JP7113762B2 - 直接的な鈴木カップリングによる６－アリール－４－アミノピコリネートおよび２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートの合成 - Google Patents

直接的な鈴木カップリングによる６－アリール－４－アミノピコリネートおよび２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートの合成 Download PDF

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Description

本出願は、米国特許商標庁に２０１６年５月１９日および２０１６年１１月３日にそれぞれ出願された仮出願第６２／３３８５６２号および同第６２／４１６８１１号に基づいて優先権を主張する。それらの開示は、全て参照により本明細書に組み込まれる。
現行文献の手順から多数の反応ステップが低減され、様々な反応条件が変更されている、６－アリール－４－アミノピコリネートおよび２－アリール－４－アミノピリミジン－４－カルボキシレートの改善された合成方法が、本明細書に記載される。
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピコリネートなどの６－アリール－４－アミノピコリネート、およびベンジル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピコリネートなどの６－アリール－４－アミノ－５－フルオロピコリネートは、Ｄｏｗ ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣによって最近開発および市販された高く評価されている除草剤である。いくつかの６－アリール－４－アミノピコリネートおよび６－アリール－４－アミノ－５－フルオロピコリネートの現行の合成は、鈴木カップリングによる分子の頭部および尾部のマルチステップカップリングプロセスを伴う。６－アリール－４－アミノピコリネートの合成では、プロセスは、アリールボロン酸による高収率の鈴木カップリングを可能にするため、典型的には４－アミノ－２－クロロピコリネートの保護、例えば４－アミノ－２－クロロピコリネートのアセチル化を伴う。続く脱アセチル化による脱保護が、所望の最終生成物をもたらす。このプロセスは、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートについて現行文献の反応スキームによって提示され、スキーム１に部分的に示されている。
Figure 0007113762000001
 スキーム１：メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピコリネートの合成
加えて、アミン基の保護を伴わない手順が、スキーム２に示されている鈴木カップリング反応により４－アミノ－６－クロロピコリネートおよび６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボキシレートから６－アリール－４－アミノピコリネートおよび２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートをそれぞれ調製するために使用されている。
Figure 0007113762000002
 スキーム２：６－アリール－４－アミノピコリネートおよび２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートの合成
スキーム１に示された反応順序では、反応ステップの数を低減すると、原材料、単位操作、機器、およびサイクル時間の排除または低減によって化合物合成の費用が減少される。スキーム２に示された反応では、鈴木カップリングステップに必要なパラジウム触媒の量を低減すると、化合物合成の費用も減少される。例えば、４－アミノ－６－クロロピコリネートから６－アリール－４－アミノピコリネートおよび６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボキシレートから２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートを生成するのに使用される現行の鈴木カップリング反応条件は、６０％を超える所望のカップリング生成物の収率が６０％を超えるためには、４％以上のパラジウム触媒投入量を必要とする。パラジウムが高価であること、ならびにいくつかのパラジウム触媒が鈴木カップリング反応および触媒再利用ステップの過程で必然的に失われるという事実を考慮すると、６－アリール－４－アミノピコリネート、６－アリール－４－アミノ－５－フルオロピコリネート、および２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートを高収率で生成するのに必要なパラジウム触媒投入量を低減する改善された鈴木カップリング反応条件は、これらの部類の分子を生成する費用を顕著に減少させる。
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピコリネートおよびベンジル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピコリネートなどの、６－アリール－４－アミノピコリネートの改善された合成方法が、本明細書に記載される。具体的には、４％未満、例えば、約０．２５％～約３％、約０．２５％～約２．５％、約０．２５％～約２．０％、約０．２５％～約１．５％、約０．２５％～約１．０％、または約０．２５％～約０．５％のパラジウム触媒投入量によって、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートおよびベンジル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートなどの６－アリール－４－アミノピコリネートを高収率（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％を超える）でもたらす、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピコリネートおよびベンジル４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネートなどの非保護４－アミノ－６－クロロピコリネートの直接的な鈴木カップリングを可能にする反応条件が、確認された。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒の濃度は約０．５％である。
６－アリール－４－アミノピコリネートの生成における他の改善には、（１）精製および／または単離されていない粗４－アミノ－２－クロロピコリネートを使用すること、（２）（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりにジメチル（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロネートを使用すること、ならびに（３）ｐＨ、触媒濃度、溶媒組成および／または作業手順を変えることが含まれる。
最終的に、約３％未満、約２．５％未満、約２％以下、約１．５％以下、約１％以下、または約０．５％など、約３．５％未満などの約４％未満のパラジウム触媒投入量によって、メチル６－アミノ－５－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリミジン－４－カルボキシレートおよびメチル６－アミノ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－メトキシピリミジン－４－カルボキシレートなどの２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートを高収率（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％を超える）で生成する、非保護６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボキシレートの直接的な鈴木カップリングを可能にする反応条件が、確認された。
いくつかの実施形態において、６－アリール－４－アミノピコリネートは、式Ｉ：
Figure 0007113762000003
［式中、
Ｑは、Ｈ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、またはＣ２～Ｃ４ハロアルケニルを表し、
Ｒは、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１～６アルキル）、アリール、またはアリールアルキル（例えば、ベンジル）を表し、
Ｘは、Ｈを表し、
アリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す］
の１つ以上の化合物である。
いくつかの実施形態において、６－アリール－４－アミノピコリネートは、式ＩＩ：
Figure 0007113762000004
［式中、
Ｑは、Ｈ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、またはＣ２～Ｃ４ハロアルケニルを表し、
Ｒは、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１～６アルキル）またはアリールアルキル（例えば、ベンジル）を表し、
Ｘは、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、または－ＮＯ２を表し、
アリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す］
の１つ以上の化合物である。
いくつかの実施形態において、式ＩおよびＩＩのアリールは、
Figure 0007113762000005
であり、式中、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ２を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＩおよびＩＩのアリールは、
Figure 0007113762000006
であり、式中、
Ｗ１は、ＨまたはＦを表し；
Ｗ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ２を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、あるいは
ＹとＺ、またはＺとＷ２は、一緒になって、５員または６員の芳香族または非芳香族の炭素環式または複素環式の環である。このアリールの特定の例は、参照により本明細書に組み込まれる国際出願第２０１４／１５１００５号パンフレットおよび同第２０１４／１５１００９号パンフレットにおいて見出すことができ、以下の例Ａ１～Ａ３６が含まれるが、これらに限定されない。
Figure 0007113762000007
Figure 0007113762000008
Figure 0007113762000009
Ａ群に適している場合、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキルアミノ、ＯＨ、またはＣＮ；であり、
Ａ群に適している場合、Ｒ６、Ｒ６’、およびＲ６”は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノまたはＣ２～Ｃ４ハロアルキルアミノ、ＯＨ、ＣＮ、またはＮＯ２；であり、
Ｒ７およびＲ７’は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル、ハロシクロプロピル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルアミノ、またはフェニル；であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３～Ｃ６アルキニル、ホルミル、Ｃ１～Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバミル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６トリアルキルシリル、またはフェニルである。
