RU2626975C2 - Способы выделения (4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)боронатов и способы их применения - Google Patents
Способы выделения (4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)боронатов и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2626975C2 RU2626975C2 RU2014131453A RU2014131453A RU2626975C2 RU 2626975 C2 RU2626975 C2 RU 2626975C2 RU 2014131453 A RU2014131453 A RU 2014131453A RU 2014131453 A RU2014131453 A RU 2014131453A RU 2626975 C2 RU2626975 C2 RU 2626975C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- fluoro
- methoxyphenylboronate
- methyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title abstract description 7
- -1 (4-chloro-2-fluoro-3-substituted-phenyl) boronates Chemical class 0.000 title description 74
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- LVOXVUFKRAUPQA-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-dimethoxyborane Chemical compound COB(OC)C1=CC=C(Cl)C(OC)=C1F LVOXVUFKRAUPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- IBKKFXLGYAPLQR-UHFFFAOYSA-N COc1c(F)c(OBO)ccc1Cl Chemical compound COc1c(F)c(OBO)ccc1Cl IBKKFXLGYAPLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 47
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 24
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- GDJCQSNQOHRAGY-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(B(O)O)=C1F GDJCQSNQOHRAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- GUUWIMCGWXFZKT-UHFFFAOYSA-M lithium;methyl carbonate Chemical compound [Li+].COC([O-])=O GUUWIMCGWXFZKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- CSKIJJZFXAACON-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-3,6-dichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=CC(NC(C)=O)=C1Cl CSKIJJZFXAACON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- QASFEHCRPLPGES-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(F)C=CC=C1Cl QASFEHCRPLPGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SETXOKRQBMYRMQ-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=C(Cl)C(OC)=C1F Chemical compound [Li]C1=CC=C(Cl)C(OC)=C1F SETXOKRQBMYRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 abstract description 21
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKGLSKVNOSHTAD-UHFFFAOYSA-N valerophenone Chemical compound CCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 XKGLSKVNOSHTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[(s)-(2-iodophenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound IC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADGCCVYMKHWYGE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(B2OCCCO2)=C1F ADGCCVYMKHWYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABPKJCRPOQQIHC-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-3,6-dichloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(C(O)=O)=C1Cl ABPKJCRPOQQIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSQMKVUSBRHKDG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(C=2N=C(C=C(N)N=2)C(O)=O)=C1F PSQMKVUSBRHKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGBKWYISOUYAE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=NC(Cl)=N1 UHGBKWYISOUYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- KDHKOPYYWOHESS-UHFFFAOYSA-N halauxifen-methyl Chemical compound NC1=C(Cl)C(C(=O)OC)=NC(C=2C(=C(OC)C(Cl)=CC=2)F)=C1 KDHKOPYYWOHESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].CC[CH2-] XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVKFNWNAYUYEU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-acetamido-2-chloropyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NC(C)=O)=NC(Cl)=N1 KZVKFNWNAYUYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/803—Processes of preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/803—Processes of preparation
- C07D213/807—Processes of preparation by oxidation of pyridines or condensed pyridines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу выделения 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната. Способ включает добавление газообразного диоксида углерода или твердого диоксида углерода (сухого льда) к раствору, содержащему 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, инертный органический растворитель и по меньшей мере одну соль лития, чтобы указанная по меньшей мере одна соль лития провзаимодействовала с газообразным диоксидом углерода и образовалась смесь, содержащая 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, инертный органический растворитель и осажденное твердое вещество; и удаление осажденного твердого вещества из смеси. Также предложены способ получения и выделения диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната и способ применения 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната для получения метил-4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата. Изобретение позволяет эффективно синтезировать метил-4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилат, который используют в качестве промежуточного продукта для гербицидов. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Испрашивание приоритета
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной патентной заявки США с серийным номером 61/582175, поданной 30 декабря, 2011 г. с заголовком “Способы выделения (4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)боронатов и способы их применения”.
Область техники, к которой относится изобретение
Варианты осуществления настоящего раскрытия относятся к способам выделения 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонатов и к способам применения 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонатов. Варианты осуществления настоящего раскрытия также относятся к способам выделения диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната (РВА-diMe) и к способам его применения.
Уровень техники
4-Хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновая кислота (РВА) и 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-1,3,2-диоксаборинан (РВЕ) применимы в синтезе 6-(полизамещенный арил)-4-аминопиридин-2-карбоксилатов и 2-(полизамещенный арил)-6-амино-4-пиримидиндикарбоновых кислот, которые используют в качестве промежуточных продуктов для гербицидов.
РВА может быть синтезирована взаимодействием 2-хлор-6-фторанизола с н-бутиллитием и триметилборатом В(ОМе)3, добавлением водного основания в реакционную смесь, разбавлением реакционной смеси ацетонитрилом и подкислением реакционной смеси хлористоводородной кислотой. РВА может быть этерифицирована с помощью 1,3-пропандиола для образования РВЕ.
