BR112019021122B1 - Processo para preparar um composto de pirimidínio opticamente ativo e compostos opticamente ativos - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula X opticamente ativos e intermediários dos mesmos, em que as variáveis do composto de fórmula X são conforme definidas nas reivindicações ou na descrição.

Description

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de pirimidínio opticamente ativos de fórmula X de acordo com a seguinte sequência de reação:

[002] A presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto de pirimidínio opticamente de fórmula X. Os compostos de pirimidínio de fórmula X têm propriedades inseticidas que são conhecidas a partir do documento WO2014/167084. No entanto, o processo para preparar o composto de pirimidínio de fórmula X opticamente ativo não está descrito na técnica anterior. O presente método para preparar compostos de pirimidínio opticamente ativos baseia-se em uma hidrogenação assimétrica por transferência de derivado acíclico de imina de fórmula V contendo grupos de saída, como halogênio, no átomo de carbono α em relação à funcionalidade de imina. Com frequência, a hidrogenação de α-halo iminas, como α-halo iminas de fórmula V, em que W representa halogênio, resulta na mistura de composto protodesalogenado correspondente (onde W é halogênio na fórmula VI) e formas derivadas de aziridina através de deslocamento de átomo de α-halogênio por nitrogênio de amina, em adição às α-halo aminas desejadas, como compostos de fórmula VI. Além disso, sabe-se a partir da literatura que enantiômeros podem exibir diferentes espectros de atividades pesticidas ou inseticidas. Também é possível que enquanto um enantiômero específico apresenta atividade inseticida, sua contraparte pode ser completamente inativa em insetos. Desta forma, tem se tornado um requisito rigoroso de qualquer administração de aprovação usar compostos quirais com atividade pesticida ou inseticida somente em sua respectiva forma enantiomérica ativa. Desta forma, existe uma necessidade de um processo para preparar o composto de fórmula X opticamente ativo com mais de 90% de excesso enantiomérico e com um alto rendimento.

[003] Este objeto é obtido pelos processos descritos em detalhes desse ponto em diante.

[004] Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto de pirimidínio de fórmula X opticamente ativo. em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; R1 é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4 ou -CH2- fenila, cujos grupos são não substituídos ou substituídos por halogênio ou alquila C1-C4; R2 é um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático com 5 ou 6 membros, em que o anel é não substituído ou substituído por R2a.

[005] Het é selecionado a partir de D-1, D-2 e D-3: em que Ra é cada um, independentemente halogênio, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ou fenila; N é 0, 1 ou 2, e # denota a ligação na fórmula X; R2a é halogênio, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, ORc, C(=O)ORc, C(=O)NRbRc, fenila ou piridila, cujos grupos são não substituídos ou substituídos por halogênio, haloalquila C1-C6 ou haloalcóxi C1-C6; Rb é hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6 ou haloalcóxi C1-C6; Rc é hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 ou cicloalquila C1C6; em que dois grupos RcRb ligados geminalmente juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático com 3 a 7 membros; compreender pelo menos as etapas de, (A) hidrogenação de um composto de fórmula V, em que RA é S(=O)oRx, P(=O)(Rx)2, alcóxi C1-C4 ou -CH2-fenila, em que fenila é não substituída ou substituída por halogênio, metóxi ou nitro; em que Rx é alquila ou arila C1-C6 que é não substituída ou substituída por halogênio; e o é 1 ou 2; W é halogênio, hidróxi, p-toluenossulfonila, O-metanossulfonila ou O-trifluorometanossulfonila; Het é conforme definido no composto de fórmula X; na presença de um catalisador de hidrogenação MXLn(n-areno)m, em que M é um metal de transição do grupo VIII até o grupo XII da tabela periódica; X é um ânion; m é 0 ou 1; Ln é Ln1 ou Ln2, em que Ln1 é um ligante quiral da fórmula Ln1 em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; R10 é OH ou NH-SO2-R11; em que R11 é arila não substituída ou substituída por halogênio, alquila C1C10, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, SO3H ou SO3Na; ou Perfluoroalquila C1-C10 ou R13R14N em que R13 e R14 representam independentemente alquila C1-C10 não substituída ou substituída por arila C6-C10 ou R13 e R14 cada um, representa independentemente uma cicloalquila C6-C10; R12 representa independentemente anel arila C6-C10 ou anel cicloalquila C6-C10, em que o anel é não substituído ou substituído independentemente um do outro por halogênio, alquila C1-C10, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, SO3H ou SO3Na, ou ambos R12 são ligados em conjunto para formar um anel carbocíclico com 3 a 6 membros ou um anel carbocíclico parcialmente insaturado com 5 a 10 membros; Ln2 é um ligante quiral de fósforo; e uma fonte de hidrogênio selecionada a partir de a) hidrogênio, b) mistura de N(R)3 em que R é H ou alquila C1-C6 e HCOOH, c) HCOONa ou HCOOK, d) mistura de álcool C1-C8 e t-BuOK, t-BuONa ou t-BuOLi, e e) combinação de dois ou mais a partir de a) a d); para obter um composto de fórmula VI, em que C*, RA, Het e W são conforme definidos no composto de fórmula V. (B) hidrolisar o composto de fórmula VI, conforme definido no presente pedido, na presença de um ácido ou de uma base, para obter um composto de fórmula VII em que C*, Het e W são conforme definidos no composto de fórmula VI. (C) reagir o composto de fórmula VII conforme definido no presente pedido, com R1NCS, em que R1 é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alquenila C2C4 ou -CH2-fenila, cujos grupos são não substituídos ou substituídos por halogênio ou alquila C1-C4, na presença de uma base, para obter um composto de fórmula VIII, em que C*, Het e R1 são conforme definidos no composto de fórmula VII; (D) reagir o composto de fórmula VIII, conforme definido no presente pedido, com um composto de fórmula IX, em que, LG é um grupo de saída selecionado a partir de halogênio, ORu ou SRu; em que Ru é alquila ou arila C1-C6, que é não substituída ou substituída por halogênio; R2 é conforme definido no composto de fórmula X; para obter o composto de fórmula X.

[006] O processo para preparar o composto de fórmula X, opcionalmente ainda compreende um processo para preparar o composto de fórmula V pelo menos pelas etapas de: (E) reagir um composto de fórmula I, em que W é conforme definido no presente pedido, e X1 é halogênio; com NH(RQ)(RP).HCI em que RQ e RP são independentemente alquila 1-C6 ou alcóxi C1-C6, ou RQ e RP são ligados em conjunto para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico com 5 a 7 membros; na presença de uma base, para obter o composto de fórmula II, em que RQ, RP e W são conforme definidos no presente pedido; (F) reagir o Het conforme definido no presente pedido, com um composto de fórmula II, conforme definido no presente pedido, na presença de um RLMgX1 ou RLLi; em que RL é alquila C1-C6; X1 é halogênio, e um haleto metálico em que o metal é lítio, sódio, potássio ou magnésio; para obter o composto de fórmula III, em que Het e W são conforme definidos no presente pedido; (G) reagindo um composto de fórmula III, conforme definido no presente pedido, com um composto de fórmula IV, em que RA é conforme definido no composto de fórmula V, na presença de ácido de Lewis, como alcóxido de titânio (IV) ou acetato de cobre (ll), ou na presença de ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos, para obter o composto de fórmula V, conforme definido no presente pedido.

[007] O composto de fórmula III também pode ser preparado em analogia com os métodos conforme descrito no presente pedido ou métodos conhecidos a partir do documento WO 2014/167084 ou outros métodos conhecidos na literatura. Materiais de partida usados no processo de estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos na literatura.

[008] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto de fórmula X opticamente ativo, conforme definido no presente pedido, que compreende uma ou mais das etapas dentre (G), (F), (E), (D), (C), (B) e (A), conforme descrito no presente pedido, preferencialmente na sequência (G) ^ (F) ^ (E) ^ (A) ^ (B) ^ (C) ^ (D), conforme descrito no presente pedido.

[009] Compostos de amina, particularmente os compostos de amina opticamente enriquecidos que possuem grupo de saída no átomo de carbono adjacente para funcionalidade de amina, como na fórmula VI, podem ser usados como intermediários versáteis na preparação de diversos derivados heterocíclicos. Além disso, as aminas opticamente enriquecidas de fórmula VI podem ser usadas como intermediários versáteis na preparação de produtos de química fina, produtos farmacêuticos e agroquímicos. Além disso, os compostos de fórmula VI são intermediários úteis para a preparação de pesticidas com derivados de amina, ou componentes heterocíclicos contendo N, por exemplo, compostos de fórmula VII, VIII ou os compostos de fórmula X que são úteis para combater invertebrados pragas conforme relatado no documento WO 2014/167084. No entanto, um processo para preparar o composto de fórmula VI opticamente enriquecido, que possui grupo de saída no átomo de carbono adjacente para funcionalidade de amina não é conhecido, e processos conhecidos na literatura para preparar um composto análogo ao composto de fórmula VI são desvantajosas tanto em termos de condições de reação, rendimentos e/ou exigências de extração, como sofrem de diversas limitações tornando-os pouco adequados para produção em escala industrial.

[010] Portanto, há uma necessidade para desenvolver um processo para preparar o composto de fórmula VI opticamente enriquecido, mais especificamente um processo para preparar o composto de fórmula VI opticamente enriquecido com um excesso enantiomérico, preferencialmente >70%, mais preferencialmente >85%, com a máxima preferência >90%.

[011] Este objeto é obtido fornecendo o composto de fórmula VI opticamente ativo e um processo para preparar o composto de fórmula VI opticamente ativo com um excesso enantiomérico.

[012] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto de fórmula VI, conforme definido no presente pedido. por hidrogenação de um composto de fórmula V, conforme definido no presente pedido, conforme descrito na etapa (A) no presente pedido.

[013] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um composto de fórmula V ou sais, e N-óxidos dos mesmos.

[014] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um composto de fórmula VI ou sais e N-óxidos dos mesmos. em que C*, RA, Het e W são conforme definidos no presente pedido.

[015] Compostos de amina, particularmente os compostos de amina opticamente enriquecidos que possuem grupo de saída no átomo de carbono adjacente para funcionalidade de amina, como na fórmula VII, podem ser usados como intermediários versáteis na preparação de diversos derivados heterocíclicos. Além disso, as aminas opticamente enriquecidas de fórmula VII podem ser usadas como intermediários versáteis na preparação de produtos de química fina, produtos farmacêuticos e agroquímicos. Além disso, os compostos de fórmula VII são intermediários úteis para a preparação de pesticidas com derivados de amina, ou componentes heterocíclicos contendo N, por exemplo, compostos de fórmula VIII ou os compostos de fórmula X que são úteis para combater invertebrados pragas conforme relatado no documento WO 2014/167084. No entanto, um processo para preparar o composto de fórmula VII opticamente enriquecido, que possui grupo de saída no átomo de carbono adjacente para funcionalidade de amina não é conhecido, e processos conhecidos na literatura para preparar um composto análogo ao composto de fórmula VII são desvantajosas tanto em termos de condições de reação, rendimentos e/ou exigências de extração, como sofrem de diversas limitações tornando-os pouco adequados para produção em escala industrial.

[016] Portanto, há uma necessidade para desenvolver um processo para preparar o composto de fórmula VII opticamente ativo, mais especificamente um processo para preparar o composto de fórmula VII opticamente ativo com um excesso enantiomérico, preferencialmente >80%, mais preferencialmente >85%, com a máxima preferência >90%. Este objeto é obtido fornecendo o composto de fórmula VII opticamente ativo e um processo para preparar o composto de fórmula VII opticamente ativo com um excesso enantiomérico. Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto de fórmula VII, conforme definido no presente pedido.

[017] Hidrolisando um composto de fórmula VI, conforme definido no presente pedido, na presença de um ácido ou base conforme descrito na etapa (B) no presente pedido.

[018] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um composto de fórmula VII ou sais e N-óxidos dos mesmos. em que C*, R1 e W são conforme definidos no presente pedido.

[019] Além disso, compostos de fórmula VIII de tiazolidin-2-imina opticamente ativos podem ser usados como compostos intermediários versáteis para a preparação de compostos de fórmula X que são úteis para combater invertebrados pragas conforme relatado no documento WO 2014/167084. Além disso, o método para preparar compostos de fórmula VIII de tiazolidin-2-imina opticamente ativos, conforme definido no presente, não é relatado na literatura.

[020] Portanto, há uma necessidade para desenvolver um processo para preparar o composto de fórmula VIII opticamente enriquecido, mais especificamente um processo para preparar o composto de fórmula VIII opticamente enriquecido com um excesso enantiomérico, preferencialmente >80%, mais preferencialmente >90%, com a máxima preferência >95%.

[021] Este objeto é obtido fornecendo o composto de fórmula VIII opticamente ativo e um processo para preparar o composto de fórmula VIII opticamente ativo com um excesso enantiomérico.

[022] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um processo para preparar o composto de fórmula VIII, conforme definido no presente pedido. reagindo um composto de fórmula VII, conforme definido no presente pedido, com R1NCS em que R1 é conforme definida no presente pedido, na presença de uma base, conforme descrito na etapa (C) no presente pedido.

[023] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um composto de fórmula VIII ou sais e N-óxidos dos mesmos. em que C*, Het e R1 são conforme definidos no presente pedido.

[024] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um processo para preparar o composto de fórmula X, conforme definido no presente pedido, reagindo o composto de fórmula VIII, conforme definido presente pedido, com um composto de fórmula IX, conforme definido no presente, conforme descrito na etapa (D) no presente pedido.

[025] A estrutura molecular do composto de fórmula X pode existir em diferentes fórmulas isoeletrônicas, cada uma tendo as cargas formais positivas e negativas em diferentes átomos conforme mostrado abaixo.

[026] A presente invenção estende-se ao processo para preparar todas as estruturas isoeletrônicas representativas de compostos de fórmula X.

[027] A “presente invenção”, “invenção” ou “processo da presente invenção” refere-se a uma ou mais das etapas (G), (F), (E), (D), (C), (B) e (A), preferencialmente em uma ou mais das etapas (D), (C), (B) e (A). Os “compostos da presente invenção” ou “compostos de acordo com a invenção”, isto é, os compostos de fórmulas, VI, VII e VIII, conforme definido no presente pedido, compreendem o(s) composto(s), bem como sais, tautômeros ou N-óxidos dos mesmos, se a formação destes derivados for possível.

[028] O termo estereoisômero engloba ambos os isômeros ópticos, como enantiômeros ou diastereômeros, este último existente devido a mais de um centro de quiralidade na molécula, bem como seus isômeros geométricos (isômeros cis/trans). A presente invenção ou os compostos da presente invenção referem-se a todos os possíveis estereoisômeros dos compostos da invenção, isto é, a enantiômeros únicos ou diastereômeros, bem como às misturas dos mesmos.

[029] Os compostos de acordo com a invenção podem ser amorfos ou podem existir em um ou mais diferentes estados cristalinos (polimorfos), que podem ter diferentes propriedades macroscópicas, como estabilidade ou apresentar diferentes propriedades biológicas como atividades. A presente invenção refere-se a compostos amorfos e cristalinos de acordo com a invenção, misturas de diferentes estados cristalinos dos respectivos compostos de acordo com a invenção, bem como sais amorfos ou cristalinos dos mesmos.

[030] Sais dos compostos de acordo com a invenção podem ser formados de uma maneira habitual, por exemplo, reagindo o composto com um ácido do ânion em questão se os compostos de acordo com a invenção tiverem uma funcionalidade básica, ou reagindo compostos ácidos de acordo com a invenção com uma base adequada. Sais dos compostos de acordo com a invenção são preferencialmente sais agricolamente aceitáveis e/ou aceitáveis em veterinária, preferencialmente sais agricolamente aceitáveis.

[031] O termo “N-óxido” inclui qualquer composto da presente invenção que tem pelo menos um átomo de nitrogênio terciário que é oxidado a um componente N-óxido.

[032] Como usado no presente pedido, o termo “catalisador de hidrogenação” abrange catalisadores homogêneos de hidrogenação. Sabe-se na técnica que ródio, rutênio, irídio, platina, paládio, ferro ou níquel formam catalisadores altamente ativos. Catalisadores de hidrogenação preferenciais de acordo com a invenção são ainda fornecidos abaixo.

[033] Ânions de sais de adição ácidos úteis são principalmente haletos como o cloreto, brometo e fluoreto; sulfonato, fosfato, nitrato, carbonato, hexafluorossilicato, hexafluorofosfato, benzoato e os ânions de ácidos alcanoicos C1-C4, preferencialmente formato, acetato, propionato e butirato. Eles podem ser formados reagindo o M ou MLn com um ácido do ânion correspondente, preferencialmente de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido nítrico.

[034] Os componentes ou grupos orgânicos mencionados nas definições acima das variáveis são - semelhantes ao termo halogênio - termos coletivos para listagens individuais dos membros de grupos individuais. O prefixo Cn-Cm indica, em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo.

[035] “Halogênio” significa flúor, cloro, bromo e iodo.

[036] O termo “parcialmente ou totalmente halogenado” significa que 1 ou mais, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5, ou todos os átomos de hidrogênio de um determinado radical foi substituído por um átomo de halogênio, em particular, flúor ou cloro.

[037] O termo “alquila Cn-Cm”, como usado no presente pedido, (e também em alquilamino Cn-Cm, dialquilamino Cn-Cm, alquilaminocarbonila Cn- Cm, di-(Cn-Cm-alquilamino)carbonila, alquiltio Cn-Cm, alquilssulfonila Cn-Cm e alquilssulfonila Cn-Cm) refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado que tem n a m, por exemplo, 1 a 10 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metil etil propila, 1- metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1- metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1,1- dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4- metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-tri metilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, heptila, octila, 2- etilhexila, nonila e decila, e seus isômeros. Alquila C1-C4 significa, por exemplo, metila, etila propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila ou 1,1- dimetiletila.

[038] O termo “haloalquila Cn-Cm”, como usado no presente pedido, (e também em haloalquilsulfinila Cn-Cm e haloalquilsulfonila Cn-Cm) refere-se a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada que tem n a m átomos de carbono, por exemplo, 1 a 10, em particular, 1 a 6 átomos de carbono (conforme mencionado acima), onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos podem ser substituídos por átomos de halogênio conforme mencionado acima, por exemplo, haloalquila C1-C4, como clorometila, bromometila diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1- cloroetila, 1-bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2- trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2- fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila, e similares. O termo haloalquila C1C10, em particular, compreende fluoroalquila C1-C2, que é sinônimo com metila ou etila em que 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, como fluorometila difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila e pentafluorometila.

[039] De maneira similar, “alcóxi Cn-Cm” e “alquiltio Cn-Cm” (ou alquilssulfenila Cn-Cm, respectivamente) referem-se a grupos alquila de cadeia reta ou ramificada que têm n a m átomos de carbono, por exemplo, 1 a 10, em particular, 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono (conforme mencionado acima) ligados através de oxigênio (ou ligações de enxofre, respectivamente) em qualquer ligação no grupo alquila. Exemplos incluem alcóxi C1-C4 como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, isobutóxi e terc-butóxi, além disso, alquiltio C1-C4 como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e n-butiltio.

[040] Consequentemente, os termos “haloalcóxi Cn-Cm” e “haloalquiltio Cn-Cm” (ou haloalquilsulfenila Cn-Cm, respectivamente) referem-se a grupos de cadeia reta ou ramificados que têm grupos alquila tendo n a m átomos de carbono, por exemplo, 1 a 10, em particular 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono (conforme mencionado acima) ligados através de ligações de oxigênio ou enxofre, respectivamente, em qualquer ligação no grupo alquila, onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos podem ser substituídos por átomos de halogênio conforme mencionado acima, por exemplo, haloalcóxi C1C2, como clorometóxi, bromometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorofluorometóxi, diclorofluorometóxi, clorodifluorometóxi, 1-cloroetóxi, 1-bromoetóxi, 1-fluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2- difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2-fluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi e pentafluoroetóxi, além disso, haloalquiltio C1-C2, como clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluorometiltio, clorodifluorometiltio, 1-cloroetiltio, 1-bromoetiltio, 1- fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2-cloro-2- fluoroetiltio, 2-cloro-2,2-difluoroetiltio, 2,2-dicloro-2-fluoroetiltio, 2,2,2- tricloroetiltio e pentafluoroetiltio, e similares. De maneira similar, os termos fluoroalcóxi C1-C2 e fluoroalquitio C1-C2 referem-se a fluoroalquila C1-C2 que é ligada ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio ou de um átomo de enxofre, respectivamente.

[041] O termo “alquenila C2-Cm” como usado no presente pedido significa um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado ou não ramificado que tem 2 a m, por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação dupla em qualquer posição, como etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-metil-etenila, 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-1-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-metil- 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4- pentenila, 1-metil-1-butenila, 2-metil-1-butenila, 3-metil-1-butenila, 1-metil-2- butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-metil-3-butenila, 2-metil-3- butenila, 3-metil-3-butenila, 1,1-dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-1-propenila, 1,2- dimetil-2-propenila, 1-etil-1-propenila, 1-etil-2-propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1-metil-1-pentenila, 2-metil-1-pentenila, 3- metil-1-pentenila, 4-metil-1-pentenila, 1-metil-2-pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3- metil-2-pentenila, 4-metil-2-pentenila, 1-metil-3-pentenila, 2-metil-3-pentenila, 3- metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-metil-4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3- metil-4-pentenila, 4-metil-4-pentenila, 1,1-dimetil-2-butenila, 1,1-dimetil-3- butenila, 1,2-dimetil-1-butenila, 1,2-dimetil-2-butenila, 1,2-dimetil-3-butenila, 1,3- dimetil-1-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil-3-butenila, 2,2-dimetil-3- butenila, 2,3-dimetil-1-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 3,3- dimetil-1-butenila, 3,3-dimetil-2-butenila, 1-etil-1-butenila, 1-etil-2-butenila, 1-etil- 3-butenila, 2-etil-1-butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etil-3-butenila, 1,1,2-trimetil-2- propenila, 1-etil-1-metil-2-propenila, 1-etil-2-metil-1-propenila e 1-etil-2-metil-2- propenila.

[042] O termo “alquinila C2-Cm”, como usado no presente pedido, refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado ou não ramificado que tem 2 a m, por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla, como etinila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, e similares.

[043] O sufixo “-carbonila” em um grupo ou “C(=O)” denota em cada caso que o grupo está ligado ao restante da molécula através de um grupo carbonila C=O. Esse é o caso, por exemplo, em alquilcarbonila, haloalquilcarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alcoxicarbonila, haloalcoxicarbonila.

[044] O termo “arila”, como usado no presente pedido, refere-se a um radical hodrocarboneto aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico como fenila ou naftila, em particular, fenila (também citado como a C6H5 como substituinte).

[045] O termo “sistema de anel” denota dois ou mais anéis diretamente conectados.

[046] O termo “cicloalquila C3-Cm”, como usado no presente pedido, refere-se a um anel monocíclico de radicais cicloalifáticos saturados com 3 a m membros, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila e ciclodecila.

[047] O termo “anel carbocíclico parcialmente insaturado com 5 a 10 membros”, como usado no presente pedido, refere-se a anel monocíclico ou bicíclico parcialmente insaturado contendo 5 a 10 átomos de carbono, por exemplo indano.

[048] O termo “anel carbocíclico com 3 a 7 membros”, como usado no presente pedido, refere-se a anéis ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano e cicloheptano.

[049] O termo “anel heterocíclico” refere-se a “anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros que pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos” ou “contendo grupos de heteroátomos”, em que esse(s) grupo(s) de heteroátomo(s) é(são) selecionado(s) a partir de N (grupos N-substituídos), O e S (grupos S- substituídos), como usado no presente pedido, refere-se a radicais monocíclicos, os radicais monocíclicos sendo saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos (completamente insaturados). O radical heterocíclico pode ser fixado ao restante da molécula através de um membro carbono no anel ou através de um membro nitrogênio no anel.

[050] Exemplos de anéis heterociclilas ou heterocíclicos saturados com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros incluem:oxiranila, aziridinila, azetidinila, 2- tetrahidrofuranila, 3-tetrahidrofuranila, 2-tetrahidrotienila, 3-tetrahidrotienila, 2- pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 3-pirazolidinila, 4-pirazolidinila, 5-pirazolidinila, 2- imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 2-oxazolidinila, 4-oxazolidinila, 5-oxazolidinila, 3-isoxazolidinila, 4-isoxazolidinila, 5-isoxazolidinila, 2-tiazolidinila, 4-tiazolidinila, 5-tiazolidinila, 3-isotiazolidinila, 4-isotiazolidinila, 5-isotiazolidinila, 1,2,4- oxadiazolidin-3-ila, 1,2,4-oxadiazolidin-5-ila, 1,2,4-tiadiazolidin-3-ila, 1,2,4- thiadiazolidin-5-ila, 1,2,4-triazolidin-3-ila, -1,3,4-oxadiazolidin-2-ila, 1,3,4- tiadiazolidin-2-ila, 1,3,4-triazolidin-2-ila, 2-tetrahidropiranila, 4-tetrahidropiranila, 1,3-dioxan-5-ila, 1,4-dioxan-2-ila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 3- hexahidropiridazinila, 4-hexahidropiridazinila, 2-hexahidropirimidinila, 4- hexahidropirimidinila, 5-hexahidropirimidinila, 2-piperazinila, 1,3,5- hexahidrotriazin-2-ila e 1,2,4-hexahidrotriazin-3-ila, 2-morfolinila, 3-morfolinila, 2- tiomorfolinila, 3-tiomorfolinila, 1-oxotiomorfolin-2-ila, 1-oxotiomorfolin-3-ila, 1,1- dioxotiomorfolin-2-ila, 1,1-dioxotiomorfolin-3-ila, hexahidroazepin-1-, -2- , -3- ou -4-ila, hexahidrooxepinila, hexahidro-1,3-diazepinila, hexahidro-1,4-diazepinila, hexahidro-1,3-oxazepinila, hexahidro-1,4-oxazepinila, hexahidro-1,3-dioxepinila, hexahidro-1,4-dioxepinila, e similares.

[051] Exemplos de anéis heterociclilas ou heterocíclicos parcialmente insaturados com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros incluem:2,3-diidrofur-2- ila, 2,3-diidrofur-3-ila, 2,4-diidrofur-2-ila, 2,4-diidrofur-3-ila, 2,3-diidrotien-2-ila, 2,3-diidrotien-3-ila, 2,4-diidrotien-2-ila, 2,4-diidrotien-3-ila, 2-pirrolin-2-ila, 2- pirrolin-3-ila, 3-pirrolin-2-ila, 3-pirrolin-3-ila, 2-isoxazolin-3-ila, 3-isoxazolin-3-ila, diidropirazol-1-ila, 2,3-diidropirazol-2-ila, 2,3-diidropirazol-3-ila, 2,3-diidro- pirazol-4-ila, 2,3-diidropirazol-5-ila, 3,4-diidropirazol-1-ila, 3,4-diidropirazol-3-ila, 3,4-dii-dropirazol-4-ila, 3,4-diidropirazol-5-ila, 4,5-diidropirazol-1-ila, 4,5- diidropirazol-3-ila, 4,5-diidropirazol-4-ila, 4,5-diidropirazol-5-ila, 2,3-diidrooxazol- 2-ila, 2,3-diidrooxazol-3-ila, 2,3-diidrooxazol-4-ila, 2,3-diidrooxazol-5-ila, 3,4- diidrooxazol-2-ila, 3,4-diidrooxazol-3-ila, 3,4-diidrooxazol-4-ila, 3,4-diidrooxazol- 5-ila, 3,4-diidrooxazol-2-ila, 3,4-diidrooxazol-3-ila, 3,4-diidrooxazol-4-ila, 2-, 3-, 4, 5- ou 6-di- ou tetrahidropiridinila, 3-di- ou tetrahidropiridazinila, 4-di- ou tetrahidropiridazinila, 2-di- ou tetrahidropirimidinila, 4-di- ou tetrahidropirimidinila, 5-di- ou tetrahidropirimidinila, di- ou tetrahidropirazinila, 1,3,5-di- ou tetrahidrotriazin-2-ila, 1,2,4-di- ou tetrahidrotriazin-3-ila, 2,3,4,5- tetrahidro[1H]azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-ila, 3,4,5,6- tetrahidro[2H]azepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-ila, 2,3,4,7 tetrahidro[1H]azepin-1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-ila, 2,3,6,7 tetrahidro[1H]azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, - 6- ou -7-ila, tetrahidrooxepinila, como 2,3,4,5-tetrahidro[1H]oxepin-2-, -3-, -4-, - 5-, -6- ou -7-ila, 2,3,4,7 tetrahidro[1H]oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-ila, 2,3,6,7 tetrahidro[1H]oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-ila, tetrahidro-1,3-diazepinila, tetrahidro-1,4-diazepinila, tetrahidro-1, 3-oxazepinila, tetrahidro-1,4-oxazepinila, tetrahidro-1,3-dioxepinila e tetrahidro-1,4-dioxepinila.

[052] Exemplos de anéis heterocíclicos aromáticos (hetarila) ou heteroaromáticos com 5 ou 6 membros são:2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2- pirrolila, 3-pirrolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 5-pirazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 1,3,4- triazol-2-ila, 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2- pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila e 2-pirazinila.

[053] O termo “ligante quiral de fósforo” abrange todos os ligantes quirais de fósforo conhecidos na técnica para sua utilização como ligante na reação de hidrogenação catalisada por metal, por exemplo ligantes quirais de fósforo conhecidos a partir de “Rhodium-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation, Yongxiang Chi, Wenjun Tang, and Xumu Zhang In:Modern Rhodium-Catalyzed Organic Reactions, eds. P. Andrew Evans, Wiley, páginas 1-31 (2005)” e “Molecules 2000, 5, 4-18”.

[054] O termo “substituído”, se não especificado de outro modo, refere-se a substituído por 1, 2 ou o máximo número possível de substituintes. Se os substituintes, conforme definido em compostos de fórmula I são mais de um, então eles são os mesmos ou diferentes, independentemente um do outro, se não mencionado de outro modo.

[055] O significado dos termos que não estão definidos no presente pedido é geralmente conhecido por um técnico no assunto ou na literatura.

[056] Realizações preferenciais da presente invenção são descritas abaixo.

[057] Em uma realização da invenção, R1 á alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6 ou alquenila C2-C4.

[058] Em outra realização, R1 é alquila C1-C4.

[059] Em outra realização, R1 é metila ou etila.

[060] Em outra realização, R1 é metila.

[061] Em uma realização da invenção, R2 é fenila, piridinila ou tiofenila, que são não substituídas ou substituídas por R2a.

[062] Em outra realização, R2 é fenila, que é não substituída ou substituída por R2a, em que R2a é halogênio, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, ORc, C(=O)ORc, C(=O)NRbRc, fenila ou piridila, cujos grupos são não substituídos ou substituídos por halogênio, haloalquila C1-C6 ou haloalcóxi C1C6.

[063] Em outra realização, R2 é fenila, que é não substituída ou substituída por halogênio, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C3.

[064] Em outra realização, R2 é fenila, que é não substituída ou substituída por trifluorometila ou halogênio, preferencialmente por cloro;

[065] Em outra realização, R2 é fenila, 3,5-diclorofenila ou 3- trifluorometilfenila.

[066] Em outra realização, R2 é fenila.

[067] Em outra realização, R2 é 3,5-diclorofenila.

[068] Em outra realização, R2 é 3-trifluorometilfenila.

[069] Em uma realização, Ra é halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6 ou cicloalquila C1-C6 ou CN.

[070] Em outra realização, Ra é halogênio, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, alquiltio C1

[071] Em -C4 ou fenila. uma realização preferencial, Ra é halogênio ou alquila C1-C6;

[072] Em uma realização mais preferencial, Ra é halogênio ou alquila C1-C6;

[073] Em uma realização com a máxima preferência, Ra é halogênio, preferencialmente CI.

[074] Em outra realização preferencial, Ra é fenila.

[075] Em uma realização, RA é S(=O)Rx.

[076] Em outra realização, RA é S(=O)2Rx.

[077] Em outra realização, RA é P(=O)(Rx)2.

[078] Em outra realização, RA é alcóxi C1-C4.

[079] Em outra realização, RA é -CH2-fenila, em que a fenila é não substituída ou substituída por halogênio, metóxi ou nitro.

[080] Em uma realização, n é 0.

[081] Em outra realização, n é 1.

[082] Em outra realização, n é 2.

[083] Em uma realização da invenção, Het é D-2;

[084] Em uma realização da invenção, Het é selecionado a partir de D-1, D-2 e D-3, em que Ra é cloro, n é 1.

[085] Em outra realização, Het é D-1a, D-2a e D-3a:

[086] Em outra realização, Het é D-1a.

[087] Em outra realização, Het é D-2a.

[088] Em outra realização, Het é D-3a.

[089] Em uma realização da invenção, o composto de fórmula X é o dos seguintes compostos X-1 a X-6:

[090] Em uma realização da invenção, o composto de fórmula X é o composto X-1.

[091] Em outra realização da invenção, o composto de fórmula X é o composto X-2. Em outra realização da invenção, o composto de fórmula X é o composto X-3. Em outra realização da invenção, o composto de fórmula X é o composto X-4. Em outra realização da invenção, o composto de fórmula X é o composto X-5. Em outra realização da invenção, o composto de fórmula X é o composto X-6. Em uma realização, W é halogênio, hidróxi, O-p-toluenossulfonila, O-metanossulfonila ou O-trifluorometanossulfonila;

[092] Em uma realização preferencial, W é halogênio, O-p- toluenossulfonila, O-metanossulfonila ou O-trifluorometanossulfonila;

[093] Em uma realização mais preferencial, W é halogênio.

[094] Em uma realização, Rx é alquila C1-C6;

[095] Em uma realização preferencial, Rx é alquila C1-C4 como metila, etila, isopropila, n-propila, terc-butila;

[096] Em uma realização mais preferencial, Rx é tec-butila.

[097] Em outra realização, Rx é arila não substituída ou substituída por halogênio.

[098] Em uma realização preferencial, Rx é arila não substituída.

[099] Em outra realização preferencial, Rx é arila substituída por halogênio.

[100] Realizações preferenciais em relação às etapas (A), (B), (C) e (D) da invenção são descritas desse ponto em diante.

[101] Em geral, as etapas de reação realizadas nas etapas (A), (B), (C) e (D), conforme descrito em detalhes desse ponto em diante, são realizadas em recipientes de reação habituais para essas reações, as reações sendo executadas de maneira contínua, semi-contínua ou em batelada.

[102] Em geral, as reações específicas serão realizadas sob pressão atmosférica. As reações também podem ser, no entanto, realizadas sob pressão reduzida.

[103] Nos produtos, em geral, obtidos por qualquer uma das etapas de reação (A), (B), (C) ou (D) resultam em excesso enantiomérico. No entanto, o excesso enantiomérico ainda pode ser aumentado durante o isolamento, purificação, por exemplo, cristalização de um enantiômero, bem como durante ou após o uso do produto.

[104] As temperaturas e os tempos de duração das reações podem variar em amplas faixas, as quais o técnico no assunto conhece a partir de reações análogas. As temperaturas muitas vezes dependem da temperatura de refluxo dos solventes. Outras reações são preferencialmente realizadas à temperatura ambiente, isto é, a cerca de 25°C, ou sob resfriamento em gelo, isto é, a cerca de 0°C. O final da reação pode ser monitorado por métodos conhecidos para um técnico no assunto, por exemplo, cromatografia em camada delgada ou HPLC ou GC.

[105] Se não indicado de outro modo, as razões molares dos reagentes, que são usadas nas reações, estão na faixa de 0,2:1 a 1:0,2, preferencialmente de 0,5:1 a 1:0,5, mais preferencialmente de 0,8:1 a 1:0,8. Preferencialmente, são usadas quantidades equimolares.

[106] Se não indicado de outro modo, os reagentes podem, em princípio, ser colocados em contato entre si em qualquer sequência desejada.

[107] O técnico no assunto sabe quando os reativos ou reagentes são sensíveis à umidade, de modo que a reação deva ser realizada sob gases inertes, como sob atmosfera de nitrogênio, e solventes secos devem ser usados.

[108] O técnico no assunto também conhece a melhor extração da mistura de reação no final da reação.

[109] A seguir, são fornecidas realizações preferenciais em relação à etapa (A) da invenção. Deve-se entender que as realizações preferenciais mencionadas acima e aquelas que serão ainda ilustradas abaixo da etapa (A) da invenção devem ser entendidas como preferenciais, isoladamente ou em combinação entre si.

[110] Em uma realização, a fonte de hidrogênio é fonte de hidrogênio selecionada a partir de b) mistura de N(R)3, em que R é H ou alquila C1-C6, e HCOOH, c) HCOONa, e d) mistura de álcool isopropílico e t-BuOK ou t- BuONa ou t-BuOLi;

[111] Em uma realização, a fonte de hidrogênio é hidrogênio;

[112] Em uma realização, a fonte de hidrogênio é uma mistura de N(R)3 e HCOOH.

[113] Em uma realização, R é H;

[114] Em outra realização, R é alquila C1-C6

[115] Em outra realização, R é alquila C1-C4 como metila, etila, isopropila, n-propila, terc-butila.

[116] Em uma realização preferencial, R é H, etila, isopropila ou terc-butila.

[117] Em uma realização mais preferencial, R é H ou etila.

[118] Em uma realização mais preferencial, R é etila.

[119] Em uma realização, a razão, em volume, de N(R)3 a HCOOH está na faixa de 1:2 a 1:10.

[120] Em uma realização preferencial, a razão, volume, de N(R)3 para HCOOHR está na faixa de 1:1 a 1:4.

[121] Em uma realização mais preferencial, a razão, em volume, de N(R)3 para HCOOH está na faixa de 1:1 a 1:3.

[122] Em outra realização, a fonte de hidrogênio é HCOONa.

[123] Em outra realização, a fonte de hidrogênio é HCOOK.

[124] Em outra realização, a fonte de hidrogênio é mistura de álcool isopropílico e t-BuOK.

[125] Em outra realização, a fonte de hidrogênio é mistura de álcool isopropílico e t-BuONa.

[126] Em uma realização, m é 0.

[127] Em uma realização, m é 1.

[128] Em uma realização, o catalisador de hidrogenação é MXLn(n-areno)m, em que m é 1 e n-areno anel arila que é não substituído ou substituído por alquila C1-C4.

[129] Em uma realização, o catalisador de hidrogenação é MXLn(n-areno)m em que m é 1 e n-areno é selecionado a partir de benzeno, p- cimeno, mesitileno, 2,4,6-trietilbenzeno, hexametilbenzeno, anisol, 1,5- ciclooctadieno, cidopentadienila (Cp), norbornadieno e pentametilciclopenta dienila (Cp*).

