BR112019022741B1 - Processo para preparação de composto e composto opticamente ativo - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a um processo para a preparação de compostos opticamente ativos de fórmula X e seus intermediários, em que as variáveis de composto de fórmula X são como definidos nas reivindicações e da descrição.

Description

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a um processo para a preparação do composto de pirimidínio contendo S de fórmula X, de acordo com a seguinte sequência de reação:

[002] A presente invenção se refere a um processo para a preparação do composto de pirimidínio contendo S de fórmula X. Os compostos de pirimidínio de fórmula X têm propriedades inseticidas conhecidas em WO 2014/167084. Contudo, o processo para preparar o composto pirimidínio contendo S opticamente ativo de fórmula X não é descrito no estado da técnica. A presente invenção, para preparar o composto de pirimidínio contendo S opticamente enriquecido de fórmula X, baseia-se na hidrogenação por transferência assimétrica da imina cíclica das fórmulas VI. Além disso, é sabido a partir da literatura que enantiômeros podem exibir espectro diferente de atividades pesticidas ou inseticidas. Também é possível que, enquanto um enantiômero específico mostre atividade inseticida, sua contraparte possa ser completamente inativa em insetos. Assim, tornou-se um requisito rigoroso de qualquer administração de aprovação o uso de compostos quirais com atividade pesticida ou inseticida apenas em sua respectiva forma enantiomérica ativa. Assim, é necessário um processo para preparar o composto opticamente ativo de fórmula X com mais de 90% de excesso enantiomérico e com um alto rendimento por uma via curta.

[003] Este objeto é alcançado pelos processos descritos em detalhes a seguir.

[004] Um primeiro aspecto da presente invenção se refere a um processo para a preparação do composto de pirimidínio contendo S de fórmula X, em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; R1 representa alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, ou -CH2-fenila, que são grupos não substituídos ou substituídos por halogênio ou alquila C1-C4; R2 representa um anel com 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático carbo- ou heterocíclico, em que o anel é não substituído ou substituído por R2a; Het é selecionado a partir de D-1, D-2 e D-3: em que Ra é cada um independentemente Ra é halogênio, haloalquila C1C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ou fenila; n é 0, 1 ou 2; e # denota a ligação na fórmula X; R2a representa halogênio, haloalquila C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ORc, C(=O)ORc, C(=O)NRbRc, fenila, ou piridila, o qual é não substituído ou substituído por halogênio, haloalquila C1-C6 ou haloalcoxi C1-C6; Rb é hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, ou haloalcoxi C1-C6; Rc é hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, ou cicloalquila C1C6; em que dois grupos ligados geminalmente RcRb em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, podem formar um anel com 3 a 7 membros, saturado, parcialmente insaturado ou heterocíclico aromático; compreendendo pelo menos as etapas de: (A) reagir um composto de fórmula III, em que W é halogênio, O-p-toluenosulfonila, O-metanosulfonila, ou O- trifluorometanosulfonila; Het é como definido no composto de fórmula X como acima; com M2ORAC em que M2 é selecionado a partir de lítio, sódio, potássio, alumínio, bário, césio, cálcio e magnésio; RAC é C(=O) alquila C1-C4; para obter o composto de fórmula IV, em que Het e RAC são como aqui definidos; (B) hidrólise do composto de fórmula IV, como aqui definido, na presença de um ácido ou de uma base, para obter um composto de fórmula V, em que Het é como definido no composto de fórmula IV; (C) fazer reagir o composto de fórmula V com X2SO2NH2, em que X2 é halogênio, para obter o composto de fórmula VI em que Het é como definido no composto de fórmula V, (D) hidrogenação do composto de fórmula VI, na presença de um catalisador de hidrogenação MXLn(^-areno)m, em que M é um metal de transição do grupo VIII ao grupo XII da tabela periódica; X é um ânion; m é 0 ou 1; Ln é Ln1 ou Ln2, em que Ln1 é um ligante quiral de fórmula Ln1 em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; R10 é OH ou NH-SO2-R11; em que R11 é um grupo arila não substituído ou substituído por halogênio, alquila C1-C10, alcoxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, SO3H, ou SO3Na, ou perfluoroalquila C1-C10 ou R13R14N em que R13 e R14 representam independentemente alquila C1-C10 não substituído ou substituído por arila C6C10, ou R13 e R14 representam cada um independentemente um grupo cicloalquila C6-C10; R12 representa, independentemente, arila ou anel cicloalquila C6-C10, em que o anel é não substituído ou substituído, independentemente um do outro com halogênio, alquila C1-C10, alcoxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, SO3H, ou SO3Na, ou ambos R12 estão ligados entre si para formar um anel carbocíclico com 3 a 6 membros ou um anel com 5 a 10 membros de anel carbocíclico parcialmente insaturado; Ln2 é um ligante de fósforo quiral; e uma fonte de hidrogênio selecionada a partir de a) hidrogênio, b) mistura de N(R)3 em que R é H ou alquila C1-C6 e HCOOH, c) HCOONa ou HCOOK, d) mistura de álcool C1-C8 e t-BuOK, t-BuONa ou t-BuOLi, e e) combinação de dois ou mais de a) a d); para obter um composto de fórmula VII em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; Het é como definido no composto de fórmula VI, (E) reagir o composto de fórmula VII, em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; Het é como aqui definido; com R1NCS, em que R1 é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4 ou -CH2-fenila, tais grupos não substituídos ou substituídos por halogênio ou alquila C1-C4; na presença de uma base, para obter um composto de fórmula VIII, em que C* e Het são como definidos no composto de fórmula VII; R1 é como aqui definido, (F) reagir o composto de fórmula VIII como aqui definido, com um composto de fórmula IX em que, LG é um grupo de saída selecionado a partir de halogênio, ORu e SRu; em que Ru é alquila ou arila C1-C6, que é não substituído ou substituído por halogênio; R2 é como definido no composto de fórmula X; para obter o composto de fórmula X como aqui definido.

[005] O processo para preparar o composto de fórmula X, opcionalmente, compreende ainda um processo para preparar o composto de fórmula III por pelo menos as etapas de (G) reagir um composto de fórmula I o em que W é tal como definido aqui, e X1 é halogênio; com NH(RQ)(RP).HCl em que RQ e Rp são, independentemente, alquila C1-C6 ou alcoxi C1-C6 ou RQ e Rp estão ligados entre si para formar um anel com 5 a 7 membros carbocíclico ou heterocíclico; na presença de uma base, para obter o composto de fórmula II, em que RQ, Rp e W são como aqui definidos; (H) fazer reagir o Het, como aqui definido, com um composto de fórmula II, como aqui definido, na presença de um RLMgX1 ou RGLi; em que RL é alquila C1-C6; X1 é halogênio; e um haleto de metal em que o metal é lítio, sódio, potássio ou magnésio, para obter o composto de fórmula III, o em que Het e W são como aqui definidos.

[006] O composto de fórmula III também pode ser preparado por analogia com os métodos como aqui descritos ou métodos conhecidos a partir do documento WO 2014/167084 ou outros métodos conhecidos na literatura.

[007] Os materiais de partida usados no processo estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos na literatura.

[008] Outro aspecto da presente invenção se refere a um processo para preparar o composto de fórmula X como aqui definido, compreendendo uma ou mais das etapas de (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) e (H) como descritas aqui, de preferência na sequência (H) ^ (G) ^ (A) ^ (B) ^ (C) ^ (D) ^ (E) ^ (F) como aqui descrita.

[009] Os compostos de fórmula VI podem ser utilizados como intermediário versátil na preparação de derivados de aminas cíclicas opticamente enriquecidas das fórmulas VII. Por isso, é necessário desenvolver um processo para preparar o composto de fórmula VI. Este objetivo é conseguido fornecendo o composto de fórmula VI e um processo para a preparação do composto de fórmula VI.

[010] Um outro aspecto da presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula VI, como aqui definido, O o compreendendo, reagir o composto de fórmula V como aqui definido, com X1SO2NH2, em que X1 é um halogênio, tal como descrito aqui na etapa (C).

[011] Um outro aspecto da presente invenção se refere a um composto de fórmula VI ou sais e N-óxidos dos mesmos. em que Het é como aqui definido.

[012] Compostos de fórmula VII, particularmente os compostos opticamente enriquecidos de fórmula VII podem ser usados como intermediários versáteis para a preparação de produtos farmacêuticos e agroquímicos intermediários ou ingredientes ativos. Além disso, os compostos de fórmula VII podem ser utilizados na preparação de pesticidas ou de porção heterocíclica contendo N, por exemplo, compostos de fórmula VIII ou os compostos de fórmula X que são conhecidos a partir de WO 2014/167084 como sendo particularmente úteis para combater pragas de invertebrados. No entanto, um processo para preparar o composto opticamente enriquecido de fórmula VII, como aqui definido, não é conhecido.

[013] Portanto, é necessário desenvolver um processo para a preparação do composto opticamente ativo de fórmula VII, mais especificamente um processo para a preparação do composto opticamente ativo de fórmula VII com um excesso enantiomérico, preferencialmente > 70%, mais preferencialmente > 85%, mais preferencialmente > 95%. Este objetivo é alcançado fornecendo o composto opticamente ativo de fórmula VII e um processo para preparar o composto opticamente ativo de fórmula VII com um excesso enantiomérico de preferência > 95%.

[014] Outro aspecto da presente invenção se refere a um processo de preparação de um composto de fórmula VII, como aqui definido, 0 o HN^Sx H Het por hidrogenação de um composto de fórmula VI, como aqui definido, por hidrogenação de um composto de fórmula VI, como aqui definido, como descrito na etapa (D) deste documento.

[015] Outro aspecto da presente invenção se refere a um composto opticamente ativo de fórmula VII ou sais e N-óxidos dos mesmos. em que C* e Het são como aqui definidos.

[016] Além disso, os compostos de amina opticamente ativos de fórmula VIII podem ser usados como compostos intermediários versáteis para a preparação de pesticidas com um derivado de amina, ou porção heterocíclica contendo N, por exemplo os compostos de fórmula X que são conhecidos a partir de WO 2014/167084 sendo particularmente útil para combater pragas de invertebrados. No entanto, um processo para preparar o composto opticamente ativo de fórmula VIII não é conhecido.

[017] Por isso, é necessário desenvolver um processo para a preparação do composto opticamente ativo de fórmula VIII, mais especificamente um processo para a preparação do composto opticamente ativo de fórmula VIII com um excesso enantiomérico, preferencialmente > 80%, mais preferencialmente > 95%.

[018] Este objetivo é alcançado fornecendo o composto opticamente ativo de fórmula VIII e um processo para a preparação do composto opticamente ativo de fórmula VIII com um excesso enantiomérico de preferência > 95%.

[019] Outro aspecto da presente invenção se refere a um processo para preparar o composto de fórmula VIII, conforme aqui definido, compreendendo, fazer reagir um composto de fórmula VII, tal como definido no presente documento, com R1NCS em que R1 é como aqui definido, na presença de uma base, como descrito na etapa (E) deste documento.

[020] Um outro aspecto da presente invenção se refere a um composto opticamente ativo de fórmula VIII ou sais e N-óxidos dos mesmos. em que C*, Het e R1 são como aqui definidos.

[021] Outro aspecto da presente invenção se refere a um processo para preparar o composto de fórmula X como aqui definido, fazendo reagir o composto de fórmula VIII como aqui definido, com um composto de fórmula IX como aqui definido, conforme descrito na etapa (F) deste documento.

