BR112018073348B1 - Métodos para preparar 6-aril-4-aminopicolinatos e 2-aril-6- aminopirimidina-4-carboxilatos por acoplamento direto de suzuki - Google Patents

Métodos para preparar 6-aril-4-aminopicolinatos e 2-aril-6- aminopirimidina-4-carboxilatos por acoplamento direto de suzuki Download PDF

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Xiaoyong Li
Mark Muehlfeld
Robert S. Bauman
Jossian Oppenheimer
Siyu Tu
Mark A. Nitz
Reetam Chakrabarti
Shawn D. Feist
James W. Ringer
Ronald B. Leng
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Abstract

A presente invenção refere-se a métodos melhorados de sintetizar 6-aril-4- aminopicolinatos, como 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilatos de arilalquila e alquila e 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilatos de arilalquila e alquila. Os métodos melhorados incluem uma etapa de acoplamento direto de Suzuki, que elimina as etapas de proteção/desproteção do processo químico atual, e, portanto, elimina ou diminui várias matérias-primas, equipamento e tempo de ciclo, bem como modificação de outras condições de processo, inclusive o uso de AP bruto, uso de ABA-diMe, e variação de pH, concentração de catalisador, composição de solvente, e/ou procedimentos de processamento. Esta invenção foi ampliada para incluir síntese de 2-aril-6-amino-pirimidina-4-carboxilatos.

Description

[0001] Este pedido reivindica prioridade com base nos pedidos provisórios US 62/338,562 e US 62/416,811, que foram depositados no Escritório de Patentes e Marcas dos Estados Unidos (U.S. Patent and Trademark Office), em 19 de maio de 2016 e 3 de novembro de 2016, respectivamente, cujas descrições completas estão aqui incorporadas por referência
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção se refere a métodos aperfeiçoado de síntese de 6-aril-4-aminopicolinatos e 2-aril-4-aminopirimidina-4-carbo- xilatos, em que o número de etapas de reação é reduzido e várias condições de reação são modificadas em relação aos procedimentos da literatura atual
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] 6-aril-4-aminopicolinatos, como 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)picolinato de metila, e 6-aril-4-amino-5-fluoropi- colinatos, como 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxi- fenil)picolinato de benzila, são herbicidas de alto valor recentemente desenvolvidos e comercializados pela Dow AgroSciences LLC. As sínteses atuais para alguns 6-aril-4-aminopicolinatos e 6-aril-4-amino- 5-fluoropicolinatos envolvem um processo de etapas múltiplas para acoplar as porções de cabeça e cauda das moléculas via acoplamento de Suzuki. Para a síntese de 6-aril-4-aminopicolinatos, o processo tipicamente envolve proteção de um 4-amino-2-cloropicolinato, por exemplo, acetilação de 4-amino-2-cloropicolinato, para permitir um acoplamento de Suzuki com um ácido arilborônico e alto rendimento. Desproteção subsequente via desacetilação fornece o produto final desejado. Este processo é representado pelo esquema de reação da literatura atual para 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila mostrado, em parte, no Esquema 1:
Figure img0001
Esquema 1: Síntese de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxi- fenil)picolinato de metila.
[0004] Além disso, procedimentos que não envolvem proteção do grupo amina foram usados para preparar 6-aril-4-aminopicolinatos e 2- aril-6-aminopirimidina-4-carboxilatos a partir de 4-amino-6-cloropicoli- natos e 6-amino-2-cloropirimidina-4-carboxilatos, respectivamente, pelas reações de acoplamento de Suzuki mostradas no Esquema 2.
Figure img0002
Esquema 2: Síntese de 6-aril-4-aminopicolinatos e 2-aril-6-aminopiri-midina-4-carboxilatos.
[0005] Para a sequência de reação mostrada no Esquema 1, a redução do número de etapas de reação diminuiria o custo de sintetizar os compostos pela eliminação ou redução de matérias- primas, operações unitárias, equipamento e tempo de ciclo. Para as reações mostradas no Esquema 2, a redução da quantidade de catalisador de paládio necessária para a etapa de acoplamento de Suzuki também diminuiria o custo de sintetizar os compostos. Por exemplo, as atuais condições de reação de acoplamento de Suzuki utilizadas para produzir 6-aril-4-aminopicolinatos a partir de 4-amino-6- cloropicolinatos e 2-aril-6-aminopirimidina-4-carboxilatos a partir de 6- amino-2-cloropirimidina-4- carboxilatos requerem cargas de catalisador de paládio de 4% ou mais para produzir rendimentos do produto acoplado desejado superiores a 60%. Considerando o alto custo do paládio e o fato de que algum catalisador de paládio será inevitavelmente perdido durante o curso da reação de acoplamento de Suzuki e etapas de reciclagem de catalisador, melhores condições de reação de acoplamento de Suzuki que reduzem a quantidade de carga de catalisador de paládio necessária para produzir 6-aril-4- aminopicolinatos, 6-aril-4-amino-5-fluoropicolinatos e 2-aril-6- aminopirimidina-4-carboxilatos com alto rendimento diminuiriam significativamente o custo de produção dessas classes de moléculas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] Métodos aperfeiçoado de síntese de 6-aril-4-aminopicolina- tos, como 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil) picolinato de metila e 4-amino-3-cloro- 5-fluoro-6- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil) picolinato de benzila, são aqui descritos. Especificamente, foram identificadas condições de reação para permitir o acoplamento direto de Suzuki de um 4-amino-6-cloropicolinato desprotegido, como 4- amino-3,6-dicloropicolinato de metila e 4-amino-3,6-dicloro-5- fluoropicolinato de benzila, para fornecer 6-aril-4-aminopicolinatos, como 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil) piridina-2- carboxilatos de metila e 4-amino-3 -cloro-5-fluoro-6- (4-cloro-2-fluoro- 3-metoxifenil) piridina-2- carboxilatos de benzila com alto rendimento (por exemplo, maior que 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, ou 85%) com cargas de catalisador de paládio inferiores a 4%, por exemplo de cerca de 0,25% a cerca de 3%, de cerca de 0,25% a cerca de 2,5%, de cerca de 0,25% a cerca de 2,0%, de cerca de 0,25% a cerca de 1,5% , de cerca de 0,25% a cerca de 1,0%, ou de cerca de 0,25% a cerca de 0,5%. Em algumas modalidades, a concentração de catalisador de paládio é de cerca de 0,5%.
[0007] Outras melhorias para produção de 6-aril-4-aminopicolina- tos incluem: (1) o uso de 4-amino-2-cloropicolinato bruto, sem purificação e/ou isolamento; (2) uso de (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil) boronato de dimetila em vez de ácido (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil) borônico; e (3) variar o pH, concentração de catalisador, composição do solvente e/ou procedimentos de processamento.
[0008] Finalmente, foram identificadas condições de reação para permitir o acoplamento direto de Suzuki de um 6-amino-2-cloropirimi- dina-4-carboxilato desprotegido para produzir 2-aril-6-aminopirimidina- 4-carboxilatos, como 6-amino-5- cloro-2- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxife- nil) pirimidina-4- carboxilato de metila e 6-amino-2- (4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil) -5- metoxipirimidina-4-carboxilato de metila com elevado rendimento (por exemplo, superior a 60%, 65%, 70%, 75%, 80% ou 85%) com cargas de catalisador de paládio inferiores a cerca de 4% ou menos, como inferiores a cerca de 3,5%, como inferiores a cerca de 3%, inferiores a cerca de 2,5%, inferiores ou igual a cerca de 2%, inferiores ou igual a cerca de 1,5%, inferiores ou igual a cerca de 1% ou de cerca de 0,5%.
[0009] Em algumas modalidades, o 6-aril-4-aminopicolinato é um ou mais compostos de Fórmula I:
Figure img0003
em que
[0010] Q representa H, halogênio (por exemplo, F ou Cl), C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C2-C4 alquenila, ou C2-C4 haloalquenila;
[0011] R representa H, alquila (por exemplo, C1-6 alquila), arila, ou arilalquila (por exemplo, benzila);
[0012] X representa H; e
[0013] Arila representa um grupo arila ou heteroarila substituído ou não substituído.
[0014] Em algumas modalidades, o 6-aril-4-aminopicolinato é um ou mais compostos de Fórmula II:
Figure img0004
em que
[0015] Q representa H, halogênio (por exemplo, F ou Cl), C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C2-C4 alquenila, ou C2-C4 haloalquenila;
[0016] R representa H, alquila (por exemplo, C1-6 alquila), ou arilalquila (por exemplo, benzila);
[0017] X representa halogênio (por exemplo, F ou Cl), C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, ou -NO2; e
[0018] Arila representa um grupo arila ou heteroarila substituído ou não substituído.
[0019] Em algumas modalidades, arila nas Fórmulas I e II é
Figure img0005
em que
[0020] W representa H, F, Cl, C1-3 alquila, ou C1-3 alcóxi;
[0021] Y representa, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -CN, ou -NO2; e
[0022] Z representa H, F, Cl, C1-4 alquila, C1-3 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-C3 alquila substituída com C1-C3 alcóxi, ou -NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 haloalquila.
[0023] Em algumas modalidades, arila na Fórmula I e II é
Figure img0006
em que
[0024] W1 representa H ou F;
[0025] W2 representa H, F, Cl, C1-3 alquila, ou C1-3 alcóxi;
[0026] Y representa halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -CN, ou -NO2;
[0027] Z representa H, F, Cl, C1-4 alquila, C1-3 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-C3 alquila substituída com C1-C3-alcóxi, ou -NR1R2, em que Ri e R2 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 haloalquila; ou
[0028] Y e Z ou Z e W2 tomados em conjunto são um anel de 5 ou 6-membros aromático ou não aromático, carbocíclico ou heterocíclico. Exemplos específicos desta arila podem ser encontrados nos Pedidos Internacionais Nos. WO/2014/151005 e WO/2014/151009 que são aqui incorporados por referência e incluem, mas não se limitam aos seguintes exemplos A1-A36:
Figure img0007
Figure img0008
[0029] R5, se aplicável ao grupo A, é hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ciclopropila, halociclopropila, C2-C4 alque- nila, C2-C4 haloalquenila, C2-C4 alquinila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcó-xi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C4 alquilamino, C2-C4 haloalquilamino, OH, ou CN;
[0030] R6, R6', e R6'', se aplicáveis ao grupo A, são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ciclopropila, halociclopropila, C2-C4alquenila, C2-C4 haloalquenila, C2-C4 alquinila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C4 alquilamino ou C2- C4haloalquilamino, OH, CN, ou NO2;
[0031] R7 e R7' são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ciclopropila, halociclopropila, C2-C4 alquenila, C2-C4 haloalquenila, C2-C4alquinila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, Ci-C3 alquiltio, C1-C3 haloalquiltio, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 haloalquilamino, ou fenila;
[0032] R8 é hidrogênio, Ci-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, C3-C6 alquenila, C3-C6 haloalquenila, C3-C6 alquinila, formila, C1-C3 alquilcarbonila, C1-C3 haloalquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 alquilcarbamila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 trialquilsilila, ou fenila.
[0033] Em ainda outras modalidades, arila é definida como acima em que Y e Z ou Z e W2 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico não aromático de 5-membro. Exemplos específicos dessa arila podem ser encontrados no Pedido Internacional No. WO/2014/151008 que é aqui incorporado por referência.
[0034] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula I, em que o grupo arila é 4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenila ou um éster todo mesmo, como o éster metila. Em outras modalidades, o composto é um composto de Fórmula II, em que X é flúor e o grupo arila é 4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenila ou um éster do mesmo, como o éster benzila. Em ainda outras modalidades, o composto é um composto de Fórmula II, onde X é flúor e o grupo arila é um 7- fluoroindol ou um éster do mesmo, como o éster metila.
[0035] Em algumas modalidades, a 2-aril-4-aminopirimidina é um ou mais compostos de Fórmula III:
Figure img0009
em que
[0036] Q representa H, halogênio (por exemplo, F ou Cl), C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C2-C4 alquenila, ou C2-C4 haloalquenila;
[0037] R representa H, alquila (por exemplo, C1-6 alquila), ou arilalquila (por exemplo, benzila); e
[0038] Arila representa um grupo arila ou heteroarila substituído ou não substituído.
[0039] Em algumas modalidades, arila na Fórmula III é
Figure img0010
em que
[0040] W representa H, F, Cl, C1-3 alquila, ou C1-3 alcóxi;
[0041] Y representa halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -CN, ou -NO2; e
[0042] Z representa H, F, Cl, C1-4 alquila, C1-3 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-C3 alquila substituída com C1-C3-alcóxi, ou -NR1R2, em que Ri e R2 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 haloalquila.
[0043] Em algumas modalidades, arila na Fórmula III é
Figure img0011
em que
[0044] W1 representa H ou F;
[0045] W2 representa H, F, Cl, C1-3 alquila, ou C1-3 alcóxi;
[0046] Y representa halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, -CN, ou -NO2;
[0047] Z representa H, F, Cl, C1-4 alquila, C1-3 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C1-C3 alquila substituída com C1-C3-alcóxi, ou -NR1R2, em que Ri e R2 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 haloalquila; ou
[0048] Y e Z ou Z e W2 tomados em conjunto são um anel de 5 ou 6 membros carbocíclico ou heterocíclico, aromático ou não aromático.
[0049] Em ainda outras modalidades, Arila é definida como acima em que Y e Z ou Z e W2 são tomados em conjunto para formar um anel de 5 ou 6 membros carbocíclico ou heterocíclico, aromático ou não aromático. Exemplos específicos desta Arila podem ser encontrados nos Pedidos Internacionais Nos. WO/2014/151005 e WO/2014/151009 que são aqui incorporados por referência e incluem, mas não se limitam aos A1-A36 definidos acima.
[0050] Em ainda outras modalidades, Arila é definida como acima em que Y e Z ou Z e W2 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 5 membros não aromático. Exemplos específicos desta Arila podem ser encontrados no Pedido Internacional No. WO/2014/151008 que é aqui incorporado por referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0051] Foram identificadas condições de reação para permitir o acoplamento direto de Suzuki de um 4-amino-6-cloropicolinato desprotegido, como 4-amino-3,6-dicloropicolinato de metila e 4-amino- 3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de benzila, para fornecer 6-aril-4- aminopicolinatos, como 4-amino-3-cloro-6- (4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil) piridina-2-carboxilato de metila e 4-amino-3-cloro -5-fluoro- 6- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil) piridina-2-carboxilato de benzila com alto rendimento (por exemplo, maior que 60%, 70%, 80%, ou 90%). Outras melhorias para os 6-aril-4-aminopicolinatos incluem uso do 4- amino-2-cloropicolinato bruto, sem purificação, uso de (4-cloro-2- fluoro-3-metoxifenil)boronato de dimetila em vez de ácido (4-cloro-2- fluoro-3-metoxifenil) borônico, variando o pH, a concentração do catalisador, a composição do solvente e/ou procedimentos de processamento. Finalmente, foram identificadas condições de reação para permitir o acoplamento direto de Suzuki de um 6-amino-2- cloropirimidina-4-carboxilato desprotegido para produzir 2-aril-6- aminopirimidina-4-carboxilatos, tais como 6-amino-5- cloro-2- (4-cloro- 2-fluoro-3-metoxifenil) pirimidina-4- carboxilato de metila e 6-amino-2- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil) -5- metoxipirimidina-4 carboxilatos de metila, em alto rendimento (por exemplo, maior que 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, ou 90%).
I Definições
[0052] "Aminopiridina" ou "Aminopirimidina" ou "AP" neste contexto se refere a um 4-amino-6-cloropicolinato (ou um éster do mesmo) ou um ácido 6-aminopirimidina-4-carboxílico (ou um éster do mesmo) substituídos ou não substituídos. "Substituído" neste contexto, em referência à piridina ou piridimina, se refere a um ou mais substituintes no anel piridina ou pirimidina. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não se limitam a, por exemplo, hidróxi, nitro, ciano, formila, halogênio (por exemplo, Cl, Br, I, e F), C1-C6 alcóxi, C1C6 haloalcóxi, C1-C6 acila, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 haloalcoxicarbonila, C1C6 carbamoíla, C1-C6 halocarbamoíla, hidroxicarbonila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 haloalquilcarbonila, aminocarbonila, C1-C6 alquilaminocarbonila, haloalquilaminocarbonila, C1-C6 dialquilaminocarbonila, e C1-C6 di-haloalquilaminocarbonila. Em algumas modalidades, ácido 4-aminopiridina-2-carboxílico ou éster do mesmo é substituído na quinta posição com flúor.
[0053] "Éster", neste contexto, se refere ao grupo -(C=O)OR, em que R é alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, ou arilalquila. Em algumas modalidades, AP é usado como o éster, como o éster metila ou éster benzila.
[0054] "Ácido aril borônico" ou "ABA", neste contexto, se refere a um grupo carbocíclico aromático substituído ou não substituído, como ácido fenil borônico ("PBA") ou um ácido heteroaril borônico ("HBA"). "Substituído" neste contexto, se refere a um ou mais substituintes no anel fenila ou heteroarila (por exemplo, 7-fluoroindol). Exemplos de substituintes adequados incluem mas não se limitam a, hidróxi, nitro, ciano, formila, halogênio (por exemplo, Cl, Br, I, e F), C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 acila, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 haloalcoxicarbonila, C1C6 carbamoíla, C1-C6 halocarbamoíla, hidroxicarbonila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 haloalquilcarbonila, aminocarbonila, C1-C6 alquilaminocarbonila, haloalquilaminocarbonila, C1-C6dialquilaminocarbonila, e C1-C6 di-haloalquilaminocarbonila. Em algumas modalidades, o ABA é ácido 4-cloro -2-fluoro-3-metóxi- fenilborônico ou um ácido (7-fluoro-1H-indol-6-il)borônico.
[0055] "Éster aril boronato dialquila" ou "ABA-diMe", neste contexto, se refere a um grupo carbocíclico aromático substituído ou não substituído como um éster fenil boronato ("PBA-diMe") ou um éster heteroaril boronato ("HBA-diMe"). "Substituído" neste contexto, se refere a um ou mais substituintes no anel fenila. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não se limitam a, hidróxi, nitro, ciano, formila, halogênio (por exemplo, Cl, Br, I, e F), C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 acila, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 haloalcoxicarbonila, C1C6 carbamoíla, C1-C6 halocarbamoíla, hidroxicarbonila, C1-C6alquilcarbonila, C1-C6 haloalquilcarbonila, aminocarbonila, C1-C6 alquilaminocarbonila, haloalquilaminocarbonila, C1-C6 dialquilaminocarbonila, e C1-C6 di-haloalquilaminocarbonila. Em algumas modalidades, o ABA-diMe é (4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil)boronato de dimetila ou 7-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-(tri-isopropilsilil)-1H-indol.
[0056] Neste contexto, o termo "alquila" se refere a porções hidrocarboneto saturadas de cadeia reta ou ramificada. Salvo indicação em contrário, grupos são previstos grupos C1-C20 alquila (por exemplo, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C4) alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, 1- metil-etila, butila, 1-metil-propila, 2-metil-propila, 1,1-dimetil-etila, pentila, 1-metil-butila, 2-metil-butila, 3-metil-butila, 2,2-dimetil-propila, 1-etil-propila, hexila, 1,1-dimetil-propila, 1,2-dimetil-propila, 1-metil- pentila, 2-metil-pentila, 3-metil-pentila, 4-metil-pentila, 1,1-dimetil- butila, 1,2-dimetil-butila, 1,3-dimetil-butila, 2,2-dimetil-butila, 2,3-dimetil- butila, 3,3-dimetil-butila, 1-etil-butila, 2-etil-butila, 1,1,2-trimetil-propila, 1,2,2-trimetil-propila, 1-etil-1-metil-propila, e 1-etil-2-metil-propila.Substituintes alquila podem ser não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções químicas. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não se limitam a, hidróxi, nitro, ciano, formila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 acila, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 haloalcoxicarbonila, C1C6 carbamoíla, C1-C6 halocarbamoíla, hidroxicarbonila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 haloalquilcarbonila, aminocarbonila, C1-C6 alquilaminocarbonila, haloalquilaminocarbonila, C1-C6 dialquilaminocarbonila, e C1-C6 di-haloalquilaminocarbonila, desde que os substituintes sejam estericamente compatíveis e as regras de ligação química e de energia de tensão sejam satisfeitas. Em algumas modalidades, os substituintes incluem ciano e C1-C6 alcóxi.
