BR112014016049B1 - métodos para produção, síntese, isolamento e uso de (4-cloro-2-flúor-3-substituído-fenil)boronatos - Google Patents
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Abstract
resumo patente de invenção: "métodos de isolamento de (4-cloro-2-fluor-3-substituído-fenil)boronatos e métodos de uso dos mesmos". métodos de isolamento de um fenilboronato 4-cloro-2-fluor-3-substituído incluem adicionar dióxido de carbono gasoso ou dióxido de carbono sólido (gelo seco) a uma solução compreendendo um fenilboronato 4-cloro-2-fluor-3-substituído, um solvente orgânico inerte, e pelo menos um sal de lítio para reagir o pelo menos um sal de lítio com o dióxido de carbono gasoso ou dióxido de carbono sólido (gelo seco) e formar uma mistura compreendendo o fenilboronato 4-cloro-2-fluor-3-substituído, o solvente orgânico inerte, e um precipitado sólido. o sólido precipitado pode ser removido da mistura. métodos de uso de fenilboronatos 4-cloro-2-fluor-3-substituídos para produzir metil-4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluor-3-substituído-fenil)piridina-2-carboxilatos também são divulgados. também é divulgado um fenilboronato 4-cloro-2-fluor-3-substituído produzido por um dos métodos de isolamento de um fenilboronato 4-cloro-2-fluor-3-substituído, em que o fenilboronato 4-cloro-2-fluor-3-substituído pode ser obtido com um rendimento maior ou igual a cerca de 90%.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODOS PARA PRODUÇÃO, SÍNTESE, ISOLAMENTO E USO DE (4-CLORO-2-FLÚOR-3-SUBSTITUÍDO-FENIL)BORONATOS. REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE [001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente
Provisório US Série N° 61/582,175, depositado em 30 de dezembro de 2011, intitulado Methods of Isolating (4-Chloro-2-Fluoro-3-SubstitutedPhenyl)Boronates and Methods of Using the Same.
CAMPO TÉCNICO [002] As modalidades da presente invenção se referem a métodos para isolamento de fenilboronatos 4-cloro-2-flúor-3-substituídos, e a métodos de uso de fenilboronatos 4-cloro-2-flúor-3-substituídos. As modalidades da presente invenção também se referem a métodos para isolamento de dimetil 4-cloro-2-flúor-3-metoxifenilboronato (PBA-diMe), e a métodos de uso do mesmo.
ANTECEDENTES [003] Ácido 4-cloro-2-flúor-3-metoxifenilborônico (PBA) e 2-(4cloro-2-flúor-3-metoxifenil)-1,3,2-dioxaborinano (PBE) são úteis na síntese de 6-(polissubstituído aril)-4-aminopiridina-2-carboxilatos e ácidos
2-(polissubstituído aril)-6-amino-4-pirimidinacarboxílicos, que são úteis como intermediários para herbicidas.
[004] O PBA pode ser sintetizado por reação de 2-cloro-6flúoranisol com n-butil lítio e trimetil borato B(OMe)3, adição de uma base aquosa à mistura reacional, diluição da mistura reacional com acetonitrila, e acidificação da mistura reacional com ácido clorídrico. O PBA pode ser esterificado pelo uso de 1,3-propanodiol para formar PBE.
[005] Seria desejável poder reduzir as operações unitários isolando-se e usando-se um precursor seja para o PBA ou um outro ácido 4cloro-2-flúor-3-substituído-fenilborônico para sintetizar com eficiência 6
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2/14 (polissubstituído aril)-4-aminopiridina-2-carboxilatos e ácido 2(polissubstituído aril)-6-amino-4-pirimidinacarboxílicos.
DESCRIÇÃO [006] Uma modalidade da presente invenção inclui um método para isolamento de um fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído que compreende adicionar dióxido de carbono gasoso ou dióxido de carbono sólido (gelo seco) a uma solução compreendendo um fenilboronato
4-cloro-2-flúor-3-substituído, um solvente orgânico inerte, e pelo menos um sal de lítio para reagir o pelo menos um sal de lítio com o dióxido de carbono gasoso e formar uma mistura compreendendo o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído, o solvente orgânico inerte, e um precipitado sólido. O sólido precipitado pode ser removido da mistura.
