KR20120006016A - 치환 페닐기를 갖는 고리형 화합물 - Google Patents

치환 페닐기를 갖는 고리형 화합물 Download PDF

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가츠요시 나카지마
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료이치 다나카
심페이 히라노
기요시 오이즈미
사토루 나이토
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는 골형성 촉진 작용을 갖는 신규 저분자 화합물을 제공하는 것이다.
해결 수단은 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
Figure pct00127

[식 중, 각 치환기는 다음과 같이 정의된다. R1 : 알킬기 등 ; R2 : 알킬기 등 ; R3 : 수소 원자 등 ; Z : -CH=, 또는, -N=]

Description

치환 페닐기를 갖는 고리형 화합물{CYCLIC COMPOUND HAVING SUBSTITUTED PHENYL GROUP}
본 발명은 골대사에 관련된 질환, 예를 들어, 골다공증, 섬유성 골염 (부갑상선 기능 항진증), 골연화증, 파제트병 등의 예방 또는 치료를 위해 유용한 치환 페닐기를 갖는 고리형 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
일반적으로 정상적인 골대사는, 파골 세포에 의한 골흡수와 골아 세포에 의한 골형성이 평형 상태에 있어, 항상성이 유지되고 있다. 이 골흡수와 골형성의 평형 상태에 어느 한쪽으로 치우침이 생긴 경우에, 골대사에 관련된 질병에 이환되는 것으로 생각되고 있다. 이 질환에는, 골다공증, 섬유성 골염 (부갑상선 기능 항진증), 골연화증, 파제트병 등이 포함된다. 특히 골다공증은 폐경 후의 여성이나 노인에게 많고, 증상으로는 요통 등의 동통 및 골절 등이 있으며, 특히 노인의 골절은 전신의 쇠약이나 치매를 일으키기 때문에 매우 심각하다. 이러한 골대사에 관련된 질환에 대해서는 에스트로겐 등의 호르몬 보충 요법이나 파골 세포의 활동을 억제하는 비스포스포네이트류 및 칼시토닌류 등의 치료제 등이 사용되고 있다.
그러나, 이들 치료제의 대부분에서는, 골흡수를 억제하는 작용 등은 보고되어 있지만, 골형성을 촉진시키는 작용을 명확히 나타낸 것은 없다. 특히 노인성 골다공증은 골대사 회전의 저하로 인한 골형성능의 저하가 주된 요인이 되고 있음이 보고되어 있어 (비특허문헌 1), 골형성을 촉진시키는 약제가 유효한 것으로 생각되고 있다.
그래서, 높은 임상 효과를 갖는 경구 투여 가능한 골형성 촉진제의 개발이 요망되고 있다.
최근들어, 알칼리포스파타아제 유도 활성을 갖는 벤조티에핀 유도체 (특허문헌 1, 2), N-퀴놀릴안트라닐산 유도체 (특허문헌 3), 트리아졸로피리다진 유도체 (특허문헌 4), 티에노피리딘 유도체 (특허문헌 5) 가 골형성 촉진이나 골대사에 관련된 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 그 임상상의 유용성은 불분명하다.
(특허 문헌 1) US6346521 (특허 문헌 2) US6632807 (특허 문헌 3) 일본 공개특허공보 평9-188665 (특허 문헌 4) US7173033 (특허 문헌 5) 일본 공개특허공보 2007-131617
(비특허 문헌 1) New Eng. J. Med. 314, 1976 (1986)
골다공증 등의 골대사에 관련된 질환에 있어서의 동통 및 골절의 위험을 감소시키기 위해서는, 골량 및 골강도를 증가시킬 필요가 있다. 골량 및 골강도를 증가시키는 수단으로서 효과가 확실한 것으로 생각되는 골아 세포에 의한 골형성을 촉진시키는 것이 중요하다고 생각된다. 따라서, 본 발명에서는, 골형성 촉진 작용을 나타내고, 또한 안전성이 높고 경구 투여가 가능한 신규 저분자 화합물을 제공하는 것이 과제이다.
본 발명자들은 골형성 촉진 작용을 갖는 치료약의 개발을 목적으로 예의 연구한 결과, 강한 골형성 촉진 작용을 나타내고, 골대사에 관련된 질환의 예방 혹은 치료약이 될 수 있는 본 발명의 우수한 화합물을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은,
(1) 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, 각 치환기는 다음과 같이 정의된다.
R1 : 치환기군 α 에서 선택되는 기
R2 : 치환기군 α 에서 선택되는 기
(또는, R1 과 R2 가 결합을 형성하며, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-6 원자 고리 복소환기를 형성한다)
R3 : 수소 원자, 또는, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기
Z : -CH=, 또는, -N=
치환기군 α :
수소 원자, 수산기, 할로겐기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기, 페녹시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 4-모르폴리닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬아미노기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로피리디닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 비닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 할로게노 C1-C6 알콕시기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기
치환기군 β :
수산기, 포르밀기, 2-테트라하이드로피라닐옥시기, 3-테트라하이드로피라닐옥시기, C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 4-모르폴리닐기, 4-모르폴리닐카르보닐기, 4-모르폴리닐카르보닐옥시기, 4-모르폴리닐술포닐기, 4-피페리디닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기, 디 C1-C6 알킬포스폰산에스테르기, 2-테트라하이드로푸라닐기, 3-테트라하이드로푸라닐기, C1-C6 알킬카르보닐아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 4-테트라하이드로피라닐옥시기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬옥시기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 4-피페리디닐옥시기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 1-피페리디닐술포닐기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-테트라하이드로푸라닐옥시기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기,
치환기군 γ :
수산기, 카르복시기, 할로겐기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노술포닐기, 4-모르폴리닐카르보닐기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬카르보닐아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기]
또 본 발명의 바람직한 양태로는, 이하의 발명을 들 수 있다.
(2)
R1 이 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
수산기, 할로겐기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬아미노기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로피리디닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 비닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기.
(3)
R1 이 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
염소기, 불소기, 수산기, 4-모르폴린-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 프로판-2-일옥시, 2-하이드록시에톡시, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 디플루오로메톡시, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시, 2-(2-하이드록시에톡시)에톡시
(4)
R2 가 수소 원자, 염소기 또는 불소기인 (1) - (3) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(5)
R1 과 R2 가 결합을 형성하고, 피롤릴기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(6)
R3 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 (1) - (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(7)
일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅰ-a) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 2]
Figure pct00002
[식 중, 각 치환기는 다음과 같이 정의된다.
R2 : 치환기군 α 에서 선택되는 기
R3 : 수소 원자, 또는, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기
Z : -CH=, 또는, -N=
R4 : 치환기군 δ 에서 선택되는 기
치환기군 α :
수소 원자, 수산기, 할로겐기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기, 페녹시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 4-모르폴리닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬아미노기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로피리디닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 비닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 할로게노 C1-C6 알콕시기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기
치환기군 β :
수산기, 포르밀기, 2-테트라하이드로피라닐옥시기, 3-테트라하이드로피라닐옥시기, C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 4-모르폴리닐기, 4-모르폴리닐카르보닐기, 4-모르폴리닐카르보닐옥시기, 4-모르폴리닐술포닐기, 4-피페리디닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기, 디 C1-C6 알킬포스폰산에스테르기, 2-테트라하이드로푸라닐기, 3-테트라하이드로푸라닐기, C1-C6 알킬카르보닐아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 알킬기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 알콕시기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 4-테트라하이드로피라닐옥시기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬옥시기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 4-피페리디닐옥시기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 1-피페리디닐술포닐기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-테트라하이드로푸라닐옥시기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기,
치환기군 γ :
수산기, 카르복시기, 할로겐기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노술포닐기, 4-모르폴리닐카르보닐기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬카르보닐아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기
치환기군 δ :
할로게노 C1-C6 알킬기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 페닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 할로게노 C1-C6 알킬기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기]
(8)
R2 가 수소 원자, 염소기 또는 불소기인 (7) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(9)
R3 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 (7) 또는 (8) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(10)
R4 가 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 (7) - (9) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기
(11)
R4 가 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 (7) - (9) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 2-하이드록시에틸기, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에틸기, 2-(2-하이드록시에톡시)에틸기
(12)
일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물이 이하의 화합물군에서 선택되는 화합물인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
8-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
8-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(2,4-디플루오로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[4-(디플루오로메톡시)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
N-메틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-메틸-4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
N-에틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(4-플루오로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
8-(4-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
8-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-(1H-인돌-5-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드
(13)
약리상 허용되는 염이 염산염인 (12) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(14)
(1) - (13) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(15)
골형성을 촉진하기 위해서 사용되는 (14) 에 기재된 의약 조성물.
(16)
골대사를 개선하기 위해서 사용되는 (14) 에 기재된 의약 조성물.
(17)
골대사에 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는 (14) 에 기재된 의약 조성물.
(18)
골대사에 관련된 질환이 골다공증인 (17) 에 기재된 의약 조성물.
(19)
포유동물에게 (14) 에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사의 개선 방법.
(20)
포유동물에게 (14) 에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사에 관련된 질환의 예방 방법 또는 치료 방법.
(21)
포유동물에게 (14) 에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골다공증의 예방 방법 또는 치료 방법.
본 발명의 화합물은 독성이 낮고, 양호한 체내 동태를 나타내고, 골형성을 촉진시키는 작용을 갖고 있으며, 골흡수능에 비하여 골형성능이 저하된 것에 따른 대사성 골질환의 예방 혹은 치료에 유용하다. 이러한 대사성 골질환으로는, 골다공증, 섬유성 골염 (부갑상선 기능 항진증), 골연화증, 나아가 전신성의 골대사 파라미터에 영향을 주는 파제트병을 들 수 있다. 특히 골형성능이 저하된 노인성 골다공증에 유용하다. 또한, 본 발명의 골형성 촉진제는 정형외과 영역의 골절, 골결손 및 변형성 관절증 등의 골질환의 치유 촉진, 및 치과 영역에 있어서의 치주병 치료나 인공 치근 (齒根) 의 안정 등에 응용하는 것도 기대할 수 있다.
이하에 본 발명에 관해서 상세히 설명한다.
본 명세서 중, 화합물의 표기에 사용되는 치환기 등의 용어의 의미는 다음과 같다.
할로겐기 :
불소기, 염소기 또는 브롬기
C1-C6 알킬기 :
탄소수 1 - 6 개의 직사슬 혹은 분지사슬 알킬기이고, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 t-부틸기
C1-C6 알킬카르보닐기 :
상기 C1-C6 알킬기에 카르보닐기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 아세틸기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기 또는 부틸카르보닐기
C1-C6 알킬술포닐기 :
상기 C1-C6 알킬기에 술포닐기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기 또는 부틸술포닐기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸술포닐기 또는 에틸술포닐기
C1-C6 알콕시기 :
상기 C1-C6 알킬기에 산소 원자가 결합한 기이고, 바람직하게는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 t-부톡시기
C1-C6 알콕시카르보닐기 :
상기 C1-C6 알콕시기에 카르보닐기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기
C1-C6 알킬아미노기 :
아미노기에 상기 C1-C6 알킬기가 하나 결합한 기이고, 바람직하게는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기 또는 부틸아미노기
C1-C6 알킬카르보닐아미노기 :
상기 C1-C6 알콕시기에 카르보닐아미노기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 메톡시카르보닐아미노기 또는 에톡시카르보닐아미노기
C1-C6 알킬술포닐아미노기 :
상기 C1-C6 알킬기에 술포닐아미노기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 메틸술포닐아미노기 또는 에틸술포닐아미노기
할로게노 C1-C6 알킬기 :
상기 C1-C6 알킬기에 할로겐기가 치환된 기이고, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 디플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 플루오로프로필기, 디플루오로프로필기, 트리플루오로프로필기, 플루오로부틸기, 디플루오로부틸기, 트리플루오로부틸기, 플루오로펜틸기, 디플루오로펜틸기, 트리플루오로펜틸기, 플루오로헥실기, 디플루오로헥실기, 트리플루오로헥실기, 펜타플루오로에틸기, 헥사플루오로프로필기, 노나플루오로부틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 클로로에틸기, 디클로로에틸기, 트리클로로에틸기, 클로로프로필기, 디클로로프로필기 또는 트리클로로프로필기
할로게노 C1-C6 알콕시기 :
상기 C1-C6 알콕시기에 할로겐 원자가 치환된 기이고, 예를 들어, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 플루오로에톡시기, 디플루오로에톡시기, 트리플루오로에톡시기, 플루오로프로폭시기, 디플루오로프로폭시기, 트리플루오로프로폭시기, 플루오로부톡시기, 디플루오로부톡시기, 트리플루오로부톡시기, 플루오로펜틸옥시기, 디플루오로펜틸옥시기, 트리플루오로펜틸옥시기, 플루오로헥실옥시기, 디플루오로헥실옥시기, 트리플루오로헥실옥시기, 펜타플루오로에톡시기, 헥사플루오로프로폭시기, 노나플루오로부톡시기, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 클로로에톡시기, 디클로로에톡시기, 트리클로로에톡시기, 클로로프로폭시기, 디클로로프로폭시기 또는 트리클로로프로폭시기
C3-C6 시클로알킬기 :
탄소수 3 - 6 개의 고리형 알킬기이고, 바람직하게는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기
C3-C6 시클로알콕시기 :
상기 C3-C6 시클로알킬기에 산소 원자가 결합한 기이고, 바람직하게는, 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기 또는 시클로헥실옥시기
C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 :
상기 C1-C6 알콕시기에 상기 C1-C6 알킬기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기, 프로폭시에틸기, 에톡시프로필기 또는 프로폭시프로필기
C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기 :
상기 C1-C6 알콕시기에 상기 C1-C6 알콕시기가 결합한 기이고, 바람직하게는, 메톡시메톡시기, 메톡시에톡시기, 에톡시메톡시기, 에톡시에톡시기, 에톡시프로폭시기 또는 프로폭시프로폭시기
디 C1-C6 알킬아미노기 :
상기 C1-C6 알킬기가 2 개 아미노기에 결합한 기이고, 바람직하게는, 디메틸아미노기
디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기 :
상기 C1-C6 알킬기가 2 개 아미노카르보닐기에 결합한 기이고, 바람직하게는, 디메틸아미노카르보닐기
디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기 :
상기 C1-C6 알킬아미노카르보닐기에 산소 원자가 결합한 기이고, 바람직하게는, 디메틸아미노카르보닐옥시기
디 C1-C6 알킬아미노술포닐기 :
상기 C1-C6 알킬기가 2 개 아미노술포닐기에 결합한 기이고, 바람직하게는, 디메틸아미노술포닐기
디 C1-C6 알킬포스폰산에스테르기 :
상기 C1-C6 알킬기가 포스폰산에 결합한 기이고, 바람직하게는, 디에틸포스폰산에스테르
5-6 원자 고리 복소환기 :
아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 아제파닐기, 1,4-디아제파닐기, 피롤릴기, 티아조일기, 피리딜기, 테트라하이드로피리딜기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로이소퀴놀릴기 또는 데카하이드로이소퀴놀릴기
일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물로서, 바람직한 치환기는,
R1 :
수산기, 할로겐기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬아미노기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로피리디닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 비닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기 또는
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기
R2 :
수소 원자 또는 할로겐기
R3 : 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기
Z : -CH=, 또는, -N=
더욱 바람직하게는,
R1 :
염소기, 불소기, 수산기, 4-모르폴린-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 프로판-2-일옥시, 2-하이드록시에톡시, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 디플루오로메톡시 또는 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시, 2-(2-하이드록시에톡시)에톡시
R2 : 수소 원자, 염소기 또는 불소기
R3 : 수소 원자
Z : -CH=, 또는, -N=
또한, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물로서, 바람직하게는 일반식 (Ⅰa) 를 갖는 화합물이고,
일반식 (Ⅰa) 를 갖는 화합물로서, 바람직한 치환기는,
R2 : 수소 원자 또는 할로겐기
R3 : 수소 원자, 메틸기 또는 에틸
Z : -CH=, 또는, -N=
R4 :
디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 또는,
치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기
더욱 바람직하게는,
R2 : 수소 원자, 염소기 또는 불소기
R3 : 수소 원자
Z : -CH=, 또는, -N=
R4 :
C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 2-하이드록시에틸기, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에틸기 또는 2-(2-하이드록시에톡시)에틸기
또, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물로서, 바람직하게는 실시예에 기재된 화합물이고, 특히 바람직하게는 이하에 열거하는 화합물이다.
8-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
8-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(2,4-디플루오로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-[4-(디플루오로메톡시)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
N-메틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
N-메틸-4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
N-에틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
8-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(4-플루오로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
8-(4-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
8-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
4-(1H-인돌-5-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드
「치환되어 있어도 되는」이란, 무치환 또는 1 내지 3 의 치환이다.
「치료한다」란, 병 또는 증상을 치유시키는 것이다.
「그 약리상 허용되는 염」이란, 의약으로서 사용할 수 있는 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물에서는, 산성기 또는 염기성기를 갖는 경우에, 염기 또는 산과 반응시킴으로써 염기성염 또는 산성염으로 할 수 있기 때문에, 그 염을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 약리상 허용되는 「염기성염」으로는, 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 마그네슘염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; N-메틸모르폴린염, 트리에틸아민염, 트리부틸아민염, 디이소프로필에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N-메틸피페리딘염, 피리딘염, 4-피롤리디노피리딘염, 피콜린염과 같은 유기 염기염류 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 바람직하게는 알칼리 금속염이다.
본 발명의 화합물의 약리상 허용되는 「산성염」으로는, 바람직하게는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 가장 바람직하게는 할로겐화수소산염 (특히 염산염) 이다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써 수분을 흡수하여, 흡착수 (水) 가 부착되거나 수화물 (水和物) 이 되거나 하는 경우가 있어, 본 발명에는 그와 같은 각종 수화물, 용매화물 및 결정 다형의 화합물도 포함된다.
본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 치환기의 종류나 조합에 따라, 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 호변 이성체 또는 d 체, l 체 등의 광학 이성체 등의 각종 이성체가 존재할 수 있는데, 본 발명의 화합물은 특별히 한정하고 있지 않은 경우에는 그 모든 이성체, 입체 이성체 및 어떠한 비율의 이들 이성체 및 입체 이성체 혼합물도 포함하는 것이다. 이들 이성체의 혼합물은 공지된 분할 수단에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 라벨체, 즉 본 발명의 화합물의 1 또는 2 이상의 원자를 동위 원소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S 등) 로 치환한 화합물도 포함된다.
본 발명에는, 본 발명의 화합물의, 소위 프로드러그도 포함된다. 프로드러그란, 가수분해에 의해, 혹은 생리학적 조건하에서, 본 발명의 화합물의 아미노기, 수산기, 카르복시기 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이고, 이러한 프로드러그를 형성하는 기로는, Prog. Med., 제5권, 2157-2161 페이지, 1985년이나, 「의약품의 개발」 (요코가와 서점, 1990년) 제7권, 분자 설계 163-198 페이지에 기재된 기이다. 당해 프로드러그로서, 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물에 아미노기가 존재하는 경우에는, 그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물 (예를 들어, 그 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있고, 본 발명의 화합물에 수산기가 존재하는 경우에는, 그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물 (예를 들어, 그 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 카르복시기가 존재하는 경우에는, 그 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물 (예를 들어, 그 카르복시기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 아미드화 또는 메틸아미드화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다.
(제조 방법)
본 발명의 화합물은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여, 각종 공지된 제조 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 공지된 방법으로는, 예를 들어, 「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」, 제2판, ACADEMIC PRESS, INC., 1989년, 「Comprehensive Organic Transformations」, VCH Publishers Inc., 1989년 등에 기재된 방법이 있다.
그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호, 또는 당해 관능기로 용이하게 전화 (轉化) 가능한 기로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다.
이러한 관능기로는, 예를 들어 아미노기, 수산기, 카르복시기 등이 있고, 그들의 보호기로는, 예를 들어 T. W. Greene 및 P. G. Wuts 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제3판, 1999년)」에 기재된 보호기가 있으며, 이들의 반응 조건에 따라서 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이러한 방법에 의하면, 당해 치환기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거, 혹은 원하는 기로 전화함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 동일하게, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입하거나, 혹은 얻어진 본 발명의 화합물을 사용하여 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수, 수소 첨가 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관해서 서술한다. 단, 제조 방법은 하기 방법에 하등 한정되는 것이 아니다.
[화학식 3]
Figure pct00003
상기 표 중, R1, R2, R3, R4 및 Z 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, L 은 카르복시기의 보호기를 나타낸다.
상기 제조 방법 (A) 는 주로 (A-1) 공정 : 팔라듐 촉매를 사용한 커플링 반응과, (A-2) 공정 : 아미드화 반응의 공정으로 이루어지는 제조 방법이다.
상기 제조 방법 (B) 는 주로 (B-1) 공정 : 페놀화 반응과, (B-2) 공정 : 페닐에테르화 반응과, (B-3) 공정 : 아미드화 반응으로 이루어지는 제조 방법이다.
상기 제조 방법 (C) 는 주로 (C-1) 공정 : 팔라듐 촉매를 사용한 커플링 반응과, (C-2) 공정 : 아미드화 반응의 공정으로 이루어지는 제조 방법이다.
(A-1) 공정
본 공정은 이른바 스즈키 커플링이라고 불리는 팔라듐 촉매를 사용한 커플링 반응으로, 화합물 (Ⅱ-n) 에서 화합물 (Ⅲ-n) 을 제조하는 공정이다. 본 반응은 팔라듐 촉매, 리간드, 염기, 용매의 존재하 가열함으로써 실시된다. 본 커플링 반응은, 예를 들어, Tetrahedron Letters, 32, 20, 1991, 2273-2276, Tetrahedron, 49, 43, 1993, 9713-9720, Synthesis, 18, 2007, 2853-2861, Angewandte Chemie, International Edition, 46, 17, 2007, 3135-3138, Journal of the American Chemical Society, 116, 15, 1994, 6985-6986, Heterocycles, 26, 10, 1987, 2711-2716, Synthetic Co㎜unications, 30, 19, 2000, 3501-3510, Tetrahedron Letters, 42, 37, 2001, 6523-6526, Tetrahedron Letters, 42, 33, 2001, 5659-5662, Journal of Organic Chemistry, 68, 24, 2003, 9412-9415, Journal of Organic Chemistry, 68, 20, 2003, 7733-7741, Journal of Organic Chemistry, 70, 6, 2005, 2191-2194, Synlett, 13, 2005, 2057-2061, European Journal of Organic Chemistry, 8, 2006, 1917-1925, Organic Letters, 8, 16, 2006, 3605-3608, Journal of Organic Chemistry, 71, 10, 2006, 3816-3821, Chemistry A European Journal, 12, 19, 2006, 5142-5148, Organic Letters, 5, 6, 2003, 815-818, Journal of Organic Chemistry, 73, 4, 2008, 1429-1434 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
(A-2) 공정
본 공정은 화합물 (Ⅲ-n) 을 아미드화 반응에 의해 화합물 (Ⅰ-n) 으로 변환하는 공정이다. 본 아미드화 반응은, 예를 들어, Chem. Rev., 1948, 45, 203, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1888, Org. Biol. Chem., 1962, 84, 4457, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 875, J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7090 등에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
(B-1) 공정
본 공정은 (A-1) 공정 또는 (C-1) 공정에 의해 제조된 화합물 (Ⅲ-n) 또는 (Ⅲ-c) 를 화합물 (Ⅱ-a) 로 변환하는 공정이다. 화합물 (Ⅲ-n) 또는 (Ⅲ-c) 에서는 페놀성 수산기가 보호기로 보호되어 있는데, 본 공정은 그 보호기를 탈보호하는 공정이다. 페놀성 수산기의 탈보호 방법은, 예를 들어, T.W. Greene 및 P.G. Wuts 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제3판, 1999년)」에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
(B-2) 공정
본 공정은 이른바 미츠노부 반응이라고 불리는 축합 반응으로, 화합물 (Ⅱ-a) 를 화합물 (Ⅲ-a) 로 변환하여, 페닐에테르를 형성하는 공정이다.
(B-3) 공정
본 공정은 화합물 (Ⅲ-a) 를 아미드화 반응에 의해 화합물 (Ⅰ-a) 로 변환하는 공정이다. 본 아미드화 공정은, (A-2) 공정과 동일하게, 에스테르기로부터 직접 아미드기로 변환하는 방법, 또는, 에스테르기를 가수분해한 후에 아민과 축합 반응을 실시하여 아미드화하는 방법이 있다.
(C-1) 공정
본 공정은 이른바 스즈키 커플링이라고 불리는 팔라듐 촉매를 사용한 커플링 반응으로, 화합물 (Ⅱ-c) 로부터 화합물 (Ⅲ-c) 를 제조하는 공정이다. 본 공정은 (A-1) 공정과 동일하게 실시할 수 있다.
(C-2) 공정
본 공정은 화합물 (Ⅲ-c) 를 아미드화 반응에 의해 화합물 (Ⅰ-c) 로 변환하는 공정이다. 본 아미드화 반응은 (B-3) 공정과 동일하게 실시할 수 있다.
상기 방법으로 제조된 본 발명의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 침전, 증류, 크로마토그래피, 분별 재결정, 재결정 등에 의해 단리, 정제할 수 있다.
또한, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 제조의 중간체가 부제 탄소를 갖는 경우에는 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체는, 적절한 염과 재결정하는 분별 재결정 (염 분할) 이나 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해서, 각각의 이성체를 단리, 정제할 수 있다. 라세미체로부터 광학 이성체를 분할하는 방법의 참고 문헌으로는, J. Jacques 들의 「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.」를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 독성이 낮고, 양호한 체내 동태를 나타내며, 우수한 골형성 촉진 작용을 갖기 때문에, 골다공증, 골파제트병, 변형성 관절증 등의 골대사에 관련된 질환의 예방 또는 치료 (특히 치료) 를 위해 사용할 수 있다는 점에서 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 포유동물 (특히 인간) 에게 투여하는 경우에는, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 투여 방법에 따라서 적당한 형태를 선택하여, 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법에 의해 제조할 수 있다.
경구용 의약 조성물의 형태로는, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 수제 (水劑), 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 이들 형태의 의약의 조제는, 첨가제로서 통상적으로 사용되고 있는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 팽윤제, 팽윤 보조제, 코팅제, 가소제, 안정제, 방부제, 항산화제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 보존제, 완충제, 희석제, 습윤제 등으로부터 필요에 따라서 적절히 선택한 것을 사용하여, 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.
비경구용 의약 조성물의 형태로는, 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제 (貼付劑), 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 점비제, 좌제, 흡입제 등을 들 수 있다. 이들 형태의 의약의 조제는, 첨가제로서 통상적으로 사용되고 있는 안정화제, 방부제, 용해 보조제, 보습제, 보존제, 항산화제, 착향제, 겔화제, 중화제, 용해 보조제, 완충제, 등장제, 계면 활성제, 착색제, 완충화제, 증점제, 습윤제, 충전제, 흡수 촉진제, 현탁화제, 결합제 등으로부터 필요에 따라서 적절히 선택한 것을 사용하여, 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여량은 증상, 연령, 체중, 조합하여 투여하는 약제의 종류나 투여량 등에 따라 상이한데, 통상은, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 환산량으로, 성인 1 인 (체중 약 60 ㎏ 으로 하여) 1 회 당 0.001 ㎎ ∼ 1000 ㎎ 의 범위에서, 전신적 또는 국소적으로, 월 1 회에서 수 회, 주 1 회에서 수 회, 1 일 1 회에서 수 회, 경구 또는 비경구 투여되거나, 혹은 1 일 1 시간 ∼ 24 시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여되는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 의약 조성물에는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에 있어서, 필요에 따라 그 밖의 유효 성분을 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에는, 본 발명 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 질환의 방지 방법 및/또는 치료 방법도 포함된다.
그리고 본 발명에는, 상기 의약 조성물을 제조하기 위한 본 발명 화합물, 그 약리상 허용되는 염의 사용도 포함된다.
(제제예 1) 산제
본 발명의 화합물 5 g, 유당 895 g 및 옥수수전분 100 g 을 블렌더로 혼합함으로써, 산제를 얻는다.
(제제예 2) 과립제
본 발명의 화합물 5 g, 유당 865 g 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후, 10 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 반죽한다. 이것을 압출 조립기를 사용하여 조립하고, 건조시키면 과립제가 얻어진다.
(제제예 3) 정제
본 발명의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써, 정제 (錠劑) 가 얻어진다.
(시험예)
(시험예 1)
(시험예 1) 골아 세포 분화 시험
마우스 골수 유래의 스트로마 세포인 ST2 세포 (입수처 : 리카가쿠 연구소) 를 사용하였다.
본 시험에 있어서, 비(非)동화시킨 소태아 혈청 (입수처 : Hyclone사, FBS) 을 10 ％(v/v), Penicillin - Streptomycin, Liquid (입수처 : GIBCO BRL Cat. No.15140-122) 를 1 ％(v/v) 가 되도록 혼합한 α-MEM 배지 (입수처 : GIBCO BRL Cat. No.10370-021) (이하 10％-FBS-αMEM 으로 약기한다) 를 사용하였다. 본 시험에서의 배양은 모두 CO2 인큐베이터 안 (37 ℃, 95％ 습도, 5％ CO2) 에서 실시하였다.
상기 세포를 0.25 ％ 트립신 용액 (입수처 : GIBCO BRL Cat. No.15050-065) 2 ㎖ 로 박리시키고, 10％-FBS-αMEM 10 ㎖ 를 첨가하여 세포를 분산시킨 후, 원심분리에 의해 (25 ℃, 800 rpm, 5 분간) 세포를 회수하였다. 회수한 세포를 10 ％-FBS-αMEM 을 사용하여, 4 만 cells/㎖ 의 세포 현탁액을 조제하였다. 세포 현탁액을 96 웰 마이크로플레이트 (Falcon 사) 에, 4,000 개/well 이 되도록 100 ㎕ 씩 각 웰에 분주하여, 24 시간 배양하였다. 하기 컨트롤군을 제외한 웰에는, 화합물을 최종 농도 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 ㎍/㎖ 가 되도록 분주하였다.
컨트롤군의 웰에는 최종 농도 0.1 ％(v/v) 의 DMSO 를 분주하였다. 4 일간 배양 후, 각 군에 대하여 알칼리포스파타아제 (ALP) 활성의 측정을 실시하였다.
ALP 활성의 측정은 다음과 같이 실시하였다. 즉, 배양 플레이트의 각 웰의 배지를 전량 제거한 후, Dulbecco's 인산 버퍼 (입수처 : GIBCO BRL Cat. No.14190-144) 100 ㎕ 로 분주하여 제거함으로써, 각 well 을 세정하였다. 10 mM MgCl2, 2 ％(v/v) Triton X-100 (Sigma 사) 을 포함하는 세포 용해액을 제작하여, 세포 용해액을 50 ㎕/well 로 분주하여 실온에서 5 분, 교반하였다. 50 mM 디에탄올아민 (와코쥰야쿠 Cat. No.099-03112), 20 mM p-니트로페닐포스파이트 (와코쥰야쿠 Cat. No.147-02343) 를 함유하는 ALP 기질 용액을 제작하고, ALP 기질 용액을 50 ㎕/well 분주하고, 실온에서 10 분간 방치 후, 마이크로플레이트 리더 (Bio-rad 사) 를 사용하여 흡광도를 측정하였다. 각 플레이트의 컨트롤군의 측정치를 100 ％ 로 했을 때의, 피험 화합물 첨가군의 알칼리포스파타아제 활성 증가율 (％) 을 산출하여, 골아 세포의 분화도로서 평가하였다.
본 시험에 있어서, 실시예 1-105, 107-109, 111-118 의 화합물은, 0.03 ㎍/㎖ 에서, 200 ％ 이상의 알칼리포스파타아제활성 증가율을 나타내었다.
(시험예 2) 파골 세포 형성 억제 시험
18 일령의 ICR 마우스를 재팬 SLC 로부터 구입하여, 이하의 실험에 사용한다. 마우스를 경추 탈구사시켜, 좌우 대퇴골 및 경골 (脛骨) 을 적출한다. 적출한 대퇴골 및 경골의 주위 조직을 제거한 후, 가위로 가늘게 민싱 (mincing) 한다. 민싱한 대퇴골 및 경골에 15％-FBS-αMEM 10 ㎖ 를 첨가하여 1 분간 교반 후, 상청을 채취하고, 셀 스트레이너 (Becton Dickinson 사) 로 여과한다. 15％-FBS-αMEM 을 사용하여, 50만 cells/㎖ 의 세포 현탁액을 조제하였다. 세포 현탁액을 96 웰 마이크로플레이트 (Falcon 사) 에 5만 개/well 이 되도록 100 ㎕ 씩 각 웰에 분주하여, 24 시간 배양한다. 각 웰은 최종 농도 20 nM 의 활성형 비타민 D3 (Sigma 사, Cat. No.D1530) 을 분주한다. 하기 컨트롤군을 제외한 웰에는, 화합물을 최종 농도 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 ㎍/㎖ 가 되도록 분주한다. 컨트롤군의 웰에는 최종 농도 0.1 ％(v/v) 의 DMSO 를 분주한다. 5 일간 배양 후, 각 군에 대하여 타르타르산 저항성 산성 포스파타아제 (TRAP) 활성의 측정을 실시한다.
TRAP 활성의 측정은 다음과 같이 실시한다. 즉, 배양 플레이트의 각 웰의 배지를 전량 제거한 후, Dulbecco's 인산 버퍼 (GIBCO BRL Cat. No.14190-144) 100 ㎕ 로 분주하여 제거함으로써, 각 well 을 세정한다. 아세톤·에탄올 혼합액 (1 : 1) 으로 1 분간 보정 (保定) 후, 보정액을 제거하고, Lewkocyte acid phosphatase 키트 (Sigma 사, Cat. No.387-A) 를 사용하여 37 도에서 30 분간 염색한다. 염색액을 제거 후, 10 ％ sodium dodecylsulfate (와코쥰야쿠 Cat. No.191-07145) 100 ㎕ 를 분주하여 5 분간 교반 후, 마이크로플레이트 리더 (Bio-rad 사) 를 사용하여 흡광도를 측정한다. 각 플레이트의 컨트롤군의 측정치를 100 ％ 로 했을 때의, 피험 화합물 첨가군의 TRAP 활성 저하율 (％) 을 산출하여, 파골 세포 형성 억제 활성으로서 평가한다.
(시험예 3) 골밀도에 대한 영향
8-12 주령 암컷 F344 래트를 챨스 리버로부터 구입하여 이하의 실험에 사용하였다. 펜토바르비탈나트륨 (교리츠 제약 주식회사) 40 ㎎/㎏ 으로 복강내 투여하여 마취시킨 후, 난소 적출 또는 샴 수술 (sham surgery) 을 실시하였다. 수술 다음날로부터 0.5 ％ methyl cellulose 용액 (와코쥰야쿠 Cat. No.133-14255) 에 현탁시킨 피험 화합물을 하루 1 회, 주 6 일 경구 투여하였다. 투여 6 주 후에, 펜토바르비탈나트륨 마취하에 복부 대동맥으로부터 전채혈하여 안락사시키고, 좌우 대퇴골을 적출하였다.
적출한 대퇴골은 연부 조직을 제거한 후, DXA 장치 DCS-600R (아로카 주식회사) 을 사용하여 골밀도 측정하였다. 골밀도는 대퇴골 전체, 및 전체를 삼등분하여 근위단, 골간부 (骨幹部) 및 원위단 부분으로 나눠 평가하였다.
본 시험에 있어서, 실시예 9, 33, 36, 118 의 화합물은 3 ㎎/㎏ 이하에서 유의하게 골밀도를 증가시켰다.
(시험예 4) 골절 치유에 대한 영향
12 주령 암컷 F344 래트를 챨스 리버로부터 구입하여 이하의 실험에 사용하였다. 펜토바르비탈나트륨 마취하에 Li 들의 방법 (J. Bone Miner. Res 1999, 14 : 969-979) 에 준하여 골절술을 실시한다. 수술 다음날로부터 0.5 ％ methyl cellulose 용액 (와코쥰야쿠 Cat. No.133-14255) 에 현탁시킨 피험 화합물을 하루 1 회, 주 6 일 경구 투여하였다. 투여 6 주 후에, 펜토바르비탈나트륨 마취하에 복부 대동맥으로부터 전채혈하여 안락사시키고, 대퇴골을 적출하였다.
적출한 대퇴골은 연부 조직을 제거한 후, 골강도 측정 장치 MZ-500D (주식회사 마루토) 를 사용하여 측정한다. 3 점 휨 시험을 실시하여 최대 하중으로 평가한다.
실시예
<실시예 1>
8-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 4]
Figure pct00004
(1a) 에틸 8-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복시레이트
에틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복시레이트 (9.89 g, 35.2 m㏖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 (2.47 g, 3.52 m㏖) 및 탄산칼륨 (14.6 g, 106 m㏖) 에 대하여 2-[4-(메톡시메톡시)-3-메틸페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (12.9 g, 45.7 m㏖) 을 에탄올 (300 ㎖) 에 녹이면서 첨가하고, 추가로 물 (2.53 ㎖) 을 첨가하였다. 반응액을 질소 분위기하에, 90 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 냉각 후, 에탄올 (300 ㎖), 진한 황산 (32 ㎖) 을 첨가하여, 90 ℃ 에서 45 분간 교반하였다.
냉각 후, 반응액을 포화 중조수와 아세트산에틸의 현탁액에 천천히 첨가하여, 석출된 고체를 여과 채취하고 건조시켜, 표기 목적 화합물 (8.42 g, 수율 77 ％) 을 얻었다.
Figure pct00005
(1b) 8-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
실시예 1 (1a) 에서 합성한 에틸 8-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복시레이트 (100 ㎎, 0.32 m㏖) 를 7M 암모니아 메탄올 용액 (10 ㎖) 에 용해시켜, 80 ℃ 에서 3 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 목적 화합물 (51 ㎎, 수율 56 ％) 을 얻었다.
Figure pct00006
<실시예 2>
8-(3-플루오로-4-{2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 5]
Figure pct00007
(2a) 에틸 8-[3-플루오로-4-(2-{2-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]에톡시}에톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카르복시레이트
실시예 1 (1a) 에서 합성한 에틸 8-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복시레이트 (300 ㎎, 0.961 m㏖) 와 2-{2-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]에톡시}에탄올 (338 ㎎, 1.44 m㏖) 을 톨루엔 (3.0 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (348 ㎎, 1.44 m㏖) 의 톨루엔 (3.0 ㎖) 용액을 첨가하여, 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 75 : 25 - 30 : 70, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (353 ㎎, 수율 70 ％) 을 얻었다.
Figure pct00008
(2b) 8-[3-플루오로-4-(2-{2-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]에톡시}에톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
실시예 2 (2a) 에서 합성된 에틸 8-[3-플루오로-4-(2-{2-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]에톡시}에톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카르복시레이트 (353 ㎎, 0.668 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (1a) 와 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물의 미정제 생성물을 얻어, 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
(2c) 8-(3-플루오로-4-{2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
실시예 2 (2b) 에서 합성된 8-[3-플루오로-4-(2-{2-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]에톡시}에톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드를 메탄올 (7.0 ㎖) 에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물을 0 ℃ 에서 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다.
반응액에 포화 중조수를 첨가하여 중화를 실시하고, 그대로 감압하에 농축하였다. 잔류물에 클로로포름과 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 여과를 실시하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 30 : 70 - 0 : 100, V/V, 아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 90 : 10, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (110 ㎎, 수율 40 ％ (2 공정)) 을 얻었다.
Figure pct00009
<실시예 3>
4-{2-[4-(2-카르바모일-1,6-나프티리딘-8-일)-2-플루오로페녹시]에톡시}벤조산염산염
[화학식 6]
Figure pct00010
실시예 1 (1a) 에서 합성한 에틸 8-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복시레이트와 참고예 9 에서 합성한 tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트로부터, 실시예 2 (2a), (2b) 와 동일한 방법을 사용하여 합성한 tert-부틸 4-{2-[4-(2-카르바모일-1,6-나프티리딘-8-일)-2-플루오로페녹시]에톡시}벤조에이트 (174 ㎎, 0.346 m㏖) 를 1,4-디옥산 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 4M HCl/1,4-디옥산 용액 (8.0 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 밤새 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 메탄올을 첨가하여 현탁시켜서, 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 건조시켜, 표기 목적 화합물 (116 ㎎, 수율 70 ％) 을 얻었다.
Figure pct00011
<실시예 4>
4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 7]
Figure pct00012
(4a) 2-(트리메틸실릴)에틸{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복시레이트
2-(트리메틸실릴)에틸4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (500 ㎎, 1.2 m㏖) 를 톨루엔 (10 ㎖) 에 용해시키고, 참고예 2 에서 합성한 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에톡시}테트라하이드로-2H-피란 (630 ㎎, 1.8 m㏖), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9-디메틸잔텐 (210 ㎎, 0.36 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (160 ㎎, 0.17 m㏖), 탄산칼륨 (500 ㎎, 3.6 m㏖) 을 첨가하였다. 100 ℃ 에서 4 시간 교반 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 50 : 50, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (307 ㎎, 수율 52 ％) 을 얻었다.
Figure pct00013
(4b) 4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 4 (4a) 에서 합성한 2-(트리메틸실릴)에틸[4-(2-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시)페닐]이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (305 ㎎, 0.62 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라하이드로푸란 용액 (1.2 ㎖, 1.2 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 (660 ㎎, 12.3 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (590 ㎎, 3.1 m㏖), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물 (470 ㎎, 3.1 m㏖), 트리에틸아민 (2.1 ㎖, 15.1 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 밤새 교반 후, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 유기층을 모아 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 95 : 5, V/V) 를 사용해서 정제하여, 메탄올-아세트산에틸-헥산으로 재결정하고 표기 목적 화합물 (108 ㎎, 수율 45 ％) 을 얻었다.
Figure pct00014
<실시예 5>
4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 8]
Figure pct00015
질소 분위기하에, 염화암모늄 (133 ㎎, 2.49 m㏖) 을 톨루엔 (2.0 ㎖) 에 현탁시키고, 거기에 트리메틸알루미늄 (2.0M 톨루엔 용액, 1.13 ㎖, 2.26 m㏖) 을 0 ℃ 에서 적하하여, 실온까지 승온 후, 1 시간 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복시레이트로부터 실시예 4 (4a) 와 동일한 방법에 의해 합성된 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (172 ㎎, 0.452 m㏖) 를 톨루엔 (2.0 ㎖) 에 녹이면서 반응액에 첨가하고, 50 ℃ 에서 3 시간 30 분 교반하였다.
0 ℃ 까지 냉각 후, 황산나트륨 10수화물을 첨가하여 실온에서 교반하고, 석출된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 90 : 10, V/V, 아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 98 : 2, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (51 ㎎, 수율 40 ％) 을 얻었다.
Figure pct00016
<실시예 6>
4-[4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 9]
Figure pct00017
(6a) 2-(트리메틸실릴)에틸 4-[4-(1-아세틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복시레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (800 ㎎, 1.90 m㏖), 참고예 10 에서 합성한 1-아세틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피페리딘-4-올 (983 ㎎, 2.85 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 (4a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (931 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
Figure pct00018
(6b) 4-[4-(1-아세틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 6 (6a) 에서 합성한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-[4-(1-아세틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (600 ㎎, 1.22 m㏖) 를 사용하여, 참고예 4 (4b) 와 동일한 방법에 의해서 표기 목적 화합물 (331 ㎎, 수율 69 ％) 을 얻었다.
Figure pct00019
(6c) 4-[4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 6 (6b) 에서 제조한 에틸 4-[4-(1-아세틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드 (209 ㎎, 0.537 m㏖) 에 트리플루오로아세트산 (3.00 ㎖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 24 시간 교반하였다.
냉각 후, 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔크로마토그래피 (아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 95 : 5, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (156 ㎎, 수율 78 ％) 을 얻었다.
Figure pct00020
<실시예 7>
4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드 염산염
[화학식 10]
Figure pct00021
(7a) 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드
2-(트리메틸실릴)에틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (6.00 g, 14.2 m㏖), 및 4-클로로페닐보론산 (3.30 g, 30.0 m㏖) 으로부터 실시예 8 (8a) 와 동일한 방법에 의해 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (3.90 g, 수율 71 ％) 를 얻었다. 그리고 본 화합물 (3.90 g, 9.9 m㏖) 을 사용하고, 실시예 4 (4b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (1.96 g, 수율 70 ％) 을 얻었다.
Figure pct00022
(7b) 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드 염산염
실시예 7 (7a) 에서 합성한 4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드 (1.9 g, 6.7 m㏖) 를 메탄올 (250 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염산디옥산 용액 (5 ㎖, 20 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30 분 교반 후, 감압하에 농축하였다. 디에틸에테르로 공비 (共沸) 후, 메탄올-디에틸에테르로 재결정하여 표기 목적 화합물 (2 g, 수율 93 ％) 을 얻었다.
Figure pct00023
<실시예 8>
4-{4-[포르밀(메틸)아미노]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 11]
Figure pct00024
(8a) 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{4-[(tert-부톡시카르보닐) (메틸)아미노]페닐}이소퀴놀린-6-카르복시레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (1.50 g, 3.56 m㏖), 탄산칼륨 (2.46 g, 17.8 m㏖), tert-부틸 메틸[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]카바메이트 (1.78 g, 5.34 m㏖), 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐디클로로메탄 착물 (291 ㎎, 0.356 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 용해시키고, 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
냉각 후, 반응액을 감압하에 농축하고, 고체를 여과한 후, 디클로로메탄으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 재차 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 80 : 20, V/V) 및 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 50 : 50, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (1.28 g, 수율 75 ％) 을 얻었다.
Figure pct00025
(8b) tert-부틸 [4-(6-카르바모일이소퀴놀린-4-일)페닐]메틸카바메이트
실시예 8 (8a) 에서 합성한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{4-[(tert-부톡시카르보닐) (메틸)아미노]페닐}이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (500 ㎎, 1.05 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (10.0 ㎖) 에 용해시키고, 질소 분위기하에 테트라 n-부틸암모늄플루오라이드/1.0M 테트라하이드로푸란 용액 (1.36 ㎖, 1.36 m㏖) 을 첨가하였다. 반응액을 1 시간 교반 후, 다시 테트라 n-부틸암모늄플루오라이드/1.0M 테트라하이드로푸란 용액 (0.523 ㎖, 0.679 m㏖) 을 첨가하여, 1 시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고, N,N-디메틸포름아미드 (10.0 ㎖) 에 용해시켜, 트리에틸아민 (1.75 ㎖, 12.5 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (42 ㎎, 0.314 m㏖), 염화암모늄 (559 ㎎, 10.5 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (1.00 g, 5.23 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고, 클로로포름과 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 60 : 40 - 0 : 100, V/V, 아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 95 : 5, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (202 ㎎, 수율 51 ％) 을 얻었다.
Figure pct00026
(8c) 4-[4-(메틸아미노)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 8 (8b) 에서 합성한 tert-부틸 [4-(6-카르바모일이소퀴놀린-4-일)페닐]메틸카바메이트 (151 ㎎, 0.402 m㏖) 를 디클로로메탄 (3.5 ㎖) 에 현탁시키고, 거기에 0 ℃ 에서 트리플루오로아세트산 (0.53 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응액을 0 ℃ 까지 냉각하고, 포화 중조수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 모은 유기층을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 50 : 50 - 0 : 100, V/V, 아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 95 : 5, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (102 ㎎, 수율 92 ％) 을 얻었다.
Figure pct00027
(8d) 4-{4-[포르밀(메틸)아미노]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 8 (8c) 에서 합성한 4-[4-(메틸아미노)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드 (30 ㎎, 0.108 m㏖) 에 포름산 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 거기에 0 ℃ 에서 무수 아세트산 (0.15 ㎖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 50 : 50 - 0 : 100, V/V, 아세트산에틸 : 메탄올, 100 : 0 - 98 : 2, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (36 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
Figure pct00028
<실시예 9>
8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 12]
Figure pct00029
(9a) 에틸 8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복시레이트
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카르복실산 (447 ㎎, 1.77 m㏖) 및 참고예 2 에서 합성한 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥산보로란-2-일)페녹시]에톡시}테트라하이드로-2H-피란 (800 ㎎, 2.30 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (1a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (450 ㎎, 수율 60 ％) 을 얻었다.
Figure pct00030
(9b) 8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
실시예 9 (9a) 에서 합성한 에틸 8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복시레이트 (340 ㎎, 0.81 m㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (1b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (318 ㎎, 수율 99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00031
<실시예 10>
N-메틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 13]
Figure pct00032
실시예 9 (9a) 의 합성 과정에서 생기는 중간체 N-메틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복실산 (281 ㎎, 0.71 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 메틸아민염산염 (478 ㎎, 7.13 ㏖), 트리에틸아민 (1.2 ㎖, 8.56 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (33 ㎎, 0.21 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (681 ㎎, 3.56 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 48 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 40 : 60 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (30 ㎎, 수율 10 ％) 을 얻었다.
Figure pct00033
<실시예 11>
N-에틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드
[화학식 14]
Figure pct00034
실시예 9 (9a) 의 합성 과정에서 생기는 N-메틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복실산 (300 ㎎, 0.76 m㏖) 및 에틸아민염산염 (616 ㎎, 7.61 m㏖) 을 사용하고, 실시예 10 과 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (100 ㎎, 수율 31 ％) 을 얻었다.
Figure pct00035
<실시예 12>
4-(6-카르바모일이소퀴놀린-4-일)페닐 디메틸카르바메이트
[화학식 15]
Figure pct00036
(12a) 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{4-[(디메틸카르바모일)옥시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복시레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복시레이트로부터 실시예 8 (8a) 와 동일한 방법으로 합성한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (234 ㎎, 0.64 m㏖) 를 디클로로메탄 (6.5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (178 ㎕, 1.28 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 (23 ㎎, 0.19 m㏖) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 (88 ㎕, 0.96 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 50 : 50, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (260 ㎎, 수율 93 ％) 을 얻었다.
Figure pct00037
(12b) 4-(6-카르바모일이소퀴놀린-4-일)페닐 디메틸카바메이트
실시예 12 (12a) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{4-[(디메틸카르바모일)옥시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (255 ㎎, 0.59 m㏖) 를 사용하고, 실시예 4 (4b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (149 ㎎, 수율 76 ％) 을 얻었다.
Figure pct00038
<실시예 13>
4-{4-[(1E)-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로펜-1-일]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 16]
Figure pct00039
(13a) 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-포르밀페닐)이소퀴놀린-6-카르복시레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (600 ㎎, 1.42 m㏖) 및 4-포르밀페닐보론산 (320 ㎎, 2.14 m㏖) 을 사용하고, 실시예 8 (8a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (427 ㎎, 수율 79 ％) 을 얻었다.
Figure pct00040
(13b) 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{4-[(1E)-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로펜-1-일]페닐}이소퀴놀린-6-카르복시레이트
디에틸 [2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]포스포네이트 (133 ㎎, 0.597 m㏖) 를 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 55 ％ 수소화나트륨 (21 ㎎, 0.48 m㏖) 을 첨가하여 10 분간 교반 후, 거기에 실시예 13 (13a) 에서 합성한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-포르밀페닐)이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (150 ㎎, 0.40 m㏖) 를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 35 : 65, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (168 ㎎, 수율 95 ％) 을 얻었다.
Figure pct00041
(13c) 4-{4-[(1E)-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로펜-1-일]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 13 (13b) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{4-[(1E)-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로펜-1-일]페닐}이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (165 ㎎, 0.37 m㏖) 를 사용하고, 실시예 4 (4b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (104 ㎎, 수율 81 ％) 을 얻었다.
Figure pct00042
<실시예 14>
4-{4-[(1E)-3-(모르폴린-4-일-3-옥소프로펜-1-일]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 17]
Figure pct00043
(14a) 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{4[(1E)-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로펜-1-일]페닐}이소퀴놀린-6-카르복시레이트
실시예 13 (13a) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-포르밀페닐)이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (123 ㎎, 0.33 m㏖) 및 디에틸 [2-(모르폴린-4-일-2-옥소에틸)포스포네이트 (130 ㎎, 0.49 m㏖) 을 사용하고, 실시예 13 (13b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (155 ㎎, 수율 99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00044
(14b) 4-{4-[(1E)-3-(모르폴린-4-일-3-옥소프로펜-1-일]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 14 (14a) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{4[(1E)-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로펜-1-일]페닐}이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (155 ㎎, 0.32 m㏖) 를 사용하고, 실시예 4 (4b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (94 ㎎, 수율 76 ％) 을 얻었다.
Figure pct00045
<실시예 15>
4-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 18]
Figure pct00046
(15a) 2-(트리메틸실릴)에틸 4-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)페닐]이소퀴놀린-6-카르복시레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (300 ㎎, 0.71 m㏖), 및 4-(2-카르복시에틸)페닐보론산 (207 ㎎, 1.07 m㏖) 을 사용하고, 실시예 8 (8a) 와 동일한 방법에 의해 카르복실산 중간체를 얻어, 본 중간체를 단리하지 않고서 실시예 10 과 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (199 ㎎, 수율 57 ％) 을 얻었다.
Figure pct00047
(15b) 4-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 15 (15a) 에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)페닐]이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (195 ㎎, 0.39 m㏖) 를 사용하고, 실시예 4 (4b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (50 ㎎, 수율 33 ％) 을 얻었다.
Figure pct00048
<실시예 16>
4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드
[화학식 19]
Figure pct00049
(16a) 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{4-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]페닐}이소퀴놀린-6-카르복시레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (1.00 g, 2.38 m㏖), 및 tert-부틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복시레이트 (998 ㎎, 2.57 m㏖) 를 사용하고, 실시예 4 (4a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (1.01 g, 수율 79 ％) 을 얻었다.
Figure pct00050
(16b) 2-(트리메틸실릴)에틸 4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복시레이트
실시예 16 (16a) 에서 합성한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-{4-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]페닐}이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (103 ㎎, 0.193 m㏖) 를 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 을 첨가하여, 3 시간 실온에서 교반하였다. 농축 후, 디클로로메탄 (20 ㎖) 으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 ㎖) 으로 중화하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 피리딘 (5 ㎖) 에 용해시키고, 무수 아세트산 (0.5 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 디클로로메탄 (20 ㎖) 으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 ㎖) 으로 중화 후, 디클로로메탄 (20 ㎖) 으로 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압하에 용매를 증류 제거 후, 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 97 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 목적 화합물 (54 ㎎, 수율 58 ％) 을 얻었다.
Figure pct00051
(16c) 4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 16 (16b) 에서 합성한 2-(트리메틸실릴)에틸 4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복시레이트 (54 ㎎, 0.11 m㏖) 를 사용하고, 실시예 4 (4b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (38 ㎎, 수율 90 ％) 을 얻었다.
Figure pct00052
<참고예 1>
2-[3-플루오로-4-(메톡시메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란
[화학식 20]
Figure pct00053
(1a) 4-브로모-2-플루오로-1-(메톡시메톡시)벤젠
4-브로모-2-플루오로페놀 (30 g, 157 m㏖) 을 아세톤 (300 ㎖) 에 용해시키고, 클로로메틸메틸에테르 (18 ㎖, 237 m㏖), 탄산칼륨 (43 g, 235 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 아세톤으로 세정하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 85 : 15, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (36.5 g, 수율 82 ％) 을 얻었다.
Figure pct00054
(1b) 2-[3-플루오로-4-(메톡시메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란
실시예 (8a) 에서 합성한 4-브로모-2-플루오로-1-(메톡시메톡시)벤젠 (20 g, 85 m㏖) 을 디메틸술폭사이드 (200 ㎖) 에 용해시키고, 비스(피나콜레이트)디보론 (28 g, 110 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물 (7.0 g, 8.5 m㏖), 아세트산칼륨 (25 g, 255 m㏖) 을 첨가하여, 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 실온으로 되돌려, 물, 아세트산에틸을 첨가하고 셀라이트를 사용해서 불용물을 제거하고, 여과물을 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 분액하고, 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 80 : 20, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (15.8 g, 수율 66 ％) 을 얻었다.
Figure pct00055
<참고예 2>
4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에톡시)테트라하이드로-2H-피란
[화학식 21]
Figure pct00056
(2a) 2-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에톡시}테트라하이드로-2H-피란
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (10.0 g, 45.5 m㏖), 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (10.0 g, 45.5 m㏖) 을 디메틸포름아미드 (250 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 60 ％ 수소화나트륨, 유성 (油性) (2.98 g, 68.3 m㏖) 을 첨가하여, 빙랭하에 3 시간, 그리고 실온에서 17 시간 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 과잉량의 수소화나트륨을 1M 염산으로 중화시키고, 또 물을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 70 : 30, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (13.3 g, 수율 84 ％) 을 얻었다.
Figure pct00057
(2b) 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에탄올
참고예 2 (2a) 에서 합성한 2-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에톡시}테트라하이드로-2H-피란 (13.0 g, 37.3 m㏖) 을 사용하고, 실시예 2 (2c) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (9.45 g, 수율 96 ％) 을 얻었다.
Figure pct00058
(2c) 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에틸 벤젠술포네이트
실시예 2 (2b) 에서 합성한 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에탄올 (4.4 g, 16.7 m㏖) 을 디클로로메탄 100 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에 트리에틸아민 (4.6 ㎖, 33.2 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 (400 ㎎, 3.3 m㏖), 염화토실 (4.8 g, 25.2 m㏖) 을 순차 첨가하고, 실온으로 되돌려 다시 2 시간 교반하였다. 반응액을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 70 : 30, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (6.1 g, 수율 88 ％) 을 얻었다.
Figure pct00059
(2d) 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에톡시}테트라하이드로-2H-피란
테트라하이드로피란-4-올 (3.7 g, 36.2 m㏖), 및 참고예 2 (2c) 에서 합성한 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]에틸 벤젠술포네이트 (6 g, 14.3 m㏖) 를 사용하고, 참고예 2 (2a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (3.4 g, 수율 68 ％) 을 얻었다.
Figure pct00060
<참고예 3>
디에틸 {[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}포스포네이트
[화학식 22]
Figure pct00061
(3a) (디에톡시포스포릴)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
파라포름알데히드 (137 ㎎) 를 톨루엔 (79.5 ㎕) 에 녹이고, 거기에 트리에틸아민 (52㎕, 0.369 m㏖) 과 디에틸포스파이트 (466 ㎕, 3.62 m㏖) 를 첨가하였다. 이 용액을 질소 분위기하에, 약 90 ℃ 에서 4 시간 교반 후, 125 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각 후, 트리에틸아민 (707 ㎕, 5.07 m㏖) 과 p-톨루엔술포닐클로라이드 (625 ㎎, 3.28 m㏖) 를 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 불필요한 것을 여과하여 제거하였다.
얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과한 후에 감압하에서 용매를 증류 제거함으로써 표기 목적 화합물 (551 ㎎, 수율 47 ％) 을 얻었다.
Figure pct00062
(3b) 디에틸 {[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}포스포네이트
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (313 ㎎, 1.42 m㏖) 및 (디에톡시포스포릴)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (550 ㎎, 1.71 m㏖) 를 사용하고, 참고예 2 (2a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (121 ㎎, 수율 23 ％) 을 얻었다.
Figure pct00063
<참고예 4>
1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]프로판-2-올
[화학식 23]
Figure pct00064
(4a) 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]아세톤
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (770 ㎎, 3.50 m㏖) 및 탄산칼륨 (725 ㎎, 5.25 m㏖) 을 아세톤 (8.0 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 클로로아세톤 (0.344 ㎖, 4.20 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에 65 ℃ 에서 밤새 교반하였다.
반응액을 실온까지 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 디클로로메탄과 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여, 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 유기층을 감압하에 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 70 : 30, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (530 ㎎, 수율 55 ％) 을 얻었다.
Figure pct00065
(4b) 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]프로판-2-올
참고예 4 (4a) 에서 합성한 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]아세톤 (530 ㎎, 1.92 m㏖) 을 에탄올 (5.3 ㎖) 에 용해시켜, 수소화붕소나트륨 (94 ㎎, 2.50 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 그 후 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 70 : 30, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (483 ㎎, 수율 91 ％) 을 얻었다.
Figure pct00066
<참고예 5>
3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)프로판-1-올
[화학식 24]
Figure pct00067
(5a) 4-[3-(벤질옥시)프로폭시]테트라하이드로-2H-피란
테트라하이드로-4-피란올 (0.693 ㎖, 7.27 m㏖) 과 [(3-브로모프로폭시)메틸]벤젠 (1.93 ㎖, 10.9 m㏖) 을 사용하여, 참고예 2 (2a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (437 ㎎, 수율 24 ％) 을 얻었다.
Figure pct00068
(5b) 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)프로판-1-올
참고예 5 (5a) 에서 합성한 4-[3-(벤질옥시)프로폭시]테트라하이드로-2H-피란 (436 ㎎, 1.74 m㏖) 을 에탄올 (1.7 ㎖) 에 용해시키고, 질소 분위기하에 10 ％ 수산화팔라듐-탄소 (44 ㎎) 를 첨가하였다. 수소 치환을 실시하여, 45 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
냉각 후, 반응액을 셀라이트에 의해 여과한 후, 얻어진 유기층을 감압하에 농축하여, 표기 목적 화합물 (279 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
Figure pct00069
<참고예 6>
3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)프로판-1-올
[화학식 25]
Figure pct00070
(6a) 2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸 4-메틸벤젠술포네이트
2-[2-(벤질옥시)에톡시]에탄올 (10.0 ㎖, 55.2 m㏖) 을 사용하고, 참고예 2 (2c) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (18.7 g, 수율 97 ％) 을 얻었다.
Figure pct00071
(6b) 4-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}테트라하이드로-2H-피란
테트라하이드로-4-피란올 (0.784 ㎖, 8.23 m㏖), 및 참고예 6 (6a) 에서 합성한 2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸
4-메틸벤젠술포네이트 (1.92 g, 5.48 m㏖) 를 사용하고, 참고예 2 (2a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (1.31 g, 수율 85 ％) 을 얻었다.
Figure pct00072
(6c) 2-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]에탄올
참고예 6 (6b) 에서 합성한 4-{2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}테트라하이드로-2H-피란 (1.31 g, 4.67 m㏖) 을 사용하고, 참고예 5 (5b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (889 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다.
Figure pct00073
<참고예 7>
tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트
[화학식 26]
Figure pct00074
(7a) tert-부틸 4-하이드록시벤조에이트
4-하이드록시벤조산 (10.0 g, 72.4 m㏖) 과 4-디메틸아미노피리딘 (354 ㎎, 2.90 m㏖) 을 tert-부틸알코올 (200 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (15.3 g, 79.6 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에서 밤새 교반하였다.
반응액을 감압하에 농축하고, 아세트산에틸과 헥산을 첨가하여 디캔테이션하였다. 재차 감압하에서 농축한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 70 : 30, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (5.48 g, 수율 39 ％) 을 얻었다.
Figure pct00075
(7b) tert-부틸 4-[2-(벤질옥시)에톡시]벤조에이트
참고예 7 (7a) 에서 합성한 tert-부틸 4-하이드록시벤조에이트 (2.00 g, 10.3 m㏖), 및 [(3-브로모에톡시)메틸]벤젠 (2.44 ㎖, 15.5 m㏖) 을 사용하고, 참고예 2 (2a) 와 동일한 방법에 의해, 표기 목적 화합물 (2.49 g, 수율 74 ％) 을 얻었다.
Figure pct00076
(7c) tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트
참고예 7 (7b) 에서 합성한 tert-부틸 4-[2-(벤질옥시)에톡시]벤조에이트 (2.49 g, 7.58 m㏖) 를 참고예 5 (5b) 와 동일한 방법에 의해, 표기 목적 화합물 (1.81 g, 수율 100 ％) 을 얻었다.
Figure pct00077
<참고예 8>
4-(2-하이드록시에톡시)-N,N-디메틸벤즈아미드
[화학식 27]
Figure pct00078
디메틸아민염산염 (1.14 g, 14.0 m㏖) 을 톨루엔 (20.0 ㎖) 에 현탁시키고, 거기에 질소 분위기하에, 0 ℃ 에서 2.0M 트리메틸알루미늄/헵탄 용액 (6.25 ㎖, 12.5 m㏖) 을 적하하여, 실온까지 승온하였다. 실온에서 30 분 교반 후, 메틸 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트 (981 ㎎, 5.00 m㏖) 를 첨가하여, 55 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응액에 황산나트륨 10수화물을 첨가하여 교반하고, 석출된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (835 ㎎, 수율 80 ％) 을 얻었다.
Figure pct00079
<참고예 9>
2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]에탄올
[화학식 28]
Figure pct00080
모르폴린 (1.25 ㎖, 14.3 m㏖) 과 메틸 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트 (1.00 g, 5.10 m㏖) 를 사용하고, 참고예 8 과 동일한 방법을 사용하여 표기 목적 화합물 (345 ㎎, 수율 27 ％) 을 얻었다.
Figure pct00081
<참고예 10>
1-아세틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피페리딘-4-올
[화학식 29]
Figure pct00082
(10a) 1-아세틸-4-(4-브로모페닐)피페리딘-4-올
4-(4-브로모페닐)피페리딘-4-올 (2.00 g, 7.81 m㏖) 을 디클로로메탄 (40.0 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (2.72 ㎖, 19.5 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 0 ℃ 에서 아세틸클로라이드 (0.833 ㎖, 11.7 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출 후, 유기층을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 50 : 50 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여, 표기 목적 화합물 (1.85 g, 수율 80 ％) 을 얻었다.
Figure pct00083
(10b) 1-아세틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피페리딘-4-올
1-아세틸-4-(4-브로모페닐)피페리딘-4-올 (1.74 g, 5.82 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (1b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (1.80 g, 수율 89 ％) 을 얻었다.
Figure pct00084
<참고예 11>
2-[4-(2-이소프로폭시에톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란
[화학식 30]
Figure pct00085
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (609 ㎎, 2.76 m㏖) 및 에틸렌글리콜모노이소프로필에테르 (432 ㎎, 4.15 m㏖) 를 사용하고, 실시예 2 (2a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (100 ㎎, 수율 31 ％) 을 얻었다.
Figure pct00086
<참고예 12>
2-{2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-2-일)페녹시]에톡시}테트라하이드로-2H-피란
[화학식 31]
Figure pct00087
(12a) 2-[2-{4-브로모-3-플루오로페녹시}에톡시]테트라하이드로-2H-피란
4-브로모-3-플루오로페놀 (5.00 g, 26.2 m㏖) 을 사용하고, 실시예 2 (2a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (7.10 g, 수율 85 ％) 을 얻었다.
Figure pct00088
(12b) 2-{2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-2-일)페녹시]에톡시}테트라하이드로-2H-피란
참고예 12 (12a) 에서 제조한 2-[2-{4-브로모-3-플루오로페녹시}에톡시]테트라하이드로-2H-피란 (1.59 g, 5.00 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (1b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (1.18 ㎎, 수율 64 ％) 을 얻었다.
Figure pct00089
<참고예 13>
2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥실]옥시}에탄올
[화학식 32]
Figure pct00090
(13a) 4-({4-[2-(벤질옥시)에톡시]시클로헥실}카르보닐)모르폴린
모르폴린 (2.45 ㎖, 28.0 m㏖), 및 에틸 4-하이드록시시클로헥산카르복시레이트 (1.61 ㎖, 10.0 m㏖) 를 사용하고, 실시예 5 와 동일한 방법에 의해 알코올 중간체를 얻었다. 본 중간체를 단리하지 않고서, 참고예 2 (2a) 와 동일한 방법에 의해 2-(벤질옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (4.0 g, 13.0 m㏖) 와 반응시킴으로써 표기 목적 화합물 (1.96 g, 수율 56 ％) 을 얻었다.
Figure pct00091
(13b) 2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥실]옥시}에탄올
참고예 13 (13a) 에서 합성한 4-({4-[2-(벤질옥시)에톡시]시클로헥실}카르보닐)모르폴린 (1.96 g, 5.65 m㏖) 을 사용하고, 참고예 5 (5b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (1.45 g, 수율 99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00092
<참고예 14>
4-(2-하이드록시에톡시)-N,N-디메틸시클로헥산카르복사미드
[화학식 33]
Figure pct00093
(14a) 4-[2-(벤질옥시)에톡시]-N,N-디메틸시클로헥산카르복사미드
에틸 4-하이드록시시클로헥산카르복시레이트 (1.61 ㎖, 10.0 m㏖) 및 디메틸아민염산염 (2.28 g, 28.0 m㏖) 을 사용하고, 참고예 13 (13a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (1.43 g, 수율 47 ％) 을 얻었다.
Figure pct00094
(14b) 4-(2-하이드록시에톡시)-N,N-디메틸시클로헥산카르복사미드
참고예 14 (14a) 에서 제조한 4-[2-(벤질옥시)에톡시]-N,N-디메틸시클로헥산카르복사미드 (1.42 g, 4.64 m㏖) 를 사용하고, 참고예 5 (5b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (996 ㎎, 수율 99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00095
<참고예 15>
4-(2-하이드록시에톡시)-N,N-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드
[화학식 34]
Figure pct00096
(15a) 1,4,9-트리옥사스피로[5.5]운데칸5-온
1,4,8-트리옥사스피로[4.5]데칸 (2.75 g, 19.1 m㏖) 을 디클로로메탄 (40 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리메틸시아나이드 (4.8 ㎖, 38.2 m㏖) 및 요오드화아연 (609 ㎎, 1.91 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물에 1M 수산화나트륨 수용액 (40 ㎖) 을 첨가하여, 110 ℃ 에서 3 시간 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각 후, 농염산을 사용해서 산성으로 하고 감압하에 농축하였다. 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하여 교반하고, 고체를 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축하여, 표기 목적 화합물 (2.71 g, 수율 82 ％) 을 얻었다.
Figure pct00097
(15b) 4-(2-하이드록시에톡시)-N,N-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드
참고예 15 (15a) 에서 제조한 1,4,9-트리옥사스피로[5.5]운데칸-5-온 및 디메틸아민염산염 (659 ㎎, 8.14 m㏖) 을 사용하고, 실시예 5 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (630 ㎎, 수율 99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00098
<참고예 16>
4-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세틸}모르폴린
[화학식 35]
Figure pct00099
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐아세트산 (786 ㎎, 3.0 m㏖) 및 모르폴린 (1.3 ㎖, 15.0 m㏖) 을 사용하고, 실시예 4 (4b) 의 아미드화 공정과 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (346 ㎎, 수율 35 ％) 을 얻었다.
Figure pct00100
<참고예 17>
2-{[1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일]옥시}에탄올
[화학식 36]
Figure pct00101
(17a) 벤질 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복시레이트
벤질 4-하이드록시-1-피페리딘카르복시레이트 (1.50 g, 6.35 m㏖), 및 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (1.92 ㎖, 12.7 m㏖) 을 사용하고, 참고예 2 (2a) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (1.2 g, 수율 52 ％) 을 얻었다.
Figure pct00102
(17b) 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘
(17a) 에서 합성한 벤질 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복시레이트 (1.50 g, 3.15 m㏖) 를 사용하고 참고예 5 (5b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (578 ㎎, 수율 80 ％) 을 얻었다.
Figure pct00103
(17c) 1-(메틸술포닐)-4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘
(17b) 에서 합성한 4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘 (561 ㎎, 2.54 ㎜l), 및 메탄술포닐클로라이드 (375 ㎕, 3.06 m㏖) 를 사용하고, 참고예 2 (2c) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (618 ㎎, 수율 83 ％) 을 얻었다.
(17d) 2-{[1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일]옥시}에탄올
(17c) 에서 합성한 1-(메틸술포닐)-4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피페리딘 (610 ㎎, 1.98 m㏖) 을 사용하고, 참고예 2 (2b) 와 동일한 방법에 의해 표기 목적 화합물 (357 ㎎, 수율 81 ％) 을 얻었다.
Figure pct00104
<참고예 18>
trans-4-(2-하이드록시에톡시)테트라하이드로푸란-3-올
[화학식 37]
Figure pct00105
(18a) trans-4-[2-(벤질옥시)에톡시]테트라하이드로푸란-3-올
2-벤질옥시에탄올 (7.07 g, 46.5 m㏖) 과 3,4-에폭시테트라하이드로푸란 (1.0 g, 11.6 m㏖) 을 디클로로메탄 (5.0 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 3불화붕소디에틸에테르 착물 (0.08 g, 0.58 m㏖) 을 첨가하여 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여 표기 목적 화합물 (2.28 g, 수율 82 ％) 을 얻었다.
Figure pct00106
(18b) trans-4-(2-하이드록시에톡시)테트라하이드로푸란-3-올
(18a) 에서 합성한 trans-4-[2-(벤질옥시)에톡시]테트라하이드로푸란-3-올 (2.20 g, 9.23 m㏖), 에틸비닐에테르 (3.33 g, 46.2 m㏖), 피리디늄파라톨루엔술포네이트 (231 ㎎, 0.92 ㎜l) 를 디클로로메탄 (22 ㎖) 에 용해하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 트리에틸아민 (187 ㎎, 1.84 m㏖) 을 첨가하고, 그대로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸, 100 : 0 - 0 : 100, V/V) 를 사용해서 정제하여 trans-3-[2-(벤질옥시)에톡시]-4-(에톡시메톡시)테트라하이드로푸란 (2.88 g, 수율 100 ％) 을 얻었다. 본 화합물 (1.55 g, 5.00 m㏖) 을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 20 ％ 수산화팔라듐-탄소 (155 ㎎) 를 첨가하여, 수소 분위기하에, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하에 농축하여 표기 목적 화합물 (725 ㎎, 수율 98 ％) 을 얻었다.
Figure pct00107
이하에, 상기 실시예 1-16 의 제조 방법에 준하여 제조한 실시예 화합물의 구조식과 물리 화학적 데이터를 기재한다.
「Ex No.」는 실시예 번호를 나타내고, 「STRUCTURE」는 실시예 화합물의 구조식을 나타내고, 「METHOD」는 상기 일반적 제조 방법 중 실시예에 사용되는 제조 방법을 나타내고, 「DATA」는 실시예 화합물의 물리 화학적 데이터를 나타낸다.
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124

Claims (21)

  1. 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure pct00125

    [식 중, 각 치환기는 다음과 같이 정의된다.
    R1 : 치환기군 α 에서 선택되는 기
    R2 : 치환기군 α 에서 선택되는 기
    (또는, R1 과 R2 가 결합을 형성하며, 치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5-6 원자 고리 복소환기를 형성한다)
    R3 : 수소 원자, 또는, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기
    Z : -CH=, 또는, -N=
    치환기군 α :
    수소 원자, 수산기, 할로겐기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기, 페녹시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 4-모르폴리닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬아미노기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로피리디닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 비닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 할로게노 C1-C6 알콕시기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기
    치환기군 β :
    수산기, 포르밀기, 2-테트라하이드로피라닐옥시기, 3-테트라하이드로피라닐옥시기, C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 4-모르폴리닐기, 4-모르폴리닐카르보닐기, 4-모르폴리닐카르보닐옥시기, 4-모르폴리닐술포닐기, 4-피페리디닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기, 디 C1-C6 알킬포스폰산에스테르기, 2-테트라하이드로푸라닐기, 3-테트라하이드로푸라닐기, C1-C6 알킬카르보닐아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 4-테트라하이드로피라닐옥시기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬옥시기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 4-피페리디닐옥시기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 1-피페리디닐술포닐기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-테트라하이드로푸라닐옥시기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기,
    치환기군 γ :
    수산기, 카르복시기, 할로겐기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노술포닐기, 4-모르폴리닐카르보닐기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬카르보닐아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기]
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    수산기, 할로겐기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬아미노기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로피리디닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 비닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    염소기, 불소기, 수산기, 4-모르폴린-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 프로판-2-일옥시, 2-하이드록시에톡시, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 디플루오로메톡시, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시, 2-(2-하이드록시에톡시)에톡시
  4. 제 1 항 내지 제 3 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 수소 원자, 염소기 또는 불소기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 과 R2 가 결합을 형성하고, 피롤릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ) 이 일반식 (Ⅰ-a) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    [화학식 2]
    Figure pct00126

    [식 중, 각 치환기는 다음과 같이 정의된다.
    R2 : 치환기군 α 에서 선택되는 기
    R3 : 수소 원자, 또는, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기
    Z : -CH=, 또는, -N=
    R4 : 치환기군 δ 에서 선택되는 기
    치환기군 α :
    수소 원자, 수산기, 할로겐기, 니트로기, C1-C6 알킬술포닐기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기, 페녹시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 4-모르폴리닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬아미노기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페리디닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로피리디닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 비닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 할로게노 C1-C6 알콕시기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시기
    치환기군 β :
    수산기, 포르밀기, 2-테트라하이드로피라닐옥시기, 3-테트라하이드로피라닐옥시기, C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 4-모르폴리닐기, 4-모르폴리닐카르보닐기, 4-모르폴리닐카르보닐옥시기, 4-모르폴리닐술포닐기, 4-피페리디닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐옥시기, 디 C1-C6 알킬포스폰산에스테르기, 2-테트라하이드로푸라닐기, 3-테트라하이드로푸라닐기, C1-C6 알킬카르보닐아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 알킬기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 알콕시기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 4-테트라하이드로피라닐옥시기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬옥시기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 4-피페리디닐옥시기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 1-피페리디닐술포닐기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피페라지닐기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 3-테트라하이드로푸라닐옥시기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페녹시기,
    치환기군 γ 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기,
    치환기군 γ :
    수산기, 카르복시기, 할로겐기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1-C6 알킬아미노술포닐기, 4-모르폴리닐카르보닐기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬카르보닐아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기
    치환기군 δ :
    할로게노 C1-C6 알킬기, 디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 페닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 할로게노 C1-C6 알킬기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기]
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2 가 수소 원자, 염소기 또는 불소기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    디 C1-C6 알킬아미노카르보닐기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기,
    치환기군 β 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기
  11. 제 7 항 내지 제 9 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 이하의 치환기군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 2-하이드록시에틸기, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에틸기, 2-(2-하이드록시에톡시)에틸기
  12. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물이 이하의 화합물군에서 선택되는 화합물인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    8-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
    4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    4-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    8-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
    4-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    4-(4-클로로-2-플루오로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    4-(2,4-디플루오로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    4-[4-(디플루오로메톡시)페닐]이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
    4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    N-메틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
    N-메틸-4-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    N-에틸-8-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
    8-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]페닐}-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
    4-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]페닐}이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    4-(4-클로로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    4-(4-플루오로페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    8-(4-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
    4-(4-하이드록시페닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    8-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드,
    4-(1H-인돌-5-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드,
    4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드
  13. 제 12 항에 있어서,
    약리상 허용되는 염이 염산염인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    골형성을 촉진하기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    골대사를 개선하기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서,
    골대사에 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는 의약 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    골대사에 관련된 질환이 골다공증인 의약 조성물.
  19. 포유동물에게 제 14 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사의 개선 방법.
  20. 포유동물에게 제 14 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골대사에 관련된 질환의 예방 방법 또는 치료 방법.
  21. 포유동물에게 제 14 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 골다공증의 예방 방법 또는 치료 방법.
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