なお他の実施形態において、アリールは上記のように定義され、ここで、ＹとＺ、またはＺとＷ２は一緒になって５員非芳香族複素環式の環を形成する。このアリールの特定の例は、国際出願第２０１４／１５１００８号パンフレットにおいて見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、化合物は、アリール基が、４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル、またはメチルエステルなどのそのエステルである、式Ｉの化合物である。他の実施形態において、化合物は、Ｘがフッ素であり、アリール基が、４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル、またはベンジルエステルなどのそのエステルである、式ＩＩの化合物である。なお他の実施形態において、化合物は、Ｘがフッ素であり、アリール基が、７－フルオロインドール、またはメチルエステルなどのそのエステルである、式ＩＩの化合物である。
いくつかの実施形態において、２－アリール－４－アミノピリミジンは、式ＩＩＩ：
Figure 0007113762000010
［式中、
Ｑは、Ｈ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、またはＣ２～Ｃ４ハロアルケニルを表し、
Ｒは、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１～６アルキル）またはアリールアルキル（例えば、ベンジル）を表し、
アリールは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す］
の１つ以上の化合物である。
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩのアリールは、
Figure 0007113762000011
であり、式中、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ２を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩのアリールは、
Figure 0007113762000012
であり、式中、
Ｗ１は、ＨまたはＦを表し；
Ｗ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、または－ＮＯ２を表し、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または－ＮＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、あるいは
ＹとＺ、またはＺとＷ２は、一緒になって、５員または６員の芳香族または非芳香族の炭素環式または複素環式の環である。
なお他の実施形態において、アリールは上記のように定義され、ここで、ＹとＺ、またはＺとＷ２は一緒になって５員または６員の芳香族または非芳香族の炭素環式または複素環式の環を形成する。このアリールの特定の例は、参照により本明細書に組み込まれる国際出願第２０１４／１５１００５号パンフレットおよび同第２０１４／１５１００９号パンフレットにおいて見出すことができ、上記に定義された例Ａ１～Ａ３６が含まれるが、これらに限定されない。
なお他の実施形態において、アリールは上記のように定義され、ここで、ＹとＺ、またはＺとＷ２は一緒になって５員非芳香族複素環式の環を形成する。このアリールの特定の例は、国際出願第２０１４／１５１００８号パンフレットにおいて見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートおよびベンジル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートなどの６－アリール－４－アミノピコリネートを高収率（例えば、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える）でもたらす、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピコリネートおよびベンジル４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネートなどの非保護４－アミノ－６－クロロピコリネートの直接的な鈴木カップリングを可能にする反応条件が、確認された。６－アリール－４－アミノピコリネートにおける他の改善には、精製されていない粗４－アミノ－２－クロロピコリネートを使用すること、（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりにジメチル（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロネートを使用すること、ならびにｐＨ、触媒濃度、溶媒組成および／または作業手順を変えることが含まれる。最終的に、メチル６－アミノ－５－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリミジン－４－カルボキシレートおよびメチル６－アミノ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－メトキシピリミジン－４－カルボキシレートなどの２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートを高収率（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％を超える）で生成する、非保護６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボキシレートの直接的な鈴木カップリングを可能にする反応条件が、確認された。
Ｉ．定義
「アミノピリジン」または「アミノピリミジン」または「ＡＰ」は、本明細書において使用されるとき、置換もしくは非置換の４－アミノ－６－クロロピコリネート（または、そのエステル）、あるいは６－アミノピリミジン－４－カルボン酸（または、そのエステル）を指す。「置換」は、ピリジンまたはピリミジンを参照して本明細書において使用されるとき、ピリジンまたはピリミジン環における１個以上の置換基を指す。適切な置換基の例には、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、４－アミノピリジン－２－カルボン酸またはそのエステルは、フッ素により５位置で置換されている。
「エステル」は、本明細書において使用されるとき、基－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールアルキルである。いくつかの実施形態において、ＡＰは、メチルエステルまたはベンジルエステルなどのエステルとして使用される。
「アリールボロン酸」または「ＡＢＡ」は、本明細書において使用されるとき、フェニルボロン酸（「ＰＢＡ」）またはヘテロアリールボロン酸（「ＨＢＡ」）などの、置換または非置換の芳香族炭素環式基を指す。「置換」は、本明細書において使用されるとき、フェニルまたはヘテロアリール（例えば、７－フルオロインドール）環における１個以上の置換基を指す。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＡＢＡは、４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸または（７－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル）ボロン酸である。
「アリールボロン酸ジアルキルエステル」または「ＡＢＡ－ｄｉＭｅ」は、本明細書において使用されるとき、フェニルボロン酸エステル（「ＰＢＡ－ｄｉＭｅ」）またはヘテロアリールボロン酸エステル（「ＨＢＡ－ｄｉＭｅ」）などの、置換または非置換の芳香族炭素環式基を指す。「置換」は、本明細書において使用されるとき、フェニル環における１個以上の置換基を指す。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＡＢＡ－ｄｉＭｅは、ジメチル（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロネートまたは７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インドールである。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、飽和、直鎖、または分枝鎖飽和の炭化水素部分を指す。特定されない限り、Ｃ１～Ｃ２０（例えば、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ１０、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４）アルキル基が意図される。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、１－メチル－エチル、ブチル、１－メチル－プロピル、２－メチル－プロピル、１，１－ジメチル－エチル、ペンチル、１－メチル－ブチル、２－メチル－ブチル、３－メチル－ブチル、２，２－ジメチル－プロピル、１－エチル－プロピル、ヘキシル、１，１－ジメチル－プロピル、１，２－ジメチル－プロピル、１－メチル－ペンチル、２－メチル－ペンチル、３－メチル－ペンチル、４－メチル－ペンチル、１，１－ジメチル－ブチル、１，２－ジメチル－ブチル、１，３－ジメチル－ブチル、２，２－ジメチル－ブチル、２，３－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、１－エチル－ブチル、２－エチル－ブチル、１，１，２－トリメチル－プロピル、１，２，２－トリメチル－プロピル、１－エチル－１－メチル－プロピル、および１－エチル－２－メチル－プロピルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル置換基は、非置換であってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されていてもよい。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニル、が、これらに限定されることなく含まれるが、ただし、置換基は、立体的に適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法則が満たされていることが条件である。いくつかの実施形態において、置換基には、シアノおよびＣ１～Ｃ６アルコキシが含まれる。
本明細書において使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、直鎖または分枝鎖アルキル基を指し、これらの基では、水素原子がハロゲン原子により部分的または完全に置換されていてもよい。特定されない限り、Ｃ１～Ｃ２０（例えば、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ１０、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４）アルキル基が意図される。例には、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１－クロロエチル、１－ブロモエチル、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－クロロ－２－フルオロエチル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジクロロ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、および１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イルが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルキル置換基は、非置換であってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されていてもよい。適切な置換基には、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニル、が含まれるが、ただし、置換基は、立体的に適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法則が満たされていることが条件である。いくつかの実施形態において、置換基には、シアノおよびＣ１～Ｃ６アルコキシが含まれる。
本明細書において使用されるとき、用語「アルケニル」は、二重結合を含有する不飽和、直鎖、または分枝鎖の炭化水素部分を指す。特定されない限り、Ｃ２～Ｃ２０（例えば、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ４）アルケニル基が意図される。アルケニル基は、１つを超える不飽和結合を含有することができる。例には、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－メチル－１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－メチル－２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－メチル－１－ブテニル、２－メチル－１－ブテニル、３－メチル－１－ブテニル、１－メチル－２－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－メチル－３－ブテニル、２－メチル－３－ブテニル、３－メチル－３－ブテニル、１，１－ジメチル－２－プロペニル、１，２－ジメチル－１－プロペニル、１，２－ジメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－プロペニル、１－エチル－２－プロペニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－メチル－１－ペンテニル、２－メチル－１－ペンテニル、３－メチル－１－ペンテニル、４－メチル－１－ペンテニル、１－メチル－２－ペンテニル、２－メチル－２－ペンテニル、３－メチル－２－ペンテニル、４－メチル－２－ペンテニル、１－メチル－３－ペンテニル、２－メチル－３－ペンテニル、３－メチル－３－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－メチル－４－ペンテニル、２－メチル－４－ペンテニル、３－メチル－４－ペンテニル、４－メチル－４－ペンテニル、１，１－ジメチル－２－ブテニル、１，１－ジメチル－３－ブテニル、１，２－ジメチル－１－ブテニル、１，２－ジメチル－２－ブテニル、１，２－ジメチル－３－ブテニル、１，３－ジメチル－１－ブテニル、１，３－ジメチル－２－ブテニル、１，３－ジメチル－３－ブテニル、２，２－ジメチル－３－ブテニル、２，３－ジメチル－１－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－３－ブテニル、３，３－ジメチル－１－ブテニル、３，３－ジメチル－２－ブテニル、１－エチル－１－ブテニル、１－エチル－２－ブテニル、１－エチル－３－ブテニル、２－エチル－１－ブテニル、２－エチル－２－ブテニル、２－エチル－３－ブテニル、１，１，２－トリメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－メチル－２－プロペニル、１－エチル－２－メチル－１－プロペニル、および１－エチル－２－メチル－２－プロペニルが含まれるが、これらに限定されない。用語「ビニル」は、構造－ＣＨ＝ＣＨ２を有する基を指し、１－プロペニルは、構造－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３を有する基を指し、２－プロペニルは、構造－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２を有する基を指す。アルケニル置換基は、非置換であってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されていてもよい。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニルが、これらに限定されずに含まれるが、ただし、置換基は、立体的に適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法則が満たされていることが条件である。いくつかの実施形態において、置換基には、シアノおよびＣ１～Ｃ６アルコキシが含まれる。
用語「ハロアルケニル」は、本明細書において使用されるとき、上記に定義されたアルケニル基を指し、１個以上のハロゲン原子より置換されている。
本明細書において使用されるとき、用語「アルキニル」は、三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素部分を指す。特定されない限り、Ｃ２～Ｃ２０（例えば、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ４）アルキニル基が意図される。アルキニル基は、１つを超える不飽和結合を含有することができる。例には、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル（またはプロパルギル）、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、３－メチル－１－ブチニル、１－メチル－２－ブチニル、１－メチル－３－ブチニル、２－メチル－３－ブチニル、１，１－ジメチル－２－プロピニル、１－エチル－２－プロピニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、３－メチル－１－ペンチニル、４－メチル－１－ペンチニル、１－メチル－２－ペンチニル、４－メチル－２－ペンチニル、１－メチル－３－ペンチニル、２－メチル－３－ペンチニル、１－メチル－４－ペンチニル、２－メチル－４－ペンチニル、３－メチル－４－ペンチニル、１，１－ジメチル－２－ブチニル、１，１－ジメチル－３－ブチニル、１，２－ジメチル－３－ブチニル、２，２－ジメチル－３－ブチニル、３，３－ジメチル－１－ブチニル、１－エチル－２－ブチニル、１－エチル－３－ブチニル、２－エチル－３－ブチニル、および１－エチル－１－メチル－２－プロピニルなどのＣ２～Ｃ６アルキニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキニル置換基は、非置換であってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されていてもよい。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、Ｃ１～Ｃ６ハロカルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、およびＣ１～Ｃ６ジハロアルキルアミノカルボニル、が、これらに限定されずに含まれるが、ただし、置換基は、立体的に適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法則が満たされていることが条件である。いくつかの実施形態において、置換基には、シアノおよびＣ１～Ｃ６アルコキシが含まれる。
本明細書において使用されるとき、用語「アリール」、ならびにアリールオキシなどの誘導体の用語は、６～１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を含む基を指す。アリール基は、単一の環または複数の縮合環を含むことができる。いくつかの実施形態において、アリール基には、Ｃ６～Ｃ１０アリール基が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル、およびインダニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、フェニル、インダニル、またはナフチル基であり得る。用語「ヘテロアリール」、ならびに「ヘテロアリールオキシ」などの誘導体の用語は、１個以上のヘテロ原子、すなわち、Ｎ、Ｏ、またはＳを含有する、５員または６員の芳香族環を指し、これらの複素環式芳香族環は、他の芳香族系と縮合していてもよい。アリールまたはヘテロアリール置換基は、非置換であってもよく、または１つ以上の化学部分により置換されていてもよい。適切な置換基の例には、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アシル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ６ジアルキルアミノカルボニル、が、これらに限定されずに含まれるが、ただし、置換基は、立体的に適合しており、化学結合および歪みエネルギーの法則が満たされていることが条件である。いくつかの実施形態において、置換基には、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２アルキル、およびＣ１～Ｃ２ハロアルキルが含まれる。
本明細書において使用されるとき、用語「アリールアルキル」は、非置換または置換アリール基により置換されているアルキル基を指す。Ｃ７～Ｃ１０アリールアルキルは、基における炭素原子の総数が、アリール基の任意の置換基に存在する炭素原子を含まずに７～１０個である基を指す。
本明細書において使用されるとき、アルコキシは、Ｒが上記に定義されたアルキルである、式Ｒ－Ｏ－の基を指す。特定されない限り、ＲがＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ１～Ｃ６基、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ３基であるアルコキシ基が意図される。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチル－エトキシ、ブトキシ、１－メチル－プロポキシ、２－メチル－プロポキシ、１，１－ジメチル－エトキシ、ペントキシ、１－メチル－ブチルオキシ、２－メチル－ブトキシ、３－メチル－ブトキシ、２，２－ジ－メチル－プロポキシ、１－エチル－プロポキシ、ヘキソキシ、１，１－ジメチル－プロポキシ、１，２－ジメチル－プロポキシ、１－メチル－ペントキシ、２－メチル－ペントキシ、３－メチル－ペントキシ、４－メチル－ペノキシ、１，１－ジメチル－ブトキシ、１，２－ジメチル－ブトキシ、１，３－ジメチル－ブトキシ、２，２－ジメチル－ブトキシ、２，３－ジメチル－ブトキシ、３，３－ジメチル－ブトキシ、１－エチル－ブトキシ、２－エチルブトキシ、１，１，２－トリメチル－プロポキシ、１，２，２－トリメチル－プロポキシ、１－エチル－１－メチル－プロポキシ、および１－エチル－２－メチル－プロポキシが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるとき、ハロアルコキシは、Ｒが上記に定義されたハロアルキルである、式Ｒ－Ｏ－の基を指す。特定されない限り、ＲがＣ１～Ｃ８アルキル基であるハロアルコキシ基が意図される。例には、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１－クロロエトキシ、１－ブロモエトキシ、１－フルオロエトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、２－クロロ－２－フルオロエトキシ、２－クロロ，２－ジフルオロエトキシ、２，２－ジクロロ－２－フルオロエトキシ、２，２，２－トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、および１，１，１－トリフルオロプロパ－２－オキシが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるとき、アルキルチオは、Ｒが上記に定義されたアルキルである、式Ｒ－Ｓ－の基を指す。特定されない限り、ＲがＣ１～Ｃ８アルキル基であるアルキルチオ基が意図される。例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１－メチルエチルチオ、ブチルチオ、１－メチル－プロピルチオ、２－メチルプロピルチオ、１，１－ジメチルエチルチオ、ペンチルチオ、１－メチルブチルチオ、２－メチルブチルチオ、３－メチルブチルチオ、２，２－ジオ－メチルプロピルチオ、１－エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１－ジメチルプロピルチオ、１，２－ジメチルプロピルチオ、１－メチルペンチルチオ、２－メチルペンチルチオ、３－メチル－ペンチルチオ、４－メチル－ペンチルチオ、１，１－ジメチルブチルチオ、１，２－ジメチル－ブチルチオ、１，３－ジメチル－ブチルチオ、２，２－ジメチルブチルチオ、２，３－ジメチルブチルチオ、３，３－ジメチルブチルチオ、１－エチルブチルチオ、２－エチルブチルチオ、１，１，２－トリメチルプロピルチオ、１，２，２－トリメチルプロピルチオ、１－エチル－１－メチルプロピルチオ、および１－エチル－２－メチルプロピルチオが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるとき、ハロアルキルチオは、炭素原子がハロゲン原子により部分的または完全に置換されている、上記に定義されたアルキルチオ基を指す。特定されない限り、ＲがＣ１～Ｃ８アルキル基であるハロアルキルチオ基が意図される。例には、クロロメチルチオ、ブロモメチルチオ、ジクロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、クロロフルオロメチルチオ、ジクロロフルオロ－メチルチオ、クロロジフルオロメチルチオ、１－クロロエチルチオ、１－ブロモエチルチオ、１－フルオロエチルチオ、２－フルオロエチルチオ、２，２－ジフルオロエチルチオ、２，２，２－トリフルオロエチルチオ、２－クロロ－２－フルオロエチルチオ、２－クロロ－２－ジフルオロエチルチオ、２，２－ジクロロ－２－フルオロエチルチオ、２，２，２－トリクロロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、および１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イルチオが含まれるが、これらに限定されない。
