KR20140117443A - (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐) 보로네이트의 단리 방법 및 그의 사용 방법 - Google Patents
(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐) 보로네이트의 단리 방법 및 그의 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140117443A KR20140117443A KR1020147020893A KR20147020893A KR20140117443A KR 20140117443 A KR20140117443 A KR 20140117443A KR 1020147020893 A KR1020147020893 A KR 1020147020893A KR 20147020893 A KR20147020893 A KR 20147020893A KR 20140117443 A KR20140117443 A KR 20140117443A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- chloro
- fluoro
- substituted
- phenylboronate
- carbon dioxide
- Prior art date
Links
- -1 (4-chloro-2-fluoro-3-substituted-phenyl) boronates Chemical class 0.000 title claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LVOXVUFKRAUPQA-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-dimethoxyborane Chemical compound COB(OC)C1=CC=C(Cl)C(OC)=C1F LVOXVUFKRAUPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 8
- GUUWIMCGWXFZKT-UHFFFAOYSA-M lithium;methyl carbonate Chemical compound [Li+].COC([O-])=O GUUWIMCGWXFZKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- DKTXXUNXVCHYDO-UHFFFAOYSA-N phenoxyborinic acid Chemical compound OBOC1=CC=CC=C1 DKTXXUNXVCHYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QASFEHCRPLPGES-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(F)C=CC=C1Cl QASFEHCRPLPGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- BZBAYMUKLAYQEO-UHFFFAOYSA-N phenylborane Chemical compound BC1=CC=CC=C1 BZBAYMUKLAYQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 2
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SETXOKRQBMYRMQ-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=C(Cl)C(OC)=C1F Chemical compound [Li]C1=CC=C(Cl)C(OC)=C1F SETXOKRQBMYRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- CSKIJJZFXAACON-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-3,6-dichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(Cl)=CC(NC(C)=O)=C1Cl CSKIJJZFXAACON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 2
- XKGLSKVNOSHTAD-UHFFFAOYSA-N valerophenone Chemical compound CCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 XKGLSKVNOSHTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADGCCVYMKHWYGE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(B2OCCCO2)=C1F ADGCCVYMKHWYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABPKJCRPOQQIHC-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-3,6-dichloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(C(O)=O)=C1Cl ABPKJCRPOQQIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSQMKVUSBRHKDG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(C=2N=C(C=C(N)N=2)C(O)=O)=C1F PSQMKVUSBRHKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGBKWYISOUYAE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=NC(Cl)=N1 UHGBKWYISOUYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBZZRKWZFMCCEJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=C(C=C1Cl)F)C2=NC(=CC(=C2)N)C(=O)O Chemical compound C1=CC(=C(C=C1Cl)F)C2=NC(=CC(=C2)N)C(=O)O QBZZRKWZFMCCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKAPDRSHXQASBY-UHFFFAOYSA-N ClC1(C(C(CC=C1)([Li])Cl)F)OC Chemical compound ClC1(C(C(CC=C1)([Li])Cl)F)OC IKAPDRSHXQASBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WHGLQYBALPTZNJ-UHFFFAOYSA-N furan;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C=1C=COC=1 WHGLQYBALPTZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].CC[CH2-] XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- KZVKFNWNAYUYEU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-acetamido-2-chloropyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NC(C)=O)=NC(Cl)=N1 KZVKFNWNAYUYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/803—Processes of preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/803—Processes of preparation
- C07D213/807—Processes of preparation by oxidation of pyridines or condensed pyridines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트의 단리 방법은 이산화탄소 기체 또는 이산화탄소 고체 (드라이 아이스)를 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 용액에 첨가하여 적어도 하나의 리튬 염을 이산화탄소 기체 또는 이산화탄소 고체 (드라이 아이스)와 반응시키고 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 침전된 고형물을 포함한 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 침전된 고형물은 혼합물로부터 제거할 수 있다. 메틸-4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트의 사용 방법 또한 개시한다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트가 약 90% 이상의 수율로 수득될 수 있는, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트의 단리 방법 중 하나에 의해 제조된 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트 또한 개시한다.
Description
본 출원은 "(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)보로네이트의 단리 방법 및 그의 사용 방법"이란 제목으로 2011년 12월 30일에 출원된, 미국 가특허 출원 일련 번호 61/582,175를 우선권 주장한다.
본 개시내용의 실시양태는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트의 단리 방법, 및 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트의 사용 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 실시양태는 또한 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트 (PBA-diMe)의 단리 방법, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (PBA), 및 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난 (PBE)은, 제초제 중간체로서 유용한, 6-(다치환된 아릴)-4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 및 2-(다치환된 아릴)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산의 합성에 유용하다.
PBA는 2-클로로-6-플루오로아니솔을 n-부틸 리튬 및 트리메틸 보레이트 B(OMe)3와 반응시키고, 수성 염기를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고, 반응 혼합물을 염산으로 산성화함으로써 합성될 수 있다. PBA는 PBE를 형성하도록 1,3-프로판디올을 사용하여 에스테르화될 수 있다.
전구체를 PBA 또는 또 다른 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산으로 단리하고 이를 사용하여 6-(다치환된 아릴)-4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 및 2-(다치환된 아릴)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산을 효율적으로 합성함으로써 단위 조작을 줄일 수 있다면 바람직할 것이다.
<개시내용>
본 개시내용의 실시양태는 이산화탄소 기체 또는 이산화탄소 고체 (드라이 아이스)를 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 용액에 첨가하여 적어도 하나의 리튬 염을 이산화탄소 기체와 반응시키고 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 침전된 고형물을 포함한 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트의 단리 방법을 포함한다. 침전된 고형물은 혼합물로부터 제거할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 2-클로로-6-플루오로아니솔 및 1,2-디메톡시에탄을 포함한 용액을 n-부틸 리튬과 접촉시켜 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔 및 1,2-디메톡시에탄을 포함한 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트의 합성 및 단리 방법을 포함한다. 반응 혼합물을 트리메틸 보레이트와 접촉시켜 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트, 1,2-디메톡시에탄, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 염수화(salinated) 페닐 보로네이트 용액을 형성할 수 있다. 이산화탄소 기체 또는 이산화탄소 고체 (드라이 아이스)를 염수화 페닐 보로네이트 용액에 도입하여 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트, 1,2-디메톡시에탄, 및 리튬 메틸 카르보네이트를 포함한 혼합물을 형성할 수 있다. 리튬 메틸 카르보네이트를 분리하여 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트 및 1,2-디메톡시에탄을 포함한 탈염(desalinated) 페닐 보로네이트 용액을 형성할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트, 예를 들어, 메틸 4-아세틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 반응시켜, 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트, 예를 들어, 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것을 포함하는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트의 사용 방법을 포함한다.
본 개시내용의 특정 실시양태는 이산화탄소 기체 또는 이산화탄소 고체 (드라이 아이스)를 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 용액에 첨가하여 적어도 하나의 리튬 염을 이산화탄소 기체와 반응시켜 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 침전된 고형물을 포함한 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 포함한다. 이어서 침전된 고형물은 혼합물로부터 제거할 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트의 수율은 약 90% 이상이다.
<본 발명의 실시 방법>
4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 예컨대 PBA-diMe의 단리 방법을 개시한다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트는 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 및 불활성 유기 용매를 포함한 용액을 알킬 리튬 및 친전자성 보론산 유도체와 반응시켜 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 염수화 페닐 보로네이트 용액을 형성함으로써 합성될 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트는 페닐 보로네이트 용액을 이산화탄소 (CO2) 기체 또는 이산화탄소 고체 (드라이 아이스)에 노출시킴으로써 적어도 하나의 리튬 염으로부터 단리될 수 있다. 여과를 수행한 후, 불활성 유기 용매 중에 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 포함한 탈염 페닐 보로네이트 용액을 얻을 수 있다. 탈염 페닐 보로네이트 용액은 추가 반응, 예컨대 스즈키(Suzuki) 커플링 반응에 바로 사용하여, 추가 화학적 화합물, 예컨대 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트, 예를 들어, 메틸-4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성할 수 있다.
1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠으로부터 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트의 제조에 관한 반응식은 하기에 나타낸다:
상기 식에서 X는 F, OR1, 또는 NR2R3이고, Y는 H 또는 F이고, 각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 또는 부틸 기이고, M은 보론산 유도체이다. 반응식은 하기에서 상세히 기술한다.
알킬 리튬을 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 포함한 용액에 첨가하거나 도입하여 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠과 알킬 리튬 간의 리튬화 반응을 촉진하고 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 포함한 반응 혼합물을 형성할 수 있다. 적어도 일부 실시양태에서, 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠은 2-클로로-6-플루오로아니솔 (2,6-CFA)이다. 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠은, 본원에서 상세히 기술되지 않은, 종래의 기법에 의해 제조할 수 있다. 알킬 리튬은 리튬 및 알킬 관능기 (즉, 직쇄, 분지쇄, 또는 환형 배열을 가짐), 예컨대 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 시클로부틸, 1-메틸프로필, 또는 헥실을 포함한 임의의 화합물일 수 있다. 비제한적인 예로서, 알킬 리튬은 메틸 리튬, n-부틸 리튬 (n-BuLi), s-부틸 리튬, t-부틸 리튬, 또는 프로필 리튬을 포함할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 알킬 리튬은 n-BuLi이다. 알킬 리튬은, 시그마-알드리치 캄파니(Sigma-Aldrich Co.) (미주리주 세인트 루이스)를 포함하나 이로 한정되지 않는 수많은 공급원으로부터 상업적으로 입수가능하다. 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠이 2,6-CFA이고 알킬 리튬이 n-BuLi인 실시양태에서, 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠은 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔 (Li-2,6-CFA)일 수 있다.
리튬화 반응은 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠이 적어도 부분적으로 용해되는 불활성 유기 용매에서 수행할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠은 적어도 실질적으로 불활성 유기 용매에 용해된다. 불활성 유기 용매는, C5-C8 탄화수소 (즉, 직쇄, 분지형, 또는 환형 배열을 가짐), 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 이소-옥탄, 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄을 포함한 글리콜 에테르), 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 적어도 일부 실시양태에서, 불활성 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄 (DME)이다.
1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠에 대해 적어도 1 몰 당량의 알킬 리튬을 사용할 수 있다. 알킬 리튬을 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물에 대해 약간 과량으로, 예컨대 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠에 대해 약 1 몰% 내지 약 10 몰% 과량으로, 또는 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠에 대해 약 2 몰% 내지 약 5 몰% 과량으로 첨가할 수 있다. 리튬화 반응은 무수 조건 하에, 대기압 또는 그 초과에서, 그리고 약 -30℃ 이하, 바람직하게는 -50℃ 미만, 예컨대 약 -65℃ 미만의 온도에서 수행할 수 있다. 플루오로 치환기가 결합된 탄소 원자 (C3)와 Y 기가 결합된 또 다른 탄소 원자 (C5) 사이의 위치 (C4)에서 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠의 탈양성자화를 가능하게 하는 충분한 양의 시간 동안 반응 혼합물을 (예를 들어, 격랍 용기의 교반, 초음파 교반, 진탕을 통해) 교반할 수 있다. 리튬화 반응은 불활성 분위기 하에, 예컨대 질소 (N2) 분위기 하에 수행할 수 있다.
친전자성 보론산 유도체를 반응 혼합물에 첨가하거나 도입하여 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠과 반응시키거나 접촉시켜 (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 적어도 하나의 리튬 염, 예컨대 리튬 메톡시드를 포함한 염수화 페닐 보로네이트 용액을 형성할 수 있다. 친전자성 보론산 유도체는 트리알킬 보레이트, 예컨대 트리메틸 보레이트 (B(OMe)3), 트리이소프로필 보레이트 (B(OiPr)3) 또는 트리에틸 보레이트 (B(OEt)3)일 수 있다. 적어도 일부 실시양태에서, 친전자성 보론산 유도체는 B(OMe)3이다. 친전자성 보론산 유도체가 B(OMe)3이고 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠이 Li-2,6-CFA인 실시양태에서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트는 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트 (PBA-diMe)일 수 있다. 약 -65℃ 이하의 반응 혼합물의 온도를 유지하면서, 친전자성 보론산 유도체를 서서히 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 친전자성 보론산 유도체가 리튬화 1-플루오로-2-치환된-3-클로로벤젠과 반응하기에 충분한 양의 시간 동안 교반할 수 있다. 반응의 종료까지 염수화 페닐 보로네이트 용액은 약 20℃ 내지 약 25℃ (예를 들어, 주위 온도)의 범위 내의 온도를 가질 수 있다.
4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 단리하기 위해, CO2 기체를 염수화 페닐 보로네이트 용액에 (예를 들어, CO2를 염수화 페닐 보로네이트 용액을 통해 버블링하여) 첨가 또는 도입하거나 이탄화탄소 고체 (드라이 아이스)를 첨가하여 적어도 하나의 리튬 염과 반응시켜 침전된 고형물, 예컨대 리튬 메틸 카르보네이트를 포함한 혼합물을 형성할 수 있다. 침전된 고형물을 (예를 들어, 혼합물의 여과를 통해) 실질적으로 분리하거나 제거하여 불활성 유기 용매에서 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 포함한 탈염 페닐 보로네이트 용액을 형성할 수 있다. 적어도 일부 실시양태에서, 탈염 페닐 보로네이트 용액은 DME에서 PBA-diMe를 포함한다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트는 탈염 페닐 보로네이트 용액 중에 남아 있을 수도 있고 추가 농축 또는 건조 없이 후속적 반응에 바로 사용할 수도 있다. 임의로, 탈염 페닐 보로네이트 용액은 감압 하에 또는 결정화에 의해 탈용매화되어 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 고형물로서 단리할 수 있다.
하기 상세한 반응식은 2,6-CFA의 PBA-diMe로의 대표적인 전환을 나타낸다:
2,6-CFA를 약 -65℃ 이하의 온도에서 무수 DME에서 n-BuLi과 반응시켜 Li-2,6-CFA를 포함한 반응 혼합물을 형성할 수 있다. B(OMe)3을 반응 혼합물에 첨가하거나 도입할 수 있고 여기서 Li-2,6-CFA와 반응시키거나 접촉시켜 PBA-diMe, DME, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 염수화 페닐 보로네이트 용액을 형성할 수 있다. CO2를 염수화 페닐 보로네이트 용액을 통해 버블링하여 적어도 하나의 리튬 염과 반응시키거나 접촉시켜 리튬 메틸 카르보네이트, PBA-diMe, 및 DME를 포함한 혼합물을 형성할 수 있다. 혼합물을 여과하여 리튬 메틸 카르보네이트를 실질적으로 제거하고 DME에서 PBA-diMe를 포함한 탈염 페닐 보로네이트 용액을 형성할 수 있다. PBA-diMe의 수율은 약 90% 이상, 예컨대 약 95% 이상, 또는 약 97% 이상일 수 있다.
탈염 페닐 보로네이트 용액 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트 고형물을 추가 화학 반응, 예컨대 스즈키 커플링 반응에 이용할 수 있다. 비제한적인 예로서, 탈염 페닐 보로네이트 용액 (또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트 고형물)에 메틸-4-아세틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트 (즉, 아세틸화 아미노피랄리드 메틸 에스테르-AcAP-Me)와의 교차-커플링 반응을 실시하여, 메틸 4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트, 예컨대 메틸 4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 (Ac729-Me)를 생성하거나 형성할 수 있다. 교차-커플링 반응은 팔라듐 촉매, 리간드, 및 염기의 존재 하에 일어날 수 있다. 적어도 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트 (Pd(OAc)2)이고, 염기는 수성 탄산칼륨 (K2CO3)이고, 리간드는 트리페닐포스핀 (PPh3)이다. AcAP-Me는 고형물로서 사용할 수도 있고 또는 용매, 예컨대 MIBK, MeCN, EtOAc, 톨루엔, 물, 또는 그의 조합 중에 제공할 수도 있다. 대안적인 실시양태에서, PBA-diMe을 사용하여 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산을 제조할 수 있다. PBA-diMe에 대한 커플링 파트너는 메틸 6-아세틸아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 또는 그의 보호되지 않은 버전인 6-아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복실산일 것이다.
팔라듐 촉매, 리간드, 및 염기를 AcAP-Me 및 탈염 페닐 보로네이트 용액 (또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트 고형물)을 포함한 탈산소화 혼합물에 첨가하여 커플링 반응 혼합물을 형성할 수 있다. 커플링 반응 혼합물을 약 40℃ 내지 약 70℃의 범위 내의 온도에서 교차-커플링 반응을 완료하기에 충분한 양의 시간 동안 교반하여 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노 피콜리네이트, 예를 들어, 메틸-4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 포함한 유기 상을 갖는 3차 다상 용액을 형성할 수 있다. 팔라듐 촉매를 (예를 들어, 3차 다상 용액을 셀라이트에 노출시킴으로써) 제거할 수도 있고, 유기 상을 분리하거나 추출할 수도 있다. 커플링 반응 혼합물이 PBA-diMe 및 AcAP-Me을 포함하는 실시양태에서, Ac729-Me의 수율은 약 85% 초과, 예컨대 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과일 수 있다.
6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트, 예를 들어, 메틸-4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 AcAP-Me와의 커플링 반응에서 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 사용하는 것이, (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)보론산 (예를 들어, PBA)를 사용하거나 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트 에스테르 (예를 들어, PBE)를 사용하는 것에 비해 바람직한데, 이것이 더 적은 단위 조작으로 (예를 들어, 통상적으로, 예를 들어, PBA 또는 PBE의 형성, 예컨대 가수분해, 1차 상 분리, 유기 세척, 2차 상 분리, 산성화, 및 추출과 관련된 조작을 생략할 수 있음) 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트, 예를 들어, 메틸-4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트가 생성될 수 있게 하기 때문이다. 그런데도, AcAP-Me와의 커플링 반응에서 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 염수화 페닐 보로네이트 용액을 사용하면 메틸-4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 매우 불량한 수율 (예를 들어, 5% 미만)로 생성한다. 특정 이론에 얽매임 없이, 매우 불량한 수율은 적어도 하나의 리튬 염의 존재에 의해 유발되는 가수분해에 기인한다. 유리하게는, CO2 기체 또는 CO2 고체 (드라이 아이스)를 염수화 페닐 보로네이트 용액에 첨가하거나 도입하면 적어도 하나의 리튬 염의 제거를 촉진하여, 탈염 페닐 보로네이트 용액과 AcAP-Me 사이의 커플링 반응을 통해 메틸-4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 양호한 수율 (예를 들어, 85% 이상)로 생성할 수 있게 한다.
불활성 유기 용매 중의 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 단리하기 위해 CO2 기체 또는 CO2 고체 (드라이 아이스)를 염수화 페닐 보로네이트 용액에 첨가하거나 도입하는 것은 또한 임의의 물을 불활성 유기 용매에 첨가하거나 도입하기 전에 불활성 유기 용매를 재활용하거나 회수할 기회를 제공한다. 일반적으로, 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 및 알킬 리튬 간의 리튬화 반응에서 사용된 경우, 불활성 유기 용매는 실질적으로 물-비함유 (보통 "드라이"한 것으로 지칭됨)로 유지된다. 적어도 몇몇 불활성 유기 용매, 예컨대 DME가, 실질적으로 물에 혼화성이므로, 불활성 유기 용매를 물로부터 분리하는 것은 어렵고 역효과를 낳을 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트 에스테르의 합성 방법은 통상적으로 (예를 들어, 수성 염기를 통한 (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)보로네이트의 가수분해 동안) 불활성 유기 용매를 물에 노출시킨다. 반대로, 불활성 유기 용매 중의 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 CO2 기체 또는 CO2 고체 (드라이 아이스)로 단리하고 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트, 예를 들어, 메틸-4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는데 탈염 페닐 보로네이트 용액을 사용함은, 불활성 유기 용매가 물에 노출되는 것을 피할 수 있어, 적어도 추가 리튬화 방법을 위한 불활성 유기 용매의 보다 효율적인 재활용 또는 재사용을 가능하게 한다.
이하 실시예는 본 개시내용의 실시양태를 보다 상세히 설명하는데 기여한다. 이 실시예는 본 발명의 범위에 대해 포괄하거나 배제하는 것으로 간주해서는 안된다.
실시예
실시예 1: PBA-diMe의 합성, 단리, 및 사용
무수 DME (118 mL) 중 2,6-CFA (15.2 g, 93.5 mmol)의 용액을 500 mL 병에서 제조했다. 분자체를 가해 물을 제거하고, 수분 함량을 칼 피셔(Karl Fischer) 적정에 의해 측정하여 100 ppm 미만 (80 ppm 측정)의 수분을 확인했다. 용액을 셉텀 포트를 통해 반응기로 옮기고 셉텀을 교체했다. 질소 패드가 시작되었다. 교반기를 작동시키고 270 rpm으로 설정했다. 반응기 아래의 듀어 접시를 아세톤 용매로 반쯤 차게 채웠다. 드라이 아이스 덩어리를 서서히 가했다. 욕조 용매가 찬 경우 욕조 용매 수위가 반응기 내의 2,6-CFA 용액의 수위 보다 높도록 더 많은 용매를 서서히 가했다. 드라이 아이스 덩어리를 주기적으로 가함으로써 실험 동안 욕조를 -76℃로 유지했다. 2,6-CFA 용액을 -72℃로 냉각시켰다. 헥산 중 n-BuLi (2.5 M, 41.5 ㎖)을 60 mL 플라스틱 시린지로 로딩하고 시린지 펌프에 배치했다. 0.7 ㎖/min의 첨가 속도로 시린지 펌프를 작동시켰다. 64 분 후 n-BuLi 첨가가 완료되었다. 반응 용액을 -72℃에서 57 분 동안 유지했다. B(OMe)3 (13.1g, 14.06 mL)을 24 mL 플라스틱 시린지에 로딩하고 시린지 펌프에 배치했다. 교반기를 302 rpm으로 올렸다. 반응 용액은 -72℃에 있은 채, 시린지 펌프를 0.4 mL/min의 첨가 속도로 작동시켰다. 보레이트 첨가는 40 분 후 완료되었다. 반응 용액은 찬 욕조에서 밤새 220 rpm 교반에서 정치시켰다. 총 153 g의 PBA-diMe을 포함한 반응 용액을 수거했다. 내부 표준물을 사용한 GC 방법을 사용하여 용액 중의 PBA-diMe의 양을 정량화했다. 98%의 PBA-diMe로의 전환율이 산출되었고 2%의 본래 비전환 2,6-CFA가 또한 정량화되었다. PBA-diMe 용액을 18℃에서 반응기에서 교반했다. 교반기를 작동시키고 294 rpm으로 설정했다. 작은 렉처 보틀(lecture bottle)로부터 CO2 기체를 서서히 용액으로 ¼ 인치 (0.635 ㎝) 유리관을 통해 42 분에 걸쳐 버블링했다. 용액을 21℃로 가열했다. 총 7.2 g (1.5 당량)의 CO2 기체를 첨가했다. 혼합물은 미세 백색 고형물로 매우 탁했다. 혼합물 (153 g)은 #1 와트만(Whatman) 여과지 및 수분 흡출기를 사용하여 7.5 ㎝ 뷰흐너(Buchner) 깔대기에서 여과했다. 미세 백색 고형물 (리튬 메틸 카르보네이트)을 제거했다. 3.5 g의 헥산을 사용하여 고형물을 헹구었다. 141 g의 여액을 수거했다. 3.5 g의 건조한 백색 고형물을 수거했다. PBA-diMe 여액 용액을 수분 흡출기, 드라이 아이스 트랩, 및 오버헤드 리시버가 장착된 회전-증발기 상의 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 회전-증발기는 욕조를 사용하여 25℃에서 작동되었다. 진공은 45 mmHg 내지 15 mmHg의 범위에 있고 최종 욕조 온도는 31℃였다. 17 분 후 106.5 g의 오버헤드 용매가 수거되었고 30.1 g의 기저액이 남아 있었다. GC에 의한 기저액의 분석에서 59.4 중량%의 PBA를 제공했다. 절차에 의해 PBA의 97% 회수율이 얻어졌다. PBA-diMe 여액 용액의 일부는 스즈키 커플링 반응에 사용하였다. 콘덴서, 열전대 온도 프로브, 자석 교반 바 및 N2 주입구를 갖춘 50 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에 AcAP-Me (3.0 g, 11.4 mmol)을 가했다. 상기 둥근 바닥 플라스크에 PPh3 (90 ㎎, 0.342 mmol), 이어서 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBAB, 37 ㎎, 0.114 mmol)를 가했다. Pd(OAc)2 (26 ㎎, 0.114 mmol)를 고형물로서 상기 둥근 바닥 플라스크에 질소 분위기 하에 가했다. 용매, 톨루엔 (16.3 mL) 및 아세토니트릴 (3.0 mL)을 개별적으로 교반하면서 30 분 동안 N2로 스파징한 후 반응 혼합물에 첨가했다. K2CO3의 수용액 (22.8 %, 17 mL, 30 분 동안 N2로 미리 스파징됨)을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 2 시간 후 반응을 GC에 의해 샘플링하여 반응의 완료를 결정했다. 일단 반응이 완료되면 혼합물을 가열된 분별 깔대기로 옮겨 상을 분리했다. 유기 상은 내부 표준물 (발레로페논)을 사용하는 GC에 의해 샘플링하여 Ac729-Me (3.55 g, 81 %)을 89% 전환율로 수득했다.
실시예 2: 비교 실시예
2,6-CFA (144.5g, 900 mmol)를 직접 오버헤드 기계적 교반기, 열전대 온도 프로브, 및 N2 주입구를 갖춘 3-구 2-L 둥근 바닥 플라스크로 칭량했다. 무수 DME (1125 mL)를 상기 둥근 바닥 플라스크에 가했다. 드라이 아이스/아세톤 욕조를 사용하여 반응을 -78℃로 냉각시켰다. 일단 반응이 약 -77℃에 도달한 경우 n-BuLi (425 mL, 1035 mmol, 헥산 중 2.5M)을 시린지 펌프를 사용하여 1 시간 기간에 걸쳐 서서히 적가했다. 첨가 동안 도달한 최고 온도는 -68.8℃였다. n-BuLi의 첨가가 완료된 후, 반응을 -73.5℃에서 1 시간 동안 교반하도록 정치시켰다. 1 시간 후, B(OMe)3 (10.5 mL, 93.42 mmol)을 첨가 깔대기를 사용하여 약 1 시간 기간에 걸쳐 적가했다. 첨가 동안 도달한 최고 온도는 -65.6℃였다. B(OMe)3의 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 승온시켰다. 일단 반응 혼합물이 실온에 도달한 경우, 반응 혼합물을 그 온도 (∼20.4℃)에서 추가 1 시간 동안 교반하도록 정치시켰다. 반응 및 안정성 검토를 위해 PBA-diMe 용액 (115.74 g)을 제거했다. PBA-diMe는 내부 표준물 (발레로페논)을 사용하는 GC에 의해 분석하여 17.07 중량%의 PBE (13.02 중량%의 PBA)를 제공했다. 절차에 의해 PBA의 95% 회수율이 얻어졌다. PBA-diMe 용액의 일부는 스즈키 커플링 반응에 사용하였다. 콘덴서, 열전대 온도 프로브, 자석 교반 바 및 N2 주입구를 갖춘 50 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에 AcAP-Me (3.0 g, 11.4 mmol)을 가했다. 상기 둥근 바닥 플라스크에 PPh3 (90 ㎎, 0.342 mmol), 이어서 TBAB (37 ㎎, 0.114 mmol)를 가했다. Pd(OAc)2 (26 ㎎, 0.114 mmol)를 고형물로서 상기 둥근 바닥 플라스크에 N2 분위기 하에 가했다. MeCN (19.0 mL)을 개별적으로 교반하면서 30 분 동안 N2로 스파징한 후 상기 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. PBA-diMe 용액 (17.07 wt%, 14.82 mmol)을 교반하면서 30 분 동안 N2로 스파징한 후 반응 혼합물에 첨가했다. K2CO3의 수용액 (22.8 %, 17 mL, 30 분 동안 N2로 미리 스파징됨)을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 2 시간 후, 반응을 GC에 의해 샘플링하여 반응의 완료를 결정했다. GC에서 매우 적은 생성물 (＜5%)을 보여주었다. GC에서 또한 AcAP-Me의 완전한 소비 (아마 가수분해로 인함)를 보여주었다.
본 발명은 다양한 변형 및 대안적 형태가 가능할 수 있지만, 본원에서는 특정 실시양태를 예로서 상세히 서술했다. 그러나, 본 발명은 개시된 특정 형태로 제한된 것으로 의도된 것이 아님을 이해해야 한다. 오히려, 본 발명은 이하 첨부한 특허청구범위 및 그의 합법적 등가물에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 속하는 모든 변형, 등가물, 및 대안물을 포괄할 수 있다.
Claims (15)
- 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트의 단리 방법으로서,
이산화탄소 기체 또는 이산화탄소 고체 (드라이 아이스)를 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 용액에 첨가하여 적어도 하나의 리튬 염을 이산화탄소 기체와 반응시키고 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 침전된 고형물을 포함한 혼합물을 형성하고;
침전된 고형물을 상기 혼합물로부터 제거하는 것을 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 이산화탄소 기체 또는 이산화탄소 고체 (드라이 아이스)를 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 용액에 첨가하는 것이 이산화탄소 기체를 상기 용액을 통해 약 20℃ 내지 약 25℃의 범위 내의 온도에서 버블링하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 이산화탄소 기체 또는 이산화탄소 고체 (드라이 아이스)를 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 용액에 첨가하는 것이 이산화탄소 기체를 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트, 1,2-디메톡시에탄, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 용액에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 침전된 고형물을 혼합물로부터 제거하는 것이 1,2-디메톡시에탄에서 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트를 회수하는 것을 포함하는 방법.
- 제3항에 있어서, 1,2-디메톡시에탄에서 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트를 회수하는 것이 약 90% 이상의 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트의 수율을 얻는 것을 포함하는 방법.
- 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트의 합성 및 단리 방법으로서,
2-클로로-6-플루오로아니솔 및 1,2-디메톡시에탄을 포함한 용액을 n-부틸 리튬과 접촉시켜 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔 및 1,2-디메톡시에탄을 포함한 반응 혼합물을 형성하고;
반응 혼합물을 트리메틸 보레이트와 접촉시켜 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트, 1,2-디메톡시에탄, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 염수화(salinated) 페닐 보로네이트 용액을 형성하고;
이산화탄소 기체 또는 이산화탄소 고체 (드라이 아이스)를 염수화 페닐 보로네이트 용액에 도입하여 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트, 1,2-디메톡시에탄, 및 리튬 메틸 카르보네이트를 포함한 혼합물을 형성하고;
리튬 메틸 카르보네이트를 분리하여 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트 및 1,2-디메톡시에탄을 포함한 탈염(desalinated) 페닐 보로네이트 용액을 형성하는 것을 포함하는 방법. - 제6항에 있어서, 이산화탄소 기체 또는 이산화탄소 고체 (드라이 아이스)를 염수화 페닐 보로네이트 용액에 도입하여 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트, 1,2-디메톡시에탄, 및 리튬 메틸 카르보네이트를 포함한 혼합물을 형성하는 것이 이산화탄소 기체를 염수화 페닐 보로네이트 용액을 통해 약 20℃ 내지 약 25℃의 범위 내의 온도에서 버블링하는 것을 포함하는 방법.
- 제6항에 있어서, 리튬 메틸 카르보네이트를 분리하여 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트, 1,2-디메톡시에탄, 및 리튬 메틸 카르보네이트를 포함한 탈염 페닐 보로네이트 용액을 형성하는 것이 약 90% 이상의 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트의 수율을 얻는 것을 포함하는 방법.
- 제8항에 있어서, 농축 또는 건조 없이 탈염 페닐 보로네이트 용액을 사용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 메틸 4-아세틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 반응시켜 메틸-4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것을 포함하는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트의 사용 방법.
- 제10항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 메틸 4-아세틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 반응시키는 것이 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 메틸 4-아세틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 팔라듐 촉매, 리간드, 염기, 및 용매 (4-메틸펜탄-2-온, 아세토니트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 및 물 중 적어도 하나를 포함함)의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 방법.
- 제10항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 메틸 4-아세틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 반응시켜 메틸-4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것이 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트를 메틸 4-아세틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 반응시켜 메틸 4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것을 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트를 메틸 4-아세틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 반응시켜 메틸 4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것이 약 85% 이상의 메틸 4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 수율을 얻는 것을 포함하는 방법.
- 제10항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 메틸 4-아세틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트와 반응시켜 메틸-4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 생성하는 것이
팔라듐 촉매, 리간드, 및 염기를 (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)보로네이트, 메틸 4-아세틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카르복실레이트, 및 적어도 하나의 용매를 포함한 탈산소화 혼합물에 첨가하여 커플링 반응 혼합물을 형성하고;
커플링 반응 혼합물을 약 40℃ 내지 약 70℃의 범위 내의 온도에서 교반하여 수성 상과 메틸-4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)피리딘-2-카르복실레이트를 포함한 유기 상을 포함하는 다상 용액을 형성하고;
유기 상을 수성 상으로부터 분리하는 것을 포함하는 방법. - 이산화탄소 기체 또는 이산화탄소 고체 (드라이 아이스)를 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 적어도 하나의 리튬 염을 포함한 용액에 첨가하여 적어도 하나의 리튬 염을 이산화탄소 기체와 반응시키고 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트, 불활성 유기 용매, 및 침전된 고형물을 포함한 혼합물을 형성하고;
침전된 고형물을 상기 혼합물로부터 제거하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되고,
약 90% 이상의 수율로 수득되는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161582175P | 2011-12-30 | 2011-12-30 | |
| US61/582,175 | 2011-12-30 | ||
| PCT/US2012/071920 WO2013101987A1 (en) | 2011-12-30 | 2012-12-28 | Methods of isolating (4-chloro-2-fluoro-3-substituted-phenyl) boronates and methods of using the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140117443A true KR20140117443A (ko) | 2014-10-07 |
| KR102065950B1 KR102065950B1 (ko) | 2020-01-14 |
Family
ID=48695352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020147020893A KR102065950B1 (ko) | 2011-12-30 | 2012-12-28 | (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐) 보로네이트의 단리 방법 및 그의 사용 방법 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9045502B2 (ko) |
| EP (1) | EP2797932B1 (ko) |
| JP (1) | JP6068501B2 (ko) |
| KR (1) | KR102065950B1 (ko) |
| CN (1) | CN104080791B (ko) |
| AR (1) | AR089629A1 (ko) |
| AU (1) | AU2012362364B2 (ko) |
| BR (1) | BR112014016049B8 (ko) |
| CA (2) | CA2861872C (ko) |
| CO (1) | CO7010844A2 (ko) |
| IL (1) | IL233355A (ko) |
| IN (1) | IN2014DN05755A (ko) |
| MX (1) | MX356476B (ko) |
| PL (1) | PL2797932T3 (ko) |
| RU (1) | RU2626975C2 (ko) |
| WO (1) | WO2013101987A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105072907A (zh) * | 2012-12-21 | 2015-11-18 | 美国陶氏益农公司 | 包含4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸或其衍生物和呋草酮的除草组合物 |
| EP3041849A4 (en) | 2013-09-05 | 2017-04-19 | Dow AgroSciences LLC | Methods for producing borylated arenes |
| TW201625354A (zh) | 2014-06-16 | 2016-07-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於製備氧硼基化芳烴之方法 |
| RU2018144344A (ru) * | 2016-05-19 | 2020-06-19 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Синтез 6-арил-4-аминопиколинатов и 2-арил-6-аминопиримидин-4-карбоксилатов прямым сочетанием сузуки |
| CN106450633B (zh) * | 2016-10-17 | 2022-07-01 | 北京真空电子技术研究所(中国电子科技集团公司第十二研究所） | 一种正交场放大器 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090182168A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Dow Agrosciences Llc | Process for the selective deprotonation and functionalization of 1-fluoro-2-substituted-3-chlorobenzenes |
| EP2181098A1 (en) * | 2007-08-30 | 2010-05-05 | Dow AgroSciences LLC | 2-(substituted phenyl)-6-amino-5-alkoxy, thioalkoxy and aminoalkyl-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides |
| EP2332914A1 (en) * | 2007-10-02 | 2011-06-15 | Dow AgroSciences LLC | Substituted 4-amino-picolinic acids and their use as herbicides |
| US7964758B2 (en) * | 2006-02-13 | 2011-06-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for production of 2-(substituted phenyl)-3,3,3-trifluoropropene compound |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR037228A1 (es) * | 2001-07-30 | 2004-11-03 | Dow Agrosciences Llc | Compuestos del acido 6-(aril o heteroaril)-4-aminopicolinico, composicion herbicida que los comprende y metodo para controlar vegetacion no deseada |
| DE10150615A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-30 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte |
| CA2626103C (en) * | 2006-01-13 | 2013-07-30 | Dow Agrosciences Llc | 6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides |
| AU2007204887B2 (en) * | 2006-01-13 | 2011-06-23 | Corteva Agriscience Llc | 2-(poly-substituted aryl)-6-amino-5-halo-4-pyrimidinecarboxylic acids and their use as herbicides |
| EP2573074B1 (en) * | 2007-08-13 | 2014-07-23 | Dow AgroSciences LLC | 2-(2-fluoro-substituted phenyl)-6-amino-5-chloro-4- pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides |
| BR102012016297A8 (pt) * | 2011-06-30 | 2018-07-31 | Dow Agrosciences Llc | 3-alcóxi, tioalquila e amino-4-amino-6-(substituídos)picolinatos e sua aplicação como herbicidas |
-
2012
- 2012-12-28 JP JP2014550485A patent/JP6068501B2/ja active Active
- 2012-12-28 IN IN5755DEN2014 patent/IN2014DN05755A/en unknown
- 2012-12-28 US US13/729,580 patent/US9045502B2/en active Active
- 2012-12-28 EP EP12861211.6A patent/EP2797932B1/en active Active
- 2012-12-28 CA CA2861872A patent/CA2861872C/en active Active
- 2012-12-28 RU RU2014131453A patent/RU2626975C2/ru active
- 2012-12-28 BR BR112014016049A patent/BR112014016049B8/pt active IP Right Grant
- 2012-12-28 PL PL12861211T patent/PL2797932T3/pl unknown
- 2012-12-28 WO PCT/US2012/071920 patent/WO2013101987A1/en active Application Filing
- 2012-12-28 CA CA3085614A patent/CA3085614C/en active Active
- 2012-12-28 KR KR1020147020893A patent/KR102065950B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-28 AU AU2012362364A patent/AU2012362364B2/en active Active
- 2012-12-28 MX MX2014008010A patent/MX356476B/es active IP Right Grant
- 2012-12-28 CN CN201280068666.XA patent/CN104080791B/zh active Active
-
2013
- 2013-01-02 AR ARP130100012A patent/AR089629A1/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-06-24 IL IL233355A patent/IL233355A/en active IP Right Grant
- 2014-07-18 CO CO14156101A patent/CO7010844A2/es unknown
-
2015
- 2015-05-13 US US14/711,540 patent/US9376390B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7964758B2 (en) * | 2006-02-13 | 2011-06-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for production of 2-(substituted phenyl)-3,3,3-trifluoropropene compound |
| EP2181098A1 (en) * | 2007-08-30 | 2010-05-05 | Dow AgroSciences LLC | 2-(substituted phenyl)-6-amino-5-alkoxy, thioalkoxy and aminoalkyl-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides |
| EP2332914A1 (en) * | 2007-10-02 | 2011-06-15 | Dow AgroSciences LLC | Substituted 4-amino-picolinic acids and their use as herbicides |
| US20090182168A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Dow Agrosciences Llc | Process for the selective deprotonation and functionalization of 1-fluoro-2-substituted-3-chlorobenzenes |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6290788B2 (ja) | ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルの形成方法およびその使用方法 | |
| US9376390B2 (en) | Methods of isolating (4-chloro-2-fluoro-3-substituted-phenyl)boronates and methods of using the same | |
| RU2616621C2 (ru) | Способы получения метил 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилата | |
| JP6505756B2 (ja) | ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |