JP2015507633A - （４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ボロネートを単離する方法ならびにそれを使用する方法 - Google Patents

（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ボロネートを単離する方法ならびにそれを使用する方法 Download PDF

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Abstract

４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを単離する方法は、二酸化炭素ガスまたは二酸化炭素固体（ドライアイス）を、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒、および少なくとも１種のリチウム塩を含む溶液に添加して、少なくとも１種のリチウム塩を二酸化炭素ガスまたは二酸化炭素固体（ドライアイス）と反応させ、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒、および沈殿固体を含む混合物を形成するステップを含む。沈殿固体は、混合物から除去することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを使用して、メチル−４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する方法もまた、開示されている。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを約９０％以上の収率で得ることができる、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを単離する方法の１つにより生成された、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートもまた、開示されている。

Description

優先権の請求
本出願は、２０１１年１２月３０日に出願された、発明の名称が「Methods of Isolating (4-Chloro-2-Fluoro-3-Substituted-Phenyl)Boronates and Methods of Using the Same」である米国仮特許出願第６１／５８２，１７５号の利益を請求する。
本開示の実施形態は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを単離する方法、および４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを使用する方法に関する。本開示の実施形態はまた、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネート（ＰＢＡ−ｄｉＭｅ）を単離する方法、およびそれを使用する方法にも関する。
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（ＰＢＡ）、および２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（ＰＢＥ）は、除草剤中間体として有用な６−（ポリ−置換アリール）−４−アミノピリジン−２−カルボキシレートおよび２−（ポリ−置換アリール）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸の合成に有用である。
ＰＢＡは、２−クロロ−６−フルオロアニソールをｎ−ブチルリチウムおよびトリメチルボレートＢ（ＯＭｅ）３と反応させ、塩基水溶液を反応混合物に添加し、反応混合物をアセトニトリルによって希釈し、反応混合物を塩酸によって酸性化することにより、合成することができる。ＰＢＡは、ＰＢＥを形成するために、１，３−プロパンジオールを用いてエステル化することができる。
ＰＢＡまたは別の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロン酸のいずれかへの前駆体を単離および使用して、６−（ポリ−置換アリール）−４−アミノピリジン−２−カルボキシレートおよび２−（ポリ−置換アリール）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸を効率的に合成することにより単位操作を低減できることが、望ましいであろう。
本開示の一実施形態は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを単離する方法であって、二酸化炭素ガスまたは二酸化炭素固体（ドライアイス）を、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒、および少なくとも１種のリチウム塩を含む溶液に添加して、少なくとも１種のリチウム塩を二酸化炭素ガスと反応させ、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒および沈殿固体を含む混合物を形成するステップを含む方法を含む。沈殿固体は、混合物から除去することができる。
本開示の別の実施形態は、２−クロロ−６−フルオロアニソールおよび１，２−ジメトキシエタンを含む溶液をｎ−ブチルリチウムと接触させて、６−クロロ−２−フルオロ−３−リチオアニソールおよび１，２−ジメトキシエタンを含む反応混合物を形成するステップを含む、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシルフェニルボロネートを合成および単離する方法を含む。反応混合物をトリメチルボレートと接触させて、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネート、１，２−ジメトキシエタン、および少なくとも１種のリチウム塩を含む塩水化（salinated）フェニルボロネート溶液を形成することができる。二酸化炭素ガスまたは二酸化炭素固体（ドライアイス）を塩水化フェニルボロネート溶液に導入して、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネート、１，２−ジメトキシエタン、およびリチウムメチルカーボネートを含む混合物を形成することができる。リチウムメチルカーボネートを分離して、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネートおよび１，２−ジメトキシエタンを含む脱塩水化フェニルボロネート溶液を形成することができる。
本開示のさらに別の実施形態は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを使用する方法であって、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを、４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリネート、例えば、メチル４−アセチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させて、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）−４−アミノピコリネート、例えば、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成するステップを含む、方法を含む。
本開示の特定の実施形態は、二酸化炭素ガスまたは二酸化炭素固体（ドライアイス）を、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒および少なくとも１種のリチウム塩を含む溶液に添加して、少なくとも１種のリチウム塩を二酸化炭素ガスと反応させ、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒および沈殿固体を含む混合物を形成するステップを含む方法により生成された、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを含む。沈殿固体は次いで、混合物から除去することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートの収率は、約９０％以上である。
ＰＢＡ−ｄｉＭｅ等の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを単離する方法が、開示されている。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートは、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンおよび不活性有機溶媒を含む溶液を、アルキルリチウムおよび求電子性ボロン酸誘導体と反応させて、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒、および少なくとも１種のリチウム塩を含む塩水化フェニルボロネート溶液を形成することにより合成することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートは、フェニルボロネート溶液を二酸化炭素（ＣＯ２）ガスまたは二酸化炭素固体（ドライアイス）に晒すことにより、少なくとも１種のリチウム塩から単離することができる。濾過後、不活性有機溶媒中の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを含む、脱塩水化フェニルボロネート溶液を得ることができる。脱塩水化フェニルボロネート溶液を、スズキカップリング反応等の更なる反応に直接使用して、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）−４−アミノピコリネート、例えば、メチル−４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレート等の更なる化学化合物を生成することができる。
１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンからの４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートの調製のための反応スキームが、以下に示されている：
Figure 2015507633
 [式中、ＸはＦ、ＯＲ１、またはＮＲ２Ｒ３であり、ＹはＨまたはＦであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは、独立にメチル基、エチル基、プロピル基、またはブチル基であり、Ｍはボロン酸誘導体である]。
反応スキームは、以下で詳細に記述されている。