「直接的な鈴木カップリング」または「直接的なカップリング」は、本明細書において使用されるとき、アセチル化および脱アセチル化など、アミン官能基の保護および脱保護ステップを有さない、アミノピリジンまたはアミノピリミジン（ＡＰ）、およびアリールボロン酸（ＡＢＡ）またはアリールボロン酸ジアルキルエスエル（ＡＢＡ－ｄｉＭｅ）の反応を意味する。
ＩＩ．直接的な鈴木カップリング
アリールアルキルおよびアルキル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート、ならびにアリールアルキルおよびアルキル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートなどの、６－アリール－４－アミノピコリネートおよび２－アリール－６－アミノピリミジン－４－カルボキシレートの現行文献の調製プロセスは、複数ステップのプロセスであり、保護および脱保護ステップを含む。手順は、上記のスキーム１に示されている。本明細書に記載されている改善されたプロセスは、保護および脱保護ステップを排除し、それによって様々な原材料、必要な機器、およびサイクル時間を排除または低減する。６－アリール－４－アミノピコリネートの生成における他の改善には、（１）精製および／または単離されていない粗ＡＰを使用すること、（２）ＡＢＡの代わりにＡＢＡ－ｄｉＭｅを使用すること、ならびに（３）ｐＨ、触媒濃度、溶媒組成および／または作業手順を変えることが含まれる。改善された反応スキームの例を下記のスキーム３に示す。
Figure 0007113762000013
 スキーム３：６－アリール－４－アミノピコリネートの改善された合成手順
Ａ．直接的なカップリングにおける粗ＡＰおよび／またはＡＢＡ－ｄｉＭｅの使用
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートなどの６－アリール－４－アミノピコリネートを生成する現行のプロセスは、単離され保護されたＡＰおよびＡＢＡのパラジウム触媒鈴木カップリング反応、続く、カップリングされた生成物の脱保護を伴う。ＡＢＡを生成するプロセスの際、ＡＢＡ－ｄｉＭｅが、副産物のＬｉＯＭｅを伴って中間体として生成され、これは、続くカップリング反応に入れる前に中和される必要がある。ＡＰのエステル化は硫酸により触媒されるので、ＬｉＯＭｅを中和する酸として機能することができる。したがって、粗ＡＰおよび粗ＡＢＡ－ｄｉＭｅを直接的なカップリング反応に直接使用して、最適条件下で良好な収率を有し得ることが見出された。収率は、典型的には５０％超、好ましくは５５％超、例えば約６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、または８５％以上である。
Ｂ．直接的なカップリング反応のｐＨ
鈴木カップリング反応のｐＨは、反応の収率に影響を与え得る。所定のＡＰにおいてｐＨを調整すると、反応の収率を顕著に改善することができる。いくつかの実施形態において、ｐＨは、約７～１２、好ましくは約７～１０、より好ましくは約８～１０である。いくつかの実施形態において、ｐＨは、約７～約８、約８～約９、または約９～約１０である。反応混合物のｐＨを調整すると、反応の程度に顕著な影響を与えることなく、直接的な鈴木カップリング反応の範囲内において、アリールアルキルおよびアルキル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート、ならびにアリールアルキルおよびアルキル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートの全体的な収率を改善した。ｐＨは、１つ以上の塩基を使用して調整することができる。いくつかの実施形態では、ｐＨを、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムの混合物の使用によって調整した。他の実施形態では、ｐＨを、炭酸カリウムのみ、または重炭酸カリウムのみの使用によって調整した。ｐＨは、１つ以上の塩基を二酸化炭素および水と組み合わせて使用することによって、調整することもできる。炭酸ナトリウム（重炭酸ナトリウムも含む）、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウムの塩基（一、二および三塩基）、四ホウ酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化セシウム、およびフッ化カリウムなど他の無機塩基、ならびにトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を使用することもできる。別の実施形態において、反応混合物を二酸化炭素で前処理して、鈴木カップリング反応の前にｐＨを調整することもできる。あるいは、鈴木カップリングは、ＣＯ２の存在下において、例えば、ＣＯ２を反応の混合物中で泡立てながら実施することができる。
Ｃ．触媒の選択および濃度
鈴木カップリング反応は、リガンドを含む触媒の使用を伴う。適切な触媒には、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２））、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＧ３ＤｅｎＰ－Ｎｉなどのニッケル触媒、鉄触媒、銅触媒、ならびにルテニウム触媒が含まれる。触媒の濃度は変わり得る。いくつかの実施形態において、濃度は、４％未満、好ましくは３％未満、好ましくは約２％である。いくつかの実施形態において、触媒の濃度は、制限試薬に対して、約０．２％～約２．０％、好ましくは０．４％～約１．０％、より好ましくは約０．５％である。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。触媒系に適したリガンドには、トリアルキルホスフィンおよびトリアリールホスフィンが含まれるが、これらに限定されない。これらには、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィン、架橋４－ジフェニルホスフィノメチルポリスチレン樹脂、２％のＤＶＢを有するナトリウムジフェニルホスフィノベンゼン－３－スルホネート、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルが含まれるが、これらに限定されない。リガンドの濃度は変わり得る。いくつかの実施形態において、リガンドの濃度は、制限試薬に対して、約０．４％～約８．０％、好ましくは０．５％～約０．６％、好ましくは０．５％～約４．０％、好ましくは０．５％～約２％、より好ましくは約１．０％である。いくつかの実施形態において、リガンドはトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である。
Ｄ．直接的なカップリングに対する溶媒の影響
上記に考察されたように、鈴木カップリング反応は、保護および脱保護ステップを有することなく粗ＡＰにおいて実施することができる。しかし、反応速度は、ｐＨが最適化されていても遅く、長い反応時間をもたらすことができる。ＡＰの直接的なカップリング経路は、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、およびメタノール（ＭｅＯＨ）を含有する有機溶媒の混合物中において実施された。改善された直接的なカップリング条件は、ＭＩＢＫ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、および水などの溶媒混合物を含む系に存在することが見出された。ＡＰを使用する直接的なカップリング反応に有効であり得る他の溶媒系には、ＭＩＢＫなどのケトン、および／またはベンジルアルコールなどのアルコール、および／またはトルエンなどの芳香族溶媒が含まれる。
溶媒系の別の改善は、反応混合物からの水の排除である。改善された合成経路には、非水性条件下において、粗ＡＰと、ＡＢＡまたは粗ＡＢＡ－ｄｉＭｅとの間で鈴木カップリング反応を実施することが含まれる。「非水性」とは、本文脈において使用されるとき、塩基が水溶液ではなく固体で添加され、水が濃度調整のために反応混合物に添加されないことを意味する。反応溶媒および／または試薬（例えば、粗ＡＰ－Ｍｅ）は、使用前に乾燥されるが、残留水は残り得る。そのような残留水は、「非水性」系に存在してもよい。例示的な非水性溶媒系が実施例５において実証されている。
[実施例１]
直接的な鈴木カップリング
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート
メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）（８．００ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）、２５．５５ｗｔ％の４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）溶液（３３．３０ｇ、４１．６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２３．９ｍＬ）、および水（２８．０ｍＬ）を、丸底フラスコに加えた。フラスコの内容物、また４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３水溶液（２６．６ｇ、９０．５０ｍｍｏｌ、別個に散布）に窒素を３０分間散布した。Ｋ２ＣＯ３溶液を投入した後、トリフェニルホスフィン（０．１９０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０８１ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応を５０℃で２２時間加熱した。２２時間後、反応を６５℃に加熱し、相を分離した。有機相を分析すると、収率８１．４％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
メチル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（７－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インデン－６－イル）ピコリネート
