C-N 및/또는 N-N 이중 결합(들)을 함유한다. 헤테로시클릭 고리는 분자의 나머지에 탄소 고리원을 통해 또는 질소 고리원을 통해 부착될 수 있다. 당연히, 헤테로시클릭 고리는 적어도 하나의 탄소 고리 원자를 함유한다. 고리가 한 개 초과의 O 고리 원자를 함유하는 경우에, 이들은 인접하지 않다.
3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 헤테로모노시클릭 고리의 예는 하기를 포함한다: 옥시란-2-일, 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸리딘-5-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-4-일, 옥사졸리딘-5-일, 이속사졸리딘-2-일, 이속사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-4-일, 이속사졸리딘-5-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-4-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-5-일, 1,2,4-트리아졸리딘-1-일, 1,2,4-트리아졸리딘-3-일, 1,2,4-트리아졸리딘-4-일, 1,3,4-옥사디아졸리딘-2-일, 1,3,4-옥사디아졸리딘-3-일, 1,3,4-트리아졸리딘-1-일, 1,3,4-트리아졸리딘-2-일, 1,3,4-트리아졸리딘-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 헥사히드로피리다진-1-일, 헥사히드로피리다진-3-일, 헥사히드로피리다진-4-일, 헥사히드로피리미딘-1-일, 헥사히드로피리미딘-2-일, 헥사히드로피리미딘-4-일, 헥사히드로피리미딘-5-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 1,3,5-헥사히드로트리아진-1-일, 1,3,5-헥사히드로트리아진-2-일, 1,2,4-헥사히드로트리아진-1-일, 1,2,4-헥사히드로트리아진-2-일, 1,2,4-헥사히드로트리아진-3-일, 1,2,4-헥사히드로트리아진-4-일, 1,2,4-헥사히드로트리아진-5-일, 1,2,4-헥사히드로트리아진-6-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 아제판-1-, -2-, -3- 또는 -4-일, 옥세판-2-, -3-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1,3-디아제피닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 헥사히드로-1,3-옥사제피닐, 헥사히드로-1,4-옥사제피닐, 헥사히드로-1,3-디옥세피닐, 헥사히드로-1,4-디옥세피닐, 옥소칸, 아조카닐, [1,3]디아조카닐, [1,4]디아조카닐, [1,5]디아조카닐, [1,5]옥사조카닐 등.
3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 부분적 불포화 헤테로모노시클릭 고리의 예는 하기를 포함한다: 2,3-디히드로푸란-2-일, 2,3-디히드로푸란-3-일, 2,4-디히드로푸란-2-일, 2,4-디히드로푸란-3-일, 2-피롤린-2-일, 2-피롤린-3-일, 3-피롤린-2-일, 3-피롤린-3-일, 2-이속사졸린-3-일, 3-이속사졸린-3-일, 4-이속사졸린-3-일, 2-이속사졸린-4-일, 3-이속사졸린-4-일, 4-이속사졸린-4-일, 2-이속사졸린-5-일, 3-이속사졸린-5-일, 4-이속사졸린-5-일, 2,3-디히드로피라졸-1-일, 2,3-디히드로피라졸-2-일, 2,3-디히드로피라졸-3-일, 2,3-디히드로피라졸-4-일, 2,3-디히드로피라졸-5-일, 3,4-디히드로피라졸-1-일, 3,4-디히드로피라졸-3-일, 3,4-디히드로피라졸-4-일, 3,4-디히드로피라졸-5-일, 4,5-디히드로피라졸-1-일, 4,5-디히드로피라졸-3-일, 4,5-디히드로피라졸-4-일, 4,5-디히드로피라졸-5-일, 2,3-디히드로옥사졸-2-일, 2,3-디히드로옥사졸-3-일, 2,3-디히드로옥사졸-4-일, 2,3-디히드로옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 3,4-디히드로옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-디- 또는 테트라히드로피리디닐, 3-디- 또는 테트라히드로피리다지닐, 4-디- 또는 테트라히드로피리다지닐, 2-디- 또는 테트라히드로피리미디닐, 4-디- 또는 테트라히드로피리미디닐, 5-디- 또는 테트라히드로피리미디닐, 디- 또는 테트라히드로피라지닐, 1,3,5-디- 또는 테트라히드로트리아진-2-일, 1,2,4-디- 또는 테트라히드로트리아진-3-일, 2,3,4,5-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 3,4,5,6-테트라히드로[2H]아제핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,4,7-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,6,7-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 테트라히드로옥세피닐, 예컨대 2,3,4,5-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,4,7-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,6,7-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 테트라히드로-1,3-디아제피닐, 테트라히드로-1,4-디아제피닐, 테트라히드로-1,3-옥사제피닐, 테트라히드로-1,4-옥사제피닐, 테트라히드로-1,3-디옥세피닐, 테트라히드로-1,4-디옥세피닐, 1,2,3,4,5,6-헥사히드로아조신, 2,3,4,5,6,7-헥사히드로아조신, 1,2,3,4,5,8-헥사히드로아조신, 1,2,3,4,7,8-헥사히드로아조신, 1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[1,5]디아조신,1,2,3,4,7,8-헥사히드로-[1,5]디아조신 등.
3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 최대 불포화 (그러나 방향족이 아님) 헤테로모노시클릭 고리의 예는 피란-2-일, 피란-3-일, 피란-4-일, 2H-옥사진-2-일, 2H-옥사진-3-일, 2H-옥사진-4-일, 2H-옥사진-5-일, 2H-옥사진-6-일, 4H-옥사진-3-일, 4H-옥사진-4-일, 4H-옥사진-5-일, 4H-옥사진-6-일, 6H-옥사진-3-일, 6H-옥사진-4-일, 7H-옥사진-5-일, 8H-옥사진-6-일, 2H-1,3-옥사진-2-일, 2H-1,3-옥사진-4-일, 2H-1,3-옥사진-5-일, 2H-1,3-옥사진-6-일, 4H-1,3-옥사진-2-일, 4H-1,3-옥사진-4-일, 4H-1,3-옥사진-5-일, 4H-1,3-옥사진-6-일, 6H-1,3-옥사진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-옥사진-6-일, 2H-1,4-옥사진-2-일, 2H-1,4-옥사진-3-일, 2H-1,4-옥사진-5-일, 2H-1,4-옥사진-6-일, 4H-1,4-옥사진-2-일, 4H-1,4-옥사진-3-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 4H-1,4-옥사진-5-일, 4H-1,4-옥사진-6-일, 6H-1,4-옥사진-2-일, 6H-1,4-옥사진-3-일, 6H-1,4-옥사진-5-일, 6H-1,4-옥사진-6-일, 1,4-디옥신-2-일, 1H-아제핀, 1H-[1,3]-디아제핀, 1H-[1,4]-디아제핀, [1,3]디아조신, [1,5]디아조신, [1,5]디아조신 등이다.
헤테로방향족 모노시클릭 고리는 5- 또는 6-원이다. 고리원으로서 N 및 O 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족 고리에 대한 예는 위에서 "헤테로아릴" 아래 제시되어 있다.