[130] Em uma realização, o catalisador de hidrogenação é MXLn(n-areno)m onde m é 1 e n-areno é selecionado a partir de benzeno, p- cimeno, mesitileno, 2,4,6-trietilbenzeno, hexametilbenzeno, anisol, 1,5- ciclooctadieno, cidopentadienila (Cp) e pentametilciclopentadienila (Cp*).

[131] Em outra realização, o catalisador de hidrogenação é MXLn(n-areno)m onde m é 1 e n-areno é selecionado a partir de cidopentadienila (Cp) e pentametilciclopentadienila (Cp*).

[132] Em outra realização, o catalisador de hidrogenação é MXLn(n-areno)m em que m é 1 e n-areno é cidopentadienila (Cp).

[133] Em outra realização, o catalisador de hidrogenação é MXLn(n-areno)m em que m é 1 e n-areno é pentametilciclopentadienila (Cp*).

[134] Em outra realização, o catalisador de hidrogenação é MXLn(n-areno)m onde m é 1 e n-areno é selecionado a partir de benzeno, p- cimeno, mesitileno, 2,4,6-trietilbenzeno, hexametilbenzeno, anisola e 1,5- ciclooctadieno.

[135] Em uma realização, X é um ânion formado reagindo o M ou MLn com um ácido do ânion correspondente, preferencialmente de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido tetrafluorobórico ou ácido hexafluorofosfórico.

[136] Em outra realização, X é selecionado a partir de haletos, hexafluorosilicate, hexafluorosilicato, hexafluorofosfato, benzoato, sulfonato e os ânions de ácidos alcanoicos C1-C6, preferencialmente formato, acetato, propionato e butirato.

[137] Em outra realização, X é haleto selecionado a partir de cloreto, brometo e iodeto.

[138] Em outra realização, X é cloreto ou brometo.

[139] Em outra realização, X é cloreto.

[140] Em outra realização, X é tetrafluoroborato.

[141] Em outra realização, Ln é Ln1, em que R10 é NH-SO2-R11, e em que R12 e R11 são independentemente arila não substituída ou substituída.

[142] Em outra realização, Ln é Ln1, em que R10 é NH-SO2-R11, e em que R12 e R11 são independentemente arila substituída.

[143] Em outra realização, Ln é Ln1, em que R10 é NH-SO2-R11, e em que R12 e R11 são independentemente arila não substituída.

[144] Em outra realização, é Ln é Ln1, em que R10 é NH-SO2-R11, e em que R11 é arila substituída e R12 é cicloalquila C6-C10.

[145] Em outra realização, Ln é Ln1, e em que R10 é NH-SO2-R11, e em que R11 é arila substituída e R12 é arila não substituída.

[146] Em outra realização, Ln é Ln1, e em que R10 é NH-SO2-R11, e em que R11 é arila não substituída e R12 é arila substituída.

[147] Em outra realização, Ln é Ln1, em que R10 é NH-SO2-R11, e em que R11 é arila não substituída ou substituída e ambos os R12 estão ligados em conjunto para formar um anel carbocíclico com 3 a 6 membros ou um anel carbocíclico parcialmente insaturado com 5 a 10 membros.

[148] Em outra realização, MXLn(n-areno)m é MXLnl (n-areno)m e em que R10 é NH-SO2-R11; e R12 e R11 são independentemente fenila que são não substituídos ou substituídos por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, SO3H e SCbNa.

[149] Em outra realização, MXLn(n-areno)m é MXLnl (n-areno)m, e em que X é haleto; R12 é independentemente fenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila ou 4-metoxifenila; R10 é NH-SO2-R11 e -SO2-R11 é p- toluenossulfonila, metanossulfonila, 4-benzenossulfonila, 4-trifluorometilfenil- sulfonila ou pentafluorofenil-sulfonila.

[150] Em outra realização, Ln é Ln1, em que R10 é OH e R12 é arila não substituída ou substituída.

[151] Em outra realização, Ln é Ln1, em que R10 é OH e R12 é arila substituída.

[152] Em outra realização, Ln é Ln1, em que R10 é OH e R12 é arila não substituída.

[153] Em outra realização, Ln é Ln1, em que R10 é OH e R12 é cicloalquila C6-C10.

[154] Em outra realização, Ln é Ln1, em que R10 é OH e ambos os R12 estão ligados em conjunto para formar um anel carbocíclico com 3 a 6 membros ou um anel carbocíclico parcialmente insaturado com 5 a 10 membros.

[155] Em outra realização, Ln1 é suportado em gel de sílica, dendrímeros, poliestirenos ou espuma silicosa mesoporosa. Por exemplo, conforme descrito em Haraguchi, N., Tsuru, K., Arakawa, Y., Isuno, S. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 69.

[156] Em uma realização, M é ródio, rutênio, irídio, platina, paládio, ferro ou níquel.

[157] Em outra realização, M é ródio, rutênio, irídio ou platina.

[158] Em outra realização, M é ródio, rutênio ou platina.

[159] Em outra realização, M é ródio, rutênio, irídio ou platina.

[160] Em outra realização, M é ródio, rutênio ou irídio.

[161] Em outra realização, M é ródio ou rutênio.

[162] Em outra realização, M é ródio ou irídio.

[163] Em outra realização, M é rutênio ou irídio.

[164] Em outra realização, M é paládio, ferro ou níquel.

[165] Em outra realização, M é paládio ou níquel.

[166] Em outra realização, M é ferro ou níquel.

[167] Em outra realização, M é paládio ou ferro.

[168] Em uma realização preferencial, M é ródio.

[169] Em outra realização preferencial, M é rutênio.

[170] Em outra realização preferencial, M é irídio.

[171] Em outra realização preferencial, M é paládio.

[172] Em outra realização preferencial, M é ferro.

[173] Em outra realização preferencial, M é níquel.

[174] Em outra realização preferencial, M é platina.

[175] Em outra realização, m é 1 e MXLn(n-areno)m é de fórmula MXLnCp*, em que M é ródio, rutênio, irídio, platina, paládio, ferro ou níquel.

[176] Em outra realização, Ln é Ln2, que é um ligante quiral de fósforo.

[177] Em outra realização, o ligante quiral de fósforo Ln2 é selecionado a partir de ligantes quirais fosfina ou fosfito monodentado ou bidentado.

[178] Em outra realização, o ligante quiral de fósforo Ln2 é selecionado a partir de ligantes listados na Tabela A abaixo ou selecionado a partir de enantiômeros correspondentes. TABELA A EM QUE CY = CICLOHEXILA E PH = FENILA

[179] Em outra realização, o ligante quiral de fósforo é selecionado a partir de (R)-BINAP, (S)-BINAP, (R)-ToIBINAP, (S)-ToIBINAP, (R,R)-DIPAMP, (S,S)-DIPAMP, (1R,2S)- (R)-(S)-Josiphos ou selecionado a partir de enantiômeros correspondentes.

[180] Em uma realização, a razão molar do composto de fórmula III para MXLn(n-areno)m está na faixa de 1:0,0001 a 1:0,001.

[181] Em uma realização preferencial, a razão molar do composto de fórmula III para MXLn(n-areno)m está na faixa de 1:0,001 a 1:0,01.

[182] Em uma realização mais preferencial, a razão molar do composto de fórmula III para MXLn(n-areno)m está na faixa de 1:0,001 a 1:0,05.

[183] Em uma realização, a temperatura de reação da hidrogenação na etapa (A) é mantida dentro de uma faixa de 0 a 120°C, preferencialmente na faixa de 0 a 85°C, preferencialmente na faixa de 20 a 85°C, mais preferencialmente na faixa de 20 a 50°C, também mais preferencialmente na faixa de 0 a 30°C, também mais preferencialmente a 0°C.

[184] Em uma realização, a reação da hidrogenação na etapa (A) é realizada a uma temperatura abaixo de 0°C.

[185] Em uma realização, a hidrogenação na etapa (A) é realizada na ausência de solvente.

[186] Em outra realização, a hidrogenação na etapa (A) é realizada em um solvente.

[187] Solventes adequados incluem água e hidrocarbonetos alifáticos como pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos como tolueno, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e clorobenzeno; álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; cetonas como acetona, 2-butanona; alcanodiois C2-C4, como etileno glicol e propileno glicol; éter de alcanois como dietilenoglicol; ésteres carboxílicos como acetato de etila, N-metilpirrolidona; dimetilformamida; dimetilacetamida; e éteres incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, especialmente éter dietílico, éter metil-terc-butílico (MTBE), 2-metóxi-2-metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e 2-metiltetrahidrofurano, em particular, tetrahidrofurano, MTBE e 2-metiltetrahidrofurano. Misturas dos ditos solventes também podem ser usadas.

[188] Em uma realização preferencial, o solvente é selecionado a partir de água, alcanodiois C2-C6, haloalcanos C1-C6, halobenzeno, ésteres carboxílicos, N-metilpirrolidona, dimetilformamida, dimetil acetamida e éteres incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[189] Em outra realização preferencial, o solvente é selecionado a partir da água, dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, dimetil acetamida, ou mistura de dois ou mais dos mesmos. Em uma realização, a razão, em volume, do composto de fórmula V para o solvente está na faixa de 1:40 a 1:0.

[190] Em outra realização, a razão, em volume, do composto de fórmula V para em solvente está na faixa de 1:30 a 1:5.

[191] Em uma realização preferencial, a razão, em volume, do composto de fórmula V para o solvente está na faixa de 1:20 a 1:10, preferencialmente 1:1.

[192] O tempo de reação na etapa (A) pode variar ao longo de uma ampla faixa. Tempos de reação preferenciais estão na faixa de 5 minutos a 1 dia, preferencialmente de 15 minutos a 6 horas, mais preferencialmente na faixa de 15 minutos a 3 horas, por exemplo, 1 a 2 horas.

[193] Em uma realização, a etapa (A) pode ser realizada na presença de tensoativos N(Rs)4Xa em que Rs é independentemente alquila C1C22, cicloalquila C1-C22 ou arila que é não substituída ou substituída por halogênio, e Xa é cloro, bromo, iodo, sulfato de hidrogênio, hexafluorofosfato, acetato, benzoato ou tetrafluoroborato.

[194] Ainda é preferencial que a reação seja realizada em uma atmosfera de gás inerte ou protetora, por exemplo, sob nitrogênio ou argônio.

[195] Ainda é preferencial que a reação seja realizada sob pressão reduzida.

[196] Em outra realização, a reação é realizada em atmosfera de gás hidrogênio.

[197] Em uma realização preferencial, o composto de fórmula VI obtido pela etapa (A) em >80% de excesso enantiomérico.

[198] A seguir, são fornecidas realizações preferenciais em relação à etapa (B) da invenção. Deve-se entender que as realizações preferenciais mencionadas acima e aquelas que serão ainda ilustradas abaixo da etapa (B) da invenção devem ser entendidas como preferenciais, isoladamente ou em combinação entre si.

[199] Em uma realização, a etapa (B) é realizada na presença de um ácido.

[200] Em uma realização, ácidos adequados são, em geral, ácidos inorgânicos como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ou mistura de um ou mais dos mesmos.

[201] Em uma realização preferencial, o ácido é ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico, ou mistura de um ou mais dos mesmos.

[202] Em outra realização, ácidos adequados são ácidos de Lewis, como trifluoreto de boro, tricloreto de alumínio, cloreto de ferro (III), cloreto de estanho (IV), cloreto de titânio (IV) e cloreto de zinco (II).

[203] Em outra realização, ácidos adequados são em geral, ácidos orgânicos como ácido fórmico C1-Cs-alquil-(COOH)y, ou Ci-C8-haloalquil- (COOH)y, em que y é 1 ou 2; CH3SO3H, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido p- toluenossulfônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido tolueno sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido cânfora sulfônico, ácido cítrico e ácido trifluoro acético, ou mistura de um ou mais dos mesmos.

[204] Em uma realização preferencial, o ácido é C1-C8-alquil- (COOH)y, C1-C8-haloalquil-(COOH)y, em que y é 1 ou 2, CH3SO3H, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido p-toluenossulfônico, ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[205] Em outra realização, o ácido na etapa (B) é selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido iodídrico, C1-C8-alquil-(COOH)y, C1-C8-haloalquil-(COOH)y, CH3SO3H, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido p-toluenossulfônico, ou mistura de dois ou mais dos mesmos; em que y é 1 ou 2.

[206] Em uma realização particularmente preferencial, o ácido na etapa (B) é ácido clorídrico.

[207] Em uma realização preferencial, quando RA no composto de fórmula VI é S(=O)2RX, a etapa (B) é realizada na presença de um ácido.

[208] Os ácidos são geralmente empregados em quantidades equimolares; no entanto, eles também podem ser usados em quantidades catalíticas, em excesso ou, se apropriado, como solvente.

[209] Em outra realização, a etapa (B) é realizada na presença de um ácido e de um tampão. Tampões incluem tampões aquosos e não aquosos, e tampões não aquosos são preferenciais. Tampões preferenciais incluem tampões com base em acetato, fosfato ou formato, por exemplo, acetato de sódio, hidrogênio fosfato de potássio, diidrogênio fosfato de potássio ou formiato de amônio.