丸底フラスコの中で、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネート（ＡＰ）（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、７－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インドール（ＡＢＡ－ｄｉＭｅ）（１．１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（１．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、および水（１．９ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）を合わせた。トリフェニルホスフィン（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を一度に加える前に、混合物に窒素を３０分間散布した。反応を５０℃に加熱し、１時間撹拌し、その時点で４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に２時間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に２時間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．２９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。２２時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率７２．１％のメチル４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ－６－（７－フルオロ－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－インデン－６－イル）ピコリネートを得た。
メチル６－アミノ－５－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリミジン－４－カルボキシレート
丸底フラスコの中で、メチル６－アミノ－２，５－ジクロロピリミジン－４－カルボキシレート（ＡＰ）（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸（ＡＢＡ）（３．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、メタノール（３．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（３．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（７．８ｇ、１９１．０ｍｍｏｌ）を合わせた。別個のバイアル中では、水（２９．０ｇ）および重炭酸カリウム（３．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を合わせて、１０．５ｗｔ％の塩基溶液を作製した。反応混合物と塩基溶液の両方に、窒素を３０分間散布した。反応混合物に、塩基溶液（１３．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃に加熱した。２２時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率６８．１％のメチル６－アミノ－５－クロロ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリミジン－４－カルボキシレートを得た。
メチル６－アミノ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－メトキシピリミジン－４－カルボキシレート
丸底フラスコの中で、メチル６－アミノ－２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－カルボキシレート（ＡＰ）（０．９８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸（ＡＢＡ）（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、メタノール（１．３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（１．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２．６ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を合わせた。別個のバイアル中では、水（９．７ｇ）および重炭酸カリウム（１．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を合わせて、１０．２ｗｔ％の塩基溶液を作製した。反応混合物と塩基溶液の両方に、窒素を３０分間散布した。反応混合物に、塩基溶液（５．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃に加熱した。２２時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率７５．６％のメチル６－アミノ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－メトキシピリミジン－４－カルボキシレートを得た。
ベンジル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－フルオロピコリネート
丸底フラスコの中で、ベンジル４－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネート（ＡＰ）（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸（ＡＢＡ）（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（１．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．８ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）、および水（４．２ｇ）を合わせた。４７ｗｔ％炭酸カリウム（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を３０分間散布した。反応を６０℃に加熱し、３０分間撹拌し、その時点で４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．４７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に３０分間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に３０分間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率６７．９％のベンジル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－フルオロピコリネートを得た。
メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－フルオロピコリネート
丸底フラスコの中で、メチル4－アミノ－３，６－ジクロロ－５－フルオロピコリネート（ＡＰ）（３．１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸（ＡＢＡ）（３，０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、メタノール（２．７ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）、４－メチル－２－ペンタノン（３．１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．６ｇ、１８５．１ｍｍｏｌ）、および水（１１．３ｇ）を合わせた。４７ｗｔ％炭酸カリウム（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を一度に加える前に、混合物に窒素を３０分間散布した。反応を６０℃に加熱し、３０分間撹拌し、その時点で４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に３０分間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を更に３０分間撹拌し、その時点で追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率８８．１％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－５－フルオロピコリネートを得た。
[実施例２]
粗ＡＰおよび／またはＡＢＡ－ｄｉＭｅを使用する直接的なカップリング
丸底フラスコの中で、１７４．０ｇの粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（１７４ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの３８．５ｇに相当する）を減圧下で蒸留して、スラリーにした。スラリーを、１Ｌのジャケット付き反応器に移し、アセトニトリル（１１２．０ｇ、２７２８ｍｍｏｌ）リンスですすいだ。混合物の１ＨＮＭＲ分析は、５７４．２の所望の１０３７ｍｍｏｌのメタノールを示した。メタノール（１５．１ｇ、４７１．３ｍｍｏｌ）、水（１８９．０ｇ）、およびＫ２ＣＯ３溶液（４７ｗｔ％、１１．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（３６．９ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）（ＡＢＡの１．０１モル当量はＨＰＬＣにより確認した）、ならびに４－メチル－２－ペンタノン（３８．７ｇ、３８６．４ｍｍｏｌ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（１６．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応を６０℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液を、６０℃に達した３０分後（１６．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、６０分後（１２．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、および９０分後（９．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）に加えた。１９時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率８０．３％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
ジャケット付き反応器に、１７９．８ｇの粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（１８３．２ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの４０．５ｇに相当する）を加え、続いて４－メチル－２－ペンタノン（２２５ｇ、２２５０ｍｍｏｌ）および１２ｗｔ％の重炭酸カリウム（５４．６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成した。ブライン溶液を中和溶液に加え、次に相を分離した。有機相を減圧下で蒸留して、３０．６ｗｔ％のＡＰ－Ｍｅにした。アセトニトリル（１１８．３ｇ、２８８２ｍｍｏｌ）、メタノール（１８．５ｇ、５７７ｍｍｏｌ）、および４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（４１．１ｇ、２０１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物に窒素を４５分間散布した。反応器に、脱ガスした２３ｗｔ％の重炭酸カリウム（４５．１ｇ、５４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を５０℃に加熱した。２１時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率９４．６％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