바이시클릭 헤테로시클릴은 두 개의 고리가 두 개의 이웃하는 고리 원자를 공동으로 갖는 축합된 (융합된) 고리 시스템, 뿐만 아니라 고리가 오직 한 개의 고리 원자를 공동으로 갖는 스피로 시스템, 및 적어도 세 개의 고리 원자를 공동으로 갖는 가교된 시스템을 포함한다.
축합된 시스템:
고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화 헤테로바이시클릭 고리에 대한 예는 다음과 같다:
고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 부분적 불포화 헤테로바이시클릭 고리에 대한 예는 다음과 같다:
고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 최대 불포화 (그러나 전체에서 헤테로방향족 전체에서는 아님) 헤테로바이시클릭 고리에 대한 예는 다음과 같다:
고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 9- 또는 10-원 최대 불포화, 전체에서 헤테로방향족 헤테로바이시클릭 고리에 대한 예는 위에서 "헤테로아릴" 아래 제시되어 있다.
스피로 시스템:
고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 (또는 4) 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 스피로-결합된 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 헤테로바이시클릭 고리에 대한 예는 다음과 같다:
가교된 시스템:
고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 (또는 4) 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 가교된 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 헤테로바이시클릭 고리에 대한 예는 다음과 같다:
등.
상기 구조에서 # 은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다. 부착점은 이것이 보여지는 고리에 국한되지 않고, 두 개의 고리 중 하나 상에 있을 수 있고, 탄소 또는 질소 고리 원자 상에 있을 수 있다. 고리가 하나 이상의 치환기를 보유하는 경우에, 이들은 탄소 및/또는 질소 고리 원자에 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에 관해, 특히 본 발명에 따른 방법의 반응 조건 및 상이한 반응물 및 생성물의 라디칼의 바람직한 실시양태 (더욱 정확하게는 식 I, II, III, IV 및 V 의 화합물의 변수의 바람직한 실시양태, 특히 그들의 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Rx, Ry, Q, Q1, Q2, Q3, Z, m, n 및 p 에 관해) 에 관해, 아래 제시된 언급은 단독으로 또는, 더욱 특히, 서로와의 임의의 가능한 조합으로 적용된다.
R1 및 R3 의 바람직한 실시양태에 대한 언급은, 명백히 다르게 명시되지 않으면, 식 I 뿐만 아니라 식 II 둘 모두에 적용된다. R2 및 n 의 바람직한 실시양태에 대한 언급은, 명백히 다르게 명시되지 않으면, 식 I 뿐만 아니라 식 IV 둘 모두에 적용된다.
적합한 보호 기 PG 및 그들의 도입 방법은 당업자에게 알려져 있다. 적합한 보호 기 PG 는 예를 들어 C1-C4-알킬카르보닐 (예를 들어 아세틸), C1-C4-할로알킬카르보닐 (예를 들어 트리플루오로아세틸), C3-C4-알케닐카르보닐 (예를 들어 알릴카르보닐), 페닐카르보닐 (여기에서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 보유할 수 있다); C1-C4-알콕시카르보닐 (예를 들어 에톡시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)), C3-C4-알케닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4-알킬)-아미노카르보닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-할로알킬술포닐 또는 벤질이다. 구체적으로, 벤질, C1-C4-알콕시카르보닐 (특히 에톡시카르보닐 또는 Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 이 사용된다.
시프 염기 -N=CR'R" 가 일반적으로 또한 보호 기로서의 역할을 한다.
R1 이 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 결합된 할로겐 원자를 함유하는 경우에 (예를 들어 R' 또는 R" 가 할로겐에 의해 치환된 페닐이거나, 또는 PG 가 페닐카르보닐이며, 여기에서 페닐은 하나 이상의 할로겐 치환기를 보유한다), 이러한 할로겐 원자는 바람직하게는 그것이 본질적으로 화합물 II 내의 Hal 과 경쟁하지 않도록 선택되며, 그렇지 않은 경우에 반응의 위치선택성은 이러한 경쟁을 겪을 수 있다.
특정 실시양태에서, Q1 에서 R4 는 CHF2 또는 CF3, 구체적으로는 CHF2 이다.
바람직한 실시양태에서 R1 은 니트로, 아미노 및 C1-C4-알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1 은 니트로 또는 아미노이다. 특히, R1 은 니트로이다.
바람직한 실시양태에서, 유기붕소 화합물 IV 내의 R2 는 그것이 본질적으로 화합물 II 내의 Hal 과 경쟁하지 않도록 선택된다. 예를 들어, R2 가 할로겐이어야 하는 경우에, 이러한 할로겐 원자는 바람직하게는 사용되는 화합물 II 내의 Hal 보다 반응성이 크지 않으며, 그렇지 않은 경우에 화합물 IV 의 호모커플링은 II 및 IV 의 커플링과 경쟁할 것이다. 예를 들어 Hal 이 Cl 인 경우에, R2 는 바람직하게는 Br 또는 I 가 아니다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, R2 가 할로겐이어야 하고 Hal 이 Cl 인 경우에, R2 는 바람직하게는 F 또는 Cl, 특히 F 이고; R2 가 할로겐이어야 하고 Hal 이 Br 인 경우에, R2 는 바람직하게는 F, Cl 또는 Br; 특히 F 또는 Cl 이다.
특히, R2 는 F 또는 Cl 이다.
바람직하게는, n 은 1, 2 또는 3; 특히 2 또는 3 이다.
더욱 특히, R2 는 F 또는 Cl 이고, n 은 1, 2 또는 3; 특히 2 또는 3 이다.
바람직한 실시양태에서, 화합물 II 에서 R3 은 그것이 본질적으로 Hal 과 경쟁하지 않도록 선택된다. 예를 들어, Hal 이 Cl 이고 R3 이 할로겐이어야 하는 경우에, R3 은 바람직하게는 F 이고; Hal 이 Br 이고 R3 이 할로겐이어야 하는 경우에, R3 은 바람직하게는 F 또는 Cl 이다.
특정 실시양태에서, R3 은 수소 또는 불소이다.
특정 실시양태에서, R1 및 R3 (후자가 수소와 상이한 경우에) 은 서로에 대해 파라 위치에 있다.
특정 실시양태에서, 바이페닐 화합물 I 은 4-클로로-2'-니트로-바이페닐, 3,4-디클로로-2'-니트로-바이페닐, 3,4-디플루오로-2'-니트로-바이페닐, 3,4,5-트리플루오로-2'-니트로-바이페닐, 3-클로로-4,5-디플루오로-2'-니트로-바이페닐, 3,4-디클로로-5'-플루오로-2'-니트로-바이페닐, 3,5-디클로로-4-플루오로-2'-니트로-바이페닐, 4'-클로로-바이페닐-2-일아민, 3',4'-디클로로-바이페닐-2-일아민, 3',4'-디플루오로-바이페닐-2-일아민, 3',4',5'-트리플루오로-바이페닐-2-일아민, 3'-클로로-4',5'-디플루오로-바이페닐-2-일아민, 3',4'-디클로로-5-플루오로-바이페닐-2-일아민 또는 3',5'-디클로로-4'-플루오로-바이페닐-2-일아민이다.