[0057] Neste contexto, o termo "haloalquila" se refere a grupos alquila de cadeia reta ou ramificada, em que nestes grupos os átomos de hidrogênio podem ser parcialmente ou totalmente substituídos com átomos de halogênio. Salvo indicação em contrário, são previstos grupos C1-C20 alquila (por exemplo, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1C4) alquila. Exemplos incluem, mas não se limitam a, clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1- cloroetila, 1-bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2- dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila, e 1,1,1- trifluoroprop-2-ila. Substituintes haloalquila podem ser não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções químicas. Exemplos de substituintes adequados incluem, por exemplo, hidróxi, nitro, ciano, formila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 acila, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 haloalcoxicarbonila, C1-C6 carbamoíla, C1-C6 halocarbamoíla,hidroxicarbonila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 haloalquilcarbonila, aminocarbonila, C1-C6 alquilaminocarbonila, haloalquilaminocarbonila, C1-C6 dialquilaminocarbonila, e C1-C6 di-haloalquilaminocarbonila, desde que os substituintes sejam estericamente compatíveis e as regras de ligação química e de energia de tensão sejam satisfeitas. Em algumas modalidades, os substituintes incluem ciano e C1-C6 alcóxi.
[0058] Neste contexto, o termo "alquenila" se refere a porções hidrocarboneto insaturadas de cadeia reta ou ramificada contendo uma dupla ligação. Salvo indicação em contrário, são previstos grupos C2-C20 alquenila (por exemplo, C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6, C2-C4) alquenila. Grupos alquenila podem conter mais de uma ligação insaturada. Exemplos incluem, mas não se limitam a, etenila, 1- propenila, 2-propenila, 1-metiletenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-1-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2- propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-metil-1- butenila, 2-metil-1-butenila, 3-metil-1-butenila, 1-metil-2-butenila, 2- metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-metil-3-butenila, 2-metil-3- butenila, 3-metil-3-butenila, 1,1-dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-1- propenila, 1,2-dimetil-2-propenila, 1-etil-1-propenila, 1-etil-2-propenila, 1- hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1-metil-1- pentenila, 2-metil-1-pentenila, 3-metil-1-pentenila, 4-metil-1-pentenila, 1-metil-2-pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-metil-2-pentenila, 4-metil-2- pentenila, 1-metil-3-pentenila, 2-metil-3-pentenila, 3-metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-metil-4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3-metil-4- pentenila, 4-metil-4-pentenila, 1,1-dimetil-2-butenila, 1,1-dimetil-3- butenila, 1,2-dimetil-1-butenila, 1,2-dimetil-2-butenila, 1,2-dimetil-3-butenila, 1,3-dimetil-1-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil-3-butenila, 2,2-dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-1-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 3,3-dimetil-1-butenila, 3,3-dimetil-2-butenila, 1-etil-1-butenila, 1-etil-2-butenila, 1-etil-3-butenila, 2-etil-1- butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etil-3-butenila, 1,1,2-trimetil-2-propenila, 1- etil-1-metil-2-propenila, 1-etil-2-metil-1-propenila, e 1-etil-2-metil-2- propenila. O termo "vinila" se refere a um grupo tendo a estrutura - CH=CH2; 1-propenila se refere a um grupo com a estrutura -CH=CH- CH3; e 2- propenila se refere a um grupo com a estrutura -CH2- CH=CH2. Substituintes alquenila podem ser não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções químicas. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não se limitam a, hidróxi, nitro, ciano, formila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 acila, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 haloalcoxicarbonila, C1-C6 carbamoíla, C1-C6 halocarbamoíla, hidroxicarbonila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 haloalquilcarbonila, aminocarbonila, C1-C6 alquilaminocarbonila,haloalquilaminocarbonila, C1-C6 dialquilaminocarbonila, e C1-C6 di- haloalquilaminocarbonila, desde que os substituintes sejam estericamente compatíveis e as regras de ligação química e energia de tensão sejam satisfeitas. Em algumas modalidades, os substituintes incluem ciano e C1-C6 alcóxi.
[0059] O termo "haloalquenila," neste contexto, se refere a um grupo alquenila, como definido acima, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[0060] Neste contexto, o termo "alquinila" representa porções hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo uma tripla ligação. Salvo indicação em contrário, são previstos gruposC2-C20 alquinila (por exemplo, C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6, C2-C4) alquinila. Grupos alquinila podem conter mais de uma ligação insaturada. Exemplos incluem, mas não se limitam a, C2-C6-alquinila, como etinila, 1-propinila, 2-propinila (ou propargila), 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-metil-2-propinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 3- metil-1-butinila, 1-metil-2-butinila, 1-metil-3-butinila, 2-metil-3-butinila, 1,1-dimetil-2-propinila, 1-etil-2-propinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, 3-metil-1-pentinila, 4-metil-1-pentinila, 1- metil-2-pentinila, 4-metil -2-pentinila, 1-metil-3-pentinila, 2-metil-3- pentinila, 1-metil-4-pentinila, 2-metil-4-pentinila, 3-metil-4-pentinila, 1,1- dimetil-2-butinila, 1,1-dimetil-3-butinila, 1,2-dimetil-3-butinila, 2,2- dimetil-3-butinila, 3,3-dimetil-1-butinila, 1-etil-2-butinila, 1-etil-3-butinila, 2-etil-3-butinila, e 1-etil-1-metil-2-propinila. Substituintes alquenila podem ser não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções químicas. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não se limitam a, hidróxi, nitro, ciano, formila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 acila, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C1C6 alcoxicarbonila, C1-C6 haloalcoxicarbonila, C1-C6 carbamoíla, C1-C6 halocarbamoíla, hidroxicarbonila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 haloalquilcarbonila, aminocarbonila, C1-C6 alquilaminocarbonila, haloalquilaminocarbonila, C1-C6 dialquilaminocarbonila, e C1-C6 di- haloalquilaminocarbonila, desde que os substituintes sejam estericamente compatíveis e as regras de ligação química e energia de tensão sejam satisfeitas. Em algumas modalidades, os substituintes incluem ciano e C1-C6 alcóxi.
[0061] Neste contexto, o termo "arila", bem como termos derivados como arilóxi, se referem a grupos que incluem um grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono. Grupos arila podem incluir um anel simples ou anéis múltiplos condensados. Em algumas modalidades, grupos arila incluem grupos arila C6-C10. Exemplos de grupos arila incluem, mas não se limitam a, fenila, bifenila, naftila, tetra-hidronaftila, fenilciclopropila, e indanila. Em algumas modalidades, o grupo arila pode ser um grupo fenila, indanila ou naftila. O termo "heteroarila", bem como termos derivados como "heteroarilóxi", se referem a um anel aromático de 5- ou 6-membros contendo um ou mais heteroátomos, viz., N, O ou S; estes anéis heteroaromáticos podem ser fundidos a outros sistemas aromáticos. Os substituintes arila ou heteroarila podem ser não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções químicas. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não se limitam a, hidróxi, nitro, ciano, formila, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 acila, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C6 carbamoíla, hidroxicarbonila, C1-C6 alquilcarbonila, aminocarbonila, C1C6 alquilaminocarbonila, C1-C6 dialquilaminocarbonila, desde que os substituintes sejam estericamente compatíveis e as regras de ligação química e energia de tensão sejam satisfeitas. Em algumas modalidades, os substituintes incluem halogênio, C1-C2 alquila e C1-C2 haloalquila.
[0062] Neste contexto, o termo "arilalquila" se refere a um grupo alquila substituído com um grupo arila não substituído ou substituído. C7-C10 arilalquila se refere a um grupo em que o número total de átomos de carbono no grupo é 7 a 10, não incluindo os átomos de carbono presentes em quaisquer substituintes do grupo arila.
[0063] Neste contexto, alcóxi se refere a um grupo da Fórmula RO-, onde R é alquila como definida acima. Salvo indicação em contrário, são previstos grupos alcóxi em que R é um grupo C1-C8 alquila, grupo C1-C6, C1-C4, ou C1-C3. Exemplos incluem, mas não se limitam a, metóxi, etóxi, propóxi, 1-metil-etóxi, butóxi, 1-metil-propóxi, 2-metil-propóxi, 1,1-dimetil-etóxi, pentóxi, 1-metil-butilóxi, 2-metil-butóxi, 3-metil -butóxi, 2,2-di-metil-propóxi, 1-etil-propóxi, hexóxi, 1,1-dimetil- propóxi, 1,2-dimetil-propóxi, 1-metil-pentóxi, 2-metil-pentóxi, 3-metil- pentóxi, 4-metil-pentóxi, 1,1-dimetil-butóxi, 1,2-dimetil-butóxi, 1,3- dimetil-butóxi, 2,2-dimetil-butóxi, 2,3-dimetil-butóxi, 3,3-dimetil-butóxi, 1-etil-butóxi, 2-etilbutóxi, 1,1,2-trimetil-propóxi, 1,2,2-trimetil-propóxi, 1- etil-1-metil-propóxi, e 1-etil-2-metil-propóxi.
[0064] Neste contexto, haloalcóxi se refere a um grupo da Fórmula R-O-, onde R é haloalquila como definido acima. Salvo indicação em contrário, são previstos grupos haloalcóxi em que R é um grupo C1-C8 alquila. Exemplos incluem, mas não se limitam a, clorometóxi, bromometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, fluorometóxi,difluorometóxi, trifluorometóxi, clorofluorometóxi, diclorofluorometóxi, clorodifluorometóxi, 1-cloroetóxi, 1-bromoetóxi, 1-fluoroetóxi, 2- fluoroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2-fluoroetóxi, 2-cloro,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, pentafluoroetóxi, e 1,1,1-trifluoroprop-2-óxi.
[0065] Neste contexto, alquiltio se refere a um grupo da Fórmula R-S- onde R é alquila como definido acima. Salvo indicação em contrário, são previstos grupos alquiltio em que R é um grupo C1-C8 alquila. Exemplos incluem, mas não se limitam a, metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metil-propiltio, 2-metilpropiltio, 1,1- dimetiletiltio, pentiltio, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2- dio-metilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 1,1-dimetil propiltio, 1,2-dimetil propiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metil-pentiltio, 4-metil- pentiltio, 1,1-dimetil butiltio, 1,2-dimetil-butiltio, 1,3-dimetil-butiltio, 2,2- dimetil butiltio, 2,3-dimetil butiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1-etilbutiltio, 2- etilbutiltio, 1,1,2-trimetil propiltio, 1,2,2-trimetil propiltio, 1-etil-1-metil propiltio, e 1-etil-2-metilpropiltio.