粗供給材料のＡＰ－Ｍｅ溶液（４１．４ｇ、４０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相当する）に、１．７ｇの硫酸（９８％）を加えた。供給材料混合物に、７３．４ｇのＡＢＡ－ｄｉＭｅ溶液（アッセイして、１３．４ｗｔ％のＡＢＡであった）をゆっくりと加えた。残留重量がほぼ５５ｇになるまで、ロータリーエバポレイターを使用して、溶媒を除去した。油状混合物に、２６．２ｇのＭｅＣＮ、１０ｇのＭＩＢＫ、および４４ｇの水を加えた。混合物に、１５．８ｇの４７ｗｔ％の炭酸カリウムを加えた。スラリーに窒素を２０分間散布し、続いて、３．６ｇの４７ｗｔ％の炭酸カリウム、酢酸パラジウム（４５ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を加えた。反応混合物を５５℃に加熱した。混合物が５５℃に達した１時間および２時間後、別の３．６ｇの４７ｗｔ％の炭酸カリウム溶液を２回加えた。濾過して固体を除去する前に、混合物を５５℃で更に１２時間反応させた。メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は、６０％であった。
[実施例３]
ｐＨの関数としての直接的なカップリング
メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）（８．００ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）、２５．５５ｗｔ％の４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）溶液（３３．３０ｇ、４１．６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２３．９ｍＬ）、および水（２８．０ｍＬ）を、丸底フラスコに加えた。フラスコの内容物、また４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３水溶液（２６．６ｇ、９０．５０ｍｍｏｌ、別個に散布）に窒素を３０分間散布した。Ｋ２ＣＯ３溶液を投入した後（混合物のｐＨ約１１．５）、トリフェニルホスフィン（０．１９０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０８１ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応を５０℃で２２時間加熱した。２２時間後、反応を６５℃に加熱し、相を分離した。有機相を分析すると、収率８１．４％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）溶液（３２．０ｇ）、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）（７．５０ｇ、純度９５．９９％、３３．９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２９．３ｍＬ、２３．０ｇ）を丸底フラスコに加えた。得られた溶液は、橙赤色であった。水（４０．１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．９１ｇ）およびＫＨＣＯ３（５．６６ｇ）の溶液を、１００ｍＬのボトルの中で調製した。反応器と塩基水溶液ボトルの両方に窒素を３０分間散布した。次にＫ２ＣＯ３－ＫＨＣＯ３溶液をシリンジにより反応器に移し（混合物のｐＨ約９）、続いてトリフェニルホスフィン（０．１７８ｇ、０．０２当量）および酢酸パラジウム（０．０７６ｇ、０．０１当量）を一度に加えた。混合物を５０℃で撹拌一晩撹拌し、ＧＣとＬＣによってモニターした。反応を１８時間後に停止させた。高温溶液を相分離した後、有機相を分析すると、プロセス収率９０．８％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（３４８．０ｇ、３４３．３ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの７５．９ｇに相当する）を減圧下で蒸留して、スラリーにした。アセトニトリル（２２５．５ｇ、５４９３ｍｍｏｌ）、水（３４７．４ｇ）、およびＫ２ＣＯ３溶液（４７ｗｔ％、２１．９ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（７９．４ｇ、３８３．８ｍｍｏｌ）およびＭＩＢＫ（８３．４ｇ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．５８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応を５５℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）を、５５℃に達した１時間後に加え（混合物のｐＨ約７～８）、次に５５℃に達した２時間後に再び加えた（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）。２１時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率７４．９％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅを８．８ｇ含有した）を中和し、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で抽出した。溶媒をロータリーエバポレイターにより部分的に除去し、残留物をアセトニトリル（２６．２ｇ、１６当量）およびＭＩＢＫ（９．９ｇ、２．４６当量）に再溶解した。ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、メタノール（４．２ｇ、３．３当量）、および水（１９．５ｇ、ＫＦを２３ｗｔ％に希釈するため）を、反応フラスコに加えた。混合物に窒素を３０分間散布し、続いて、ＫＦ（５．８ｇ、２．５当量）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を加えた。次に反応混合物を５０℃に加熱し、ＬＣを使用してモニターした。反応を２４時間後に停止させると、６９．８％のプロセス収率のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートをもたらした。
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（１０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅを２．２ｇ含有した）を中和し、ＭＩＢＫにより抽出した。溶媒をロータリーエバポレイターにより部分的に除去し、残留物をＭｅＣＮ（６．６ｇ、１６当量）およびＭＩＢＫ（５．９ｇ、２．４６当量）に再溶解した。ＡＢＡ（２．３５ｇ、１．１５当量）、ＭｅＯＨ（１ｇ、３．３当量）、および水（７．８ｇ、４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３を１２ｗｔ％に希釈するため）を、反応フラスコに加えた。混合物に窒素を３０分間散布し、続いて、４７％Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ、０３０２当量）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）を加えた。次に反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５０℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応を９時間後に停止させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は８８．３%であった。
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（１０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅを２．２ｇ含有した）を中和し、ＭＩＢＫにより抽出した。溶媒をロータリーエバポレイターにより部分的に除去し、残留物をＭｅＣＮ（６．６ｇ、１６当量）およびＭＩＢＫ（５．９ｇ、２．４６当量）に再溶解した。ＡＢＡ（２．３５ｇ、１．１５当量）、ＭｅＯＨ（１ｇ、３．３当量）、および水（７．８ｇ、４７％ｗｔＫ２ＣＯ３を１２ｗｔ％に希釈するため）を、反応フラスコに加えた。混合物に窒素を３０分間散布し、続いて、４７％Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ、０３０２当量）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）を加えた。次に反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５０℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。追加の０．２ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を、５０℃に達した４時間後に加えた。反応をＬＣによりモニターした。反応を８．５時間後に停止させると、８９．７％のプロセス収率でメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートをもたらした。
メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）（８．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（８．６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２３．８ｇ）、ＭＩＢＫ（８．６ｇ）、メタノール（３．７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３水溶液（４７ｗｔ％、１１．２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、および水（１１．５ｇ）を丸底フラスコに加えた。混合物のｐＨは約１０．５であった。フラスコの内容物に、溶液が定常状態ｐＨの８．６に達するまで、二酸化炭素（ＣＯ２）を散布した。次にトリフェニルホスフィン（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応を５５℃で２４時間加熱した。２４時間後、反応を６５℃に加熱し、相を分離した。有機相を分析すると、収率８６．４％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
[実施例４]
直接的なカップリングの触媒
４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）溶液（３２．０ｇ）、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）（７．５０ｇ、純度９５．９９％、３３．９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２９．３ｍＬ、２３．０ｇ）を丸底フラスコに加えた。水（４０．１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．９１ｇ）およびＫＨＣＯ３（５．６６ｇ）の溶液を、１００ｍＬのボトルの中で調製した。反応器と塩基水溶液ボトルの両方に窒素を３０分間散布した。次にＫ２ＣＯ３－ＫＨＣＯ３溶液をシリンジにより反応器に移し、続いてトリフェニルホスフィン（０．１７８ｇ、０．０２当量）および酢酸パラジウム（０．０７６ｇ、０．０１当量）を一度に加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応を１８時間後に停止させた。高温溶液を相分離した後、有機相を分析すると、プロセス収率９０．８％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（３４８．０ｇ、３４３．３ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの７５．９ｇに相当する）を減圧下で蒸留して、スラリーにした。アセトニトリル（２２５．５ｇ、５４９３ｍｍｏｌ）、水（３４７．４ｇ）、およびＫ２ＣＯ３水溶液（４７ｗｔ％、２１．９ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（７９．４ｇ、３８３．８ｍｍｏｌ）およびＭＩＢＫ（８３．４ｇ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．５８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応を５５℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）を、５５℃に達した１時間後に加え、次に５５℃に達した２時間後に再び加えた（３０．５ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）。２１時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率７４．９％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４１．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相当する）を減圧下で蒸留して、残留重量が２０．５ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した。濃厚スラリーを得て、２６．２ｇのアセトニトリルで再溶解した。ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、ＭＩＢＫ（９．８ｇ）、および水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ溶液に加えた。３．３７ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の２つの追加の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応温度が５５℃に達した４時間後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の更なる添加をシリンジによって行った。反応を９時間後に停止させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は９０．４％であった。
丸底フラスコの中で、粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（３４８．０ｇ、３４９．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの７７．２ｇに相当する）を減圧下で蒸留して、スラリーにした。スラリーを、１Ｌのジャケット付き反応器に移し、アセトニトリル（２２４．０ｇ、５４５６ｍｍｏｌ）リンスですすいだ。混合物の１ＨＮＭＲ分析は、１０４７の所望の１１１７ｍｍｏｌのメタノールを示した。メタノール（２．２ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、水（３７８．０ｇ）およびＫ２ＣＯ３溶液（４７ｗｔ％、２３．５ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（７８．７ｇ、３８０．４ｍｍｏｌ）および４－メチル－２－ペンタノン（８２．７ｇ、８２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（３１．９ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応を６０℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液を、６０℃に達した６０分後（３１．９ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）、１２０分後（２４．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）、および２４０分後（１８．１ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）に加えた。２０時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率７９．４％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
[実施例５]
直接的なカップリングに対する溶媒の影響
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４１．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相当する）を蒸留して、残留重量が２０．５ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した。濃厚スラリーを得て、２６．２ｇのＭｅＣＮ（１６当量）に再溶解した。ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、ＭＩＢＫ（９．８ｇ）、ＭｅＯＨ（４．３ｇ）、および水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ溶液に加えた。３．２ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応を９時間後に停止させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は９１．８％であった。
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４１．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相当する）を蒸留して、残留重量が２１．２ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した。濃厚スラリーを得て、１３．１ｇのＭｅＣＮ（８当量）および２３．１ｇのＭＩＢＫに再溶解した。ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）および水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ溶液に加えた。３．２ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応が５５℃に達した後、反応をＬＣによりモニターした。反応を２４時間後に停止させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は７０．４％であった。
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４１．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相当する）を蒸留して、残留重量が２０ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した。濃厚スラリーを得て、２６．２ｇのＭｅＣＮ（１６当量）に再溶解した。ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）および水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ溶液に加えた。３．２ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応をＬＣによりモニターした。反応を２４時間後に停止させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は７７．２％であった。
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４１．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇに相当する）を蒸留して、残留重量が２１．５ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した。濃厚スラリーを得て、３６．２ｇのＭＩＢＫ、ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、および水（４０．４ｇ）に再溶解した。３．２ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応が５５℃に達した後、反応をＬＣによりモニターした。反応を２４時間後に停止させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は７８．１％であった。
丸底フラスコの中で、１７４．０ｇの粗メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）溶液（１７４．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの３８．５ｇに相当する）を減圧下で蒸留して、スラリーにした。４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）（約１２０ｇ）を加え、再び溶液を減圧下で蒸留して、スラリーにした。追加のＭＩＢＫ（約１２０ｇ）を加え、最後に溶液を減圧下で蒸留して、スラリーにした。アセトニトリル（１１２．０ｇ、２７２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物の１ＨＮＭＲ分析は、メタノールが存在しないことを示した。混合物を、追加のアセトニトリルリンス（３５．１ｇ、８５５ｍｍｏｌ）を有する１Ｌのジャケット付き反応器に移した。水（１８９ｇ）およびＫ２ＣＯ３溶液（４７ｗｔ％、１１．９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えて、中性ｐＨを達成し、次に４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（３９．６ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を加えた。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液（１６．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．２０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物に窒素を４５分間散布した。反応を６０℃に加熱した。追加の４７ｗｔ％のＫ２ＣＯ３溶液を、６０℃に達した３０分後（１６．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、６０分後（１２．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、および９０分後（９．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）に加えた。１９時間後、反応を６５℃に加熱し、次に相を分離した。有機相を分析すると、収率８５．０％のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートを得た。
粗ＡＰ－Ｍｅ溶液（２２．５ｗｔ％、２８ｇ、２８．５ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの６．３ｇに相当する）を丸底フラスコに加えた、ＡＢＡ（６．７ｇ）、メタノール（１０ｇ）、およびトリエチルアミン（１１．５ｇ）を加えた。混合物に窒素を２５分間散布し、次に酢酸パラジウム（６４ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、１８時間後にＧＣによって試料採取し、変換率は８１％であった。混合物を６５℃に更に加熱し、６５℃で６時間後の変換率は８５％であった。
粗ＡＰ－Ｍｅ溶液（２２．５ｗｔ％、２０ｇ、２０．４ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの４．５ｇを含有した）を丸底フラスコに加えた。ＡＢＡ（４．８ｇ）、メタノール（１０ｇ）、およびジイソプロピルアミン（８．９４ｇ）を加えた。混合物に窒素を１５分間散布し、次に酢酸パラジウム（４６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃に加熱した。反応の変換率は、２２時間後に８４％であった。
[実施例６]
直接的なカップリングの前の作業
４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボン酸（ＡＰ）（４０．０ｇ、１９３．２ｍｍｏｌ）、次にメタノール（１２９．３ｇ、４０３５ｍｍｏｌ）を、ジャケット付き反応器に加えた。添加漏斗を使用して、濃硫酸（７．１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られたスラリーを加熱環流し（約６５℃）、１６時間反応させ、その時点で得られた透明な溶液を室温に冷却した。４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）（２０６．６ｇ、２０６３ｍｍｏｌ）を粗反応混合物に加え、続いて、１２ｗｔ％の重炭酸カリウム溶液（７９．６ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を加えて、約８．０のｐＨをもたらした。１５分間撹拌した後、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５９．４ｇ）を加え、相を分離する前に更に１５分間撹拌した。メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）を含有する有機溶液を、ジャケット付き反応器に戻し、減圧下で蒸留して、３５．５ｗｔ％の濃度のＡＰ－Ｍｅにした。得られたスラリーを周囲温度に冷却し、この時点で４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸（ＡＢＡ）（３８．４２ｇ、１８８．５ｍｍｏｌ）、メタノール（１７．３ｇ、５３９．６ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１１０．５ｇ、２６９３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに、水（１６８．５ｇ）および重炭酸カリウム（４２．１ｇ、４２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応器の内容物とフラスコの塩基水溶液の両方に、窒素ガスを４５分間散布し、その時点で塩基水溶液を反応器に加えた。トリフェニルホスフィン（０．４４１ｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．１８９ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応器の内容物を５０℃で２３時間加熱した。反応器の温度を６５℃に増加し、次に内容物を高温分液漏斗の中に排出し、相を分離して、８４．２％のプロセス収率のメチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートをもたらした。
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅを８．８ｇ含有した）を４１．４ｇのＭＩＢＫで希釈した。残留重量が２１．５ｇに達するまで、ＭｅＯＨ、水、およびＭＩＢＫをロータリーエバポレイターにより除去した。油状混合物がフラスコに残り、ほぼ１０ｇのＭＩＢＫを含有していた。ＭｅＣＮ（２６．２ｇ、１６当量）を加え、続いて固体ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、ＭｅＯＨ（４．３ｇ）、および水（４１．６ｇ）を加えた。３．３７ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応を１６時間後に停止させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は９２．６％であった。
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（４０．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの８．８ｇを含有した）をロータリーエバポレイターに入れて、残留重量が２０．５ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した。濃厚スラリーを得て、２６．２ｇのＭｅＣＮ（１６当量）に再溶解した。ＡＢＡ（９．４ｇ、１．１５当量）、ＭＩＢＫ（９．８ｇ）、ＭｅＯＨ（４．３ｇ）、および水（４０．４ｇ）を、ＡＰ－Ｍｅ溶液に加えた。３．３７ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を３０分間散布した。散布した後、３．５６ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（４７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）を加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（３．５６ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応を９時間後に停止させると、メチル４－アミノ－３－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートのプロセス収率は９１．８％であった。
粗ＡＰ－Ｍｅ供給材料（１８９．２ｇ、１８１．０ｍｍｏｌのＡＰ－Ｍｅの４０．０ｇを含有した）をロータリーエバポレイターにより蒸留して、残留重量が８６．８ｇに達するまで約２／３のメタノールを除去した。濃厚スラリーを得て、１１．３ｇのＭｅＯＨを投入して、所望のＭｅＯＨレベルを得た。ＭｅＣＮ（１１８．７ｇ、１６当量）、固体ＡＢＡ（４２．５ｇ、１．１５当量）、ＭｅＯＨ（１９．１ｇ）、ＭＩＢＫ（４４．７ｇ）、および水（１８２．９ｇ）を混合物に加えた。１４．５ｇの４７ｗｔ％Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、得られた混合物に窒素を４５分間散布した。散布した後、１６．１ｇの４７％Ｋ２ＣＯ３を混合物に加え、続いて酢酸パラジウム（２０３ｍｇ）およびトリ
フェニルホスフィン（４７４ｍｇ）を一度に加えた。次に反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で保持した。反応温度が５５℃に達した後、４７％Ｋ２ＣＯ３（１６．１ｇ）の第２の部分および第３の部分を、１時間および２時間後にそれぞれシリンジによって加えた。反応を１０時間後に停止させると、プロセス収率は８９．１％であった。

Claims (18)

  1. 下記式：
    Figure 0007113762000014
    ［式中、
    Ｑは、水素またはハロゲンを表し、
    Ｒは、水素、非置換のＣ１～６アルキル、シアノで置換されたＣ１～６アルキル、非置換のＣ６～Ｃ１０アリール、または非置換のＣ７～Ｃ１０アリールアルキルを表し、
    Ｗは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
    Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、または－ＮＯ２を表し、
    Ｙは、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表し、
    Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、またはＣ１～３アルコキシを表す］
    の６－アリール－４－アミノピコリネートを調製する方法であって、
    下記式のアミノピリジン（ＡＰ）
    Figure 0007113762000015
    および
    下記式のフェニルボロン酸（ＰＢＡ）またはフェニルボロン酸エステル（ＰＢＡ－ｄｉＭｅ）
    Figure 0007113762000016
    ［式中、ＰＢＡではＲ２が水素であり、ＰＢＡ－ｄｉＭｅではＲ２が、アルキル、または分枝アルキルである。］
    を、パラジウム触媒の存在下で直接的な鈴木カップリングによりカップリングすることを含み、前記触媒の濃度が、前記アミノピリジンに対して０．２％～１．９％であり、前記直接的な鈴木カップリングのｐＨが７～１２であり、前記６－アリール－４－アミノピコリネートの収率が、少なくとも６０％である、前記方法。
  2. 前記ＡＰが、メチル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｍｅ）である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＡＰが、ベンジル４－アミノ－３，６－ジクロロピリジン－５－フルオロ－２－カルボキシレート（ＡＰ－Ｂｚ）である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ＡＰが精製および／または単離されずに用いられる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記ＰＢＡが、４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニルボロン酸である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ＰＢＡ－ｄｉＭｅが、ジメチル（４－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロネートである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記パラジウム触媒がパラジウム（II）触媒である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記パラジウム（ＩＩ）触媒が酢酸パラジウムＰｄ（ＯＡｃ）２である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記パラジウム触媒の濃度が、前記アミノピリジンに対して０．４％～１．０％である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記パラジウム触媒の濃度が０．５％である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記直接的な鈴木カップリング反応の前記ｐＨが７～１０である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記直接的な鈴木カップリング反応の前記ｐＨが８～１０である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記ｐＨが、塩基および／またはＣＯ２の添加により調整される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記塩基はＫ２ＣＯ３を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記塩基が、前記直接的な鈴木カップリングの際に複数の部分に分けて添加される、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 前記部分が、少なくとも２時間にわたって添加される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記直接的な鈴木カップリングが、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、およびメタノールの混合物を含む溶媒系において実施される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記直接的な鈴木カップリングが、非水性系で実施される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
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