구체적으로, 바이페닐 화합물 I 은 4-클로로-2'-니트로-바이페닐, 3,4-디클로로-2'-니트로-바이페닐, 3,4-디플루오로-2'-니트로-바이페닐, 3,4,5-트리플루오로-2'-니트로-바이페닐, 3-클로로-4,5-디플루오로-2'-니트로-바이페닐, 3,4-디클로로-5'-플루오로-2'-니트로-바이페닐 또는 3,5-디클로로-4-플루오로-2'-니트로-바이페닐이다. 매우 구체적으로, 바이페닐 화합물 I 은 3,4,5-트리플루오로-2'-니트로-바이페닐이다.
(i) 하에 정의된 바와 같은 유기붕소 화합물 IV (식에서 o = 0, m = 2; p = 1 및 Z = OH) 는 식 IVa 의 보론산이다. 그것의 삼량체는 보록신이고, 식 tri-IVa 를 갖는다:
(ii) 하에 정의된 바와 같은 보론산 유도체 (식에서 o = 0, m = 2; p = 1 및 Z = 할로겐; C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시) 는 식 IVb (식에서 Z = 할로겐; C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시) 의 화합물이다:
(iii) 하에 정의된 바와 같은 보린산 또는 보린산 유도체 (식에서 o = 0, m = 1; p = 2 및 Z = 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시) 는 식 IVc 의 화합물 (보린산) 또는 식 IVd 의 화합물 (보린산 유도체) (식에서 Z = 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시) 이다:
(iv) 하에 정의된 바와 같은 혼합된 보린산 또는 보린산 유도체 (식에서 o = 1, m = 1; p = 1, A = C1-C4-알킬 및 Z = 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시) 는 식 IVe 의 화합물 (혼합된 보린산) 또는 식 IVf 의 화합물 (혼합된 보린산 유도체) (식에서 Z = 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시) 이다:
(v) 하에 정의된 바와 같은 시클릭 보론산 에스테르 (식에서 o = 0, m = 2 및 p = 1 이며, 두 개의 Z 기는 함께 가교 기 -O-(CH2)q-O- 를 형성하며, q 는 2 또는 3 이며, 그에 따라 두 개의 Z 기는, 그들이 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 또는 6- 원 고리를 형성하며, 여기에서 CH2 기는 한 개 또는 두 개의 C1-C4-알킬 기에 의해 임의로 치환됨) 는 식 IVg 의 화합물이다:
(식에서 A 는 -C(RA1)(RA2)-C(RA3)(RA4)- 또는 -C(RA1)(RA2)-C(RA3)(RA4)-C(RA5)(RA6)- 이며, 여기에서 RA1, RA2, RA3, RA4, RA5 및 RA6 은, 서로 독립적으로, 수소 C1-C4-알킬임).
(vi) 하에 정의된 바와 같은 보로네이트 (식에서 o = 0, m = 3, p = 1 및 Z = 히드록실, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시이고, 보로네이트 음이온의 음전하를 보상하는 양이온을 동반함) 는 식 IVh (식에서 각각의 Z 는 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시이고, (Ma+)1/a 는 양이온 당량임) 의 화합물이다:
(vii) 하에 정의된 바와 같은 트리아릴보란 (식에서 o = 0, m = 0 및 p = 3) 은 식 IVi 의 화합물이다:
(viii) 하에 정의된 바와 같은 테트라아릴보레이트 (식에서 o = 0, m = 0 및 p = 4 이고, 보레이트 음이온의 음전하를 보상하는 양이온을 동반함) 는, 식 IVj (식에서 (Ma+)1/a 는 양이온 당량임) 의 화합물이다:
화합물 IVh 및 IVj 에서 M 은 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온 또는 암모늄 양이온 (NRaRbRcRd)+ (식에서 Ra, Rb, Rc 및 Rd 는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-히드록시알킬임) 이다. M 이 알칼리 금속 양이온 또는 암모늄 양이온인 경우에, a 는 1 이다. M 이 알칼리 토금속 양이온인 경우에, M 은 2 이다. 더욱 바람직하게는, M 은 알칼리 금속 양이온이다.
상기 유기붕소 화합물에서 R2 및 n 은 상기 일반적 의미 중 하나 또는, 특히, 상기 바람직한 의미 중 하나를 갖는다. 특정 실시양태에서, (R2)n 은 4-클로로, 3,4-디클로로, 3,4-디플루오로, 3,4,5-트리플루오로, 3-클로로-4,5-디플루오로, 3,4-디클로로-5-플루오로 또는 3,5-디클로로-4-플루오로이다. 위치는 붕소 원자에 대한 페닐 고리의 부착의 1-위치에 관한 것이다.
(iv) 하에 정의된 바와 같은 혼합된 보린산 또는 보린산 유도체에서 A 는 특히 메틸이다.
바람직하게는, 유기붕소 화합물 IV 는 페닐보론산 IVa 또는 디페닐보린산 IVc
또는 IVa 및 IVc 의 혼합물 (식에서 R2 및 n 은 상기 일반적 의미 중 하나 또는, 특히, 상기 바람직한 의미 중 하나를 가짐) 이다.
특정 실시양태에서, IVa 및 IVc 에서 (R2)n 은 4-클로로, 3,4-디클로로, 3,4-디플루오로, 3,4,5-트리플루오로, 3-클로로-4,5-디플루오로, 3,4-디클로로-5-플루오로 또는 3,5-디클로로-4-플루오로이다. 위치는 붕소 원자에 대한 페닐 고리의 부착점의 1-위치와 관련된다.
(i) 내지 (viii) 하에 정의된 바와 같은 유기붕소 화합물 및 그의 제조 방법은 당업계에 알려져 있고, 예를 들어, WO 2015/011032 및 그안에 인용된 문헌에 기재되어 있다.
식 II 및 IV 의 화합물은 바람직하게는 5:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:2, 더더욱 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5, 특히 1.1:1 내지 1:1.1, 구체적으로는 1.05:1 내지 1:1.05, 매우 구체적으로는 대략 1:1 의 몰비로 사용된다. "대략" 은 예를 들어, 중량 오차에 의해 야기되는 이상적 화학량론값으로부터의 편차를 포함하는 것으로 의도된다. 그러한 오차는 일반적으로 10% 미만, 대개 5% 미만이다. 그러나 반응의 완료 후에 반응 혼합물로부터의 할로겐 화합물 II 의 제거는 때때로 유기붕소 화합물 IV 의 제거보다 더욱 어려우므로, 유기붕소 화합물 IV 을 적어도 당량으로, 더 양호하게는 약간 과잉량으로 사용하여, 할로겐 화합물 II 이 거의 완전히 반응되도록 하는 것이 유리할 수 있다. 이 경우에, 식 II 및 IV 의 화합물은 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:1.1, 특히 1:1 내지 1:1.05, 구체적으로는 1:1.01 내지 1:1.05 의 몰비로 사용된다.
식 III 의 인 리간드에서, R5 는 바람직하게는 C1-C6-알킬이다. 더욱 바람직하게는, R5 는 분지형 C3-C6-알킬, 예컨대 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1-에틸-1-메틸-프로프-1-일, 1,1-디메틸-프로프-1-일 등이다. 구체적으로, R5 는 tert-부틸이다.
바람직하게는, R6, R7 및 R8 은, 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
대안적으로 바람직하게는, R6 및 R7, 또는 R7 및 R8 은, 그들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 최대 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기에서 헤테로시클릭 고리는 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하며; 여기에서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 더욱 바람직하게는, R6 및 R7, 또는 R7 및 R8 은, 그들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성하며 (즉, R6 및 R7 또는 R7 및 R8 은 함께 -CH=CH-CH=CH- 이다), 여기에서 그에 따라 형성되는 고리는 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 고리의 일부를 형성하지 않는 라디칼 R6, R7 및 R8 은 바람직하게는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된다.
특히 그러나, R6, R7 및 R8 은 수소이다.
바람직하게는, R9, R10 은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬로 이루어지는 군으로부터, 더욱 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택되고, 구체적으로는 둘 모두 수소이다.
바람직하게는, R11, R12, R13, R14 및 R15 는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-C6-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되거나;
또는
임의의 두 개의 인접한 경우의 R11, R12, R13, R14, R15 (즉, R11 및 R12, 또는 R12 및 R13, 또는 R13 및 R14, 또는 R14 및 R15) 는, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 최대 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기에서 헤테로시클릭 고리는 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하며; 여기에서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C6-C10-아릴, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 5- 내지 11-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, 및 NR16R17 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있으며, 여기에서 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게는, 두 개의 인접한 경우의 R11, R12, R13, R14, R15 는, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 최대 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기에서 헤테로시클릭 고리는 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하며; 여기에서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C6-C10-아릴, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 5- 내지 11-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, 및 NR16R17 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있으며, 여기에서 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다. 고리를 형성하지 않는 그 또는 그들 라디칼(들)은 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택되고, 특히 수소이다.
더더욱 바람직하게는, 둘 모두의 R11 및 R12, 뿐만 아니라 R14 및 R15 는, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 최대 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기에서 헤테로시클릭 고리는 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하며; 여기에서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C6-C10-아릴, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 5- 내지 11-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, 및 NR16R17 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있으며, 여기에서 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다. 이 경우에, R13 은 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택되고, 특히 수소이다.
특히, 둘 모두의 R11 및 R12, 뿐만 아니라 R14 및 R15 는, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성한다 (즉, R11 및 R12 는 함께 가교 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하며, R14 및 R15 는 함께 가교 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하여, R11, R12, R14 및 R15 를 보유하는 페닐 고리는 결론적으로 안트라세닐 고리이다). 이 경우에, R13 은 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택되고, 특히 수소이다.
구체적으로, 인 리간드 III 은 식 IIIa 의 화합물이다
리간드 III 및 그의 제조 방법은 주로 공지되어 있고, 예를 들어, WO 2011/126917, G. Xu et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 570-573, Q. Zhao, Chem. Eur. J. 2013, 19, 2261-2265 및 그안에 인용된 문헌에 기재되어 있다.
팔라듐 착물에 대한 팔라듐 공급원은 바람직하게는 팔라듐(II) 염, 팔라듐(II) 착물 또는 팔라듐(0) 공급원이다.
팔라듐 촉매는 팔라듐(0) 과 리간드 III 의 미리 형성된 착물의 형태로, 팔라듐(II) 염과 리간드 III 의 형태로, 팔라듐(II) 착물과 리간드 III 의 형태로, 또는 팔라듐(0) 공급원과 리간드 III 의 형태로 반응에 도입될 수 있다. 후자의 3 가지 경우에서, 리간드 (III) 과의 착물은 스즈키 반응이 시작되기 전에 형성되거나, 특히, 현장에서 (in situ) 형성된다. Pd(II) 염 또는 착물의 경우에, 스즈키 반응이 시작되기 전에 또는 현장에서 Pd(Ⅱ) 가 Pd(0) 로 환원된다.
적합한 팔라듐(II) 염은 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트, PdCl2 또는 Na2PdCl4 이다. 바람직한 것은 팔라듐(II) 아세테이트 및 PdCl2 이다. 특히, Pd(II) 아세테이트가 사용된다. 적합한 Pd(II) 착물은 예를 들어 Pd(II) 아세틸아세토네이트 또는 비스아세토니트릴 Pd(II) 염화물이다. 적합한 Pd(0) 공급원은 임의로 담체, 예컨대 차콜 상의, 금속 팔라듐이다.
바람직하게는, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 염과 리간드 III 의 형태로 반응에 도입된다.
팔라듐 촉매가 팔라듐(0) 과 리간드 III 의 미리 형성된 착물의 형태로 반응에 도입되지 않고, Pd 공급원 (예를 들어 팔라듐(II) 염, III 과 상이한 리간드와의 팔라듐(II) 착물 또는 팔라듐(0) 공급원) 의 형태로 반응에 도입되는 경우에, Pd 공급원 (Pd 함량에 기초하여 계산할 때) 과 식 III 의 리간드는 바람직하게는 5:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:2, 더더욱 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5, 특히 1.1:1 내지 1:1.1, 구체적으로는 1.05:1 내지 1:1.05, 매우 구체적으로는 대략 1:1 의 몰비로 사용된다. "대략" 은 예를 들어, 중량 오차에 의해 야기되는 이상적 화학량론값으로부터의 편차를 포함하는 것으로 의도된다. 그러한 오차는 일반적으로 10% 미만, 대개 5% 미만이다.
Pd 공급원 (Pd 함량에 기초하여 계산됨) 은 주로 화합물 II 또는 화합물 IV 의 1 몰에 대해 5 몰% 이하, 예를 들어 0.0001 몰% 내지 5 몰% 의 양으로 사용될 수 있다 (화합물 II 또는 화합물 IV 의 1 몰은 100 몰% 에 상응함). 화합물 II 및 IV 가 등몰량으로 사용되지 않는 경우에, 상기 몰% 는 과잉량으로 사용되지 않는 화합물 II 또는 IV 의 1 몰에 관련된다. 그러나, 리간드 III 및 다른 반응 조건은 상당히 적은 양으로 Pd 의 사용을 허용한다. 따라서, 바람직하게는, Pd 공급원 (Pd 함량에 기초하여 계산됨) 은 화합물 II 또는 화합물 IV 의 1 몰에 대해 0.0001 몰% 내지 0.5 몰%, 보다 바람직하게는 0.0001 몰% 내지 0.1 몰%, 특히 0.0001 몰% 내지 0.01 몰%, 특히 0.001 몰% 내지 0.01 몰%, 예를 들어 0.003 내지 0.007 몰% 의 양으로 존재할 수 있다 (화합물 II 또는 화합물 IV 의 1 몰은 100 몰% 에 상응함). 화합물 II 및 IV 가 등몰량으로 사용되지 않는 경우에, 상기 몰% 는 과잉량으로 사용되지 않는 화합물 II 또는 IV 의 1 몰에 관련된다.
본 발명의 방법은 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매의 용매 혼합물 중에서 수행되는 것을 특징으로 한다.
비극성 유기 용매는 예를 들어 지방족 탄화수소, 예컨대 알칸, 예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 이들의 혼합물 및 공업 혼합물, 예컨대 페트롤 에테르; 지환식 탄화수소, 예컨대 시클로알칸, 예를 들어 시클로헥산, 시클로헵탄, 또는 시클로옥탄; 염화 지방족 탄화수소, 예컨대 할로겐알칸, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라클로로에탄, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 쿠멘 (이소프로필벤젠), 클로로벤젠, o-디클로로벤젠 또는 니트로벤젠, 또는 열린 사슬형의 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 디프로필에테르, 메틸-tert-부틸에테르 또는 메틸-이소부틸에테르이다.
바람직하게는, 비극성 유기 용매는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 쿠멘 (이소프로필벤젠), 클로로벤젠, o-디클로로벤젠 또는 니트로벤젠이다. 이들 중에서, 톨루엔 및 자일렌이 바람직하다. 특히, 톨루엔이 사용된다.
본 발명의 관점에서, 극성 반양성자성 용매는 20℃ 에서 사용되는 물/극성 반양성자성 용매의 원하는 비율에서 수혼화성인 용매이다. 더욱이, 극성 반양성자성 용매는 양성자가 해리될 수 있는 관능기가 없는 용매이다. "혼화성" 은 균질한 용액이 형성됨을 의미한다. 적합한 극성 반양성자성 용매의 예는 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 N,N-디메틸아세타미드; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO); 락탐, 예컨대 N-메틸피롤리돈 (NMP); 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산 및 1,4-디옥산; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸에틸케톤; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 락톤, 예컨대 γ-부티로락톤; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄; 우레아, 예컨대 테트라메틸 우레아 또는 디메틸프로필렌 우레아 (DMPU); 술폰, 예컨대 술포란; 및 카르본산 에스테르, 예컨대 디메틸카르보네이트 또는 에틸렌카르보네이트이다.
바람직하게는, 극성 반양성자성 조용매는 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산 및 1,4-디옥산이고, 특히 테트라히드로푸란이다.
바람직하게는, 용매 혼합물에서 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매는 하기 양으로 함유된다:
- 물: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 0.5 내지 20 중량%;
- 비극성 유기 용매: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 20 내지 99 중량%; 및
- 극성 반양성자성 조용매: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 1 내지 60 중량%;
여기에서 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매의 양은 합계가 100 중량% 임.
더욱 바람직하게는, 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매는 하기 양으로 함유된다:
- 물: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 1 내지 15 중량%;
- 비극성 유기 용매: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 60 내지 96 중량%; 및
- 극성 반양성자성 조용매: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 3 내지 25 중량%;
여기에서 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매의 양은 합계가 100 중량% 임.
더더욱 바람직하게는, 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매는 하기 양으로 함유된다:
- 물: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 1 내지 11 중량%;
- 비극성 유기 용매: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 75 내지 94 중량%; 및
- 극성 반양성자성 조용매: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 4 내지 17 중량%;
여기에서 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매의 양은 합계가 100 중량% 임.
특히, 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매는 하기 양으로 함유된다:
- 물: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 1 내지 10 중량%;
- 비극성 유기 용매: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 75 내지 90 중량%; 및
- 극성 반양성자성 조용매: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 8 내지 16 중량%;
여기에서 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매의 양은 합계가 100 중량% 임.
특히, 스즈키 반응이 수행되는 용매 혼합물은 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매 이외의 다른 용매를 함유하지 않는다.
스즈키 반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 적합한 것은 무기 및 유기 염기이다.
적합한 무기 염기는 예를 들어 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3, 알칼리 토금속 카르보네이트, 예를 들어 MgCO3 또는 CaCO3, 알칼리 금속 포스페이트, 예를 들어 Li3PO4, Na3PO4, K3PO4 또는 Cs3PO4, 알칼리 토금속 포스페이트, 예를 들어 Mg3(PO4)2 또는 Ca3(PO4)2, 알칼리 금속 수소포스페이트, 예를 들어 Li2HPO4, Na2HPO4, K2HPO4 또는 Cs2HPO4, 알칼리 토금속 수소포스페이트, 예를 들어 MgHPO4 또는 CaHPO4, 알칼리 금속 히드록시드, LiOH, NaOH 또는 KOH, 및 알칼리 토금속 히드록시드, 예를 들어 Mg(OH)2 또는 Ca(OH)2 로부터이다.
적합한 유기 염기에 대한 예는 열린 사슬형 아민, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에틸디이소프로필아민 등, 또는 염기성 N-헤테로사이클, 예컨대 모르폴린, 피리딘, 루티딘, DABCO, DBU 또는 DBN 이다.
그러나 바람직한 것은 무기 염기, 예컨대 상기 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 토금속 카르보네이트, 알칼리 금속 포스페이트, 알칼리 토금속 포스페이트, 알칼리 금속 수소포스페이트, 알칼리 토금속 수소포스페이트, 알칼리 금속 히드록시드 및 알칼리 토금속 히드록시드이다. 더욱 바람직한 것은 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 위에서 언급된 Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3 이다. 특히, Na2CO3 또는 K2CO3 이 사용된다. 구체적으로, K2CO3 이 사용된다.
염기는 바람직하게는 화합물 II 또는 IV 의 몰 당 0.1 내지 5 몰, 더욱 바람직하게는 화합물 II 또는 IV 의 몰 당 0.5 내지 3 몰, 특히 화합물 II 또는 IV 의 몰 당 1 내지 2 몰의 양으로 사용된다. 화합물 II 및 IV 가 등몰량으로 사용되지 않는 경우에, 상기 관계는 과잉량으로 사용되지 않는 화합물 II 또는 IV 의 1 몰에 대한 것이다.
반응 온도는 그다지 중요하지 않고, 예를 들어 0 내지 200 ℃ 범위일 수 있다. 그러나 승온은 적당한 반응 속도에 유리하다. 따라서, 반응은 바람직하게는 승온 예컨대 40 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 140℃, 특히 90 내지 130℃ 에서 수행된다.
반응 압력은 원칙적으로 중요하지 않다. 그러나 승온이 바람직하고 사용되는 용매가 원하는 온도 이하에서 비점을 갖는 경우에, 반응은 이 경우에 일반적으로 밀폐된 용기에서 수행된다. 이는 일반적으로 1.1 내지 10 bar, 특히 1.5 내지 5 bar, 특히 2 내지 3 bar 범위의 고유 압력을 초래한다. 예를 들어 불활성 가스로 가압함으로써 추가 압력을 가하는 것은 필요하지 않다.
반응은 스즈키 반응에 대한 표준 절차에 의해, 예를 들어 모든 시약, 이에 포함되는 것으로 촉매 또는 촉매 전구체 및 리간드, 염기 및 용매 혼합물을 혼합하고, 그들을 원하는 온도에서 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 대안적으로 시약은 점차적으로 첨가될 수 있으며, 특히 연속 또는 반연속 공정의 경우에 시약은 점진적으로 첨가될 수 있다. 반응은 바람직하게는 산소의 존재를 피하기 위해 불활성 분위기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 수행된다.
반응이 승온, 예를 들어 40 ℃ 이상에서 수행되어야 하는 경우에, 반응은 바람직하게는 압력 용기, 예를 들어 오토클레이브에서 수행된다.