Было бы желательным иметь возможность уменьшить комплекс процедур за счет выделения и применения предшественника либо РВА либо другой 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороновой кислоты, чтобы эффективно синтезировать 6-(полизамещенный арил)-4-аминопиридин-2-карбоксилаты и 2-(полизамещенный арил)-6-амино-4-пиримидинкарбоновые кислоты.
Раскрытие изобретения
Вариант осуществления раскрытия сущности настоящего изобретения включает способ выделения 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороната, который состоит в добавлении газообразного диоксида углерода или твердого диоксида углерода (сухого льда) к раствору, содержащему 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат, инертный органический растворитель и по меньшей мере одну соль лития для взаимодействия по меньшей мере одной соли лития с газообразным диоксидом углерода и образования смеси, содержащей 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат, инертный органический растворитель и осажденное твердое вещество. Осажденное твердое вещество может быть удалено из смеси.
Другой вариант осуществления раскрытия сущности настоящего изобретения включает способ синтеза и выделения диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната, который состоит во взаимодействии раствора, содержащего 2-хлор-6-фторанизол и 1,2-диметоксиэтан, с н-бутиллитием с образованием реакционной смеси, содержащей 6-хлор-2-фтор-3-литиоанизол и 1,2-диметоксиэтан. Реакционная смесь может быть подвергнута контакту с триметилборатом для образования солевого раствора фенилбороната, содержащего диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, 1,2-диметоксиэтан и по меньшей мере одну соль лития. Газообразный диоксид углерода или твердый диоксид углерода (сухой лед) может быть введен в солевой раствор фенилбороната для образования смеси, содержащей диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, 1,2-диметоксиэтан и метилкарбонат лития. Метилкарбонат лития может быть отделен для образования бессолевого раствора фенилбороната, содержащего диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат и 1,2-диметоксиэтан.
Еще другой вариант осуществления раскрытия сущности настоящего изобретения включает способ применения 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороната, состоящий во взаимодействии 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороната с 4-ацетамидо-3,6-дихлорпиколинатом, например, метил 4-ацетиламино-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом, для получения 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)-4-аминопиколината, например, метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата.
Особый вариант осуществления раскрытия сущности настоящего изобретения включает 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат, полученный способом, который состоит в добавлении газообразного диоксида углерода или твердого диоксида углерода (сухого льда) к раствору, содержащему 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат, инертный органический растворитель и по меньшей мере одну соль лития для взаимодействия по меньшей мере одной соли лития с газообразным диоксидом углерода и образования смеси, содержащей 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат, инертный органический растворитель и осажденное твердое вещество. Осажденное твердое вещество затем может быть удалено из смеси. Выход 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороната больше или равен приблизительно 90%.
Способ(ы) выполнения изобретения
Раскрыты способы выделения 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороната, такого как РВА-diMe. 4-Хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат может быть синтезирован взаимодействием раствора, содержащего 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол и инертный органический растворитель, с алкиллитием и электрофильным производным бороновой кислоты для образования солевого раствора фенилбороната, включающего 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат, инертный органический растворитель и по меньшей мере одну соль лития. 4-Хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат может быть выделен из по меньшей мере одной соли лития путем экспозиции раствора фенилбороната с помощью газообразного диоксида углерода (СО2) или твердого диоксида углерода (сухого льда). После фильтрования может быть получен бессолевой раствор фенилбороната, содержащий 4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенилборонат в инертном органическом растворителе. Бессолевой раствор фенилбороната может быть использован непосредственно в следующих реакциях, таких как реакция сочетания Сузуки, для получения дополнительных химических соединений, таких как 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)-4-аминопиколинаты, например, метил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-замещеный-фенил)пиридин-2-карбоксилаты.
Схема реакции для получения 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороната из 1-хлор-3-фтор-2-замещенного-бензола показана ниже:
где X означает F, OR1 или NR2R3, Y означает Н или F, каждый из R1, R2 и R3 независимо означает метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу, и М означает производное бороновой кислоты. Схема реакции описана подробно ниже.
Алкиллитий может быть добавлен или введен в раствор, включающий 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол для облегчения реакции по введению лития между 1-хлор-3-фтор-2-замещенным бензолом и алкиллитием и образования реакционной смеси, включающей литированный 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществлений, 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол представляет собой 2-хлор-6-фторанизол (2,6-CFA). 1-Хлор-3-фтор-2-замещенные бензолы могут быть получены по обычным методикам, которые подробно не описаны в настоящей работе. Алкиллитий может быть любым соединением, включающим литий и алкильную функциональную группу (то есть, прямую цепь, разветвленную цепь или циклическую конфигурацию), такую как метильная, этильная, 1-метилэтильная, пропильная, циклопропильная, бутильная, 1,1-диметилэтильная, циклобутильная, 1-метилпропильная или гексильная. В качестве не ограничивающего примера, алкиллитий может включать метиллитий, н-бутиллитий (н-BuLi), втор-бутиллитий, трет-бутиллитий или пропиллитий. В одном или нескольких вариантах осуществления алкиллитий представляет собой н-BuLi. Алкильные производные лития коммерчески доступны от разных источников, включающих, но без ограничения только ими, Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, МО). В вариантах осуществлений, где 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол представляет собой 2,6-CFA и алкиллитий представляет собой н-BuLi, 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол с литиевым компонентом может быть 6-хлор-2-фтор-3-литиоанизолом (Li-2,6-CFA).
Реакция введения литиевого компонента может быть проведена в инертном органическом растворителе, в котором 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол растворим по меньшей мере частично. В одном или нескольких вариантах осуществления, 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол по меньшей мере в основном растворим в инертном органическом растворителе. Инертный органический растворитель может включать, но без ограничения только этим, С5-С8 углеводород (то есть с прямой цепью, разветвленной цепью или с циклической конфигурацией), такой как пентан, гексан, циклогексан, изооктан, простой эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, простые эфиры гликоля, включающие 1,2-диметоксиэтан) или их комбинации. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления, инертный органический растворитель представляет собой 1,2-диметоксиэтан (DME).
По меньшей мере один молярный эквивалент алкиллития может быть использован относительно 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола. Алкиллитий может быть добавлен при слабом избытке относительно 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензольного соединения, а именно, от приблизительно 1% до приблизительно 10% молярного избытка по отношению к 1-хлор-3-фтор-2-замещенному бензолу, или от приблизительно 2% до приблизительно 5% молярного избытка по отношению к 1-хлор-3-фтор-2-замещенному бензолу. Реакция введения литиевого компонента может быть проведена в безводных условиях, при атмосферном давлении или выше и при температуре, меньшей чем или равной приблизительно -30°С, предпочтительно меньшей чем -50°С, а именно, меньшей чем -65°С. Реакционную смесь можно взбалтывать (например, путем перемешивания, взбалтывания ультразвуком, встряхивания сосуда с содержимым) в течение достаточного периода времени для облегчения депротонирования 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола в положении (С4) между атомом углерода (С3), к которому присоединен фтор-заместитель, и другим атомом углерода (С5), к которому присоединена группа Y. Реакция введения литиевого компонента может быть проведена в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота (N2).
Электрофильное производное бороновой кислоты может быть добавлено или введено в реакционную смесь, чтобы реагировать или контактировать с 1-хлор-3-фтор-2-замещенным бензолом с литиевым заместителем и образовать солевой раствор фенилбороната, включающий (4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)боронат, инертный органический растворитель и по меньшей мере одну соль лития, такую как метоксид лития. Электрофильное производное бороновой кислоты может представлять собой триалкилборат, такой как триметилборат (В(ОМе)3), триизопропилборат (В(OiPr)3) или триэтилборат (В(OEt)3). По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления, электрофильное производное бороновой кислоты представляет собой В(ОМе)3. В вариантах осуществления, в которых электрофильное производное бороновой кислоты представляет собой В(ОМе)3 и 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол с литиевым компонентом представляет собой Li-2,6-CFA, 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат может быть диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонатом (PBA-diMe). Электрофильное производное бороновой кислоты может быть добавлено медленно с одновременным регулированием температуры реакционной смеси, меньшей или равной приблизительно -65°С. Реакционная смесь может быть перемешана в течение периода времени, достаточного для взаимодействия электрофильного производного бороновой кислоты с 1-фтор-2-замещенным-3-хлорбензолом с литиевым заместителем. К концу реакции солевой раствор фенилбороната может иметь температуру в интервале от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С (например, температура окружающей среды).
Для выделения 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороната, газообразный СО2 может быть добавлен или введен в солевой раствор фенилбороната (например, барботированием СО2 через солевой раствор фенилбороната при температуре в диапазоне от 20°С до 25°С) или добавлением твердого диоксида углерода (сухого льда), чтобы реагировать по меньшей мере с одной солью лития и образовать смесь, включающую осажденные твердые вещества, а именно, метилкарбонат лития. Осажденные твердые вещества могут быть в основном отделены или удалены (например, фильтрованием смеси) для образования бессолевого раствора фенилбороната, включающего 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат в инертном органическом растворителе. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления, бессолевой раствор фенилбороната включает РВА- diMe в DME. 4-Хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат может оставаться в бессолевом растворе фенилбороната и может быть непосредственно использован в последующих реакциях без дополнительного концентрирования или сушки. Необязательно, бессолевой раствор фенилбороната может быть десольватирован при пониженном давлении или путем кристаллизации для выделения 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороната в виде твердого вещества.
Подробная схема реакций, представленная ниже, иллюстрирует репрезентативное превращение 2,6-CFA в PBA-diMe.
2,6-CFA может быть введен во взаимодействие с н-BuLi в безводном DME при температуре, меньшей или равной приблизительно -65°С для образования реакционной смеси, включающей Li-2,6-CFA. В(ОМе)3 может быть добавлен или введен в реакционную смесь, где он может реагировать или контактировать с Li-2,6-CFA и образовать солевой раствор фенилбороната, включающий PBA-diMe, DME и по меньшей мере одну соль лития. СО2 может быть введен барботированием через солевой раствор фенилбороната, чтобы реагировать или контактировать по меньшей мере с одной солью лития и образовать смесь, включающую метилкарбонат лития, PBA-diMe и DME. Смесь может быть отфильтрована, чтобы в основном удалить метилкарбонат лития и образовать бессолевой раствор фенилбороната, включающий PBA-diMe в DME. Выход PBA-diMe может быть больше или равен приблизительно 90%, а именно, больше или равен приблизительно 95% или больше или равен приблизительно 97%.
Бессолевой раствор фенилбороната или твердый 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат могут быть использованы в дополнительных химических реакциях, таких как реакция сочетания Сузуки. При помощи не ограничивающего примера, бессолевой раствор фенилбороната (или твердый 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат) может претерпевать реакцию кросс-сочетания с метил 4-ацетиламино-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом (то есть с ацетилированным аминопиралидметиловым сложным эфиром - АсАР-Ме) для получения или образования метил 4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)пиридин-2-карбоксилата, такого как метил 4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилат (Ас729-Ме). Реакция кросс-сочетания может происходить в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления, палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II) (Pd(OAc)2), основание представляет собой водный карбонат калия (К2СО3), и лиганд представляет собой трифенилфосфин (PPh3). АсАР-Ме может быть использован в твердом виде или может быть предоставлен в растворителе, таком как 4-метилпентан-2-он (MIBK), ацетонитрил (MeCN), этилацетат (EtOAc), толуол, вода или их комбинации. В альтернативных вариантах осуществления, PBA-diMe может быть использован для получения 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-амино-4-пиримидинкарбоновой кислоты. Партнер для сочетания с PBA-diMe может быть метил 6-ацетиламино-2-хлорпиримидин-4-карбоксилатом или его незащищенной версией в виде 6-амино-2-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты.
Палладиевый катализатор, лиганд и основание могут быть добавлены к дезоксигенированной смеси, включающей АсАР-Ме и бессолевой раствор фенилбороната (или 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенлборонат в твердом виде) для образования смеси для реакции сочетания. Смесь для реакции сочетания может быть перемешана при температуре в интервале от приблизительно 40°С до приблизительно 70°С в течение периода времени, достаточного для завершения реакции кросс-сочетания и образования трехфазного раствора, имеющего водную фазу и органическую фазу, включающую 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)-4-аминопиколинат, например, метил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)пиридин-2-карбоксилат. Палладиевый катализатор может быть удален (например, экспозицией трехфазного раствора на целите), органическая фаза может быть отделена или проэкстрагирована. В вариантах осуществления, где смесь для реакции сочетания включает PBA-diMe и АсАР-Ме, выход Ас729-Ме может быть больше чем приблизительно 85%, а именно, больше чем приблизительно 90% или больше чем приблизительно 95%.
Применение 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороната в реакции сочетания с АсАР-Ме для получения 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)-4-аминопиколината, например, метил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)пиридин-2-карбоксилата, является желательным по сравнению с применением (4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)бороновой кислоты (например, РВА) или применением 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонатного сложного эфира (например, РВЕ), так как это создает возможность для 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)-4-аминопиколината, например, метил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)пиридин-2-карбоксилата получаться с меньшим набором стадий (например, могут быть исключены стадии, обычно связанные, например, с образованием РВА или РВЕ, такие как гидролиз, первое разделение фаз, промывание органики, второе разделение фаз, подкисление и экстракция). Кроме того, применение солевого раствора фенилбороната, включающего 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонат, инертный органический растворитель и по меньшей мере одну соль лития, в реакции сочетания с АсАР-Ме приводит к образованию метил-4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)пиридин-2-карбоксилата с очень маленькими выходами (например, меньше чем 5%). Не прибегая к конкретной теории, полагают, что очень маленькие выходы обусловлены гидролизом, осуществляемым за счет присутствия по меньшей мере одной соли лития. Полезно добавление или введение газообразного СО2 или твердого СО2 (сухого льда) к солевому раствору фенилбороната, которое облегчает удаление по меньшей мере одной соли лития, что предоставляет возможность для метил-4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)пиридин-2-карбоксилата получаться с хорошими выходами (например, превышающими или равными 85%) посредством реакции сочетания между бессолевым раствором фенилбороната и АсАР-Ме.
Добавление или введение газообразного СО2 или твердого СО2 (сухого льда) в солевой раствор фенилбороната для выделения 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороната в инертном органическом растворителе также дает возможность рециркулировать или регенерировать инертный органический растворитель прежде чем какая-либо вода добавлена или введена в инертный органический растворитель. Обычно, чтобы быть использованным в реакции между 1-хлор-3-фтор-2-замещенным бензолом и алкиллитием для введения литиевого компонента, инертный органический растворитель сохраняется в основном свободным от воды (обычно называемый как “сухой”). Поскольку по меньшей мере некоторые инертные органические растворители, такие как DME, в основном смешиваются с водой, отделение инертного органического растворителя от воды может быть затруднено и непродуктивно. Способ синтеза 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороновой кислоты или 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилборонатного сложного эфира обычно подвергает инертный органический растворитель действию воды (например, во время гидролиза (4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)бороната посредством водного основания). Напротив, выделение 4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенилбороната в инертном органическом растворителе с газообразным СО2 или твердым СО2 (сухим льдом) и применение бессолевого раствора фенилбороната для получения 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)-4-аминопиколината, например, метил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)пиридин-2-карбоксилата может предотвращать экспозицию инертного органического растворителя с помощью воды, по меньшей мере создавать возможность для более эффективного рецикла или повторного использования инертного органического растворителя для дополнительных процессов по введению лития.
Следующие примеры служат для объяснения вариантов осуществления настоящего раскрытия изобретения более подробно. Данные примеры не следует рассматривать как исчерпывающие или исключительные в качестве объема настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1: Синтез, выделение и применение РВА-diMe
Готовили раствор 2,6-CFA (15,2 г, 93,5 ммоль) в безводном DME (118 мл) в 500 мл колбе. Для удаления воды добавляли молекулярные сита, и содержание воды измеряли титрованием по Карлу Фишеру, чтобы обеспечить воду в количестве <100 ч/млн (измерено 80 ч./млн). Раствор переносили в реактор через мембранное отверстие и мембрану заменяли. Запускали азотную подушку. Запускали мешалку и весь комплект при 270 об./мин. Сосуд Дюара при реакторе заполняли наполовину ацетоновым растворителем. Медленно добавляли большие куски сухого льда. Когда растворитель в бане охлаждался, медленно добавляли еще растворителя, так чтобы уровень растворителя в бане был выше уровня раствора 2,6-CFA в реакторе. Температуру бани поддерживали при -76°С во время опыта периодическим добавлением больших кусков сухого льда. Раствору 2,6-CFA дали охладиться до -72°С. н-BuLi в гексане (2,5 М, 41,5 мл) загружали в 60 мл пластмассовый шприц и помещали в насос со шприцом. Насос со шприцом начинал работать с дополнительной скоростью 0,7 мл/мин. Добавление завершали через 64 минуты. Реакционный раствор выдерживали при -72°С в течение 57 минут. В(ОМе)3 (13,1 г, 14,06 мл) загружали в 24 мл пластмассовый шприц и помещали на насос со шприцом. Скорость работы мешалки повышали до 302 об./мин. При температуре реакционного раствора, равной -72°С, насос со шприцом запускали с дополнительной скоростью 0,4 мл/мин. Добавление бората завершали через 40 минут. Реакционный раствор оставляли в холодной бане в течение ночи при перемешивании 220 об./мин. Собирали в целом 153 г реакционного раствора, содержащего PBA-diMe. Способ ГХ с внутренним стандартом использовали для определения количества PBA-diMe в растворе. Превращение в PBA-diMe, равное 98%, вычисляли с учетом 2% начального не превращенного также учтенного 2,6-CFA. Раствор PBA-diMe перемешивали при 18°С в реакторе. Мешалку включали в работу и установку при 295 об./мин. Газообразному СО2 из небольшого лабораторного сосуда предоставляли возможность медленно барботировать в раствор через стеклянную трубочку в ј дюйма (0,635 см) в течение 42 минут. Раствор нагревался до 21°С. Добавляли всего 7,2 г (1,5 эквивалента) газообразного СО2. Смесь была очень мутной с мелкими белыми твердыми веществами. Смесь (153 г) фильтровали на 7,5 см воронке Бюхнера с использованием #1 фильтровальной бумаги Ватмана и водного аспиратора. Мелкие белые твердые вещества удаляли (метилкарбонат лития). 3,5 г гексана использовали для промывания твердых веществ. Собирали 141 г фильтрата. Собирали 3,5 г сухих белых твердых веществ. Фильтратный раствор PBA-diMe помещали в 500 мл кругло-донную колбу на рото-вап, снабженный водным аспиратором, ловушкой с сухим льдом и дистиллятным сборником. Рото-вап начинали устанавливать с помощью бани при 25°С. Вакуум изменяли в интервале от ниже 45 мм Hg до 15 мм Hg и конечная температура бани была равна 31°С. Спустя 17 минут собирали верхний погон растворителя и 30,1 г оставшихся недогонов. Анализ недогонов с помощью ГХ давал 59,4% масс. для РВА. Процедура давала 97% извлечение РВА. Некоторое количество фильтратного раствора PBA-diMe использовали в реакции сочетания Сузуки. В 50 мл 3-горлую кругло-донную колбу, снабженную конденсатором, термопарным датчиком температуры, магнитной мешалкой и впускным отверстием для N2, добавляли АсАР-Ме (3,0 г, 11,4 ммоль). В кругло-донную колбу добавляли PPh3 (90 мг, 0,342 ммоль), затем бромид тетрабутиламмония (ТВАВ, 37 мг, 0,114 ммоль). Pd(OAc)2 (26 мг, 0,114 ммоль) добавляли в твердом виде в кругло-донную колбу в атмосфере азота. Растворители, толуол (16,3 мл) и ацетонитрил (3,0 мл), барботировали по отдельности вместе с N2 в течение 30 минут при перемешивании, затем их добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут перед добавлением водного раствора К2СО3 (22,8%, 17 мл, предварительно барботированного в течение 30 минут с помощью N2). Реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 2 часов. Спустя 2 часа реакцию исследовали с помощью ГХ для определения завершения реакции. Сразу после завершения реакции смесь переносили в нагретую разделительную воронку и отделяли фазы. Органическая фаза служила для отбора образца для ГХ с внутренним стандартом (валерофенон), показав выход Ас729-Ме (3,55 г, 81%) с 89% превращением.