アルキルリチウムを、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンを含む溶液に添加または導入して、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンとアルキルリチウムとの間でのリチウム化反応を容易化し、リチウム化１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンを含む反応混合物を形成することができる。少なくとも幾つかの実施形態において、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンは、２−クロロ−６−フルオロアニソール（２，６−ＣＦＡ）である。１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンは、本明細書中で詳細に記述されていない従来の技法により生成してもよい。アルキルリチウムは、リチウムと、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、シクロブチル、１−メチルプロピル、またはヘキシル等といったアルキル官能基（すなわち、直鎖、分岐状鎖、または環状構造のもの）とを含む、任意の化合物であってよい。非限定的な例として、アルキルリチウムには、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、またはプロピルリチウムを挙げることができる。１つまたは複数の実施形態において、アルキルリチウムは、ｎ−ＢｕＬｉである。アルキルリチウムは、数多くの供給源から市販されており、限定されるわけではないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）が挙げられる。１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンが２，６−ＣＦＡであり、アルキルリチウムがｎ−ＢｕＬｉである実施形態において、リチウム化１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンは、６−クロロ−２−フルオロ−３−リチオアニソール（Ｌｉ−２，６−ＣＦＡ）であってよい。
リチウム化反応は、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンが少なくとも部分的に可溶である不活性有機溶媒中で、実施することができる。１つまたは複数の実施形態において、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンは、不活性有機溶媒中に少なくとも実質的に溶解される。不活性有機溶媒には、限定されるわけではないが、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、イソ−オクタン、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンを含むグリコールエーテル）、またはこれらの組合せ等の、Ｃ５〜Ｃ８炭化水素（すなわち、直鎖、分岐状、または環状構造のもの）を挙げることができる。少なくとも幾つかの実施形態において、不活性有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）である。
少なくとも１モル当量のアルキルリチウムが、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンに対して使用され得る。アルキルリチウムは、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンに対して約１％から約１０％までのモル過剰、または１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンに対して約２％から約５％までモル過剰等、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物に対して若干過剰に添加してもよい。リチウム化反応は、無水条件下、大気圧以上において、約−３０℃以下、好ましくは、約−６５℃未満等の−５０℃未満の温度で実施することができる。反応混合物は、フルオロ置換基が結合した炭素原子（Ｃ３）とＹ基が結合した別の炭素原子（Ｃ５）との間のある位置（Ｃ４）における１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンの脱プロトン化を容易化するのに十分な量の時間の間、（例えば、かき混ぜ、超音波式撹拌、格納容器の振とうにより）撹拌することができる。リチウム化反応は、窒素（Ｎ２）雰囲気下等の不活性雰囲気下で実施することができる。
求電子性ボロン酸誘導体を、反応混合物に添加または導入して、リチウム化１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンと反応または接触させ、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ボロネート、不活性有機溶媒、および、リチウムメトキシド等の少なくとも１種のリチウム塩を含む塩水化フェニルボロネート溶液を形成することができる。求電子性ボロン酸誘導体は、トリメチルボレート（Ｂ（ＯＭｅ）３）、トリイソプロピルボレート（Ｂ（ＯｉＰｒ）３またはトリエチルボレート（Ｂ（ＯＥｔ）３）等のトリアルキルボレートであってよい。少なくとも幾つかの実施形態において、求電子性ボロン酸誘導体は、Ｂ（ＯＭｅ）３である。求電子性ボロン酸誘導体がＢ（ＯＭｅ）３であり、リチウム化１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンがＬｉ−２，６−ＣＦＡである実施形態において、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートは、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネート（ＰＢＡ−ｄｉＭｅ）であってよい。求電子性ボロン酸誘導体は、約−６５℃以下の反応混合物の温度を維持しながら、ゆっくりと添加することができる。反応混合物は、求電子性ボロン酸誘導体をリチウム化１−フルオロ−２−置換３−クロロベンゼンと反応させるのに十分な量の時間の間、撹拌することができる。反応の終了までに、塩水化フェニルボロネート溶液は、約２０℃から約２５℃までの範囲内の温度（例えば、周囲温度）を有し得る。
４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを単離するために、ＣＯ２ガスを、塩水化フェニルボロネート溶液に添加もしくは導入して（例えば、塩水化フェニルボロネート溶液中にＣＯ２をバブリングして、または二酸化炭素固体（ドライアイス）を添加して）、少なくとも１種のリチウム塩と反応させ、リチウムメチルカーボネート等の沈殿固体を含む混合物を形成することができる。沈殿固体を、（例えば、混合物を濾過することにより）実質的に分離または除去して、不活性有機溶媒中の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを含む、脱塩水化フェニルボロネート溶液を形成することができる。少なくとも幾つかの実施形態において、脱塩水化フェニルボロネート溶液は、ＤＭＥ中のＰＢＡ−ｄｉＭｅを含む。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートは、脱塩水化フェニルボロネート溶液中に残留し得、更なる濃縮も乾燥も行わずに、後続反応に直接使用することができる。任意選択により、脱塩水化フェニルボロネート溶液を、減圧下でまたは結晶化により脱溶媒和して、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを固体として単離することができる。
以下の詳細な反応スキームは、ＰＢＡ−ｄｉＭｅへの２，６−ＣＦＡの代表的な転化を図示している：
Figure 2015507633
 ２，６−ＣＦＡは、約−６５℃以下の温度で無水ＤＭＥ中のｎ−ＢｕＬｉと反応して、Ｌｉ−２，６−ＣＦＡを含む反応混合物を形成することができる。Ｂ（ＯＭｅ）３を反応混合物に添加または導入してもよく、Ｂ（ＯＭｅ）３は、Ｌｉ−２，６−ＣＦＡと反応または接触して、ＰＢＡ−ｄｉＭｅ、ＤＭＥ、および少なくとも１種のリチウム塩を含む塩水化フェニルボロネート溶液を形成する。ＣＯ２を、塩水化フェニルボロネート溶液中にバブリングして、少なくとも１種のリチウム塩と反応または接触させ、リチウムメチルカーボネート、ＰＢＡ−ｄｉＭｅ、およびＤＭＥを含む混合物を形成することができる。混合物を濾過して、リチウムメチルカーボネートを実質的に除去し、ＤＭＥ中のＰＢＡ−ｄｉＭｅを含む脱塩水化フェニルボロネート溶液を形成することができる。ＰＢＡ−ｄｉＭｅの収率は、約９５％以上または約９７％以上等、約９０％以上であり得る。
脱塩水化フェニルボロネート溶液または４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート固体は、スズキカップリング反応等の更なる化学反応に利用することができる。非限定的な例として、脱塩水化フェニルボロネート溶液（または４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート固体）は、メチル４−アセチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレート（すなわち、アセチル化アミノピラリドメチルエステルＡｃＡＰ−Ｍｅ）とのクロスカップリング反応を受けて、メチル４−アセチルアミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（Ａｃ７２９−Ｍｅ）等の、メチル４−アセチルアミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成または形成することができる。クロスカップリング反応は、パラジウム触媒、リガンド、および塩基の存在下で起き得る。少なくとも幾つかの実施形態において、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）であり、塩基は、炭酸カリウム水溶液（Ｋ２ＣＯ３）であり、リガンドは、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である。ＡｃＡＰ−Ｍｅは、固体として使用してもよいし、または、ＭＩＢＫ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、トルエン、水、またはこれらの組合せ等の溶媒中にして提供してもよい。代替的な実施形態において、ＰＢＡ−ｄｉＭｅを使用して、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸を生成することができる。ＰＢＡ−ｄｉＭｅに対するカップリングパートナーは、メチル６−アセチルアミノ−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート、またはその無保護形である６−アミノ−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸であろう。
パラジウム触媒、リガンドおよび塩基を、ＡｃＡＰ−Ｍｅおよび脱塩水化フェニルボロネート溶液（または４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート固体）を含む脱酸素化混合物に加えて、カップリング反応混合物を形成することができる。カップリング反応混合物は、クロスカップリング反応を完了させて、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）−４−アミノピコリネート、例えば、メチル−４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを含む有機相を有する第３の多相溶液を形成するのに十分な量の時間の間、約４０℃から約７０℃までの範囲内の温度で撹拌することができる。パラジウム触媒は、（例えば、第３の多相溶液をセライトに晒すことにより）除去することができ、有機相は、分離または抽出することができる。カップリング反応混合物がＰＢＡ−ｄｉＭｅおよびＡｃＡＰ−Ｍｅを含む実施形態において、Ａｃ７２９−Ｍｅの収率は、約９０％超または約９５％超等、約８５％超であり得る。
ＡｃＡＰ−Ｍｅとのカップリング反応に４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを使用して、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）−４−アミノピコリネート、例えば、メチル−４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成することは、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）−４−アミノピコリネート、例えば、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートをより少ない単位操作によって生成することを可能にする（例えば、加水分解、第１の相分離、有機洗浄、第２の相分離、酸性化、および抽出等、例えばＰＢＡまたはＰＢＥの形成が典型的に伴う操作を省略することができる）ため、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ボロン酸（例えば、ＰＢＡ）を使用することまたは４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロン酸エステル（例えば、ＰＢＥ）を使用することに比較して望ましい。さらに、ＡｃＡＰ−Ｍｅとのカップリング反応に４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒、および少なくとも１種のリチウム塩を含む塩水化フェニルボロネート溶液を使用することは、メチル−４−アセチルアミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを非常に不十分な収率（例えば、５％未満）で生成する。特定の理論に拘束されるわけではないが、非常に不十分な収率は、少なくとも１種のリチウム塩の存在により引き起こされた、加水分解に起因すると考えられている。好ましくは、ＣＯ２ガスまたはＣＯ２固体（ドライアイス）を塩水化フェニルボロネート溶液に添加または導入することは、少なくとも１種のリチウム塩の除去を容易化し、脱塩水化フェニルボロネート溶液とＡｃＡＰ−Ｍｅとの間でのカップリング反応を介して、メチル−４−アセチルアミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを良好な収率（例えば、８５％以上）で生成することを可能にする。
ＣＯ２ガスまたはＣＯ２固体（ドライアイス）を塩水化フェニルボロネート溶液に添加または導入して、不活性有機溶媒中の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを単離することはまた、何らかの水が不活性有機溶媒に添加または導入される前に、不活性有機溶媒をリサイクルまたは回収する機会も提供する。一般に、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンとアルキルリチウムとの間でのリチウム化反応に利用するために、不活性有機溶媒は、実質的に水を含まないように保たれる（一般的には「乾燥」していると呼ばれる）。ＤＭＥ等、少なくとも幾つかの不活性有機溶媒は、水に実質的に混和性であるため、不活性有機溶媒を水から分離することは、困難且つ逆効果であり得る。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロン酸または４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロン酸エステルを合成する方法は、典型的には、（例えば、塩基水溶液による（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ボロネート(phenyl)boronate)の加水分解中に）不活性有機溶媒を水に晒す。逆に、ＣＯ２ガスまたはＣＯ２固体（ドライアイス）によって不活性有機溶媒中の４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを単離すること、および脱塩水化フェニルボロネート溶液を使用して６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）−４−アミノピコリネート、例えば、メチル−４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成することにより、不活性有機溶媒を水に晒すことを回避し、更なるリチウム化プロセスのための不活性有機溶媒のより効率的なリサイクルまたは再使用を少なくとも可能にすることができる。
下記の例は、本開示の実施形態をより詳細に説明するのに役立つ。これらの例は、本発明の範囲に関して網羅的または排他的であると解釈すべきでない。
（実施例）
ＰＢＡ−ｄｉＭｅの合成、単離、および使用
２，６−ＣＦＡ（１５．２ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（１１８ｍＬ）溶液を、５００ｍＬボトル内で調製した。分子ふるいを添加して水を除去し、含水量をカール・フィッシャー滴定により測定して、水＜１００ｐｐｍ（８０ｐｐｍと測定された）を保証した。溶液は、セプタムポートを介して反応器に移し、セプタムを取り替えた。窒素パッドを始動した。撹拌器を始動し、２７０ｒｐｍに設定した。反応器の下のデュワーディッシュ（dewar dish）は、半分までアセトン溶媒で満たした。ドライアイス塊をゆっくりと添加した。浴溶媒を冷却したとき、浴溶媒レベルが反応器内の２，６−ＣＦＡ溶液のレベルより高くなるようにより多くの溶媒をゆっくりと添加した。浴は実験中、ドライアイス塊を周期的に添加することにより−７６℃に維持した。２，６−ＣＦＡ溶液は、−７２℃まで冷却させた。ヘキサン（２．５Ｍ、４１．５ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉを、６０ｍＬプラスチックシリンジ内に充填し、シリンジポンプ上に位置決めした。シリンジポンプを、０．７ｍｌ／ｍｉｎの添加速度によって始動した。ｎ−ＢｕＬｉ添加は、６４分後に完了した。反応溶液は、−７２℃に５７分間保持した。Ｂ（ＯＭｅ）３（１３．１ｇ、１４．０６ｍＬ）を、２４ｍＬプラスチックシリンジ内に充填し、シリンジポンプ上に位置決めした。撹拌器を３０２ｒｐｍに増大した。−７２℃の反応溶液を用いて、シリンジポンプを、０．４ｍＬ／ｍｉｎの添加速度によって始動した。ボレート添加は、４０分後に完了した。反応溶液は、２２０ｒｐｍの撹拌で夜通し冷浴中に放置した。ＰＢＡ−ｄｉＭｅを含有する合計１５３ｇの反応溶液が収集された。内部標準を用いるＧＣ法を使用して、溶液中のＰＢＡ−ｄｉＭｅの量を定量化した。ＰＢＡ−ｄｉＭｅへの９８％の転化が、同様に定量化した２％の元々の未転化２，６−ＣＦＡを用いて計算された。ＰＢＡ−ｄｉＭｅ溶液を、反応器内において１８℃でかき混ぜた。撹拌器を始動し、２９４ｒｐｍに設定した。小型レクチャーボトルからのＣＯ２ガスを、１／４インチ（０．６３５ｃｍ）ガラス管を通して、４２分かけて溶液中にゆっくりとバブリングした。溶液を２１℃に加熱した。合計７．２ｇ（１．５当量）のＣＯ２ガスを添加した。混合物は非常に混濁しており、微細な白色固体を含んでいた。混合物（１５３ｇ）は、＃１Ｗｈａｔｍａｎ濾紙および水流吸引器を用いて、７．５ｃｍブフナー漏斗内で濾過した。微細な白色固体を除去した（リチウムメチルカーボネート）。３．５ｇのヘキサンを使用して、固体をすすぎ洗いした。１４１ｇの濾液が収集された。３．５ｇの乾燥白色固体が収集された。ＰＢＡ−ｄｉＭｅ濾液溶液を、水流吸引器、ドライアイストラップ、およびオーバーヘッドレシーバーを備え付けたｒｏｔｏ ｖａｐ上の５００ｍＬ丸底フラスコ内に入れた。ｒｏｔｏ ｖａｐを、２５℃の浴によって始動した。真空は、４５ｍｍＨｇから１５ｍｍＨｇまでの範囲であり、最終的な浴温度は、３１℃だった。１７分後、１０６．５ｇのオーバーヘッド溶媒が収集され、３０．１ｇの底部残液が残留した。ＧＣによる底部残液の分析により、５９．４重量％のＰＢＡが得られた。この手順は、ＰＢＡの９７％の回収をもたらした。ＰＢＡ−ｄｉＭｅ濾液溶液の幾らかは、スズキカップリング反応に使用した。凝縮器、熱電対温度プローブ、マグネチックスターラーバーおよびＮ２インレットを装備した５０ｍＬ３ツ口丸底フラスコに、ＡｃＡＰ−Ｍｅ（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコに、ＰＰｈ３（９０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、３７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で固体として丸底フラスコに添加した。溶媒、トルエン（１６．３ｍＬ）およびアセトニトリル（３．０ｍＬ）には、かき混ぜながら３０分間Ｎ２を別々に吹き込み、次いで反応混合物に添加した。反応混合物を５分間かき混ぜた後、Ｋ２ＣＯ３の水溶液（２２．８％、１７ｍＬ、あらかじめ３０分間Ｎ２を吹き込み済み）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、２時間かき混ぜた。２時間後、反応物をＧＣにより試料採取して、反応の完了を決定した。反応が完了したらすぐに、混合物を、加熱した分液漏斗に移し、相を分離した。有機相を、内部標準（バレロフェノン）を用いるＧＣにより試料採取すると、Ａｃ７２９−Ｍｅ（３．５５ｇ、８１％）が８９％の転化で生じていた。
比較例
２，６−ＣＦＡ（１４４．５ｇ、９００ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッドメカニカルスターラー、熱電対温度プローブ、およびＮ２インレットを装備した３ツ口２Ｌ丸底フラスコ内に直接量り取った。無水ＤＭＥ（１１２５ｍＬ）を、丸底フラスコに添加した。反応物を、ドライアイス／アセトン浴によって−７８℃に冷却した。反応物が約−７７℃に到達したらすぐに、ｎ−ＢｕＬｉ（４２５ｍＬ、１０３５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、シリンジポンプを用いて１時間かけてゆっくりと滴加した。添加中に到達した最高温度は、−６８．８℃だった。ｎ−ＢｕＬｉの添加が完了した後、反応物は、−７３．５℃で１時間かき混ぜさせておいた。１時間後、Ｂ（ＯＭｅ）３（１０．５ｍＬ、９３．４２ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を用いて約１時間かけて滴加した。添加中に到達した最高温度は、−６５．６℃だった。Ｂ（ＯＭｅ）３の添加が完了した後、反応混合物を一晩室温に温めた。反応混合物が室温に到達したらすぐに、反応混合物は、この温度（約２０．４℃）でさらに１時間かき混ぜさせておいた。ＰＢＡ−ｄｉＭｅ溶液（１１５．７４ｇ）を、反応および安定性の研究のために除去した。ＰＢＡ−ｄｉＭｅを、内部標準（バレロフェノン）を用いるＧＣにより分析すると、ＰＢＥは１７．０７重量％（ＰＢＡ １３．０２重量％）であった。この手順により、９５％のＰＢＡが回収された。ＰＢＡ−ｄｉＭｅ溶液の幾らかは、スズキカップリング反応に使用した。凝縮器、熱電対温度プローブ、マグネチックスターラーバーおよびＮ２インレットを装備した５０ｍＬ３ツ口丸底フラスコに、ＡｃＡＰ−Ｍｅ（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコに、ＰＰｈ３（９０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＢ（３７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で固体として丸底フラスコに添加した。ＭｅＣＮ（１９．０ｍＬ）には、かき混ぜながら３０分間Ｎ２を別々に吹き込み、次いで丸底フラスコに添加した。ＰＢＡ−ｄｉＭｅ溶液（１７．０７ｗｔ％、１４．８２ｍｍｏｌ）には、かき混ぜながら３０分間Ｎ２を吹き込み、次いで反応混合物に添加した。反応混合物を５分間かき混ぜた後、Ｋ２ＣＯ３の水溶液（２２．８％、１７ｍＬ、あらかじめ３０分間窒素を吹き込み済み）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、２時間かき混ぜた。２時間後、反応物をＧＣにより試料採取して、反応の完了を決定した。ＧＣは、非常にわずかな生成物（＜５％）を示していた。ＧＣはまた、ＡｃＡＰ−Ｍｅの完全な消費（おそらくは加水分解に起因する）も示していた。
本発明は、様々な修正形態および代替形態を受け入れることができるが、特定の実施形態を例として本明細書中に詳述した。しかしながら、本発明は、開示された特定の形態に限定することを意図しないことを理解すべきである。むしろ、本発明は、下記の添付の請求項により規定された本発明の範囲に入るすべての修正、等価物および代替物ならびにそれらの法律上の均等物を網羅するものである。

Claims (15)

  1. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを単離する方法であって、二酸化炭素ガスまたは二酸化炭素固体（ドライアイス）を、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒および少なくとも１種のリチウム塩を含む溶液に添加して、少なくとも１種のリチウム塩を二酸化炭素ガスと反応させて、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒および沈殿固体を含む混合物を形成するステップと、沈殿固体を混合物から除去するステップとを含む、方法。
  2. 二酸化炭素ガスまたは二酸化炭素固体（ドライアイス）を、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒および少なくとも１種のリチウム塩を含む溶液に添加するステップが、約２０℃から約２５℃までの範囲内の温度において溶液中に二酸化炭素ガスをバブリングするステップを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 二酸化炭素ガスまたは二酸化炭素固体（ドライアイス）を、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒および少なくとも１種のリチウム塩を含む溶液に添加するステップが、二酸化炭素ガスを、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネート、１，２−ジメトキシエタンおよび少なくとも１種のリチウム塩を含む溶液に添加するステップを含む、請求項１に記載の方法。
  4. 沈殿固体を混合物から除去するステップが、１，２−ジメトキシエタン中のジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネートを回収するステップを含む、請求項２に記載の方法。
  5. １，２−ジメトキシエタン中のジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネートを回収するステップが、約９０％以上の収率のジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネートを得ることを含む、請求項３に記載の方法。
  6. ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネートを合成および単離する方法であって、
    ２−クロロ−６−フルオロアニソールおよび１，２−ジメトキシエタンを含む溶液をｎ−ブチルリチウムと接触させて、６−クロロ−２−フルオロ−３−リチオアニソールおよび１，２−ジメトキシエタンを含む反応混合物を形成するステップと、
    反応混合物をトリメチルボレートと接触させて、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネート、１，２−ジメトキシエタンおよび少なくとも１種のリチウム塩を含む塩水化フェニルボロネート溶液を形成するステップと、
    二酸化炭素ガスまたは二酸化炭素固体（ドライアイス）を塩水化フェニルボロネート溶液に導入して、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネート、１，２−ジメトキシエタンおよびリチウムメチルカーボネートを含む混合物を形成するステップと、
    リチウムメチルカーボネートを分離して、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネートおよび１，２−ジメトキシエタンを含む脱塩水化フェニルボロネート溶液を形成するステップと
    を含む、方法。
  7. 二酸化炭素ガスまたは二酸化炭素固体（ドライアイス）を塩水化フェニルボロネート溶液に導入して、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネート、１，２−ジメトキシエタンおよびリチウムメチルカーボネートを含む混合物を形成するステップが、約２０℃から約２５℃までの範囲内の温度において塩水化フェニルボロネート溶液中に二酸化炭素ガスをバブリングするステップを含む、請求項６に記載の方法。
  8. リチウムメチルカーボネートを分離して、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネート、１，２−ジメトキシエタンおよびリチウムメチルカーボネートを含む脱塩水化フェニルボロネート溶液を形成するステップが、約９０％以上の収率のジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネートを得ることを含む、請求項６に記載の方法。
  9. 濃縮も乾燥も行わずに、脱塩水化フェニルボロネート溶液を使用するステップをさらに含む、請求項８に記載の方法。
  10. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートを使用する方法であって、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートをメチル４−アセチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させて、メチル−４−アセチルアミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成するステップを含む、方法。
  11. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートをメチル４−アセチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させるステップが、パラジウム触媒、リガンド、塩基および溶媒の存在下で、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートをメチル４−アセチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させるステップを含み、溶媒が、４−メチルペンタン−２−オン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルおよび水のうちの少なくとも１種を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートをメチル−４−アセチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させて、メチル４−アセチルアミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成するステップが、ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネートをメチル４−アセチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させて、メチル４−アセチルアミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成するステップを含む、請求項１０に記載の方法。
  13. ジメチル４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロネートをメチル４−アセチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させて、メチル４−アセチルアミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成するステップが、約８５％以上の収率のメチル４−アセチルアミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを得ることを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートをメチル４−アセチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートと反応させて、メチル−４−アセチルアミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成するステップが、
    パラジウム触媒、リガンドおよび塩基を、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ボロネート、メチル４−アセチルアミノ−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシレートおよび少なくとも１種の溶媒を含む脱酸素化混合物に添加して、カップリング反応混合物を形成するステップと、
    カップリング反応混合物を約４０℃から約７０℃までの範囲内の温度で撹拌して、水性相および有機相を含む多相溶液を形成するステップであって、有機相がメチル−４−アセチルアミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを含むステップと、
    有機相を水性相から分離するステップと
    を含む、請求項１０に記載の方法。
  15. 二酸化炭素ガスまたは二酸化炭素固体（ドライアイス）を、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒、および少なくとも１種のリチウム塩を含む溶液に添加して、少なくとも１種のリチウム塩を二酸化炭素ガスと反応させ、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート、不活性有機溶媒および沈殿固体を含む混合物を形成するステップと、
    沈殿固体を混合物から除去するステップと
    を含む方法であって、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネートが約９０％以上の収率で得られる方法により生成された、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロネート。
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