[0066] Neste contexto, haloalquiltio se refere a um grupo alquiltio como definido acima em que os átomos de carbono são parcialmente ou inteiramente substituídos com átomos halogênio. Salvo indicação em contrário, são previstos grupos haloalquiltio em que R é um grupo C1-C8 alquila. Exemplos incluem, mas não se limitam a, clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio,difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluoro-metiltio, clorodifluorometiltio, 1-cloroetiltio, 1-bromoetiltio, 1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2-cloro-2- fluoroetiltio, 2-cloro-2-difluoroetiltio, 2,2-dicloro-2-fluoroetiltio, 2,2,2- tricloroetiltio, pentafluoroetiltio, e 1,1,1-trifluoroprop-2-iltio.
[0067] "Acoplamento direto de Suzuki" ou "Acoplamento direto", neste contexto, significa reação de uma aminopiridina ou aminopirimidina (AP) com um ácido arilborônico (ABA) ou éster aril boronato dialquila (ABA-diMe) sem etapas de proteção e desproteção para o grupo funcional amina, como acetilação e desacetilação.
II. Acoplamento direto de Suzuki
[0068] Os processos da literatura atual para preparar 6-aril-4- aminopicolinatos e 2-aril-6-aminopirimidina-4-carboxilatos, como 4- amino-3-cloro-6- (4-cloro-2-fluoro- 3-metoxifenil) piridina-2-carboxilatos de arilalquila e alquila e 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6- (4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil) piridina-2-carboxilatos de arilalquila e alquila, são processos de múltiplas etapas e incluem etapas de proteção e desproteção. O procedimento é mostrado no Esquema 1 acima. O processo aperfeiçoado aqui descrito elimina as etapas de proteção e desproteção, eliminando ou reduzindo, assim, várias matérias-primas, equipamentos necessários e tempo de ciclo. Outras melhorias para a produção de 6-aril-4-aminopicolinatos incluem: (1) o uso de AP bruto sem purificação e/ou isolamento; (2) o uso de ABA-diMe em vez de ABA; e (3) variação do pH, concentração de catalisador, composição do solvente e/ou procedimentos de processamento. Um exemplo do esquema de reação melhorado é mostrado abaixo no Esquema 3:
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Esquema 3: Procedimento melhorado para síntese de 6-aril-4-amino- picolinatos
A. Uso de AP e/ou ABA-diMe bruto no Acoplamento Direto
[0069] O processo atual para produzir 6-aril-4-aminopicolinatos, como 4-amino-3-cloro-6- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil) piridina-2-car- boxilato de metila, envolve a reação de acoplamento de Suzuki catalisada por paládio entre AP e ABA isolados e protegidos, seguida de desproteção do produto acoplado. Durante o processo de geração de ABA, o ABA-diMe é gerado como um intermediário com o produto secundário LiOMe, que precisa ser neutralizado antes de ser carregado para a reação de acoplamento subsequente. Como a esterificação de AP é catalisada via ácido sulfúrico, este pode servir como ácido para neutralizar o LiOMe. Assim, verificou-se que o APA bruto e o ABA-diMe bruto podem ser utilizados diretamente na reação de acoplamento direto com bons rendimentos sob condições otimizadas. Rendimentos são tipicamente maiores que 50%, preferivelmente maiores que 55%, por exemplo, de cerca de 60% ou mais, 65% ou mais, 70% ou mais, 75% ou mais, 80% ou mais, ou 85% ou mais.
B. pH da reação de Acoplamento Direto
[0070] O pH da reação de acoplamento de Suzuki pode afetar o rendimento da reação. Ajustar o pH para um determinado AP pode melhorar significativamente o rendimento da reação. Em algumas modalidades, o pH é de cerca de 7-12, de preferência de cerca de 710, mais preferivelmente de cerca de 8-10. Em algumas modalidades, o pH é de cerca de 7 a cerca de 8, de cerca de 8 a cerca de 9, ou de cerca de 9 a cerca de 10. Ajustar o pH da mistura reacional melhorou o rendimento global de 4-amino-3- cloro-6- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxi- fenil) piridina-2-carboxilatos de arilalquila e alquila e 4-amino-3-cloro-5- fluoro-6- (4-cloro-2-fluoro-3 -metoxifenil) piridina-2-carboxilatos de arilalquila e alquila no acoplamento direto de Suzuki sem afetar significativamente a extensão da reação. O pH pode ser ajustado usando uma ou mais bases.
[0071] Em algumas modalidades, o pH foi ajustado usando uma mistura de carbonato de potássio e bicarbonato de potássio. Em outras modalidades, o pH foi ajustado usando apenas carbonato de potássio ou apenas bicarbonato de potássio. O pH também pode ser ajustado usando um ou mais bases em combinação com dióxido de carbono e água. Outras bases inorgânicas, como os carbonatos de sódio (incluindo bicarbonatos), acetato de potássio, acetato de sódio, fosfato de potássio (mono-, di- e tribásico), tetraborato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, fluoreto de césio e fluoreto de potássio e bases orgânicas como trietilamina, tri-isopropilamina, di- isopropilamina, dietilamina e di-isopropiletilamina também podem ser usados. Em outra modalidade, a mistura de reação pode ser pré- tratada com dióxido de carbono para ajustar o pH antes da reação de acoplamento de Suzuki. Alternativamente, o acoplamento de Suzuki pode ser realizado na presença de CO2, por exemplo, borbulhando CO2 na mistura de reação.
C. Seleção e concentração de catalisador
[0072] A reação de acoplamento de Suzuki envolve o uso de um catalisador, incluindo um ligante. Catalisadores adequados incluem catalisadores de paládio, como catalisadores de paládio (II) (por exemplo, acetato de paládio (II) Pd(OAc)2, cloreto de paládio (II) (PdCl2), e Pd (PPh3)4; catalisadores de níquel, como NiCl2 (dppf) e G3DenP-Ni; catalisadores de ferro; catalisadores de cobre; e catalisadores de rutênio. A concentração do catalisador pode variar. Em algumas modalidades, a concentração é inferior a 4%, de preferência inferior a 3%, de preferência cerca de 2%. Em algumas modalidades, a concentração do catalisador é de cerca de 0,2% a cerca de 2,0% em relação ao reagente limitante, de preferência de 0,4% a cerca de 1,0%, mais preferivelmente de cerca de 0,5%.
[0073] Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é o acetato de paládio (II). Ligantes adequados para o sistema catalisador incluem, mas não se limitam a trialquilfosfinas e triarilfosfinas. Estes incluem, mas não se limitam a, tri-t-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina, di-t- butilfenilfosfina, diciclo-hexilfenilfosfina, trifenilfosfina, resina de poliestireno reticulada com 4-difenilfosfinometila, difenilfosfinobenzeno- 3-sulfonato de sódio com 2% DVB, tri (p-tolil fosfina, (±) -2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftila. A concentração do ligante pode variar. Em algumas modalidades, a concentração do ligante é de cerca de 0,4% a cerca de 8,0% em relação ao reagente limitante, preferivelmente 0,5% a cerca de 6,0%, preferivelmente 0,5% a cerca de 4,0%, preferivelmente 0,5% a cerca de 2%, mais preferivelmente cerca de 1,0%. Em algumas modalidades, o ligante é trifenilfosfina (PPh3).
D. Impacto de Solvente no Acoplamento Direto
[0074] Como discutido acima, a reação de acoplamento de Suzuki pode ser realizada em AP bruto sem etapas de proteção e desproteção. No entanto, a reação pode ser lenta, mesmo em um pH otimizado, resultando em longos tempos de reação. A via de acoplamento direto de AP foi realizada em uma mistura de solventes orgânicos contendo metil isobutil cetona (MIBK), dimetoxietano (DME), acetonitrila (MeCN) e metanol (MeOH). Foram encontradas condições de acoplamento direto melhoradas em sistemas que incluíam uma mistura de solventes como MIBK, MeCN, MeOH e água. Outros sistemas solventes que podem ser eficazes na reação de acoplamento direto usando AP incluem cetonas, como MIBK e/ou álcoois, como álcool benzílico e/ou solventes aromáticos, como tolueno.
[0075] Outra melhoria para o sistema solvente é a eliminação de água da mistura de reação. A via de síntese melhorada inclui a realização da reação de acoplamento de Suzuki entre AP bruto e ABA ou ABA-diME bruto em condições não aquosas. "Não-aquoso", neste contexto, significa que a base é adicionada como sólido, não como uma solução aquosa, e não é adicionada água à mistura reacional para ajustar a concentração. Embora os solventes e/ou reagentes da reação (por exemplo, o AP-Me bruto) são secos antes da utilização, água residual pode permanecer. Essa água residual pode estar presente em sistemas "não aquosos". Sistemas solventes não aquosos exemplares são demonstrados no Exemplo 5.
Exemplos Exemplo 1. Acoplamento Direto de Suzuki 4-Amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila
[0076] 4-amino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato de metila (AP-Me) (8,00g, 36,19 mmol), uma solução a 25,55 % em peso de ácido 4-cloro -2-fluoro-3-metóxi-fenilborônico (ABA) (33,30g, 41,60 mmol), acetonitrila (23,9 mL) e água (28,0 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo. O conteúdo do frasco foi borbulhado com nitrogênio por 30 minutos bem como com uma solução aquosa a 47 % em peso de K2CO3 (26,6g, 90,50 mmol, borbulhada separadamente). Apóscarregar a solução de K2CO3, trifenilfosfina (0,190g, 0,724 mmol) e acetato de paládio (0,081g, 0,362 mmol) foram adicionados ao frasco. A reação foi aquecida a 50°C por 22 horas. Após 22 h, a reação foi aquecida a 65 °C e as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 81,4% de rendimento de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2- fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
4-Amino-3-cloro-5-fluoro-6-(7-fluoro-1-(tri-isopropilsilil)-1H-inden-6-il) picolinato de metila
[0077] Em um frasco de fundo redondo 4-amino-3,6-dicloro-5-flu-oropicolinato de metila (AP) (0,5g, 2,17 mmol), 7-fluoro-6-(4,4,5,5-te-trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(tri-isopropilsilil)-1H-indol (ABA-diMe) (1,1g, 2,61 mmol), metanol (1,0g, 31,0 mmol), 4-metil-2-pentanona (1,2g, 11,6 mmol), acetonitrila (1,3g, 30,7 mmol), e água (1,9g, 104,5 mmol) foram combinados. A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 30 minutos antes da adição de trifenilfosfina (0,02 g, 0,09 mmol) e acetato de paládio (0,01g, 0,04 mmol) em uma única porção. A reação foi aquecida a 50°C e agitada por uma hora, sendo adicionada neste período solução a 47 % em peso de K2CO3 (0,13g, 0,44 mmol). A reação foi agitada por mais duas horas, sendo adicionada neste período mais solução a 47 % em peso de K2CO3 (0,15g, 0,51 mmol). A reação foi agitada por mais duas horas, sendo adicionada neste período mais solução a 47 % em peso de K2CO3 (0,29g, 0,99 mmol). Após 22 horas, a reação foi aquecida a 65°C e, em seguida, as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 72,1% de rendimento de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(7-fluoro-1-(tri-isopropilsilil)- 1H-inden-6-il) picolinato de metila.
6-Amino-5-cloro-2-(4-cloro-2-fíuoro-3-metoxifenil)pirimidina-4-carboxi- lato de metila
[0078] Em um frasco de fundo redondo, 6-amino-2,5-dicloropirimi- dina-4-carboxilato de metila (AP) (3,0g, 13,5 mmol), ácido (4-cloro-2- fluoro-3-metoxifenil)borônico (ABA) (3,4g, 16,2 mmol), metanol (3,0g, 94,3 mmol), 4-metil-2-pentanona (3,5g, 35,2 mmol) e acetonitrila (7,8g, 191,0 mmol) foram combinados. Em um frasco separado, água (29,0 g) e bicarbonato de potássio (3,4g, 34,0 mmol) foram combinados para fazer uma solução de base a 10,5 % em peso. Tanto a mistura de reação quanto a solução de base foram borbulhadas com nitrogênio por 30 minutos. À mistura de reação foi adicionada solução de base (13,8 g, 14,5 mmol), trifenilfosfina (0,14 g, 0,54 mmol), e acetato de paládio (0,06g, 0,27 mmol). A reação foi aquecida a 50°C. Após 22 horas, a reação foi aquecida a 65°C e as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 68,1% de rendimento de 6-amino-5- cloro-2-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)pirimidina-4-carboxilato de metila.
6-amino-2-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-metoxipirimidina-4-carboxi- lato de metila
[0079] Em um frasco de fundo redondo 6-amino-2-cloro-5-metoxi- pirimidina-4-carboxilato de metila (AP) (0,98g, 4,7 mmol), ácido (4-clo- ro-2-fluoro-3-metoxifenil)borônico (ABA) (1,0g, 4,8 mmol), methanol (1,3g, 40,6 mmol), 4-metil-2-pentanona (1,1g, 11,0 mmol) e acetonitrila (2,6g, 63,3 mmol) foram combinados. Em um frasco separado, água (9,7g) e bicarbonato de potássio (1,1g, 1,0 mmol) foram combinados para fazer uma solução de base a 10,2 % em peso. Tanto a mistura de reação quanto a solução de base foram borbulhadas com nitrogênio por 30 minutos. À mistura de reação foi adicionada solução de base (5,2g, 5,3 mmol), trifenilfosfina (0,05g, 0,19 mmol), e acetato de paládio (0,02g, 0,09 mmol). A reação foi aquecida a 50°C. Após 22 horas, a reação foi aquecida a 65°C e as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 75,6% de rendimento de 6-amino-2- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-metoxipirimidina-4-carboxilato de metila.
4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de benzila
[0080] Em um frasco de fundo redondo 4-amino-3,6-dicloro-5-flu- oropicolinato de benzila (AP) (1,5g, 4,8 mmol), ácido (4-cloro-2-fluoro- 3-metoxifenil)borônico (ABA) (1,1g, 5,3 mmol), metanol (1,0g, 31,0 mmol), 4-metil-2-pentanona (1,2g, 11,6 mmol), acetonitrila (2,8g, 68,2 mmol) e água (4,2g) foram combinados. A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 30 minutos antes da adição de 47 % em peso de carbonato de potássio (0,45g, 1,5 mmol), trifenilfosfina (0,05g, 0,19 mmol), e acetato de paládio (0,02g, 0,10 mmol). A reação foi aquecida a 60°C e agitada por 30 minutos, sendo adicionada neste período solução a 47 % em peso de K2CO3 (0,47g, 1,6 mmol). A reação foi agitada por mais 30 minutos, sendo adicionada neste período mais solução a 47 % em peso de K2CO3 (0,10g, 0,3 mmol). A reação foi agitada por mais 30 minutos, sendo adicionada neste período mais solução a 47 % em peso de K2CO3 (0,10g, 0,3 mmol). Após 2,5 horas, a reação foi aquecida a 65°C e separadas as fases. A fase orgânica foi analisada fornecendo 67,9% de rendimento de 4-amino-3-cloro-6-(4- cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de benzila.
4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de metila
[0081] Em um frasco de fundo redondo 4-amino-3,6-dicloro-5-flu- oropicolinato de metila (AP) (3,1g, 13,0 mmol), ácido (4-cloro-2-fluoro- 3-metoxifenil)borônico (ABA) (3,0g, 14,5 mmol), metanol (2,7g, 84,3 mmol), 4-metil-2-pentanona (3,1g, 31,0 mmol), acetonitrila (7,6g, 185,1 mmol) e água (11,3g) foram combinados. A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 30 minutos antes da adição de solução a 47 % em peso de carbonato de potássio (1,2g, 4,1 mmol), trifenilfosfina (0,07 g, 0,27 mmol) e acetato de paládio (0,03g, 0,13 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada por 30 minutos, sendo adicionada neste período solução a 47 % em peso de K2CO3 (1,2g, 4,1 mmol). A mistura de reação foi agitada por mais 30 minutos, sendo adicionada neste período mais solução a 47 % em peso de K2CO3 (0,8g, 2,7 mmol). A mistura de reação foi agitada por mais 30 minutos, sendo adicionada neste período mais solução a 47 % em peso de K2CO3 (0,6g, 2,0 mmol). Após 5,5 horas, a mistura de reação foi aquecida a 65°C e as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 88,1% de rendimento de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2- fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de metila.
Exemplo 2. Acoplamento Direto usando AP e/ou ABA-diMe brutos
[0082] Em um frasco de fundo redondo, 174,0 g de uma solução de 4-amino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato de metila (AP-Me) (que corresponde a 38,5 g, 174 mmol de AP-Me) foram destilados em pressão reduzida até uma lama. A lama foi transferida para um reator de 1L encamisado e enxaguada com um enxágue de acetonitrila (112,0g, 2728 mmol). Análise 1HRMN da mistura indicou 574,2 dos desejados 1037 mmol de metanol. Metanol (15,1g, 471,3 mmol), água (189,0g) e solução de K2CO3 (47 % em peso, 11,6g, 39,4 mmol) foram adicionados para obter um pH neutro, sendo, então, adicionado ácido 4-cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenilborônico (ABA) (36,9 g, 178,4 mmol) (1,01 equivalente molar de ABA foi confirmado por HPLC) bem como 4-metil-2-pentanona (38,7g, 386,4 mmol). A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 45 minutos antes da adição de mais solução a 47 % em peso de K2CO3(16,0g, 54,4 mmol), trifenilfosfina (0,46 g, 1,8 mmol), e acetato de paládio (0,20g, 0,9 mmol). A reação foi aquecida a 60°C. Foi adicionada mais solução a 47 % em peso de K2CO3 30 minutos (16,0g, 54,4 mmol), 60 minutos (12,2g, 41,5 mmol), e 90 minutos (9,0g, 30,6 mmol) após alcançar 60°C. Após 19 horas, a reação foi aquecida a 65°C e as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 80,3% de rendimento de 4-amino-3-cloro-6-(4- cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0083] Em um reator encamisado, 179,8 g de uma solução de metil 4-amino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato de metila bruto (AP-Me) (que corresponde a 40,5 g, 183,2 mmol de AP-Me) foram adicionados, seguidos por 4-metil-2-pentanone (225g, 2250 mmol) e 12 % em peso de bicarbonato de potássio (54,6g, 65,4 mmol) para obter um pH neutro. Solução de salmoura foi adicionada à solução neutralizada, e as fases separadas. A fase orgânica foi destilada em pressão reduzida até 30,6 % em peso de AP-Me. Acetonitrila (118,3g, 2882 mmol), metanol (18,5g, 577 mmol), e ácido 4-cloro-2-fluoro-3-metóxi- fenilborônico (ABA) (41,1g, 201,1 mmol) foram adicionados e a mistura foi borbulhada com nitrogênio por 45 minutos. Ao reator foram adicionados uma solução de bicarbonato de potássio a 23 % em peso desgaseificada (45,1g, 540 mmol), trifenilfosfina (0,47g, 1,8 mmol), e acetato de paládio (0,20g, 0,9 mmol). A reação foi aquecida a 50°C. Após 21 horas, a reação foi aquecida a 65°C e as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 94,6% de rendimento de 4- amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0084] A uma alimentação bruta de solução AP-Me (41,4g, que corresponde a 8,8 g, 40 mmol de AP-Me) foram adicionados 1,7g de ácido sulfúrico (98%). À mistura de alimentação, foram adicionados, lentamente, 73,4g de solução de ABA-diMe (analisados 13.4% em peso de ABA). O solvente foi removido usando um evaporador rotativo até o peso residual ser de 55g. À mistura oleosa, foram adicionados 26,2g de MeCN, 10g de MIBK, e 44g de água. À mistura, foram adicionados 15,8g de carbonato de potássio a 47% em peso. A lama foi borbulhada com nitrogênio por 20 min, seguido pela adição de 3,6g de carbonato de potássio a 47% em peso, acetato de paládio (45 mg), e trifenilfosfina (105 mg). The mistura de reação foi aquecida a 55°C. Uma hora e duas horas após a mistura ter atingido 55°C, foram adicionadas outras duas doses de 3,6g de solução de carbonato de potássio a 47% em peso. A mistura foi reagida a 55°C por mais 12 horas antes da filtração para remover sólidos. O rendimento do processo para 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila foi de 60%.
Exemplo 3. Acoplamento Direto em função do pH
[0085] 4-Amino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato de metila (AP-Me) (8,00g, 36,19 mmol), uma solução a 25,55 % em peso de ácido 4- cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenilborônico (ABA) (33,30g, 41,60 mmol), acetonitrila (23,9 mL) e água (28,0 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo. O conteúdo do frasco foi borbulhado com nitrogênio por 30 minutos bem como com uma solução aquosa a 47 % em peso de K2CO3 (26,6g, 90,50 mmol, borbulhada separadamente). Após carregar a solução de K2CO3 (pH da mistura ~11.5), trifenilfosfina (0,190g, 0,724 mmol) e acetato de paládio (0,081g, 0,362 mmol) foram adicionados ao frasco. A reação foi aquecida a 50°C por 22 horas. Após 22 horas, a reação foi aquecida a 65 °C e as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 81,4% de rendimento de 4- amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0086] Solução de ácido 4-cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenilborônico (ABA) (32,0g), 4-amino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato de metila (AP- Me) (7,50g, 95,99% puro, 33,9 mmol), e acetonitrila (29,3 mL, 23,0g) foram adicionados a um frasco de fundo redondo. A solução resultante era de cor alaranjada -vermelha. Uma solução de K2CO3 (3,91g) e KHCO3 (5,66g) em água (40,1 mL) foi preparada em um frasco de 100 mL. Tanto o reator quanto o frasco de base aquosa foram borbulhados com nitrogênio por 30 min. a solução de K2CO3-KHCO3 foi, então, transferida para o reator por meio de uma seringa (pH da mistura~9), seguido por adição de trifenilfosfina (0,178g, 0,02 eq.) e acetato de paládio (0,076g, 0,01 eq.) em uma porção. A mistura foi agitada a 50°C de um dia para o outro e monitorada por GC bem como por LC. A reação foi interrompida após 18 horas. Após separação de fases da solução quente, a fase orgânica foi analisada fornecendo 90,8% em rendimento de processo de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0087] Solução de 4-amino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato de metila bruto (AP-Me) (348,0g, que corresponde a 75,9 g, 343,3 mmol de AP-Me) foi destilada em pressão reduzida até uma lama. Acetonitrila (225,5g, 5493 mmol), água (347,4g), e solução de K2CO3 (47 % em peso, 21,9g, 74,5 mmol) foram adicionadas para obter um pH neutro, sendo, então adicionados ácido 4-cloro-2-fluoro-3-metóxi- fenilborônico (ABA) (79,4 g, 383,8 mmol) e MIBK (83,4 g). A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 45 minutos antes da adição de mais solução a 47 % em peso de K2CO3 (30,5g, 103,7 mmol), trifenilfosfina (1,35g, 5,1 mmol), e acetato de paládio (0,58g, 2,6 mmol). A reação foi aquecida A 55°C. Mais solução a 47 % em peso de K2CO3 (30,5g, 103,7 mmol) foi adicionada (pH da mistura~7-8) uma hora após alcançar 55°C e, novamente, duas horas após alcançar 55°C (30,5g, 103,7 mmol). Após 21 horas a reação foi aquecida a 65 °C e as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 74,9% de rendimento de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0088] Uma alimentação bruta de AP-Me (que continha 8,8 g, 40 mmol de AP-Me) foi neutralizada e extraída com metilisobutilcetona (MIBK). Os solventes foram parcialmente removidos via rotavapor e o resíduo foi redissolvido com acetonitrila (26,2g, 16 eq.) e MIBK (9,9g, 2,46 eq.). ABA (9,4g, 1,15 eq.), metanol (4,2g, 3,3 eq.), e água (19,5g, para diluir KF a 23% em peso) foram adicionados ao frasco de reação. A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 30 min, seguida pela adição de KF (5,8g, 2,5 eq.), acetato de paládio (45 mg) e trifenilfosfina (105 mg). A mistura de reação foi, então, aquecida a 50°C e monitorada usando LC. A reação foi interrompida após 24 horas, resultando em 69,8% em rendimento de processo de 4-amino-3-cloro- 6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0089] Uma alimentação bruta de AP-Me (que continha 2,2 g, 10 mmol de AP-Me) foi neutralizada e extraída com MIBK. Os solventes foram parcialmente removidos via rotavapor e o resíduo foi redissolvido com MeCN (6,6g, 16 eq.) e MIBK (5,9g, 2,46 eq.). ABA (2,35g. 1,15 eq.), MeOH (1g, 3,3 eq.), e água (7,8g, para diluir K2CO3 a 47% em peso a 12% em peso) foram adicionados ao frasco de reação. A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 30 min, seguida pela adição de K2CO3 a 47% (0,88g, 0,302 eq.), acetato de paládio (11 mg), e trifenilfosfina (26 mg). A mistura de reação foi, então, aquecida a 50°C e mantida nessa temperatura. Após a temperatura de reação ter atingido 50°C, uma segunda porção de K2CO3 a 47% (0,88g) e uma terceira porção foram adicionadas por meio de seringa após 1 hora e 2 horas, respectivamente. A reação foi interrompida após 9 horas com o rendimento de processo de 88,3% de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2- fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0090] Uma alimentação de AP-Me bruto (que continha 2,2 g, 10 mmol de AP-Me) foi neutralizada e extraída com MIBK. Os solventes foram parcialmente removidos via rotavapor e o resíduo foi redissolvido com MeCN (6,6g, 16 eq.) e MIBK (5,9g, 2,46 eq.). ABA (2,35 g, 1,15 eq.), MeOH (1g, 3,3 eq.) e água (7,8g, para diluir K2CO3 a 47% em peso a 12% em peso) foram adicionados ao frasco de reação. A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de K2CO3 a 47% (0,88g, 0,302 eq.), acetato de paládio (11 mg), e trifenilfosfina (26 mg). A mistura de reação foi, então, aquecida a 50°C e mantida nessa temperatura. Após a temperatura de reação atingir 50°C, uma segunda porção de K2CO3 a 47% (0,88g) e uma terceira porção foram adicionada por meio de seringa após 1 hora e 2 horas, respectivamente. Mais 0,2g de K2CO3 a 47% foram adicionados 4 horas após atingir 50°C. A reação foi monitorada via LC. A reação foi interrompida após 8,5 horas, o que resultou em um rendimento de processo de 89,7% de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil) piridina-2-carboxilato de metila.
[0091] 4-Amino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato de metila (AP-Me) (8,00g, 36,2 mmol), ácido 4-cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenilborônico (ABA) (8,6g, 41,6 mmol), acetonitrila (23,8g), MIBK (8,6g), metanol (3,7g), solução aquosa de K2CO3 (47 % em peso, 11,2g, 38,1 mmol), e água (11,5g) foram adicionados a um frasco de fundo redondo. O pH da mistura foi ~10.5. O conteúdo do frasco foi borbulhado com dióxido de carbono (CO2) até a solução atingir um pH estável de 8,6. Foram, então, adicionados ao frasco trifenilfosfina (0,1g, 0,36 mmol) e acetato de paládio (0,04g, 0,18 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 55°C por 24 horas. Após 24 horas, a reação foi aquecida a 65°C e as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 86,4% de rendimento de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
Exemplo 4. Catalisador de Acoplamento Direto
[0092] Solução de ácido 4-cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenilborônico (ABA) (32,0g), 4-amino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato de metila (AP- Me) (7,50g, 95,99% puro, 33,9 mmol), e acetonitrila (29,3 mL, 23,0g) foram adicionados a um frasco de fundo redondo. Uma solução de K2CO3 (3,91g) e KHCO3 (5,66g) em água (40,1 mL) foi preparada em um frasco de 100 mL. Tanto o reator como o frasco de base aquosa foram borbulhados com nitrogênio por 30 min. A solução de K2CO3- KHCO3 foi, então, transferida para o reator por meio de seringa seguida pela adição de trifenilfosfina (0,178g, 0,02 eq.) e acetato de paládio (0,076g, 0,01 eq.) em uma porção. A mistura foi agitada a 50°C de um dia para o outro. A reação foi interrompida após 18 horas. Após separação de fases da solução quente a fase orgânica foi analisada fornecendo 90,8% de rendimento de processo de 4-amino-3- cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0093] Solução de 4-amino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato de metila bruto (AP-Me) (348,0g, (que corresponde a 75,9 g, 343,3 mmol de AP-Me) foi destilada em pressão reduzida até uma lama. Acetonitrila (225,5g, 5493 mmol), água (347,4g), e solução aquosa de K2CO3 (47 % em peso, 21,9g, 74,5 mmol) foram adicionadas para obter um pH neutro, sendo, então adicionados ácido 4-cloro-2-fluoro-3- metóxi-fenilborônico (ABA) (79,4g, 383,8 mmol) e MIBK (83,4g). A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 45 minutos antes de ser adicionada mais solução a 47 % em peso de K2CO3 (30,5g, 103,7 mmol), trifenilfosfina (1,35g, 5,1 mmol), e acetato de paládio (0,58g, 2,6 mmol). A reação foi aquecida a 55°C. Mais solução a 47 % em peso de K2CO3 (30,5g, 103,7 mmol) foi adicionada uma hora após alcançar 55°C e, novamente, duas horas após alcançar 55°C (30,5g, 103,7 mmol). Após 21 horas a mistura de reação foi aquecida a 65°C e as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 74,9% de rendimento de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0094] Uma alimentação de AP-Me bruto (41,4g, que corresponde a 8,8 g, 40,0 mmol de AP-Me) foi destilada em pressão reduzida para remover ~2/3 do metanol até o peso residual atingir 20,5g. Uma lama espessa foi retida e redissolvida com 26,2g de acetonitrila. ABA (9,4g, 1,15 eq.), MIBK (9,8g), e água (40,4g) foram adicionados à solução de AP-Me. 3,37g de solução a 47% em peso de K2CO3 foram adicionados, e a mistura resultante foi borbulhada com nitrogênio por 30 min. Após o borbulhamento, 3,56g de K2CO3 a 47% foram adicionados à mistura, seguidos por acetato de paládio (47mg) e trifenilfosfina (105mg) em uma porção. A mistura de reação foi, então, aquecida a 55°C e mantida nessa temperatura. Após a temperatura de reação alcançar 55°C duas porções adicionais de K2CO3 a 47% (3,56g) foram adicionados por meio de seringa após 1 hora e 2 horas, respectivamente. Quatro horas após a temperatura de reação alcançar 55°C, outra adição de K2CO3 a 47% (3,56g) foi feita por meio de seringa. A reação foi interrompida após 9 horas, com um rendimento de processo de 90,4% de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3- metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0095] Em um frasco de fundo redondo, solução de 4-amino-3,6- dicloropiridina-2-carboxilato de metila bruto (AP-Me) (348,0g, que corresponde a 77,2 g, 349,0 mmol de AP-Me) foi destilada em pressão reduzida até uma lama. A lama foi transferida para um reator de 1L encamisado e enxaguada com um enxágue de acetonitrila (224,0g, 5456 mmol). Análise por 1HRMN da mistura indicou 1047 dos desejados 1117 mmols de metanol. Metanol (2,2g, 68,7 mmol), água (378,0g) e solução de K2CO3 (47 % em peso, 23,5g, 79,9 mmol) foram adicionados para obter um pH neutro, sendo, então, adicionados ácido 4-cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenilborônico (ABA) (78,7g, 380,4 mmol) e 4- metil-2-pentanona (82,7g, 825,7 mmol). A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 45 minutos antes da adição de mais solução a 47 % em peso de K2CO3 (31,9g, 108,5 mmol), trifenilfosfina (0,46g, 1,8 mmol), e acetato de paládio (0,20g, 0,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C. Mais solução a 47 % em peso de K2CO3 foi adicionada após 60 minutos (31,9g, 108,5 mmol), 120 minutos (24,5g, 83,3 mmol), e 240 minutos (18,1g, 61,6 mmol) de se ter alcançado a temperatura de 60°C. Após 20 horas, a reação foi aquecida a 65°C e as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 79,4% de rendimento de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
Exemplo 5. Impacto de solvente no Acoplamento Direto
[0096] Uma alimentação de AP-Me bruto (41,4g, que corresponde a 8,8 g, 40,0 mmol de AP-Me) foi destilada para remover ~2/3 de metanol até o peso residual alcançar 20,5g. Uma lama espessa foi retida e redissolvida com 26,2g MeCN (16 eq.). ABA (9,4g, 1,15 eq.), MIBK (9,8g), MeOH (4,3g), e água (40,4g) foram adicionados à solução de AP-Me. 3,2g de solução a 47% em peso de K2CO3 foram adicionados, e a mistura resultante foi borbulhada com nitrogênio por 30 min. Após borbulhamento, 3,56g de K2CO3 a 47%foram adicionados à mistura, seguidos por acetato de paládio (47mg) e trifenilfosfina (105mg) em uma porção. A mistura de reação foi, então, aquecida a 55°C e mantida nessa temperatura. Após a temperatura de reação ter alcançado 55°C, uma segunda porção de K2CO3 a 47% (3,56g) e uma terceira porção foram adicionadas por meio de seringa após 1 hora e 2 horas, respectivamente. A reação foi interrompida após 9 horas, com um rendimento de processo de 91,8% de 4-amino- 3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0097] Uma alimentação de AP-Me bruto (41,4g, que corresponde a 8,8 g, 40,0 mmol de AP-Me) foi destilada para remover ~2/3 de metanol até o peso residual alcançar 21,2g. Uma lama espessa foi retida e redissolvida com 13,1 g de MeCN (8 eq.) e 23,1g de MIBK. ABA (9,4g, 1,15 eq) e água (40,4g) foram adicionados à solução de AP-Me. 3,2g de solução a 47% em peso de K2CO3 foram adicionados, e a mistura resultante foi borbulhada com nitrogênio por 30 min. Após borbulhamento, 3,56g de K2CO3 a 47%foram adicionados à mistura, seguidos por acetato de paládio (47mg) e trifenilfosfina (105mg) em uma porção. A mistura de reação foi, então, aquecida a 55°C e mantida nessa temperatura. Após a temperatura de reação ter alcançado 55°C, uma segunda porção de K2CO3 a 47% (3,56g) e uma terceira porção foram adicionadas por meio de seringa após 1 hora e 2 horas, respectivamente. A reação foi monitorada por LC após a mistura de reação atingir 55°C. A reação foi interrompida após 24 horas, com um rendimento de processo de 70,4% de 4-amino-3-cloro- 6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0098] Uma alimentação de AP-Me bruto (41,4g, que corresponde a 8,8 g, 40,0 mmol de AP-Me) foi destilada para remover ~2/3 de metanol até o peso residual alcançar 20g. Uma lama espessa foi retida e redissolvida com 26,2 g de MeCN (16 eq.). ABA (9,4g, 1,15 eq) e água (40,4g) foram adicionados à solução de AP-Me. 3,2g de solução a 47% em peso de K2CO3 foram adicionados, e a mistura resultante foi borbulhada com nitrogênio por 30 min. Após borbulhamento, 3,56g de K2CO3 a 47%foram adicionados à mistura, seguidos por acetato de paládio (47mg) e trifenilfosfina (105mg) em uma porção. A mistura de reação foi, então, aquecida a 55°C e mantida nessa temperatura. Após a temperatura de reação ter alcançado 55°C, uma segunda porção de K2CO3 a 47% (3,56g) e uma terceira porção foram adicionadas por meio de seringa após 1 hora e 2 horas, respectivamente. A reação foi monitorada por LC. A reação foi interrompida após 24 horas, com um rendimento de processo de 77,2% de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2- fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[0099] Uma alimentação de AP-Me bruto (41,4g, que corresponde a 8,8 g, 40,0 mmol de AP-Me) foi destilada para remover ~2/3 de metanol até o peso residual alcançar 21,5g. Uma lama espessa foi retida e redissolvida com 36.2g MIBK, ABA (9,4g, 1,15 eq) e água (40,4g). 3,2g de solução a 47% em peso de K2CO3 foram adicionados, e a mistura resultante foi borbulhada com nitrogênio por 30 min. Após borbulhamento, 3,56g de K2CO3 a 47% foram adicionados à mistura, seguidos por acetato de paládio (47mg) e trifenilfosfina (105mg) em uma porção. A mistura de reação foi, então, aquecida a 55°C e mantida nessa temperatura. Após a temperatura de reação ter alcançado 55°C, uma segunda porção de K2CO3 a 47% (3,56g) e uma terceira porção foram adicionadas por meio de seringa após 1 hora e 2 horas, respectivamente. A reação foi monitorada por LC após a mistura de reação atingir 55°C. A reação foi interrompida após 24 horas, com um rendimento de processo de 78,1% de 4-amino-3-cloro- 6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[00100] Em um frasco de fundo redondo, 174,0 g de solução de 4- amino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato de metila bruto (AP-Me) (que corresponde a 38,5 g, 174,0 mmol de AP-Me) foi destilada em pressão reduzida até uma lama. 4-metil-2-pentanona (MIBK) (~120g) foi adicionada e a solução foi novamente destilada em pressão reduzida até uma lama. Mais MIBK (~120g) foi adicionada e a solução foi destilada uma última vez em pressão reduzida até uma lama. Acetonitrila (112,0g, 2728 mmol) foi adicionada e análise por 1HRMN da mistura indicou ausência de metanol. A mistura foi transferida para um reator encamisado de 1L com mais um enxágue de acetonitrila (35,1g, 855 mmol). Água (189g) e solução de K2CO3 (47 % em peso, 11,9g, 40,5 mmol) foram adicionadas para obter um pH neutro, sendo, então, adicionado ácido 4-cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenilborônico (ABA) (39,6g, 91,4 mmol). A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 45 minutos antes da adição de mais solução a 47 % em peso de K2CO3 (16,0g, 54,4 mmol), trifenilfosfina (0,46g, 1,8 mmol) e acetato de paládio (0,20g, 0,9 mmol). A reação foi aquecida a 60°C. Mais solução a 47 % em peso de K2CO3 foi adicionada 30 minutos (16,0g, 54,4 mmol), 60 minutos (12,2g, 41,5 mmol), e 90 minutos (9,0g, 30,6 mmol) após alcançar 60°C. Após 19 horas, a reação foi aquecida a 65°C e as fases separadas. A fase orgânica foi analisada fornecendo 85,0% de rendimento de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[00101] Solução de AP-Me bruto (22,5% em peso, 28g, que corresponde a 6,3g, 28,5 mmol de AP-Me) foi adicionada a um frasco de fundo redondo. ABA (6,7g), metanol (10g), e trietilamina (11,5g) foram adicionados. A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 25 min sendo, então, adicionados acetato de paládio (64mg) e trifenilfosfina (150 mg). A mistura foi aquecida a 50°C e amostrado via GC após 18 horas, com a conversão sendo de 81%. A mistura foi adicionalmente aquecida a 65°C e a conversão foi de 85% após 6 horas a 65°C.
[00102] Solução de AP-Me bruto (22,5% em peso, 20g, que continha 4,5g, 20,4 mmol de AP-Me) foi adicionada a um frasco de fundo redondo. ABA (4,8g), metanol (10g), di-isopropilamina (8,94g) foram adicionados. A mistura foi borbulhada com nitrogênio por 15 min, sendo, então, adicionados acetato de paládio (46mg) e trifenilfosfina (107mg). A mistura foi aquecida a 50°C. A conversão da reação foi de 84% após 22 horas.
Exemplo 6. Processamento antes do Acoplamento Direto
[00103] Ácido 4-amino-3,6-dicloropiridina-2-carboxílico (AP) (4,0g, 193,2 mmol), e, então, metanol (129,3g, 4035 mmol) foram adicionados a um reator encamisado. Usando um funil de adição, ácido sulfúrico concentrado (7,1 g, 72,1 mmol) foi adicionado em gotas. A lama resultante foi aquecida até refluxo (~65°C) e deixada reagir por 16 horas, período em que a solução clara resultante foi resfriada até temperatura ambiente. 4-metil-2-pentanona (MIBK) (206,6g, 2063 mmol) foi adicionada à mistura de reação bruta seguida por uma solução a 12 % em peso de bicarbonato de potássio (79,6g, 95,4 mmol) resultando em um pH~8.0. Após agitação por 15 minutos, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (59,4g) foi adicionada e agitada por mais 15 minutos antes da separação de fases. A solução orgânica contendo 4-amino-3,6-dicloropiridina-2- carboxilato de metila (AP-Me) foi adicionada de volta ao reator encamisado e destilada em pressão reduzida até uma concentração de 35,5 % em peso de AP-Me. A lama resultante foi resfriada até temperatura ambiente, sendo, então, adicionados ácido 4-cloro-2- fluoro-3-metóxi-fenilborônico (ABA) (38,42g, 188,5 mmol), methanol (17,3g, 539,6 mmol), e acetonitrila (110,5g, 2693 mmol). Em um frasco foram adicionados água (168,5g) e bicarbonato de potássio (42,1g, 420,7 mmol). Tanto o conteúdo do reator quanto o frasco de base aquosa foram borbulhados com gás nitrogênio por 45 minutos, sendo nesta ocasião adicionada a solução aquosa de base ao reator. Trifenilfosfina (0,441g, 1,683 mmol) e acetato de paládio (0,189g, 0,841 mmol) foram adicionados em uma porção e o conteúdo do reator aquecido a 50°C por 23 horas. A temperatura do reator foi aumentada para 65°C, e seu conteúdo drenado em um funil de separação quente, tendo as fases separadas, fornecendo 84,2% de rendimento de processo de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina- 2-carboxilato de metila.
[00104] Uma alimentação de AP-Me bruto (que continha 8.8 g, 40 mmol de AP-Me) foi diluída com 41,4g de MIBK. MeOH, água, e MIBK foram removidos via rotavapor até o peso residual atingir 21,5g. Uma mistura oleosa foi deixada no frasco, que continha cerca de 10g MIBK. MeCN (26,2g, 16 eq.) foi adicionado, seguido por ABA sólido (9,4g, 1,15 eq.), MeOH (4,3g), e água (41,6g). 3,37g de solução a 47% em peso de K2CO3 foram adicionados, e a mistura resultante foi borbulhada com nitrogênio por 30 min. Após borbulhamento, 3,56g de K2CO3 a 47% foram adicionados à mistura, seguidos por acetato de paládio (47mg) e trifenilfosfina (105mg). A mistura de reação foi, então, aquecida a 55°C e mantida nessa temperatura. Após a temperatura de reação ter alcançado 55°C, uma segunda porção de K2CO3 a 47% (3,56g) e uma terceira porção foram adicionadas por meio de seringa após 1 hora e 2 horas, respectivamente. A reação foi interrompida após 16 horas, com um rendimento de processo de 92,6% de 4-amino- 3-cloro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila.
[00105] Uma alimentação de AP-Me bruto (que continha 8.8 g, 40 mmol de AP-Me) foi carregada a um rotavapor para remover ~2/3 de metanol até o peso residual atingir 20,5g. Uma lama espessa foi retida e redissolvida com 26,2g de MeCN (16 eq.). ABA (9,4g, 1,15 eq.), MIBK (9,8g), MeOH (4,3g), e água (40,4g) foram adicionados à solução de AP-Me. 3,37g de solução a 47% em peso de K2CO3 foram adicionados, e a mistura resultante foi borbulhada com nitrogênio por 30 min. Após borbulhamento, 3,56g de K2CO3 a 47% foram adicionados à mistura, seguidos por acetato de paládio (47mg) e trifenilfosfina (105mg). A mistura de reação foi, então, aquecida a 55°C mantida nessa temperatura. Após a temperatura de reação ter alcançado 55°C, uma segunda porção de K2CO3 a 47% (3,56g) e uma terceira porção foram adicionadas por meio de seringa após 1 hora e 2 horas, respectivamente. A reação foi interrompida após 9 horas, com um rendimento de processo de 91,8% de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2- fluoro-3-metoxifenil)piridina-2-carboxilato de metila
[00106] Uma alimentação de AP-Me bruto (189,2g, que continha 40,0 g, 181 mmol de AP-Me) foi destilada via rotavapor para remover ~2/3 de metanol até o peso residual atingir 86,8g. Uma lama espessa foi retida e 11,3g de MeOH foram carregados para atingir o desejado nível de MeOH. MeCN (118,7g, 16 eq.), ABA sólido (42,5g, 1,15 eq.), MeOH (19,1g), MIBK (44,7g), e água (182,9g) foram adicionados à mistura. 14,5g de solução a 47% em peso de K2CO3 foram adicionados e a mistura resultante foi borbulhada com nitrogênio por 45 min. Após borbulhamento, 16,1g de K2CO3 a 47%foram adicionados à mistura, seguidos por acetato de paládio (203mg) e trifenilfosfina (474mg) em uma porção. A mistura de reação foi, então, aquecida a 55°C e mantida nessa temperatura. Após a temperatura de reação ter alcançado 55°C, uma segunda porção de K2CO3 a 47% (16,1g) e uma terceira porção foram adicionadas por meio de seringa após 1 hora e 2 horas, respectivamente. A reação foi interrompida após 10 horas, com um rendimento de processo de 89,1%.

Claims (13)

1. Método para preparar 6-aril-4-aminopicolinatos da fórmula (I):
Figure img0013
na qual Q representa H, halogênio, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C2-C4 alquenila, ou C2-C4 haloalquenila; R representa H, C1-C6 alquila não substituída, C1-C6 alquila substituída com ciano, ou C7-C10 arilalquila não substituída; X representa H, F, Cl, C1-C4 alquila, Ci-C3alcóxi, ou -NO2; Ar representa um grupo C6-C10 arila ou heteroarila substituído ou não substituído, em que o grupo C6-C10 arila ou heteroarila substituído é substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, nitro, ciano, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquila substituída por C1-C3 alcóxi, e -NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila; sendo o referido método, caracterizado pelo fato de que compreende acoplar uma aminopiridina (AP) com um ácido aril borônico ou um dialquil éster de aril boronato ou um éster de boronato de heteroarila (ABA) por acoplamento direto de Suzuki na presença de um catalisador; sendo que a concentração do catalisador é de 0,2% a 2,0% em relação ao reagente limitante; e sendo que o pH da reação de acoplamento de Suzuki é de 7 a 12.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que: se Q representa halogênio, Q é Cl, e X é F ou Cl, ou F.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato que: a AP é 4-amino-3,6-dicloropiridina-5-fluoro-2-carboxilato de benzila (AP-Bz), ou 4-amino-3,6-dicloropiridina-5-fluoro-2-carboxilato de metila; e/ou ABA é 7-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1-(tri-isopropilsilil)-1H-indol.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que os 6- aril-4-aminopicolinatos apresentam a fórmula (II):
Figure img0014
na qual Q representa hidrogênio ou halogênio; R representa hidrogênio, C1-C3 alquila não substituída, C1C6 alquila substituída com ciano, ou C7-C10 arilalquila não substituída; W representa H, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C3 alcóxi; X representa H, F, Cl, C1-C4 alquila, C1-C3 alcóxi ou -NO2; Y representa halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C3 alcóxi; e Z representa H, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C3 alcóxi, sendo o referido método, caracterizado pelo fato de que compreende o acoplamento de uma aminopiridina (AP) e um ácido fenil borônico ou um éster boronato de fenila (PBA) por acoplamento direto Suzuki, na presença de um catalisador; sendo que o rendimento do 6-aril-4-aminopicolinato é de pelo menos 60%.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que: a AP é 4-amino-3,6-dicloropiridina-2-carboxilato de metila (AP-Me), se X representa H, ou 4-amino-3,6-dicloropiridina-5-fluoro-2- carboxilato de benzila (AP-Bz), se X não representa H; e/ou o PBA é ácido 4-cloro-2-fluoro-3-metoxi-fenilborônico ou (4- cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)boronato de dimetila.
6. Método para preparar 2-aril-6-aminopirimidina carboxilatos da fórmula (III):
Figure img0015
na qual Q representa H, Cl, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C2-C4 alquenila, ou C2-C4 haloalquenila; R representa H, C1-C6 alquila não substituída, C1-C6 alquila substituída com ciano, ou C7-C10 arilalquila não substituída; Ar representa um grupo C6-C10 arila ou heteroarila substituído ou não substituído, em que o grupo C6-C10 arila ou heteroarila substituído é substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, nitro, ciano, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquila substituída por C1-C3 alcóxi, e -NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila; sendo o referido método, caracterizado pelo fato de que compreende acoplar uma aminopirimidina (AP) com um ácido arilborônico, um dialquil éster de aril boronato ou um éster de boronato de heteroarila (ABA) por acoplamento direto de Suzuki na presença de um catalisador; sendo que a concentração do catalisador é de 0,2% a 2,0% em relação ao reagente limitante; e sendo que o pH da reação de acoplamento de Suzuki é de 7 a 12.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que: AP é 6-amino-2,5-dicloropirimidina-4-carboxilato de metila ou 6-amino-2-cloro-5-metoxipirimidina-4-carboxilato de metila; e/ou sendo que ABA é ácido 4-cloro-2-fluoro-3-metóxi- fenilborônico ou (4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)boronato de dimetila.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato que Ar é:
Figure img0016
na qual W1 representa H ou F; W2 representa H, F, Cl, C1-C4 alquila, C1-C3 haloalquila, C1- C3 alcóxi, ou C1-C3 haloalcóxi Y representa halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, -CN, ou -NO2; e Z representa H, F, Cl, C1-C4 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 alquila substituída com C1-C3- alcóxi, ou -NR1R2, sendo que Ri e R2 são independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 haloalquila; ou Y e Z ou Z e W2 tomados em conjunto são um anel carbocíclico ou heterocíclico aromático ou não aromático de 5- membros.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato que a AP é bruta.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato que o catalisador é um catalisador de paládio, de preferência, um catalisador de paládio (II), e, mais preferivelmente, acetato de paládio, Pd(OAc)2; e/ou sendo que a concentração do catalisador é de 0,4% a 1,0% em relação ao reagente limitante, ou 0,5%.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato que o pH da reação de acoplamento de Suzuki é de 7 a 10, ou de 8 a 10; e/ou sendo que o pH é ajustado pela adição de uma base e/ou CO2;sendo que a base compreende K2CO3, e/ou é adicionada em mais de uma porção durante o acoplamento direto de Suzuki, nesse caso as porções são adicionadas ao longo de um período de pelo menos duas horas.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato que o acoplamento direto de Suzuki é realizado em uma mistura de metil isobutil cetona, acetonitrila e metanol.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato que o acoplamento direto de Suzuki é realizado em um sistema não aquoso.
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