[022] A estrutura molecular do composto de fórmula X pode existir em diferentes fórmulas isoeletrônicas, cada uma tendo as cargas positivas e negativas formais em diferentes átomos, como mostrado abaixo. A presente invenção se estende ao processo de preparação de todas as estruturas isoeletrônicas representativas dos compostos de fórmula X.

[023] A “presente invenção”, “invenção” ou “processo da presente invenção” se refere a uma ou mais das etapas (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) e (H), de preferência a uma ou mais das etapas (A), (B), (C), (D), (E) e (F). Os “compostos da presente invenção” ou “compostos de acordo com a invenção”, ou seja, os compostos das fórmulas VI, VII ou VIII, conforme aqui definidos, compreendem o(s) composto(s) como tal, bem como sais, tautômeros ou N- óxidos dos mesmos, se a formação desses derivados for possível.

[024] O termo “estereoisômero(s)” abrange ambos os isômeros ópticos, como enantiômeros ou diastereômeros, o último existente devido a mais de um centro de quiralidade na molécula, bem como isômeros geométricos (isômeros cis/ trans). A presente invenção ou os compostos da presente invenção referem-se a todos os estereoisômeros possíveis dos compostos da invenção, isto é, a enantiômeros ou diastereômeros únicos, bem como a misturas dos mesmos.

[025] Os compostos de acordo com a invenção podem ser amorfos ou podem existir em um ou mais estados cristalinos diferentes (polimorfos) que podem ter propriedades macroscópicas diferentes, como estabilidade, ou mostrar propriedades biológicas diferentes, como atividades. A presente invenção se refere a compostos amorfos e cristalinos de acordo com a invenção, misturas de diferentes estados cristalinos dos respectivos compostos de acordo com a invenção, bem como sais amorfos ou cristalinos dos mesmos.

[026] Os sais dos compostos de acordo com a invenção podem ser formados de maneira habitual, por exemplo, reagindo o composto com um ácido do ânion em questão se os compostos de acordo com a invenção tiverem uma funcionalidade básica ou reagindo compostos ácidos de acordo com a invenção com uma base adequada. Os sais dos compostos de acordo com a invenção são preferencialmente sais aceitáveis em agricultura e/ ou veterinária, preferencialmente sais aceitáveis em agricultura.

[027] O termo “N-óxido” inclui qualquer composto da presente invenção que tenha pelo menos um átomo de nitrogênio terciário que seja oxidado a uma fração de N-óxido.

[028] Como usado aqui, o termo “catalisador de hidrogenação” abrange catalisadores de hidrogenação homogêneos. Sabe-se na arte que ródio, rutênio, irídio, platina, paládio, ferro ou níquel formam catalisadores altamente ativos. Os catalisadores de hidrogenação preferidos de acordo com a invenção são fornecidos mais abaixo.

[029] Os ânions de sais de adição ácidos úteis são principalmente haletos tais como cloreto, brometo e fluoreto; sulfato de hidrogênio, sulfato, dihidrogeno fosfato, hidrogênio fosfato, fosfato, nitrato, hidrogeno carbonato, carbonato, hexafluorossilicato, hexafluorofosfato, benzoato, e os ânions de ácidos alcanoicos C1-C4, preferivelmente formato, acetato, propionato e butirato. Podem ser formados fazendo reagir o M ou MLn com um ácido do ânion correspondente, preferencialmente ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido nítrico.

[030] Os grupos de porções orgânicas mencionados nas definições acima das variáveis são - como o termo halogênio - termos coletivos para listagens individuais dos membros individuais do grupo. O prefixo Cn-Cm indica em cada caso o número possível de átomos de carbono no grupo.

[031] “Halogênio” será entendido como flúor, cloro, bromo e iodo.

[032] O termo “parcialmente ou totalmente halogenado” será entendido como 1 ou mais, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 ou todos os átomos de hidrogênio de um dado radical foram substituídos por um átomo de halogênio, em particular por flúor ou cloro.

[033] O termo “alquila Cn-Cm” como usado aqui (e também em alquilamino Cn-Cm, dialquilamino Cn-Cm, alquilaminocarbonila Cn-Cm, di- (alquilamino Cn-Cm) carbonila, alquiltio Cn-Cm, alquilsulfinila Cn-Cm e alquilsulfonila Cn-Cm) se refere a um grupo hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado tendo de n a m, por exemplo, 1 a 10 átomos de carbono, de preferência 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3- metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, hexil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2- dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1- etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1- etil-2-metilpropil, heptil, octil, 2-etilhexil, nonil e decil e seus isômeros. Alquila C1C4 significa, por exemplo metila, etila, propilo, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila ou 1,1-dimetiletila.

[034] O termo “haloalquila Cn-Cm” como usado aqui (e também em haloalquilsulfinila Cn-Cm e haloalquilsulfonila Cn-Cm) se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com n a m átomos de carbono, por exemplo, 1 a 10, em particular 1 a 6 átomos de carbono (como mencionado acima), onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos podem ser substituídos por átomos de halogênio, como mencionado acima, por exemplo haloalquila C1C4, tal como clorometil, bromometil, diclorometil, triclorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1-cloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetiletil, 2,2-difluoroetil, 2-cloro-2- fluoroetil, 2-cloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, pentafluoroetil e semelhantes. O termo haloalquila C1-C10, em particular, compreende fluoroalquila C1-C2, o que é sinônimo com metila ou etila, em que 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, tais como fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2- difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil e pentafluorometil.

[035] Da mesma forma, “alcoxi Cn-Cm” e “alquiltio Cn-Cm” (ou alquilsulfenila Cn-Cm, respectivamente) referem-se a grupos alquila de cadeia linear ou ramificada que possuem n a m átomos de carbono, por exemplo, 1 a 10, em particular 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono (como mencionado acima) ligados através de oxigênio (ou ligações de enxofre, respectivamente) em qualquer ligação no grupo alquila. Exemplos incluem alcoxi C1-C4, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, isobutoxi e terc-butoxi, ainda alquiltio C1-C4 tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, e n-butiltio.

[036] Por conseguinte, os termos “haloalcoxi Cn-Cm” e “haloalquiltio Cn-Cm” (ou haloalquilsulfenila Cn-Cm, respectivamente) referem-se a grupos alquila de cadeia linear ou ramificada com n a m átomos de carbono, por exemplo, 1 a 10, em particular 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono (como mencionado acima) ligados através de ligações de oxigênio ou enxofre, respectivamente, em qualquer ligação no grupo alquila, em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos pode ser substituído por átomos de halogênio tal como mencionado acima, por exemplo, haloalcoxi C1-C2, tal como clorometoxi, bromometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-cloroetoxi, 1-bromoetoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2- difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi e pentafluoroetoxi, ainda haloalquiltio C1-C2, tal como clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluorometiltio, clorodifluorometiltio, 1-cloroetiltio, 1-bromoetiltio, 1- fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2-cloro-2- fluoroetiltio, 2-cloro-2,2-difluoroetiltio, 2,2-dicloro-2-fluoroetiltio, 2,2,2- tricloroetiltio e pentafluoroetiltio e semelhantes. Da mesma forma, os termos fluoroalcoxi C1-C2 e fluoroalquiltio C1-C2 referem-se a fluoroalquila C1-C2, que está ligado ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, respectivamente.

[037] O termo “alquenila C2-Cm”, tal como aqui utilizado significa um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado ou não ramificado possuindo 2 a m, por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação dupla em qualquer posição, tal como etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2- metil-2-propenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2- butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2- propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2- propenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2- metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil- 3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4- pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil- 3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3- dimetil-1-butenil, 1, 3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1- butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2- etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1- metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil e 1-etil-2-metil-2-propenil.

[038] O termo “alquinila C2-Cm”, tal como aqui utilizado se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado ou não ramificado possuindo 2 a m, por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla, como etinil, propinil, 1-butinil, 2-butinil e semelhantes.

[039] O sufixo “carbonil” em um grupo ou “C(=O)” indica em cada caso que o grupo está ligado ao restante da molécula por meio de um grupo carbonil C=O. É o caso, por exemplo, de alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alcoxicarbonil, haloalcoxicarbonil.

[040] O termo “arila” como aqui utilizado se refere a um radical hidrocarboneto aromático mono-, bi- ou tricicíclico tal como fenil ou naftil, em particular fenil (também referida como C6H5 como substituinte).

[041] O termo “sistema de anéis” indica dois ou mais anéis conectados diretamente.

[042] O termo “cicloalquila C3-Cm” tal como aqui utilizado se refere a um anel monocíclico com 3 a m membros de radicais cicloalifáticos saturados, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil e ciclodecil.

[043] O termo “anel carbocíclico parcialmente insaturado com 5 a 10 membros” como aqui utilizado se refere ao anel monocíclico ou bicíclico parcialmente insaturado contendo 5 a 10 átomos de carbono, por exemplo indano.

[044] O termo “anel carbocíclico com 3 a 7 membros”, tal como aqui utilizado se refere aos anéis ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano e cicloheptano.

[045] O termo “anel heterocíclico” se refere a “anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, que pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos” ou “contendo grupos heteroátomos”, em que esses (grupo(s)) heteroátomo(s) são selecionados a partir de N (grupos substituídos por N), O e S (grupos substituídos por S), conforme aqui utilizado, se refere a radicais monocíclicos, sendo os radicais monocíclicos saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos (completamente insaturado). O radical heterocíclico pode ser ligado ao restante da molécula através de um membro do anel de carbono ou através de um membro do anel de nitrogênio.

[046] Exemplos de anéis heterociclila ou heterocíclicos saturados com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros incluem: oxiranil, aziridinil, azetidinil, 2- tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrotienil, 3-tetrahidrotienil, 2- pirrolidinil, 3-pirrolidinil, 3-pirazolidinil, 4-pirazolidinil, 5-pirazolidinil, 2- imidazolidinil, 4-imidazolidinil, 2-oxazolidinil, 4-oxazolidinil, 5-oxazolidinil, 3- isoxazolidinil, 4-isoxazolidinil, 5-isoxazolidinil, 2-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 5- tiazolidinil, 3-isotiazolidinil, 4-isotiazolidinil, 5-isotiazolidinil, 1,2,4-oxadiazolidin-3- il, 1,2,4-oxadiazolidin-5-il, 1,2,4-tiadiazolidin-3-il, 1,2,4-tiadiazolidin-5-il, 1,2,4- triazolidin-3-il, 1,3,4-oxadiazolidin-2-il, 1,3,4-tiadiazolidin-2-il, 1,3,4-triazolidin-2- il, 2-tetrahidropiranil, 4-tetrahidropiranil, 1,3-dioxan-5-il, 1,4-dioxan-2-il, 2- piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 3-hexahidropiridazinil, 4- hexahidropiridazinil, 2-hexahidropirimidinil, 4-hexahidropirimidinil, 5- hexahidropirimidinil, 2-piperazinil, 1,3,5-hexahidrotriazin-2-il e 1,2,4- hexahidrotriazin-3-il, 2-morfolinil, 3-morfolinil, 2-tiomorfolinil, 3-tiomorfolinil, 1- oxotiomorfolin-2-il, 1-oxotiomorfolin-3-il, 1,1-dioxotiomorfolin-2-il, 1,1- dioxotiomorfolin-3-il, hexahidroazepin-1-,-2-,-3- ou -4-il hexahidrooxepinil, hexahidro-1,3-diazepinil, hexahidro-1,4-diazepinil, hexahidro-1,3-oxazepinil, hexahidro-1,4-oxazepinil, hexahidro-1,3-dioxepinil, hexahidro-1,4-dioxepinil e similar.

[047] Exemplos de anéis heterociclila ou heterocíclicos parcialmente insaturados com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros incluem: 2,3-dihidrofur-2- il, 2,3-dihidrofur-3-il, 2,4-dihidrofur-2-il, 2,4-dihidrofur-3-il, 2,3-dihidrotien-2-il, 2,3- dihidrotien-3-il, 2,4-dihidrotien-2-il, 2,4-dihidrotien-3-il, 2-pirrolin-2-il, 2-pirrolin-3- il, 3-pirrolin-2-il, 3-pirrolin-3-il, 2-isoxazolin-3-il, 3-isoxazolin-3-il, 4-isoxazolin 3 il, 2-isoxazolin-4-il, 3-isoxazolin-4-il, 4-isoxazolin-4-il, 2-isoxazolin-5-il, 3-isoxazolin- 5-il, 4-isoxazolin-5-il, 2-isotiazolin-3-il, 3-isotiazolin-3-il, 4-isotiazolin-3-il, 2- isotiazolin-4-il, 3-isotiazolin-4-il, 4-isotiazolin-4-il, 2-isotiazolin-5-il, 3-isotiazolin-5- il, 4-isotiazolin-5-il, 2,3-dihidropirazol-1-il, 2,3-dihidropirazol-2-il, 2,3- dihidropirazol-3-il, 2,3-dihidropirazol-4-il, 2,3-dihidropirazol-5-il, 3,4- dihidropirazol-1-il, 3,4-dihidropirazol-3-il, 3,4-dihidropirazol-4-il, 3,4- dihidropirazol-5-il, 4,5-dihidropirazol-1-il, 4,5-dihidropirazol-3-il, 4,5- dihidropirazol-4-il, 4,5-dihidropirazol-5-il, 2,3-dihidrooxazol-2-il, 2,3- dihidrooxazol-3-il, 2,3-dihidrooxazol-4-il, 2,3-dihidrooxazol-5-il, 3,4- dihidrooxazol-2-il, 3,4-dihidrooxazol-3-il, 3,4-dihidrooxazol-4-il, 3,4- dihidrooxazol-5-il, 3,4-dihidrooxazol-2-il, 3,4-dihidrooxazol-3-il, 3,4- dihidrooxazol-4-il, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-di- ou tetrahidropiridinil, 3-di- ou tetrahidropiridazinil, 4-di- ou tetrahidropiridazinil, 2-di- ou tetrahidropirimidinil, 4- di- ou tetrahidropirimidinil, 5-di- ou tetrahidropirimidinil, di- ou tetrahidropirazinil, 1,3,5-di- ou tetrahidrotriazin-2-il, 1,2,4-di- ou tetrahidrotriazin-3-il, 2,3,4,5- tetrahidro[1H]azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-il, 3,4,5,6-tetrahidro[2H]azepin- 2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-il, 2,3,4,7 tetrahidro[1H]azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-il, 2,3,6,7 tetrahidro[1H]azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-il, tetrahidrooxepinil, tal como 2,3,4,5-tetrahidro[1H]oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou - 7-il, 2,3,4,7 tetrahidro[1H]oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-il, 2,3,6,7 tetrahidro[1H]oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-il, tetrahidro-1,3-diazepinil, tetrahidro-1,4-diazepinil, tetrahidro-1,3-oxazepinil, tetrahidro-1,4-oxazepinil, tetrahidro-1,3-dioxepinil e tetrahidro-1,4-dioxepinil.

[048] Exemplos de anéis heteroaromáticos ou heterocíclicos (hetarila) aromáticos com 5 ou 6 membros são: 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2- pirrolil, 3-pirrolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 5-pirazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5- oxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 1,3,4-triazol-2-il, 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 2-pirimidinil, 4- pirimidinil, 5-pirimidinil e 2-pirazinil.

[049] O termo “substituído”, se não especificado de outra forma, se refere a substituído por 1, 2 ou o número máximo possível de substituintes. Se os substituintes como definidos nos compostos de fórmula I são mais do que um, então eles são independentes um do outro iguais ou diferentes se não forem mencionados de outra forma.

[050] O significado dos termos que não são aqui definidos é geralmente conhecido por um técnico no assunto ou na literatura.

[051] As formas de realização preferidas da presente invenção são descritas abaixo.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[052] Em uma forma de realização, R1 é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6 ou alquenila C2-C4, que não é substituído ou substituído por halogênio.

[053] Em outra forma de realização, R1 é alquila C1-C4.

[054] Em outra forma de realização, R1 é metila ou etila.

[055] Em outra forma de realização, R1 é metila.

[056] Em uma forma de realização, R2 é fenila, piridinila ou tiofenila, que são não substituídos ou substituídos por R2a.

[057] Em outra forma de realização, R2 é fenila, que é não substituído ou substituído por R2a, em que R2a é halogênio, haloalquila C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ORc, C(=O)ORc, C(=O)NRbRc, fenila, ou piridila, que pode ser substituído por halogênio, haloalquila C1-C6 ou haloalcoxi C1-C6.

[058] Em outra forma de realização, R2 é fenila, que é não substituído ou substituído por halogênio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C3.

[059] Em outra forma de realização, R2 é fenila, que é não substituído ou substituído por trifluorometila ou halogênio, de preferência cloro;

[060] Em outra forma de realização, R2 é fenila, 3,5-diclorofenila, 3-trifluorometilfenila.

[061] Em outra forma de realização, R2 é fenila.

[062] Em outra forma de realização, R2 é 3,5-diclorofenila.

[063] Em outra forma de realização, R2 é 3-trifluorometilfenila.

[064] Em uma forma de realização, Ra é halogênio, haloalquila C1 C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ou fenila.

[065] Em uma forma de realização mais preferida, Ra é halogênio ou haloalquila C1-C4.

[066] Em uma forma de realização mais preferida, Ra é halogênio, de preferência Cl.

[067] Em outra forma de realização preferida, Ra é fenila.

[068] Em uma forma de realização, n é 0.

[069] Em outra forma de realização, n é 1.

[070] Em outra forma de realização, n é 2.

[071] Em uma forma de realização da invenção, Het é D-2;

[072] Em uma forma de realização da invenção, Het é selecionado a partir de D-1, D-2, e D-3, em que Ra é cloro, n é 1.

[073] Em outra forma de realização, Het é D-1a, 2a-D, e D-3a:

[074] Em outra forma de realização, Het é D-1a.

[075] Em outra forma de realização, Het é D-2a.

[076] Em outra forma de realização, Het é D-3a.

[077] Em uma forma de realização da invenção, o composto de fórmula X é um dos seguintes compostos X-1 a X-6:

[078] Em uma forma de realização da invenção, o composto de fórmula X é o composto X-1.

[079] Em outra forma de realização da invenção, o composto de fórmula X é o composto X-2.

[080] Em outra forma de realização da invenção, o composto de fórmula X é o composto X-3.

[081] Em outra forma de realização da invenção, o composto de fórmula X é o composto X-4.

[082] Em outra forma de realização da invenção, o composto de fórmula X é o composto X-5.

[083] Em outra forma de realização da invenção, o composto de fórmula X é o composto X-6.

[084] Em uma forma de realização, W é halogênio, hidroxi, O-p- toluenosulfonila, O-metanosulfonila, ou O-trifluorometanosulfonila.

[085] Em uma forma de realização preferida, W é halogênio, O-p- toluenosulfonila, O-metanosulfonila, ou O-trifluorometanosulfonila;

[086] Em uma forma de realização mais preferida, W é halogênio.

[087] Em uma outra forma de realização mais preferida, W é hidroxi.

[088] Formas de realização preferidas em relação às etapas (A), (B), (C), (D), (E) e (F) da invenção são descritas a seguir.

[089] Em geral, as etapas de reação realizadas nas etapas (A), (B), (C), (D), (E) e (F), conforme descritas em detalhes a seguir, são realizadas em recipientes de reação habituais para tais reações, as reações sendo realizadas de maneira contínua, semi-contínua ou em lotes.

[090] Em geral, as reações específicas serão realizadas sob pressão atmosférica. As reações podem, no entanto, também ser realizadas sob pressão reduzida.

[091] Em geral, os produtos obtidos por qualquer uma das etapas da reação (D), (E) e (F) resultam em excesso enantiomérico. No entanto, o excesso enantiomérico pode ser aumentado ainda mais durante o isolamento, purificação, por exemplo, cristalização de um enantiômero, bem como durante ou após o uso do produto.

[092] As temperaturas e os tempos de duração das reações podem variar em amplas faixas, que o técnico no assunto conhece a partir de reações análogas. As temperaturas geralmente dependem da temperatura de refluxo dos solventes. Outras reações são preferencialmente realizadas à temperatura ambiente, ou seja, a cerca de 25 °C, ou sob resfriamento com gelo, ou seja, a cerca de 0 °C. O final da reação pode ser monitorado por métodos conhecidos de um técnico no assunto, por exemplo, cromatografia em camada fina ou HPLC.

[093] Se não indicado de outra forma, as proporções molares dos reagentes, que são usadas nas reações, estão na faixa de 0,2: 1 a 1:0,2, preferencialmente de 0,5: 1 a 1:0,5, mais preferencialmente de 0,8: 1 a 1:0,8. De preferência, são utilizadas quantidades equimolares.

[094] Se não indicado de outro modo, os reagentes podem, em princípio, ser contatados entre si em qualquer sequência desejada.

[095] O técnico no assunto sabe quando os reagentes (reactants) ou reagentes são sensíveis à umidade, de modo que a reação deve ser realizada sob gases de proteção, como sob atmosfera de nitrogênio, e devem ser utilizados solventes secos.

[096] O técnico no assunto também conhece o melhor tratamento da mistura de reação após o final da reação.

[097] A seguir, são fornecidas formas de realização preferidas em relação à etapa (A) da invenção. Deve ser entendido que as formas de realização preferidas mencionadas acima e aquelas ainda a serem ilustradas abaixo da etapa (A) da invenção devem ser entendidas como preferidas sozinhas ou em combinação umas com as outras.

[098] Em uma forma de realização, M2 é selecionado a partir de lítio, sódio, potássio, alumínio, bário, césio, cálcio e magnésio.

[099] Em uma forma de realização preferida, M2 é lítio.

[100] Em outra forma de realização preferida, M2 é sódio.

[101] Em outra forma de realização preferida, M2 é o potássio.

[102] Em outra forma de realização preferida, M2 é de alumínio.

[103] Em outra forma de realização preferida, M2 é de bário.

[104] Em outra forma de realização preferida, M2 é de césio.

[105] Em outra forma de realização preferida, M2 é cálcio.

[106] Em outra forma de realização preferida, M2 é magnésio.

[107] Em uma forma de realização, RAC é C(=O)alquil C1-C4.

[108] Em outra forma de realização, RAC é C(=O)alquil C1-C3; preferencialmente C(=O)metil, C(=O)etil, C(=O)n-propil ou C(=O)isopropil; mais preferencialmente C(=O)metil.

[109] Em uma forma de realização, a temperatura de reação na etapa (A) é mantida dentro de uma faixa de 0 a 120 °C, de preferência no intervalo de 20 a 100 °C, mais preferivelmente na faixa de 20 °C a 60 °C.

[110] Em uma forma de realização, a etapa (A) é realizada na ausência de um solvente.

[111] Em outra forma de realização, a etapa (A) é realizada em um solvente.

[112] Solventes adequados incluem água e hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno; álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; alkandiois C2-C4, tais como etileno glicol ou propileno glicol; éter alcanóis tais como dietileno glicol; ésteres carboxílicos tais como acetato de etila; N- metilpirrolidona; dimetilformamida; dimetil acetamida; e éteres, incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, especialmente éter dietílico, metil-terc-butil-éter (MTBE), 2-metoxi-2-metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e 2-metiltetrahidrofurano, em particular tetrahidrofurano, MTBE e 2-metiltetrahidrofurano. Também podem ser utilizadas misturas dos referidos solventes.

[113] Em uma forma de realização preferida, o solvente é selecionado a partir de água, alcanodiois C2-C6, haloalcanos C1-C6, halobenzeno, ésteres carboxílicos, N-metilpirrolidona; dimetilformamida; dimetil acetamida e éteres, incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, ou mistura dos dois ou mais dos mesmos.

[114] Em outra forma de realização preferida, o solvente é selecionado a partir de dimetilformamida, tetrahidrofurano, 2- metiltetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, dimetil acetamida ou mistura dos dois ou mais dos mesmos.

[115] Em uma forma de realização, a razão em volume do composto de fórmula III para solvente está na faixa de 1:30 a 1:0.

[116] Em outra forma de realização, a razão em volume do composto de fórmula III para solvente está na faixa de 1:20 a 1:10.

[117] Em uma forma de realização preferida, a razão em volume do composto de fórmula III para solvente está na faixa de 1:10 a 1:0.

[118] A seguir, são fornecidas formas de realização preferidas em relação à etapa (B) da invenção. Deve ser entendido que as formas de realização preferidas mencionadas acima e aquelas ainda a serem ilustradas abaixo da etapa (B) da invenção devem ser entendidas como preferidas sozinhas ou em combinação uma com a outra.

[119] Em uma forma de realização, a etapa (B) é realizada na presença de um ácido;

[120] Em uma forma de realização, ácidos adequados são, em geral, ácidos inorgânicos, tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico ou mistura de um ou mais dos mesmos.

[121] Em uma forma de realização preferida, o ácido é ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico ou mistura de um ou mais dos mesmos.

[122] Em outra forma de realização, os ácidos adequados são ácidos de Lewis, como tri fluoreto de boro, tri cloreto de alumínio, cloreto de ferro (III), cloreto de estanho (IV), cloreto de titânio (IV) e cloreto de zinco (II).

[123] Em outra forma de realização, ácidos adequados são os ácidos orgânicos em geral, tais como ácido fórmico, alquila C1-C8-(COOH)y, ou haloalquila C1-C8-(COOH)y, em que y é 1 ou 2; CH3SO3H, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido acético de ácido p-toluenosulfônico, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido tolueno sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido cânfora sulfônico, ácido cítrico, e ácido trifluoro acético, ou mistura de um ou mais dos mesmos.

[124] Em uma forma de realização preferida, o ácido é alquila C1- C8-(COOH)y, haloalquila C1-C8-(COOH)y, em que y é 1 ou 2, CH3SO3H, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido p-toluenosulfônico, ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[125] Em outra forma de realização, o ácido na etapa (B) é selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido iodídrico, alquila C1-C8-(COOH)y, haloalquila C1-C8-(COOH)y, CH3SO3H, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido p-toluenosulfônico, ou mistura de dois ou mais dos mesmos; em que y é 1 ou 2.

[126] Em uma forma de realização particularmente preferida, o ácido na etapa (B) é ácido clorídrico.

[127] Os ácidos são geralmente empregados em quantidades equimolares; no entanto, eles também podem ser usados em quantidades catalíticas, em excesso ou, se apropriado, como solvente.

[128] Em outra forma de realização, a etapa (B) é realizada na presença de um ácido e um tampão.

[129] Os tampões incluem tampões aquosos e não aquosos e são preferencialmente tampões não aquosos. Os tampões preferidos incluem tampões à base de acetato, fosfato ou formato, por exemplo, acetato de sódio, potássio hidrogeno fosfato, potássio dihidrogeno fosfato, ou formato de amônio. Em uma forma de realização, a etapa (B) é realizada na presença de uma base;

[130] Bases adequadas são, em geral, compostos inorgânicos, tais como hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, óxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, como óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio, carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, como carbonato de lítio, carbonato de potássio e carbonato de cálcio, e também

[131] Em uma forma de realização particularmente preferida, a base é selecionada a partir de hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, em particular do grupo que consiste em hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio.

[132] Em outra forma de realização particularmente preferida, a base é selecionada a partir de óxidos de metais alcalinos e de metais alcalino- terrosos, em particular do grupo que consiste em óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio.

[133] As bases são geralmente empregadas em quantidades equimolares; no entanto, elas também podem ser usadas em quantidades catalíticas ou em excesso.

[134] Em uma forma de realização, a temperatura da reação de hidrólise na etapa (B) é mantida dentro de uma faixa de 0 a 120 °C, de preferência no intervalo de 20 a 100 °C, mais preferivelmente na faixa de 20 °C a 60 °C.

[135] Em uma forma de realização, a hidrólise na etapa (B) é realizada na ausência de um solvente.

[136] Em outra forma de realização, a hidrólise na etapa (B) é realizada em um solvente.

[137] Solventes adequados incluem água e hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno; álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; alcanodiois C2-C4, tais como etileno glicol ou propileno glicol; éter alcanóis tais como dietileno glicol; ésteres carboxílicos tais como acetato de etila; N- metilpirrolidona; dimetilformamida; e éteres, incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, especialmente éter dietílico, metil-terc-butil-éter (MTBE), 2-metoxi-2- metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e 2- metiltetrahidrofurano, em particular tetrahidrofurano, MTBE e 2- metiltetrahidrofurano. Também podem ser utilizadas misturas dos referidos solventes.

[138] Em outra forma de realização, o solvente é selecionado a partir de álcool C1-C6, água, alcanodiois C2-C6, ésteres carboxílicos, N- metilpirrolidona, dimetilformamida, e éteres, incluindo os éteres de cadeia aberta e cíclicos, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.

[139] Em outra forma de realização, o solvente é selecionado a partir de água, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, metil-terc-butil-éter, metanol, etanol, isopropanol ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[140] Solventes preferidos são solventes próticos, preferencialmente álcoois selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol.

[141] Em uma forma de realização preferida, o solvente é um álcool C1-C4, em particular o metanol.

[142] Em uma forma de realização, a razão em volume do composto de fórmula VI para solvente está na faixa de 1:30 a 1:0.

[143] Em outra forma de realização, a razão em volume do composto de fórmula VI para solvente está na faixa de 1:20 a 1:10.

[144] Em uma forma de realização preferida, a razão em volume do composto de fórmula VI para solvente está na faixa de 1:10 a 1:0.

[145] A seguir, são fornecidas formas de realização preferidas em relação à etapa (C) da invenção. Deve ser entendido que as formas de realização preferidas mencionadas acima e as ainda a serem ilustradas abaixo da etapa (C) da invenção devem ser entendidas como preferidas sozinhas ou em combinação umas com as outras.

[146] Em uma forma de realização, X1 é halogênio selecionado a partir de Cl, Br, I e F.

[147] Em uma forma de realização preferida, X1 é Cl.

[148] Em outra forma de realização preferida, X1 é Br.

[149] Em outra forma de realização preferida, X1 é I.

[150] Em outra forma de realização preferida, X1 seja F.

[151] Em uma forma de realização, a etapa (C) é realizada na presença de um ácido.

[152] Em uma forma de realização, ácidos adequados são, em geral, ácidos inorgânicos, tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico ou mistura de um ou mais dos mesmos.

[153] Em uma forma de realização preferida, o ácido é ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico ou mistura de um ou mais dos mesmos.

[154] Em outra forma de realização, ácidos adequados são ácidos de Lewis, como tri fluoreto de boro, tri cloreto de alumínio, cloreto de ferro (III), cloreto de estanho (IV), cloreto de titânio (IV) e cloreto de zinco (II).

[155] Em outra forma de realização, ácidos adequados são em geral os ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, alquila C1-C8-(COOH)y, ou haloalquila C1-C8-(COOH)y, em que y é 1 ou 2; CH3SO3H, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido acético de ácido p-toluenosulfônico, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido tolueno sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido cânfora sulfônico, ácido cítrico, e ácido trifluoro acético, ou mistura de um ou mais dos mesmos.

[156] Em uma forma de realização preferida, o ácido é alquila C1- C8-(COOH)y, haloalquila C1-C8-(COOH)y, em que y é 1 ou 2, CH3SO3H, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido p-toluenosulfônico, ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[157] Em outra forma de realização, o ácido na etapa (C) é selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido iodídrico, alquila C1-C8-(COOH)y, haloalquila C1-C8-(COOH)y, CH3SO3H, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido p-toluenosulfônico, ou mistura de dois ou mais dos mesmos; em que y é 1 ou 2.

[158] Em uma forma de realização particularmente preferida, o ácido na etapa (C) é ácido p-toluenosulfônico.

[159] Os ácidos são geralmente empregados em quantidades equimolares; no entanto, eles também podem ser usados em quantidades catalíticas, em excesso ou, se apropriado, como solvente.

[160] Em outra forma de realização, a etapa (C) é realizada na presença de um ácido e um tampão.

[161] Os tampões incluem tampões aquosos e não aquosos e são preferencialmente tampões não aquosos. Os tampões preferidos incluem tampões à base de acetato, fosfato ou formato, por exemplo, acetato de sódio, fosfato hidrogeno potássio, fosfato dihidrogeno potássio, ou formato de amônio.

[162] Em uma forma de realização, a temperatura de reação na etapa (C) é mantida dentro de uma faixa de 0 a 150 °C, preferencialmente na faixa de 20 a 120 °C, mais preferencialmente na faixa de 30 °C a 100 °C.

[163] Em uma forma de realização, a hidrólise na etapa (C) é realizada na ausência de um solvente.

[164] Em outra forma de realização, a hidrólise na etapa (C) é realizada em um solvente.

[165] Solventes adequados incluem água e hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, clorobenzeno, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno; álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; alcanodiois C2-C4, tais como etileno glicol ou propileno glicol; éter alcanóis tais como dietileno glicol; ésteres carboxílicos tais como acetato de etila; N-metilpirrolidona; dimetilformamida; e éteres, incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, especialmente éter dietílico, metil-terc-butil-éter (MTBE), 2-metoxi-2- metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e 2- metiltetrahidrofurano, em particular tetrahidrofurano, MTBE e 2- metiltetrahidrofurano. Também podem ser utilizadas misturas dos referidos solventes.

[166] Em outra forma de realização, o solvente é selecionado a partir de álcool C1-C6, água, alcanodiois C2-C6, ésteres carboxílicos, N- metilpirrolidona, dimetilformamida, e éteres, incluindo os éteres de cadeia aberta e cíclicos, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.

[167] Em outra forma de realização, o solvente é selecionado a partir de água, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, metil-terc-butil-éter, metanol, etanol, isopropanol ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[168] Os solventes preferidos são os hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, clorobenzeno, o-, m- e p-xileno.

[169] Em uma forma de realização particularmente preferida, o solvente é tolueno.

[170] Em uma forma de realização, a razão em volume do composto de fórmula V para solvente está na faixa de 1:30 a 1:0.

[171] Em outra forma de realização, a razão em volume do composto de fórmula V para solvente está na faixa de 1:20 a 1:10.

[172] Em uma forma de realização preferida, a razão em volume do composto de fórmula V para solvente está na faixa de 1:10 a 1:0.

[173] A seguir, são fornecidas formas de realização preferidas em relação à etapa (D) da invenção. Deve ser entendido que as formas de realização preferidas mencionadas acima e aquelas ainda a serem ilustradas abaixo da etapa (D) da invenção devem ser entendidas como preferidas sozinhas ou em combinação umas com as outras.

[174] Em uma forma de realização, a fonte de hidrogênio é selecionada de b) mistura de N(R)3, em que R é H ou alquila C1-C6 e HCOOH, c) HCOONa e d) mistura de álcool isopropílico e t-BuOK ou t-BuONa, ou t-BuOLi;

[175] Em uma forma de realização, a fonte de hidrogênio é uma mistura de N(R)3 e HCOOH.

[176] Em uma forma de realização, R é H;

[177] Em outra forma de realização, R é alquila C1-C6

[178] Em outra forma de realização, R é alquila C1-C4, tal como metila, etila, isopropila, n-propila, terc-butila.

[179] Em uma forma de realização preferida, R é H, etila, isopropila ou tec-butila.

[180] Em uma forma de realização mais preferida, R é H ou etila.

[181] Em uma forma de realização mais preferida, R é etila.

[182] Em uma forma de realização, a razão em volume de N(R)3 para HCOOH está no intervalo de 1:2 a 1:10.

[183] Em uma forma de realização preferida, a razão em volume de N(R)3 para HCOOH está na faixa de 1:1 a 1:4.

[184] Em uma forma de realização mais preferida, a razão em volume de N(R)3 para HCOOH está na faixa de 1:1 a 1:3.

[185] Em outra forma de realização, a fonte de hidrogênio é HCOONa.

[186] Em outra forma de realização, a fonte de hidrogênio é HCOOK.

[187] Em outra forma de realização, a fonte de hidrogênio é uma mistura de álcool isopropílico e t-BuOK.

[188] Em outra forma de realização, a fonte de hidrogênio é uma mistura de álcool isopropílico e t-BuONa.

[189] Em uma forma de realização, m é 0.

[190] Em uma forma de realização, m é 1.

[191] Em uma forma de realização, o catalisador de hidrogenação é MXLn(n-areno)m em que m é 1 q-areno é um anel arila o qual é não substituído ou substituído por alquila C1-C4.

[192] Em uma forma de realização, o catalisador de hidrogenação é MXLn(q-areno)m, em que m é 1 e q-areno é selecionado a partir de benzeno, p-cimeno, mesitileno, 2,4,6-trietilbenzeno, hexametilbenzeno, anisol, 1,5- ciclooctadieno, ciclopentadienil (Cp), norbornadieno e pentametilciclopentadienil (Cp*).

[193] Em uma forma de realização, o catalisador de hidrogenação é MXLn(q-areno)m, em que m é 1 e q-areno é selecionado a partir de benzeno, p-cimeno, mesitileno, 2,4,6-trietilbenzeno, hexametilbenzeno, anisol, 1,5- ciclooctadieno, ciclopentadienil (Cp) e pentametilciclopentadienil (Cp*).

[194] Em outra forma de realização, o catalisador de hidrogenação é MXLn(q-areno)m, em que m é 1 e q-areno é selecionado a partir de ciclopentadienil (Cp) e pentametilciclopentadienil (Cp*).

[195] Em outra forma de realização, o catalisador de hidrogenação é MXLn(q-areno)m, em que m é 1 e q-areno é selecionado a partir de ciclopentadienila (Cp).

[196] Em outra forma de realização, pentametilciclopentadienil (Cp*).

[197] Em outra forma de realização, hidrogenação é MXLn(q-areno)m em que m é 1 e q-areno é selecionado a partir de benzeno, p-cimeno, mesitileno, 2,4,6-trietilbenzeno, hexametilbenzeno, anisol e 1,5-ciclooctadieno.

[198] Em uma forma de realização, X é um ânion formado pela reação de M ou MLn com um ácido do ânion correspondente, preferencialmente de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido tetrafluorobórico ou ácido hexafluorofosfórico.

[199] Em outra forma de realização, X é selecionado a partir de haletos, hexafluorossilicato, hexafluorofosfato, benzoato, sulfonato e os ânions de ácidos alcanoicos C1-C6, preferivelmente formato, acetato, propionato e butirato.

[200] Em outra forma de realização, X é haleto selecionado a partir de cloreto, brometo e iodeto.

[201] Em outra forma de realização, X é cloreto ou brometo.

[202] Em outra forma de realização, X é cloreto.

[203] Em outra forma de realização, X é tetrafluoroborato.

[204] Em outra forma de realização, Ln é Ln1 em que R10 é NH- SO2-R11, e em que R12 e R11 são independentemente arila não substituído ou substituído.

[205] Em outra forma de realização, Ln é Ln1 em que R10 é NH- SO2-R11, e em que R12 e R11são independentemente arila substituído.

[206] Em outra forma de realização, Ln é Ln1 em que R10 é NH- SO2-R11, e em que R12 e R11 são independentemente arila não substituído.

[207] Em outra forma de realização, Ln é Ln1 em que R10 é NH- SO2-R11, e em que R11 é arila substituído e R12 é cicloalquila C6-C10.

[208] Em outra forma de realização, Ln é Ln1 e em que R10 é NH- SO2-R11; e em que R11 é arila substituído e R12 é arila não substituído.

[209] Em outra forma de realização, Ln é Ln1 e em que R10 é NH- SO2-R11; e em que R11 é arila substituído e R12 é arila substituído.

[210] Em outra forma de realização, Ln é Ln1 em que R10 é NH- SO2-R11, e em que R11 é arila não substituído ou substituído e ambos R12 estão ligados entre si para formar um anel carbocíclico com 3 a 6 membros ou um anel carbocíclico parcialmente insaturado com 5 a 10 membros.

[211] Em outra forma de realização, MXLn(q-areno)m é MXLnI (q- areno)m e em que R10 é NH-SO2-R11; e R12 e R11 são independentemente fenila, o qual é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, SO3H, e SO3Na.

[212] Em outra forma de realização, MXLn(q-areno)m é MXLn1(q- areno)m e em que X é haleto; R12 é independentemente fenila, 2-metilfenila, 3- metilfenila, 4-metilfenila ou 4-metoxifenila; R10 é NH-SO2-R11, e -SO2-R11 é p- toluenosulfonila, metanosulfonila, 4-benzenosulfonila, 4-trifluorometilfenil- sulfonila ou pentafluorofenil-sulfonila.

[213] Em outra forma de realização, Ln é Ln1 em que R10 é OH e R12 é arila não substituído ou substituído.

[214] Em outra forma de realização, Ln é Ln1 em que R10 é OH e R12 é arila substituído.

[215] Em outra forma de realização, Ln é Ln1 em que R10 é OH e R12 é arila não substituído.

[216] Em outra forma de realização, Ln é Ln1 em que R10 é OH e R12 é cicloalquila C6-C10.

[217] Em outra forma de realização, Ln é Ln1 em que R10 é OH e ambos os R12 estão ligados entre si para formar um anel carbocíclico com 3 a 6 membros ou um anel carbocíclico parcialmente insaturado com 5 a 10 membros.

[218] Em outra forma de realização, o Ln1 é suportado em sílica gel, dendrímeros, poliestirenos ou espuma siliciosa mesoporosa, por exemplo, como descrito em Haraguchi, N., Tsuru, K., Arakawa, Y., Isuno, S. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 69.

[219] Em uma forma de realização, M é ródio, rutênio, irídio, platina, paládio, ferro ou níquel.

[220] Em outra forma de realização, M é ródio, rutênio, irídio ou

[221] Em outra forma de realização, M é ródio, rutênio ou platina.

[222] Em outra forma de realização, M é ródio, irídio ou platina.

[223] Em outra forma de realização, M é ródio, rutênio ou irídio.

[224] Em outra forma de realização, M é ródio ou rutênio.

[225] Em outra forma de realização, M é ródio ou irídio.

[226] Em outra forma de realização, M é rutênio ou irídio.

[227] Em outra forma de realização, M é paládio, ferro ou níquel.

[228] Em outra forma de realização, M é paládio ou níquel.

[229] Em outra forma de realização, M é ferro ou níquel.

[230] Em outra forma de realização, M é paládio ou ferro.

[231] Em uma forma de realização preferida, M é ródio.

[232] Em outra forma de realização preferida, M é rutênio.

[233] Em outra forma de realização preferida, M é irídio.

[234] Em outra forma de realização preferida, M é paládio.

[235] Em outra forma de realização preferida, M é ferro.

[236] Em outra forma de realização preferida, M é níquel.

[237] Em outra forma de realização preferida, M é platina.

[238] Em outra forma de realização, m é 1 e MXLn(q-areno)m tem a fórmula MXLnCp*, em que M é ródio, rutênio, irídio, platina, paládio, ferro ou níquel.

[239] Em outra forma de realização, Ln é Ln2, que é um ligante de fósforo quiral.

[240] Em outra forma de realização, o ligante quiral de fósforo Ln2 é selecionado a partir de ligantes quirais de monodentado ou bidentado, fosfina ou fosfito.

[241] Em outra forma de realização, o ligante de fósforo quiral é selecionado a partir de ligantes listados abaixo na Tabela A ou selecionado a partir dos seus enantiômeros correspondentes. Tabela A: em que Cy = ciclohexila e Ph = fenila

[242] Em outra forma de realização, o ligante quiral de fósforo é selecionado a partir de (R)-BINAP, (S)-BINAP, (R) TolBINAP, (S)-TolBINAP, (R,R)-DIPAMP, (S,S)-DIPAMP, (R)-(S)-Josifos, ou selecionados a partir de seus enantiômeros correspondentes.

[243] Em uma forma de realização, a razão molar do composto de fórmula III para MXLn(q-areno)m está na faixa de 1:0,0001 a 1:0,001.

[244] Em uma forma de realização preferida, a razão molar do composto de fórmula III para MXLn(q-areno)m está na faixa de 1:0,001 a 1:0,01.

[245] Em uma forma de realização mais preferida, a razão molar do composto de fórmula III para MXLn(q-areno)m está na faixa de 1:0,001 a 1:0,05.

[246] Em uma forma de realização, a temperatura de reação da hidrogenação na etapa (D) é mantida dentro de uma faixa de 0 a 120 °C, preferencialmente na faixa de 0 a 85 °C, preferencialmente na faixa de 20 a 85 °C, mais preferivelmente na faixa de 20 °C a 50 °C, também mais preferencialmente na faixa de 0 °C a 30 °C, também mais de preferência a 0 °C.

[247] Em uma forma de realização, a reação da hidrogenação na etapa (A) é realizada a uma temperatura abaixo de 0 °C.

[248] Em uma forma de realização, a hidrogenação na etapa (D) é realizada na ausência de solvente.

[249] Em outra forma de realização, a hidrogenação na etapa (D) é realizada em um solvente.

[250] Solventes adequados incluem água e hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e clorobenzeno; álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; alcanodiois C2-C4, tais como etileno glicol ou propileno glicol; cetonas como acetona, 2-butanona; éter alcanóis tais como dietileno glicol; ésteres carboxílicos tais como acetato de etila; N-metilpirrolidona; dimetilformamida; dimetil acetamida; e éteres, incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, especialmente éter dietílico, metil-terc-butil-éter (MTBE), 2-metoxi-2- metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e 2- metiltetrahidrofurano, em particular tetrahidrofurano, MTBE e 2- metiltetrahidrofurano. Também podem ser utilizadas misturas dos referidos solventes.