반응의 완료 후에, 반응 혼합물은 후처리되고 화학식 I 의 화합물을 통상적인 방식으로 단리된다. 예를 들어, 용매는, 예를 들어 감압 하에서 제거된다. 그러나, 바람직하게는, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 2 개의 상 (수성 및 유기 상) 을 분리함으로써 후처리가 수행된다. 생성물 I 은 주로 비극성 유기 용매에 의해 형성된 유기 상에 존재한다. 더욱이, 유기 상은 Pd 촉매를 함유한다. 수율을 향상시키기 위해, 수성 상은 유기 용매, 예컨대 상기 열거된 비극성 유기 용매로 1 회 이상 추출될 수 있다. 그 후 생성물 I 은 통상적인 수단을 통해 촉매로부터 및 임의로 다른 원하지 않는 성분, 예컨대 미반응 출발 화합물 II 및/또는 IV 로부터 분리된다. 예를 들어, 화합물 I 은 유기 상으로부터 결정화된다. 대안적으로, 용매는 임의로 유기상을 건조시킨 후에, 예를 들어 진공 하에, 예를 들어 증류에 의해, 유기 상으로부터 제거되고, 고체 물질은 화합물 I 이 보다 양호하게 결정화되는 다른 용매에 용해된다. 또다른 대안으로, 고체 물질은 크로마토그래피 분리에 적용된다.
원하는 경우에 생성물 I 의 추가 정제가, 예를 들어 추출, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.
원하는 경우에, 및 얻어진 화합물 I 에서 R1 이 -NH-CO-R' (식에서 R' = Q1, Q2 또는 Q3 임) 이 아닌 경우에, 화합물 I 은 그 때 최종 생성물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I (식에서 R1 은 니트로, 아미노, -N(H)PG, -NH-CO-R' 또는 -N=CR'R" 임) 은 식 V 의 카르복사미드로 전환될 수 있다
[식에서 Q 는 Q1, Q2 또는 Q3 이고, Q1, Q2 및 Q3 은 위에서 정의된 바와 같고, R2, R3 및 n 은 상기 의미 중 하나, 또는, 특히, 상기 바람직한 의미 중 하나를 가짐].
R1 이 니트로인 경우에, 이는 편의상 먼저 각각의 아미노기 NH2 로 환원된다.
환원은 수소화 촉매의 존재 하에 수소로 또는 다른 환원제, 예컨대 SnCl2/HCl, Fe/HCl 또는 Fe/NH4Cl 로 수행될 수 있다.
환원은, 예를 들어, R. J. Rahaim, R. E. Maleczka (Jr.), Org. Lett., 2005, 7, 5087-5090, G. S. Vanier, Synlett, 2007, 131-135, S. Chandrasekhar, S. Y. Prakash, C. L. Rao, J. Org. Chem., 2006, 71, 2196-2199, H. Berthold, T. Schotten, H. Hoenig, Synthesis, 2002, 1607-1610, 및 C. Yu, B. Liu, L. Hu, J. Org. Chem., 2001, 66, 919-924 에 기재된 바와 같이, 방향족 니트로 화합물을 상응하는 방향족 아미노 화합물로 전환시키는 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
R1 이 -N(H)PG, -NH-CO-R' 또는 -N=CR'R" 인 경우에, 이들 기는 편의상 먼저 아미노 화합물 I (식에서 R1 = NH2 임) 로 반응된다 (탈보호된다).
탈보호 조건은 특정 보호기 PG, C(O)R' 또는 =CR'R" 에 따라 좌우되고, 당업계에 공지되어 있다; 그 예는 T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999) 에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 벤질 기는 적합하게는 수소화 촉매, 예컨대 Pd 의 존재 하에 수소화분해 하에서 절단된다. 대안적으로, 수소화분해를 피하고, 벤질 보호기는 산, 중성 또는 염기성 처리, 예컨대 에톡시카르보닐 또는 1-클로로에톡시카르보닐에 의해 제거될 수 있는 카르바메이트 기로 먼저 전환될 수 있다. 벤질 기의 전환은 예를 들어 각각의 탄산 에스테르 염화물과의 반응에 의해 수행된다. Boc 는 일반적으로 산성 조건 등 하에서 제거된다.
화합물 V 을 얻기 위해서, 아미노 화합물 I (R1 = NH2) 은 라디칼 Q1, Q2 또는 Q3 의 아실 전구체를 이용하는 N-아실화에 적용되어 식 V 의 화합물이 얻어진다.
적합한 아실 전구체는 화합물 Q11, Q22 또는 Q33 이다
[식에서 R4 는 상기 일반적 의미 중 하나, 또는, 특히, 상기 바람직한 의미 중 하나를 갖고, W 는 -OH, 할로겐화물, 특히 염화물 또는 브롬화물, -ORA, 또는 -O-C(O)-RB 임].
화합물 Q11, Q22 또는 Q33 이 산인 경우에, 즉, W = OH 인 경우에, 반응은 커플링 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 적합한 커플링 시약 (활성화제) 은 당업계에 잘 알려져 있다.
W = 할로겐화물인 경우에, 반응은 편의상 염기의 존재 하에 수행된다. 적합한 염기는 스즈키 커플링의 문맥에서 위에서 열거된 것들이다.
W = ORA 인 경우에, 화합물 Q11, Q22 또는 Q33 은 에스테르이다. 적합한 에스테르는 바람직하게는 C1-C4-알칸올 RAOH (식에서 RA 는 C1-C4-알킬임) 로부터, 또는 C2-C6-폴리올 예컨대 글리콜, 글리세롤, 트리메틸올프로판, 에리트리톨, 펜타에리트리톨 및 소르비톨로부터 유도된다. 대안적으로, 에스테르는 소위 활성 에스테르이며, 이는 형식적 의미에서 산 Q11, Q22 또는 Q33 (W = OH) 과 활성 에스테르-형성 알코올, 예컨대 p-니트로페놀, N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시-숙식이미드 또는 OPfp (펜타플루오로페놀) 과의 반응에 의해 수득된다.
화합물 Q11, Q22 또는 Q33 이 무수물인 경우에, 즉, W = O-C(O)-RB 인 경우에, 이들은 대칭적 무수물 또는 비대칭적 무수물이며, 여기에서 -O-OC-RB 는 반응에서 사용되는 2-아미노바이페닐 (I) 에 의해 쉽게 대체될 수 있는 기이다. 카르복시산 Q11, Q22 또는 Q33 (식에서 W = OH 임) 과 함께 적합한 혼합된 무수물을 형성할 수 있는 적합한 산 유도체는, 예를 들어, 클로로포름산의 에스테르, 예를 들어 이소프로필 클로로포르메이트 및 이소부틸 클로로포르메이트, 또는 클로로아세트산의 에스테르이다.
아실화는 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 방법은 화합물 I 을 높은 수율로 수득하고 대부분의 선행 기술 방법보다 뚜렷하게 더 적은 양의 Pd 을 필요로 한다. 더욱이, 스즈키 반응은 매우 선택적으로 진행되어, 호모커플링 반응을 효과적으로 억제한다. 이 과정은 대규모 생산에 매우 적합하며, 후처리는 매우 간단하다. 더욱이, Pd 의 요구량이 너무 적으므로, 촉매를 재순환시킬 필요가 없으며 (이는 매우 시간 소모적이고 비용이 많이 드는 절차이다), 반응 후에 폐기될 수 있다.