[210] Em outra realização, em que a etapa (B) é realizada na presença de um ácido ainda compreende metal como paládio ou platina, preferencialmente paládio e gás hidrogênio.

[211] Em uma realização, a etapa (B) é realizada na presença de uma base.

[212] Bases adequadas são, em geral, compostos inorgânicos, como hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, óxido de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, como lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio, carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, como carbonato de lítio, carbonato de potássio e carbonato de cálcio.

[213] Em uma realização particularmente preferencial, a base é selecionada a partir de hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, em particular, a partir do grupo que consiste em hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio.

[214] Em outra realização particularmente preferencial, a base é selecionada a partir de óxidos de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, em particular, a partir do grupo que consiste em óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio.

[215] As bases são geralmente empregadas em quantidades equimolares; no entanto, elas também podem ser usadas em quantidades catalíticas ou em excesso.

[216] Em uma realização, a temperatura de reação na etapa (B) é mantida dentro de uma faixa de 0 a 120°C, preferencialmente na faixa de 20 a 100°C, mais preferencialmente na faixa de 20 a 60°C.

[217] Em uma realização, a hidrólise na etapa (B) é realizada na ausência de um solvente.

[218] Em outra realização, a hidrólise na etapa (B) é realizada em um solvente.

[219] Solventes adequados incluem água e hidrocarbonetos alifáticos como pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos como tolueno, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e clorobenzeno; álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; cetonas como acetona, 2-butanona; alcanodióis C2-C4, como etileno glicol e propileno glicol; éter de alcanóis como dietilenoglicol; ésteres carboxílicos como acetato de etila, N-metilpirrolidona; dimetilformamida; e éteres incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, especialmente éter dietílico, éter metil-terc-butílico (MTBE), 2-metóxi- 2-metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e 2- metiltetrahidrofurano, em particular, tetrahidrofurano, MTBE e 2- metiltetrahidrofurano. Misturas dos ditos solventes também podem ser usadas.

[220] Em outra realização, o solvente é selecionado a partir de álcool C1-C6, água, alcanodióis C2-C6, ésteres carboxílicos, N-metilpirrolidona, dimetilformamida, e éteres incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[221] Em outra realização, o solvente é selecionado a partir de água, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, éter metil-terc-butílico, metanol, etanol, isopropanol ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[222] Solventes preferenciais são solventes próticos, preferencialmente álcoois selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol.

[223] Em uma realização preferencial, o solvente é um álcool C1C4, em particular, metanol.

[224] Em uma realização, a razão, em volume, do composto de fórmula VI para solvente está na faixa de 1:30 a 1:0.

[225] Em outra realização, a razão, em volume, do composto de fórmula VI para solvente está na faixa de 1:20 a 1:10.

[226] Em uma realização preferencial, a razão, em volume, do composto de fórmula VI para solvente está na faixa de 1:10 a 1:0.

[227] Em uma realização preferencial, o composto de fórmula VII obtido pela etapa (B) em >80% de excesso enantiomérico.

[228] A seguir, são fornecidas realizações preferenciais em relação à etapa (C) da invenção. Deve-se entender que as realizações preferenciais mencionadas acima e aquelas que serão ainda ilustradas abaixo da etapa (C) da invenção devem ser entendidas como preferenciais, isoladamente ou em combinação entre si.

[229] Em uma realização, a etapa (C) é realizada na presença de uma base.

[230] Bases adequadas são, em geral, compostos inorgânicos, como hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio,

[231] óxido de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, como lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio,

[232] hidretos de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, como hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio,

[233] carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, como carbonato de lítio, carbonato de potássio e carbonato de cálcio, e também.

[234] Bicarbonatos de metais alcalinos, como bicarbonato de sódio,

[235] além de bases orgânicas, por exemplo, aminas terciárias, como trimetilamina, trietilamina, triisopropiletilamina e N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas, como colidina, lutidina e 4-dimetilaminopiridina, e também aminas bicíclicas.

[236] Em uma realização particularmente preferencial, a base é selecionada a partir de hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, em particular, a partir do grupo que consiste em hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio.

[237] Em outra realização particularmente preferencial, a base é selecionada a partir de óxidos de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, em particular, a partir do grupo que consiste em óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio.

[238] Em outra realização particularmente preferencial, a base é selecionada a partir de hidretos de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, em particular, a partir do grupo que consiste em hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio.

[239] Em outra realização particularmente preferencial, a base é selecionada a partir de amidas de metais alcalinos, em particular, a partir do grupo que consiste em amida de lítio, amida de sódio e amida de potássio.

[240] Em outra realização particularmente preferencial, a base é selecionada a partir de carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos, em particular, a partir do grupo que consiste em carbonato de lítio e carbonato de cálcio.

[241] Em outra realização particularmente preferencial, a base é selecionada a partir bicarbonatos de metais alcalinos, e é preferencialmente bicarbonato de sódio.

[242] Em outra realização particularmente preferencial, a base é selecionada a partir de alquilas de metais alcalinos, em particular, a partir do grupo que consiste em metil-lítio, butil-lítio e fenil-lítio.

[243] Em outra realização particularmente preferencial, a base é selecionada a partir haletos de alquil-magnésio, e é preferencialmente cloreto de isopropil-magnésio.

[244] Em outra realização particularmente preferencial, a base é selecionada a partir trimetilamina, trietilamina, triisopropiletilamina e N- metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas, como colidina, lutidina e 4- dimetilaminopiridina, e também aminas bicíclicas.

[245] Em uma realização mais particularmente preferencial, a base é trimetilamina ou trietilamina.

[246] As bases são geralmente empregadas em quantidades equimolares; no entanto, elas também podem ser usadas em quantidades catalíticas, em excesso ou, se apropriado, como solvente.

[247] Em uma realização, a temperatura de reação de hidrólise na etapa (C) é mantida dentro de uma faixa de 0 a 130°C, preferencialmente na faixa de 20 a 85°C, mais preferencialmente na faixa de 20 a 60°C.

[248] Em uma realização, a etapa (C) é realizada na ausência de um solvente.

[249] Em outra realização, a etapa (C) é realizada em um solvente.

[250] Solventes adequados incluem água e hidrocarbonetos alifáticos como pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos como tolueno, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e clorobenzeno; álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; cetonas como acetona ou 2-butanona; alcanodióis C2-C4, como etileno glicol e propileno glicol; éter de alcanóis como dietilenoglicol; ésteres carboxílicos como acetato de etila, N-metilpirrolidona; dimetilformamida; e éteres incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, especialmente éter dietílico, éter metil-terc-butílico (MTBE), 2-metóxi- 2-metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e 2- metiltetrahidrofurano, em particular, tetrahidrofurano, MTBE e 2- metiltetrahidrofurano. Misturas dos ditos solventes também podem ser usadas.

[251] Em outra realização, o solvente é selecionado a partir de álcool C1-C6, água, alcanodióis C2-C6, ésteres carboxílicos, N-metilpirrolidona, dimetilformamida, e éteres incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[252] Em outra realização, o solvente é selecionado a partir de água, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, éter metil-terc-butílico, metanol, etanol, isopropanol ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[253] Solventes preferenciais são solventes próticos, preferencialmente álcoois selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol.

[254] Em uma realização preferencial, o solvente é um álcool C1C4, em particular, etanol.

[255] Em uma realização, a razão, em volume, do composto de fórmula VII para solvente está na faixa de 1:30 a 1:0.

[256] Em outra realização, a razão, em volume, do composto de fórmula VII para solvente está na faixa de 1:20 a 1:5.

[257] Em uma realização preferencial, a razão, em volume, do composto de fórmula VII para solvente está na faixa de 1:20 a 1:0.

[258] Em uma realização preferencial, o composto de fórmula VIII obtido pela etapa (C) em >80% de excesso enantiomérico.

[259] A seguir, são fornecidas realizações preferenciais em relação à etapa (D) da invenção. Deve-se entender que as realizações preferenciais mencionadas acima e aquelas que serão ainda ilustradas abaixo da etapa (D) da invenção devem ser entendidas como preferenciais, isoladamente ou em combinação entre si.

[260] Em uma realização, LG é ORu.

[261] Em outra realização, LG é SRu.

[262] Em uma realização, Ru é alquila C1-C6 não substituída.

[263] Em outra realização, Ru é alquila C1-C6, que é substituída por halogênio.

[264] Em outra realização, Ru é arila não substituída.

[265] Em outra realização, Ru é arila que é substituída por halogênio.

[266] Em uma realização, a temperatura de reação na etapa (D) é mantida dentro de uma faixa de 0 a 130°C, preferencialmente na faixa de 20 a 100°C, mais preferencialmente na faixa de 70 a 110°C.

[267] Em uma realização, a etapa (D) é realizada na ausência de um solvente.

[268] Em outra realização, a etapa (D) é realizada em um solvente.

[269] Solventes adequados incluem hidrocarbonetos alifáticos como hexano, heptano e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos como tolueno, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e clorobenzeno; álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; cetonas como acetona ou 2-butanona, alcanodióis C2-C4, como etileno glicol e propileno glicol; éter de alcanóis como dietilenoglicol; ésteres carboxílicos como acetato de etila, N- metilpirrolidona; dimetilformamida; e éteres incluindo éteres de cadeia aberta e cíclicos, especialmente éter dietílico, éter metil-terc-butílico (MTBE), 2-metóxi-2- metilbutano, ciclopentilmetiléter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano e 2- metiltetrahidrofurano, em particular, tetrahidrofurano, MTBE e 2- metiltetrahidrofurano. Misturas dos ditos solventes também podem ser usadas.

[270] Em outra realização, o solvente é selecionado a partir de dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, monoclorobenzeno, ou mistura de dois ou mais dos mesmos.

[271] Solventes preferenciais são hidrocarbonetos aromáticos, preferencialmente tolueno, o-, m- e p-xileno, monoclorobenzeno. Em uma realização preferencial, o solvente é tolueno.

[272] Em uma realização, a razão, em volume, de reagentes para solvente está na faixa de 1:40 a 1:0.

[273] Em outra realização, a razão, em volume, de reagentes para solvente está na faixa de 1:40 a 1:5.

[274] Em uma realização preferencial, a razão, em volume, de reagentes para solvente está na faixa de 1:30 a 1:10.

[275] Em uma realização preferencial, a razão, em volume, de reagentes para solvente está na faixa de 1:20 a 1:10, preferencialmente 1:5.

[276] Em uma realização preferencial, o composto de fórmula X obtido pela etapa (D) em >80% de excesso enantiomérico.

[277] Em uma realização mais preferencial, o composto de fórmula X obtido pela etapa (D) em >95% de excesso enantiomérico.

[278] Em outra realização da invenção, um processo para preparar um composto de fórmula X tendo estereoquímica abaixo como na fórmula X-R ou um processo para preparar um composto de fórmula X com excesso enantiomérico do enantiômero R, isto é, compostos X-R, em que Het, R1 e R2 são conforme definidos no presente pedido; compreendendo pelo menos as etapas de, (A) hidrogenação de um composto de fórmula V, em que Het, RA e W são conforme definidos no presente pedido; na presença de um catalisador de hidrogenação MXLnCp* em que M é ródio, rutênio, irídio, paládio, ferro, platina ou níquel, e uma fonte de hidrogênio selecionada a partir de a) hidrogênio, b) mistura de N(R)3 em que R é H ou alquila C1-C6 e HCOOH, c) HCOONa ou HCOOK, d) mistura de álcool C1-C8 e t-BuOK, t-BuONa ou t-BuOLi, e e) combinação de dois ou mais a partir de a) a d); para obter um composto de fórmula VI tendo estereoquímica abaixo como na fórmula Vl-S, em que Het, RA e W são conforme definidos no composto de fórmula V; (B) hidrolisar o composto de fórmula VI-S, conforme definido no presente pedido, na presença de um ácido ou de uma base, para obter um composto de fórmula VII tendo estereoquímica abaixo como na fórmula Vll-S, em que Het e W são conforme definidos no composto de fórmula Vl-S; (C) reagir o composto de fórmula Vll-S com R1NCS, em que R1 é conforme definido no presente pedido, na presença de uma base,

[279] para obter um composto de fórmula VIII tendo estereoquímica abaixo como na fórmula VlII-R, em que Het e W são conforme definidos no composto de fórmula VII-S; (D) reagir o composto de fórmula VIII-R com um composto de fórmula IX, em que LG e R2 são conforme definidos no presente pedido, para obter o composto de fórmula X-R.

EXEMPLOS

[280] A caracterização pode ser feita por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho / acoplada à espectrometria de massa (HPLC/MS), Cromatografia gasosa (CG), por NMR ou por seus pontos de fusão. Método HPLC 1:Agilent Eclipse Plus C18, 150 mm x 4,6 mm ID x 5um.

[281] Gradiente A = TFA 0,1% em Água, B = TFA 0,1% em Acetonitrila.

[282] Fluxo = 1,4 mL/min, temperatura do forno da coluna = 30°C.

[283] Programa do gradiente = B 10% a B 100% - 5 min, manter por 2 min, 3 min - B 10%.

[284] Tempo de Execução = 10 min.

[285] Método LCMS 1:Coluna C18 (50 mm x 3,0 mm x 3 μ).

[286] Gradiente A = Formato de amônio 10M m em água, B = Ácido fórmico em acetonitrila.

[287] Fluxo = 1,2 mL/min, temperatura do forno da coluna = 40°C.

[288] Programa do gradiente = B 10% a B 100% em 1,5 min, manter por 1 min B 100%, 1 min - B 10% Tempo de execução = 3,75 min.

[289] Método HPLC quiral 1: coluna IA ChiralPak, 150 mm x 4,6 mm x 5 μ.

[290] Fase móvel A = heptano, B = isopropanol.

[291] Fluxo = 1,0 mL/min, temperatura do forno da coluna = 40°C.

[292] Programa de gradiente = Isocratic B 5%; tempo de execução: 20 min.

[293] Método HPLC quiral 2: coluna IC ChiralPak, 150 mm x 4,6 mm x 5 μ.

[294] Fase móvel A = 0,1 % dietilamina em heptano, B = dietilamina 0,1% em isopropanol, Fluxo = 1,0 mL/min, temperatura do forno da coluna = 40°C.

[295] Programa de gradiente = Isocratic B 15%; tempo de execução: 20 min.

[296] Método HPLC quiral 3: coluna IA ChiralPak, 150 mm x 4,6 mm x 5 μ.

[297] Fase móvel A = heptano, B = isopropanol.

[298] Fluxo = 1,0 mL/min, temperatura do forno da coluna = 40°C.

[299] Programa de gradiente = Isocratic B 40%; tempo de execução: 20 min.

[300] 1H-NMR:Os sinais são caracterizados por mudança química (ppm) versus tetrametilsilano, por sua multiplicidade e pela sua integral (número relativo de átomos de hidrogênio dados). As seguintes abreviações são usadas para caracterizar as multiplicidades dos sinais:m = multipleto, q = quarteto, t = tripleto, d = dupleto e s = simpleto.

[301] As abreviações usadas são: h para hora(s), min para minuto(s), rt para tempo de retenção, ee para excesso enantiomérico e temperatura ambiente para 22 a 27°C.

[302] A presente invenção é agora ilustrada em mais detalhes pelos exemplos a seguir, sem impor qualquer limitação à mesma.

[303] Com a modificação apropriada dos materiais de partida, os procedimentos descritos nos exemplos abaixo podem ser usados para se obter compostos adicionais de fórmula VI, VII, VIII ou X.

EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DE (3R-3-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-8-METIL-7-OXO-6-FENIL-2,3-DIIDRO- TIAZOLO [3,2-A]PIRIMIDIN-4-IO-5-OLATO ETAPA 1 PREPARAÇÃO DE 2-CLORO-N-METÓXI-N-METIL-ACETAMIDA

[304] Um frasco de quatro pescoços de 3 L equipado com agitador com pá de Teflon, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com cloridrato de N-metoximetanamina (345 g), água (1,6 L) e a mistura de reação resultante foi resfriada para 0 a 5°C. Em seguida, carbonato de potássio (1466 g) foi adicionado em lotes à mistura de reação acima seguido pela adição de éter metil terc-butílico (1,4 L). O cloreto de cloroacetila (400 g) foi dissolvido em éter metil terc-butílico (0,2 L) e adicionado por gotejamento na mistura de reação acima mantida em - 5°C a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 2 h a 0°C. Permitiu-se à mistura de reação chegar à temperatura ambiente e duas fases foram separadas. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporados para fornecer 2-cloro-N-metoxi-N-metil-acetamida como sólido branco (440 g, 90% de rendimento e 98,0% de pureza de área por HPLC).

ETAPA 2 PREPARAÇÃO DE 2-CLORO-1-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETENONA

[305] Um frasco de quatro pescoços de 5 L equipado com agitador com pá de Teflon, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com 2- clorotiazol (250 g), THF (0,75 L) e a mistura de reação resultante foi resfriada para 0 a 5°C. Em seguida, o cloreto de isopropil magnésio-cloreto de lítio (1,929 L, 1,3 M em THF) foi adicionado ao longo de 0,5 h na mistura de reação acima mantida em 0 a 5°C. A mistura de reação foi então aquecida a 40°C e a reação continuou a 40°C por 2 h. A formação de espécies de cloro-(2-clorotiazol-5-il)magnésio foi confirmada suprimindo a pequena alíquota da mistura de reação com iodo e monitorando a formação de 2-cloro-5-iodo-tiazol por análise GC (96% de conversão foi observada por análise GC). A mistura de reação foi resfriada para 0 a 5°C e a solução de 2-cloro- N-metóxi-N-metil-acetamida (343 g) em THF (0,25 L) foi adicionada por gotejamento. A reação continuou em -5 a 0°C por 1 h e a reação foi monitorada por HPLC. A mistura de reação foi suprimida com solução de HCL aquoso 1,5 N (1 L) a -5 a 0°C e, em seguida, aquecer à temperatura ambiente. As duas fases foram separadas e a fase aquosa extraídos com éter metil terc-butílico (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para se obter resíduo bruto. O produto bruto foi dissolvido em éter metil terc-butílico (0,7 L) em temperatura ambiente e carvão ativado (4 g) e sílica (80 g, malha 60 a 120) foi adicionada. A pasta fluida foi agitada por 0,5 h, filtrada através de funil de Buchner e lavada com éter metil terc-butílico (0,3 L). O filtrado foi evaporado para obter 2-cloro- 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona como óleo de cor castanha pálido (409 g, 46% de pureza de área por HPLC)

ETAPA 3 PREPARAÇÃO DE N- [2-CLORO-1 -(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETILIDENO]-2-METIL- PROPANO-2-SULFINAMIDA

[306] Um frasco de quatro pescoços de 5 L equipado com agitador com pá de teflon, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com 2- cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanona (409 g, 46% de pureza de área por HPLC), THF (1,2 L), 2-metilpropano-2-sulfinamida (252,4 g) e etóxido de titânio (IV) 485 (mL) à temperatura ambiente, em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 50°C e agitada por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por HPLC (>95% de conversão por HPLC). A reação foi carregada com éter metil- terc-butílico (2,4 L), resfriada para 0 a 10°C, suprimida lentamente com solução de HCL 1 N aq. (3,6 L) e agitada por 10 min. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavado com água (2 x 800 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter resíduo bruto. O produto bruto foi dissolvido em éter metil terc-butílico (1 L) em temperatura ambiente e carvão ativado (5,5g) e sílica (100 g, malha 60 a 120) foi adicionada. A pasta fluida foi agitada por 0,5 h, filtrada através de funil de Buchner e lavada com éter metil terc-butílico (0,3 L). O filtrado foi evaporado para obter N- [2-cloro-1-(2- clorotiazol-5-il)etilideno]-2-metil-propano-2-sulfinamida como óleo de cor castanha pálida (510 g, 68% de pureza de área por HPLC).

ETAPA 4 PREPARAÇÃO DE N- [(1S)-2-CLORO-1-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETIL]-2-METIL- PROPANO-2-SULFINAMIDA A) PREPARAÇÃO DE CATALISADOR DE RÓDIO-RHCI [(R,R)-TSDPEN]CP*

[307] Um frasco de três pescoços de 250 mL equipado com agitador com pá de Teflon, entrada de nitrogênio e bolsa térmica foi carregado com [RhCl2Cp*]2 (2,0 g),

[308] (1 R, 2R)-N-p-toluenosulfonil-1, 2-difeniletilenodiamina (2,38g), diclorometano (68 mL) e TEA (1,72 mL) em atmosfera de nitrogênio. A pasta fluida resultante foi agitada por 0,5 h em 22 a 27°C e foi adicionada água destilada (40 mL). As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (40 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada para obter resíduo sólido de cor castanha. O resíduo castanho foi triturado com n-heptano (20 mL), filtrado e seco em atmosfera de nitrogênio para se obter RhCI [(R, R)-TsDPEN]Cp* como sólido de cor vermelha (3,4 g).

B) PREPARAÇÃO DA MISTURA HCOOH-NET3

[309] Em um frasco de fundo redondo de 3 pescoços de 2 litros, foi adicionado ácido fórmico (275 mL, >= 99% p/p) e resfriado a 0°C. A este foram adicionados (250 mL de trietilamina, >=99% p/p) lentamente a 0°C e usados imediatamente na reação.

c) PREPARAÇÃO DE N- [(1S)-2-CLORO-1-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETIL]-2-METIL- PROPANO-2-SULFINAMIDA

[310] Um frasco de quatro pescoços de 5 L equipado com agitador magnético, entrada de nitrogênio e bolsa térmica foi carregado com dimetilformamida (2,9 L) e desgaseificado com nitrogênio por 10 min. Em seguida, RhCI [(R,R)-TsDPEN]Cp* (3,63g) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a 22 a 27°C. Para a solução mantida acima, N- [2-cloro-1-(2- clorotiazol-5-il)etilideno]-2-metil-propano-2-sulfinamida (170 g) dissolvida em dimetilformamida (0,51 L) e soluções de HCOOH-NEt3 (425 mL, em uma razão de 1,1:1) foram adicionadas simultaneamente em 22 a 27°C por um período de 0,5 h e a mistura resultante foi agitada em 22 a 27°C por 2 horas. O HPLC mostrou conversão >97%. A mistura de reação foi suprimida com água (3,4 L) e extraída com éter metil terc-butílico (3 x 1500 mL). A fase orgânica combinada foi evaporada para obter N- [(1S)-2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etil]-2-metil- propano-2-sulfinamida (180 g, 80% de pureza por HPLC (Rt= 4,48 e 4,52 min)).

ETAPA 5 PREPARAÇÃO DE (1S)-2-CLORO-1-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETANAMINA

[311] Um frasco de três pescoços de 1 L equipado com agitador magnético, entrada de nitrogênio e bolsa térmica foi carregado com N- [(1S)-2-cloro- 1-(2-clorotiazol-5-il)etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (180 g) e HCI 1 N em MeOH (540 mL) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada em 22 a 27°C por 14 horas. O progresso de reação foi monitorado por HPLC. Os voláteis orgânicos foram removidos a vácuo e o resíduo foi triturado com éter metil-terc-butílico (3 x 300 mL) e a fase orgânica contendo éter metil terc-butílico foi separada do resíduo oleoso de cor amarelo pálido. O resíduo de cor amarelo pálido contendo (1S)-2-cloro-1-(2- clorotiazol-5-il)etanamina; cloridrato foi neutralizado com NaOH aquoso 1 N e extraído com MTBE (3 x 300 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada até obter (1S)-2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanamina como resíduo de cor castanha (51 g; 93% de pureza área por HPLC (rt= 2,646 min) e 72% de excesso enantiomérico por HPLC quiral método 1).

ETAPA 6 PREPARAÇÃO DE (4R)-4-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-N-METIL-TIAZOLIDIN-2-IMINA

[312] Um frasco de três pescoços de 500 mL, equipado com agitador magnético, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com (1S)-2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanamina (51 g, ee 72%), etanol (200 mL), isotiocianato de metila (28,53 g) e trietilamina (70 mL). A mistura resultante foi agitada por 14 h a 22 a 27°C. A análise HPLC mostrou >99% de conversão com formação de (4R-4-(2-clorotiazol-5-il)-N-metil-tiazolidin-2-imina. Em seguida, os voláteis orgânicos foram removidos a vácuo, e foram adicionados hidróxido de sódio (26g) e água (200 mL) no frasco de reação. A mistura de reação foi aquecida a 50°C e agitada por 2 h. A reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com éter metil terc-butílico (2 x 500 mL). As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas a vácuo para fornecer (4R)-4-(2-clorotia-zol- 5-il)-N-metil-tiazolidin-2-imina como óleo castanho [53 g, 98% de pureza de área por HPLC (rt = 2,506 min), m/z = 234 amu (M+H+].

ETAPA 7 PREPARAÇÃO DE (3R)--3(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-8-METIL-7-OXO-6-FENIL-2,3- DIIDROTIAZOLO [3,2-A]PIRIMIDIN-4-IO-5-OLATO

[313] Um frasco de três pescoços de 500 mL, equipado com agitador magnético, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com (4R)-4-(2-clorotiazol-5-il)-N-metil-thiazolidin-2-imina (53 g, 98%de pureza por HPLC), Tolueno (160 mL) e aquecido a 110°C, em atmosfera de nitrogênio. Em seguida, foi adicionado bis(4-clorofenil) 2-fenilpropanodioato (109 g) em três porções na massa de reação mantida a 110°C. Após agitação a 110°C por 2h, HPLC mostrou conversão >99%. A reação foi resfriada entre 45 a 50°C e o precipitado sólido de cor amarela pálida foi filtrado através de funil sinterizado, lavado com éter metil-terc-butílico (480 mL) e seco a vácuo para fornecer (3R-3- (2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-diidrotiazol [3,2-a]-pirimidin-4-io-5- olate [54 g, 98,8% de pureza área por HPLC (rt = 3,86 min.), m/z = 378 amu (M+H+] e excesso enantiomérico de 99% por HPLC quiral método 3).