[251] Em uma forma de realização preferida, o solvente é selecionado a partir de água, alcanodiois C2-C6, haloalcanos C1-C6, halobenzeno, ésteres carboxílicos, N-metilpirrolidona; dimetilformamida; tolueno, dimetil acetamida e éteres, incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, ou mistura dos dois ou mais dos mesmos.

[252] Em outra forma de realização preferida, o solvente é selecionado a partir de água, dimetilformamida, tetrahidrofurano, N- metilpirrolidona, dimetil acetamida ou mistura dos dois ou mais dos mesmos.

[253] Em uma forma de realização, a razão em volume do composto de fórmula VI para o solvente está na faixa de 1:40 a 1:0.

[254] Em outra forma de realização, a razão em volume do composto de fórmula VI para o solvente está na faixa de 1:30 a 1:5.

[255] Em uma forma de realização preferida, a razão em volume de composto de fórmula VI para o solvente está na faixa de 1:20 a 1:10, preferivelmente 1:1.

[256] Os tempos de reação na etapa (D) podem variar em uma ampla faixa. Os tempos de reação preferidos estão na faixa de 5 minutos a 1 dia, preferencialmente de 15 minutos a 6 horas, mais preferencialmente na faixa de 15 minutos a 3 horas, por exemplo, 1 a 2 horas.

[257] Em uma forma de realização, a etapa (D) pode ser realizada na presença de surfactantes N(Rs)4Xa em que Rs é independentemente alquila C1-C22, cicloalquila ou arila C1-C22 que não é substituído ou substituído por halogênio, e Xa é cloro, bromo, iodo, sulfato de hidrogênio, fosfato, hexafluoro- fosfato, acetato, benzoato ou tetrafluoroborato.

[258] É ainda preferido que a reação seja realizada em uma atmosfera de gás inerte ou de proteção, por exemplo, sob nitrogênio ou argônio.

[259] É ainda preferido que a reação seja realizada sob pressão reduzida.

[260] Em outra forma de realização, a reação é realizada sob atmosfera de hidrogênio.

[261] Em uma forma de realização preferida, o composto de fórmula VII é obtido na etapa (D) em > 80% de excesso enantiomérico.

[262] A seguir, são fornecidas formas de realização preferidas em relação à etapa (E) da invenção. Deve ser entendido que as formas de realização preferidas mencionadas acima e aquelas ainda a serem ilustradas abaixo da etapa (E) da invenção devem ser entendidas como preferidas sozinhas ou em combinação umas com as outras.

[263] Em uma forma de realização, a etapa (E) é realizada na presença de uma base;

[264] Bases adequadas são, em geral, compostos inorgânicos, tais como hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, óxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, como óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio, óxidos de alquila de metal alcalino e metal alcalino-terroso, tais como metilato de sódio, metilato de potássio, etilato de sódio, etilato de potássio, terc-butóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio, carbonatos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, como carbonato de lítio, carbonato de potássio e carbonato de cálcio, e também bicarbonatos de metais alcalinos, como bicarbonato de sódio, além disso, bases orgânicas, por exemplo, aminas terciárias, como trimetilamina, trietilamina, triisopropiletilamina, N-metilmorfolina e N- metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas, como colidina, lutidina e 4- dimetilaminopiridina, e também aminas bicíclicas, tais como 1,8- Diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno e 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano.

[265] Em uma forma de realização particularmente preferida, a base é selecionada a partir de hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, em particular do grupo que consiste em hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio.

[266] Em outra forma de realização particularmente preferida, a base é selecionada a partir de óxidos de metais alcalinos e de metais alcalino- terrosos, em particular do grupo que consiste em óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio.

[267] Em outra forma de realização particularmente preferida, a base é selecionada a partir de carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, em particular do grupo que consiste em carbonato de lítio e carbonato de cálcio.

[268] Em outra forma de realização particularmente preferida, a base é selecionada a partir de bicarbonatos de metais alcalinos e é de preferência bicarbonato de sódio.

[269] Em outra forma de realização particularmente preferida, a base é selecionada a partir de alquilas de metais alcalinos, em particular do grupo que consiste em metil lítio, butil lítio e fenil lítio.

[270] Em outra forma de realização particularmente preferida, a base é selecionada a partir de haletos de alquilmagnésio e é preferencialmente cloreto de isopropilmagnésio.

[271] Em outra forma de realização particularmente preferida, a base é selecionada a partir de trimetilamina, trietilamina, triisopropiletilamina, n- tributilamina e N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas, como colidina, lutidina e 4-dimetilaminopiridina, e também aminas bicíclicas.

[272] Em uma forma de realização mais particularmente preferida, a base é n-tributilamina ou trietilamina.

[273] As bases são geralmente empregadas em quantidades equimolares; no entanto, elas também podem ser usadas em quantidades catalíticas, em excesso ou, se apropriado, como solvente.

[274] Em uma forma de realização, a temperatura de reação de hidrólise na etapa (C) é mantida dentro de uma faixa de 0 a 120 °C, de preferência na faixa de 20 a 85 °C, mais preferivelmente na faixa de 20 °C a 60 °C.

[275] Em uma forma de realização, a etapa (E) é realizada na ausência de solvente.

[276] Em outra forma de realização, a etapa (E) é realizada em um solvente.

[277] Solventes adequados incluem água e hidrocarbonetos alifáticos, tais como hexano, ciclohexano e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e clorobenzeno; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol e terc-butanol; alcanodiois C2-C4, tais como etileno glicol ou propileno glicol; éter alcanóis tais como dietileno glicol; cetonas como acetona ou 2- butanona; ésteres carboxílicos tais como acetato de etila; amidas carboxílicas tais como N-metilpirrolidona; dimetilformamida; e éteres, incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, especialmente éter dietílico, metil-terc-butil-éter (MTBE), 2-metoxi-2-metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e 2-metiltetrahidrofurano, em particular tetrahidrofurano, MTBE e 2-metiltetrahidrofurano. Também podem ser utilizadas misturas dos referidos solventes.

[278] Em outra forma de realização, o solvente é selecionado a partir de álcool C1-C6, água, alcanodiois C2-C6, ésteres carboxílicos, N- metilpirrolidona, dimetilformamida, e éteres, incluindo os éteres de cadeia aberta e cíclicos, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.

[279] Em outra forma de realização, o solvente é selecionado a partir de água, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, metil-terc-butil-éter, metanol, etanol, isopropanol ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[280] Solventes preferidos são solventes próticos, preferencialmente álcoois selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol.

[281] Em uma forma de realização preferida, o solvente é um álcool C1-C4, em particular etanol.

[282] Em uma forma de realização, a razão em volume do composto de fórmula VII para solvente está na faixa de 1:30 a 1:0.

[283] Em outra forma de realização, a razão em volume do composto de fórmula VII para solvente está na faixa de 1:20 a 1:5.

[284] Em uma forma de realização preferida, a razão em volume do composto de fórmula VII para solvente está no intervalo de 1:20 a 1:10.

[285] A seguir, são fornecidas formas de realização preferidas em relação à etapa (F) da invenção. Deve ser entendido que as formas de realização preferidas mencionadas acima e aquelas ainda a serem ilustradas abaixo da etapa (F) da invenção devem ser entendidas como preferidas sozinhas ou em combinação uma com a outra.

[286] Em uma forma de realização, LG é ORu;

[287] Em outra forma de realização, LG é SRu;

[288] Em uma forma de realização, Ru é alquila C1-C6 não substituído;

[289] Em outra forma de realização, Ru é alquila C1-C6, que é substituído por halogênio;

[290] Em outra forma de realização, Ru é arila não substituído;

[291] Em outra forma de realização, Ru é arila que é substituído por halogênio;

[292] Em uma forma de realização, a temperatura da reação na etapa (F) é mantida dentro de uma faixa de 20 a 130 °C, preferencialmente na faixa de 20 a 100 °C, mais preferencialmente na faixa de 70 °C a 100 °C.

[293] Em uma forma de realização, a etapa (F) é realizada na ausência de solvente.

[294] Em outra forma de realização, a etapa (F) é realizada em um solvente.

[295] Solventes adequados incluem hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, heptano, ciclohexano e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e clorobenzeno; álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; alcanodiois C2-C4, tais como etileno glicol ou propileno glicol; cetonas tais como acetona ou 2-butanona; éter alcanóis tais como dietileno glicol; ésteres carboxílicos tais como acetato de etila; N-metilpirrolidona; dimetilformamida; e éteres, incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, especialmente éster dietílico, metil-terc-butil-éter (MTBE), 2-metoxi-2-metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4- dioxano, tetrahidrofurano e 2-metiltetrahidrofurano, em particular tetrahidrofurano, MTBE e 2-metiltetrahidrofurano. Também podem ser utilizadas misturas dos referidos solventes.

[296] Em outra forma de realização, o solvente é selecionado a partir de dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, monoclorobenzeno ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[297] Solventes preferidos são hidrocarbonetos aromáticos, de preferência tolueno, o-, m- e p-xileno, monoclorobenzeno. Em uma forma de realização preferida, o solvente é tolueno.

[298] Em uma forma de realização, a razão em volume de reagentes para solvente está na faixa de 1:40 a 1:0.

[299] Em outra forma de realização, a razão em volume de reagentes para solvente está na faixa de 1:40 a 1:5.

[300] Em uma forma de realização preferida, a razão em volume de reagentes para solvente está na faixa de 1:30 a 1:10.

[301] Em uma forma de realização preferida, a razão em volume de reagentes para solvente está na faixa de 1:20 a 1:10, preferencialmente 1:5.

[302] Em uma forma de realização preferida, o composto de fórmula X é obtido na etapa (F) com > 95% de excesso enantiomérico.

[303] Em outra forma de realização da invenção, um processo para a preparação de um composto de fórmula X que possui baixa estereoquímica como na fórmula X-R ou um processo para a preparação de um composto de fórmula X com excesso enantiomérico de enantiômero R, ou seja, composto X-R,em que Het, R1 e R2 s como aqui definidos; compreendendo pelo menos as etapas de, (A) reagir um composto de fórmula III,m que Het e W são como aqui definidos; com M2ORAC, em que M2 e RAC são como aqui definidos; para obter o composto de fórmula IV,em que Het e RAC são como aqui definidos; (B) hidrólise do composto de fórmula IV, como aqui definido, na presença de um ácido ou de uma base para obter um composto de fórmula V,em que Het é como definido no composto de fórmula IV; (C) fazer reagir o composto de fórmula V com X1SO2NH2, em que X1 é halogênio; para obter o composto de fórmula VI,em que Het é como definido no composto de fórmula V. (D) hidrogenação do composto de fórmula VI, na presença de um catalisador de hidrogenação MXLnCp*, em que M é ródio, rutênio, irídio, paládio, ferro, platina, ou níquel,e uma fonte de hidrogênio selecionada a partir de a) hidrogênio, b) mistura de N(R)3 em que R é H ou alquila C1-C6 e HCOOH, c) HCOONa ou HCOOK, d) mistura de álcool C1-C8 e t-BuOK, t-BuONa ou t-BuOLi, e e) combinação de dois ou mais de a) a d); para obter um composto de fórmula VII possuindo baixa estereoquímica como na fórmula VII-R,em que Het é como definido no composto de fórmula VI;(E) fazer reagir o composto de fórmula VII-R com R1NCS, em que R1 é como aqui definido, na presença de uma base, para obter um composto de fórmula VIII possuindo baixa estereoquímica como na fórmula VIII-R,em que Het e R1 são como definidos no composto de fórmula VIIR; (D) reagir o composto de fórmula VIII-R com um composto de fórmula IX,em que LG e R2 são como aqui definidos, para obter o composto de fórmula X-R.