본 발명을 이하의 실시예에 의해 추가로 설명한다.
실시예
실시예 1: 3,4,5-트리플루오로-2'-니트로바이페닐의 합성
88.8 g (99 wt%, 0.50 몰, 1.0 당량) 의 고체 (3,4,5-트리플루오로페닐)보론산을 441 g 의 톨루엔, 44.8 g 의 물, 77 g 의 THF 및 138.0 g (1.00 몰, 2.0 당량) 의 칼륨 카르보네이트와 함께 반응기에 배치했다. 마지막으로 151.0 g 의 오르토-클로로-니트로벤젠 (o-CNB; 톨루엔 중 50%, 0.48 몰, 0.96 당량) 을 첨가하고, 3 bar 의 질소 압력을 용기의 압력 시험으로서 가했다. 압력을 해제한 후에, 6.0 mg (0.027 mmol, 0.0054 mol%, 보론산에 대해) 의 팔라듐 아세테이트 및 10.0 mg (0.027 mmol, 0.0054 mol%, 보론산에 대해) AntPhos (식 IIIa 의 인 리간드) 를 첨가했다. 반응기를 200 mbar 로 2 회 배기시키고, 매회 질소를 재충전했다. 마지막으로, 반응기를 다시 200 mbar 로 배기시키고, 온도를 30 분 내에 110 ℃ 재킷 온도로 상승시켰다. 온도를 110 ℃ 에서 6 시간 동안 유지했다. 반응기를 25 ℃ 로 냉각시키고, 압력을 해제하고, 540 g 의 물을 첨가하고, 상을 분리했다. 유기 상 (736 g) 을 정량적 HPLC 에 의해 요망되는 비페닐에 대하여 분석했다. 유기 상은을 16.4 wt% 의 표제 화합물 (120.7 g, 0.477 몰, 95.4%; 수율은 o-CNB 에 기초함) 을 함유했다.
HPLC 방법:
Zorbax XDB-C18 1.8 μm; 50 x 4.6 mm; 이동 상: A: 물 + 0.1% 인산; B: 아세토니트릴 (MeCN) + 0.1% 인산; 구배: 30% → 50% B 5.0 분 내; 50% → 100% B 1.0 분 내; 100% B 2.0 분; 흐름: 1.5 mL/분, 압력 240 bar, 온도 30℃.
3,4,5-트리플루오로-2'-니트로바이페닐의 체류 시간: 6.4 분
표 1 의 실시예는 유사하게 수행되었지만, 오르토-클로로니트로벤젠의 양 (o-CNB; 양은 보론산의 1 몰에 대한 몰 당량으로 제공됨), 칼륨 카르보네이트의 양 (양은 보론산의 1 몰에 대한 몰 당량으로 제공됨) 및 용매 및 반응 온도는 각각 표 1 의 각 라인에 나타낸 바와 같았다.
표 1
* o-CNB 에 기초함
** 수율이 분석적 요동으로 인해 100% 초과임
# 4h 반응 시간
비교예로서 비교예-1, 비교예-2 및 비교예-3 은, 물 또는 THF 또는 둘 모두의 제외가 유의하게 낮아진 수율을 초래한하는 것을 보여준다.
실시예 2: 식 III 의 리간드의 효율
본 발명에 따라 사용되는 리간드의 중요성을 보여주기 위해서, (3,4,5-트리플루오로페닐)보론산 및 오르토-클로로-니트로벤젠을 유사한 조건 하에, 그러나 Pd 촉매에 관한 상이한 리간드를 사용하여 칼륨 카르보네이트 및 Pd 촉매의 존재 하에 톨루엔, 물 및 THF 의 혼합물 중에서 반응시켰다.
표 2
# 사용된 Pd 착물
dppe: 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Pepstar: 2,2-디메틸-1,3-비스(디페닐포스피노프로판)
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
cBRIDP: 디-tert-부틸(2,2-디페닐-1-메틸-1-시클로프로필)포스핀, Mo-Phos
RockPhos: [(2-디-tert-부틸포스피노-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2-아미노바이페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트
PhenCar-Phos: 9-[2-(디-i-프로필포스피노)페닐]-9H-카르바졸
Umicore CX21: 알릴클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II)
Umicore CX31: 클로로페닐알릴[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II)
Claims (20)
- 식 I 의 치환된 바이페닐의 제조 방법으로서,
[식에서 치환기는 각각 다음과 같이 정의된다:
R1 은 니트로, 아미노, C1-C4-알킬아미노, -N(H)PG, -NH-CO-R', -N=CR'R" 또는 식 Q1, Q2 또는 Q3 의 모이어티이고,
여기에서
PG 는 보호 기이고;
R' 및 R" 는 서로 독립적으로 및 각 경우에 독립적으로 C1-C4-알킬 또는 페닐 (이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 보유할 수 있음) 이고;
R4 는, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 임의로 치환되는, 메틸이고;
# 는 분자의 나머지에 대한 부착점이고;
R2 는 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C10-시클로알킬 (이는 1, 2, 3 또는 4 개의 C1-C4-알킬 치환기를 보유할 수 있음); C3-C10-할로시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬카르보닐; C1-C6-할로알킬카르보닐; C1-C6-알콕시카르보닐; C1-C6-할로알콕시카르보닐; 아릴; 아릴-C1-C4-알킬; 아릴카르보닐; 아릴-C1-C4-알킬카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 아릴-C1-C4-알콕시카르보닐 (여기에서 마지막으로 언급된 6 개의 라디칼에서 아릴은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 보유할 수 있음); 아미노카르보닐, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 및 디-(C1-C4-알킬)-아미노카르보닐이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고, n = 2 또는 3 인 경우에, R2 라디칼은 동일 또는 상이한 정의를 가질 수 있고;
R3 은 수소, 시아노, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-알콕시임];
식 II 의 화합물을
[식에서 Hal 은 염소 또는 브롬이고, R1 및 R3 은 각각 위에서 정의된 바와 같음],
염기의 존재 하에 및 팔라듐 공급원 및 식 III 의 인 리간드를 포함하는 팔라듐 촉매의 존재 하에
[식에서
R5 는 C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸, C6-C10-아릴 또는 고리원으로서 N 및 O 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며;
R6, R7, R8 은 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 5- 내지 11-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, C6-C10-아릴 및 NR16R17 로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R6 및 R7, 또는 R7 및 R8 은, 그들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 최대 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기에서 헤테로시클릭 고리는 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하며; 여기에서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 5- 내지 11-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, C6-C10-아릴 및 NR16R17 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있으며, 여기에서 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되며;
R9, R10 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 3- 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, C6-C10-아릴 및 Si(R16)3 로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C3-C6-시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R13, R14, R15 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 5- 내지 11-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, C6-C10-아릴, NR16R17, -Si(R16)3 및 -SR16 로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는
임의의 두 개의 인접한 경우의 R11, R12, R13, R14, R15 는, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 최대 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기에서 헤테로시클릭 고리는 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하며; 여기에서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C6-C10-아릴, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 5- 내지 11-원 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 헤테로시클릴, 및 NR16R17 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있으며, 여기에서 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되며;