[314] H NMR (300 MHz, DMSO-d6):3,42(s, 3H), 3,94(d, J= 12 Hz, 1 H), 4,25-4,32(m, 1 H), 6,48 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,06-7,1 1 (m, 1 H), 7,21-7,26(m, 2H), 7,6(d, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,96(s, 1 H)

EXEMPLO 2 PREPARAÇÃO DE (3R)--3(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-8-METIL-7-OXO-6-FENIL-2,3- DIIDRO-TIAZOLO [3,2-A]PIRIMIDIN-4-IO-5-OLATO ETAPA 1 PREPARAÇÃO DE N- [2-CLORO-1 -(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETILIDENO]-2-METIL- PROPANO-2-SULFINAMIDA

[315] Um frasco de três pescoços de 0,5 L equipado com agitador com pá de Teflon, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com 2-cloro- 1-(2-clorotiazol-5-il)etanona (60 g, 97% de pureza de área por HPLC), THF (180 mL), 2-metilpropano-2-sulfinamida (44 g) e etóxido de titânio (IV) (77 mL) à temperatura ambiente, em atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 50°C e agitada por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por HPLC (>95% de conversão por HPLC). A reação foi carregada com éter metil-terc-butílico (360 mL), resfriada para 0 a 10°C, suprimida lentamente com solução de HCL 1 N aq. (540 mL) e agitada por 10 min. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavado com água (2 x 300 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter resíduo bruto. O produto bruto foi dissolvido em éter metil terc-butílico (100 mL) em temperatura ambiente e carvão ativado (1,8 g) e sílica (5 g, malha 60 a 120) foi adicionada. A pasta fluida foi agitada por 0,5 h, filtrada através de funil de Buchner e lavada com éter metil terc-butílico (0,3 L). O filtrado foi evaporado para obter N- [2- cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etilideno]-2-metil-propano-2-sulfinamida como óleo de cor castanha pálida (88 g, 84% de pureza de área por HPLC método 1).

ETAPA 2 PREPARAÇÃO DE N- [(1S)-2-CLORO-1-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETIL]-2-METIL- PROPANO-2-SULFINAMIDA A) PREPARAÇÃO DE CATALISADOR DE RÓDIO- RHCI [(R,R)-TSDPEN]CP*:O CATALISADOR FOI PREPARADO CONFORME MENCIONADO NA ETAPA 4 DO EXEMPLO 1. B) PREPARAÇÃO DA MISTURA HCOOH-NET3: PREPARADO CONFORME DESCRITO NA ETAPA 4 DO EXEMPLO 1. c) PREPARAÇÃO DE N- [(1S)-2-CLORO-1 -(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETIL]-2-METIL- PROPANO-2-SULFINAMIDA:

[316] Um frasco de quatro pescoços de 3 L equipado com agitador magnético, entrada de nitrogênio e bolsa térmica foi carregado com dimetilformamida (1,5 L) e desgaseificado com nitrogênio por 10 min. Em seguida, RhCI [(R,R)-TsDPEN]Cp* (1,87g) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio a 22 a 27°C. Para a solução mantida acima, N- [2-cloro-1-(2- clorotiazol-5-il)etilideno]-2-metil-propano-2-sulfinamida (88 g) dissolvida em dimetilformamida (260 mL) e soluções de HCOOH-NEt3 (220 mL, em uma razão de 1,1:1) foram adicionadas simultaneamente em 22 a 27°C por um período de 0,5 h e a mistura resultante foi agitada em 22 a 27°C por 2 horas. O HPLC mostrou conversão >97%. A mistura de reação foi suprimida com água (1700 mL) e extraída com éter metil terc-butílico (3 x 1000 mL). A fase orgânica combinada foi evaporada para obter N- [(1S)-2-cloro-1-(2- clorotiazol-5-il)etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (95 g).

ETAPA 3 PREPARAÇÃO DE (1 S)-2-CLORO-1-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETANAMINA

[317] Um frasco de três pescoços de 1 L equipado com agitador magnético, entrada de nitrogênio e bolsa térmica foi carregado com N- [(1S)-2-cloro- 1-(2-clorotiazol-5-il)etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (95g) e HCI 1 N em MeOH (285 mL) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada em 22 a 27°C por 14 horas. O progresso de reação foi monitorado por HPLC. Os voláteis orgânicos foram removidos a vácuo e o resíduo foi triturado com éter metil-terc-butílico (3 x 150 mL) e a fase orgânica contendo éter metil terc-butílico foi separada do resíduo oleoso de cor amarelo pálido. O resíduo de cor amarelo pálido contendo (1S)-2-cloro-1-(2- clorotiazol-5-il)etanamina; cloridrato foi neutralizado com NaOH aquoso 1 N e extraído com MTBE (3 x 150 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada até obter (1 S)-2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanamina como resíduo de cor castanha (35 g; 99,5% de pureza área por HPLC (rt = 2,64 min), M/z = 198 amu (M+H+) e 96,2% ee por HPLC quiral método 1).

ETAPA 4 PREPARAÇÃO DE (4R)-4-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-N-METIL-TIAZOLIDIN-2-IMINA

[318] Um frasco de três pescoços de 250 mL, equipado com agitador magnético, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com (1S)-2-cloro-1- (2-clorotiazol-5-il)etanamina (35g, ee 96,2%), etanol (140 mL), isotiocianato de metila (19,58g) e trietilamina (48 mL). A mistura resultante foi agitada por 14 h a 22 a 27°C. A análise HPLC mostrou >99% de conversão com formação de (4R)-4-(2-clorotiazol- 5-il)-N-metil-tiazolidin-2-imina. Em seguida, os voláteis orgânicos foram removidos a vácuo, e foram adicionados hidróxido de sódio (17,15g) e água (140 mL) no frasco de reação. A mistura de reação foi aquecida a 50°C e agitada por 2 h. A reação foi diluída com água (140 mL) e extraída com éter metil terc-butílico (3 x 200 mL). As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas a vácuo para fornecer (4R)-4-(2-clorotiazol-5-il)-N-metil-tiazolidin-2-imina como óleo castanho [41 g, 96% de pureza de área por HPLC (rt = 2,506 min), m/z = 234 amu (M+H+)).

ETAPA 5 PREPARAÇÃO DE (3R)--3(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-8-METIL-7-OXO-6-FENIL-2,3- DIIDROTIAZOLO [3,2-A]PIRIMIDIN-4-IO-5-OLATO

[319] Um frasco de três pescoços de 500 mL, equipado com agitador magnético, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com (4R)-4-(2-clorotiazol-5-il)-N-metil-thiazolidin-2-imina (41 g, pureza por HPLC 96%), Tolueno (125 mL) e aquecido a 110°C, em atmosfera de nitrogênio. Em seguida, foi adicionado bis(4-clorofenil) 2-fenilpropanodioato (85 g) em três porções na massa de reação mantida a 110°C. Após agitação a 110°C por 2h, HPLC mostrou conversão >99%. A reação foi resfriada entre 45 a 50°C e o precipitado sólido de cor amarela pálida foi filtrado através de funil sinterizado, lavado com éter metil-terc-butílico (480 mL) e seco a vácuo para fornecer 3R)-3- (2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6-piridin-4-io-5-olato [38 g, 98,8% de pureza área por HPLC (rt= 3,86 min. m/z = 378 amu (M+H+) e excesso enantiomérico de 99% por HPLC quiral método 3).

EXEMPLO-3 PREPARAÇÃO DE (3R)-3-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-8-METIL-7-OXO-6-FENIL-2,3- DIIDRO-TIAZOLO [3,2-A]PIRIMIDIN-4-IO-5-OLATO ETAPA 1 PREPARAÇÃO DE N- [(1 S)-2-CLORO-1-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETIL]-2-METIL- PROPANO-2-SULFINAMIDA A) PREPARAÇÃO DE CATALISADOR DE RÓDIO- RHCI [(R,R)-TSDPEN]CP*:O CATALISADOR FOI PREPARADO CONFORME MENCIONADO NA ETAPA 4 DO EXEMPLO 1. B) PREPARAÇÃO DA MISTURA HCOOH-NET3: PREPARADO CONFORME DESCRITO NA ETAPA 4 DO EXEMPLO 1. c) PREPARAÇÃO DE N- [(1S)-2-CLORO-1 -(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETIL]-2-METIL- PROPANO-2-SULFINAMIDA:

[320] Um reator de 20L, foi carregado com N- [2-cloro-1-(2- clorotiazol-5-il)etilideno]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1275 g, 2,2 mol, 68% de pureza por HPLC), dimetil formamida (2550 mL) e tolueno (2550 mL) e desgaseificado com nitrogênio por 10 min. Em seguida, foi adicionado RhCI [(R,R)-TsDPEN]Cp* (7,0 g, 0,01 mol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi resfriada para 0 a 5°C e a solução HCOOH-NEt3 recém-preparada (375 mL, em uma razão de 1,1:1) foi adicionada por gotejamento durante um período de 30 min e agitada entre 0°C a 5°C por 3 h. A reação foi monitorada por HPLC e suprimida com água (2550 mL) e extraída com tolueno (2550 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (3 x 3750 mL) e evaporada para obter resíduo de cor castanha N- [(1S)-2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etil]-2-metil- propano-2-sulfinamida (1150 g, 68% de pureza por HPLC (rt = 4,70 e 4,82 min)).

ETAPA 2 PREPARAÇÃO DE (1S)-2-CLORO-1-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETANAMINA

[321] Um frasco de quatro pescoços de 5L equipado com agitador magnético, entrada de nitrogênio e bolsa térmica foi carregado com N- [(1S)-2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1150 g) diluído em MTBE (3210 mL) e gás HCI foi purgado por 1 h em 25°C a 30°C. O progresso de reação foi monitorado por HPLC. O sal cloridrato de cor amarelo precipitado foi filtrado, e o resíduo foi lavado com MTBE (2 x 2000 mL) para obter sólido de cor amarelo pálido (500 g). O sólido de cor amarela pálida contendo cloridrato de (1S)-2-cloro-1-(2-clorotiazol-5- il)etanamina foi ajustado para pH 8,5 a 9 com NaOH 2 N aquoso e extraído com tolueno (3 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 L) e evaporadas para obter (1S)-2-cloro-1-(2-clorotiazol-5- il)etanamina como resíduo de cor castanha (370 g; 98% de pureza por HPLC (rt = 2,64 min), M/z = 198 amu (M+H+) e 93% de excesso enantiomérico por HPLC quiral método 1).

ETAPA 3 PREPARAÇÃO DE (4R)-4-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-N-METIL-TIAZOLIDIN-2-IMINA

[322] Um frasco de três pescoços de 2 L equipado com agitador magnético, condensador de refluxo e bolsa térmica foi carregado com (1S)- 2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanamina (165 g, 0,83 mol, com 93% ee), metanol (400 mL), isotiocianato de metila (91,86g, 1,25 mol) e trietilamina (225 mL, 1,67 mol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 14 h a 22 a 27°C. A análise HPLC mostrou >99% de conversão com formação de (4R)-4-(2-clorotiazol-5-il)-N-metil-tiazolidin-2-imina. Em seguida, hidróxido de sódio (67 g, 1,67mol) e água (660 mL) foram adicionados no frasco de reação. A mistura de reação foi aquecida a 65°C e agitada por 2 h. A mistura de reação foi extraída com tolueno (3 x 660 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas a vácuo para fornecer (4R)-4-(2-clorotiazol-5-il)-N-metil- tiazolidin-2-imina como óleo castanho (198 g, 94% de pureza de área por HPLC), m/z = 234 amu (M+H+)).

ETAPA 4 PREPARAÇÃO DE (3R)-3-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-8-METIL-7-OXO-6-FENIL-2,3- DIIDROTIAZOLO [3,2-A]PIRIMIDIN-4-IO-5-OLATO

[323] Um reator de 20L foi carregado com (4R)-4-(2-clorotiazol-5- il)-N-metil-tiazolidin-2-imina (2070 g, 98% de pureza por HPLC), tolueno (4140 ml) e aquecido a 80°C em atmosfera de nitrogênio.

[324] Em seguida, bis(4-clorofenil) 2-fenilpropanodioato (3553 g, 8,8 mol) foi dissolvido em tolueno (4140 mL) a 45°C e adicionado na massa de reação mantida a 80°C. Após agitação a 100°C por 1 h, HPLC mostrou conversão >99%. A reação foi resfriada abaixo de 40°C e o sólido de cor amarela pálida precipitado foi filtrado e lavado com Tolueno (3 x 2070 mL) para fornecer (3R)-3-(2-clorotiazol-5-il)- 8-metil-7-oxo-6-fenil-2,3-diidrotiazol [3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato como primeiro lote (1660 g, 99% de pureza de área por HPLC e 100% de excesso enantiomérico). O líquido mãe combinado foi transferido para reator de 20L, acetona (6210 mL) foi adicionada e agitada em 22a 27°C por 1 h. O sólido de cor amarela clara precipitado foi filtrado e lavado com tolueno (2070 mL x 3) para obter (3R)-3-(2-clorotiazol-5-il)-8- metil-7-oxo-6-fenil-2,3-diidrotiazol [3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato como segundo lote (718 g, 99% de pureza de área por HPLC e 100% de excesso enantiomérico por HPLC quiral método 3).