EXEMPLOS

[304] A caracterização pode ser feita por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada/ espectrometria de massa (HPLC/ MS), cromatografia gasosa (GC), por RMN ou por seus pontos de fusão.

[305] Método HPLC: Agilent Eclipse Plus C18, 150mmx4.6mm IDx5um.

[306] Gradiente A = TFA a 0,1% em água, B = TFA a 0,1% em acetonitrila.

[307] Fluxo = 1,4 ml/ min., temperatura do forno da coluna = 30 °C.

[308] Programa de gradiente = 10% de B - 100% de B - 5 min, segure por 2 min, 3 min - 10% de B.

[309] Tempo de corrida = 10 min.

[310] Método LCMS 1: coluna C18 (50 mm x 3,0 mm x 3μ).

[311] Gradiente A = 10 Mm de formato de amônio em água, B = 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila.

[312] Fluxo = 1,2 ml/ min., temperatura do forno da coluna = 40 °C.

[313] Programa de gradiente = 10% de B a 100% de B em 1,5 min., mater por 1 min a 100% de B, 1 min a 10% de B.

[314] Tempo de execução: 3,75 min.

[315] Método de HPLC quiral 1: coluna ChiralPak IA, 150 mm x 4,6 mm x 5μ.

[316] Fase móvel A = heptano, B = isopropanol.

[317] Fluxo = 1,0 ml/ min, temperatura do forno da coluna = 40 °C.

[318] Programa de gradiente = 10% de B isocrático; tempo de execução: 20 min.

[319] Método HPLC quiral 3: coluna ChiralPak IA, 150 mm x 4,6 mm x 5μ.

[320] Fase móvel A = heptano, B = isopropanol.

[321] Fluxo = 1,0 ml/ min, temperatura do forno da coluna = 40 °C.

[322] Programa de gradiente = 40% de B isocrática; tempo de execução: 20 min.

[323] 1H-RMN: Os sinais são caracterizados pelo deslocamento químico (ppm) versus tetrametilsilano, por sua multiplicidade e por sua integrante (número relativo de átomos de hidrogênio dado). As seguintes abreviações são usadas para caracterizar a multiplicidade dos sinais: m = multipleto, q = quarteto, t = tripleto, d = dupleto e s = singuleto.

[324] As abreviaturas usadas são: h para hora(s), min para minuto(s), rt para tempo de retenção e temperatura ambiente para 20 a 25 °C.

[325] A presente invenção é agora ilustrada em mais detalhes pelos exemplos a seguir, sem impor nenhuma limitação aos mesmos.

[326] Com a modificação apropriada dos materiais de partida, os procedimentos descritos nos exemplos abaixo podem ser utilizados para obter outros compostos de fórmula V, VI, VII, VIII ou X. Exemplo 1: Preparação de (3R)-3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3- dihidrotiazolo [3,2-a] pirimidin-4-ium-5-olato: - ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE 2-CLORO-N-METOXI-N-METIL-ACETAMIDA:

[327] Um balão de 3 L de quatro gargalos equipado com agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com cloridrato de N-metoximetanamina (345 g), água (1,6 litro) e a mistura de reação resultante foi resfriada a 0 a -5 °C. Em seguida, carbonato de potássio (1,466 g) foi adicionado em lotes à mistura de reação acima, seguida pela adição de metil terc-butil éter (1,4 litro). O cloreto de cloroacetila (400 g) foi dissolvido em terc- butil metil éter (0,2 litro) e adicionado gota a gota à mistura de reação mantida acima a -5 °C a 0 °C e a mistura de reação foi agitada durante 2 h a 0 °C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e duas fases foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para fornecer 2-cloro-N-metoxi-N-metil-acetamida como um sólido branco (440 g, rendimento de 90% e 98,0% de pureza em área por HPLC). - ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 2-CLORO-1 -(2-CLOROTIAZOL-5-IL) ETENONA:

[328] Um balão de 5 litros e quatro gargalos equipado com agitador de lâmina de Teflon, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com 2-clorotiazol (250 g), THF (0,75 L) e a mistura de reação resultante foi resfriada a 0 a -5 °C. Em seguida, foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio de cloreto de lítio (1,929 L, solução 1,3 M em THF) ao longo de 0,5 h na mistura de reação mantida acima, a 0 a -5 °C. A mistura de reação foi então aquecida a 40 °C e a reação continuou a 40 °C por 2 h. A formação de espécies de cloro-(2-clorotiazol-5-il) magnésio foi confirmada extinguindo a pequena alíquota da mistura de reação com iodo e monitorando a formação de 2-cloro-5-iodo-tiazol por análise de CG (conversão de 96% foi observada por análise de CG). A mistura de reação foi arrefecida de 0 a -5 °C e a solução de 2- cloro-N-metoxi-N-metil-acetamida (343 g) em THF (0,25 L) foi adicionada gota a gota. A reação foi continuada de -5 a 0 °C por 1 h e o progresso da reação foi monitorado por HPLC. A mistura de reação foi extinta com 1,5 N aq. de solução de HCl (1 L) a -5 a 0 °C e depois aquecida à temperatura ambiente. As duas fases foram separadas e a fase aquosa extraída com metil terc-butil éter (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para se obter um resíduo bruto. O produto bruto foi dissolvido em metil terc-butil éter (0,7 L) à temperatura ambiente e carvão ativado (4 g) e sílica (80 g, malha 60-120) foram adicionados. A pasta foi agitada durante 0,5 h, filtrada através de funil de Buchner e lavada com metil terc-butil éter (0,3 L). O filtrado foi evaporado para obter 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il) etanona como um óleo de cor marrom pálido (409 g, 46% de pureza da área por HPLC). - ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE [2-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-2-OXO-ETIL] ACETATO:

[329] Um balão de 0,25 L, com três gargalos, equipado com agitador de lâmina de teflon, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il) etanona (15g, 46% de pureza na área de HPLC) e dimetilformamida 45 mL) à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado acetato de sódio (12,55 g) em porções e a reação foi continuada à temperatura ambiente por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por HPLC (> 95% de conversão por HPLC). A reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com metil terc-butil éter (3 x 100 mL). As duas fases foram separadas e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para se obter um resíduo bruto (17 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para obter [2-(2-clorotiazol-5-il)-2- oxo-etil] acetato como um sólido de cor amarela (7,5 g). - ETAPA 4: PREPARAÇÃO DE 1 -(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-2-HIDROXI-ETANONA:

[330] Um balão de 250 ml, de três gargalos, equipado com agitador magnético, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com [2-(2-clorotiazol-5-il)-2-oxo-etil] acetato (7,5 g) e HCl a 1 N em MeOH (50 mL). A solução resultante foi agitada por 5 h e o progresso da reação foi monitorado por TLC. O metanol da mistura de reação foi destilado sob vácuo e o resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter 1-(2-clorotiazol-5-il)- 2-hidroxi-etanona como um sólido amarelo pálido (2,8 g, 84% de área de pureza por HPLC). - ETAPA 5: PREPARAÇÃO DE 4-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-5H-OXATIAZOL 2,2- DIÓXIDO

[331] Um frasco de 100 mL, três gargalos equipado com agitador magnético, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com 1-(2- clorotiazol-5-il)-2-hidroxi-etanona (1 g), tolueno (20 mL), clorossulfonamida (0,975 g) e ácido p-toluenossulfônico (0,214 g). A solução resultante foi aquecida a 100 °C e agitada durante 1 h. O progresso da reação foi monitorado por HPLC (> 95% de conversão). A mistura de reação foi extinta com água e extraída com MTBE (15 mL x 2). As duas fases foram separadas, a fase orgânica foi evaporada e purificada por cromatografia em coluna 4-(2-clorotiazol-5-il)-5H-oxatiazol 2,2-dióxido (0,42 g). - ETAPA 6: PREPARAÇÃO DE (4R)-4-(2-CLOROTIAZOL-5-IL) OXATIAZOLIDINA 2,2- DIÓXIDO A) PREPARAÇÃO DO CATALISADOR DE RÓDIO - RHCL [(R, R)-TSDPEN]CP*:

[332] Um balão de 250 ml, com três gargalos, equipado com agitador de lâmina de teflon, entrada de nitrogênio e bolsa térmica foi carregado com [RhCl2Cp*]2 (2,0 g), (1R,2R)-Np-toluenossulfonil-1, 2-difeniletilenodiamina (2,38 g), diclorometano (68 mL) e trietilamina (1,72 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A pasta resultante foi agitada durante 0,5 h a 22-27 °C e foi adicionada água destilada (40 mL). As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (40 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para obter um resíduo sólido de cor castanha. O resíduo castanho foi triturado com n-heptano (20 mL), filtrado e seco sob atmosfera de nitrogênio para obter RhCl [(R, R)-TsDPEN]Cp* como sólido de cor vermelha (3,4 g). B) PREPARAÇÃO DA MISTURA DE HCOOH-NET3:

[333] Em um balão de 2 litros de fundo redondo de 3 gargalos, foi adicionado ácido fórmico (275 mL, > = 99% p/ p) e arrefecido a 0 °C. A isto, 250 mL trietilamina, > = 99% p/ p) foi adicionada lentamente a 0 °C e usado imediatamente em reação. C) PREPARAÇÃO DE (4R)-4-(2-CLOROTIAZOL-5-IL) OXATIAZOLIDINA 2,2-DIÓXIDO:

[334] Um balão de 100 ml, de dois gargalos, equipado com agitador magnético, condensador e bolsa térmica foi carregado com 4-(2-clorotiazol-5-il)-5H- oxatiazol 2,2-dióxido (0,5 g) e dimetilformamida (15mL, 30V) foi desgaseificado com nitrogênio por 10 min. Em seguida, foi adicionado RhCl [(R, R)-TsDPEN]Cp* (27 mg) seguido por adição gota a gota de HCOOH-NEt3 (2,5 mL, na razão de 5: 2). A mistura resultante foi agitada durante 2 h. A HPLC mostrou > 97% de conversão. A mistura de reação foi extinta com água (15 mL) e extraída com metil terc-butil éter (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi evaporada para obter (4R)-4-(2-clorotiazol-5-il) oxatiazolidina 2,2-dióxido (500 mg; 90% da área de pureza em HPLC (rt = 3.645 min.), > 99% ee por método de HPLC quiral 1). - ETAPA 7: PREPARAÇÃO DE (4R)-4-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-N-METIL-TIAZOLIDIN-2- IMINA

[335] Um balão de 100 ml, com três gargalos, equipado com agitador magnético, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com (4R)-4-(2- clorotiazol-5-il) oxatiazolidina 2,2-dióxido (0,5 g, com 99% ee), etanol (2 ml), isotiocianato de metila (0,228 g) e trietilamina (0,56 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 14 h a 22-27 °C. Em seguida, os voláteis orgânicos foram removidos sob vácuo e hidróxido de sódio (0,2 g) e água (2 mL) foram adicionados ao balão de reação. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C e agitada por 2 h. A reação foi diluída com água (2 mL) e extraída com metil terc-butil éter (2 x 50 mL). As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob vácuo para fornecer (4R)-4-(2-clorotiazol-5-il)-N-metil-tiazolidin-2-imina como óleo marrom [0,34 g, m/ z = 234 amu (M+H+)]. - ETAPA 8: PREPARAÇÃO DE (3R)-3-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-8-METIL-7-OXO-6- FENIL-2,3-DIHIDROTIAZOLO [3,2-A] PIRIMIDIN-4-IUM-5-OLATO:

[336] Um balão de 50 ml de três gargalos equipado com agitador magnético, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com (E,4R)-4-(2- clorotiazol-5-il)-N-metil-tiazolidin-2-imina (0,34 g) tolueno (2 mL) e aquecido a 110 °C sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, foi adicionado em lotes bis(2,4,6- triclorofenil) 2-fenilpropanodioato (0,857 g) à massa de reação mantida a 110 °C. Após agitação a 110 °C por 2 h, a HPLC mostrou > 99% de conversão. A reação foi arrefecida abaixo de 50 °C e o sólido amarelo pálido precipitado foi filtrado através de funil sinterizado e depois o resíduo sólido foi lavado com metil terc-butil éter (4 mL) e seco sob vácuo para fornecer (3R)-3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3- dihidrotiazolo [3,2-a]pirimidin-4-ium-5-olato (110 mg, m/ z = 378 amu (M+H+) e excesso enantiomérico de 95,2% pelo método por HPLC quiral 3). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3,42 (s, 3H), 3,94 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,25-4,32 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,6 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H). EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE (3R)-3-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-8-METIL-7-OXO-6-FENIL-2,3- DIHIDROTIAZOLO [3,2-A]PIRIMIDIN-4-IUM-5-OLATO: - ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE (4R)-4-(2-CLOROTIAZOL-5-IL) OXATIAZOLIDINA 2,2- DIÓXIDO A) PREPARAÇÃO DA MISTURA DE HCOOH-NET3: PREPARADA COMO DESCRITO NA ETAPA 4 DO EXEMPLO 1. 8) PREPARAÇÃO DE (4R)-4-(2-CLOROTIAZOL-5-IL) OXATIAZOLIDINA 2,2-DIÓXIDO:

[337] Um balão de fundo redondo de 1L com 3 gargalos foi carregado com 4-(2-clorotiazol-5-il)-5H-oxatiazol 2,2-dióxido (50g), dimetilformamida (100 ml), tolueno (100 ml) e desgaseificado com nitrogênio por 10 min. Em seguida, o dímero de cloreto de pentametilciclopentadienil ródio (120 mg) e (1R, 2R)-N-p-toluenossulfonil-1, 2-difeniletilenodiamina (136 mg) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura resultante foi arrefecida para 0 a 5 °C e preparado fresco de HCOOH-NEt3 (12 mL, em uma razão de 1,1:1) foi adicionado e agitado durante 2 h. A reação foi monitorada por HPLC e extinta com água (100 mL) e extraída com tolueno (200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (3 x 20 ml) e evaporada para obter (4R)-4-(2-clorotiazol-5-il) oxatiazolidina 2,2-dióxido (49 g, 98% ee pelo método HPLC quiral 1) - ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE (4R)-4-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-N-METIL- TIAZOLIDIN-2-IMINA

[338] Um balão de 1 L de três gargalos equipado com agitador magnético, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com (4R)-4-(2- clorotiazol-5-il) oxatiazolidina 2,2-dióxido (49 g, com 98% ee), etanol (196 ml), isotiocianato de metila (22,5 g) e trietilamina (56 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 14 h a 22-27 °C. Em seguida, os voláteis orgânicos foram removidos sob vácuo e hidróxido de sódio (0,2 g) e água (2 mL) foram adicionados ao balão de reação. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C e agitada por 2 h. A reação foi diluída com água (2 mL) e extraída com tolueno (2 x 500 mL). As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob vácuo para fornecer (4R)-4-(2-clorotiazol-5-il)-N-metil-tiazolidin- 2-imina como óleo marrom [44,7 g, m/ z = 234 amu (M+H+)]. - ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE (3R)-3-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-8-METIL-7-OXO-6- FENIL-2,3-DIHIDROTIAZOLO [3,2-A]PIRIMIDIN-4-IUM-5-OLATO:

[339] Um balão de 500 ml, com três gargalos, equipado com agitador magnético, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com (E,4R)-4-(2-clorotiazol-5-il)-N-metil-tiazolidin-2-imina (35 g), tolueno (70 mL) e aquecido a 80 °C sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, dissolveu-se 2- (fenilpropanodioato de bis (4-clorofenil) (60 g) em tolueno (70 ml) a 45 °C e adicionou-se gota a gota à massa de reação mantida a 80 °C. Após agitação a 100 °C por 1 h, a HPLC mostrou > 99% de conversão. A reação foi arrefecida abaixo de 50 °C e o sólido amarelo pálido precipitado foi filtrado, lavado com tolueno (3 x 70 mL) e seco sob vácuo para fornecer (3R)-3-(2-clorotiazol-5-il)-8- metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo [3,2-a]pirimidin-4-ium-5-olato como 1° lote (29 g, m/ z = 378 amu (M+H+) e excesso enantiomérico de 99% pelo método de HPLC quiral 3); O licor-mãe combinado foi transferido para o reator, foi adicionada acetona (105 ml) e agitada a 22-27 °C por 1 h. O sólido amarelo pálido precipitado foi filtrado e lavado com tolueno (70 ml x 3) para obter (3R)-3- (2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-dihidrotiazolo [3,2-a]pirimidin-4-ium- 5-olato como 2° lote (13 g, 99% em área de pureza por HPLC e 98,7% de excesso enantiomérico pelo método quiral por HPLC 3).

Claims (15)

1. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTO pirimidínio contendo S de fórmula X em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; R1 é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4, ou -CH2- fenila, que são grupos não substituídos ou substituídos por halogênio ou alquila C1-C4; R2 é um anel com 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático carbo- ou heterocíclico, em que o anel é não substituído ou substituído por R2a; Het é selecionado a partir de D-1, D-2 e D-3: em que Ra é cada um independentemente Ra é halogênio, haloalquila C1C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ou fenila; n é 0, 1 ou 2; e # denota a ligação na fórmula X; R2a é halogênio, haloalquila C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ORc, C(=O)ORc, C(=O)NRbRc, fenila, ou piridila, o qual é não substituído ou substituído por halogênio, haloalquila C1-C6 ou haloalcoxi C1-C6; Rb é hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6; Rc é hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C1-C6; em que dois grupos ligados geminalmente RcRb em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, podem formar um anel com 3 a 7 membros, saturado, parcialmente insaturado ou heterocíclico aromático; caracterizado por compreender pelo menos a etapa de, (E) reagir o composto de fórmula VII, em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; Het é como definido no composto de fórmula X; com R1NCS, em que R1 é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4 ou -CH2-fenila, em que os grupos são não substituídos ou substituídos por halogênio ou alquila C1-C4; na presença de uma base, para obter um composto de fórmula VIII, em que C* e Het são como definidos no composto de fórmula VII; R1 é como aqui definido.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda pelo menos as etapas de, (A) reagir um composto de fórmula III, em que W é halogênio, O-p-toluenosulfonila, O-metanosulfonila, ou O- trifluorometanosulfonila; Het é como definido no composto de fórmula X, conforme definido na reivindicação 1; com M2ORAC em que M2 é selecionado a partir de lítio, sódio, potássio, alumínio, bário, césio, cálcio e magnésio; RAC é C(=O)-alquila C1-C4; para obter o composto de fórmula IV, em que Het e RAC são como aqui definidos; (B) hidrolisar o composto de fórmula IV, como aqui definido, na presença de um ácido ou de uma base para obter um composto de fórmula V, em que Het é como definido no composto de fórmula IV; (C) reagir o composto de fórmula V com X2SO2NH2, em que X2 é halogênio, para obter o composto de fórmula VI em que Het é como definido no composto de fórmula V; (D) hidrogenar o composto de fórmula VI, na presença de um catalisador de hidrogenação MXLn(q-areno)m em que M é um metal de transição do grupo VIII ao grupo XII da tabela periódica; X é um ânion; m é 0 ou 1; Ln é Ln1 ou Ln2, em que Ln1 é um ligante quiral de fórmula Ln1, em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; R10 é OH ou NH-SO2-R11; R11 é arila não substituído ou substituído, independentemente um do outro com halogênio, alquila C1-C10, alcoxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, SO3H ou SO3Na; ou R11 é perfluoroalquila C1-C10, ou R13R14N, em que R13 e R14 representam independentemente alquila C1-C10 não substituído ou substituído por arila C6-C10, ou R13 e R14 cada um independentemente representam um grupo cicloalquila C6-C10; R12 representa independentemente anel arila ou anel cicloalquila C6-C10, em que o anel é não substituído ou substituído independentemente um do outro por halogênio, alquila C1-C10, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, SO3H, ou SO3Na, ou ambos R12 estão ligados entre si para formar um anel carbocícíclico com 3 a 6 membros ou um anel carbocíclico com 5 a 10 membros parcialmente insaturado; Ln2 é um ligante de fósforo quiral; e uma fonte de hidrogênio selecionada a partir de a) hidrogênio, b) mistura de N(R)3 em que R é H ou alquila C1-C6 e HCOOH, c) HCOONa ou HCOOK, d) mistura de álcool C1-C8 e t-BuOK, t-BuONa ou t-BuOLi, e e) combinação de dois ou mais de a) a d); para obter um composto de fórmula VII, em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; Het é como definido no composto de fórmula Vi.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda a etapa (F) de reagir o composto de fórmula Viii com um composto de fórmula iX, em que, LG é um grupo de saída selecionado a partir de halogênio, ORu e SRu; em que Ru é alquila ou arila C1-C6, que é não substituído ou substituído por halogênio; R2 é como definido no composto de fórmula X, conforme definido na reivindicação 1; para obter o composto de fórmula X, conforme definido na reivindicação 1.

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo q-areno ser um anel arila o qual é não substituído ou substituído por alquila C1-C4.

5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 4, caracterizado pelo q-areno ser selecionado a partir de benzeno, p-cimeno, mesitileno, 1,3,5-trietilbenzeno, hexametilbenzeno, anisol, 1,5-ciclooctadieno, ciclopentadienil (Cp), norbornadieno e pentametilciclopentadienil (Cp*).

6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 4, caracterizado pelo MXLn(q-areno)m na etapa (D) ser MXLn1(q-areno)m e em que R10 é NH-SO2-R11; e R12 e R11 são independentemente fenila, o qual é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, SO3H e SO3Na.

7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 4 ou 6, caracterizado pelo MXLn(q-areno)m na etapa (D) ser MXLnl (π-areno)m e em que X é um haleto; R12 é independentemente fenila, 2- metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila ou 4-metoxifenila; R é NH-SO2-R , e - SO2-R11 é p-toluenosulfonila, metanosulfonila, 4-benzenosulfonila ou pentafluorofenilasulfonila.

8. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 4 ou 6 a 7, caracterizado pelo m ser 1 e MXLn(q-areno)m na etapa (D) ser de fórmula MXLnCp*, em que M é ródio, rutênio, irídio, paládio, ferro, platina ou níquel

9. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 4 ou 6 a 8, caracterizado pelo M na etapa (D) ser ródio, rutênio ou irídio.

10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela base na etapa (E) ser selecionada a partir de trietilamina, diisopropiletil amina, tri-nbutilamina, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.

11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6 ou alquenila C2-C4, que é não substituído, ou substituído por halogênio.

12. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizado por R2 ser fenila, piridinila ou tiofenila, que é não substituído ou substituído por R2a.

13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ra ser halogênio ou haloalquila C1-C4.

14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo Het ser D-2, em que n é 0 ou Ra é halogênio.

15. COMPOSTO OPTICAMENTE ATIVO de fórmula VII, caracterizado por ser em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; e em que Het é D-2 ou D-3, conforme definido na reivindicação 1.