R16, R17 은 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, 고리원으로서 N, O, NO 및 SO2 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 최대 불포화 5- 내지 11-원 헤테로시클릴, C6-C10-아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C3-C10-시클로알킬, 5- 내지 11-원 헤테로시클릴 및 C6-C10-아릴 기는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환됨];
물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매의 용매 혼합물에서,
식 IV 의 유기붕소 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법
[식에서 R2 및 n 은 위에서 정의된 바와 같고, 식 IV 의 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택됨
(i) 보론산 (식에서 o = 0, m = 2; p = 1 및 Z = 히드록시), 또는 그의 삼량체;
(ii) 보론산 유도체 (식에서 o = 0, m = 2; p = 1 및 Z = 할로겐; C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시);
(iii) 보린산 또는 보린산 유도체 (식에서 o = 0, m = 1; p = 2 및 Z = 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시);
(iv) 혼합된 보린산 또는 보린산 유도체 (식에서 o = 1, m = 1; p = 1, A = C1-C4-알킬 및 Z = 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시);
(v) 시클릭 보론산 에스테르 (식에서 o = 0, m = 2 및 p = 1 이며, 두 개의 Z 기는 함께 가교 기 -O-(CH2)q-O- 를 형성하며, q 는 2 또는 3 이며, 그에 따라 두 개의 Z 기는, 그들이 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 또는 6- 원 고리를 형성하며, 여기에서 각각의 CH2 기는 독립적으로 임의로 한 개 또는 두 개의 C1-C4-알킬 기에 의해 치환됨);
(vi) 보로네이트 (식에서 o = 0, m = 3, p = 1 및 Z = 히드록시, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C6-C10-아릴옥시이고, 보로네이트 음이온의 음전하를 보상하는 양이온을 동반함);
(vii) 트리아릴보란 (식에서 o = 0, m = 0 및 p = 3);
(viii) 테트라아릴보레이트 (식에서 o = 0, m = 0 및 p = 4 이고, 보레이트 음이온의 음전하를 보상하는 양이온을 동반함)]. - 제 1 항에 있어서, R1 이 니트로인 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 가 불소 또는 염소이고, n 이 1, 2 또는 3 인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 또는 불소인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R3 이 서로에 대해 파라 위치에 있는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 바이페닐 I 이 4-클로로-2'-니트로-바이페닐, 3,4-디클로로-2'-니트로-바이페닐, 3,4-디플루오로-2'-니트로-바이페닐, 3,4,5-트리플루오로-2'-니트로-바이페닐, 3-클로로-4,5-디플루오로-2'-니트로-바이페닐, 3,4-디클로로-5'-플루오로-2'-니트로-바이페닐, 3,5-디클로로-4-플루오로-2'-니트로-바이페닐, 4'-클로로-바이페닐-2-일아민, 3',4'-디클로로-바이페닐-2-일아민, 3',4'-디플루오로-바이페닐-2-일아민, 3',4',5'-트리플루오로-바이페닐-2-일아민, 3'-클로로-4',5'-디플루오로-바이페닐-2-일아민, 3',4'-디클로로-5-플루오로-바이페닐-2-일아민 또는 3',5'-디클로로-4'-플루오로-바이페닐-2-일아민인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 인 리간드 III 이 식 IIIa 의 화합물인 제조 방법
.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 공급원이 팔라듐(II) 염 또는 팔라듐(0) 착물인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 공급원이, Pd 함량에 기초하여 계산할 때, 화합물 II 및 IV 가 등몰량으로 사용되는 경우에, 화합물 II 또는 화합물 IV 의 1 몰에 대해, 또는, 화합물 II 및 IV 가 등몰량으로 사용되지 않는 경우에, 과잉량으로 사용되지 않는 화합물 II 또는 IV 의 1 몰에 대해, 0.0001 mol% 내지 0.5 mol%, 특히 0.0001 mol% 내지 0.1 mol% 의 양으로 사용되는 제조 방법.
- 제 9 항에 있어서, 팔라듐 공급원이, Pd 함량에 기초하여 계산할 때, 화합물 II 및 IV 가 등몰량으로 사용되는 경우에, 화합물 II 또는 화합물 IV 의 1 몰에 대해, 또는, 화합물 II 및 IV 가 등몰량으로 사용되지 않는 경우에, 과잉량으로 사용되지 않는 화합물 II 또는 IV 의 1 몰에 대해, 0.0001 mol% 내지 0.01 mol%, 특히 0.001 mol% 내지 0.01 mol%, 구체적으로는 0.003 내지 0.007 mol% 의 양으로 사용되는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 유기붕소 화합물 IV 이 페닐보론산 IVa 또는 디페닐보린산 IVc 또는 IVa 및 IVc 의 혼합물이고, 특히 페닐보론산 IVa 인 제조 방법
[식에서 R2 및 n 은 각각 제 1 항 또는 제 3 항에서 정의된 바와 같음]. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 50 내지 140℃ 의 온도에서 수행되는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 비극성 유기 용매는 지방족 탄화수소, 지환식 탄화수소, 염화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 열린 사슬형 에테르 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 극성 반양성자성 조용매는 아미드, 술폭시드, 락탐, 시클릭 에테르, 케톤, 니트릴, 락톤, 니트로 화합물, 우레아, 술폰, 카르본산 에스테르 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제조 방법.
- 제 13 항에 있어서, 비극성 유기 용매는 방향족 탄화수소, 특히 톨루엔인 제조 방법.
- 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 극성 반양성자성 조용매는 시클릭 에테르, 특히 테트라히드로푸란인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 혼합물에 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매가 하기 양으로 함유되는 제조 방법:
- 물: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 0.5 내지 20 중량%;
- 비극성 유기 용매: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 20 내지 99 중량%; 및
- 극성 반양성자성 조용매: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 1 내지 60 중량%;
여기에서 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매의 양은 합계가 100 중량% 임. - 제 16 항에 있어서, 용매 혼합물에 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매가 하기 양으로 함유되는 제조 방법:
- 물: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 1 내지 15 중량%;
- 비극성 유기 용매: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 60 내지 96 중량%; 및
- 극성 반양성자성 조용매: 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로, 3 내지 25 중량%;
여기에서 물, 비극성 유기 용매 및 극성 반양성자성 조용매의 양은 합계가 100 중량% 임. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 무기 염기로부터, 특히 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 토금속 카르보네이트, 알칼리 금속 포스페이트, 알칼리 토금속 포스페이트, 알칼리 금속 수소포스페이트, 알칼리 토금속 수소포스페이트, 알칼리 금속 히드록시드 및 알칼리 토금속 히드록시드로부터 선택되는 제조 방법.
- 제 18 항에 있어서, 염기가 칼륨 카르보네이트인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 수득된 치환된 바이페닐 (식에서 R1 은 식 Q1, Q2 또는 Q3 의 모이어티가 아님) 이 후속적으로 그 자체로 알려진 방식으로 식 V 의 카르복사미드로 전환되는 제조 방법
(식에서 Q 는 Q1, Q2 또는 Q3 이며, Q1, Q2 및 Q3 은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R2, R3 및 n 은 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음).
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