EXEMPLO-4 PREPARAÇÃO DE (1 S)-2-CLORO-1-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETANAMINA ETAPA 1 PREPARAÇÃO DE N- [(1 S)-2-CLORO-1-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETIL]-2-METIL- PROPANO-2-SULFINAMIDA A) PREPARAÇÃO DE MISTURA HCOOH-NET3: PREPARADO CONFORME DESCRITO NA ETAPA 4 DO EXEMPLO 1. B) PREPARAÇÃO DE N- [(1S)-2-CLORO-1 -(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETIL]-2-METIL- PROPANO-2-SULFINAMIDA:

[325] Um frasco de fundo redondo de 3 pescoços de 2 litros foi carregado com N- [2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il) etilideno]-2-metil-propano-2- sulfinamida (50 g, 85% de pureza por HPLC), dimetilformamida (100 mL), tolueno (100 mL) e desgaseificado com nitrogênio por 10 min. Em seguida, o dímero cloreto de ródio pentametilciclopentadienil (150 mg) e (1R, 2R)-N-p- toluenosulfonil-1, 2-difeniletilenodiamina (170 mg) foram adicionados com atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura resultante foi resfriada para 0 a 5°C e HCOOH-NEt3 recém-preparado (15 mL, em uma razão de 1.1:1) foi adicionado e resfriado por 2 h. A reação foi monitorada por HPLC e suprimida com água (100 mL) e extraída com tolueno (200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (3 x 20 mL) e evaporada para obter resíduo de cor castanha N- [(1S)-2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etil]-2-metil-propano-2- sulfinamida (49 g, 88% de pureza por HPLC).

ETAPA 2 PREPARAÇÃO DE (1 S)-2-CLORO-1-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)ETANAMINA

[326] Um frasco de quatro pescoços de 5L equipado com agitador magnético, entrada de nitrogênio e bolsa térmica foi carregado com N- [(1S)-2- cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (49 g) diluído em MTBE (147 mL) e gás HCI foi purgado por 15 min em 25°C a 30°C. O progresso de reação foi monitorado por HPLC. O sal cloridrato de cor amarelo precipitado foi filtrado, e o resíduo foi lavado com MTBE (2 x 100 mL) para obter sólido de cor amarelo pálido (35 g). O sólido de cor amarela pálida contendo cloridrato de (1S)-2-cloro-1-(2-clorotiazol-5-il)etanamina foi ajustado para pH 8,5 com NaOH 2 N aquoso e extraído com tolueno (3 x 80 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e evaporadas para obter (1S)-2-cloro-1-(2- clorotiazol-5-il)etanamina como resíduo de cor castanha (30 g; m/z = 198 amu (M+H+), 98,5% de pureza por HPLC e 99% de excesso enantiomérico por HPLC quiral método 1).

EXEMPLO 5 PREPARAÇÃO DE (3R)-3-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-6-(3,5-DICLOROFENIL)-8-METIL-7- OXO-2,3-DIIDROTIAZOLO [3,2-A]PIRIMIDIN-4-IO-5-OLATO

[327] Foi seguido um processo análogo ao processo descrito na Etapa 4 do Exemplo 3. A reação foi conduzida com o uso de (4R)-4-(2- clorotiazol-5-il)-N-metil-tiazolidin-2-imina (1 g, 96% de pureza por HPLC), tolueno (3 mL) e bis(4-clorofenil)2-(3,5-diclorofenil)propanodioato (2,8 g) para obter (3R)- 3-(2-clorotiazol-5-il)-6-(3,5-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-2,3-diidrotiazolo [3,2- a]pirimidin-4-io-5-olato (1,1 g e 94% de excesso enantiomérico por HPLC quiral método 3 (rt = 5,01 min), m/z = 448 amu (M+H+)).

EXEMPLO 6 PREPARAÇÃO DE (3R)-3-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-6-(4-METOXIFENIL)-8-METIL-7-OXO- 2,3-DIIDROTIAZOLO [3,2-A]PIRIMIDIN-4-IO-5-OLATO

[328] Foi seguido um processo análogo ao processo descrito na Etapa 4 do Exemplo 3. A reação foi conduzida com o uso de (4R)-4-(2- clorotiazol-5-il)-N-metil-tiazolidin-2-imina (1 g, 96% de pureza por HPLC), tolueno (3 mL) e bis(4-clorofenil) 2-(4-metoxifenil)propanodioato (2,6 g) para obter (3R)- 3-(2-clorotiazol-5-il)-6-(4-metoxifenil)-8-metil-7-oxo-2,3-diidrotiazolo [3,2- a]pirimidin-4-io-5-olato (1,1 g e 95% de excesso enantiomérico por HPLC quiral método 3 (rt = 3,85 min), m/z = 408 amu (M+H+)).

EXEMPLO 7 PREPARAÇÃO DE (3R)-3-(2-CLOROTIAZOL-5-IL)-8-METIL-7-OXO-6- [3- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]-2,3-DIIDROTIAZOLO [3,2-A]PIRIMIDIN-4-IO-5-OLATO

[329] Foi seguido um processo análogo ao processo descrito na Etapa 4 do Exemplo 3. A reação foi conduzida com o uso de (4R)-4-(2- clorotiazol-5-il)-N-metil-tiazolidin-2-imina (1 g, 96% de pureza por HPLC), tolueno (3 mL) e bis(4-clorofenil) 2-(3-(trifluorometil)fenil)propanodioato (2,7 g) para obter (3R)-3-(2-clorotiazol-5-il)-8-metil-7-oxo-6- [3- (trifluorometil)fenil]-2,3- diidrotiazolo [3,2-a]pirimidin-4-io-5-olato (1,05 g e 97% de excesso enantiomérico por HPLC quiral método 3 (rt = 4,66 min), m/z = 446 amu (M+H+)).

Claims (16)

1. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE PIRIMIDÍNIO OPTICAMENTE ATIVO, de fórmula X: em que: C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; R1 é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4 ou -CH2- fenila, cujos grupos são não substituídos ou substituídos com halogênio ou alquila C1-C4; R2 é um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático com 5 ou 6 membros, em que o anel é não substituído ou substituído com R2a; Het é selecionado a partir de D-1, D-2 e D-3: em que Ra é cada um, independentemente halogênio, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ou fenila; n é 0, 1 ou 2, e # denota a ligação na fórmula X; R2a é halogênio, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, ORc, C(=O)ORc, C(=O)NRbRc, fenila ou piridila, cujos grupos são não substituídos ou substituídos com halogênio, haloalquila C1-C6 ou haloalcóxi C1-C6; Rb é hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6 ou haloalcóxi C1-C6; Rc é hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 ou cicloalquila C1C6; em que dois grupos RcRb ligados geminalmente juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático com 3 a 7 membros; caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos a etapa de: (A) hidrogenação de um composto de fórmula V, em que RA é S(=O)oRx, P(=O)(Rx)2, alcóxi C1-C4 ou -CH2-fenila, em que fenila é não substituída ou substituída com halogênio, metóxi ou nitro; e Rx é alquila ou arila C1-C6 que é não substituída ou substituída com halogênio; e o é 1 ou 2; W é halogênio, hidróxi, O-p-toluenossulfonila, O-metanossulfonila ou O-trifluorometanossulfonila; Het é de acordo com o composto de fórmula X; na presença de um catalisador de hidrogenação MXLn(n-areno)m, em que M é um metal de transição do grupo VIII até o grupo XII da tabela periódica; X é um ânion; m é 0 ou 1; Ln é Ln1 ou Ln2, em que Ln1 é um ligante quiral da fórmula Ln1 em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; R10 é OH ou NH-SO2-R11; em que R11 é arila não substituída ou substituída independentemente um do outro com halogênio, alquila C1-C10, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, SO3H ou SO3Na ou R11 é perfluoroalquila C1-C10 ou R13R14N, em que R13 e R14 representam independentemente alquila C1-C10 não substituída ou substituída com arila C6-C10, ou R13 e R14 cada um, representa independentemente uma cicloalquila C6-C10; R12 representa independentemente anel arila C6-C10 ou anel cicloalquila C6-C10, em que o anel arila ou cicloalquila é não substituída ou substituída independentemente um do outro com halogênio, alquila C1-C10, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, SO3H ou SO3Na, ou ambos R12 são ligados em conjunto para formar um anel carbocíclico com 3 a 6 membros ou um anel carbocíclico parcialmente insaturado com 5 a 10 membros; Ln2 é um ligante quiral de fósforo; e uma fonte de hidrogênio selecionada a partir de a) hidrogênio, b) mistura de N(R)3 em que R é H ou alquila C1-C6 e HCOOH, c) HCOONa ou HCOOK, d) mistura de álcool C1-C8 e t-BuOK, t-BuONa ou t-BuOLi, e e) combinação de dois ou mais a partir de a) a d); para obter um composto de fórmula VI, em que C* é um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; RA, Het e W são de acordo com o composto de fórmula V.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de (B) hidrolisar o composto de fórmula VI, de acordo com a reivindicação 1, na presença de um ácido ou de uma base, para obter um composto de fórmula VII, em que C*, Het e W são de acordo com o composto de fórmula vi.

3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de ainda compreender as etapas de: (C) reagir o composto de fórmula vii, de acordo com a reivindicação 2, com R1NCS, em que R1 é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alquenila C2-C4 ou -CH2-fenila, cujos grupos são não substituídos ou substituídos com halogênio ou alquila C1-C4, na presença de uma base para obter um composto de fórmula viii, em que C*, Het e R1 são de acordo com o composto de fórmula X; (D) reagir o composto de fórmula VIII com um composto de fórmula IX: em que, LG é um grupo de saída selecionado a partir de halogênio, ORu e SRu; em que Ru é alquila ou arila C1-C6, que é não substituída ou substituída com halogênio; R2 é de acordo com o composto de fórmula X da reivindicação 1; para obter o composto de fórmula X de acordo com a reivindicação 1.

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de na etapa (A) o ligante quiral de fósforo Ln2 ser selecionado a partir de : em que Cy = ciclohexila e Ph = fenila, ou selecionados a partir de seus enantiômeros correspondentes.

5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de n—areno ser selecionado a partir de benzeno, p- cimeno, mesitileno, 1,3,5-trietilbenzeno, hexametilbenzeno, anisol, 1,5- ciclooctadieno, cidopentadienila (Cp), norbornadieno e pentametilciclopenta dienila (Cp*).

6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de MXLn(n-areno)m ser MXLn1 (n-areno)m e em que R10 é NH-SO2-R11; e R12 e R11 são independentemente fenila que são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, cicloalquila C3C6, SO3H e SO3Na.

7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de MXLn(n-areno)m ser MXLn1 (n-areno)m e em que X é haleto; R12 é independentemente fenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila ou 4-metoxifenila; R10 é NH-SO2-R11 e -SO2-R11 é p- toluenossulfonila, metanossulfonila, 4-benzenossulfonila ou pentafluorofenil- sulfonila.

8. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 5 a 7, caracterizado pelo fato de m ser 1 e MXLn(n-areno)m ser de fórmula MXLnCp*, em que M é ródio, rutênio, irídio, paládio, ferro, platina ou níquel:

9. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 5 a 8, caracterizado pelo fato de M ser ródio, rutênio ou irídio.

10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato do ácido na etapa (B) ser selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido iodídrico, C1- C8-alquil-(COOH)y, C1-C8-haloalquil-(COOH)y, CH3SO3H, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido p-toluenossulfônico, ou mistura de dois ou mais dos mesmos; em que y é 1 ou 2.

11. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizado pelo fato de: R1 ser alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6 ou alquenila C2-C4, que é não substituída ou substituída com halogênio.

12. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizado pelo fato de: R2 ser fenila, piridinila ou tiofenila, que é não substituída ou substituída com R2a.

13. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de Het ser D-2, em que n é 0 e Ra é halogênio.

14. COMPOSTO OPTICAMENTE ATIVO, de fórmula VI: caracterizado pelo fato de: C* ser um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; e em que Het, W e RA são conforme definidos no composto de fórmula VI da reivindicação 1.

15. COMPOSTO OPTICAMENTE ATIVO, de fórmula VII: caracterizado pelo fato de: C* ser um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; e em que Het é D-2 ou D-3, conforme definido na reivindicação 1; W ser conforme definido no composto de fórmula VII da reivindicação 2.

16. COMPOSTO OPTICAMENTE ATIVO, de fórmula VIII: caracterizado pelo fato de: C* ser um átomo de carbono assimétrico de configuração S ou R; Het ser conforme definido no composto de fórmula VIII da reivindicação 3; R1 ser conforme definido no composto de fórmula VIII da reivindicação 3, ou conforme definido na reivindicação 11.