BR102014021960A2 - métodos para a produção de arenos borilados - Google Patents
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Abstract
métodos para a produção de arenos borilados. métodos para a borilação seletiva de arenos, incluindo os arenos substituidos com um grupo de remoção de elétrons (por exempio, benzenos 1 -cloro-3-flúor-2-substituídos) são fornecidos, os métodos podem ser utilizados, em algumas modalidades, para eficiente e regiosseletivamente preparar arenos borilados sem a necessidade de condições dsipendiosas de reação criogênica.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA A PRODUÇÃO DE ARENOS BORILADOS".
CAMPO TÉCNICO [001] Este pedido refere-se de uma forma geral aos métodos de formação de arenos borilados, assim como aos métodos de sua utilização.
ANTECEDENTES [002] Os ácidos arilborônicos e os ésteres de ácido arilborônico são reagentes versáteis na química orgânica. Em particular, os ácidos arilborônicos e os ésteres de ácido arilborônico podem participar de uma variedade de reações de acoplamento cruzado, tais como as reações de acoplamento cruzado do tipo Suzuki, que podem resultar na formação de uma ligação carbono-carbono como ilustrado abaixo de uma forma geral. [003] Como uma consequência, os ésteres de ácido arilborônico e os ácidos arilborônicos frequentemente são intermediários chaves na síntese de compostos orgânicos altamente funcionalizados, incluindo produtos farmacêuticos e produtos agroquímicos. Métodos melhorados para a preparação de ácidos arilborônicos e ésteres de ácido arilborônico, incluindo os métodos de preparação regiosseletivos de preparação de ácidos arilborônicos substituídos e ésteres de ácido arilborônico substituídos, oferecem o potencial de melhorar a síntese das classes importantes de compostos orgânicos, incluindo os produtos farmacêuticos e os produtos agroquímicos.
SUMÁRIO [004] A ativação-borilação de C-H catalisada por metal pode ser utilizada para preparar os ácidos arilborônicos e os ésteres de ácido arilborônico a partir de seus precursores aromáticos em uma única e- tapa. A ativação-borilação de C-H catalisada por metal oferece muitas vantagens em relação aos métodos alternativos de borilação. Por e-xemplo, a ativação-borilação de C-H catalisada por metal não requer as temperaturas de reação criogênicas que são tipicamente necessários quando se utiliza as reações clássicas de troca de lítio-hidrogênio para ativar a posição de C-H para borilação. [005] No caso de arenos que são substituídos com um grupo de remoção de elétrons, e que são não substituídos na posição orto ao grupo de remoção de elétrons e não substituídos em uma posição meta ao grupo de remoção de elétrons, a ativação-borilação de C-H catalisada por irídio do areno é tipicamente governada pelos efeitos estéri-cos. Por exemplo, no caso de benzenos substituído por 1-cloro-3-flúor-2, a ativação-borilação de C-H catalisada por irídio seria esperada para favorecer borilação na posição 5 estericamente favorecida do anel de benzeno (meta para o substituinte de flúor de remoção de elétrons, denominado o "produto estérico") em oposição à borilação na posição 4 eletronicamente favorecida do anel benzeno (orto ao substituinte de flúor de remoção de elétrons, denominado o "produto eletrônico") [006] Foi inesperadamente descoberto que certos sistemas de catalisadores de irídio podem catalisar eficazmente a borilação de arenos que são substituídos com um grupo de remoção de elétrons, incluindo benzenos substituídos por 1-cloro-3-flúor-2, nas posições orto em relação ao substituinte de flúor (isto é, eles podem catalisar eficazmente a formação do produto eletrônico). [007] Consequentemente, são fornecidos métodos para a preparação de arenos borilados. Em algumas modalidades, os arenos bori- lados podem compreender um anel de fenila substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico na posição orto ao grupo de remoção de elétrons. Os métodos de formação de arenos borilados podem compreender o contato de um substrato adequado com um complexo precursor de irídio, um ligante selecionado de um ligante monodentado e um ligante bidentado, e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado e opcionalmente um segundo areno borilado. A relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, como determinado utilizando a cromatografia de gás (por exemplo, um croma-tógrafo de gás equipado com um detector de ionização por chama; GC-FID), pode ser de pelo menos 1:1. [008] O substrato para a preparação de arenos borilados pode compreender um anel de fenila que é substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3, e que é não substituído em uma posição orto em relação ao grupo de remoção de elétrons e não substituído em uma posição meta em relação ao grupo de remoção de elétrons. O primeiro areno borilado pode compreender um anel de fenila substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição orto ao grupo de remoção de elétrons. O segundo areno borilado pode compreender um anel de fenila substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição meta ao grupo de remoção de elétrons.
[009] Por exemplo, em algumas modalidades, o substrato pode compreender um composto definido pela Fórmula I
Fórmula I [010] em que [011] XéFou CF3; [012] Ri é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um C^-Ce grupo de alquila, ou um C-i-C6 grupo de haloalquila; [013] R2 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um Ci-Ce grupo de alquila, ou um CVCe grupo de haloalquila; [014] R3 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um C^C6 grupo de alquila, ou um C-|-C6 grupo de haloalquila; [015] R4, R5, e R6 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio ou um CrC6 grupo de alquila; e [016] R7 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR4, -NR5R6, ou um C-|-C6 grupo de alquila.
[017] Nestas modalidades, o primeiro areno borilado pode compreender um composto definido pela Fórmula II
Fórmula II
[018] em que X, R1f R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borôníco; e o segundo areno borilado pode compreender um composto definido pela Fórmula III
Fórmula III [019] em que X, R1f R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico. [020] Em certas modalidades, o substrato pode compreender 1-cloro-3-flúor-2-metoxibenzeno, cuja estrutura é mostrada abaixo. [021] Em algumas destas modalidades, o primeiro areno borilado formado de 1-cloro-3-flúor-2-metoxibenzeno pode compreender o ácido (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)borônico ou um derivado de ácido (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)borônico (por exemplo, um éster de ácido (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)borônico tal como 2-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano). [022] Em algumas modalidades, o ligante pode ser um ligante monodentado (por exemplo, um ligante de piridina). Em algumas modalidades, o ligante de piridina pode ser um composto definido pela fórmula abaixo [023] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)Ri6, -OC(=0)R16, um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, um CrC6 grupo de haloal-quila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-rC6 grupo de al-quila, ou um grupo de arila, com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio. [024] Em certas modalidades, o ligante de piridina pode ser um composto definido pela fórmula abaixo [025] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um CVCe grupo de alquila, um CVCe grupo de haloal-quila, e um CVCe grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-i-Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio.
[026] Em algumas modalidades, o ligante pode ser um ligante bidentado. o ligante bidentado pode ser um ligante bidentado deficiente de elétrons. Por exemplo, em algumas modalidades, o ligante bidentado pode compreender uma 2,2’-bipiridina substituída com um ou mais substituintes de remoção de elétrons (por exemplo, uma 2,2’-bipiridina substituída com um ou mais grupos de trifluorometila). Em certas modalidades, o ligante bidentado pode compreender um composto definido pela Fórmula IVa, Fórmula IVb, ou Fórmula IVC [027] em que n é 0, 1, 2, ou 3 e R10 é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, um halogêneo, um grupo de nitrila, um grupo de nitro, um C-pCe grupo de alquila, ou um Ci-Ce grupo de per-fluoroalquila, com a condição de que um ou mais de R10 não seja hidrogênio quando o ligante bidentado compreende um composto definido pela Fórmula IVa ou Fórmula IVb. [028] Também são fornecidos métodos de formação de arenos borilados a partir de um substrato que compreende um anel aromático substituído com um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons e um grupo de metalização direcionado, e não substituído em uma posição orto ao componente. Os métodos podem compreender o contato do substrato com um complexo precursor de irídio, um ligante monodentado, e um reagente borilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado (isto é, um anel aromático substituído com um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons e um grupo de metalização direcionado, e um ácido borô-nico ou um derivado de ácido borônico em uma posição orto em relação ao componente). [029] Em certas modalidades, o anel aromático pode ser não substituído em uma posição orto ao componente e não substituído em uma posição meta em relação ao componente. Nestas modalidades, os métodos podem compreender o contato do substrato com um complexo precursor de irídio, um ligante monodentado, e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar o primeiro areno borilado e um segundo areno borilado, em que o segundo areno borilado compreende um anel aromático substituído com um componente selecio- nado de um grupo de remoção de elétrons e um grupo de metalização direcionado, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição meta ao componente. Em algumas modalidades, a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borila-do é de pelo menos 1:1, como determinado por GC-FID. [030] O substrato pode ser um composto de arila substituído, um composto heteroaromático de seis membros substituído, um composto heteroaromático de cinco membros substituído, ou uma combinação destes. Em alguns casos, o componente pode ser um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3. Em alguns casos, o componente pode ser um grupo de metalização direcionado. Em certas modalidades, o grupo de metalização direcionado pode ser selecionado do grupo que consiste em -OR13, -NR14R15, -C(-0)R16, -0C(=0)R16i um grupo de nitrila, -S02Ri6, -SOR16, ou um Ci-Ce grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um CVCe grupo de alquila, ou um grupo de arila. [031] Em algumas modalidades, o ligante monodentado pode ser um ligante de piridina monodentado. Em algumas modalidades, o ligante de piridina pode ser um composto definido pela fórmula abaixo [032] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)Ri6, -0C(=0)Ri6, um grupo de nitrila, um Ci-C6 grupo de alquila, um C-i-Ce grupo de haloal-quila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-pCe grupo de alquila, ou um grupo de arila, com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio. [033] Em certas modalidades, o ligante de piridina pode ser um composto definido pela fórmula abaixo [034] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um CVCe grupo de alquila, um CVCe grupo de haloal-quila, e um C^-Ce grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C^Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio. [035] Também são fornecidos métodos de formação de arenos borilados de um substrato que compreende um anel de areno substituído compreendendo de 1 a 4 substituintes (por exemplo, de 1 a 3 substituintes), em que o anel de areno é não substituído em uma primeira posição que é eletronicamente favorecida para a ativação de CH e não substituído em uma segunda posição que é estericamente favorecida com relação à ativação de CH. Nestas modalidades, os métodos podem compreender o contato do substrato com um complexo precursor de irídio, um ligante selecionado de um ligante monodentado e um ligante bidentado e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado e opcionalmente um segundo areno borilado. O primeiro areno borilado pode compreender um anel de areno substituído compreendendo de 1 a 4 substituintes (por exemplo, de 1 a 3 substituintes) e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico na primeira posição. O segundo areno borila-do, quando formado, pode compreender um anel de areno substituído compreendendo de 1 a 4 substituintes (por exemplo, de 1 a 3 substituintes) e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico na segunda posição. A relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado pode ser de pelo menos 1:1, como determinado por GC-FID.
[036] Em alguns casos, o anel de areno pode compreender um anel de fenila. Por exemplo, em algumas modalidades, o substrato pode compreender um composto definido pela Fórmula I [037] em que [038] X é F ou CF3; [039] Ri é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um Ci-C6 grupo de alquila, ou um Ci-C6 grupo de haloalquila; [040] R2 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um Ci-C6 grupo de alquila, ou um C-|-C6 grupo de haloalquila; [041] R3 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um C-|-C6 grupo de haloalquila; [042] R4, R5, e R6 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio ou um C^-Ce grupo de alquila; e [043] R7 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR4, -NR5R6j ou um CrC6 grupo de alquila. [044] Nestas modalidades, o primeiro areno borilado pode com- preender um composto definido pela Fórmula II
[045] em que X, R1; R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico; e o segundo areno borilado pode compreender um composto definido pela Fórmula III [046] em que X, R^ R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico. [047] Em certas modalidades, o substrato pode compreender 1-cloro-3-flúor-2-metoxibenzeno, cuja estrutura é mostrada abaixo. [048] Em algumas destas modalidades, o primeiro areno borilado formado de 1-cloro-3-flúor-2-metoxibenzeno pode compreender ácido (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)borônico ou um derivado de ácido (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)borônico (por exemplo, um éster de ácido (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)borônico tal como 2-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano). [049] Em alguns casos, o anel de areno pode compreender um anel de piridina. Em certos casos, o anel de piridina pode compreender um anel de piridina 2-substituído. Em certos casos, o anel de piridina pode compreender um anel de piridina 2,4-dissubstituído, um anel de piridina 2,6-dissubstituído, ou um anel de piridina 2,4,6-trissubstituído.
Os 1 a 3 substituintes presente no anel de areno podem ser individualmente selecionados de halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um C-|-C6 grupo de alquila, um C-i-C6 grupo de haloalquila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-r C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. Em certos casos, o anel de areno compreende um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3. [050] Em algumas modalidades, o ligante pode ser um ligante monodentado (por exemplo, um ligante de piridina). Em algumas modalidades, o ligante de piridina pode ser um composto definido pela fórmula abaixo [051] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um Ci-C6 grupo de alquila, um C-i-Ce grupo de haloalquila, e um C-i-C6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e Ri5 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio. [052] Em certas modalidades, o ligante de piridina pode ser um composto definido pela fórmula abaixo [053] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um C^Ce grupo de alquila, um C-rC6 grupo de haloal-quila, e um Ci-C6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CVCe grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-rC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio. [054] Em algumas modalidades, o ligante pode ser um ligante bidentado. o ligante bidentado pode ser um ligante bidentado deficiente de elétrons. Por exemplo, em algumas modalidades, o ligante bidentado pode compreender uma 2,2’-bipiridina substituída com um ou mais substituintes de remoção de elétrons (por exemplo, uma 2,2’-bipiridina substituída com um ou mais grupos de trifluorometila). Em certas modalidades, o ligante bidentado pode compreender um composto definido pela Fórmula IVa, Fórmula IVb, ou Fórmula IVc Fórmula IVc [055] em que n é 0, 1, 2, ou 3 e R10 é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, um halogêneo, um grupo de nitrila, um grupo de nitro, um CrC6 grupo de alquila, ou um C-|-C6 grupo de per-fluoroalquila, com a condição de que um ou mais de R10 não seja hi- drogênio quando o ligante bidentado compreende um composto definido pela Fórmula IVa ou Fórmula IVb. [056] Também são fornecidos métodos para a borilação regiosse-letiva de substratos, incluindo os métodos de formação exclusiva do produto de borilação eletrônico. Em algumas modalidades, os métodos de borilação regiosseletiva podem compreender a borilação/desalo-genação em tandem. Por exemplo, os métodos para a borilação regi-osselectiva de arenos podem compreender o contato de um substrato adequado com um complexo precursor de irídio, um ligante selecionado de um ligante monodentado e um ligante bidentado, e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado e, opcionalmente, um segundo areno borilado, em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, é de pelo menos 25:1. O substrato pode compreender, por exemplo, um anel de fenila que é substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3, o qual é não substituído na posição orto em relação ao grupo de remoção de elétrons, e que inclui ainda um componente sacrificial (por exemplo, um halogêneo tal como Cl ou Br) posicionado de modo a impedir o ataque estérico do catalisador de irídio na posição de outra maneira estericamente favorecida meta ao grupo de remoção de elétrons (por exemplo, um para substituinte de Cl ou Br em relação ao grupo de remoção de elétrons). Como um resultado, a ativação-borilação de C-H catalisada por irídio do areno exclusivamente gera o produto eletrônico orto-borilado (isto é, o primeiro areno borilado). [057] Os métodos pode ainda compreender a desalogenação re-dutora do primeiro areno borilado para obter areno borilado desaloge-nado. O primeiro areno borilado pode ser redutivamente desalogenado utilizando qualquer método de síntese adequado. Por exemplo, os mé- todos para a desalogenação redutora do primeiro areno borilado pode compreender o contato do primeiro areno borilado com polimetilidrossi-lano (PMHS), uma base (por exemplo, fluoreto de potássio (KF) ou um sal de tetraalquilamônio tal como fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF)), e um catalisador de metal (por exemplo, acetato de palá-dio(ll)), sob condições eficazes para redutivamente desalogenar o primeiro areno borilado. O catalisador de metal pode compreender uma variedade de catalisadores de metal que podem aceitar um hidreto de PMHS, e subsequentemente participar na desalogenação redutiva do primeiro areno borilado. Os catalisadores de metal adequados podem ser selecionados de vários fatores, incluindo a identidade do primeiro areno borilado (por exemplo, a identidade do halogêneo sendo hidro-desalogenado). Por exemplo, o catalisador de metal pode compreender paládio (Pd), estanho (Sn), titânio (Ti), zinco (Zn) ou cobre (Cu). Em certas modalidades, o catalisador de metal pode compreender um catalisador de paládio(ll), tal como o acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), ou um catalisador de paládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfina) palá-dio(O) (Pd(Ph3P)4). [058] Em certas modalidades, os métodos para a desalogenação redutora do primeiro areno borilado pode compreender o contato do primeiro areno borilado com um sal de formiato e um catalisador de metal de transição sob condições eficazes para desalogenar redutivamente o primeiro areno borilado. O sal de formiato pode ser qualquer sal de formiato adequado, tal como o formiato de amônio. O catalisador de metal de transição pode compreender um catalisador de palá-dio(0), tal como paládio em carbono. Em certas modalidades, a borila-ção e a desalogenação descritas acima podem ser executadas utilizando uma metodologia de síntese de um só recipiente. [059] Os arenos borilado preparados utilizando os métodos aqui descritos podem ser utilizados nas reações químicas adicionais, inclu- indo as reações de acoplamento cruzado, tais como as reações de a-coplamento cruzado do tipo Suzuki. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podem ainda compreender o contato do primeiro areno borilado ou o areno borilado desalogenado com um reagente selecionado do grupo consistindo em um haleto de arila, um pseudo-haleto de arila, um haleto de vinila, e um pseudo-haleto de vinila, e uma catalisador de metal de transição para acoplar por cruzamento o reagente e o primeiro areno borilado ou o areno borilado desalogenado. [060] Também são fornecidos complexos de irídio catalíticos que podem catalisar a borilação de arenos que são substituídos com um grupo de remoção de elétrons, incluindo benzenos substituídos por 1-cloro-3-flúor-2, nas posições orto em relação ao substituinte de flúor. Os complexos de irídio catalíticos podem ser formados pela combinação do complexo precursor de irídio, o ligante monodentado ou biden-tado, e o reagente de borilação. DESCRIÇÃO DETALHADA Definições [061] Os termos aqui usados terão o seu significado usual na técnica, a não ser que de outra maneira especificados. Os componentes orgânicos mencionados nas definições das variáveis das fórmulas aqui descritas são - como o termo halogêneo - termos coletivos para listagens dos membros do grupo individuais. O prefixo Cn-Cm indica, em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo. [062] O termo "aiquila", como aqui utilizado, refere-se aos hidro-carbonetos saturados, retos, ramificados, cíclicos, primário, secundários ou terciários, incluindo aqueles que possuem de 1 a 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos de aiquila irão incluir grupos de aiquila CrC2, C1-C3, C1-C4, C1-C5 ou Ci-C6. Exemplos de grupos de aiquila C-rC6 incluem, mas não são limitados a estes, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metiibutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetil-butila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetil-butila, 3,3-dimetilbutila, 1 -etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, e os seus isômeros. Os grupos de alquila CVC4 podem incluir, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila e 1,1-dimetiletila. [063] Os grupos de alquila cíclicos ou os grupos de "cicloalquila", os quais são incluídos em alquila, incluem aqueles com 3 a 6 átomos de carbono tendo anéis condensados isolados ou múltiplos. Em algumas modalidades, os grupos de cicloalquila incluem grupos de alquilo cíclicos C4-C6 ou C3-C4. Exemplos não limitativos de grupos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. [064] Os grupos de alquila podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais componentes, tais como alquila, halo, haloal-quila, hidroxila, carboxila, acila, acilóxi, amino, alquila ou dialquilamino, amido, nitro, ciano, azido, tiol, ou qualquer outro grupo funcional viável que não exclui os métodos sintéticos aqui descritos, desprotegido, ou protegido conforme necessário, como conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo, como ensinado em Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Fourth Edition, 2007, aqui incorporado por referência. [065] O termo "haloalquila", como aqui utilizado, refere-se a um grupo de alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais átomos de halogêneo. Por exemplo, CrC4 haloalquila inclui, mas não é limitado a estas, clorometila, bromometila, diclorometila, triclo-rometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila, e outros mais. [066] O termo "aicóxi", também definido como -OR onde R é al-quila, refere-se a -O-alquila, em que a alquila é como definida acima. De modo semelhante, o termo haloalcóxi pode ser utilizado para se referir a -O-haloalquila, em que a haloalquila é como definida acima. Em algumas modalidades, os grupos de aicóxi podem incluir de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos de CrCe-alcóxi incluem, mas não são limitados a estes, metóxi, etóxi, C2H5-CH20-, (CH3)2CHO-, n-butóxi, C2H5-CH(CH3)0-, (CH3)2CH-CH20-, (CH3)3CO-, n-pentóxí, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3-metilbutóxi, 1,1-dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi, 2,2-dimetil-propóxi, 1-etilpropóxi, n-hexóxi, 1-metil-pentóxi, 2-metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 4-metilpentóxi, 1,1-dime-tilbutóxi, 1,2-dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi, 2,3-di-metilbutóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 1-etilbutóxi, 2-etilbutóxi, 1,1,2-tri-metilpropóxi, 1,2,2-trimetilpropóxi, 1-etil-1-metilpropóxi, e 1-etil-2-me-tilpropóxi. [067] Os termos "alquilamino" e "dialquilamino" referem-se a al-quil-NH- e (alquil)2N- onde a alquila é como definida acima. Similarmente, os termos haloalquilamino e halodialquilamino referem-se a haloalquil-NH- e (haloalquil)2-NH-, onde a haloalquila é definida como acima. O termo "aminoalquila" refere-se a um grupo de alquila, como definido acima, substituído com um grupo de amino. [068] Os termos "alquilcarbonila", "alcoxicarbonila", "alquilamino-carbonila" e "dialquilaminocarbonila" referem-se a -C(=0)-alquila, -C(0)-alcóxi, -C(0)-aiquilamino e -C(0)-dialquilamino, onde alquila, al-cóxi, alquilamino e dialquilamino são como definidos acima. [069] O termo "ácido borônico", como aqui utilizado, refere-se a um componente de -B(OH)2. O termo derivado de ácido borônico refere-se aos componentes contendo boro que diferem de ácido borônico na presença ou ausência de um ou mais átomos, grupos funcionais, ou subestruturas, e que podem ser supostos de serem formados, pelo menos teoricamente, do ácido borônico através de algum processo químico ou físico. Exemplos de derivados de ácido borônico incluem ésteres de ácido borônico, também referidos como boronatos, ésteres de boronato ou ésteres borônicos; aminoboranos, incluindo aminobo-ranos cíclicos, tais como o grupo de 1,3,2-diazaborolidila; e anidridos de ácido borônico. O termo éster de ácido borônico refere-se a um componente de ácido borônico esterificado, tal como -B(OR)2, onde R é um grupo de alquila como definido acima, e componentes de ácido borônico cíclicos representados por -B(OR)2, em que os dois substitu-intes de R são ligados entre si de modo a formar um componente cíclico C2-C6, opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos adicionais (por exemplo, N, O, S, ou as suas combinações), e opcionalmente ainda substituído com um ou mais substituintes e/ou fundido com (que compartilha pelo menos uma ligação) um ou mais de outros grupos de carbociclila ou heterocarbociclila. Exemplos de ésteres borônicos cíclicos incluem, mas não são limitados a estes, ésteres pinanodiol borônicos, ésteres pinacol borônicos, ésteres 1,2-etanodiol borônicos, ésteres 1,3-propanodiol borônicos, ésteres 1,2-propanodiol borônicos, ésteres 2,3-butanodiol borônicos, ésteres 1,1,2,2-tetrametiletanodiol borônicos, ésteres 1,2-diisopropiletanodiol borônicos, ésteres 5,6-decanodiol borônicos, ésteres 1,2-dicicloexiletanodiol borônicos, ésteres bicicloexil-1 ,Γ-diol borônicos, ésteres dietanolamina borônicos, e ésteres 1,2-difenil-1,2-etanodiol borônicos. [070] O termo "halogêneo" refere-se a átomos flúor, cloro, bromo e iodo. O prefixo halo- (por exemplo, como ilustrado pelo termo haloal-quila) refere-se a todos os graus de substituição de halogêneo, a partir de uma única substituição para uma substituição per-halo (por exemplo, como ilustrado com metila como clorometila (-CH2CI), diclorometila (-CHCI2), triclorometila (-CCI3)). [071] O termo "areno" é aqui utilizado de uma forma geral para se referir a um anel aromático ou múltiplos anéis aromáticos que são fundidos entre si. Exemplos de arenos incluem, por exemplo, benzeno, naftaleno, antraceno, e outros mais. O termo areno também inclui he-teroarenos (isto é, os compostos aromáticos em que um ou mais dos átomos de carbono em um anel aromático foram substituídos por um heteroátomo, tal como O, N ou S). Exemplos de heteroarenos incluem, por exemplo, piridina, furano, indol, benzimidazol, tiofeno, benzotiazol, e outros mais. Métodos [072] São fornecidos métodos para a preparação de arenos bori-lados. Os arenos borilados podem compreender um anel de fenila substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição orto em relação ao grupo de remoção de elétrons. Os métodos de formação de arenos borilados podem compreender o contato de um substrato adequado com um complexo precursor de irídio, um ligante selecionado de um ligante monodentado e um ligante bidentado, e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado, e opcionalmente um segundo areno borilado. A relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, como determinado utilizando a croma-tografia de gás (por exemplo, um cromatógrafo de gás equipado com um detector de ionização por chama; GC-FID), pode ser de pelo menos 1:1. [073] O substrato para a preparação de arenos borilados pode compreender um anel de fenila que é substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3, e que é não substituído em uma posição orto em relação ao grupo de remoção de elétrons e não substituído em uma posição meta em relação ao grupo de remoção de elétrons. O anel de fenila pode ainda incluir um ou mais substituintes adicionais, tais como um halogêneo (por exemplo, F, Cl, Br, I), um grupo de hidróxi, um grupo de alcóxi, um grupo de amino (por exemplo, uma amina primária, uma alquil amina, ou uma dialquilamina), um ácido carboxílico, um grupo de alquilcarbo-nila, um grupo de alcoxicarbonila, um grupo de aminocarbonila, um grupo de dialquilaminocarbonila, um grupo de nitrila, um grupo de al-quila (por exemplo, um grupo de alquila C-|-C6, ou um grupo de alquila Ct-C^, um grupo de haloalquila (por exemplo, um grupo de haloalquila Ci-Ce, ou um grupo de haloalquila C-1-C4), ou suas combinações. Em algumas modalidades, o substrato não inclui um substituinte que coordena com um centro de metal de irídio, tal como um grupo de hidrossi-lila, um grupo de -C02Me, um grupo de -C02tBu, um grupo de -CONMe2, um grupo de -S03Me, ou um grupo de -CH(0(CH2)30). [074] O primeiro areno borilado pode compreender um anel de fenila substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico na posição orto em relação ao grupo de remoção de elétrons. O segundo areno borilado pode compreender um anel de fenila substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição meta ao grupo de remoção de elétrons. O anel de fenila do primeiro areno borilado e do segundo areno borilado pode ainda incluir um ou mais substituintes presentes sobre o substrato a partir do qual eles são formados, tal como um halogêneo (por exemplo, F, Cl, Br, I), um grupo hidróxi, um grupo de alcóxi, um grupo de amino (por exemplo, uma amina primária, uma alquil amina, ou uma dialquilamina), um ácido carboxílico, um grupo de alquilcarbonila, um grupo de alcoxicarbonila, um grupo de aminocar-bonila, um grupo dedialquilaminocarbonila, um grupo de nitrila, um grupo de alquila (por exemplo, um grupo de Cr-C6 alquila, ou um grupo de CtC4 alquila), um grupo de haloalquilo (por exemplo, um grupo de C-,-C6 haloalquila, ou um grupo de C-1-C4 haloalquila), ou suas combinações.
[075] Por exemplo, em algumas modalidades, o substrato pode compreender um composto definido pela Fórmula I [076] em que [077] X é F ou CF3; [078] R1 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um Ci-C6 grupo de alquila, ou um C-rC6 grupo de haloalquila; [079] R2 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, ou um Ci-C6 grupo de haloalquila; [080] R3 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, ou um CrC6 grupo de haloalquila; [081] R4, R5, e R6 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio ou um C-|-C6 grupo de alquila; e [082] R7 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR4, -NR5R6, ou um C-|-C6 grupo de alquila.
[083] Nestas modalidades, o primeiro areno borilado pode compreender um composto definido pela Fórmula II
[084] em que X, R1f R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico; e o segundo areno borilado pode compreender um composto definido pela Fórmula III [085] em que X, R1f R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico. [086] Y pode ser o componente de ácido borônico (-B(OH)2). Y também pode ser um derivado de ácido borônico, tal como um éster de ácido borônico, aminoborano, ou um anidrido de ácido borônico. Em algumas modalidades, Y pode ser um éster de ácido borônico definido pela fórmula -B(OR12)2, onde cada Ri2 é independentemente um grupo de alquila (por exemplo, um CrC6 grupo de alquila) como definido acima. [087] Em outras modalidades, Y pode ser um éster de ácido borônico cíclico definido pela fórmula geral -B(OR12)2, em que os dois grupos de R12, tomados juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um componente cíclico C2-C6. O componente cíclico C2-C6 pode opcionalmente ser substituído (por exemplo, com um ou mais grupos de alquila C-i-C6). O componente cíclico C2-C6 pode ser opcionalmente fundido com (que compartilha pelo menos uma ligação) um ou mais grupos de carbociclila ou heterocarbociclila. Por exemplo, Y pode ser um éster pinanodiol borônico, éster pinacol borônico, éster 1,2-etanodiol borônico, éster 1,3-propanodiol borônico, és- ter 1,2-propanodiol borônico, éster 2,3-butanodioi borônico, éster 1,1,2,2-tetrametiletanodiol borônico, éster 1,2-diisopropiletanodiol borônico, éster 5,6-decanodiol borônico, éster 1,2-dicicloexiletanodiol borônico, éster bicicloexil-1,1’-diol borônico, éster dietanolamina borônico, ou um éster 1,2-difenil-1,2-etanodiol borônico. Em certas modalidades, Y é selecionado a partir de um dos componentes abaixo. [088] Em algumas modalidades, o substrato pode compreender um composto definido pela Fórmula I, em que R2 é um halogêneo. Em certos casos, R2 pode ser um grupo de cloro. Em algumas modalidades, o substrato pode compreender um composto de Fórmula I, o qual é substituído na posição Rt (por exemplo, pode ser um halogêneo, -OR4, -NR5R6j -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um grupo de alquila C-rC6, ou um grupo de haloalquila C-|-C6). Em certas modalidades, o substrato pode compreender um benzeno substituído por 1-cloro-3-flúor-2, um benzeno substituído por 1-cloro-3-trifluorometil-2, um benzeno substituído por 1-bromo-3-flúor-2, ou um benzeno substituído por 1-bromo-3-trifluorometil-2, em que a posição 2 do anel de benzeno é substituído com um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um grupo de alquila C-i-Ce, ou um grupo de haloalquila CtC6. [089] Em certas modalidades, o substrato pode compreender 1- cloro-3-flúor-2-metoxibenzeno, a estrutura do qual é mostrada abaixo. [090] Em algumas destas modalidades, o primeiro areno borilado formado de 1-cloro-3-flúor-2-metoxibenzeno pode compreender ácido (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)borônico ou um éster de ácido (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)borônico, tal como 2-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, a estrutura do qual é mostrada abaixo. [091] Em outras modalidades, o substrato pode compreender um composto definido pela Fórmula Ia [092] em que [093] X é F ou CF3; [094] R-ι é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um C^C6 grupo de alquila, ou um C^-Ce grupo de haloalquila; [095] R2 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um grupo de alquila, ou um CVCe grupo de haloalquila; [096] R3 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um C^Ce grupo de alquila, ou um CrC6 grupo de haloalquila; [097] R4, R5, e R6 são cada um, individualmente para cada ocor- rência, hidrogênio ou um C-i-C6 grupo de alquila; e [098] R7 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR4, -NR5R6, ou um CVC6 grupo de alquila. [099] Nestas modalidades, o primeiro areno borilado pode compreender um composto definido pela Fórmula lia [0100] em que X, R1f R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico, como descrito acima; e o segundo areno borilado pode compreender um composto definido pela Fórmula 11 Ia [0101] em que X, R1; R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico, como descrito acima. [0102] Como descrito acima, o substrato pode compreender um anel de feníla que é substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3, e que é não substituído na posição orto em relação ao grupo de remoção de elétrons e não substituído em uma posição meta em relação ao grupo de remoção de elétrons. Os métodos aqui fornecidos podem favorecer a borilação do substrato em uma posição orto ao grupo de remoção de elétrons (o produto da reação eletronicamente favorecido, denominado o "produto eletrônico") de modo a formar a primeira areno borilado, em relação ao substrato de borilação em uma posição meta ao grupo de remoção de elétrons (o produto da reação estericamente favorecido, denominado o "produto estérico"), de modo a formar o segundo areno borilado. [0103] A relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado pode ser determinada utilizando métodos padrão conhecidos na técnica, incluindo a cromatografia de gás (por exemplo, um cromatógrafo de gás equipado com um detector de ionização por chama; GC-FID) e/ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear 19F (RMN). A relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, pode ser de pelo menos 1:1 (por exemplo, de pelo menos 1,1:1, de pelo menos 1,2:1, de pelo menos 1,3:1, de pelo menos 1,4:1, de pelo menos 1,5:1, de pelo menos 1,6:1, de pelo menos 1,7:1, de pelo menos 1,8:1, de pelo menos 1,9:1, de pelo menos 2,0:1, de pelo menos 2,1:1, de pelo menos 2,2:1, de pelo menos 2,3:1, de pelo menos 2,4:1, de pelo menos 2,5:1, de pelo menos 2,6:1, de pelo menos 2,7:1, de pelo menos 2,8:1, de pelo menos 2,9:1, de pelo menos 3,0:1, de pelo menos 3,1:1, de pelo menos 3,2:1, de pelo menos 3,3:1, de pelo menos 3,4:1, de pelo menos 3,5:1, de pelo menos 3,6:1, de pelo menos 3,7:1, de pelo menos 3,8:1, de pelo menos 3,9:1, de pelo menos 4,0:1, de pelo menos 4,1:1, de pelo menos 4,2:1, de pelo menos 4,3:1, de pelo menos 4,4:1, de pelo menos 4,5:1, de pelo menos 4,6:1, de pelo menos 4,7:1, de pelo menos 4,8:1, de pelo menos 4,9:1, de pelo menos 5:1, de pelo menos 5,5:1, de pelo menos 6:1, de pelo menos 6,5:1, de pelo menos 7:1, de pelo menos 7,5:1, de pelo menos 8:1, de pelo menos 8,5:1, de pelo menos 9:1, de pelo menos 9,5:1, de pelo menos 10:1, de pelo menos 15:1, ou de pelo menos 20:1). Em algumas modalidades, a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, é de 25:1 ou menos (por exemplo, 20:1 ou menos, 15:1 ou menos, 10:1 ou menos, 9,5:1 ou menos, 9:1 ou menos, 8,5:1 ou menos, 8:1 ou menos, 7,5:1 ou menos, 7:1 ou menos, 6,5:1 ou menos, 6:1 ou menos, 5,5:1 ou menos, 5:1 ou menos, 4,9:1 ou menos, 4,8:1 ou menos, 4,7:1 ou menos, 4,6:1 ou menos, 4,5:1 ou menos, 4,4:1 ou menos, 4,3:1 ou menos, 4,2:1 ou menos, 4,1:1 ou menos, 4:1 ou menos, 3,9:1 ou menos, 3,8:1 ou menos, 3,7:1 ou menos, 3,6:1 ou menos, 3,5:1 ou menos, 3,4:1 ou menos, 3,3:1 ou menos, 3,2:1 ou menos, 3,1:1 ou menos, 3:1 ou menos, 2,9:1 ou menos, 2,8:1 ou menos, 2,7:1 ou menos, 2,6:1 ou menos, 2,5:1 ou menos, 2,4:1 ou menos, 2,3:1 ou menos, 2,2:1 ou menos, 2,1:1 ou menos, 2:1 ou menos, 1,9:1 ou menos, 1,8:1 ou menos, 1,7:1 ou menos, 1,6:1 ou menos, 1,5:1 ou menos, 1,4:1 ou menos, 1,3:1 ou menos, 1,2:1 ou menos, ou 1,1:1 ou menos). [0104] A relação molar da primeira areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, pode variar de qualquer um dos valores mínimos descritos acima a qualquer um dos valores máximos acima descritos. Por exemplo, a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, pode variar de 1:1 a 25:1 (por exemplo, de 1,5:1 a 25:1, de 3:1 a 25:1, de 1:1 a 10:1, de 1,5:1 a 10:1, ou de 3:1 a 10:1). [0105] A porcentagem de conversão do substrato para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado pode variar dependendo de vários fatores, incluindo a reatividade do substrato, a identidade do ligante, e a identidade do reagente de borilação. Em algumas modalidades, a porcentagem de conversão do substrato para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado pode ser de pelo menos 30% (por exemplo, de pelo menos 35%, de pelo menos 40%, de pelo menos 45%, de pelo menos 50%, de pelo menos 55%, de pelo menos 60%, de pelo menos 65%, de pelo menos 70%, de pelo menos 75%, de pelo menos 80%, de pelo menos 85%, de pelo menos 90%, ou de pelo menos 95%). [0106] Também são fornecidos métodos de formação de arenos borilado a partir de um substrato que compreende um anel aromático substituído com um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons e um grupo de metalização direcionada, e não substituído em uma posição orto em relação ao componente. Os métodos podem compreender o contato do substrato com um complexo precursor de irídio, um ligante monodentado, e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado. O primeiro are-no borilado pode compreender um anel aromático substituído com um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons e um grupo de metalização direcionada, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição orto ao componente. [0107] Em certas modalidades, o anel aromático pode ser não substituído em uma posição orto ao componente e não substituído em uma posição meta ao componente. Nestas modalidades, os métodos podem compreender o contato do substrato com um complexo precursor de irídio, um ligante monodentado, e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar o primeiro areno borilado e um segundo areno borilado. O segundo areno borilado pode compreender um anel aromático substituído com um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons e um grupo de metalização direcionada, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição meta ao componente. Em algumas modalidades, a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado é de pelo menos 1:1, como determinado por GC-FID. [0108] O substrato pode ser um composto de arila substituído, um composto heteroaromático de seis membros substituído, um composto heteroaromático de cinco membros substituído, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o substrato pode compreender um anel de fenila, tal como aqueles descritos acima. Em algumas modali- dades, o substrato pode compreender um anel de piridina. [0109] Como descrito acima, o anel aromático pode ser substituído com um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons e um grupo de metalização direcionada. Em alguns casos, o componente pode ser um grupo de remoção de elétrons. Em certas modalidades, o radical pode ser um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3. [0110] Em alguns casos, o componente pode ser um grupo de metalização direcionada. Os grupos de metalização direcionada são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Whisler, M. C., et a!., Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 2206-2225. Em certas modalidades, o grupo de metalização direcionada pode ser selecionado do grupo consistindo em -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16i -OC(=0)R16, um grupo de nitrila, -S02Ri6, -SOR16i ou um C^Ce grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CVC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C^Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0111] Nestes métodos, a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, pode ser, de pelo menos 1:1 (por exemplo, de pelo menos 1,1:1, de pelo menos 1,2:1, de pelo menos 1,3:1, de pelo menos 1,4:1, de pelo menos 1,5:1, de pelo menos 1,6:1, de pelo menos 1,7:1, de pelo menos 1,8:1, de pelo menos 1,9:1, de pelo menos 2,0:1, de pelo menos 2,1:1, de pelo menos 2,2:1, de pelo menos 2,3:1, de pelo menos 2,4:1, de pelo menos 2,5:1, de pelo menos 2,6:1, de pelo menos 2,7:1, de pelo menos 2,8:1, de pelo menos 2,9:1, de pelo menos 3,0:1, de pelo menos 3,1:1, de pelo menos 3,2:1, de pelo menos 3,3:1, de pelo menos 3,4:1, de pelo menos 3,5:1, de pelo menos 3,6:1, de pelo menos 3,7:1, de pelo menos 3,8:1, de pelo menos 3,9:1, de pelo menos 4,0:1, de pelo menos 4,1:1, de pelo menos 4,2:1, de pelo menos 4,3:1, de pelo menos 4,4:1, de pelo menos 4,5:1, de pelo menos 4,6:1, de pelo menos 4,7:1, de pelo menos 4,8:1, de pelo menos 4,9:1, de pelo menos 5:1, de pelo menos 5,5:1, de pelo menos 6:1, de pelo menos 6,5:1, de pelo menos 7:1, de pelo menos 7,5:1, de pelo menos 8:1, de pelo menos 8,5:1, de pelo menos 9:1, de pelo menos 9,5:1, de pelo menos 10:1, de pelo menos 15:1, ou de pelo menos 20:1). Em algumas modalidades, a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, é de 25:1 ou menos (por exemplo, 20:1 ou menos, 15:1 ou menos, 10:1 ou menos, 9,5:1 ou menos, 9:1 ou menos, 8,5:1 ou menos, 8:1 ou menos, 7,5:1 ou menos, 7:1 ou menos, 6,5:1 ou menos, 6:1 ou menos, 5,5:1 ou menos, 5:1 ou menos, 4,9:1 ou menos, 4,8:1 ou menos, 4,7:1 ou menos, 4,6:1 ou menos, 4,5:1 ou menos, 4,4:1 ou menos, 4,3:1 ou menos, 4,2:1 ou menos, 4,1:1 ou menos, 4:1 ou menos, 3,9:1 ou menos, 3,8:1 ou menos, 3,7:1 ou menos, 3,6:1 ou menos, 3,5:1 ou menos, 3,4:1 ou menos, 3,3:1 ou menos, 3,2:1 ou menos, 3,1:1 ou menos, 3:1 ou menos, 2,9:1 ou menos, 2,8:1 ou menos, 2,7:1 ou menos, 2,6:1 ou menos, 2,5:1 ou menos, 2,4:1 ou menos, 2,3:1 ou menos, 2,2:1 ou menos, 2,1:1 ou menos, 2:1 ou menos, 1,9:1 ou menos, 1,8:1 ou menos, 1,7:1 ou menos, 1,6:1 ou menos, 1,5:1 ou menos, 1,4:1 ou menos, 1,3:1 ou menos, 1,2:1 ou menos, ou 1,1:1 ou menos). [0112] A relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, pode variar a partir de qualquer um dos valores mínimos descritos acima até qualquer um dos valores máximos acima descritos. Por exemplo, a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, pode variar de 1:1 a 25:1 (por exemplo, de 1,5:1 a 25:1, de 3:1 a 25:1, de 1:1 a 10:1, de 1,5:1 a 10:1, ou de 3:1 a 10:1). [0113] A porcentagem de conversão do substrato para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado pode variar dependendo de vários fatores, incluindo a reatividade do substrato, a identidade do ligante, e a identidade do reagente de borilação. Em algumas modalidades, a porcentagem de conversão do substrato para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado pode ser, de pelo menos 30% (por exemplo, de pelo menos 35%, de pelo menos 40%, de pelo menos 45%, de pelo menos 50%, de pelo menos 55%, de pelo menos 60%, de pelo menos 65%, de pelo menos 70%, de pelo menos 75%, de pelo menos 80%, de pelo menos 85%, de pelo menos 90%, ou de pelo menos 95%). [0114] Também são fornecidos métodos de formação de arenos borilados a partir de um substrato que compreende um anel de areno substituído compreendendo de 1 a 4 substituintes (por exemplo, de 1 a 3 substituintes), em que o anel de areno é não substituído em uma primeira posição que é eletronicamente favorecida para a ativação de CH e não substituído em uma segunda posição que é estericamente favorecida para a ativação de CH. Nestas modalidades, os métodos podem compreender o contato do substrato com um complexo precursor de irídio, um ligante selecionado de um ligante monodentado e um ligante bidentado e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado e opcionalmente um segundo areno borilado. O primeiro areno borilado pode compreender um anel de areno substituído compreendendo de 1 a 4 substituintes (por e-xemplo, de 1 a 3 substituintes), e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico na primeira posição. O segundo areno borilado, quando formado, pode compreender um anel de areno substituído compreendendo de 1 a 4 substituintes (por exemplo, de 1 a 3 substituintes), e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico na segunda posição. A relação molar do primeiro areno borilado para o se- gundo areno borilado pode ser de pelo menos 1:1, como determinado por GC-FID. [0115] Em alguns casos, o anel de areno pode compreender um anel de fenila, tal como aqueles descritos acima. Em alguns casos, o anel de areno pode compreender um anel de piridina. Em certos casos, o anel de piridina pode compreender um anel de piridina 2-substituído. Em certos casos, o anel de piridina pode compreender um anel de piridina 2,4-dissubstituído, um anel de piridina 2,6-dissubstituído, ou um anel de piridina 2,4,6-trissubstituído. Os 1 a 4 substituintes (por exemplo, de 1 a 3 substituintes) presentes no anel de areno podem ser individualmente selecionados de halogêneo, -OR13, -NR14R15i -C(=0)R16i -0C(=0)R16i um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, um C-|-C6 grupo de haloalquila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-rC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR-I3, -NR14R15, um C^Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila. Em certos casos, o anel de areno compreende um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3. [0116] Nestes métodos, a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, pode ser de pelo menos 1:1 (por exemplo, de pelo menos 1,1:1, de pelo menos 1,2:1, de pelo menos 1,3:1, de pelo menos 1,4:1, de pelo menos 1,5:1, de pelo menos 1,6:1, de pelo menos 1,7:1, de pelo menos 1,8:1, de pelo menos 1,9:1, de pelo menos 2,0:1, de pelo menos 2,1:1, de pelo menos 2,2:1, de pelo menos 2,3:1, de pelo menos 2,4:1, de pelo menos 2,5:1, de pelo menos 2,6:1, de pelo menos 2,7:1, de pelo menos 2,8:1, de pelo menos 2,9:1, de pelo menos 3,0:1, de pelo menos 3,1:1, de pelo menos 3,2:1, de pelo menos 3,3:1, de pelo menos 3,4:1, de pelo menos 3,5:1, de pelo menos 3,6:1, de pelo me- nos 3,7:1, de pelo menos 3,8:1, de pelo menos 3,9:1, de pelo menos 4,0:1, de pelo menos 4,1:1, de pelo menos 4,2:1, de pelo menos 4,3:1, de pelo menos 4,4:1, de pelo menos 4,5:1, de pelo menos 4,6:1, de pelo menos 4,7:1, de pelo menos 4,8:1, de pelo menos 4,9:1, de pelo menos 5:1, de pelo menos 5,5:1, de pelo menos 6:1, de pelo menos 6,5:1, de pelo menos 7:1, de pelo menos 7,5:1, de pelo menos 8:1, de pelo menos 8,5:1, de pelo menos 9:1, de pelo menos 9,5:1, de pelo menos 10:1, de pelo menos 15:1, ou de pelo menos 20:1). Em algumas modalidades, a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, é de 25:1 ou menos (por exemplo, 20:1 ou menos, 15:1 ou menos, 10:1 ou menos, 9,5:1 ou menos, 9:1 ou menos, 8,5:1 ou menos, 8:1 ou menos, 7,5:1 ou menos, 7:1 ou menos, 6,5:1 ou menos, 6:1 ou menos, 5,5:1 ou menos, 5:1 ou menos, 4,9:1 ou menos, 4,8:1 ou menos, 4,7:1 ou menos, 4,6:1 ou menos, 4,5:1 ou menos, 4,4:1 ou menos, 4,3:1 ou menos, 4,2:1 ou menos, 4,1:1 ou menos, 4:1 ou menos, 3,9:1 ou menos, 3,8:1 ou menos, 3,7:1 ou menos, 3,6:1 ou menos, 3,5:1 ou menos, 3,4:1 ou menos, 3,3:1 ou menos, 3,2:1 ou menos, 3,1:1 ou menos, 3:1 ou menos, 2,9:1 ou menos, 2,8:1 ou menos, 2,7:1 ou menos, 2,6:1 ou menos, 2,5:1 ou menos, 2,4:1 ou menos, 2,3:1 ou menos, 2,2:1 ou menos, 2,1:1 ou menos, 2:1 ou menos, 1,9:1 ou menos, 1,8:1 ou menos, 1,7:1 ou menos, 1,6:1 ou menos, 1,5:1 ou menos, 1,4:1 ou menos, 1,3:1 ou menos, 1,2:1 ou menos, ou 1,1:1 ou menos). [0117] A relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, pode variar de qualquer um dos valores mínimos descritos acima a qualquer um dos valores máximos acima descritos. Por exemplo, a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID, pode variar de 1:1 a 25:1 (por exemplo, de 1,5:1 a 25:1, de 3:1 a 25:1, de 1:1 a 10:1, de 1,5:1 a 10:1, ou de 3:1 a 10:1). [0118] A porcentagem de conversão do substrato para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado pode variar dependendo de vários fatores, incluindo a reatividade do substrato, a identidade do ligante, e a identidade do reagente de borilação. Em algumas modalidades, a porcentagem de conversão do substrato para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado pode ser de pelo menos 30% (por exemplo, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%). [0119] Os métodos de formação de arenos borilados descritos a-cima podem incluir o contato do substrato a ser reagido com um complexo precursor de irídio, um ligante, e um reagente de borilação. O substrato pode ser colocado em contato com o complexo precursor de irídio, o ligante, e o reagente de borilação em qualquer forma adequada, de tal forma que o substrato e o reagente de borilação estão presentes em combinação com uma quantidade cataiiticamente eficaz de um complexo de irídio cataliticamente ativo formado pela reação do complexo precursor de irídio, o ligante, e o reagente de borilação. Por exemplo, o substrato pode ser colocado em contato com o complexo precursor de irídio, o ligante, e o reagente de borilação mediante a combinação em qualquer ordem ou forma do substrato, do complexo precursor de irídio, do ligante, e do reagente de borilação em um único recipiente de reação ou solução (por exemplo, através da adição sequencial ou simultânea do substrato, do complexo precursor de irídio, do ligante, e do reagente de borilação a um recipiente de reação). O contato do substrato com um complexo precursor de irídio, um ligante, e um reagente de borilação pode assim incluir os métodos pelos quais o complexo precursor de irídio, o ligante, e o reagente de borilação ou o complexo precursor de irídio e o ligante são combinados para formar um complexo de irídio cataliticamente ativo, o qual é subsequentemente combinado com o substrato e/ou o reagente de borilação. [0120] O complexo precursor de irídio pode ser qualquer complexo de irídio que pode reagir com o ligante e o reagente de borilação para formar um complexo de irídio cataliticamente ativo. O complexo precursor de irídio pode compreender um complexo de irídio com três ou mais substituintes, excluindo o hidrogênio, ligados ao irídio. Os complexos precursores de irídio adequados podem incluir um ou mais li-gantes orgânicos, tais como cicloocteno (coe), mesitileno (MesH), cí-clooctadieno (cod), 1,2,3,4,5-metilciclopentadienila (CP*), indenila (Ind), ou fosfina, e opcionalmente um ou mais ligantes adicionais, incluindo os ligantes monodentados tais como um halogêneo, -OMe, -OH, -OAc ou -OPh, que podem ser facilmente removidos após a combinação do complexo precursor de irídio com o ligante e/ou o reagente de borilação. Os complexos precursores de irídio adequados podem incluir os catalisadores de irídio descritos na Patente U.S. N2 6.878.830 de Smith, e na Patente U.S. N2 7.514.563 de Smith et al., as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. [0121] Por meio de exemplo, o complexo precursor de irídio pode compreender um complexo precursor de lr(l)-ciclooctadieni. Os complexos precursores de lr(l)-ciclooctadieni adequados são conhecidos na técnica, e incluem [lr(OMe)cod]2, [lr(CI)cod]2, [lr(cod)2]BF4, [lr(OH)cod]2, [lr(OPh)cod]2, [lr(OAc)cod]2, (Ind)lr(cod), lr(acac)cod, (dtbpy)lr(BPin)3(cod), (tmp)lr(BPin)3(cod), e suas combinações. Em algumas modalidades, o complexo precursor de irídio pode compreender, [lr(OMe)cod]2. O complexo precursor de irídio também pode compreender um complexo precursor de lr(l)-cicloocteno, tal como [lr(OMe)coe]2, [lr(CI)coe]2, [lr(coe)2]BF4, [lr(OH)coe]2, [lr(OPh)coe]2, [lr(OAc)coe]2, (Ind)lr(coe), lr(acac)coe, (dtbpy)lr(BPin)3(coe), (tmp)lr(BPin)3(coe), [lrCI(coe)2]2, e suas combinações. O complexo precursor de irídio também pode compreender um complexo precursor de lr(l)-mesitileno. Os complexos precursores de lr(l)-mesitileno exemplares podem incluir (MesH)lr(BPin)(B(ORn)2) e (MesH)lr(BPin)3, em que BPin é pinacolborano e Rn é hidrogênio, um grupo de alquila Cr C8 cadeia linear ou ramificado, um grupo de arila, ou um grupo de ci-cloalquila C3-C8. O complexo precursor de irídio também pode compreender um complexo precursor de lr(l)-fosfina. Os complexos precursores de lr(l)-fosfina exemplares incluem (dppbz)lr(BPin)3, (Ind)lr(dppe), (PMe3)2lrH5, ((Rn)3P)2lrH5, ((Rn)3P)3lr(B(ORn)2)3, (R11)2P)2lr(BPin)3, (((Rii)2P)3lr((RiiO)2B)3)2, ((R11)3P)4lr(BPin), ((Rn)3P)2lrHx(B(OR11)2)5.x, e suas combinações, em que x é um número inteiro entre 0 a 4, dppbz é 1,2-bis(difenilfosfina)benzeno, BPin é pinacolborano e Rn é hidrogênio, um grupo de alquila 0η08 linear ou ramificado, um grupo de arila, ou um grupo de cicloalquila C3-C8. O complexo precursor de irídio também pode compreender um complexo precursor de lr(l)-1,2,3,4,5-metilciclopentadienila. Os complexos precursores de lr(l)-1,2,3,4,5-metilciclopentadienila incluem (Cp*)lr(H)2(Me3P), (Cp*)lr(H)(BPin)(Me3P), (CP*)lr(H)(C6H5)(Me3P), e suas combinações. [0122] Os métodos podem envolver o contato do substrato com qualquer quantidade cataliticamente eficaz do complexo precursor de irídio. Em alguns casos, o substrato pode ser colocado em contato com 0,5 mol por cento (% em mol) e 5,0% em mol do complexo precursor de irídio (por exemplo, de 1,0% em mol a 3,0% em mol), com base no número de moles do substrato presente na reação de borila-ção. [0123] Em algumas modalidades, o ligante pode ser um ligante bidentado. o ligante bidentado pode compreender um ligante bidenta-do que inclui dois ou mais heteroátomos (por exemplo, átomos de nitrogênio) configurados para quelar o centro de irídio. Os ligantes bi- dentados adequados podem ser selecionados devido a vários fatores, incluindo a natureza do complexo precursor de irídio, a identidade do substrato, a regiosseletividade desejada para a reação de borilação, e a conversão percentual desejada do substrato no primeiro areno bori-lado e no segundo areno borilado. Por exemplo, em alguns casos, a-través da seleção de um ligante bidentado deficiente de elétrons, as relações molares superiores do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado podem ser favorecidas. Do mesmo modo, em alguns casos, através da seleção de um ligante bidentado tendo uma baixa massa estérica, as relações molares superiores do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado podem ser favorecidas. [0124] Os ligantes bidentados adequados incluem ligantes biden-tados heterocíclicos que incluem dois ou mais heteroátomos (por e-xemplo, átomos de nitrogênio) dentro de um ou mais anéis heterocíclí-cos que são configurados para quelar um centro de irídio. Exemplos de ligantes bidentados heterocíclicos incluem ligantes com base em bipiridina e fenantrolina. [0125] Em algumas modalidades, o ligante bidentado pode compreender um ligante bidentado deficiente de elétrons. Os ligantes bidentados deficientes de elétrons podem incluir, por exemplo, ligantes bidentados heterocíclicos substituídos com um ou mais componentes de remoção de elétrons. Exemplos de componentes de remoção de elétrons incluem halogêneos (por exemplo, F e Cl), nitrilas, grupos de nitro, grupos de haloalquila (por exemplo, um grupo de haloalquila per-fluorado tal como -CF3), e suas combinações. Em algumas modalidades, o ligante bidentado deficiente de elétrons pode compreender um ligante à base de bipiridina (por exemplo, 2,2’-bipiridina) ou um ligante à base de fenantrolina (por exemplo, fenantrolina) substituído com um ou mais substituintes de remoção de elétrons. [0126] Em certas modalidades, o ligante pode compreender um composto definido pela Fórmula IVa, Fórmula IVb, ou Fórmula IVC [0127] em que n é 0, 1, 2, ou 3, e R10 é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, um halogêneo, um grupo de nitrila, um grupo de nitro, ou um grupo de perfluoroalquila Ch-Ce, com a condição de que um ou mais de R10 não seja hidrogênio quando o ligante biden-tado compreende um composto definido pela Fórmula IVa ou Fórmula IVb. Em alguns casos, um ou mais de R10 não é hidrogênio quando o ligante bidentado compreende um composto definido pela Fórmula I-Va, Fórmula IVb, ou Fórmula IVc. Em certas modalidades, um ou mais de R-io é selecionado de -F e -CF3. [0128] Em algumas modalidades, o ligante bidentado pode ser selecionado de um ou mais dos ligantes abaixo. [0129] Em certas modalidades, o ligante bidentado pode ser selecionado de 4,4'-bis(trifluorometil)-2,2'-bipiridina (btfbpi), 4,4',5,5'- tetraquis(trifluorometil)-2,2'-bipindina (ttfbpi), e 4,4',5,5,-tetraidro-2,2'-bioxazol (box). [0130] Em algumas modalidades, o ligante pode ser um ligante monodentado. o ligante monodentado pode compreender um ligante monodentado que inclui um heteroátomo isolado (por exemplo, um á-tomo de nitrogênio), que é configurado para quelar o centro de irídio. Os ligantes monodentados apropriados podem ser selecionados devido a vários fatores, incluindo a natureza do complexo precursor de irídio, a identidade do substrato, a regiosseletividade desejada para a reação de borilação, e a conversão percentual desejada do substrato para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado. Por exemplo, em alguns casos, através da seleção de um ligante monodentado que é deficiente de elétrons, as relações molares superiores do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado podem ser favorecidas. Similarmente, em alguns casos, através da seleção de um ligante monodentado que é estericamente impedido (por exemplo, que inclui um substituinte em uma posição adjacente ao heteroátomo no anel do ligante monodentado), as relações molares superiores do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado podem ser favorecidas. [0131] Em algumas modalidades, o ligante monodentado pode compreender um ligante de piridina. Em alguns casos, o ligante de pi-ridina pode compreender de 1 a 3 substituintes. Em certos casos, o ligante de piridina pode compreender um anel de piridina 2-substituído. Em certos casos, o ligante de piridina pode compreender um ligante de piridina 2,4-dissubstituído, um ligante de piridina 2,6-dissubstituído, ou um ligante de piridina 2,4,6-trissubstituído. Os 1 a 3 substituintes presentes no ligante piridina podem ser individualmente selecionados de halogêneo, -OR13, -NR14Ri5, -C(=0)R-|6, -0C(=0)R16, um grupo de ni-trila, um C-|-C6 grupo de alquila, um C-|-C6 grupo de haloalquila, e um C-i-C6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um Ci-Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. Em certos casos, o ligante de piridina pode compreender um substituinte de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3. [0132] Em algumas modalidades, o ligante de piridina pode compreender um composto definido pela fórmula abaixo [0133] em que [0134] A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de ni-trila, um C-i-Ce grupo de alquila, um CrC6 grupo de haloalquila, e um CVCe grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio . [0135] Em algumas modalidades, o ligante de piridina pode compreender um composto definido pela fórmula abaixo [0136] em que [0137] A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -OC(=0)R16, um grupo de ni- trila, um Ci-C6 grupo de alquila, um C-rC6 grupo de haloalquila, e um Ci-Ce grupo de aminoalquila, em que R13) R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-rC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-i-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio. [0138] Em algumas modalidades, o ligante de piridina pode compreender um composto definido pela fórmula abaixo [0139] em que [0140] A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de ni-trila, um C-i-C6 grupo de alquila, um C-i-Ce grupo de haloalquila, e um Ch-Ce grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR-|3, -NR14R15, um grupo de alquila, ou um grupo de arila, e [0141] Z-ι é halogêneo, -OR-|3, -NR14R15, -C(=0)R16, -OC(=0)R-|6, um grupo de nitrila, um Ci-C6 grupo de alquila, um grupo de ha- loalquila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R-|3, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C^Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um 0ί-06 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0142] Em certas modalidades, Z-, é -F, -Cl, -CF3, -Me, -OMe, -CH2NH2, -NHMe, -NMe2, -NPh2, fenila, isopropila, terc-butila, ou -COCH3. [0143] Em algumas modalidades, o ligante de piridina pode compreender um composto definido pela fórmula abaixo [0144] em que [0145] A é hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um C^-Ce grupo de alquila, um C^-Ce grupo de haloalquila, e um C-i-C6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e Ris são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CVCe grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-r C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e [0146] Z-ι é, independentemente para cada ocorrência, halogêneo, -OR13, -NR14R15i -C(=0)Ri6, -OC(=0)R16i um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, um C-|-C6 grupo de haloalquila, e um CVCe grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-rC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e Ri6 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -ORi3, -NR14R15, um Ci-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0147] Em certas modalidades, Zi é, independentemente para cada ocorrência, -F, -Cl, -CF3, -Me, -OMe, -CH2NH2, -NHMe, -NMe2, -NPh2, fenila, isopropila, ferc-butila, ou -COCH3. [0148] Em algumas modalidades, o ligante de piridina pode compreender um composto definido pela fórmula abaixo [0149] em que [0150] A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)Ri6, -OC(=0)R16, um grupo de ni- trila, um C-rCe grupo de alquila, um C-rC6 grupo de haloalquila, e um C^Ce grupo de aminoalquila, em que R13) R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-rC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-i-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e [0151] Z-ι é halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um CtC6 grupo de alquila, um C^-Ce grupo de haloalquila, e um C-i-Ce grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CVCe grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-i-Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0152] Em certas modalidades, Z-, é -F, -Cl, -CF3, -Me, -OMe, -CH2NH2, -NHMe, -NMe2, -NPh2, fenila, isopropila, ferc-butila, ou -COCH3. [0153] Em algumas modalidades, o ligante de piridina pode compreender um composto definido pelafórmula abaixo [0154] em que [0155] Z-ι é, independentemente para cada ocorrência, halogêneo, -ORi3, -NR14R15, -C(=0)Ri6, -OC(=0)Ri6, um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, um C-pCe grupo de haloalquila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um Ci-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0156] Em certas modalidades, Zi é, independentemente para ca- da ocorrência, -F, -Cl, -CF3, -Me, -OMe, -CH2NH2, -NHMe, -NMe2, -NPh2, fenila, isopropila, íerc-butila, ou -COCH3. [0157] Em algumas modalidades, o ligante pode estar presente na reação de borilação em uma quantidade que varia de 0,5 equivalente molar de ligante por mol de irídio presente na reação de borilação a 5 equivalentes molares de ligante por mol de irídio presente na reação de borilação (por exemplo, de 1 equivalente molar de ligante por mole de irídio presente na reação de borilação a 3 equivalentes molares de ligante por mol de irídio presente na reação de borilação). [0158] O reagente de borilação pode ser qualquer composto orgânico HB ou B-B adequado conhecido na técnica como um reagente de borilação. Os reagentes de borilação adequados podem ser selecionados devido a uma variedade de fatores, incluindo considerações sobre a reatividade dos arenes borilados resultantes. Os reagentes de borilação exemplares incluem os compostos orgânicos HB ou B-B mostrados abaixo. [0159] Em algumas modalidades, o reagente de borilação é sele- cionado de pinacolborano (HBPin), catecolborano, bis(neopentil glico-lato)diboro, bis(pinacolato)diboro (B2Pin2), bis(hexileno glicolato)diboro e bis(catecolato)diboro. Em certas modalidades, o reagente de borila-ção é pinacolborano (HBPin) ou bis(pinacolato)diboro (B2Pin2). [0160] O reagente de borilação pode ser incorporado na reação de borilação em qualquer quantidade adequada. Por exemplo, em algumas modalidades, o reagente de borilação pode estar presente na reação de borilação em uma quantidade que varia de 1 equivalente molar de reagente de borilação por mol de substrato presente na reação de borilação a 5 equivalentes molares de reagente de borilação por mol de substrato presente na reação de borilação (por exemplo, de 1 equivalente molar de reagente de borilação por mol de substrato presente na reação de borilação a 3 equivalentes molares de reagente de borilação por mol de substrato presente na reação de borilação). [0161] Em algumas modalidades, os métodos aqui fornecidos podem fornecer a borilação regiosseletiva de substratos. Como descrito acima, o substrato pode compreender um anel de areno substituído compreendendo de 1 a 4 substituintes (por exemplo, de 1 a 3 substitu-intes), tais como um anel de fenila que é substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3, e que não é não substituído na posição orto em relação ao grupo de remoção de elétrons e não substituído em uma posição meta em relação ao grupo de remoção de elétrons. Os métodos de borilação regiosseletiva são métodos de borilação que podem proporcionar a borilação do substrato em uma posição orto ao grupo de remoção de elétrons e formam o primeiro areno borilado (o produto eletrônico), embora não proporcione uma quantidade significativa de borilação do substrato em uma posição meta ao grupo de remoção de elétrons e forme o segundo areno borilado (o produto estérica). Os métodos de borilação podem ser ditos de ser regiosseletivos quando a relação molar do primei- ro areno borilado para o segundo areno borilado formado pelo método, como determinado utilizando GC-FID, é de pelo menos 25:1 (por e-xemplo, pelo menos 50:1, pelo menos 75:1, ou pelo menos 100:1). Em algumas modalidades, os métodos de borilação regiosseletiva não podem produzir nenhuma quantidade detectável do segundo areno borilado (o produto estérico). Tais métodos regiosselectivos podem ser descritos como a formação exclusiva do produto de borilação eletrônico (o primeiro areno borilado). [0162] Em algumas modalidades, os métodos de borilação regiosseletiva podem compreender a borilação/desalogenação em tandem. Por exemplo, os métodos para a borilação regiosseletiva de arenos podem compreender o contato de um substrato adequado com um complexo precursor de irídio, um ligante selecionado de um ligante monodentado e um ligante bidentado, e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado e, opcionalmente, um segundo areno borilado, em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado, conforme determinado utilizando GC-FID é de pelo menos 25:1. [0163] O substrato pode compreender, por exemplo, um anel de fenila que é substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3, o qual é não substituído na posição orto em relação ao grupo de remoção de elétrons, e que ainda inclui um componente de sacrificial (por exemplo, um halogêneo tal como Cl ou Br) posicionado de modo a estericamente impedir o a-taque do catalisador de irídio na posição meta estericamente favorecida diferente ao grupo de remoção de elétrons (por exemplo, um substi-tuinte de Cl ou Br para em relação ao grupo de remoção de elétrons). Como um resultado, a ativação-borilação de C-H catalisada por irídio do areno exclusivamente gera o produto eletrônico orto-borilado (isto é, o primeiro areno borilado).
[0164] Por exemplo, em algumas modalidades, o substrato pode compreender um composto definido pela Fórmula I [0165] em que [0166] XéFou CF3; [0167] Ri é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um C^-Ce grupo de alquila, ou um C-|-C6 grupo de haloalquila; [0168] R2 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um CVC6 grupo de alquila, ou um CrC6 grupo de haloalquila; [0169] R3 é Cl ou Br; [0170] R4, R5, e R6 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio ou um CrC6 grupo de alquila; e [0171] R7 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR4, -NR5R6, ou um CrC6 grupo de alquila.
[0172] Nestas modalidades, o primeiro areno borilado pode compreender um composto definido pela Fórmula II [0173] em que X, R-ι, R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico. [0174] Os métodos podem ainda compreender a desalogenação redutica do primeiro areno borilado para se obter um areno borilado desalogenado. O areno borilado desalogenado pode compreender um composto definido pela Fórmula llb [0175] em que X, R-,, R2, e Y são como descritos acima. [0176] O primeiro areno borilado pode ser redutivamente desalo-genado utilizando qualquer método sintético adequado. Por exemplo, os métodos para a desalogenação redutora do primeiro areno borilado pode compreender o contato do primeiro areno borilado com polimeti-lidrossiloxano (PMHS), uma base, e um catalisador de metal sob condições eficazes para desalogenar redutivamente o primeiro areno bori-lado. As bases adequadas incluem KF e sais de tetraalquilamônio, tal como TBAF. O catalisador de metal pode compreender uma variedade de catalisadores de metal que podem aceitar um hidreto de PMHS, e subsequentemente participar da desalogenação redutiva do primeiro areno borilado. Os catalisadores metálicos adequados podem ser selecionados devido a vários fatores, incluindo a identidade do primeiro areno borilado (por exemplo, a identidade do halogéneo sendo hidro-desalogenado). Por exemplo, o catalisador de metal pode compreender Pd, Sn, Ti, Zn ou Cu. Em certas modalidades, o catalisador de metal pode compreender um catalisador de paládio(ll), tal como o acetato de paládio(ll) (Pd(OAc)2), ou um catalisador de paládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (Pd (Ph3P)4). [0177] Em certas modalidades, os métodos para a desalogenação redutora do primeiro areno borilado pode compreender o contato do primeiro areno borilado com um sal de formiato e um catalisador de metal de transição sob condições eficazes para redutivamente desalogenar o primeiro areno borilado. O sal de formiato pode ser qualquer sal de formiato adequado. Exemplos de sais de formiato incluem, por exemplo, o formiato de sódio (NAHC(O)O), o formiato de potássio (KHC(O)O), o formiato de amônio (NH4HC(0)0), o formiato de cálcio (Ca(HC(0)0)2), e suas combinações. Em certos casos, o sal de formiato pode ser o formiato de amônio. O catalisador de metal de transição pode compreender um catalisador de paládio(O), tal como paládio em carbono. Em certas modalidades, a borilação e desalogenação descritas acima podem ser executadas utilizando uma metodologia sintética de um só recipiente (por exemplo, sem purificação ou isolamento do borilado intermediário, tal como sequencialmente em um recipiente de reação único). [0178] Os arenos borilados preparados utilizando os métodos aqui descritos podem ser utilizados em reações químicas adicionais, incluindo as reações de acoplamento cruzado, tais como as reações de a-coplamento cruzado do tipo Suzuki. As reações de acoplamento cruzado do tipo Suzuki são conhecidas na técnica, e podem ser utilizadas para o acoplamento cruzado de um organoaleto e um organoborano na presença de uma base e de um catalisador adequado. Ver, por exemplo, Miyaura, N. and Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Stanforth, S. P. Tetrahedron 1998, 54, 263; Lipshutz, et ai, Synthesis 2005, 2989; and Lipshutz, et al., Org. Lett. 2008, 10, 4279. O organoaleto pode ser um haleto ou pseudoaleto insaturado (por exemplo, um triflato (OTf)), tal como um haleto de arila ou pseudoaleto ou haleto de vinila ou pseudoaleto. [0179] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podem ainda compreender o contato da primeira areno borilado ou do areno borilado desalogenado com um reagente selecionado do grupo consistindo em um haleto de arila, um pseudoaleto de arila, um haleto de vinila, e um pseudoaleto de vinila, e um catalisador de metal de transição para o acoplamento cruzado do reagente e do primeiro areno borilado ou do areno borilado desalogenado. Por meio de exemplo, um éster de ácido (4-cloro-2-flúor-3-substituído)borônico pode sofrer uma reação de acoplamento cruzado com 4-acetamido-3,6-dicloropicolinato de metila para produzir ou formar um 6-(4-cloro-2-flúor 3-substituído-fenil)-4-aminopicolinato. Em outro exemplo, um éster de ácido (4-cloro-2-flúor-3-substituído)borônico pode sofrer uma reação de acoplamento cruzado com 6-acetamido-2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila, ou seu análogo desprotegido ácido 6-amino-2-cloropirimidina-4-carbo-xílico. [0180] A reação de acoplamento cruzado Suzuki pode ocorrer na presença de um catalisador de paládio, um ligante, e uma base. Em pelo menos algumas modalidades, o catalisador de paládio é acetato de paládio(ll) (Pd(OAc)2), a base é o carbonato de potássio aquoso (K2C03), e o ligante é trifenilfosfina (PPh3). A reação de acoplamento cruzado pode ser conduzida em um solvente tal como metil isobutil cetona (MIBK), acetonitrila (MeCN), acetato de etila (EtOAc), água, ou suas combinações. [0181] Também são fornecidos complexos de irídio catalíticos que podem catalisar a borilação de arenos que são substituídos com um grupo de remoção de elétrons, incluindo benzenos substituídos por 1-cloro-3-flúor-2, nas posições orto em relação ao substituinte de flúor (isto é, eles podem efetivamente catalisar a formação do produto eletrônico). Os complexos de irídio catalíticos podem ser formados através da combinação do complexo precursor de irídio, do ligante biden-tado, e do reagente de borilação. Em alguns casos, os complexos de irídio catalíticos são formados in situ na presença do substrato durante a prática dos métodos aqui descritos. Os complexos de irídio catalíticos também podem ser formados pelo contato do complexo precursor de irídio com o ligante bidentado e o reagente de borilação. Assim que formado, o complexo de irídio catalisador pode ser subsequentemente combinado com o substrato e/ou o reagente de borilação para fornecer o substrato borilado. [0182] Em algumas modalidades, o complexo de irídio catalítico pode ser definido pela estrutura abaixo [0183] (L)lr(B)3(Z2) [0184] em que [0185] B é -B(OR)2, em que R é, independentemente para cada ocorrência, um C^-Ce grupo de alquila, ou em que o dois grupos de R, tomados juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um C2-C6 componente cíclico, opcionalmente substituído com um ou mais C-rC6 grupos de alquila, e opcionalmente fundido com um ou mais grupos de carbociclila ou heterocarbociclila; [0186] Z2 é 1,5-ciclooctadieno, cicloocteno, ou mesitileno; e [0187] L é um ligante bidentado selecionado de um dos ligantes incluídos abaixo. [0188] Em algumas destas modalidades, o complexo de irídio catalítico pode incluir um ligante bidentado selecionado de um dois ligantes incluídos abaixo. [0189] Em algumas modalidades, cada B é independentemente selecionado de um dos componentes contendo boro incluídos abaixo. [0190] Em certas modalidades, um ou mais de B representa pina-colborano. Em alguns casos, cada B representa pinacolborano. [0191] Em certas modalidades, o complexo de irídio catalítico pode ser definido pela estrutura abaixo [0192] (L)lr(B)3(Z2) [0193] em que [0194] B é -B(OR)2, em que R é, independentemente para cada ocorrência, um Ci-C6 grupo de alquila, ou em que os dois grupos de R, tomados juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um C2-C6 componente cíclico, opcionalmente substituído com um ou mais CrC6 grupos de alquilas, e opcionalmente fundidos com um ou mais grupos de carbociclila ou heterocarbociclila; [0195] Z2 é 1,5-ciclooctadieno, cicloocteno, ou mesitileno; e [0196] L é um ligante bidentado definido pela Fórmula IVa, Fórmula IVb, ou Fórmula IVc [0197] em que n é 0, 1, 2, ou 3 e R10 é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, um halogêneo, um grupo de nitrila, um grupo de nitro, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um C-,-C6 grupo de per-fluoroalquila, com a condição de que um ou mais de R10 não seja hidrogênio quando o ligante bidentado compreende um composto definido pela Fórmula IVa ou Fórmula IVb. [0198] Em algumas destas modalidades, o complexo de irídio catalítico pode incluir um ligante bidentado selecionado de um dos ligan-tes incluídos abaixo. [0199] Em algumas modalidades, cada B é independentemente selecionado de um dos componentes contendo boro incluídos abaixo. [0200] Em certas modalidades, um ou mais de B representa pina-colborano. Em alguns casos, cada B representa pinacolborano. Modalidades de Exemplo [0201] As modalidades específicas da presente divulgação são fornecidas abaixo. [0202] Um método de formação de um areno borilado que compreende: [0203] fornecer um substrato que compreende um anel de fenila substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3, em que o anel de fenila é não substituído em uma posição orto em relação ao grupo de remoção de elétrons e não substituído em uma posição meta em relação ao grupo de remoção de elétrons; e [0204] colocar em contato o substrato com um complexo precursor de irídio, um ligante selecionado de um ligante monodentado e um li-gante bidentado, e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado e opcionalmente um segundo areno borilado; [0205] em que o primeiro areno borilado compreende um anel de fenila substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição orto em relação ao grupo de remoção de elétrons, [0206] em que o segundo areno borilado, quando formado, compreende um anel de fenila substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição meta em relação ao grupo de remoção de elétrons, e [0207] em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado é de pelo menos 1:1, como determinado por GC-FID.
[0208] 2. O método de acordo com a modalidade 1, em que o substrato compreende um composto definido pela Fórmula I [0209] em que [0210] XéFou CF3; [0211] Ri é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, ou um C^-Ce grupo de haloalquila; [0212] R2 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um C^-Cq grupo de alquila, ou um C^-Ce grupo de haloalquila; [0213] R3 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, ou um C^-Ce grupo de haloalquila; [0214] R4, R5, e R6 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio ou um C-|-C6 grupo de alquila; e [0215] R7 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, - OR4) -NR5R6j ou um C-|-C6 grupo de alquila;
[0216] o primeiro areno borilado compreende um composto definido pela Fórmula II [0217] em que [0218] X, R-i, R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico; e [0219] o segundo areno borilado, quando formado, compreende um composto definido pela Fórmula III [0220] em que [0221] X, R-ι, R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico. [0222] 3. O método de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que primeiro areno borilado compreende um derivado de ácido borônico em uma posição orto em relação ao grupo de remoção de elétrons, o qual é selecionado de um dos seguintes: [0223] 4. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 3, em que o substrato compreende um benzeno substituído por 1- cloro-3-flúor-2. [0224] 5. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 4, em que o substrato compreende 1-cloro-3-flúor-2-metoxibenzeno. [0225] 6. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 5, em que o primeiro areno borilado compreende ácido (4-cloro- 2- flúor-3-metoxifenil)borônico ou um derivado de ácido (4-cloro-2-flúor- 3- metoxifenil)borônico. [0226] 7. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 6, em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado é de pelo menos 3:1. [0227] 8. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 7, em que a conversão percentual para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado é de pelo menos 30%. [0228] 9. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 8, em que a conversão percentual para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado é de pelo menos 50%. [0229] 10. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 9, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-ciclooctadieno. [0230] 11.0 método de acordo com a modalidade 10, em que o complexo precursor de lr(l)-ciclooctadieno é selecionado do grupo consistindo em [lr(OMe)cod]2, [lr(CI)cod]2, [lr(cod)2]BF4, [lr(OH)cod]2, [lr(OPh)cod]2, [lr(OAc)cod]2, (Ind)lr(cod), lr(acac)cod, (dtb-pi)lr(BPin)3(cod), (tmp)lr(BPin)3(cod), e suas combinações. [0231] 12. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 9, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-cicloocteno. [0232] 13. O método de acordo com a modalidade 12, em que o complexo precursor de lr(l)-cicloocteno é selecionado do grupo consistindo em [lr(OMe)coe]2, [lr(CI)coe]2, [lr(coe)2]BF4, [lr(OH)coe]2, [lr(OPh)coe]2, [lr(OAc)coe]2, (Ind)lr(coe), lr(acac)coe, (dtb-pi)lr(BPin)3(coe), (tmp)lr(BPin)3(coe), [lrCI(coe)2]2, e suas combinações. [0233] 14. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 9, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-mesitileno. [0234] 15. O método de acordo com a modalidade 14, em que o complexo precursor de lr(l)-mesitileno é selecionado do grupo consistindo em (MesH)lr(BPin)(B(ORn)2), (MesH)lr(BPin)3, e suas combinações, em que BPin é pinacolborano, e Rn é hidrogênio, um C-i-C8 grupo de alquila linear ou ramificado, um grupo de arila, ou um C3-C8 grupo de cicloalquila. [0235] 16. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 9, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-fosfina. [0236] 17. O método de acordo com a modalidade 16, em que o complexo precursor de lr(l)-fosfina é selecionado do grupo consistindo em (dppbz)lr(BPin)3, (Ind)lr(dppe), (PMe3)2lrH5l ((Rn^PfelrHs, m^hP)MB(ORn)2h, ((Rn)2P)2lr(BPin)3> (((Rn)2P)3lr((RiiO)2B)3)2, ((Rn)3P)4lr(BPin), ((Rii)3P)2lrHx(B(OR11)2)5-x, e suas combinações, em que x é um número inteiro entre 0 a 4, dppbz é 1,2-bis(difenil-fosfino)benzeno, BPin é pinacolborano, e Rn é hidrogênio, um CrC8 grupo de alquila linear ou ramificado, um grupo de arila, ou um C3-C8 grupo de cicloalquila. [0237] 18. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 9, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-1,2,3,4,5-metilciclopentadienila. [0238] 19. O método de acordo com a modalidade 18, em que o complexo precursor de lr(l)-1,2,3,4,5-metilciclopentadienila é selecionado do grupo consistindo em (Cp*)lr(H)2(Me3P), (Cp*)lr(H)(BPin)(Me3P), (Cp*)lr(H)(C6H5)(Me3P), e suas combinações. [0239] 20. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 19, em que o ligante compreende um ligante bidentado. [0240] 21. O método de acordo com a modalidade 20, em que o ligante bidentado compreende um ligante bidentado deficiente de elétrons. [0241] 22. O método de acordo com a modalidade 20 ou 21, em que o ligante bidentado compreende 2,2’-bipiridina substituída com um ou mais substituintes de remoção de elétrons. [0242] 23. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 20 a 22, em que o ligante bidentado compreende 2,2’-bipiridina substituída com um ou mais grupos de trifluorometila. [0243] 24. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 20 a 23, em que o ligante bidentado compreende um composto definido pela Fórmula IVa, Fórmula IVb, ou Fórmula IVc [0244] em que n é 0, 1, 2, ou 3 e R10 é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, um halogêneo, um grupo de nitrila, um grupo de nitro, um C-i-C6 grupo de alquila, ou um C-|-C6 grupo de per-fluoroalquila, com a condição de que um ou mais de R10 não seja hidrogênio quando o ligante bidentado compreende um composto definido pela Fórmula IVa ou Fórmula IVb. [0245] 25. O método de acordo com a modalidade 24, em que um ou mais de R10 é selecionado de -F e -CF3. [0246] 26. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 20 a 25, em que o ligante bidentado é selecionado de um ou mais dos seguintes: [0247] 27. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 1 a 19, em que o ligante compreende um ligante monodentado. [0248] 28. O método de acordo com a modalidade 27, em que o ligante monodentado compreende um ligante de piridina. [0249] 29. O método de acordo com a modalidade 28, em que o ligante de piridina compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0250] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um Ci-C6 grupo de alquila, um C-|-C6 grupo de haloal-quila, e um CVCe grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e Ri5 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, [0251] com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio. [0252] 30. O método de acordo com a modalidade 28 ou 29, em que o ligante de piridina compreende piridina definida pela fórmula a-baixo [0253] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -OC(=0)R16, um grupo de nitrila, um C-i-Ce grupo de alquila, um C-pCe grupo de haloal-quila, e um C^Ce grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-rC6 grupo de al-quila, ou um grupo de arila, [0254] com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio. [0255] 31. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 28 a 30, em que o ligante de piridina compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0256] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um CVCe grupo de alquila, um CVCe grupo de haloal-quila, e um CVCe grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e [0257] Zi é halogêneo, -ORi3, -NR14R15, -C(=0)R16, -OC(=0)R16, um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, um CrC6 grupo de ha-loalquila, e um 0ί-06 grupo de aminoalquila, em que Ri3, R14, e R-|5 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R-|6 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R-i5, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0258] 32. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 28 a 31, em que o ligante de piridina compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0259] em que A é hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16i -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um 0ί-06 grupo de alquila, um C-i-C6 grupo de haloalquila, e um C-i-Ce grupo de aminoalquila, em que R13j Ri4, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um Οτ-Οθ grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -ORi3, -NR14R15, um CtC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e [0260] Z-ι é, independentemente para cada ocorrência, halogêneo, -OR13, -NR14R15i -C(=0)R16i -0C(=0)R16i um grupo de nitrila, um C^-C6 grupo de alquila, um Ci-C6 grupo de haloalquila, e um CVCe grupo de aminoalquila, em que Ri3, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15i um C-rC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0261] 33. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 28 a 30, em que o ligante de piridina compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0262] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -ORi3, -NR14R-|5, -C(=0)R16, -OC(=0)R16, um grupo de nitrila, um C-i-C6 grupo de alquila, um C-i-Ce grupo de haloalquila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e Ri5 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR-|3, -NR14R15, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e [0263] Zi é halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -OC(=0)R16, um grupo de nitrila, um Ci-C6 grupo de alquila, um grupo de ha- loalquila, e um C-,-C6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-i-Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um Ch-Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0264] 34. O método de acordo com a modalidade 28 ou 29, em que o ligante de piridina compreende piridina definida pela fórmula a-baixo. [0265] em que Z-ι é, independentemente para cada ocorrência, ha-logêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)Ri6, um grupo de nitrila, um C-|-C6 grupo de alquila, um C-rC6 grupo de haloalquila, e um C-rC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um 0-|-06 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0266] 35. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 29 a 34, em que Z·, é, independentemente para cada ocorrência, -F, -Cl, -CF3, -Me, -OMe, -CFI2NH2, -NHMe, -NMe2, -NPh2, fenila, isopropila, terc-butila, ou -COCH3. [0267] 36. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 35, em que o reagente de borilação é selecionado de um ou mais dos seguintes: [0268] 37. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 36, em que o substrato, o primeiro areno borilado, e o segundo areno borilado, quando formados, ainda compreendem um substituinte selecionado do grupo consistindo em -Cl e -Br. [0269] 38. O método de acordo com a modalidade 37, em que o substrato compreende um composto definido pela Fórmula I onde R3 é selecionado do grupo consistindo em -Cl e -Br, e o primeiro areno borilado compreende um composto definido pela Fórmula II onde R3 é selecionado do grupo consistindo em -Cl e -Br; e [0270] em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado é de pelo menos 25:1, como determinado por GC-FID. [0271] 39. O método de acordo com a modalidade 38, em que o método ainda compreende a desalogenação redutiva do primeiro are- no borilado para obter um areno borilado desalogenado. [0272] 40. O método de acordo com a modalidade 39, em que a desalogenação redutiva do primeiro areno borilado compreende colocar em contato o primeiro areno borilado com polimetilidrossiloxano (PMHS) e um catalisador de metal de transição sob condições eficazes para redutivamente desalogenar o primeiro areno borilado. [0273] 41. O método de acordo com a modalidade 40, em que o catalisador de metal de transição compreende acetato de paládio(ll). [0274] 42. O método de acordo com a modalidade 39, em que a desalogenação redutiva do primeiro areno borilado compreende colocar em contato o primeiro areno borilado com um sal de formiato e um catalisador de metal de transição sob condições eficazes para redutivamente desalogenar o primeiro areno borilado. [0275] 43. O método de acordo com a modalidade 42, em que o catalisador de metal de transição compreende paládio em carbono. [0276] 44. O método de acordo com a modalidade 42 ou 43, em que o sal de formiato compreende formiato de amônio. [0277] 45. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 39 a 44, em que o primeiro areno borilado é formado e redutivamente desalogenado para formar o areno borilado desalogenado utilizando uma metodologia sintética de um único recipiente. [0278] 46. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 45, que ainda compreende colocar em contato o primeiro areno borilado ou o areno borilado desalogenado com um reagente selecionado do grupo consistindo em um haleto de arila, um pseudoa-leto de arila, um haleto de vinila, e um pseudoaleto de vinila, e um catalisador de metal de transição para o acoplamento cruzado do primeiro areno borilado ou do areno borilado desalogenado e do reagente. [0279] 47.Um complexo de irídio definido pela estrutura abaixo [0280] (L)lr(B)3(Z2) [0281] em que [0282] B é -B(OR)2, em que R é, independentemente para cada ocorrência, um C^Ce grupo de alquila, ou em que o dois grupos de R, tomados juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um C2-C6 componente cíclico, opcionalmente substituído com um ou mais C^Ce grupos de alquila, e opcionalmente fundidos com um ou mais grupos de carbociclila ou heterocarbociclila; [0283] Z2 é 1,5-ciclooctadieno, cicloocteno ou mesitileno; e [0284] L é um ligante bidentado selecionado dos seguintes: [0285] 48. Um complexo de irídio definido pela estrutura abaixo [0286] (L)lr(B)3(Z2) [0287] em que [0288] B é -B(OR)2, em que R é, independentemente para cada ocorrência, um Ci-C6 grupo de alquila, ou em que os dois grupos de R, tomados juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um C2-C6 componente cíclico, opcionalmente substituído com um ou mais C-i-C6 grupos de alquila, e opcionalmente fundidos com um ou mais grupos de carbociclila ou heterocarbociclila; [0289] Z2 é 1,5-ciclooctadieno, cicloocteno ou mesitileno; e [0290] L é um ligante bidentado que compreende um composto definido pela Fórmula IVa, Fórmula IVb, ou Fórmula IVc [0291] em que n é 0, 1, 2, ou 3 e R10 é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, um halogêneo, um grupo de nitrila, um grupo de nitro, um C-rCe grupo de alquila, ou um CVCe grupo de per-fluoroalquila, com a condição de que um ou mais de R10 não é hidrogênio quando o ligante bidentado compreende um composto definido pela Fórmula IVa ou Fórmula IVb. [0292] 49.0 complexo de acordo com a modalidade 48, em que L é selecionado de um ou mais dos seguintes: [0293] 50. O complexo de acordo com qualquer uma das modalidades de 47 a 49, em que cada B é independentemente selecionado de um dos seguintes: [0294] 51. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 47 a 50, em que B é pinacolborano. [0295] 52. Um método de formação de um areno borilado que compreende: [0296] fornecer um substrato aromático que compreende um anel aromático substituído com um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons e um grupo de metalização direcionada, em que o anel aromático é não substituído em uma posição orto ao componente; e [0297] colocar em contato o substrato aromático com um complexo precursor de irídio, um ligante monodentado, e um reagente de bo-rilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado [0298] em que o primeiro areno borilado compreende um anel a-romático substituído com um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons e um grupo de metalização direcionada, e um á-cido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição orto em relação ao componente. [0299] 53. O método de acordo com a modalidade 52, em que o anel aromático é não substituído em uma posição orto em relação ao componente e não substituído em uma posição meta em relação ao componente. [0300] 54. O método de acordo com a modalidade 53, que compreende colocar em contato o substrato aromático com um complexo precursor de irídio, um ligante monodentado, e um reagente de borila-ção sob condições eficazes para formar o primeiro areno borilado e um segundo areno borilado; [0301] em que o segundo areno borilado compreende um anel a-romático substituído com um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons e um grupo de metalização direcionada, e um á-cido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição meta em relação ao componente; e [0302] em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado é de pelo menos 1:1, como determinado por GC-FID. [0303] 55. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 54, em que o componente é um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3 [0304] 56. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 54, em que o componente é um grupo de metalização direcionada selecionado do grupo consistindo em -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -OC(=0)Ri6, um grupo de nitrila, -S02Ri6, -SOR16, ou um CVCe grupo de aminoalquila, [0305] em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR-I3, -NR14R15, um 0ί-06 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0306] 57. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 56, em que o substrato aromático é selecionado do grupo consistindo em um composto de arila substituído, um composto hete-roaromático de seis membros substituído, um composto heteroaromá- tico de cinco membros substituído, e suas combinações. [0307] 58. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 54 a 57, em que o substrato aromático compreende um composto definido pela fórmula abaixo [0308] em que [0309] X é um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons ou um grupo de metalização direcionada; [0310] é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um CVCe grupo de alquila, ou um C-i-Ce grupo de haloaiquila; [0311] R2 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, ou um CrC6 grupo de haloaiquila; [0312] R3 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um C^C6 grupo de alquila, ou um C^-Ce grupo de haloaiquila; [0313] R4, R5, e R6 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio ou um Ci-C6 grupo de alquila; e [0314] R7 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR4, -NR5R6i ou um CrCe grupo de alquila; [0315] o primeiro areno borilado compreende um composto definido pela fórmula abaixo [0316] em que [0317] X, R-ι, R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico; e [0318] o segundo areno borilado, quando formado, compreende um composto definido pela fórmula abaixo [0319] em que [0320] X, R-i, R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico. [0321] 59. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 58, em que primeiro areno borilado compreende um derivado de ácido borônico em uma posição orto em relação ao componente o qual é selecionado de um dos seguintes: [0322] 60. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 59, em que o substrato aromático compreende um benze-no substituído por 1-cloro-3-flúor-2. [0323] 61. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 60, em que o substrato aromático compreende 1-cloro-3-flúor-2-metoxi benze no. [0324] 62. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 61, em que o primeiro areno borilado compreende ácido (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)borônico ou um derivado de ácido (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-borônico. [0325] 63. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 54 a 62, em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado é de pelo menos 3:1. [0326] 64. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 54 a 63, em que a conversão percentual para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado é de pelo menos 30%. [0327] 65. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 54 a 64, em que a conversão percentual para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado é de pelo menos 50%. [0328] 66. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 65, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-ciclooctadieno. [0329] 67. O método de acordo com a modalidade 66, em que o complexo precursor de lr(l)-ciclooctadieno é selecionado do grupo consistindo em [lr(OMe)cod]2, [lr(CI)cod]2, [lr(cod)2]BF4, [lr(OH)cod]2, [lr(OPh)cod]2, [lr(OAc)cod]2, (Ind)lr(cod), lr(acac)cod, (dtb-pi)lr(BPin)3(cod), (tmp)lr(BPin)3(cod), e suas combinações. [0330] 68. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 65, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-cicloocteno. [0331] 69. O método de acordo com a modalidade 68, em que o complexo precursor de lr(l)-cicloocteno é selecionado do grupo consistindo em [lr(OMe)coe]2, [lr(CI)coe]2, [lr(coe)2]BF4, [lr(OH)coe]2, [lr(OPh)coe]2, [lr(OAc)coe]2, (Ind)lr(coe), lr(acac)coe, (dtb-pi)lr(BPin)3(coe), (tmp)lr(BPin)3(coe), [lrCI(coe)2]2, e suas combinações. [0332] 70. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 65, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-mesitileno. [0333] 71. O método de acordo com a modalidade 70, em que o complexo precursor de lr(l)-mesitileno é selecionado do grupo consistindo em (MesH)lr(BPin)(B(OR11)2), (MesH)lr(BPin)3, e suas combinações, em que BPin é pinacolborano, e Rn é hidrogênio, um CrC8 grupo de alquila linear ou ramificado, um grupo de arila, ou um C3-C8 grupo de cicioalquila. [0334] 72. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 65, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-fosfina. [0335] 73. O método de acordo com a modalidade 72, em que o complexo precursor de lr(l)-fosfina é selecionado do grupo consistindo em (dppbz)lr(BPin)3, (Ind)lr(dppe), (PMe3)2lrH5, ((Rii)3P)2lrH5, muhP)MB(ORu)2)3, (R11)2P)2lr(BPin)3, (((Rn)2P)3lr((R110)2B)3)2, ((Rii)3P)4lr(BPin), ((Rn)3P)2lrHx(B(ORn)2)5-x, e suas combinações, em que x é um número inteiro entre 0 a 4, dppbz é 1,2-bis(difenilfosfino)benzeno, BPin é pinacolborano, e Rn é hidrogênio, um C-|-C8 grupo de alquila linear ou ramificado, um grupo de arila, ou um C3-C8 grupo de cicioalquila. [0336] 74. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 65, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-1,2,3,4,5-metilciclopentadienila. [0337] 75. O método de acordo com a modalidade 74, em que o complexo precursor de lr(l)-1,2,3,4,5-metilciclopentadienila é selecionado do grupo consistindo em (Cp*)lr(H)2(Me3P), (Cp*)lr(H)(BPin)(Me3P), (Cp*)lr(H)(C6H5)(Me3P), e suas combinações. [0338] 76. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 75, em que o ligante de piridina monodentado compreende um composto definido pela fórmula abaixo [0339] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um C-i-C6 grupo de alquila, um C-|-C6 grupo de haloai-quila, e um C-rC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um Ci-Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C^Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila, [0340] com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio. [0341] 77. O método de acordo com a modalidade 76, em que o ligante de piridina monodentado compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0342] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -ORi3, -NR14R15, -C(=0)R16, -OC(=0)R16, um grupo de nitrila, um Ch-Ce grupo de alquila, um CrC6 grupo de haloal-quila, e um CVC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-i-Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-i-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, [0343] com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio. [0344] 78. O método de acordo com qualquer uma das modalida- des de 76 a 77, em que o ligante de piridina monodentado compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0345] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um C^-Ce grupo de alquila, um CVC6 grupo de haloal-quila, e um CVCe grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CVCe grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e [0346] Z-ι é halogêneo, -ORi3, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um 0ί-06 grupo de alquila, um CrC6 grupo de ha-loalquila, e um C-|-C6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e Ri6 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR-|3, -NR14R15, um Ch-Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0347] 79. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 76 a 78, em que o ligante de piridina monodentado compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0348] em que A é hidrogênio, halogêneo, -ORi3, -NR14R15, -C(=0)Ri6, -0C(=0)Ri6, um grupo de nitrila, um Ci-C6 grupo de alquila, um CrC6 grupo de haloalquila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um Ct-Cg grupo de alquila, ou um grupo de arila, e [0349] Zt é, independentemente para cada ocorrência, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)Ri6, -0C(=0)R16j um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, um C^Ce grupo de haloalquila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR-is, -NR14R15, um C-i-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0350] 80. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 76 a 77, em que o ligante de piridina monodentado compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0351] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -ORi3, -NR14R15, -C(=0)R16, -OC(=0)R16, um grupo de nitrila, um Ch-Ce grupo de alquila, um CVCe grupo de haloalquila, e um CVC6 grupo de aminoalquila, em que R13, Ri4, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e [0352] Zi é halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -OC(=0)R16, um grupo de nitrila, um Ch-Ce grupo de alquila, um CrC6 grupo de haloalquila, e um C-rC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um Ci-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R-|5, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0353] 81. O método de acordo com a modalidade 76, em que o ligante de piridina monodentado compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0354] em que Z-, é, independentemente para cada ocorrência, ha-logêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um C-i-Ce grupo de alquila, um C^-Ce grupo de haloalquila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R13) R14) e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0355] 82. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 78 a 81, em que ΤΛ é, independentemente para cada ocorrência, -F, -Cl, -CF3, -Me, -OMe, -CH2NH2, -NHMe, -NMe2, -NPh2, fenila, isopropila, terc-butila, ou -COCH3. [0356] 83. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 82, em que o reagente de borilação é selecionado de um ou mais dos seguintes: [0357] 84. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 83, em que o substrato aromático, primeiro areno borilado, e segundo areno borilado, quando formados, ainda compreendem um substituinte selecionado do grupo consistindo em -Cl e -Br. [0358] 85. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 58 a 84, em que o substrato aromático compreende um composto definido pela fórmula abaixo [0359] em que [0360] X é um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons ou um grupo de metalização direcionada; [0361] Ri é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um CVCe grupo de alquila, ou um C^-Ce grupo de haloalquila; [0362] R2 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um CVCe grupo de alquila, ou um C^-Ce grupo de haloalquila; [0363] R3 é -Cl e -Br; [0364] R4, R5j e R6 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio ou um CrC6 grupo de alquila; e [0365] R7 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR4, -NR5R6, ou um C^Ce grupo de alquila; [0366] o primeiro areno borilado compreende um composto definido pela fórmula abaixo [0367] em que [0368] X, Ri, R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico; e [0369] o segundo areno borilado, quando formado, compreende um composto definido pela fórmula abaixo [0370] em que [0371] X, R-ι, R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico [0372] em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado é de pelo menos 25:1, como determinado por GC-FID. [0373] 86. O método de acordo com a modalidade 85, em que o método ainda compreende a desalogenação redutiva do primeiro are-no borilado para obter um areno borilado desalogenado. [0374] 87. O método de acordo com a modalidade 86, em que a desalogenação redutiva do primeiro areno borilado compreende colocar em contato o primeiro areno borilado com polimetilidrossiloxano (PMHS) e um catalisador de metal de transição sob condições eficazes para redutivamente desalogenar o primeiro areno borilado. [0375] 88. O método de acordo com a modalidade 87, em que o catalisador de metal de transição compreende acetato de paládio(ll). [0376] 89. O método de acordo com a modalidade 86, em que a desalogenação redutiva do primeiro areno borilado compreende colocar em contato o primeiro areno borilado com um sal de formiato e um catalisador de metal de transição sob condições eficazes para redutivamente desalogenar o primeiro areno borilado. [0377] 90. O método de acordo com a modalidade 89, em que o catalisador de metal de transição compreende paládio em carbono. [0378] 91. O método de acordo com a modalidade 89 ou 90, em que o sal de formiato compreende formiato de amônio. [0379] 92. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 86 a 91, em que o primeiro areno borilado é formado e redutivamente desalogenado para formar o areno borilado desalogenado utilizando uma metodologia sintética de um único recipiente. [0380] 93. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 52 a 92, que ainda compreende colocar em contato o primeiro areno borilado ou o areno borilado desalogenado com um reagente selecionado do grupo consistindo em um haleto de arila, um pseudoa-leto de arila, um haleto de vinila, e um pseudoaleto de vinila, e um catalisador de metal de transição para o acoplamento cruzado do primeiro areno borilado ou do areno borilado desalogenado e do reagente. [0381] 94. Um método de formação de um areno borilado que compreende: [0382] fornecer um substrato que compreende um anel de areno substituído que compreende de 1 a 3 substituintes, em que o anel de areno é não substituído em uma primeira posição que é eletronicamente favorecida para a ativação de CH e não substituída em uma segunda posição que é estericamente favorecida para a ativação de CH; e [0383] colocar em contato o substrato com um complexo precursor de irídio, um ligante selecionado de um ligante monodentado e um li-gante bidentado, e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado e opcionalmente um segundo areno borilado; [0384] em que o primeiro areno borilado compreende um anel de areno substituído que compreende de 1 a 3 substituintes e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico na primeira posição, [0385] em que o segundo areno borilado, quando formado, compreende um anel de areno substituído que compreende de 1 a 3 substituintes e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico na segunda posição, e [0386] em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado é de pelo menos 1:1, como determinado por GC-FID. [0387] 95. O método de acordo com a modalidade 94, em que o anel de areno compreende um anel de fenila. [0388] 96. O método de acordo com a modalidade 94, em que o anel de areno compreende um anel de piridina. [0389] 97. O método de acordo com a modalidade 96, em que o anel de piridina compreende um anel de piridina 2,4-dissubstituído. [0390] 98. O método de acordo com a modalidade 96, em que o anel de piridina compreende um anel de piridina 2,6-dissubstituído. [0391] 99. O método de acordo com a modalidade 96, em que o anel de piridina compreende um anel de piridina 2,4,6-trissubstituído. [0392] 100. O método de acordo com a modalidade 96, em que o anel de piridina compreende um anel de piridina 2-substituído. [0393] 101. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 100, em que o 1 a 3 substituintes são individualmente selecionados de halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -OC(=0)R16, um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, um C-|-C6 grupo de ha-loalquila, e um C-i-C6 grupo de aminoalquila, [0394] em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C^Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR116Ri5, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0395] 102. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 100, em que o anel de areno compreende um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3. [0396] 103. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 102, em que o primeiro areno borilado compreende um derivado de ácido borônico em uma posição orto em relação ao grupo de remoção de elétrons o qual é selecionado de um dos seguintes: [0397] 104. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 103, em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado é de pelo menos 3:1. [0398] 105. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 104, em que a conversão percentual para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado é de pelo menos 30%. [0399] 106. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 105, em que a conversão percentual para o primeiro areno borilado e para o segundo areno borilado é de pelo menos 50%. [0400] 107. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 106, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-ciclooctadieno. [0401] 108. O método de acordo com a modalidade 107, em que o complexo precursor de lr(l)-ciclooctadieno é selecionado do grupo consistindo em [lr(OMe)cod]2, [lr(CI)cod]2, [lr(cod)2]BF4, [lr(OH)cod]2, [lr(OPh)cod]2, [lr(OAc)cod]2, (Ind)lr(cod), lr(acac)cod, (dtb-pi)lr(BPin)3(cod), (tmp)lr(BPin)3(cod), e suas combinações. [0402] 109. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 106, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-cicloocteno. [0403] 110. O método de acordo com a modalidade 109, em que o complexo precursor de lr(l)-cicloocteno é selecionado do grupo consistindo em [lr(OMe)coe]2, [lr(CI)coe]2, [lr(coe)2]BF4, [lr(OH)coe]2, [lr(OPh)coe]2, [lr(OAc)coe]2, (Ind)lr(coe), lr(acac)coe, (dtb-pi)lr(BPin)3(coe), (tmp)lr(BPin)3(coe), [lrCI(coe)2]2, e suas combinações. [0404] 111.0 método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 106, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-mesitileno. [0405] 112.0 método de acordo com a modalidade 111, em que o complexo precursor de lr(l)-mesitileno é selecionado do grupo consistindo em (MesH)lr(BPin)(B(OR11)2), (MesH)lr(BPin)3, e suas combinações, em que BPin é pinacolborano, e Rn é hidrogênio, um C-|-C8 grupo de alquila linear ou ramificado, um grupo de arila, ou um C3-C8 grupo de cicloalquila. [0406] 113. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 106, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-fosfina. [0407] 114. O método de acordo com a modalidade 113, em que o complexo precursor de lr(l)-fosfina é selecionado do grupo consistindo em (dppbz)lr(BPin)3, (Ind)lr(dppe), (PMe3)2lrH5, ((Rii)3P)2lrH5, ((Rii)3P)3lr(B(OR11)2)3, (Rn)2P)2lr(BPin)3, (((Rii)2P)3lr((RnO)2B)3)2, ((Rn)3P)4lr(BPin), ((Rn)3P)2lrHx(B(ORn)2)5-x, e suas combinações, em que x é um número inteiro entre 0 a 4, dppbz é 1,2-bis(difenilfosfino)benzeno, BPin é pinacolborano, e Rn é hidrogênio, um CnCs grupo de alquila linear ou ramificado, um grupo de arila, ou um C3-C8 grupo de cicloalquila. [0408] 115. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 106, em que o complexo precursor de irídio compreende um complexo precursor de lr(l)-1,2,3,4,5-metilciclopentadienila. [0409] 116. O método de acordo com a modalidade 115, em que o complexo precursor de lr(l)-1,2,3,4,5-metilciclopentadienila é selecionado do grupo consistindo em (Cp*)lr(H)2(Me3P), (Cp*)lr(H)(BPin)(Me3P), (Cp*)lr(H)(C6H5)(Me3P), e suas combinações. [0410] 117. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 106, em que o ligante compreende um ligante bidentado. [0411] 118. O método de acordo com a modalidade 117, em que o ligante bidentado compreende um ligante bidentado deficiente de elétrons. [0412] 119. O método de acordo com a modalidade 117 ou 118, em que o ligante bidentado compreende 2,2’-bipíridina substituída com um ou mais substituintes de remoção de elétrons. [0413] 120. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 117 a 119, em que o ligante bidentado compreende 2,2’-bipiridina substituída com um ou mais grupos de trifluorometila. [0414] 121. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 117 a 120, em que o ligante bidentado compreende um composto definido pela Fórmula IVa, Fórmula IVb, ou Fórmula IVc [0415] em que n é 0, 1, 2, ou 3 e R10 é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, um halogêneo, um grupo de nitrila, um grupo de nitro, um 0ί-06 grupo de alquila, ou um C-rC6 grupo de per-fluoroalquila, com a condição de que um ou mais de R10 não é hidrogênio quando o ligante bidentado compreende um composto definido pela Fórmula IVa ou Fórmula IVb. [0416] 122. O método de acordo com a modalidade 121, em que um ou mais de R10 é selecionado de -F e -CF3. [0417] 123. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 117 a 122, em que o ligante bidentado é selecionado de um ou mais dos seguintes: [0418] 124. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 106, em que o ligante compreende um ligante monoden-tado. [0419] 125. O método de acordo com a modalidade 124, em que o ligante monodentado compreende um ligante de piridina. [0420] 126. O método de acordo com a modalidade 125, em que o ligante de piridina compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0421] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -OC(=0)R16, um grupo de nitrila, um Ci-C6 grupo de alquila, um CrC6 grupo de haloal-quila, e um C-i-C6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR-|3, -NR14R15, um C-i-Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila, [0422] com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio. [0423] 127. O método de acordo com a modalidade 125 ou 126, em que o ligante de piridina compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0424] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um Ch-Ce grupo de alquila, um C-|-C6 grupo de haloal-quila, e um CVCe grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, [0425] com a condição de que um ou mais de A não seja hidrogênio . [0426] 128. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 125 a 127, em que o ligante de piridina compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0427] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -ORi3, -NR14R15, -C(=0)R16, -OC(=0)R16, um grupo de nitrila, um CVCe grupo de alquila, um C-i-Ce grupo de haloal-quila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14j e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C^-Ce grupo de al- quila, ou um grupo de arila, e [0428] Zi é halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um C-rC6 grupo de alquila, um CVCe grupo de ha-loalquila, e um CtC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um CVCe grupo de alquila, ou um grupo de arila, e Ri6 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14Ri5, um C-i-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0429] 129. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 125 a 128, em que o ligante de piridina compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0430] em que A é hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, - C(=0)R16, -0C(=0)R16i um grupo de nitrila, um C-rC6 grupo de alquila, um Ci-Cq grupo de haloalquila, e um grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C^-Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -ORi3, -NR14R15, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e [0431] Zi é, independentemente para cada ocorrência, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(:=0)R16, -OC(=0)Rie, um grupo de nitrila, um CrC6 grupo de alquila, um C-i-C6 grupo de haloalquila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e Ri5 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-rC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -ORi3, -NRi4Ri5, um CrC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0432] 130. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 125 a 127, em que o ligante de piridina compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0433] em que A é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um C^Ce grupo de alquila, um C-rC6 grupo de haloal-quila, e um C^-Ce grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C^-Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-rC6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e [0434] Z-ι é halogêneo, -OR13, -NR14R15, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um CtC6 grupo de alquila, um CVCe grupo de ha-loalquila, e um C-|-C6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C^-Ce grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0435] 131. O método de acordo com a modalidade 125 ou 126, em que o ligante de piridina compreende piridina definida pela fórmula abaixo [0436] em que Z-ι é, independentemente para cada ocorrência, halogêneo, -OR13, -NR14Ri5, -C(=0)R16, -0C(=0)R16, um grupo de nitrila, um CrCe grupo de alquila, um C-|-C6 grupo de haloalquila, e um CrC6 grupo de aminoalquila, em que R13, R14, e R15 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, um C-i-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila, e R16 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR13, -NR14R15, um C-|-C6 grupo de alquila, ou um grupo de arila. [0437] 132. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 128 a 131, em que Z-, é, independentemente para cada ocorrência, -F, -Cl, -CF3, -Me, -OMe, -CH2NH2, -NHMe, -NMe2, -NPh2, feni-la, isopropila, íerc-butila, ou -COCH3. [0438] 133. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 132, em que o reagente de borilação é selecionado de um ou mais dos seguintes: [0439] 134. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 133, em que o anel de areno substituído, primeiro areno borilado, e segundo areno borilado, quando formado, comprise um substituinte selecionado do grupo consistindo em -Cl e -Br. [0440] 135. O método de acordo com a modalidade 134, em que o método ainda compreende a desalogenação redutiva do primeiro are-no borilado para obter um areno borilado desalogenado. [0441] 136. O método de acordo com a modalidade 135, em que a desalogenação redutiva do primeiro areno borilado compreende colocar em contato o primeiro areno borilado com polimetilidrossiloxano (PMHS) e um catalisador de metal de transição sob condições eficazes para redutivamente desalogenar o primeiro areno borilado. [0442] 137. O método de acordo com a modalidade 136, em que o catalisador de metal de transição compreende acetato de paládio(ll). [0443] 138. O método de acordo com a modalidade 135, em que a desalogenação redutiva do primeiro areno borilado compreende colocar em contato o primeiro areno borilado com um sal de formiato e um catalisador de metal de transição sob condições eficazes para redutivamente desalogenar o primeiro areno borilado. [0444] 139. O método de acordo com a modalidade 138, em que o catalisador de metal de transição compreende paládio em carbono. [0445] 140. O método de acordo com a modalidade 138 ou 139, em que o sal de formiato compreende formiato de amônio. [0446] 141. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 135 a 140, em que o primeiro areno borilado é formado e redutivamente desalogenado para formar o areno borilado desalogenado utilizando uma metodologia sintética de um único recipiente. [0447] 142. O método de acordo com qualquer uma das modalidades de 94 a 141, que ainda compreende colocar em contato o primeiro areno borilado ou o areno borilado desalogenado com um reagente selecionado do grupo consistindo em um haleto de arila, um pseudoa-leto de arila, um haleto de vinila, e um pseudoaleto de vinila, e um catalisador de metal de transição para o acoplamento cruzado do primeiro areno borilado ou o areno borilado desalogenado e o reagente. [0448] Por meio de ilustração não limitativa, os exemplos de certas modalidades da presente divulgação são fornecidos abaixo.
EXEMPLOS
Material e Métodos [0449] A não que de outra maneira especificada, as reações foram executadas em artigos de vidro secos em forno sob uma atmosfera de nitrogênio, com agitação magnética, e monitoradas por espectroscopia 1H RMN. Tetraidrofurano (THF) foi recentemente destilada a partir de sódio/benzofenona sob nitrogênio. Acetato de paládio(ll) (Pd(OAc)2) foi adquirido da Strem Chemicals, Inc. (Newburyport, MA), fluoreto de potássio de grau A.C.S. anídrico (KF) e polimetilidrossiloxano (PMHS) foram adquiridos da Sigma Aldrich (St. Louis, MO). A cromatografia cintilante ou de coluna foi executada com sílica gel (malha 230 a 400 mesh) adquirida da Silicycle (Quebec City, Canada). Os espectros 1H RMN, 13C RMN, 19F, e 11B RMN foram registrados utilizando um Agi-lent DirectDrive2 500 MHz RMN espectrômetro (500 MHz for 1H RMN, 125 MHz para 13C RMN, 470 MHz para 19F RMN e 160 MHz para 11B RMN) equipado com 7600AS 96 sample autosamplers running VRMNJ 3,2A. Os pontos de fusão foram medidos em um mecanismo de ponto de fusão capilar Thomas-Hoover. A análise de massa exata foi registrada utilizando um cromatógrafo de gás Waters GCT Premier / espectrômetro de massa por tempo de trajetória no Michigan State Univer-sity Mass Spectrometry Service Center; os produtos foram ionizados utilizando uma fonte de ionização de elétrons operada no modo positivo.
Exemplo 1. Borilação de benzenos substituídos por 1-cloro-3-flúor-2 [0450] Os benzenos substituídos por 1-cloro-3-flúor-2 são importantes blocos de reforço sintéticos para uma variedade de importantes compostos, incluindo herbicidas. A capacidade de catalisadores de irídio de preferivelmente catalisar a borilação de benzenos substituídos por 1-cloro-3-flúor-2 nas posições orto em relação ao substituinte de flúor (o produto de reação eletronicamente favorecido, denominado o "produto eletrônico") ao contrário das posições meta em relação ao substituinte de flúor (o produto de reação estericamente favorecido, denominado o "produto estérico") foi investigada.
Procedimento Geral para a Borilacão de benzenos substituídos por 1-cloro-3-flúor-2 [0451] O esquema abaixo ilustra as condições de reação utilizadas para a borilação de benzenos substituídos por 1-cloro-3-flúor-2 representativos. [0452] Em uma caixa de luva de laboratório com atmosfera de nitrogênio, bis(pinacolato)diboro (B2Pin2; 254 miligramas (mg), 1,0 mili-mol (mmol)) foi pesado em um frasco de 20 mililitros (ml) e dissolvido em THF (2 ml). A solução resultante foi transferida para um frasco vo-lumétrico de 10 ml. O frasco foi lavado com THF (3x1 ml), e as soluções resultantes foram transferidas para o frasco volumétrico. A solução no frasco volumétrico foi diluída para a marca de 10 ml com THF, fornecendo uma solução de matéria-prima de 0,10 molar (M) de B2Pin2. Bis(1,5-ciclooctadieno)di-p-metoxidiirídio(l) ([lr(OMe)cod]2; 33,1 mg, 0,050 mmol) foi pesado em um frasco de 20 ml e dissolvido em THF (2 ml). A solução resultante foi transferida para um frasco volumétrico de 10 ml. O frasco foi lavado com THF (3x1 ml), e as soluções resultantes foram transferidas para o frasco volumétrico. A solução no frasco volumétrico foi diluída para a marca de 10 ml com THF, fornecendo uma solução de matéria-prima 0,0050 M de [lr(OMe)cod]2. um ligante (0,10 mmol) foi pesado em um 20 ml frasco e dissolvido em THF (2 ml). A solução resultante foi transferida para um frasco volumé-trico de 10 ml. O frasco foi lavado com THF (3 x 1 ml), e as soluções resultantes foram transferida para o frasco volumétrico. A solução no frasco volumétrico foi diluída para a marca de 10 ml com THF, fornecendo uma solução de matéria-prima 0,010 M de ligante. [0453] Um tubo J-Young RMN foi carregado com a solução de matéria-prima 0,0050 M de [lr(OMe)cod]2 (200 microlitros (pL), 0,001 mmol), com a solução de matéria-prima 0,10 M de B2Pin2 (1,0 ml, 0,1 mmol), e com a solução de matéria-prima 0,010 M de ligante (200 pL, 0,002 mmol). O substrato (1,0 mmol) foi adicionado ao tubo. O tubo J-Young RMN foi tampado e bem agitado para misturar os líquidos, removido da caixa de luvas de laboratório e aquecido em um banho de óleo a 80Ό. O progresso da reação foi monitorado através da remoção do tubo do banho de óleo ocasionalmente e adquire os espectros de 19F e 11B RMN. Após a reação ter sido julgada completa, os voláteis foram removidos através da evaporação rotativa. O resíduo foi depois purificado pela destilação de Kugelrohr para fornecer a mistura regio-química de produtos borilados. A relação de produtos estéricos para eletrônicos foi determinada por espectroscopia de 19F RMN e GC-FID. Borilacão de 2-cloro-6-fluorotolueno [0454] 2-Cloro-6-fluorotolueno foi borilado utilizando o procedimento geral descrito acima, utilizando di(piridin-2-ii)metano como o ligante. A reação foi realizada durante 96 h, proporcionando uma relação de 76:24 de 2-(3-cloro-5-flúor-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolano (produto estérico) e 2-(4-cloro-2-flúor-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (produto eletrônico) como um sólido branco (49,3 mg, 91% com base em boro). [0455] Para 2-(3-cloro-5-flúor-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (principal): 1H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,34 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, acetona-cfe) δ -115,0 (dt, J = 9,3, 2,5 Hz); 13C RMN (125 MHz, acetona-ó6) δ 162,3 (d, J = 247,0 Hz), 136,5 (d, J = 4,8 Hz), 132,0 (d, J = 2,9 Hz), 128,4 (d, J = 20,0 Hz), 120,2, (d, J = 21,9 Hz), 85,3, 25,2, 12,2 (d, J = 4,3 Hz). [0456] Para 2-(4-cloro-2-flúor-3-metilfenii)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (secundário): 1H RMN (500 MHz, acetona-de) δ 7,51 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,34 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, acetona-cfe) δ -102,4 (m); 13C RMN (125 MHz, ace-tona-d6) δ 166,9 (d, J = 252,7 Hz), 136,9 (d, J = 6,7 Hz), 135,8 (d, J = 9,5 Hz), 126,0 (d, J = 3,8 Hz), 125,0 (d, J = 21,0 Hz), 84,8, 25,2, 11,8 (d, J = 4,8 Hz).
Borilacão de 2-cloro-6-flúor-N,N-dimetilanilina [0457] 2-Cloro-6-flúor-/V,/\/-dimetilanilina foi borilada utilizando o procedimento geral descrito acima, utilizando 4,4'-di-ferc-butil-2,2'-bipiridina como o ligante. A reação foi realizada durante 6 h, proporcionando uma relação de 69:31 de 2-cloro-6-flúor-/\/,A/-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (produto estérico) e 6-cloro-2-flúor-/V,A/-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (produto eletrônico) como um óleo incolor (53,8 mg, 90% com base em boro). [0458] Para 2-cloro-6-flúor-/V,/\/-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (principal): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,51 (s, 1H), 7,28 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 2,5 Hz, 6H), 1,26 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ -120,2 (d, J= 11,6 Hz). [0459] Para 6-cloro-2-flúor-/V,/V-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (secundário): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,31 (dd, J = 7,8, 5,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 2,5 Hz, 6H), 1,30 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ-108,4 (br). [0460] Para a mistura: 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 165,4 (d, J = 255,6 Hz), 159,7 (d, J = 250,8 Hz), 140,4 (d, J = 12,4 Hz), 137,7 (d, J = 16,2 Ηζ), 137,0 (d, J = 7,6 Hz), 132,0 (d, J = 2,9 Hz), 131,9, 131,8 (d, J = 10,5 Hz), 125,3 (d, J = 3,8 Hz), 121,0 (d, J = 20,0 Hz), 84,1, 83,9, 43,4 (d, J = 4,5 Hz), 43,2 (d, J = 4,8 Hz), 24,7.
Borilacão de 1 -cloro-2-etóxi-3-fluorobenzeno [0461] 1-Cloro-2-etóxi-3-fluorobenzeno foi borilado utilizando o procedimento geral descrito acima, utilizando 4,4'-di-ferc-butil-2,2'-bipiridina como o ligante. A reação foi realizada durante 12 h, proporcionando uma relação de 64:36 de 2-(3-cloro-4-etóxi-5-fluorofenil)- 4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolano (produto estérico) e 2-(4-cloro-3-etóxi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (produto eletrônico) como um óleo incolor (53,5 mg, 89% com base em boro). [0462] Para 2-(3-cloro-4-etóxi-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (principal): 1H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ 7,52 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H, sobreposição com o outro isômero), 1,33 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, acetona-of6) δ -129,3 (d, J = 10,0 Hz). [0463] Para 2-(4-cloro-3-etóxi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (secundário): 1H RMN (500 MHz, acetona-c/6) δ 7,37 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,34 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, acetona-d6) δ -117,9 (d, J = 5,0 Hz). [0464] Para a mistura: 13C RMN (125 MHz, acetona-c/6) δ 161,5 (d, J = 254,2 Hz), 156,8 (d, J = 248,9 Hz), 146,7 (d, J = 13,9 Hz), 144,3 (d, J = 15,7 Hz), 132,8 (d, J= 3,8 Hz), 132,4 (d, J = 3,1 Hz), 131,6 (d, J = 9,1 Hz), 126,1 (d, J = 3,6 Hz), 121,7 (d, J = 18,1 Hz), 85,3, 84,9, 70,9 (d, J = 5,1 Hz), 70,8 (d, J = 4,3 Hz), 25,2, 25,0, 15,9, 15,9.
Borilacão de 1,2-dicloro-3-fluorobenzeno [0465] 1,2-Dicloro-3-fluorobenzeno foi borilado utilizando o procedimento geral descrito acima, utilizando 4,4'-di-ferc-butil-2,2'-bipiridina como o ligante. A reação foi realizada durante 6 h, proporcionando uma relação de 60:40 de 2-(3,4-dicloro-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2- dioxaborolano (produto estérico) e 2-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)- 4.4.5.5- tetrametiM ,3,2-dioxaborolano (produto eletrônico) como um sólido branco (54,5 mg, 94% com base em boro). [0466] Para 2-(3,4-dicloro-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (principal): 1H RMN (500 MHz, CD3CN) δ 7,53 (s, 1H), 7,34 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 1,28 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, CD3CN) δ -120,0 (d, J = 8,3 Hz); 13C RMN (125 MHz, CD3CN) δ 159,4 (d, J = 250,8 Hz), 134,3, 132,2 (d J = 2,9 Hz), 123,8 (d, J = 20,0 Hz), 120,8 (d, J= 20,0 Hz), 85,7, 25,2. [0467] Para 2-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (secundário): 1H RMN (500 MHz, CD3CN) δ 7,48 (dd, J = 7,8, 5,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 1,30 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, CD3CN) δ -100,7 (d, J = 5,0 Hz); 13C RMN (125,72 MHz, CD3CN) δ 163,4 (d, J = 254,6 Hz), 137,5, 135,5 (d, J = 9,5 Hz), 126,6 (d, J= 3,8 Hz), 121,1 (d, J= 21,9 Hz), 85,4, 25,2.
Borilacão de 1-cloro-2,3-difluorobenzeno [0468] 1-Cloro-2,3-difluorobenzeno foi borilado utilizando o procedimento geral descrito acima, utilizando 4,4'-di-ferc-butil-2,2,-bipiridina como o ligante. A reação foi realizada durante 12 h, proporcionando uma relação de 55:45 de 2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2- dioxaborolano (produto estérico) e 2-(4-cloro-2,3-difluorofenil)- 4.4.5.5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (produto eletrônico) como um sólido branco (50,5 mg, 92% com base em boro). [0469] Para 2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (principal): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,58 (dt, J = 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 1,31 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, CD3CN) δ -134,5 (m, 1F), -135,9 (dd, J= 21,6, 10,0 Hz, 1F). [0470] Para 2-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (secundário): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,38 (m, 1H), 7,13 (m, 1 Η), 1,33 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, CD3CN) δ -125,5 (dd, J= 21,6, 5,0 Hz, 1F), -139,9 (dd, J = 20,7, 5,8 Hz, 1F). [0471] Para a mistura: 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 155,0 (dd, J = 255,7, 11,6 Hz), 150,7 (dd, J = 251,9, 12,0 Hz), 149,0 (dd, J = 254,5, 14,7 Hz), 147,1 (dd, J = 251,3, 16,5 Hz), 131,8 (d, J = 3,3 Hz), 130,6 (dd, J = 8,1, 5,2 Hz), 125,6 (dd, J = 14,4, 1,8 Hz), 125,1, (dd, J = 3,7, 1,5 Hz), 122,3 (d, J= 14,3 Hz), 121,5 (d, J= 15,7 Hz), 84,6, 84,4, 24,8, 24,8.
Borilacão de 1 -cloro-2-etóxi-3-fluorobenzeno [0472] O esquema abaixo ilustra a metodologia de reação empregada para a borilação de 1-cloro-2-etóxi-3-fluorobenzeno. [0473] Em uma caixa de luvas de laboratório com atmosfera de nitrogênio, [lr(OMe)cod]2 (33,1 mg, 0,05 mmol) foi colocado em um frasco de 20 ml. O sólido foi parcialmente dissolvido em N-metilpirrolidin-2-ona (NMP; 1 ml) e transferido para um frasco volumé-trico de 10 ml. O resíduo remanescente no frasco foi tratado com NMP (4 x 1 ml), e as soluções resultantes foram transferidas para o frasco volumétrico. A mistura foi depois diluída com NMP até a marca de 10 ml resultando em uma solução de matéria-prima [lr(OMe)cod]2 0,005 M. 4,4',5,5'-Tetraidro-2,2'-bioxazol (caixa; 14,0 mg, 0,1 mmol) foi colocado em um frasco de 20 ml. O sólido foi parcialmente dissolvido em NMP (1 ml) e transferido para um frasco volumétrico de 10 ml. O resíduo remanescente no frasco foi tratado com NMP (4x1 ml), e as soluções resultantes foram transferidas para o frasco volumétrico. A mistura foi diluída com NMP até a marca de 10 ml resultando em uma solução de matéria-prima em caixa 0,01 M. [0474] A um frasco de vidro de 20 ml ajustado com um micro barra de agitação e contendo B2Pin2 (254 mg, 1,0 mmol) foram adicionados a solução de matéria-prima [lr(OMe)cod]2 (2,0 ml, 0,01 mmol [lr(OMe)cod]2) e a solução de matéria-prima em caixa (2,0 ml, 0,02 mmol caixa). A mistura foi agitada durante 30 minutos (min). 1-Cloro-2-etóxi-3-fluorobenzeno (750 pl_, 5 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 24 horas (h) na temperatura ambiente (rt). A análise de cromatografia de gás-espectrometria de massa (GC-MS) mostrou o consumo completo de B2Pin2. GC-FID mostrou uma relação de 65:35 do produto eletrônico-estérico. A mistura de reação bruta foi agitada com água (20 ml) e extraída com éter dietílico (Et20; 3x5 ml). A fase etérea foi secada por sulfato de magnésio (MgS04), filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela destilação de Kugelrohr (2 mmHg). A primeira fração (rt) foi iniciada 1-cloro-2-etóxi-3-fluorobenzeno, isolada como um óleo incolor (proporcionou 411 mg, 47% com base no substrato). A segunda fração (~100Ό) continha uma mistura de 2-(4-cloro-3-etóxi-2-fluorofenil)- 4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolano e 2-(3-cloro-4-etóxi-5-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (19F RMN relação de 66:34 produto eletrônico-estérico, GC-FID relação de 66:34 produto eletrônico-estérico), como um óleo incolor (152 mg, 25,3% com base em bo-ro). [0475] Para 2-(3-cloro-4-etóxi-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (secundário): 1H RMN (500 MHz, acetona-ó6) δ 7,52 (s, 1H), 7,37 (m, 1H, sobreposição com o outro isômero), 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H, sobreposição com o outro isômero), 1,33 (s, 12H, sobreposição com o outro isômero); 19F RMN (470 MHz, acetona-d6) δ -129,3 (d, J = 10,0 Hz). [0476] Para 2-(4-cloro-3-etóxi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (principal): 1H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ 7,37 (m, 1H, sobreposição com o outro isômero), 7,24 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H, sobreposição com o outro isômero), 1,34 (s, 12H, sobreposição com o outro isômero); 19F RMN (470 MHz, acetona-c/6) δ -117,9 (d, J = 5,0 Hz). [0477] Para a mistura: 13C RMN (125 MHz, acetona-c/6) δ 161,5 (d, J = 254,2 Hz), 156,8 (d, J = 248,9 Hz), 146,7 (d, J = 13,9 Hz), 144,3 (d, J= 15,7 Hz), 132,8 (d, J = 3,8 Hz), 132,4 (d, J= 3,1 Hz), 131,6 (d, J = 9,1 Hz), 126,1 (d, J = 3,6 Hz), 121,7 (d, J = 18,1 Hz), 85,3, 84,9, 70,9 (d, J = 5,1 Hz), 70,8 (d, J = 4,3 Hz), 25,2, 25,0, 15,9, 15,9.
Borilacão de 1,2-dicloro-3-fluorobenzeno e 2-cloro-6-fluorotolueno sob condições variadas [0478] Para avaliar ainda mais os métodos de borilação descritos acima, 1,2-dicloro-3-fluorobenzeno e 2-cloro-6-fluorotolueno foram bo-rilados utilizando os métodos gerais descritos acima utilizando vários ligantes. O esquema abaixo ilustra a metodologia de reação empregada para a borilação de 1,2-dicloro-3-fluorobenzeno e 2-cloro-6-fluorotolueno. [0479] Os resultados destas experiências são resumidos na Tabela 1. Como mostrado na Tabela 1, o produto eletrônico pode ser favo- recido através do emprego de um ligante deficiente de elétrons, tal como 4,4',5,5,-tetraidro-2,2,-bioxazol (caixa), na reação de borilação. A análise das reações de borilação também sugere que o produto eletrônico possa ser favorecido mediante o emprego de um um ligante com menos massa estérica na reação de borilação.
Tabela 1. Resultados das reações de borilação executadas em 1,2-dicloro-3-fluorobenzeno e 2-cloro-6-fluorotolueno utilizando vários liqantes. aconversão com base em átomos de boro.
Borilação de 2-Cloro-6-fluorobenzonitrila [0480] O esquema abaixo ilustra a metodologia de reação empregada para a borilação de 2-cloro-6-fluorobenzonitrila. [0481] Em uma caixa de luvas de laboratório com atmosfera de nitrogênio, B2Pin2 (127 mg, 0,5 mmol) e [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol) foram dissolvidos com base de Hunig (2 ml) em um frasco de 20 ml contendo uma barra de agitação. 4,4,-Bis(trifluorometil)-2,2'-bipiridina (btfbpy; 2,9 mg, 0,01 mmol) foi adicionada. A solução resultante foi agitada em rt durante 1 h. 2-Cloro-6-fluorobenzonitrila (77,5 mg, 0,5 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada em rt durante 24 h. GC-MS não mostrou nenhum substrato deixado e a formação de dois produtos monoborilados. Os voláteis foram removidos através da evaporação rotativa. O resíduo foi agitado com água (10 ml) e Et20 (2 ml). A fase éter foi separada, e a fase aquosa foi extraída com Et20 (aproximadamente 2x2 ml). A solução de éter combinada foi secada por MgS04, e o solvente foi removido através da evaporação rotativa. [0482] O resíduo foi purificado pela destilação de Kugelrohr para fornecer uma mistura regioquímica de produtos borilados em uma relação de 41:59 de 2-cloro-6-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)benzonitrila (produto estérico) e 6-cloro-2-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (produto eletrônico) como um sólido branco (105,1 mg, 74% com base em areno). [0483] Para 2-cloro-6-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzonitrila (secundário): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,67 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,32 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, CD3CN) δ -104,2 (d, J = 7,8 Hz). [0484] Para 6-cloro-2-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzonitrila (principal): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,86 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,31 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, CD3CN) δ -92,2 (d, J = 4,2 Hz). [0485] Para a mistura: 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 167,8 (d, J = 266,8 Hz), 163,1 (d, J = 263,0 Hz), 141,4 (d, J = 10,3 Hz), 140,6 (d, J = 2,1 Hz), 137,2, 131,1 (d, J = 3,3 Hz), 125,2 (d, J = 3,6 Hz), 119,7 (d, J = 18,1 Hz), 111,3 (d, J = 2,1 Hz), 104,9 (d, J = 18,1 Hz), 103,1 (d, J = 20,3 Hz), 85,1,84,7, 24,8, 24,7.
Triagem de Substrato/Liqante de Alto Rendimento [0486] As análises das reações de borilação acima sugerem que o produto eletrônico pode ser favorecido através do emprego de um li-gante deficiente de elétrons, tal como 4,4’-bis(trifluorometil)-2,2'- bipiridina (btfbpy), 4,4',5,5,-tetraquis(trifluorometil)-2,2,-bipiridina (ttfbpy), ou 4,4\5,5'-tetraidro-2,2'-bioxazol (caixa), na reação de borila-ção. A análise das reações de borilação acima também sugere que o produto eletrônico pode ser favorecido mediante o emprego de um li-gante com menos massa estérica na reação de borilação. [0487] Dois ligantes de bipiridina deficientes de elétrons (isto é, duas bipiridinas contendo substituintes de remoção de elétrons) foram ainda avaliados utilizando um ensaio de triagem de alto rendimento. O esquema abaixo ilustra as condições de reação de borilação utilizadas para avaliar os pares de substrato/ligante no ensaio de triagem de alto rendimento. [0488] Em uma caixa de luvas de laboratório com atmosfera de nitrogênio, B2Pin2 (423,3 mg, 1,67 mmol), [lr(OMe)cod]2 (11,1 mg, 0,0167 mmol), e ligante (btfbpy (9,7 mg, 0,0332 mmol) ou ttfbpy (14,3 mg, 0,0332 mmol)) foram colocados em um frasco de 20 ml. Os sólidos foram parcialmente dissolvidos na base de Hunig (1 ml) e transferidos para um frasco volumétrico de 10 ml. Os resíduos remanescentes no frasco foram tratados com a base de Hunig (4 χ 1 ml), e as soluções resultantes foram transferidas para o frasco volumétrico. A mistura foi diluída com a base de Hunig até a marca de 10 ml. Uma micro barra de agitação foi adicionada ao frasco, e a mistura foi agitada em rt durante 1 h para proporcionar uma solução de matéria-prima de B2Pin2/lr/ligante. A um frasco de vidro de 700 μΙ_ ajustado com uma micro barra de agitação e contendo o substrato (benzeno substituído por 1-cloro-3-flúor-2, substituído na posição 2 com -CH3, -NMe2, -OEt, -Cl, -F, ou -CN; 0,1 mmol) foi adicionado a solução de matéria-prima de B2Pin2/lr/ligante (300 pL, 50,0 pmol B2Pin2, 0,50 pmol [lr(OMe)cod]2, 1,0 pmol ligante). Cada frasco preparado desta maneira foi colocado em um bloco de triagem de alto rendimento de 24 reservatórios. O bloco foi lacrado, removido da caixa de luvas de laboratório e aquecido em uma placa de aquecimento com agitação magnética a 60 Ό durante 12 h. No momento, as alíquotas de amostra foram tiradas de cada frasco, e as conversões e as relações de produto estéri-co/eletrônico foram determinadas por espectroscopia de 19F RMN e GC-FID. [0489] Os resultados da triagem de alto rendimento são mostrados na Tabela 2. Na maioria dos casos, a borilação de benzenos substituídos por 1-cloro-3-flúor-2 na posição orto em relação ao substituinte de flúor (o produto de reação eletronicamente favorecido) foi favorecida. Tabela 2. Resultados da triagem de substrato/ligante de alto rendimento.
Exemplo 2. Borilação em Tandem/ Acoplamento Suzuki de benzenos substituídos por 1-cloro-3-flúor-2 [0490] Os arenos borilados podem ser intermediários sintéticos valiosos. Por exemplo, os arenos borilados podem participar de um variedade de reações de acoplamento cruzado, tais como as reações de acoplamento cruzado do tipo Suzuki, fornecer acesso a uma ampla faixa de compostos orgânicos altamente funcionalizados. Consequentemente, a compatibilidade das metodologias de borilação aqui descritas com subsequente acoplamento cruzado Suzuki foi investigada. [0491] Ativação/borilação de C-H em Tandem e acoplamento Suzuki de 1,2-dicloro-3-fluorobenzeno [0492] Em um caixa de luvas de laboratório com nitrogênio, B2Pin2 (254 mg, 1,0 mmol), [lr(OMe)cod]2 (6,6 mg, 0,010 mmol, 0,02 mmol Ir), btfbpy (6,3 mg, 0,020 mmol) e 1,2-dicloro-3-fluorobenzeno (117 pL, 1,0 mmol) foram dissolvidos em THF (2 ml) em um frasco de 20 ml e agitados a 60 Ό durante 12 h. A análise de 19F RMN da mistura de reação bruta mostrou 93% de conversão para uma relação de 67:33 dos produtos. O solvente foi removido através da evaporação rotativa. A destilação de Kugelrohr (0,2 mmHg, 150 Ό) forneceu uma mistura de 2-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 2-(3,4-dicloro-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano sólidos, (256 mg, 88%, relação de 67:33). [0493] 4-iodobenzoato de metila (228 mg, 0,87 mmol), K2C03 (218 mg, 1,58 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (Pd(PPh3)2CI2; 5,5 mg, 0,008 mmol) foram pesados em um tubo tam- pado com rosca com um barra de agitação. Água (1,6 ml) foi adicionada para dissolver o K2C03, e uma solução da mistura de 2-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 2-(3,4-dicloro-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (232 mg, 0,80 mmol combinados, 67:33) em THF (6,4 ml) foi adicionada ao tubo tampado com rosca. A mistura bifásica foi pulverizada com argônio durante 30 min, e o tubo foi tampado e aquecido em um banho de óleo a 60 G. Após 4 h, a análise GC-MS mostrou uma pequena quantidade de iodo, nenhum éster de borato de partida, e um máximo sobreposto de produtos de acoplamento Suzuki. A análise de 19F RMN da mistura de reação bruta mostrou uma relação de 68:32 dos dois produtos Suzuki com máximos não identificados de 1%. [0494] A mistura de reação bruta foi filtrada através de um tampão curto de alumina básica, e o tampão foi lavado com EtOAc. Os solventes foram removidos através da evaporação rotativa. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com uma mistura de hexano e Et20 (50:1) para fornecer três frações, 3,,4'-dicloro-5'-flúor-[1,1 '-bifenil]-4-carboxilato de metila (83,7 mg, 33%), 3,,4'-dicloro-2'-flúor-[1,1 '-bifenil]-4-carboxilato de metila (43,6 mg, 17%) e uma fração misturada (56,3 mg, 15%, 7%, 67:33). [0495] 3',4'-Dicloro-2'-flúor-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila foi isolado como um sólido branco (52,2 mg, 17,4% de areno de partida): pf 150 a 152 G; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,10 (AABB, observado J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (dobleto de AABB, observado J = 8,5, 1,7 Hz, 2H), 7,34 (m, decidido em dd, constantes de acoplamento J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (t, decidido em dd, constantes de acoplamento J = 8,6, 7,3 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3H); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ -112,9 (dd, decidido em dq, J = 7,5, 1,6 Hz); 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ 166,6, 155.8 (d, J = 253,2 Hz), 138,6 (d, J = 1,9Hz), 133,7, 129,9, 129,9, 128.8 (d, J = 3,1 Hz), 128,4 (d, J = 4,1 Hz), 127,8 (d, J = 14,1 Hz), 125,6 (d, J = 4,3 Hz), 121,7 (d, J = 20,7 Hz), 52,3. [0496] β'^’-ΟΐοΙοΓΟ-δ’-ΐΙύοΓ-ΕΙ ,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila foi isolado como um sólido branco (87,6 mg, 29,3% de areno de partida): pf 134 a 136 Ό; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,09 (AABB, observado J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (dobleto de AABB, observado J = 8,5, 2H), 7,50 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); 19F RMN (470 MHz, CDCIs) δ -109,2 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz); 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ 166,5, 159,0 (d, J = 251,1 Hz), 142,0 (d, J = 2,4 Hz), 140,2 (d, J= 8,3 Hz), 134,6 (d, J= 1,4 Hz), 130,4, 130,2, 126,8, 124,3 (d, J= 3,1 Hz), 120,4 (d, J= 19,8 Hz), 113,5 (d, J = 22,7 Hz), 52,3. [0497] Ativacão/borilacão de C-H em tandem e acoplamento Suzuki de 1-cloro-2,3-difluorobenzeno [0498] Em um caixa de luvas de laboratório com nitrogênio, B2Pin2 (127 mg, 0,5 mmol), [lr(OMe)cod]2 (6,6 mg, 0,01 mmol), e ttfbpy (8,5 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos com base de Hunig (2,0 ml) em um frasco Schlenk com um barra de agitação, e a mistura foi agitada durante 1 h na rt. 1-Cloro-2,3-difluorobenzeno (93 pL, 1,0 mmol) foi adicionado. O frasco Schlenk foi removido da caixa de luvas de laboratório, colocado sob uma atmosfera de Argônio e aquecido em um banho de óleo a 60 O durante 6 h. A análise de 19F RMN da mistura de rea- ção bruta mostrou 85% conversão do material de partida e dois produtos em uma relação de 82:18. O solvente foi removido através da evaporação rotativa. A destilação de Kugelrohr (0,2 mmHg, 150 O) forneceu uma mistura de 2-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como óleo incolor que se solidificou após o esfriamento (217 mg, 79%, relação de 82:18). [0499] 4-iodobenzoato de metila (228 mg, 0,87 mmol), K2C03 (218 mg, 1,58 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (5,5 mg, 0,008 mmol) foram pesados em um tubo tampado com rosca com um barra de agitação. Água (1,6 ml) foi adicionada para dissolver o K2C03, e uma solução da mistura de 2-(4-cloro-2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 2-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano em THF (6,4 ml) foi adicionada ao tubo tampado com rosca. A mistura bi-fásica foi pulverizada com argônio durante 30 min, e o tubo foi tampado e aquecido em um banho de óleo a 60 O. Após 4 h , a análise GC-MS mostrou uma pequena quantidade de iodo, nenhum éster de boro-ato de partida, e um máximo sobreposto de produtos de acoplamento Suzuki. A análise de 19F RMN da mistura de reação bruta mostrou 72% do produto Suzuki do éster de boroato principal, 13% do produto Suzuki do éster de boroato secundário (relação de 85:15), e 15% para os máximos não identificados. [0500] A mistura de reação bruta foi filtrada através de um tampão curto de alumina básica que foi lavado com EtOAc. Os solventes foram removidos através da evaporação rotativa. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com uma mistura de hexano e Et20 (20:1), proporcionando uma mistura de 3’-cloro-4’,5’-diflúor-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila e 4’-cloro-2’,3’-diflúor-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila. [0501] 3’-Cloro-4’,5’-diflúor-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila foi isolado como um sólido branco (21 mg, 7% com base em 1-cloro-2,3-difluorobenzeno): pf 104 «C; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,09 (A-ΑΈΒ’, J = 8,6, 2H), 7,55 (AA’BB\ J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (dt, J = 5,9, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 10,5, 6,6, 2,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ -137,5 (ddd, J = 20,7, 10,7, 2,1 Hz, 1F), -139,2 (dt, J= 20,8, 6,2 Hz, 1F); 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ 166,6, 151,1 (dd, J = 251,8, 13,4 Hz), 146,0 (dd, J = 251,8, 15,3 Hz), 142,2, 136,8 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz), 130,3, 129,9, 126,9, 124,2 (d, J = 2,9 Hz), 123,2 (dd, J = 14,3, 1,9 Hz), 114,6 (d, J= 18,1 Hz), 52,3. [0502] 4’-Cloro-2’,3’-diflúor-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila foi isolado como um sólido branco (117 mg, 41% com base em 1-cloro-2,3-difluorobenzeno): pf 101 *C; 1H RMN (500 MHz, DMSO-ó6) δ 8,08 (AA’BB\ J = 8,8, 2H), 7,74 (dobleto de um AABB’, J = 8,8, 1,6 Hz, 2H), 7,57 (ddd, J= 8,7, 6,9, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J= 8,7, 7,3, 2,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ -137,5 (ddd, J = 20,5, 6,4, 2,1 Hz, 1F), -139,0 (ddq, J = 20,4, 7,0, 1,7 Hz, 1F); 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ 166,6, 148,5 (dd, J = 253,7, 13,4 Hz) 147,7 (dd, J = 251,8, 15,3 Hz) 138,3, 130,0, 129,9, 128,8 (d, J= 3,8 Hz), 128,7 (d, J = 10,5 Hz), 125,2 (d, J = 4,8 Hz), 124,6 (t, J = 2,9 Hz), 122,2 (d, J= 15,3 Hz), 52,3.
Ativacão/borilacão de C-H em tandem e acoplamento Suzuki de 2-cloro-6-fluorobenzonitrila [0503] Em um caixa de luvas de laboratório com nitrogênio, B2Pin2 (127 mg, 0,5 mmol), [lr(OMe)cod]2 (6,6 mg, 0,01 mmol), e ttfbpy (8,5 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos na base de Hunig (2,0 ml ) em um frasco Schlenk com um barra de agitação, e a mistura foi agitada durante 1 h na rt. 2-Cloro-6-fluorobenzonitrila (156 mg, 1,0 mmol) foi adicionado. O frasco Schlenk foi removido da caixa de luvas de laboratório, colocado sob uma atmosfera de Argônio e aquecido em um banho de óleo a 60 O durante 6 h. A análise de 19F RMN da reação bruta mostrou 80% de conversão do material de partida e dois produtos em uma relação de 64:36. O solvente foi removido através da evaporação rotativa. A destilação de Kugelrohr (0,2 mmHg, 150 Ό) forneceu uma mistura de 6-cloro-2-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitríla, 2-cloro-6-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila e 2-cloro-6-fluorobenzonitrila de partida como um sólido branco (213 mg, 64:32:4, 74% produtos borilados).
[0504] 4-iodobenzoato de metila (213 mg, 0,81 mmol), K2C03 (204 mg, 1,48 mmol) e Pd(PPh3)2CI2 (5,2 mg, 0,0074 mmol) foram pesados em um tubo tampado com rosca com um barra de agitação. Água (1,5 ml) foi adicionada para dissolver o K2C03, e uma solução da mistura acima em THF (6,0 ml) foi adicionada ao tubo tampado com rosca. A mistura bifásica foi pulverizada com argônio durante 30 min, e o tubo foi tampado e aquecido em um banho de óleo a 60 O. Após 4 h, a a-nálise GC-MS não mostrou nenhum éster de boroato e máximos sobrepostos para os produtos de acoplamento Suzuki. A análise de 19F RMN da mistura de reação bruta mostrou 46% do produto Suzuki do éster de boroato principal, 22% do produto Suzuki do éster de boroato secundário (relação de 68:32), 13% areno não borilado, e 19% para os máximos não identificados. [0505] A mistura de reação bruta foi filtrada através de um tampão curto de alumina básica que foi lavado com EtOAc. Os solventes foram removidos através da evaporação rotativa. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com uma mistura de hexano e EtOAc (5:1), proporcionando 4'-cloro-3'-ciano-2,-flúor-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila, 3'-οΙθΓθ-4'-οί3ηο-5'-ίΙύθΓ-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila, e um fração determinada de ser uma mistura dos dois produtos (46 mg, 12% do primeiro produto, 4% do segundo produto). [0506] 4'-Cloro-3'-ciano-2,-flúor-[1,1 '-bifenil]-4-carboxilato de metila foi isolado como um sólido branco (49 mg, 17% com base em 2-cloro-6-fluorobenzonitrila): pf 209 a 211 O; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,14 (AA’BB\ J = 8,3, 2H), 7,62 (AA’BB\ J = 8,3 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H); 19F RMN (470 MHz, CDCIs) δ -102,2 (dd, J = 9,5, 0,8 Hz); 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ 166,2, 163,9 (d, J = 262,3 Hz), 147,2 (d, J = 8,6 Hz), 141,1, 138,3 (d, J = 2,9 Hz), 131,3, 130,6, 127,2, 124,4 (d, J = 2,9 Hz), 113,3 (d, J = 20,0 Hz), 111,2, 102,4 (d, J= 18,1 Hz), 52,4.
[0507] 3'-Cloro-4'-ciano-5'-flúor-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila foi isolado como um sólido branco (23 mg, 8% com base em 2-cloro-6-fluorobenzonitrila): pf 148 a 150 <0; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (ΑΑ’ΒΒ’, J= 8,3, 2H), 7,63 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d de ΑΑΈΒ’, J = 8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,41 (dd, J= 8,3, 1,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ -106,6 (dt, J = 8,3, 1,7 Hz); 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ 166,4, 160,6 (d, J = 264,2 Hz), 137,3 (br s), 137,0 (d, J= 1,9 Hz), 135,2 (d, J = 5,7 Hz), 130,6, 130,1, 128,8 (d, J = 2,9 Hz), 127,7 (d, J= 13,4 Hz), 126,0 (d, J= 3,8 Hz), 111,2, 104,2 (d, J= 19,1 Hz), 52,4. [0508] Ativacão/borilacão de C-H em tandem e acoplamento Suzuki de 2-cloro-6-fluorotolueno [0509] Em um caixa de luvas de laboratório com nitrogênio, B2Pin2 (127 mg, 0,5 mmol), [lr(OMe)cod]2 (6,6 mg, 0,01 mmol), e ttfbpy (8,5 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em THF (2,0 ml) em um frasco Sc-hlenk com um barra de agitação e agitada durante 1 h na rt. 2-Cloro-6-fluorotolueno (131 μΙ_, 1,0 mmol) foi adicionado. O frasco Schlenk foi removido da caixa de luvas de laboratório e colocado sob uma atmosfera de Argônio. A mistura foi aquecida em um banho de óleo a 60 O durante 6 h. A análise de 19F RMN da mistura de reação bruta mostrou 87% conversão do material de partida e dois produtos em uma relação de 25:75. O solvente foi removido através da evaporação rotativa. A destilação de Kugelrohr (0,2 mmHg, 150 Ό) forneceu uma mistura de 6-cloro-2-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tolueno e 2-cloro-6-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tolueno como um sólido branco (222 mg, 82%, 26:74). [0510] 4-iodobenzoato de metila (236 mg, 0,90 mmoi), K2C03 (407 mg, 1,62 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (5,8 mg, 0,0082 mmol) foram pesados em um tubo tampado com rosca com um barra de agitação. Água (2,0 ml) foi adicionada para dissolver o K2C03, e uma solução da mistura acima em THF (8,0 ml) foi adicionada ao tubo tampado com rosca. A mistura bifásica foi pulverizada com argônio durante 30 min, e o tubo foi tampado e aquecido em um banho de óleo a 60 G. Após 4 h, a a-nálise GC-MS não mostrou nenhum éster de boroato e máximos sobrepostos de produtos de acoplamento Suzuki. A análise de 19F RMN da mistura de reação bruta mostrou 16% do produto Suzuki do éster de boroato eletronicamente favorecido, 71% do produto Suzuki do éster de boroato estericamente favorecido (em um relação de 18:82), e 13% de máximos não identificados. [0511] A mistura de reação bruta foi filtrada através de um tampão curto de alumina básica que foi lavado com EtOAc. Os solventes foram removidos através da evaporação rotativa. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel com uma mistura de hexano e EtOAc (5:1). No entanto, o dois produtos iriam aparecer como uma fração. Uma mistura de 3'-cloro-5'-flúor-4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila e 4'-cloro-2'-flúor-3,-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila foi isolada como um sólido branco (164 mg, 59% com base no substrato, 14:86). [0512] Mistura de S^cloro-S^flúoM^-metil-fl ,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila e 4'-cloro-2'-flúor-3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H sobreposição de dois produtos), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H, o produto estérico), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H, o produto eletrônico), 7,42 (s, 1H, o produto estérico), 7,22-7,18 (m, sobreposição), 3,92 (s, 3H, sobreposição de dois produtos), 2,36 (d, J = 2,0 Hz, 3H, o produto eletrônico), 2,33 (d, J = 2,0 Hz, 3H, o produto estérico); 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ 166,7, 166,6, 161,5 (d, J = 247,0 Hz), 158,0 (d, J = 249,9 Hz), 142,9 (d, J = 2,9 Hz), 139,8, 139,4 (d, *7=9. Hz), 136,0 (d, J = 7,6 Hz), 135,2 (d, J = 5,7 Hz), 130,2, 129,6, 129,6, 129,3, 128,8 (d, J = 2,9 Hz), 127,8 (d, J = 3,8 Hz), 126,7, 126,3 (d, J = 14,3 Hz), 124,8 (d, J = 3,8 Hz), 124,6 (d, J = 20,0 Hz), 123,7 (d, J = 19,1 Hz), 123,2 (d, J = 3,8 Hz), 112,2 (d, J = 24,8 Hz), 52,1, 12,5 (d, J= 5,7 Hz), 11,7 (d, J= 3,8 Hz); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ -112,3 (d, J = 10,0 Hz, o produto estérico), -116,4 (m, o produto eletrônico).
Ativacão/borilação de C-H em tandem e acoplamento Suzuki de 2-cloro-6-fluorofenil 3,5-bis(trifluorometil)benzoato (legenda da figura = base de Hunig) [0513] Em um caixa de luvas de laboratório com nitrogênio, [lr(OMe)cod]2 (6,6 mg, 0,01 mmol) e B2Pin2 (254 mg, 1,0 mmol) foram adicionados a um frasco Schlenk. Base de Hunig (1,0 ml) foi adicionada ao frasco. Uma solução de ttfbpy (8,5 mg, 0,02 mmol) com base de Hunig (1,0 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada na rt durante 1 h. O substrato (386 mg, 1,0 mmol) com base de Hunig (1,0 ml) foi adicionado ao frasco Schlenk, que foi removido da caixa de luvas de laboratório, ajustado com um condensador, e colocado sob uma atmosfera de Argônio. A mistura de reação foi agitada na rt durante 18 h. A análise de uma amostra de RMN tirada em 15 h não apresentou nenhuma evidência de borilação ou formaçã dos subprodutos de Ar-F. A mistura de reação foi aquecida em um banho de óleo a 60 Ό durante 24 h. Neste tempo, a análise espectroscópica de RMN indicou que a reação tinha prosseguido com 59% de conversão proporcionando uma relação molar de 17:83 do produto de borilação estérico para o produto de borilação eletrônico. Os voláteis foram depois removidos através da evaporação rotativa. O resíduo de reação foi dissolvido em Et20 e lavado com água. A camada orgânica foi secada por MgS04, filtrada e evaporada. [0514] Para 6-cloro-2-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil 3,5-bis(trifluorometil)benzoato (principal): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,64 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 8,1, 1,2 Hz, 1H), 1,34 (s, 12H); 19F RMN (500 MHz, CDCI3) δ -63,1,-115,6. [0515] Para 2-cloro-6-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil 3,5-bis(trifluorometil)benzoato (secundário): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,66 (s, 2H), 8,15 (máximo sobreposto, 1H), 7,72 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 9,3, 1,0 Hz, 1H), 1,34 (s, 12H); 19F RMN (500 MHz, CDCI3) δ -63,1, -126,1. [0516] Os produtos de borilação brutos foram depois dissolvidos em THF (2 ml) e colocados em um tubo tampado com rosca contendo p-iodobenzoato de metila (185 mg, 0,71 mmol). Diidrato tribásico de fosfato de potássio (K3P04-2H20; 298 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e o tubo foi expurgado com Argônio durante 5 min, antes que [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (PdCI2-dppf; 13 mg, 0,018 mmol) fosse adicionado. O tubo foi tampado e aquecido em um banho de óleo a 60 Ό durante 12 h. A análise GC-MS da mi stura de reação bruta mostrou que os arenos borilados foram consumidos. A mistura de reação bruta foi depois passada através de um tampão curto de alumina básica lavando com Et20. O filtrado foi secado por MgS04, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado através da cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com diclorometano para proporcionar o produto acoplado com 6-cloro-2-flúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil 3,5-bis(trifluorometil)benzoato como um sólido branco (79 mg, 15% (duas etapas)). [0517] Para o 3-((3,S-bisítrifluorometiObenzoiOoxO^-cloro^-flúor-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila: pf 152 a 154 Ό; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,68 (br s, 2H), 8,18 (br s 1H), 8,11 (AABB, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H), 7,41-7,36 (sobreposição de multi-pletos, 2H), 3,93 (s, 3H); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ -63,0 (s, 6F), -129,1 (dt, J = 5,1, 1,7 Hz, 1F); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 166,6, 160.8, 152,2 (d, J = 254,6 Hz), 138,3 (d, J = 1,7 Hz), 135,8, 135,7, 132,7 (q, J = 34,3 Hz), 130,5 (q, J = 3,8 Hz), 130,1 (d, J = 24,8 Hz), 129.9, 128,9 (d, J = 3,1 Hz), 128,4 (d, J = 12,4 Hz), 128,2 (d, J = 3,6 Hz), 128,1 (d, J = 1,4 Hz), 127,6 (m), 125,6 (d, J = 4,1 Hz), 122,7 (q, J = 273,7 Hz, CF3), 52,3.
Exemplo 3. Borilação/Desalogenação em Tandem de Benzenos substituídos por 1-Cloro-4-flúor-3 e substituídos por 1-Bromo-4-flúor-3 [0518] A borilação/desalogenação em tandem também foi investigada como uma estratégia para a orto-borilação de arenos que são substituídos com um grupo de remoção de elétrons. O esquema abaixo ilustra a metodologia de borilação/desalogenação em tandem que foi investigada. Como debatido acima, no case de arenos que são substituídos com um grupo de remoção de elétrons, a ativação-borilação de C-H catalisada por irídio do areno é tipicamente governada pelos efeitos estéricos. Na borilação/desalogenação em tandem, o substrato pode incluir um grupo de remoção de elétrons e um átomo sacrificial (por exemplo, um halogêneo tal como Cl ou Br) posicionado para em relação ao grupo de remoção de elétrons, de modo a esteri-camente impedir o ataque do catalisador de irídio na posição diferente estericamente favorecida meta em relação ao grupo de remoção de elétrons. Como um resultado, a ativação-borilação de C-H catalisada por irídio do areno exclusivamente gera o produto orto-borilado (eletrônico). A subsequente desalogenação pode fornecer exclusivamente o produto eletrônico desejado.
Procedimento Geral para a Borilacão [0519] Em uma caixa de luvas de laboratório com atmosfera de nitrogênio B2Pin2 (140 mg, 0,55 mmol) foi pesado em um frasco de 20 ml contendo uma barra de agitação magnética. [lr(OMe)cod]2 (6,6 mg, 0,02 mmol) e o ligante 4,4’-di-íerc-butil-2,2’-dipiridila (5,4 mg, 0,02 mmol) foram pesados em dois tubos de teste separados, cada um sendo diluído com THF (2 ml). A solução de [lr(OMe)cod]2 foi transferida para dentro do frasco de 20 ml contendo B2Pin2. Esta mistura foi agitada até que uma solução transparente amarelo ouro foi obtida. A solução contendo ligante foi transferida para dentro do frasco, e a mistura foi agitada até que se tornou uma solução de cor marrom escura. O substrato (1 mmol) foi adicionado ao frasco, que foi depois lacrado. A mistura de reação agitada durante 24 h na rt, após o que o frasco foi removido da caixa de luvas de laboratório. A mistura de reação foi passada através de um tampão curto de sílica eluindo com uma solução de 10:1 hexano/EtOAc (2x10 ml). Os voláteis foram removidos através da evaporação rotativa proporcionando o produto, que foi caracterizado utilizando metodologias padrão.
Procedimento Geral durante a Hidrodesalogenação [0520] Um frasco de fundo redondo secado em forno foi carregado com o areno borilado preparado utilizando o método descrito acima (0,368 g, 1 mmol), Pd(OAc)2 (0,011 g, 0,05 mmol), e recentemente destilado THF (5 ml). O frasco de fundo redondo foi lacrado com um septo e esguichado com nitrogênio. Enquanto se esguicha, uma solução de KF (0,116 g, 2 mmol) em água se gás (2 ml) foi introduzida a-través de seringa. A entrada de nitrogênio foi removida e um recipiente carregado de nitrogênio foi ligado ao frasco. Polimetilidrossiloxano (P-MHS; 0,24 ml, 4 mmol) foi lentamente injetado por gotejamento. A mistura de reação final foi agitada até que as análises dos espectros de 1H e 19F RMN indicaram o desaparecimento do material de partida (4 h). A mistura de reação foi diluída com Et20 e as camadas foram separadas. A camada de éter foi filtrada através de um tampão de Celite em uma seringa de 60 ml. A Celite foi esguichada com EtOAc. Os voláteis foram depois removidos através da evaporação rotativa proporcionando o produto, que foi caracterizado utilizando metodologias padrão. Borílação/Desaloqenação em Tandem de 4-bromo-1-flúor-2-(trifluo-rometiDbenzeno [0521] 4-Bromo-1-flúor-2-(trifluorometil)benzeno foi borilado utilizando o procedimento geral descrito acima. A reação de borilação proporcionou o produto como um óleo incolor (0,229 g, 62%): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,02 (dd, J = 2,5, 3,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,5, 6,5 Hz, 1H), 1,36 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 162,9 (dd, J = 1,9, 259,7 Hz), 143,1 (d, J = 8,5 Hz), 132,8 (qd, J = 1,9, 4,7Hz), 121,7 (q, J= 270,3 Hz), 120,0 (qd, J= 33,1, 16,1, Hz), 116,3 (d, J= 3,5 Hz), 84,7, 24,8; 19F RMN (470MHz, CDCI3) δ 61,9, 106,4; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 29,3 (br s). [0522] O areno borilado resultante foi hidrodesalogenado utilizando o procedimento geral descrito acima. A reação de hidrodesaioge-nação proporcionou o produto desalogenado como um sólido branco (0,228 g, 79%): pf 76 a 77 Ό; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,93 (ddd, J= 1,5, 5,5, 7,0 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J= 1,5, 6,0, 7,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 6,5, 8,5 Hz, 1H), 1,37 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 164,0 (dd, J = 1,9, 260,3 Hz), 140,7 (d, J = 9,5 Hz), 130,8 (qd, J = 2,5, 4,7 Hz), 123,5 (d, J = 4,1 Hz), 122,7 (q, J = 271,0Hz), 118,3 (m), 84,3, 24,8; 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ 61,6, 104,2; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 29,8 (br s).
Borilacão/Desaloaenacão em Tandem de 1 -bromo-4-flúor-2-(trifluo-rometiDbenzeno [0523] 1-Bromo-4-flúor-2-(trifluorometil)benzeno foi borilado em uma escala de 10 mmol utilizando o procedimento geral descrito acima. A reação de borilação proporcionou o produto como um sólido branco (2,610 g, 71%): pf 66 a 67 O; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,37 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 165,4 (d, J = 253,1 Hz), 142,8 (d, J = 8,5 Hz), 134,0 (qd, J = 8,5, 32,2 Hz), 121,9 (q, J = 272,2 Hz), 115,6 (m), 113,8, 84,8, 24,8; 19F RMN (470 MHz, CDCi3) δ 63,5, 102,9; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 29,5 (br s). [0524] O areno borilado resultante foi hidrodesalogenado utilizan- do o procedimento geral descrito acima. A reação de hidrodesaioge-nação proporcionou o produto desalogenado como um óleo incolor (0,232 g, 80%): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,87 (dd, J = 6,5, 6,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,38 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 166,7 (d, J = 251,4 Hz), 137,6 (d, J = 8,5 Hz), 135,1 (m), 123,2 (q, J = 271,2 Hz), 120,3 (m), 112,3 (m), 84,8, 24,8; 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ 63,2, 100,6; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 30,1 (br s).
Borilacão/Desalocienação em Tandem de 4-bromo-1-flúor-2-metoxibenzeno [0525] 4-Bromo-1-flúor-2-metoxibenzeno foi borilado utilizando o procedimento geral descrito acima. A reação de borilação proporcionou o produto como um sólido branco (0,283 g, 86%): pf 79 a 80 Ό; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,37 (dd, J = 2,5, 4,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,5, 7,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,34 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CD-Cl3) δ 155,8 (d, J= 251,2 Hz), 148,3 (d, J = 13,2 Hz), 129,4 (d, J = 7,6 Hz), 119,6 (d, J = 2,9 Hz), 116,0 (d, J = 3,7 Hz), 84,3, 56,6, 24,8; 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ 126,6; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 29,7 (br s). [0526] O areno borilado resultante foi hidrodesalogenado utilizando o procedimento geral descrito acima (tempo de reação de 5 h). A reação de hidrodesalogenação proporcionou o produto desalogenado como um óleo incolor (0,228 g, 91 %): 1H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ 7,23 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,34 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, acetona-c/6) δ 156,5 (d, J = 250,4 Hz), 147,7 (d, J = 12,4 Hz), 127,0 (d, J = 6,6 Hz), 123,9 (d, J = 3,9 Hz), 116,7 (d, J = 2,9 Hz), 83,7, 55,6, 24,3; 19F RMN (470 MHz, acetona-ó6) δ 125,6; 11B RMN (160 MHz, ( acetona-ó6) δ 30,2 (br s).
Borilacão/Desalocienação em Tandem de 1 -bromo-4-flúor-2-metoxi-benzeno [0527] 1-Bromo-4-flúor-2-metoxibenzeno foi borilado utilizando o procedimento geral descrito acima. Após a preparação, um sólido branco foi obtido (0,313 g, 95%): pf 104 a 105 Ό; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,89 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,35 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 167,6 (d, J = 251,2 Hz), 159,5 (d, J = 11,4 Hz), 140,2 (d, J = 10,4 Hz), 108,3 (d, J = 22,7 Hz), 105,9 (d, J = 2,9 Hz), 83,9, 56,4, 24,8; 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ 100,4; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 29,5 (br s). [0528] O areno borilado resultante foi hidrodesalogenado utilizando o procedimento geral descrito acima (tempo de reação de 5 h). A reação de hidrodesalogenação proporcionou o produto desalogenado como óleo incolor (0,152 g, 61%); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,66 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,5, 8,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 2,5, 12,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,36 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CD-Cl3) δ 168,6 (d, J= 249,4 Hz), 163,9 (d, J = 11,2 Hz), 137,7 (d, J= 10,5 Hz), 109,9 (d, J = 2,9 Hz), 101,1 (d, J = 27,5 Hz), 83,6, 55,4, 24,8; 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ 100,5; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 29,9 (br s).
Borilacão/Desalogenação em Tandem de 4-cloro-1 -flúor-2-metilben- zeno [0529] 4-Cloro-1-flúor-2-metilbenzeno foi borilado utilizando o procedimento geral descrito acima. Após a preparação, um sólido branco () foi obtido (0,173 g, 64%): pf 64 a 65 Ό; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,49 (dd, J = 3,0, 6,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,0, 6,5 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,34 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 163,9 (d, J = 247,5 Hz), 134,2 (d, J = 5,7 Hz), 133,4 (d, J = 8,5 Hz), 128,4 (d, J = 2,9 Hz), 126,6 (d, J - 21,9 Hz), 84,1, 24,7, 14,5 (d, J - 3,9 Hz); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ 109,9; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 29,8 (br s). [0530] O areno borilado refletivo foi hidrodesalogenado utilizando o procedimento geral descrito acima (tempo de reação de 5 h). A reação de hidrodesalogenação proporcionou um óleo incolor (0,211 g, 89%): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,56 (ddd, J = 1,5, 5,0, 7,5 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J= 1,0, 6,0, 7,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,37 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 165,6 (d, J = 248,4 Hz), 134,7 (d, J = 5,6 Hz), 134,1 (d, J = 8,6 Hz), 124,6 (d, J = 19,8 Hz), 123,4 (d, J = 2,9 Hz), 83,8, 24,8, 14,6; 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ 106,9; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 30,4 (br s). Borilacão/Desalocienação em Tandem de 1 -cloro-4-flúor-2-metil-benzeno [0531] 1-Cloro-4-flúor-2-metilbenzeno foi borilado utilizando o pro- cedimento geral descrito acima. Após a preparação, um sólido branco foi obtido (2,38 g, 88%): pf 48 a 49 Ό; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,66 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,34 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 165,4 (d, J = 249,4 Hz), 141,7 (d, J = 9,5 Hz), 136,5 (d, J = 8,5 Hz), 129,1 (d, J = 2,9 Hz), 117,7 (d, J = 25,6 Hz), 84,1, 24,7, 20,4 (d, J= 1,9 Hz); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ 106,5; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 29,8 (br s). [0532] O areno borilado resultante foi hidrodesalogenado utilizando o procedimento geral descrito acima (tempo de reação de 5 h). A reação de hidrodesalogenação proporcionou um sólido branco (0,189 g, 80%): pf 58 a 60 <C; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,63 (dd, J = 7,0, 7,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 2,37 (s. 3H), 1,37 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 167,3 (d, J = 249,4 Hz), 144,4 (d, J = 8,5 Hz), 136,6 (d, J = 8,6 Hz), 124,5 (d, J = 2,9 Hz), 115,8 (d, J = 23,7 Hz), 83,7, 24,8, 21,5; 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ 103,8; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 30,3 (br s).
Borilação/Desaloaenacão em Tandem de 4-bromo-1,2-difluorobenzeno [0533] 4-Bromo-1,2-difluorobenzeno foi borilado utilizando o procedimento geral descrito acima. Após a preparação, um sólido branco foi obtido (0,274 g, 86%): pf 41 a 42 ‘C; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,57 (ddd, J = 2,0, 4,0, 5,0 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 2,5, 7,0, 9,0 Hz, 1H), 1,34 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 153,7 (dd, J = 11,4, 252,2 Hz), 150,3 (dd, J = 16,1, 253,2 Hz), 133,7 (dd, J = 4,0, 7,0 Hz), 123,4 (d, J = 20,0 Hz), 115,6 (dd, J = 4,0, 7,0 Hz), 84,6, 24,7; 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ 130,0, 134,9; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 29,3 (br s). [0534] O areno borilado resultante foi hidrodesalogenado utilizando o procedimento geral descrito acima (tempo de reação de 5 h). A reação de hidrodesalogenação proporcionou um óleo incolor (0,151 g, 63%): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,45 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 1,36 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 154,6 (dd, J = 11,5, 251,5 Hz), 150,5 (dd, J = 14,3, 247,6 Hz), 131,1 (dd, J = 3,7, 6,6 Hz), 124,1(dd, J = 3,9, 5,7 Hz), 120,2 (d, J = 17,1 Hz), 84,2, 24,8; 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ 129,1, 139,1; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 29,8 (br s).
Borilacão/Desaloaenação de um só recipiente de 1-bromo-4-flúor-2-metoxibenzeno [0535] Uma metodologia de borilação/desalogenação de um só recipiente também foi investigada. O esquema abaixo ilustra a metodologia de borilação/desalogenação de um só recipiente que foi investigada. [0536] 1-Bromo-4-flúor-2-metoxibenzeno foi borilado utilizando o procedimento geral descrito acima. A reação de borilação foi completa após 24 h, como avaliada pela espectroscopia de RMN. O recipiente de reação foi transferido para dentro de uma caixa de luvas de laboratório com atmosfera de nitrogênio, e a solução de reação transferida para um frasco de fundo redondo secado em forno. O frasco foi lacrado utilizando um septo de borracha e removido da caixa de luvas de laboratório.
[0537] A mistura de reação bruta foi submetida ao procedimento de hidrodesalogenação geral descrito acima (tempo de reação 24 h). A mistura de reação foi diluída com Et20 e as camadas foram separadas. A camada de éter foi filtrada através de um tampão de sílica gel. A sílica gel foi esguichada com hexane (2x10 ml) e com uma mistura de hexano/EtOAc (10 ml). A solução eluída foi concentrada através da evaporação rotativa. A solução resultante foi filtrada através de outro tampão de sílica gel. O tampão foi esguichado com hexano (4x10 ml) para remover os traços finais de subprodutos de boro e Pd. Os voláteis foram removidos através da evaporação rotativa para proporcionar um óleo de cor laranja clara (0,1597 g, 63%): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,66 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,5, 8,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 2,5, 11,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,36 (s, 12H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 168,6 (d, 249,4 Hz), 163,9 (d, J= 11,4 Hz), 137,7 (d, J = 10,4 Hz), 109,9 (d, J = 2,9 Hz), 101,1 (d, J = 27,5 Hz), 83,6, 55,4, 24,8; 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ 100,4; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) δ 29,9 (br s).
Exemplo 4. Borilação de Piridinas Procedimento Geral para a Borilação de Piridinas [0538] A borilação catalisada por irídio de piridinas substituídas foi investigada. Um frasco Wheaton® com tampa de rosca de 3 ml secado em forno foi carregado dentro de uma caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol) e dtbpy (2,7 mg, 0,01 mmol). THF (1,0-1,5 ml) foi adicionado, seguido por B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol) e o substrato de piridina (0,5 ou 1,0 mmol). O frasco foi tampado e aquecido do lado de fora da caixa de luvas de laboratório a 80 °C durante 18 a 22 horas. Uma alíquota foi depois tirada para a análise de GC e/ou RMN. O isolamento de produtos foi executado por cromatografia de coluna cintilante.
Borilação de 2,6-Dicloropiridina [0539] Um frasco Wheaton® com tampa de rosca de 3 ml secado em forno foi carregado dentro de um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol) e dtbpy (2,7 mg, 0,01 mmol). THF (1,5 ml) foi adicionado, seguido por B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol) e 2,6-dicloropiridina (147 mg, 1,0 mmol). O frasco foi tampado e aquecido do lado de fora da caixa de luvas de laboratório a 80 °C durante 19 h. O solvente de reação foi removido em um evaporador rotativo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante utilizando misturas de hexanos-EtOAc como eluen-te que fornece 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como um sólido branco (160 mg, 58%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,57 (s, 1H), 1,33 (s, 12H).
Borilacão de 2-Metoxipiridina [0540] Um frasco Wheaton® com tampa de rosca de 3 ml secado em forno foi carregado dentro de um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol) e dtbpy (2,7 mg, 0,01 mmol). THF (1,5 ml) foi adicionado, seguido de B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol) e 2-metoxipiridina (105 pl_, 1,0 mmol). O frasco foi tampado e aquecido do lado de fora da caixa de luvas de laboratório a 80 °C durante 19 h. O solvente de reação foi removido em um evaporador rotativo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante utilizando misturas de hexanos-EtOAc como eluen- te que fornece uma mistura de 1:1,4 de isômeros 4- e 5-Bpin, 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, como um óleo incolor (153 mg, 67%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ó 8,55 (s, 1H, Hd), 8,18 (d, J= 5,1 Hz, 1H, Ha), 7,95 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H, He), 7,25-7,12 (m, 2H, Hb e Hc), 6,73 (d, J= 8,4 Hz, 1H, Hf), 3,99 (s, 3H, 5-Bpin isôme-ro), 3,96 (s, 3H, 4-Bpin isômero), 1,32 (s, 12H, 4-Bpin isômero), 1,31 (s, 12H, 5-Bpin isômero).
Borilacão de 2-Flúor-6-Metilpiridina [0541] Um frasco Wheaton® com tampa de rosca de 3 ml secado em forno foi carregado dentro de um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol) e dtbpy (2,7 mg, 0,01 mmol). THF (1,5 ml) foi adicionado, seguido por B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol) e 2-flúor-6-metilpiridina (103 pL, 1,0 mmol). O frasco foi tampado e aquecido do lado de fora da caixa de luvas de laboratório a 80 °C durante 18 h. A análise de 19F RMN da mistura de reação bruta mostrou 78% conversão de material de partida e formação de uma relação d e1:1,8 de compostos 3-Bpin:4-Bpin. O solvente de reação foi removido em um evaporador rotativo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante utilizando misturas de pentano-EtOAc como eluente que fornece uma mistura de 1:3 de isômeros 3- e 4-Bpin, 2-flúor-6-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e 2-flúor-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, como um óleo incolor (177 mg 75% ): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) <5 8,04 (dd, J= 8,1, 7,8 Hz, 1H, Ha), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Hc), 7,07-7,06 (s, 1H, Hd), 7,02 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H, Hb), 2,50 (s, 3H, 3-Bpin isômero), 2,49 (s, 3H, 4-Bpin isômero), 1,34 (s, 12H, bot isômeros); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ -58,43 (d, J= 8,1 Hz, 3-Bpin isômero), -69,80 (4-Bpin isômero).
Borilacão de 4-Amino-2-metHpiridina [0542] Um frasco Wheaton® com tampa de rosca de 3 ml secado em forno foi carregado dentro de um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio com 4-amino-2-metilpiridina (54 mg, 0,5 mmol), seguido por THF (1,0 ml) e HBpin (73 pL, 0,5 mmol). A evolução lenta de gás e a formação de precipitados brancos foram observadas. A mistura de reação foi agitada durante 30 min. [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol), dtbpy (2,7 mg, 0,01 mmol), e B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol) foram adicionados. O tubo de teste foi enxaguado com THF (0,5 ml), e a solução foi adicionada à mistura. O frasco foi tampado e aquecido do lado de fora da caixa de luvas de laboratório a 80 'C durante 22 h. Álcool metílico (MeOH; 3 ml) foi adicionado lentamente por gotejamento à mistura de reação, e a solução resultante foi agitada durante 3 h na rt. O solvente foi removido através da evaporação rotativa, e a análise por espectroscopia de GC e 1H RMN mostrou a conversão total do material de partida para 4-amino-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
Borilacão de 2-cloro-4-trifluorometilDiridina [0543] Um frasco Wheaton® com tampa de rosca de 3 ml secado em forno foi carregado dentro de um caixa de luvas de laboratório car- regada com nitrogênio com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol) e dtbpy (2,7 mg, 0,01 mmol). THF (1,0 ml) foi adicionado seguido por B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol) e 2-cloro-4-trifluorometilpiridina (64 pL, 0,5 mmol). O frasco foi tampado e aquecido do lado de fora da caixa de luvas de laboratório a 80 O durante 18 h. O solvente de reação foi removido através da evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante utilizando misturas de pentano-EtOAc como eluente para fornecer 2-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-trifluorometilpiridina como um óleo incolor que se solidificou ao longo do tempo (145 mg, 94%): 1H RMN (500 MHz, CD-Cl3) δ 7,96 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 1,40 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ -64,75. A estrutura foi confirmada por sujeitar o composto à deuterodesborilação utilizando [lr(OMe)cod]2 (2% em mol) em metanol-d4 a 80Ό.
Borilacão de 2-cloro-4-fluoroDÍridina [0544] Um frasco Wheaton® com tampa de rosca de 3 ml secado em forno foi carregado dentro de um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol) e dtbpy (2,7 mg, 0,01 mmol). THF (1,5 ml) foi adicionado, seguido por B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol) e 2-cloro-4-fluoropiridina (90 pL, 1,0 mmol). O frasco foi tampado e aquecido do lado de fora da caixa de luvas de laboratório a 80 T durante 20 h. O solvente de rea ção foi removido através da evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante utilizando misturas de pentano-EtOAc como eluente para fornecer 2-cloro-4-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como um óleo incolor (165 mg, 64%): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,36 (s, 12H); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) ó-89,75- -89,85 (m). A estrutura foi confirmada por sujeitar o composto à deuterodesborilação utilizando [lr(OMe)cod]2 (2% em mol) em metanol-c/4 a 80 Xλ Βοή!ação de 2-cloro-3-fluoroDÍridina [0545] Um frasco Wheaton® com tampa de rosca de 3 ml secado em forno foi carregado dentro de um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol) e dtbpy (2,7 mg, 0,01 mmol). THF (1,0 ml) foi adicionado, seguido por B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol) e 2-cloro-3-fluoropiridina (66 mg, 0,5 mmol). O frasco foi tampado e aquecido do lado de fora da caixa de luvas de laboratório a 80 Ό durante 18 h. A análise de 19F RMN da mistura de reação bruta mostrou a conversão completa do material de partida e formação de uma relação de 3,6:2,0:1,0 de compostos 4-Bpin:5-Bpin:4,6-diBpin. O solvente de reação foi removido através da evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cintilante utilizando misturas de pentano-EtOAc como eluente para fornecer uma mistura de 1:1 (por 19F RMN) de isômeros 4- e 5-Bpin, 2-cloro-3-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e 2-cloro-3-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, como um óleo incolor (82 mg, 32%): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,52 (s, 1H, Hc), 8,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H, Ha), 7,81 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H, Hd), 7,54 (dd, J = 4,4, 4,4 Hz, 1H, Hb), 1,38 (s, 12H, isômero 4-Bpin ou 5-Bpin), 1,36 (s, 12H, isômero 4-Bpin ou 5-Bpin); 19F RMN (470 MHz, CDCI3) δ -109,38 (isômero 4-Bpin), -120,30 (d, J = 8,3Hz, isômero 5-Bpin).
Borilacão de 3-Bromo-5-fluoropiridina [0546] Um frasco Wheaton® com tampa de rosca de 3 ml secado em forno foi carregado dentro de um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol) e dtbpy (2,7 mg, 0,01 mmol). THF (1,0 ml) foi adicionado seguido por B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol) e 3-bromo-5-fluoropiridina (88 mg, 0,5 mmol). O frasco foi tampado e aquecido do lado de fora da caixa de luvas de laboratório a 80 T durante 22 h. Conversão de 16% foi de- tectada por espectroscopia de 19F RMN a partir da mistura de reação bruta.
Exemplo 5. Ativação Borilação de C-H Direcionada Utilizando Li-gantes de Piridina Monodentada [0547] As piridinas monodentadas foram investigadas como ligan-tes potenciais na borilação de arenos, incluindo arenos substituídos por um grupo de direicionamwento. As piridinas foram selecionadas para avaliação com base nos intermediários propostos nas reações de borilação de arenos. Durante a borilação não direcionada na presença de um catalisador de irídio e um ligante bidentado, o centro de metal é coordenado pelo ligante bidentado de piridina, deixando assim um sítio de coordenação aberta para o substrato se ligar e passar pela etapa de ativação de C-H. Se um ligante monodentado, tal como um ligante de piridina, for utilizado, um sítio de coordenação livre adicional é disponível sobre o centro de metal. Como mostrado abaixo, se um substrato possui um grupo que é capaz de se ligar ao centro de metal, a ativação da ligação C-H orto neste grupo pode ocorrer.
Quelato direcionado [0548] É possível que os ligantes de monopiridina apropriadamente adequados possam favorecer os intermediários de elétron 14 3 sobre 4 no esquema abaixo, e assim levar em conta a borilação direcionada. Em particular, as piridinas que são pobres em elétrons ou esteri- camente impedidas foram consideradas de ser prováveis candidatas DMG = grupo de metalização direcionada, L = monopiridina [0549] Em primeiro lugar, os ligantes de piridina foram avaliados nos substratos contendo carbonila. Acetofenona foi selecionada como o substrato modelo. A triagem de ligantes de piridina para a borilação de acetofenona foi realizada utilizando 1% em mol de [lr(OMe)cod]2, 2% em mol de ligante de piridina, 1 equivalente (equiv) de B2pin2, e 2 equiv de cetona em THF a 80 °C (Tabela 3). [0550] Tabela 3. Triagem de Ligantes de Piridila Utilizando A-cetofenona como um Substrato Modelo. [0551] A posição dos substituintes no anel de piridina desempenhou um papel significativo no resultado final da reação. O melhor li-gante, que proporciona tanto uma boa conversão quanto excelente regiosseletividade, foi 3,5-di(trifluorometil)piridina (Tabela 3, entrada 1). Infelizmente, o custo deste ligante de piridina é elevado - $ 49 por 250 mg. As reações de borilação passaram pela formação de um produto colateral de condensação de aldol. Colocando um grupo de CF3 na posição 2 da piridina diminuiu a velocidade de reação e reduziu a regiosseletividade (comparar a Tabela 3, entrada 1 e 2). No entanto, a colocação de um grupo de CF3 na posição 4 melhorou a conversão, e a regiosseletividade foi moderada (comparar tabela 3, entradas 2 e 3). Os menores substituintes, tais como flúor ou metóxi, na posição 2, forneceram melhores conversões em comparação com os grupos de -CF3; no entanto, a seletividade foi significativamente mais baixa. Curiosamente, colocando os substituintes nas posições 2 e 6 da piridina grandemente intensificou a regiosseletividade. As conversões foram influenciadas pela massa estérica dos substituintes (comparar a Tabela 3, entradas 6, 7 e 8). O excesso de reagente de boro dramaticamente melhorou o resultado da reação. Nenhum produto de condensação de aldol foi detectado e apenas o produto orto borilado foi observado. [0552] Depois disso, estudos de escopo preliminares foram executados sobre as cetonas. Várias alquil e aril cetonas foram boriladas com sucesso. A borilação catalisada por irídio de ciclopropil fenil ceto-na, executada utilizando 2-metoxipiridina como o ligante de suporte, proporcionou o produto orto-borilado com 50% de rendimento. A borilação de 3,5-difluoroacetofenona prosseguiu suavemente com a 4-trifluoropiridina sendo empregada com o ligante. A conversão de 47% foi detectada por GC com a relação de 16:1 de produtos borilados de orto:para. Os rendimentos não foram otimizados e deve ser observado que se o dtbpy fosse utilizado como um ligante, a borilação ocorrería na posição 4 entre os substituintes de flúor. [0553] Estudos de otimização de ligante ligante foram executados utilizando outros substratos contendo carbonila. O benzoato de metila apresentou orto seletividade aceitável (o / (m + p) = 11,7:1) e uma boa conversão quando a 3,5-di(trifluorometil)piridina foi utilizada com o ligante. As piridinas substituídas por 2-CF3 e 4-CF3 forneceram fraca regiosseletividade. Curiosamente, muito boa orto seletividade (o / (m + p) = 10,4:1) foi obtida quando 2-metoxipiridina foi empregada. O preço da 2-metoxipiridina em Aldrich é $ 29,70 por 25 gramas, o que a torna uma escolha muito atrativa como um ligante. Em comparação, quando o ligante bidentado dtbpy foi usado, o benzoato de metila foi exclusivamente borilado nas posições meta- e para e nenhum produto orto borilado foi detectado. Além do mais, a Ν,Ν-dimetilbenzamida forneceu boa conversão e excelente orto seletividade quando a 2-metoxipiridina foi utilizada como o ligante de suporte. Outros ligantes de piridina mo-nodentados falharam em iniciar a borilação da benzamida ou conversões fracas foram obtidas. Estes resultados sugerem diferenças distintas nos resultados de reação quando certos ligantes de piridina biden-tados e monodentados são empregados. [0554] Foi levantada a hipótese de que os ligantes de piridina monodentados também podem melhorar a seletividade com relação à bo- rilação orto com flúor quando os grupos de direcionamento não estão presentes. Para avaliar esta hipótese, a borilação de 3-fluorotolueno com 2-metoxipiridina foi examinada e comparada com as borilações executadas utilizando 2-(aminometil)piridina e dtbpy. Como mostrado na Tabela 4, os resultados superiores foram obtidos com a 2-metoxipiridina com o ligante. A relação de isômeros foi melhorada para 4,7:1 em favor da borilação orto para o substituinte de flúor. Em comparação, quando dtbpy bidentado foi empregado como um ligante, uma relação de 1:1 de isômeros foi detectada.
Tabela 4. Borilação de 3-Fluorotolueno [0555] Este conjunto de ligantes também foi explorado na borilação de 1-cloro-2,3-difluorobenzeno. O uso de 2-(aminometil)piridina como ligante forneceu boa conversão e boa seletividade que favorece a borilação orto em relação ao substituinte de flúor (Tabela 5). A alteração do solvente de THF para hexano melhorou ligeiramente a seletividade quando o mesmo ligante foi empregado, o ligante é comercialmente disponível (Aldrich, $ 60,9 por 25 gramas). Além disso, a relação de 3,3: 1 de produtos borilados foi detectada quando o ligante de 2-metoxipiridina foi utilizado. Outros produtos mono- e diborilados foram observados e a conversão total do substrato foi de 85% conforme determinado pela análise de 19F RMN. Curiosamente, ambos os ligan- tes são superiores ao ligante de bipiridina btfbpy, o que apresentou uma relação de 2,5:1 de produtos borilado em THF (Tabela 5). Este ligante de bipiridina não está disponível comercialmente; no entanto, ele pode ser preparado em uma síntese de uma só etapa a partir de 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (Oakwood Chemical, $ 110 por 25 gramas).
Tabela 5. Borilação de 1-cloro-2,3-difluorobenzeno. 1-cloro-2,3-difluorobenzeno B2pin2 = 1:1, 8010 [0557] Importante, como resumido nos esquemas abaixo, estes métodos complementar outros métodos de borilação utilizando ligantes alternativos, Métodos Experimentais Procedimento Geral para a Borilacão de Acetofenona [0558] Em uma caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio, frascos Wheaton® de 3 ml foram carregados com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol, 1% em mol), e B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol) seguido porTHF (1,5 ml). Às soluções resultantes acetofenona (116 pl_, 1,0 mmol) e ligante de piridina (0,01 mmol, 2% em mol) foram adicionados. Os frascos foram tampados e removidos da caixa de luvas de laboratório. As misturas de reação foram aquecidas a 80 Ό durante 15 h. As misturas de reação foram esfriadas para a rt, abertas ao ar, e amostras foram tiradas para a análise de GC. Os resultados são apresentados na Tabela 3 acima. A conversão total corresponde à conver- são total de acetofenona.
Procedimento Geral para os Estudos de ligante na Borilacão de 3-Fluorotolueno [0559] Em um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio, um frasco Wheaton® de 3 ml foi carregado com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol, 1% em mol), B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol), e dtbpy (2,7 mg, 0,01 mmol, 2% em mol), seguido por hexano (1,5 ml). No caso de 2-(aminometil)piridina (1,0 pl_, 0,01 mmol, 2% em mol), ela foi adicionado por último. Às soluções resultantes, 3-fluorotolueno (111 pl_, 1,0 mmol) foi adicionado. Os frascos foram tampados e removidos da caixa de luvas de laboratório. As misturas de reação foram aquecidas a 70 Ό durante 15 h. As misturas de reação foram esfriadas para a rt, abertas ao ar, e amostras foram tiradas para a análise GC. Os resultados são apresentados na Tabela 4 acima. [0560] Um procedimento alternativo foi empregado quando se utiliza 2-metoxipiridina como o ligante. Em um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio, um frasco Wheaton® de 3 ml foi carregado com [lr(OMe)cod]2 (6,6 mg, 0,01 mmol, 1% em mol) e B2pin2 (254 mg, 1,0 mmol), seguido de THF (1,5 ml). À solução resultante 3-fluorotolueno (111 μΙ_, 1,0 mmol) foi adicionado seguido por 2-metoxipiridina (2,1 μΙ_, 0,02 mmol, 2% em mol). O frasco foi tampado e removido da caixa de luvas de laboratório. A mistura de reação foi a-quecida a 80 IC durante 24 h. A mistura de reação foi esfriada para a rt, aberta ao ar, e uma amostra foi tirada para a análise de RMN. Procedimento Geral da Borilacão de 1 -Cloro-2,3-difluorobenzeno [0561] Em um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio, um frasco Wheaton® de 3 ml foi carregado com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol, 1% em mol) e B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol). 1-Cloro-2,3-difluorobenzeno (148 mg, 1,0 mmol) foi pesado em um tubo de teste e transferido para os frascos de reação com o solvente apro- priado (1,5 ml). 2-(Aminometii)piridina (1,0 pL, 0,01 mmol, 2% em mol) foi depois adicionada à mistura de reação. Os frascos foram tampados e removidos da caixa de luvas de laboratório. As misturas de reação foram aquecidas a 50 O durante 16 h. As misturas de reação foram esfriadas para a rt, abertas ao ar, e amostras foram tiradas para a análise GC e RMN. Os resultados são apresentados na Tabela 5 acima. Borilacão de Ciclopropil Fenil Cetona [0562] Em um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio, um frasco Wheaton® de 3 ml foi carregado com [lr(OMe)cod]2 (6,6 mg, 0,01 mmol, 1% em mol), e B2pin2 (254 mg, 1,0 mmol), seguido por THF (1,5 ml). À solução resultante ciclopropil fenil cetona (138 pL, 1,0 mmol) e 2-metoxipiridina (2,1 pL, 0,01 mmol, 2% em mol) foram adicionados. O frasco foi tampado e removido da caixa de luvas de laboratório. As misturas de reação foram aquecidas a 80 G durante 16 h. O solvente foi concentrado através da evaporação rotativa, e o resíduo oleoso foi purificado por cromatografia cintilante utilizando E-tOAc-pentano como eluente. Ciclopropil(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)cetona foi obtida como sólido branco (53%): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) <5 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 2,67 - 2,61 (m, 1H), 1,40 (s, 12H), 1,31 - 1,27 (m, 2H), 1,09 - 1,04 (m, 2H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 202,4, 141,9, 132,5, 132,2, 129,0, 127,6, 83,8, 25,1, 16,7, 12,4; 11B RMN (160 MHz, CDCI3) <5 30,8.
Borilacão de 3’,5’-difluoroacetofenona [0563] Em um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio, um frasco Wheaton® de 3 ml foi carregado com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol, 1% em mol), e B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol), seguido por THF (1,5 ml). À solução resultante 3’,5’-difluoroacetofenona (156 mg, 1,0 mmol) e 4-trifluorometilpiridina (1,1 pL, 0,01 mmol, 2% em mol) foram adicionados. O frasco foi tampado e removido da caixa de luvas de laboratório. A mistura de reação foi aquecida a 80 Ό durante 19 h. O solvente foi concentrado através da evaporação rotativa, e o resíduo oleoso foi purificado por cromatografia cintilante utilizando misturas de Et20-pentano como eluente. A recristalização de pentano forneceu 1-acetil-3,5-diflúor-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno como cristais brancos (34%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,33 (ddd, J= 8,4, 2,1, 0,4 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,5, 8,0, 2,1 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,42 (s, 12H); 19F RMN (283 MHz, CDCI3) δ -101,18, -108,04.
Borilacão de N,N-dimetHbenzamida [0564] Em um caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio, um frasco Wheaton® de 3 ml foi carregado com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol, 0,5% em mol), Λ/,/V-dimetilbenzamida (149 mg, 1,0 mmol) e B2pin2 (254 mg, 1,0 mmol), seguindo de THF (1,5 ml). À solução resultante 2-metoxipiridina (1,1 pl_, 0,01 mmol, 1% em mol) foi adicionada. O frasco foi tampado e removido da caixa de luvas de laboratório. O mistura resultante foi aquecida a 110 Ό durante 17 h. A mistura de reação foi esfriada para a rt, abertas ao ar, e uma amostra foi tirada para a análise GC e RMN. A conversão em produto orto-borilado foi de 84%, com apenas traços de outros isômeros borilados através da análise GC. As ressonâncias no espectro de 1H-RMN da mistura de reação coincidem com aquelas da benzamida orto-borilada encontrada na literatura.
Outra Triagem de ligante Utilizando a Borilação de Benzoato de Metila [0565] Na caixa de luvas de laboratório carregada com nitrogênio, frascos Wheaton® de 3 ml foram carregados com [lr(OMe)cod]2 (3,3 mg, 0,005 mmol, 1% em mol) e B2pin2 (127 mg, 0,5 mmol). THF (1,5 ml) foi adicionado aos frascos, seguido por benzoato de metila (124 pL, 1,0 mmol). Os ligantes de piridina apropriados (0,01 mmol, 2% em mol) foram adicionados. Quando dtbpy foi utilizado como um ligante, ele foi pesado dentro do frasco antes da adição de solvente. Os frascos foram tampados e removidos da caixa de luvas de laboratório. As misturas de reação foram aquecidas a 80 Ό durante 18 h. A misturas de reação foram esfriadas para a rt, e amostras foram tiradas para a análise GC. Os resultados são apresentados na Tabela 6.
Tabela 6. Triagem de ligante Utilizando a Borilação de Benzoato de Metila.
Exemplo 6. Borilação de um só recipiente e Hidrodesalogenação Utilizando Pd/C e Formiato de amônio [0566] A borilação/desalogenação em tandem foi investigada acima como uma estratégia para a orto-borilação de arenos que são substituídos com um grupo de remoção de elétrons. Como debatido acima, no caso de arenos que são substituídos com um grupo de remoção de elétrons, a ativação-borilação de C-H catalisada por irídio do areno é tipicamente governada pelos efeitos estéricos. Nos métodos de borilação/desalogenação em tandem descritos acima, o substrato pode incluir um grupo de remoção de elétrons, e um átomo sacrificial (por exemplo, um halogêneo tal como Cl ou Br) posicionado para em relação ao grupo de remoção de elétrons, de modo a impedir o ataque do catalisador de irídio na posição estericamente favorecida diferente meta em relação ao grupo de remoção de elétrons. Como um resultado, a ativação-borilação de C-H catalisada por irídio do areno exclusivamente gera o produto orto-borilado (eletrônico). Subsequente a de-salogenação pode proporcionar exciusivamente o produto eletrônico desejado. [0567] As metodologias de borilação-hidrodesalogenação em tandem investigadas acima envolveram duas reações separadas onde cada produto foi isolado e carregado para a próxima etapa. O processo de hidrodesalogenação utilizou Pd(OAc)2, polimetilidrossiloxano (PMHS) e fluoreto de potássio (KF) como os reagentes de hidrodesalogenação. Esta reação também pode ser executada em um só recipiente, onde a reação de ativação borilação de C-H foi realizada, depois o Pd(OAc)2, PMHS e KF foram adicionados para realizar a reação de hidrodesalogenação para fornecer o produto desejado com excelentes rendimentos. [0568] Um processo de borilação-hidrodesalogenação de um só recipiente melhorado foi investigado o qual utilizou paládio em carbono (Pd/C) e formiato de amônio como os reagentes de hidrodesalogenação. Este processo pode ser utilizado para preparar de outra maneira as moléculas boriladas difíceis de acessar. A metodologia evita a necessidade de condições criogênicas para acessar as moléculas boriladas altamente funcionalizadas, que são intermediários essenciais para várias moléculas agroquímicas de alta margem de economia. A metodologia também elimina os intermediários reativos potenciais que são formados utilizando as reações de troca de Li-H tradicionais para o a-cesso a estas moléculas boriladas. [0569] De um ponto de vista prático, a metodologia de um só reci- piente elimina o tempo de isolamento, a purificação de intermediários, e controles de resíduo e a utilização de solventes. Além do mais, a tolerância do grupo funcional na ativação e hidrodesalogenação de C-H ampliou a utilidade sintética deste método, potencialmente permitindo o acesso a uma faixa mais ampla de arenos borilados.
Resultados [0570] Uma metodologia sintética geral para o processo de borila-ção-hidrodesalogenação de um só recipiente é incluída abaixo. [0571] O procedimento de borilação geral detalhado no esquema acima foi realizado em 1 mmol de areno de partida (selecionado das entradas de 1 a 6 na Tabela 7) e a reação foi concluída após 24 h como avaliado pela espectroscopia de RMN. O recipiente de reação foi removido da uma caixa de luvas de laboratório com atmosfera de nitrogênio, e a reação solução transferida para um frasco de fundo redondo secado em forno. O frasco foi conectado a um condensador de refluxo e expurgado com nitrogênio durante 5 min. O procedimento de hidrodesalogenação geral detalhado no esquema acima (utilizando Pd/C e formiato de amônio) foi seguido durante 24 h na rt. Os voláteis foram removidos através da evaporação rotativa para proporcionar os produtos de reação. Os produtos de reação foram depois caracterizados pela espectroscopia de RMN. Os resultados são mostrados na Tabela 7 abaixo.
Tabela 7. Borilação e Hidrodesalogenação de um só recipiente utilizando Pd/C e Formiato de amônio [0572] As composições e os métodos das reivindicações anexas não estão limitados no seu escopo pelas composições e métodos específicos aqui descritos, os quais são destinados como ilustrações de alguns aspectos das reivindicações. Quaisquer composições e métodos que sejam funcionalmente equivalentes se destinam a cair dentro do escopo das reivindicações. Várias modificações das composições e métodos além daqueles aqui mostrados e descritos destinam-se a cair dentro do escopo das reivindicações anexas. Além disso, enquanto que apenas certas composições representativas e etapas do método aqui divulgadas são especificamente descritas, outras combinações das composições e etapas do método também se destinam a cair dentro do escopo das reivindicações anexas, mesmo que não especificamente recitadas. Assim, uma combinação de etapas, elementos, componentes ou constituintes pode ser aqui explicitamente mencionada ou não, no entanto, outras combinações de etapas, elementos, componentes, e constituintes são incluídos, mesmo embora não explicitamente mencionados. [0573] O termo "compreendendo" e suas variações como aqui utilizado, é utilizado como sinônimo do termo "incluindo" e suas variações, e são termos abertos não limitativos. Embora os termos "compreendendo" e "incluindo" foram aqui utilizados para descrever as várias modalidades, os termos "consistindo essencialmente de" e "consistindo de" podem ser utilizados em vez de "compreendendo" e "incluindo" para fornecer as modalidades mais específicas da invenção e também são divulgados. De outra maneira onde observado, todos os números que expressam geometrias, dimensões, e assim por diante utilizados no relatório descritivo e reivindicações devem ser compreendidos no mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes no escopo das reivindicações, e ser interpretados à luz do número de algarismos significativos e abordagens de arredondamento comuns. [0574] A não ser que definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados possuem os mesmos significados como vulgarmente compreendidos por uma pessoa de habilidade na técnica à qual a invenção divulgada pertence. As publicações aqui citadas e os materiais pelos quais são citadas são especificamente incorporados por referência.
Claims (21)
1. Método de formação de um areno borilado, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer um substrato que compreende um anel de areno substituído compreendendo de 1 a 4 substituintes, em que o anel de areno é não substituído em uma primeira posição que é eletronicamente favorecida para a ativação de CH e não substituído em uma segunda posição que é estericamente favorecida para a ativação de CH; e colocar em contato o substrato com um complexo precursor de irídio, um ligante selecionado de um ligante monodentado e um li-gante bidentado, e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado e opcionalmente um segundo areno borilado; em que o primeiro areno borilado compreende um anel de areno substituído compreendendo desde 1 a 4 substituintes e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico na primeira posição, em que o segundo areno borilado, quando formado, compreende um anel de areno substituído compreendendo de 1 a 4 substituintes e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico na segunda posição, e em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado é de pelo menos 1:1, como determinado por GC-FID.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel de areno compreende de 1 a 3 substituintes.
3. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizado pelo fato de que o anel de areno é substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o substrato compreende um anel de fenila substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3, não substituído em uma posição orto ao grupo de remoção de elétrons, e não substituído em uma posição meta ao grupo de remoção de elétrons, em que o primeiro areno borilado compreende um anel de fenila substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo consistindo em -F e -CF3, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição orto ao grupo de remoção de elétrons, e em que o segundo areno borilado, quando formado, compreende um anel de fenila substituído com um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição meta ao grupo de remoção de elétrons.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o substrato compreende um anel de piridina selecionado do grupo consistindo em um anel de piri-dina 2-,4-dissubstituído, um anel de piridina 2-,6-dissubstituido, um anel de piridina 2-,4-,6-trissubstituído, e um anel de piridina 2-substituído.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ligante compreende um li-gante bidentado deficiente de elétrons.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o ligante bidentado compreende 2,2'-bipiridina substituída com um ou mais substituintes de remoção de elétrons.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 7, caracterizado pelo fato de que o ligante bidentado compre- ende um composto definido pela Fórmula IVa, Fórmula IVb, ou Fórmula IVC em que n é 0, 1, 2, ou 3 e R10 é, independentemente para cada ocorrência, hidrogênio, um halogêneo, um grupo de nitrila, um grupo de nitro, um grupo de alquila ou um grupo de perfluoroal- quila C-i-C6, com a condição de que um ou mais de R10 não seja hidrogênio quando o ligante bidentado compreende um composto definido pela Fórmula IVa ou Fórmula IVb.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ligante compreende um ligante de piridina monodentado.
10. Método de formação de um areno borilado, caracterizado pelo fato de que compreende: fornecer um substrato compreendendo um anel aromático substituído com um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons e um grupo metalização direcionado, em que o anel aromático é não substituído em uma posição orto ao componente; e colocar em contato o substrato com um complexo precursor de irídio, um ligante monodentado, e um reagente borilação sob condições eficazes para formar um primeiro areno borilado em que o primeiro areno borilado compreende um anel a-romático substituído com um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons e um grupo de metalização direcionada, e um á-cido borônico ou um derivado de ácido borônico na posição orto ao componente.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o anel aromático é não substituído em uma posição orto ao componente e não substituído em uma posição meta ao componente.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende o contato do substrato com um complexo precursor de irídio, um ligante monodentado, e um reagente de borilação sob condições eficazes para formar o primeiro areno borilado e um segundo areno borilado; em que o segundo areno borilado compreende um anel a-romático substituído com um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons um grupo de metalização direcionado, e um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em uma posição meta ao componente; e em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado é de pelo menos 1:1, como determinado por GC-FID.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 12, caracterizado pelo fato de que o componente é um grupo de remoção de elétrons selecionado do grupo que consiste em -F e -CF3.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 ou 6 a 13, caracterizado pelo fato de que o substrato compreende um composto definido pela Fórmula I em que X é F ou CF3; Rt é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um grupo de alquila C-i-Ce, ou um grupo de haloal-quila C-i-Ce! R2 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um grupo de alquila C-i-Ce, ou um grupo de haloal-quila C-i-Ce! R3 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um grupo de alquila C-i-C6, ou um grupo de haloal-quila C-i-Ce! R4, R5j e R6 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio ou um grupo de alquila CVCe; e R7 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR4, -NR5R6i ou um grupo de alquila CVCe; o primeiro areno borilado compreende um composto definido pela Fórmula II em que X, R-ι, R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico; e o segundo areno borilado, quando formado, compreende um composto definido pela Fórmula III em que X, R-ι, R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 ou 6 a 14, caracterizado pelo fato de que o substrate compreende um benzeno 1-cloro-3-flúor-2-substituído.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 ou 6 a 15, caracterizado pelo fato de que o substrato compreende 1-cloro-3-flúor-2-metoxibenzeno, e em que o primeiro a-reno borilado compreende (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)ácido borônico ou um (4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-derivado de ácido borônico.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o complexo precursor de irídio compreende um complexo de irídio selecionado do grupo consistindo em um complexo precursor de lr(l)-ciclooctadieno, um complexo precursor de lr(l)-cicloocteno, um complexo precursor de lr(l)-mesitileno, um complexo precursor de lr(l)-fosfina, um complexo precursor de lr(l)-1,2,3,4,5-metilciclopentadienila, e suas combinações.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o substrato, o primeiro areno borilado, e o segundo areno borilado, quando formados, compreendem um substituinte selecionado do grupo consistindo em -Cl e -Br.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o substrato compreende um composto definido pela fórmula abaixo em que X é um componente selecionado de um grupo de remoção de elétrons ou um grupo de metalização direcionado; R-ι é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um grupo de alquila CrC6, ou um grupo de haloal-quila CrC6; R2 é hidrogênio, um halogêneo, -OR4, -NR5R6, -C(=0)R7, um grupo de nitrila, um grupo de alquila CrC6, ou um grupo de haloai-quila CrC6; R3 é -Cl e -Br; R4, R5i e R6 são cada um, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio ou um grupo de alquila C-|-C6; e R7 é, individualmente para cada ocorrência, hidrogênio, -OR4, -NR5R6j ou um grupo de alquila C^Ce; o primeiro areno borilado compreende um composto definido pela Fórmula abaixo em que X, R-ι, R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico; e o segundo areno borilado, quando formado, compreende um composto definido pela fórmula abaixo em que X, R·,, R2, e R3 são como descritos acima, e Y é um ácido borônico ou um derivado de ácido borônico em que a relação molar do primeiro areno borilado para o segundo areno borilado é de pelo menos 25:1, como determinado por GC-FID.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18 a 19, caracterizado pelo fato de que o método ainda compreende desalogenação redutiva do primeiro areno borilado para se obter um areno borilado desalogenado.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, caracterizado pelo fato de que ainda compreende o contato do primeiro areno borilado ou o areno borilado desalogenado com um reagente selecionado do grupo consistindo em um haleto de arila, um pseudoaleto de arila, um haleto de vinila e um pseudoaleto de vinila, e um catalisador de metal de transição para o acoplamento cruzado do primeiro areno borilado ou do areno borilado desalogenado e do reagente.
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