[007] Uma outra modalidade da presente invenção inclui um método de sintetização e isolamento de dimetil 4-cloro-2-flúor-3metoxilfenilboronato que compreende contatar uma solução compreendendo 2-cloro-6-flúoranisol e 1,2-dimetoxietano com n-butil lítio para formar uma mistura reacional compreendendo 6-cloro-2-flúor-3litioanisol e o 1,2-dimetoxietano. A mistura reacional pode ser contactada com trimetil borato para formar uma solução de fenil boronato salinificada compreendendo dimetil 4-cloro-2-flúor-3-metoxifenilboronato, o 1,2-dimetoxietano, e pelo menos um sal de lítio. Dióxido de carbono gasoso ou dióxido de carbono sólido (gelo seco) pode ser introduzido na solução salinificada de fenil boronato para formar uma mistura compreendendo o dimetil 4-cloro-2-flúor-3-metoxifenilboronato, o 1,2dimetoxietano, e metil carbonato de lítio. O metil carbonato de lítio pode ser separado para formar uma solução dessalinificada de fenil boronato compreendendo o dimetil 4-cloro-2-flúor-3-metoxifenilboronato e o 1,2-dimetoxietano.
[008] Ainda uma outra modalidade da presente invenção inclui um método de uso de um fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído compreendendo reagir o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído com
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3/14 um 4-acetamido-3,6-dicloropicolinato, por exemplo, metil 4-acetilamino-
3,6-dicloropiridina-2-carboxilato, para produzir um 6-(4-cloro-2-flúor-3substituído-fenil)-4-aminopicolinato, por exemplo, metil 4-amino-3cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato.
[009] Uma modalidade particular da presente invenção inclui um fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído produzido por um processo que compreende adicionar dióxido de carbono gasoso ou dióxido de carbono sólido (gelo seco) a uma solução compreendendo um fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído, um solvente orgânico inerte, e pelo menos um sal de lítio para reagir o pelo menos um sal de lítio com o dióxido de carbono gasoso e formar uma mistura compreendendo o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído, o solvente orgânico inerte, e um precipitado sólido. O precipitado sólido pode então ser removido da mistura. O rendimento do fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído é superior ou igual a cerca de 90%.
MODO(S) PARA REALIZAR A INVENÇÃO [0010] Métodos para isolamento de um fenilboronato 4-cloro-2flúor-3-substituído, tal como PBA-diMe são divulgados. O fenilboronato
4-cloro-2-flúor-3-substituído pode ser sintetizado por reação de uma solução que inclui um benzeno 1-cloro-3-flúor-2-substituído e um solvente orgânico inerte com um alquil lítio e um derivado de ácido borônico eletrofílico para formar uma solução de fenil boronato salinificada incluindo o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído, o solvente orgânico inerte, e pelo menos um sal de lítio. O fenilboronato 4-cloro-2flúor-3-substituído pode ser isolado do pelo menos um sal de lítio por exposição da solução de fenil boronato a dióxido de carbono gasoso (CO2) ou dióxido de carbono sólido (gelo seco). Subsequente à filtração, a solução dessalinificada de fenil boronato incluindo o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído no solvente orgânico inerte pode ser obtida. A solução dessalinificada de fenil boronato pode ser usada diretamente em outras reações, tais como uma reação de acoplamento de
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Suzuki, para produzir compostos químicos adicionais, tais como 6-(4cloro-2-flúor-3-substituído-fenil)-4-aminopicolinatos, por exemplo, metil-
4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-substituído-fenil)piridina-2carboxi latos.
[0011] Um esquema reacional para a preparação de um fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído a partir de um benzene 1-cloro-3flúor-2-substituído está mostrado abaixo:
1) solvente orgânico inerte, alquil lítio, menor ou igual a -50°C ............................>
2) derivado de ácido borônico eletrofílico
onde X é F, ORi, ou NR2R3, Y é H ou F, cada um de R1, R2, e R3 é independentemente um grupo metil, um grupo etil, um grupo propil, ou um grupo butil, e M é um derivado de ácido borônico. O esquema reacional está descrito em detalhes abaixo.
[0012] Um alquil lítio pode ser adicionado ou introduzido em uma solução que inclui 0 benzene 1-cloro-3-flúor-2-substituído para facilitar uma reação de litinação entre 0 benzeno 1-cloro-3-flúor-2-substituído e 0 alquil lítio e formar uma mistura reacional incluindo um benzeno 1cloro-3-flúor-2-substituído litinado. Em pelo menos algumas modalidades, 0 benzeno 1-cloro-3-flúor-2-substituído é 2-cloro-6-flúoranisol (2,6CFA). Benzenos 1-cloro-3-flúor-2-substituídos podem ser produzidos por técnicas convencionais, que não estão descritas em detalhes neste relatório. O alquil lítio pode ser qualquer composto incluindo lítio e um grupo funcional allquil (i.e., de cadeia reta, cadeia ramificada, ou configuração cíclica), tal como metil, etil, 1 -metiletil, propil, ciclopropil, butil,
1,1-dimetiletil, ciclobutil, 1-metilpropil, ou hexil. A título de exemplo não limitative, 0 alquil lítio pode incluir metil lítio, n-butil lítio (n-BuLi), s-butil lítio, f-butil lítio, ou propil lítio. Em uma ou mais modalidades, 0 alquil
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5/14 lítio é n-BuLi. Alquil lítios encontram-se comercialmente disponíveis em numerosas fontes, que incluem, porém sem limitação, Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO). Nas modalidades em que o benzeno 1-cloro-3flúor-2-substituído é 2,6-CFA e o alquil lítio é n-BuLi, o benzeno 1cloro-3-flúor-2-substituído litinado pode ser 6-cloro-2-flúor-3-litioanisol (Li-2,6-CFA).
[0013] A reação de litinação pode ser conduzida em um solvente orgânico inerte no qual o benzeno 1-cloro-3-flúor-2-substituído é pelo menos parcialmente solúvel. Em uma ou mais modalidades, o benzeno
1- cloro-3-flúor-2-substituído é pelo menos substancialmente dissolvido no solvente orgânico inerte. O solvente orgânico inerte pode incluir, porém sem limitação, um C5-C8 hidrocarboneto (i.e., de cadeia reta, cadeia ramificada, ou configuração cíclica), tal como um pentano, um hexano, um ciclo-hexano, um iso-octano, um éter (por exemplo, dietil éter, tetra-hidrofurano, dioxano, glicol éteres incluindo 1,2dimetoxietano), ou combinações dos mesmos. Em pelo menos algumas modalidades, o solvente orgânico inerte é 1,2-dimetoxietano (DME).
[0014] Pelo menos um equivalente molar do alquil lítio pode ser usado em relação ao benzeno 1-cloro-3-flúor-2-substituído. O alquil lítio pode ser adicionado em um leve excesso em relação ao composto de benzeno 1-cloro-3-flúor-2-substituído, tal como um excesso molar de cerca de 1% a cerca de 10% em relação ao benzeno 1-cloro-3-flúor-
2- substituído, ou um excesso molar de cerca de 2% a cerca de 5% em relação ao benzeno 1-cloro-3-flúor-2-substituído. A reação de litinação pode ser conduzida em condições anidras, à pressão atmosférica ou mais alta, e a uma temperatura menor ou igual a cerca de -30°C, de preferência menor que -50°C, tal como menor que cerca de -65°C. A mistura reacional pode ser agitada (por exemplo, via misturação, agitação ultrassônica, sacudidura de um vaso de contenção) por um período de tempo suficiente para facilitar a desprotonação do benzeno 1
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6/14 cloro-3-flúor-2-substituído em uma posição (C4) entre um átomo de carbono (C3) ao qual o substituinte flúor está ligado e um outro átomo de carbono (C5) ao qual o grupo Y está ligado. A reação de litinação pode ser conduzida em uma atmosfera inerte, tal como em uma atmosfera de nitrogênio (N2).
[0015] Um derivado de ácido borônico eletrofílico pode ser adicionado ou introduzido na mistura reacional para reagir com ou contatar o benzeno 1-cloro-3-flúor-2-substituído litinado e formar uma solução de fenil boronato salinificada incluindo um (4-cloro-2-flúor-3-substituídofenil)boronato, o solvente orgânico inerte, e pelo menos um sal de lítio, tal como metóxido de lítio. O derivado de ácido borônico eletrofílico pode ser um trialquil borato, tal como trimetil borato (B(OMe)3), triisopropil borato (B(O/Pr)3 ou trietil borato (B(OEt)3). Em pelo menos algumas modalidades, o derivado de ácido borônico eletrofílico é B(OMe)3. Nas modalidades em que o derivado de ácido borônico eletrofílico é B(OMe)3 e o benzeno 1-cloro-3-flúor-2-substituído litinado é Li-2,6-CFA, o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído pode ser dimetil 4-cloro-2-flúor-3-metoxifenilboronato (PBA-diMe). O derivado de ácido borônico eletrofílico pode ser adicionado lentamente, mantendo a mistura reacional a uma temperatura menor ou igual a cerca de -65°C. A mistura reacional pode ser agitada por um período de tempo suficiente para o derivado de ácido borônico eletrofílico reagir com o 1-flúor-
2-substituído-3-clorobenzeno litinado. No final da reação a solução salinificada de fenil boronato pode ter uma temperatura na faixa de cerca de 20°C a cerca de 25°C (por exemplo, temperatura ambiente).
[0016] Para isolar o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído, CO2 gasoso pode ser adicionado ou introduzido na solução salinificada de fenil boronato (por exemplo, borbulhando CO2 através da solução salinificada de fenil boronato) ou dióxido de carbono sólido (gelo seco) pode ser adicionado para reagir com o pelo menos um sal de lítio e formar uma mistura incluindo sólidos precipitados, tais como metil carbo
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7/14 nato de lítio. Os sólidos precipitados podem ser substancialmente separados ou removidos (por exemplo, via filtração da mistura) para formar uma solução dessalinificada de fenil boronato incluindo o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído no solvente orgânico inerte. Em pelo menos algumas modalidades, a solução dessalinificada de fenil boronato inclui PBA-diMe em DME. O fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3substituído pode permanecer na solução dessalinificada de fenil boronato e pode ser usado diretamente nas reações subsequentes sem concentração ou secagem adicional. Opcionalmente, a solução dessalinificada de fenil boronato pode ser dessolvatada à pressão reduzida ou por cristalização para isolar o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3substituído como um sólido.
[0017] O esquema reacional detalhado abaixo ilustra uma conversão representativa de 2,6-CFA em PBA-diMe:
2,6-CFA pode ser reagido com n-BuLi em DME anidro a uma temperatura menor ou igual a cerca de -65°C para formar a mistura reacional incluindo Li-2,6-CFA. B(OMe)s pode ser adicionado ou introduzido na mistura reacional onde ele pode reagir com ou contatar o Li-2,6,CFA e formar a solução salinificada de fenil boronato incluindo PBA-diMe, DME, e pelo menos um sal de lítio. CO2 pode ser borbulhado através da solução salinificada de fenil boronato para reagir com ou contatar 0 pelo menos um sal de lítio e formar a mistura incluindo metil carbonato de lítio, PBA-diMe, e DME. A mistura pode ser filtrada para remover substancialmente 0 metil carbonato de lítio e formar a solução dessalinificada de fenil boronato incluindo PBA-diMe em DME. O rendimento do PBA-diMe pode ser superior ou igual a cerca de 90%, tal como su-
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8/14 perior ou igual a cerca de 95%, ou superior ou igual a cerca de 97%. [0018] A solução dessalinificada de fenil boronato ou um fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído sólido pode ser utilizado em reações químicas adicionais, tal como uma reação de acoplamento de Suzuki. A título de exemplo não limitativo, a solução dessalinificada de fenil boronato (ou o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído sólido) pode sofrer uma reação de acoplamento com metil 4-acetilamino-3,6dicloropiridina-2-carboxilato (i.e., aminopiralida metil éster-AcAP-Me acetilado), para produzir ou formar um metil 4-acetilamino-3-cloro-6-(4cloro-2-flúor-3-substituído-fenil)piridina-2-carboxilato, tal como metil 4acetilamino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)piridina-2carboxilato (Ac729-Me). A reação de acoplamento pode ocorrer na presença de um catalisador à base de paládio, um ligante, e uma base. Em pelo menos algumas modalidades, o catalisador à base de paládio é acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), a base é carbonato de potássio aquoso (K2CO3), e o ligante é trifenilfosfina (PPh3). O AcAP-Me pode ser usado como um sólido ou pode oferecido em um solvente tal como MIBK, MeCN, EtOAc, tolueno, água, ou combinações dos mesmos. Em modalidades alternativas, o PBA-diMe pode ser usado para produzir ácido 2-(4-cloro-2-flúor-3 metoxifenil)-6-amino-4-pirimidinacarboxílico. O parceiro de acoplamento para o PBA-diMe poderia ser metil 6acetilamino-2-cloropirimidina-4-carboxilato ou sua versão desprotegida o ácido 6-amino-2-cloropirimidina-4-carboxílico.
[0019] O catalisador à base de paládio, o ligante, e a base podem ser adicionados a uma mistura desoxigenada incluindo o AcAP-Me e a solução dessalinificada de fenil boronato (ou o fenilboronato 4-cloro-2flúor-3-substituído sólido) para formar uma mistura reacional de acoplamento. A mistura reacional de acoplamento pode ser agitada a uma temperatura na faixa de cerca de 40°C a cerca de 70°C por um período de tempo suficiente para terminar uma reação de acoplamento cruzada e formar uma terceira solução multifásica tendo uma fase orgânica inlPetição 870190073021, de 30/07/2019, pág. 63/78
9/14 cuindo o 6-(4-cloro-2-flúor-3-substituído-fenil)-4-amino picolinato, por exemplo, metil-4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-substituídofenil)piridina-2-carboxilato. O catalisador à base de paládio pode ser removido (por exemplo, expondo a terceira solução multifásica a celite), e a fase orgânica pode ser separada ou extraída. Nas modalidades em que a mistura reacional de acoplamento inclui PBA-diMe e AcAPMe, o rendimento de Ac729-Me pode ser maior que cerca de 85%, tal como maior que cerca de 90%, ou maior que cerca de 95%.
[0020] O uso de um fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído em uma reação de acoplamento com AcAP-Me para produzir um 6-(4cloro-2-flúor-3-substituído-fenil)-4-aminopicolinato, por exemplo, metil-
4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-substituído-fenil)piridina-2carboxilato, é desejável em comparação com o uso de um ácido (4cloro-2-flúor-3-substituído-fenil)borônico (por exemplo, PBA) ou com o uso de éster de fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído (por exemplo, PBE) porque ele permite que o 6-(4-cloro-2-flúor-3-substituídofenil)-4-aminopicolinato, por exemplo, metil-4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-
2-flúor-3-substituído-fenil)piridina-2-carboxilato, seja produzido com menos operações unitárias (por exemplo, operações tipicamente associadas, por exemplo, à formação de PBA ou PBE, tais como hidrólise, primeira separação de fases, lavagem orgânica, segunda separação de fases, acidificação, e extração podem ser omitidas). Ainda, com o uso da solução salinificada de fenil boronato incluindo o fenilboronato
4-cloro-2-flúor-3-substituído, o solvente orgânico inerte, e o pelo menos um sal de lítio em uma reação de acoplamento com AcAP-Me produz metil-4-acetilamino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-substituído-fenil)piridina2-carboxilato com rendimentos muito pobres (por exemplo, menos de 5%). Sem nos atermos uma teoria particular, acreditamos que os rendimentos muito pobres devem-se à hidrólise efetuada na presença do pelo menos um sal de lítio. Vantajosamente, a adição ou introdução de CO2 gasoso ou CO2 sólido (gelo seco) à solução salinificada de fenil
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10/14 boronato facilita a remoção do pelo menos um sal de lítio, permitindo que o metil-4-acetilamino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-substituídofenil)piridina-2-carboxilato seja produzido com bons rendimentos (por exemplo, superior ou igual a 85%) através de uma reação de acoplamento entre a solução dessalinificada de fenil boronato e AcAP-Me. [0021] A adição ou introdução de CO2 gasoso ou CO2 sólido (gelo seco) à solução salinificada de fenil boronato para isolar o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído no solvente orgânico inerte também oferece a oportunidade de reciclar ou recuperar o solvente orgânico inerte antes que água tenha sido adicionada ou introduzida no solvente orgânico inerte. Geralmente, para ser utilizado na reação de litinação entre o benzeno 1-cloro-3-flúor-2-substituído e o alquil lítio, o solvente orgânico inerte é mantido substancialmente livre de água (comumente indicado como sendo seco). Como pelo menos alguns solventes orgânicos inertes, tais como DME, são substancialmente miscíveis em água, separar o solvente orgânico inerte da água pode ser difícil e contraproducente. *O processo de síntese de um ácido 4-cloro-2-flúor-3substituído-fenilborônico ou um éster de fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3substituído tipicamente expõe o solvente orgânico inerte à água (por exemplo, durante uma hidrólise do (4-cloro-2-flúor-3-substituídofenil)lboronato via uma base aquosa). Ao contrário, o isolamento do fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído no solvente orgânico inerte com CO2 gasoso ou CO2 sólido (gelo seco) e o uso da solução dessalinificada de fenil boronato para produzir 6-(4-cloro-2-flúor-3substituído-fenil)-4-aminopicolinatos, por exemplo, metil-4-amino-3cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-substituído-fenil)piridina-2-carboxilato, podem lograr a exposição do solvente orgânico inerte à água, permitindo pelo menos uma reciclagem ou reutilização mais eficiente do solvente orgânico inerte para processos de litinação adicionais.
[0022] Os exemplos a seguir servem para explicar modalidades da presente invenção de forma mais detalhada. Esses exemplos não de
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11/14 vem ser interpretados como sendo completos ou exclusivos do escopo desta invenção.
Exemplos
Exemplo 1: Síntese, isolamento, e uso de PBA-diMe [0023] Uma solução de 2,6-CFA (15,2 g, 93,5 mmol) em DME anidro (118 mL) foi preparada em um frasco de 500 mL. Peneiras moleculares foram adicionadas para remover a água, e o teor de água foi medido por titulação de Karl Fischer para assegurar um teor de água < 100 ppm (80 ppm medidos). A solução foi transferida para um reator através de um orifício no septo e o septo foi substituído. Um tampão de nitrogênio foi iniciado. Um agitador foi ligado e ajustado em 270 rpm. Um frasco de Dewar sob o reator foi preenchido até a metade com o solvente acetona. Blocos de gelo seco foram adicionados lentamente. Quando o banho de solvente ficava fria mais solvente era adicionado lentamente para que o nível do banho de solvente ficasse acima do nível da solução de 2,6-CFA no reator. O banho foi mantido a -76°C durante a experiência por adição de blocos de gelo seco periodicamente. A solução de 2,6-CFA foi deixada esfriar para -72°C. n-BuLi em hexanos (2,5 M, 41,5 mL) foi introduzido em uma seringa plástica de 60 mL que posicionada sobre uma bomba de seringa. A bomba de seringa foi iniciada com uma taxa de adição de 0,7 mL/min. A adição de n-BuLi estava completa depois de 64 minutos. A solução reacional foi mantida a -72°C por 57 minutos. B(OMe)3 (13,1g, 14,06 mL) foi introduzido em uma seringa plástica de 24 mL que foi posicionada sobre a bomba de seringa. O agitador foi aumentado para 302 rpm. Com a solução reacional a -72°C, a bomba de seringa foi iniciada com uma taxa de adição de 0,4 mL/min. A adição de borato estava completa depois de 40 minutos. A solução reacional foi deixada no banho frio por uma noite a 220 rpm de agitação. Um total de 153 g da solução reacional contendo PBA-diMe foi coletado. Um método de GC com um padrão interno foi
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12/14 usado para quantificar a quantidade de PBA-diMe em solução. Uma conversão em PBA-diMe de 98% foi calculada com 2% do 2,6-CFA original não convertido também quantificado. A solução de PBA-diMe foi agitada a 18°C no reator. O agitador foi ligado e ajustado em 294 rpm. CO2 gasoso proveniente de um frasco (lecture bottle) pequeno foi lentamente borbulhado na solução através de um tubo de vidro de 0,635 cm (¼ polegada) durante 42 minutos. A solução foi aquecida até 21 °C. Um total de 7,2 g (1,5 equivalente) de CO2 gasoso foram adicionados. A mistura ficou muito nebulosa com sólidos brancos finos. A mistura (153 g) foi filtrada em um funil de Buchner de 7,5 cm usando papel-filtro #1 de Whatman e um aspirador de água. Os sólidos brancos finos foram removidos (metil carbonato de lítio). 3,5 g de hexano foram usados para enxaguar os sólidos. 141 g de filtrado foram coletados. 3,5 g de sólidos brancos secos foram coletados. A solução de filtrado de PBA-diMe foi colocada em um balão de fundo redondo de 500 mL sobre um rotovaporizador equipado com um aspirdador de água, um alçapão de gelo seco, e um receptor suspenso. O rotovaporizador foi ligado com o banho a 25°C. O vácuo variou de 45 mmHg até 15 mmHg e a temperatura final do banho foi de 31°C. Depois de 17 minutos 106,5 g de solvente foram coletados e restaram 30,1 g de resíduos. Análise dos resíduos por GC deu 59,4% em peso de PBA. O procedimento resultou em uma recuperação 97% de de PBA. Uma parte da solução de filtrado de PBA-diMe foi usada em uma reação de acoplamento de Suzuki. Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos e 50 mL equipado com um condensador, uma sonda de temperatura termopar, uma barra de agitação magnética e uma entrada de N2 foi adicionado AcAP-Me (3,0 g, 11,4 mmol). Ao balão de fundo redondo foi adicionado PPhs (90 mg, 0,342 mmol) seguido por brometo de tetrabutilamônio (TBAB, 37 mg, 0,114 mmol). Pd(OAc)2 (26 mg, 0,114 mmol) foi adicionado como um sólido ao balão de fundo redondo sob uma at
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13/14 mosfera de nitrogênio. Os solventes, tolueno (16,3 mL) e acetonitrila (3,0 mL) foram separadamente borrigados com N2 por 30 minutos com agitação e em seguida adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada por 5 minutos antes da adição de uma solução aquosa de K2CO3 (22,8%, 17 mL, previamente borrifada por 30 minutos com N2). A mistura reacional foi aquecida até 65°C e agitada por 2 horas. Depois de 2 horas a reação foi amostrada por GC para determinar o término da reação. Depois de terminada a reação a mistura foi transferida para um funil separador aquecido e as fases foram separadas. A fase orgânica foi amostrada por GC com um padrão interno (valerofenona) para dar Ac729-Me (3,55 g, 81%) com 89% de conversão. Exemplo 2: Exemplo Comparativo [0024] 2,6-CFA (144,5g, 900 mmol) foi pesado diretamente em um balão de fundo redondo de 3 gargalos e 2 L equipado com um agitador mecânico suspenso, uma sonda de temperatura termopar, e uma entrada de N2. DME anidro (1125 mL) foi adicionado ao balão de fundo redondo. A reação foi resfriada para -78°C com um banho de gelo seco/acetona. Depois que a reação atingiu cerca de -77°C n-BuLi (425 mL, 1035 mmol, 2,5M em hexanos) foi lentamente adicionado em gotas usando uma bomba de seringa durante um período de 1 hora. A temperatura mais alta atingida durante a adição foi de -68,8°C. Depois de terminada a adição de n-BuLi, a reação foi deixada agitar por 1 hora a -73,5°C. Depois de 1 hora, B(OMe)3 (10,5 mL, 93,42 mmol) foi adicionado em gotas usando um funil de adição por um período de cerca de 1 hora. A temperatura mais alta atingida durante a adição foi de 65,6°C. Depois de terminada a adição de B(OMe)3, a mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente por uma noite. Depois que a mistura reacional atingiu a temperatura ambiente, a mistura reacional foi deixada agitar por mais 1 hora àquela temperatura (~20,4°C). Uma solução de PBA-diMe (115,74 g) foi removida para reações e estudos
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14/14 de estabilidade. O PBA-diMe foi analisado por GC usando um padrão interno (valerofenona) para dar 17,07% em peso de PBE (13,02% em peso de PBA). O procedimento resultou em uma recuperação de 95% de PBA. Uma parte da solução de PBA-diMe foi usada em uma reação de acoplamento de Suzuki. Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos e 50 mL equipado com um condensador, uma sonda de temperatura termopar, uma barra de agitação magnética e uma entrada de N2 foi adicionado AcAP-Me (3,0 g, 11,4 mmol). Ao balão de fundo redondo foi adicionado PPh3 (90 mg, 0,342 mmol) seguido por TBAB (37 mg, 0,114 mmol). Pd(OAc)2 (26 mg, 0,114 mmol) foi adicionado como um sólido ao balão de fundo redondo sob uma atmosfera de N2. MeCN (19,0 mL) foi separadamente borrifados com N2 por 30 minutos com agitação e em seguida adicionado ao balão de fundo redondo. A solução de PBAdiMe (17,07% em peso, 14,82 mmol) foi borrifada com N2 por 30 minutos com agitação e em seguida adicionada à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada por 5 minutos antes da adição de uma solução aquosa de K2CO3 (22,8%, 17 mL, previamente borrifada por 30 minutos com nitrogênio). A mistura reacional foi aquecida até 65°C e agitada por 2 horas. Depois de 2 horas a reação foi amostrada por GC para determinar o término da reação. GC mostrou muito pouco produto (<5%). GC também mostrou consumo completo do AcAP-Me (possivelmente devido à hidrólise).
[0025] Embora a invenção seja suscetível a várias modificações e formas alternativas, modalidades específicas foram descritas em detalhes a título de exemplo. No entanto, deve ficar entendido que a invenção não se destina a estar limitada às formas particulares divulgadas. Ao contrário, a invenção cobre todas as modificações, equivalentes, e alternativas que enquadram no escopo da invenção definido pelas reivindicações anexas a seguir e seus equivalentes legais.
Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES1. Método para isolamento de um fenilboronato 4-cloro-2flúor-3-substituído, caracterizado pleo fato de que compreende adicionar dióxido de carbono gasoso ou dióxido de carbono sólido (gelo seco) a uma solução compreendendo um fenilboronato 4cloro-2-flúor-3-substituído, um solvente orgânico inerte, e pelo menos um sal de lítio para reagir o pelo menos um sal de lítio com o dióxido de carbono gasoso e formar uma mistura compreendendo o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído, o solvente orgânico inerte, e um precipitado sólido; e remover o precipitado sólido da mistura.
- 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a adição de dióxido de carbono gasoso ou dióxido de carbono sólido (gelo seco) a uma solução compreendendo um fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído, um solvente orgânico inerte, e pelo menos um sal de lítio compreende borbulhar o dióxido de carbono gasoso através de uma solução a uma temperatura na faixa de 20°C a 25°C.
- 3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a adição de dióxido de carbono gasoso ou dióxido de carbono sólido (gelo seco) a uma solução compreendendo um fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído, um solvente orgânico inerte, e pelo menos um sal de lítio compreende adicionar dióxido de carbono gasoso a uma solução compreendendo dimetil 4-cloro-2-flúor-3metoxifenilboronato, 1,2-dimetoxietano, e pelo menos um sal de lítio.
- 4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a remoção do sólido precipitado da mistura compreende a recuperação de dimetil 4-cloro-2-flúor-3-metoxifenilboronato em1,2-dimetoxietano.
- 5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadoPetição 870190073021, de 30/07/2019, pág. 70/782/5 pelo fato de que a recuperação de dimetil 4-cloro-2-flúor-3metoxifenilboronato em 1,2-dimetoxietano compreende a obtenção de um rendimento de dimetil 4-cloro-2-flúor-3-metoxifenilboronato superior ou igual a 90%.
- 6. Método para síntese e isolamento de dimetil 4-cloro-2flúor-3-metoxifenilboronato, caracterizado pelo fato de que compreende:contatar uma solução compreendendo 2-cloro-6-flúoranisol e 1,2-dimetoxietano com n-butil lítio para formar uma mistura reacional, compreendendo 6-cloro-2-flúor-3-litioanisol e o 1,2-dimetoxietano;contatar a mistura reacional com trimetil borato para formar uma solução salinificada de fenil boronato compreendendo dimetil4-cloro-2-flúor-3-metoxifenilboronato, o 1,2-dimetoxietano, e pelo menos um sal de lítio;introduzir dióxido de carbono gasoso ou dióxido de carbono sólido (gelo seco) à solução salinificada de fenil boronato para formar uma mistura compreendendo o dimetil 4-cloro-2-flúor-3metoxifenilboronato, o 1,2-dimetoxietano, e metil carbonato de lítio; e separar o metil carbonato de lítio para formar uma solução dessalinificada de fenil boronato compreendendo o dimetil 4-cloro-2flúor-3-metoxifenilboronato e o 1,2-dimetoxietano.
- 7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a introdução de dióxido de carbono gasoso ou dióxido de carbono sólido (gelo seco) à solução salinificada de fenil boronato para formar uma mistura compreendendo dimetil 4-cloro-2-flúor-3metoxifenilboronato, 1,2-dimetoxietano, e metil carbonato de lítio compreende borbulhar o dióxido de carbono gasoso através da solução salinificada de fenil boronato a uma temperatura na faixa de 20°C a 25°C.
- 8. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadoPetição 870190073021, de 30/07/2019, pág. 71/783/5 pelo fato de que a separação do metil carbonato de lítio para formar uma solução dessalinificada de fenil boronato compreendendo dimetil4-cloro-2-flúor-3-metoxifenilboronato, 1,2-dimetoxietano, e metil carbonato de lítio compreende a obtenção de um rendimento de dimetil 4cloro-2-flúor-3-metoxifenilboronato, superior ou igual a 90%.
- 9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado poelo fato de que compreende ainda o uso da solução dessalinificada de fenil boronato sem concentração ou secagem.
- 10. Método de uso de um fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3substituído, caracterizado pelo fato de que compreende:isolar o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9; e reagir o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído com metil4-acetilamino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato para produzir um metil-4acetilamino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3-substituído-fenil)piridina-2carboxilato.
- 11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a reação do fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3substituído com o metil 4-acetilamino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato compreende reagir o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído com o metil 4-acetilamino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato, na presença de um catalisador à base de paládio, um ligante, uma base, e um solvente, o solvente compreendendo pelo menos um dentre 4-metilpentan-2-ona, acetonitrila, tolueno, etil acetato, e água.
- 12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a reação do fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3substituído com o metil 4-acetilamino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato para produzir o metil-4-acetilamino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3substituído-fenil)piridina-2-carboxilato compreende reagir dimetil 4cloro-2-flúor-3-metoxifenilboronato com o metil 4-acetilamino-3,6Petição 870190073021, de 30/07/2019, pág. 72/784/5 dicloropiridina-2-carboxilato para produzir metil 4-acetilamino-3-cloro-6(4-cloro-2-flúor-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato.
- 13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- do pelo fato de que a reação do dimetil 4-cloro-2-flúor-3metoxifenilboronato com o metil 4-acetilamino-3,6-dicloropiridina-2carboxilato para produzir o metil 4-acetilamino-3-cloro-6-(4-cloro-2flúor-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato compreende a obtenção de um rendimento do metil 4-acetilamino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3metoxifenil)piridina-2-carboxilato superior ou igual a cerca de 85%.
- 14. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a reação do fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3substituído com o metil 4-acetilamino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato para produzir o metil-4-acetilamino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3substituído-fenil)piridina-2-carboxilato compreende:adicionar um catalisador à base de paládio, um ligante, e uma base a uma mistura desoxigenada compreendendo o (4-cloro-2flúor-3-substituído-fenil)boronato, metil 4-acetilamino-3,6dicloropiridina-2-carboxilato, e pelo menos um solvente para formar uma mistura reacional de acoplamento;agitar a mistura reacional de acoplamento a uma temperatura na faixa de 40°C a 70°C para formar uma solução multifásica compreendendo uma fase aquosa e uma fase orgânica, a fase orgânica compreendendo o metil-4-acetilamino-3-cloro-6-(4-cloro-2-flúor-3substituído-fenil)piridina-2-carboxilato; e separar a fase orgânica da fase aquosa.
- 15. Método para produzir fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3substituído, caracterizado pelo fato de que compreende:adicionar dióxido de carbono gasoso ou dióxido de carbono sólido (gelo seco) a uma solução compreendendo um fenilboronato 4cloro-2-flúor-3-substituído, um solvente orgânico inerte, e pelo menosPetição 870190073021, de 30/07/2019, pág. 73/785/5 um sal de lítio para reagir o pelo menos um sal de lítio com o dióxido de carbono gasoso e formar uma mistura compreendendo o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído, o solvente orgânico inerte, e um precipitado sólido; e remover o sólido precipitado da mistura;sendo que o fenilboronato 4-cloro-2-flúor-3-substituído é obtido com um rendimento superior ou igual a 90%.
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