Пример 2: Сравнительный пример
2,6-CFA (144,5 г, 900 ммоль) взвешивали непосредственно в 3-горлую 2-л кругло-донную колбу, снабженную верхней механической мешалкой, термопарным датчиком температуры и впускным отверстием для N2. В кругло-донную колбу добавляли безводный DME (1125 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С на бане сухой лед/ацетон. Сразу, как только реакция достигала -77°С, медленно по каплям добавляли н-BuLi (425 мл, 1035 ммоль, 2,5 М в гексанах), используя насос со шприцом в течение 1 часа. Наивысшая температура, достигнутая во время добавления, была равна -68,8°С. После того как добавление н-BuLi завершали, реакцию оставляли перемешиваться в течение 1 часа при -73,5°С. Через 1 час добавляли по каплям В(ОМе)3 (10,5 мл, 93,42 ммоль), используя воронку для добавления в течение приблизительно 1 часа. Наивысшая температура, достигнутая во время добавления, была равна -65,6°С. После окончания добавления В(ОМе)3 реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры в течение ночи. Сразу, как только реакционная смесь достигала комнатной температуры, реакционную смесь оставляли перемешиваться дополнительно 1 час при этой температуре (~20,4°С). Раствор РВА-diMe (115,74 г) удаляли для изучения реакций и стабильности. РВА-diMe анализировали с помощью ГХ, используя внутренний стандарт (валерофенон), с получением 17,07% масс. РВЕ (13,02% масс. из РВА). Процедура давала 95% извлечение РВА. Некоторое количество раствора РВА-diMe использовали в реакции сочетания Сузуки. В 50 мл 3-горлую круглодонную колбу, снабженную конденсатором, термопарным датчиком температуры, магнитной мешалкой и впускным отверстием для N2, добавляли АсАР-Ме (3,0 г, 11,4 ммоль). В кругло-донную колбу добавляли PPh3 (90 мг, 0,342 ммоль), затем ТВАВ (37 мг, 0,114 ммоль). Pd(OAc)2 (26 мг, 0,114 ммоль) добавляли в твердом виде в кругло-донную колбу в атмосфере N2. MeCN (19,0 мл) барботировали отдельно действием N2 в течение 30 минут при перемешивании, затем добавляли в кругло-донную колбу. Раствор РВА-diMe (17,07% масс., 14,82 ммоль) барботировали посредством N2 в течение 30 мин с перемешиванием, затем добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут перед добавлением водного раствора К2СО3 (22,8%, 17 мл, предварительно барботированного в течение 30 минут с помощью азота). Реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 2 часов. Спустя 2 часа, реакцию исследовали с помощью ГХ для определения завершения реакции. ГХ показала очень мало продукта (<5%). ГХ также показала полный расход АсАР-Ме (возможно из-за гидролиза).
Несмотря на то, что настоящее изобретение может быть чувствительным к различным модификациям и альтернативным формам, специфические варианты осуществления были описаны посредством примера подробно в настоящем описании. Однако, следует понимать, что данное изобретение не предназначено для того, чтобы быть ограниченным конкретными раскрытыми формами. Скорее, данное изобретение представляет собой включение всех модификаций, эквивалентов и альтернатив, попадающих в объем изобретения, как определено следующими приложенными пунктами формулы изобретения и их легальными эквивалентами.
Claims (23)
1. Способ выделения 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната, включающий:
добавление газообразного диоксида углерода или твердого диоксида углерода (сухого льда) к раствору, содержащему 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, инертный органический растворитель и по меньшей мере одну соль лития, чтобы указанная по меньшей мере одна соль лития провзаимодействовала с газообразным диоксидом углерода и образовалась смесь, содержащая 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, инертный органический растворитель и осажденное твердое вещество; и
удаление осажденного твердого вещества из смеси.
2. Способ по п.1, в котором добавление газообразного диоксида углерода или твердого диоксида углерода (сухого льда) к раствору, содержащему 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, инертный органический растворитель и по меньшей мере одну соль лития, включает барботирование газообразного диоксида углерода через раствор при температуре в интервале от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С.
3. Способ по п.1, в котором добавление газообразного диоксида углерода или твердого диоксида углерода (сухого льда) к раствору, содержащему 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, инертный органический растворитель и по меньшей мере одну соль лития, включает добавление газообразного диоксида углерода к раствору, содержащему диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, 1,2-диметоксиэтан и по меньшей мере одну соль лития.
4. Способ по п.2, в котором удаление осажденного твердого вещества из смеси включает регенерацию диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната в 1,2-диметоксиэтане.
5. Способ по п.3, в котором регенерация диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната в 1,2-диметоксиэтане представляет собой получение диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с выходом больше чем или равным приблизительно 90%.
6. Способ получения и выделения диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната, включающий:
контактирование раствора, содержащего 2-хлор-6-фторанизол и 1,2-диметоксиэтан, с н-бутиллитием с образованием реакционной смеси, содержащей 6-хлор-2-фтор-3-литиоанизол и 1,2-диметоксиэтан;
контактирование реакционной смеси с триметилборатом с образованием солевого раствора фенилбороната, содержащего диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, 1,2-диметоксиэтан и по меньшей мере одну соль лития;
введение газообразного диоксида углерода или твердого диоксида углерода (сухого льда) в солевой раствор фенилбороната с образованием смеси, содержащей диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, 1,2-диметоксиэтан и метилкарбонат лития; и
отделение метилкарбоната лития для образования бессолевого раствора фенилбороната, содержащего диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат и 1,2-диметоксиэтан.
7. Способ по п.6, в котором введение газообразного диоксида углерода или твердого диоксида углерода (сухого льда) в солевой раствор фенилбороната для образования смеси, содержащей диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, 1,2-диметоксиэтан и метилкарбонат лития, включает барботирование газообразного диоксида углерода через солевой раствор фенилбороната при температуре в интервале от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С.
8. Способ по п.6, в котором отделение метилкарбоната лития для образования бессолевого раствора фенилбороната, содержащего диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат, 1,2-диметоксиэтан и метилкарбонат лития, представляет собой получение диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с выходом больше чем или равным приблизительно 90%.
9. Способ по п. 8, дополнительно включающий применение бессолевого раствора фенилбороната без концентрирования или сушки.
10. Способ применения 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната для получения метил-4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата, где способ включает взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с метил-4-ацетиламино-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом с получением метил-4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата.
11. Способ по п.10, в котором взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с метил-4-ацетиламино-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом включает взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с метил-4-ацетиламино-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом в присутствии палладиевого катализатора, лиганда, основания и растворителя, причем растворитель включает по меньшей мере один, выбранный из 4-метилпентан-2-она, ацетонитрила, толуола, этилацетата и воды.
12. Способ по п.10, в котором взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с метил-4-ацетиламино-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом с получением метил-4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата включает взаимодействие диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с метил-4-ацетиламино-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом с получением метил-4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата.
13. Способ по п.12, в котором взаимодействие диметил 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с метил-4-ацетиламино-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом с получением метил-4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата представляет собой получение метил-4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата с выходом больше чем или равным приблизительно 85%.
14. Способ по п.10, в котором взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с метил-4-ацетиламино-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилатом с получением метил-4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата включает:
добавление палладиевого катализатора, лиганда и основания к дезоксигенированной смеси, содержащей (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)боронат, метил-4-ацетиламино-3,6-дихлорпиридин-2-карбоксилат и по меньшей мере один растворитель, с образованием смеси для реакции сочетания;
перемешивание смеси для реакции сочетания при температуре в интервале от приблизительно 40°С до приблизительно 70°С с образованием многофазного раствора, содержащего водную фазу и органическую фазу, причем органическая фаза содержит метил-4-ацетиламино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилат;
и отделение органической фазы от водной фазы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161582175P | 2011-12-30 | 2011-12-30 | |
| US61/582,175 | 2011-12-30 | ||
| PCT/US2012/071920 WO2013101987A1 (en) | 2011-12-30 | 2012-12-28 | Methods of isolating (4-chloro-2-fluoro-3-substituted-phenyl) boronates and methods of using the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014131453A RU2014131453A (ru) | 2016-02-20 |
| RU2626975C2 true RU2626975C2 (ru) | 2017-08-02 |
Family
ID=48695352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014131453A RU2626975C2 (ru) | 2011-12-30 | 2012-12-28 | Способы выделения (4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)боронатов и способы их применения |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9045502B2 (ru) |
| EP (1) | EP2797932B1 (ru) |
| JP (1) | JP6068501B2 (ru) |
| KR (1) | KR102065950B1 (ru) |
| CN (1) | CN104080791B (ru) |
| AR (1) | AR089629A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012362364B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014016049B8 (ru) |
| CA (2) | CA3085614C (ru) |
| CO (1) | CO7010844A2 (ru) |
| IL (1) | IL233355A (ru) |
| IN (1) | IN2014DN05755A (ru) |
| MX (1) | MX356476B (ru) |
| PL (1) | PL2797932T3 (ru) |
| RU (1) | RU2626975C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013101987A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105072907A (zh) * | 2012-12-21 | 2015-11-18 | 美国陶氏益农公司 | 包含4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸或其衍生物和呋草酮的除草组合物 |
| WO2015035217A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Dow Agrosciences Llc | Methods for producing borylated arenes |
| TW201625354A (zh) | 2014-06-16 | 2016-07-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於製備氧硼基化芳烴之方法 |
| KR20190007048A (ko) * | 2016-05-19 | 2019-01-21 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 직접 스즈키 커플링에 의한 6-아릴-4-아미노피콜리네이트 및 2-아릴-6-아미노피리미딘-4-카르복실레이트의 합성 |
| CN106450633B (zh) * | 2016-10-17 | 2022-07-01 | 北京真空电子技术研究所(中国电子科技集团公司第十二研究所） | 一种正交场放大器 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2321591C2 (ru) * | 2001-10-12 | 2008-04-10 | Архимика Гмбх | Способ металлоорганического получения органических промежуточных продуктов |
| US20090182168A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Dow Agrosciences Llc | Process for the selective deprotonation and functionalization of 1-fluoro-2-substituted-3-chlorobenzenes |
| EP2181098B1 (en) * | 2007-08-30 | 2011-03-02 | Dow AgroSciences LLC | 2-(substituted phenyl)-6-amino-5-alkoxy, thioalkoxy and aminoalkyl-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides |
| US7915200B2 (en) * | 2007-08-13 | 2011-03-29 | Dow Agrosciences Llc | 2-(2-fluoro-substituted phenyl)-6-amino-5-chloro-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides |
| EP2332914A1 (en) * | 2007-10-02 | 2011-06-15 | Dow AgroSciences LLC | Substituted 4-amino-picolinic acids and their use as herbicides |
| US7964758B2 (en) * | 2006-02-13 | 2011-06-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for production of 2-(substituted phenyl)-3,3,3-trifluoropropene compound |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR037228A1 (es) * | 2001-07-30 | 2004-11-03 | Dow Agrosciences Llc | Compuestos del acido 6-(aril o heteroaril)-4-aminopicolinico, composicion herbicida que los comprende y metodo para controlar vegetacion no deseada |
| PL1973881T3 (pl) * | 2006-01-13 | 2010-04-30 | Dow Agrosciences Llc | 6-(wielo-podstawione arylo)-4-aminopikoliniany i ich zastosowanie jako herbicydy |
| CA2626018C (en) * | 2006-01-13 | 2014-05-06 | Dow Agrosciences Llc | 2-(poly-substituted aryl)-6-amino-5-halo-4-pyrimidinecarboxylic acids and their use as herbicides |
| EP2725903B1 (en) * | 2011-06-30 | 2020-04-15 | Dow AgroSciences LLC | 3-alkoxy, thioalkyl and amino-4-amino-6-(substituted)picolinates and their use as herbicides |
-
2012
- 2012-12-28 AU AU2012362364A patent/AU2012362364B2/en active Active
- 2012-12-28 CA CA3085614A patent/CA3085614C/en active Active
- 2012-12-28 BR BR112014016049A patent/BR112014016049B8/pt active IP Right Grant
- 2012-12-28 JP JP2014550485A patent/JP6068501B2/ja active Active
- 2012-12-28 PL PL12861211T patent/PL2797932T3/pl unknown
- 2012-12-28 KR KR1020147020893A patent/KR102065950B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-28 EP EP12861211.6A patent/EP2797932B1/en active Active
- 2012-12-28 CA CA2861872A patent/CA2861872C/en active Active
- 2012-12-28 MX MX2014008010A patent/MX356476B/es active IP Right Grant
- 2012-12-28 IN IN5755DEN2014 patent/IN2014DN05755A/en unknown
- 2012-12-28 US US13/729,580 patent/US9045502B2/en active Active
- 2012-12-28 CN CN201280068666.XA patent/CN104080791B/zh active Active
- 2012-12-28 WO PCT/US2012/071920 patent/WO2013101987A1/en active Application Filing
- 2012-12-28 RU RU2014131453A patent/RU2626975C2/ru active
-
2013
- 2013-01-02 AR ARP130100012A patent/AR089629A1/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-06-24 IL IL233355A patent/IL233355A/en active IP Right Grant
- 2014-07-18 CO CO14156101A patent/CO7010844A2/es unknown
-
2015
- 2015-05-13 US US14/711,540 patent/US9376390B2/en active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2321591C2 (ru) * | 2001-10-12 | 2008-04-10 | Архимика Гмбх | Способ металлоорганического получения органических промежуточных продуктов |
| US7964758B2 (en) * | 2006-02-13 | 2011-06-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for production of 2-(substituted phenyl)-3,3,3-trifluoropropene compound |
| US7915200B2 (en) * | 2007-08-13 | 2011-03-29 | Dow Agrosciences Llc | 2-(2-fluoro-substituted phenyl)-6-amino-5-chloro-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides |
| EP2181098B1 (en) * | 2007-08-30 | 2011-03-02 | Dow AgroSciences LLC | 2-(substituted phenyl)-6-amino-5-alkoxy, thioalkoxy and aminoalkyl-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides |
| EP2332914A1 (en) * | 2007-10-02 | 2011-06-15 | Dow AgroSciences LLC | Substituted 4-amino-picolinic acids and their use as herbicides |
| US20090182168A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Dow Agrosciences Llc | Process for the selective deprotonation and functionalization of 1-fluoro-2-substituted-3-chlorobenzenes |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2625800C2 (ru) | Способы получения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2 фтор-3- замещенной фенилбороновой кислоты и способы их применения | |
| RU2626975C2 (ru) | Способы выделения (4-хлор-2-фтор-3-замещенный-фенил)боронатов и способы их применения | |
| RU2616621C2 (ru) | Способы получения метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата | |
| JP6505756B2 (ja) | ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |