BR112019015231A2 - processos para a preparação de compostos e compostos - Google Patents

Abstract

a presente invenção se refere a um processo para a preparação de amidas benzílicas de fórmula i, em que as variáveis possuem o significado definido na descrição, através da amidação redutiva de uma nitrila de fórmula ii, em que as variáveis possuem os significados fornecidos para a fórmula i, com um composto de carbonila ativado de fórmula iii, e em que a nitrila é obtida através da reação de um composto de fórmula iv, com um composto halogênio de fórmula v, em que x é um átomo de halogênio, de preferência, o bromo, em que o composto de halogênio v, por sua vez, é obtido através da reação de sandmeyer de um derivado de anilina de fórmula vi, os compostos inovadores de fórmula i e processos para a preparação de compostos de fórmula xii, em que as variáveis possuem o significado definido na descrição através da condensação dos compostos de fórmula i com os compostos de fórmula x, e submeter a cetona resultante, a-ß-insaturada de fórmula xi a uma reação com a hidroxilamina para fornecer os compostos de fórmula xii.

Description

“PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS E COMPOSTOS” Descrição da Invenção [001]A presente invenção se refere a um processo para a preparação de amidas benzílicas de Fórmula I o a²

- em que

- A¹ é o halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4;

- A² é 0 H ou alquila C1-C4;

- ou A¹ e A², em conjunto, formam uma cadeia $-(CH2)m-O-#, ou (CH2)m-, em que # é a união à posição A¹, e $ é a união à posição A²;

- m é 2, 3 ou 4;

- R³ é 0 H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, em que as cadeias de carbono podem ser substituídas por um ou mais R³¹; alcóxi C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6 que é não substituído ou substituído por CN, halocicloalquila C3-C6, N(R^5a)R^5b, C(=O)N(R^5a)R^5b, CH=NOR⁴;

- fenila, ou um anel heterocíclico saturado, parcialmente ou completamente insaturado com 4, 5 ou 6 membros (HET) que compreende 1,2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou S como membros do anel, esses anéis que são substituídos ou parcialmente ou completamente substituídos pelo R³² idêntico ou diferente;

- R³¹ é 0 OH, CN, cicloalquila C3-C6 não substituído ou substituído por CN ou halometila, halocicloalquila C3-C6, alcóxi Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, SOn-alquila C1-C6, SOn-haloalquila Ci-Ce, C(=O)N(R^5a)R^5b, fenila ou anel heterocíclico (HET)

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2/45 saturado, parcialmente ou completamente insaturado, com 4, 5 ou 6 membros que compreende 1,2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou S como membros do anel, esses anéis que são não substituídos ou parcialmente ou completamente substituídos pelo R³² idêntico ou diferente;

- R³² é o halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, SOn-alquila C1-C4, SOn-haloalquila C1-C4, alquilcarbonila C1-C4, haloalquilcarbonila C1-C4, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-C4 e di-(alquila Ci-C4)-amino-carbonila; ou

- dois R³² presentes no mesmo átomo de carbono de um anel saturado, em conjunto, podem formar 0 =0 ou =S; ou

- dois R³² presentes no mesmo membro de anel S ou SO de um heterociclo, em conjunto, podem formar um grupo =N(alquila Ci-Ce), =NO(alquila C1-C6), =NN(H)(alquila Ci-Ce) ou =NN(alquila Ci-Ce)2;

- R⁴ é 0 H, alquila C1-C6 ou haloalquila Ci-Ce;

- R^5a é 0 H, ou alquila Ci-Ce;

- R^5b é 0 H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, CH2CN, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquilmetila C3-C6;

- fenila, heterociclo HET esses anéis são não substituídos ou parcialmente ou completamente substituídos por R³² idênticos ou diferentes;

- cada n, independentemente, é 0,1 ou 2;

- através da amidação redutiva de uma nitrila de Fórmula II;

o a²

JL a¹

II

- em que as variáveis possuem os significados fornecidos para a

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3/45

Fórmula I, com um composto de carbonila ativado de Fórmula III;

o

A ¹¹¹

R^Y

- em que R³ é conforme definido acima, e Y é um grupo de saída nucleofílico;

- e em que a nitrila é obtida através da reação de um composto de

Fórmula IV ou IVa;

□⁴x'°x^í>^CH2 IV r\

SnRg h₂c' y

? IVa

- com um composto halogênio de Fórmula V;

- em que X é um átomo de halogênio, de preferência, o bromo, em que o composto de halogênio V, por sua vez, é obtido através da reação de

Sandmeyer de um derivado de anilina de Fórmula VI.

vi [002]O derivado de anilina de Fórmula VI é conhecido, comercialmente disponível, ou pode ser preparado através de métodos conhecidos, mas pode ser, de uma maneira vantajosa, preparado através da desalogenação redutiva do composto de cloro de Fórmula VII.

VII

- que pode ser preparado a partir de uma amida de Fórmula VII;

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4/45

VIII

- que pode ser preparado através da amidação do ácido benzóico correspondente de Fórmula IX;

O

IX [003]A preparação de compostos de Fórmula VI iniciando a partir de Fórmula IX é especialmente vantajosa para os compostos, em que A¹ e A², em conjunto, formam uma cadeia S-CFLCFLO-#. Isto é devido a que o ácido 4amino-5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-carboxílico está tecnicamente disponível em ampla escala e, por conseguinte, um material de partida adequado para uma fabricação técnica de intermediários de Fórmula I e produtos químicos derivados adicionais.

[004]Além disso, a presente invenção se refere aos compostos inovadores de Fórmula I. Estes compostos são intermediários valiosos em química fina e são úteis para a preparação de compostos ativos farmacêuticos e pesticidas. A presente invenção ainda se refere a um processo para a preparação de compostos ativos de Fórmula XII através da condensação dos compostos I com os compostos de Fórmula X por meio de um intermediário de Fórmula XI.

[005]Nas Fórmulas X, XI e XII, as variáveis possuem o seguinte

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5/45 significado:

- B¹, B² e B³, cada um independentemente, são selecionados a partir de N e CR², com a condição de que no máximo dois de B¹, B² e B³ serem o N; e

- cada R², independentemente, é o H, halogênio, CN, halogênio, haloalcóxi C1-C2, ou haloalquila C1-C2;

- e as outras variáveis são as definidas para a Fórmula I.

[006]0s compostos de Fórmula XII, em geral, e a sua atividade pesticida são conhecidos a partir da publicação WO 2016/102482. Em vista dos métodos para a preparação dos compostos de Fórmula I conhecidos do estado da técnica mencionados acima, existe a necessidade de um processo mais eficiente para a preparação dos compostos de Fórmula I que é aplicável à fabricação em escala técnica. A presente invenção fornece uma rota altamente eficiente para a fabricação destes compostos.

[007]A amidação redutiva da nitrila de Fórmula II é efetuada com um composto de carbonila ativado de Fórmula III, em que Y é um grupo de saída nucleofílico, tal como 0 halogênio ou OC(=O)R³, sob condições básicas na presença de hidrogênio.

[008] Esta transformação, normalmente, é realizada em temperaturas a partir de -50^s C a 150^s C, de preferência, a partir de -10^s C a 50^s C, em um solvente inerte, na presença de uma base e um catalisador [cf. J. Org. Chem. 1988, 53, 2.847], [009]Os solventes adequados são os hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, tais como 0 tolueno, 0-, m- e p-xileno, os éteres tais

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6/45 como o éter de dietila, éter de diisopropila, éter de terc-butilmetila (MTBE), dioxano, anisol e tetraidrofurano (THF), os ésteres, tais como o acetato de etila, acetato de metila, acetato de isopropila, os álcoois, tais como o metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol, por outro lado a dimetilformamida (DMF) e dimetilacetamida (DMA), os ácidos, tais como o ácido e água, de preferência, os éteres e álcoois. Também é possível utilizar as misturas dos solventes mencionados.

[010]As bases adequadas, em geral, são os compostos inorgânicos, tais como os hidróxidos de metal alcalino e alcalino terroso, tais como o LiOH, NaOH, KOH e Ca(OH)2, os carbonatos de metal alcalino e alcalino terroso, tais como o LÍ2CO3, Na2CO3, K2CO3. e CaCOa, e também os bicarbonatos de metal alcalino, tais como 0 NaHCOa, KHCO3, além de bases orgânicas, por exemplo, as aminas terciárias, tais como a trimetilamina (NMea), trietilamina (NEts), triisopropiletilamina e N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas, tais como a colidina, lutidina e 4-dimetilaminopiridina, e também as aminas bicíclicas. Preferência especial é dada aos bicarbonatos de metal alcalino, e carbonatos, tais como 0 NaHCOa ou K2CO3. As bases, em geral, são empregadas em quantidades catalíticas; no entanto, também podem ser utilizadas em quantidades equimolares, em excesso ou, caso adequado, como solvente.

[011]A etapa de reação somente pode ser realizada na presença de um catalisador de hidrogenação. Conforme utilizado no presente, 0 termo catalisador de hidrogenação abrange os catalisadores de hidrogenação heterogêneos e homogêneos, mas, de preferência, se refere aos catalisadores heterogêneos. É conhecido no estado da técnica que a platina, paládio, ródio e rutênio formam os catalisadores altamente ativos. Os catalisadores de metais não preciosos, tais como os catalisadores à base de níquel, tal como 0 níquel de Raney e níquel de Urushibara, são alternativas econômicas. Em uma realização

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7/45 de preferência, o catalisador de hidrogênio é selecionado a partir do grupo que consiste em platina ou paládio em um transportador, níquel de Raney e cobalto de Raney. O níquel de Raney é especialmente de preferência.

[012] Esta reação é realizada na presença de hidrogênio ou de uma fonte de hidrogênio, de preferência, o hidrogênio é utilizado. A reação, em geral, é realizada sob pressão atmosférica, em que, em geral, está no intervalo a partir de 0,1 a 10 bar, de preferência, no intervalo a partir de 0,1 a 1 bar.

[013]Os materiais de partida, em geral, são reagidos uns com os outros em quantidades equimolares. Em termos de rendimento, pode ser vantajoso empregar um excesso de III, com base em II.

[014]A nitrila de Fórmula II é obtida através da reação de um composto de Fórmula IV, em que R⁴, de preferência, é a alquila C1-C4, com um composto halogênio de Fórmula V, em que X é um átomo de halogênio, de preferência, 0 bromo.

[015]Tal transformação é conhecida como a reação de Stille, em geral, é realizada em temperaturas a partir de 0^s C a 150^s C, de preferência, a partir de 100^s C a 120^s C, em um solvente inerte, na presença de um catalisador [cf. Organic Reactions (New York) (1997), 50, 1 -652], [016]Os solventes adequados são os hidrocarbonetos alifáticos, tais como 0 pentano, hexano, cicloexano e éter de petróleo, os hidrocarbonetos aromáticos, tais como 0 tolueno, 0-, m- e p-xileno, os hidrocarbonetos halogenados, tais como 0 cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno, os éteres, tais como 0 éter de dietila, éter de diisopropila, éter de terc-butilmetila, dioxano, anisol e THF, os ésteres, tais como 0 acetato de etila, acetato de metila,

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8/45 acetato de isopropila, as nitrilas, tais como a acetonitrila e propionitrila, as cetonas, tais como a acetona, cetona de etila de metila (MEK), cetona de dietila, cetona de metila de terc-butila (MTBK), os álcoois tais como o metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol, além disso, o sulfóxido de dimetila (DMSO), DMF e DMA, de preferência, os hidrocarbonetos aromáticos, tal como o tolueno. Também é possível utilizar as misturas dos solventes mencionados.

[017]Dependendo do catalisador, a presença de uma base pode ser vantajosa. As bases adequadas, em geral, são os compostos inorgânicos, tais como os hidróxidos de metal alcalino e de metal alcalino terroso, tais como os hidretos de metal alcalino e alcalino terroso, tais como o LiH, NaH, KH e CaH2, os carbonatos de metal alcalino e metal alcalino terroso, tais como o LÍ2CO3, K2CO3 e CaCOa, e também os bicarbonatos de metal alcalino, tais como 0 NaHCOa, além disso, as bases orgânicas, por exemplo, as aminas terciárias, tais como 0 NMea, NEta, triisopropiletilamina e N-metil-piperidina, piridina, piridinas substituídas, tais como a colidina, lutidina e 4-dimetilamino-piridina, e também as aminas bicíclicas.

[018]As bases, em geral, são empregadas em quantidades catalíticas; no entanto, também podem ser utilizadas em quantidades equimolares, em excesso ou, caso adequado, como solvente.

[019]Os sais de Cu e F, especialmente, de Cul e CsF, de preferência, são adicionados como catalisadores [cf. Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 1.132-1.136], [020]0s catalisadores de paládio utilizados, em geral, são produzidos in situ a partir de, pelo menos, um sal de paládio (II) ou um composto de paládio (0) e os correspondentes ligantes de fosfina. No entanto, também podem ser utilizados diretamente como 0 composto de paládio (0) sem reduzir a atividade catalítica inicial. As fontes de paládio adequadas, por exemplo, são

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9/45 selecionadas a partir do grupo que consiste em trifluoroacetato de paládio, fluoroacetilacetonato de paládio, Pd(OAc)2, Pd(OCOCH2CH3)2, Pd(OH)2, PdCb, PdBr2, Pd(acac)2 (acac = acetilacetonato), Pd(NOs)2, Pd(dba)2, Pd2dba3 (dba = dibenzilidenoacetona), Pd(CH₃CN)2Cl2, Pd(PhCN)₂Cl2, Li[PdCI₄], Pd/C ou nanopartículas de paládio. Uma realização, de preferência, prevê a utilização de ligantes de metildi(alquila C3-Cs)fosfina ou tri(alquila C3-Cs)fosfina que são ramificados na parte alquila ou seus sais, especialmente de preferência, de metildi(terc-butil)fosfina e tri(terc-butil)fosfina, como o ligante. A trialquilfosfina também pode ser utilizada como o sal de trialquilfosfônio, tal como o tetrafluoroborato (Org. Lett. 2001,3, 4.295), perclorato ou sulfato de hidrogênio e liberado a partir deles in situ com uma base. A proporção molar de paládio para o ligante de fosfina deve estar situada entre 4:1 e 1:100 e, de preferência, está entre 1:1 e 1:5, especialmente de preferência, entre 1:1 e 1:2. De acordo com a presente invenção, também é possível utilizar o Pd[P(t-But)s]2 diretamente, cuja preparação está descrita em (J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 5.850; J. Amer. Chem, Soc. 1977, 99, 2.134; J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2.719). Uma outra realização, de preferência, envolve a utilização de 1,1 -bis(di-tbutilfosfino)ferroceno (D. t. BPF) como o ligante no paládio. Quando se efetua a reação, o sistema catalisador (Pd + ligante) pode ser adicionado em conjunto ou separadamente ou à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada. O sistema pode ser preparado separadamente, imediatamente antes da reação ser realizada, combinando um sal de Pd e o ligante, ou pode ser adquirido na forma cristalina. Também é possível a adição direta do ligante e, em seguida, do sal de paládio ao lote (processo in situ).

[021 ]Os catalisadores especialmente de preferência são selecionados a partir dos seguintes: tetraquis de Pd, PdCl2(PPh3)2, Cl2Pd(dppf), Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 e PdCb. Os ligantes, especialmente de preferência, são selecionados a partir dos seguintes: PPhs, dppf, 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1 ,T

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10/45 binaftila (BINAP), AsPha, (tBu)aP e tri(o-tolil)fosfina(tri(o-tol)P).

[022]Os materiais de partida, em geral, são reagidos uns com os outros em quantidades equimolares. Em termos de rendimento, pode ser vantajoso empregar um excesso de II, com base em III.

[023]De maneira alternativa, a nitrila de Fórmula II pode ser obtida sob condições de reação de Heck através da reação de um composto de Fórmula IVa, em que R^4a é a alquila C1-C4, com 0 composto de halogênio de Fórmula V, z\ ^R^4a h2C'^x O |Va v II cat.

[024] Esta transformação normalmente é realizada em temperaturas a partir de 0^s C a 150^s C, de preferência, a partir de 60 a 120^s C, em um solvente inerte, na presença de uma base, e um catalisador [cf. Organic Reactions Wiley: Hoboken, NJ, 2002; Volume 60, Capítulo 2], [025]Os solventes adequados são os hidrocarbonetos aromáticos, tais como 0 tolueno, 0-, m- e p-xileno, os hidrocarbonetos halogenados, tais como 0 cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno, os éteres, tais como 0 éter de dietila, éter de diisopropila, MTBE, dioxano, anisol e THF, nitrilas tais como a acetonitrila e propionitrila, além disso 0 DMSO, DMF e DMA, de preferência, os hidrocarbonetos aromáticos tal como 0 tolueno. Também é possível utilizar as misturas dos solventes mencionados.

[026]As bases adequadas, em geral, são os compostos inorgânicos, tais como os hidróxidos de metal alcalino e alcalino terroso, tais como 0 LiOH, NaOH, KOH e Ca(OH)2, carbonatos de metal alcalino e alcalino terroso, tais como 0 LÍ2CO3, K2CO3 e CaCOa e também os bicarbonatos de metal alcalino, tais como 0 NaHCOa, fosfatos de metal alcalino terroso tais como 0 K3PO4, K2HPO4, KH2PO4, além de bases orgânicas, por exemplo, as aminas

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11/45 terciárias, tais como o NMea, NEta, triisopropiletilamina e N-metil-piperidina, piridina, piridinas substituídas, tais como a colidina, lutidina e 4dimetilaminopiridina, e também as aminas bicíclicas. É dada preferência especial ao NazCOa, K2CO3, NEta. As bases, em geral, são empregadas em quantidades catalíticas; no entanto, elas também podem ser utilizadas em quantidades equimolares, em excesso ou, caso adequado, como solvente.

[027]O catalisador utilizado nos processos da presente invenção, de preferência, é um composto complexo de Pd, Pt, Ni, R^h, Ir e R^u; 0 Pd sendo especialmente de preferência. Os catalisadores adequados, em geral, são os compostos de uma espécie neutra de paládio e um ligante de fosfina. O composto complexo contém, além do metal de transição central, um ou mais ligantes. Os ligantes de preferência são os ligantes mono- ou bidentados. Os complexos de maior preferência compreendem, pelo menos, um composto contendo 0 fósforo como ligante. Os compostos contendo 0 fósforo, de preferência, são selecionados a partir de entre os ligantes PF3, fosfatos, fosfabenzenos, monodentato, fosfina bidentada e polidentada, fosfonito, fosforamidito e fosfito e as suas misturas, de maior preferência são os compostos contendo 0 P(lll). Os ligantes ainda de maior preferência são os ligantes contendo 0 fósforo mono- ou bidentado; de preferência, os ligantes contendo 0 P(lll) mono- ou bidentado. Em uma realização, especialmente de preferência, são os ligantes contendo 0 P bidentado, especialmente os ligantes contendo 0 P(IH) bidentado. Em uma realização alternativa, especialmente de preferência, são os ligantes contendo 0 P monodentato, especialmente os ligantes contendo 0 P(lll) monodentado. Os ligantes contendo 0 fósforo adequados estão descritos, por exemplo, em Beller, J. Molecular Catalysis, A, 104, 1995, 17-85. Os ligantes contendo 0 fósforo monodentado e bidentado, de preferência, são aqueles descritos na publicação WO 2011/161130, páginas 25 a 37.

[028]Os ligantes específicos são os seguintes: 9,9-dimetil-4,5Petição 870190070463, de 24/07/2019, pág. 55/97

12/45 bis(difenilfosfino)xanteno (Xanth-fosfatifenilfosfina (TPP), tri-fenilfosfito (TPPit), tri-(2-(1,1 -dimetiletil)-4-metoxi-fenil)-fosfito (tBuOMeTPPit), 2,2'bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (BINAP), triciclohexilfosfina (CyHsP),), 1,6-bis(difenilfosfino)hexano (DPPH), 2,6-bis(2,5-di metilfen il)-1 -octil-4fenilfosfatociclohexano (PCH). tri(o-tolil)fosfina(tri(o-tol)P; [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] (dppf); catalisador), [1,3-bis(difenil-fosfino)propano ] (dppp; ligante), meso-2,4-bis(difenilfofino)pentano (mBDPP; ligante) 1,4-(difenilfofino)butano (dppb; ligante).

[029]Em uma outra realização, é dada preferência a um ligante de bisfosfina, especialmente para o 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp). Em uma outra realização, é dada preferência a um ligante de bisfosfina, especialmente o meso-2,4-bis(difenilfofino)pentano (mBDPP; ligante).

[030]Os catalisadores específicos são os seguintes: o dicloro[1,3bis(difenilfosfino)propano]-paladino (II) (Complexo 130), dicloro(1,10fenantrolina)-paládio (II) (Complexo 34), dicloro[1,1'-bis(di-fenilfosfino)ferroceno]paládio (II), também o complexo com o diclorometano (Complexo 128).

[031 ]É dada preferência específica ao trans-[(2-tolil)3P]2PdCl2, tetraquis de paládio, Pd(dppf)Cl2, meso-2,4-bis(difenilfosfino)pentano, 1,4di(fenilfosfino)-butano como catalisadores.

[032]Os materiais de partida, em geral, são reagidos uns com os outros em quantidades equimolares. Em termos de rendimento, pode ser vantajoso empregar um excesso de IVa, com base em V.

[033]De maneira alternativa, os compostos de Fórmula II podem ser obtidos através da reação do composto de halogênio de Fórmula V com um reagente de Grignard Hal-Mg-R’, seguido por adição de um derivado de acetila de Fórmula IVb, em que X um grupo de saída nucleofílico, halogênio, alcóxi CiC₆, ou N(CH₃)OCH₃.

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1) Hal-Mg-R'

II

2) II IVb

H₃C^X [034]Esta transformação normalmente é realizada a temperaturas a partir de -100^s C a 100^s C, de preferência, a partir de -78^s C a 25^s C, em urn solvente inerte, na presença de uma base [cf. WO 2015/91045].

[035]Os solventes adequados são os hidrocarbonetos alifáticos tais como o pentano, hexano, ciclohexano e éter de petróleo, os hidrocarbonetos aromáticos tais como o tolueno, o-, m-, e p-xileno, os éteres tais como o éter de dietila, éter de diisopropila, MTBE, dioxano, anisolo e THF, de preferência, os éteres. Também é possível utilizar as misturas dos solventes mencionados.

[036] De preferência, a reação é realizada na presença de um catalisador de Cu (I), tais como os halogenetos de Cu, halogeneto de Cu complexado com o DMS, CuCN, CuCN, Cu(NO)i-2, ou Cu(OTf)i-2. O catalisador de Cu é utilizado de preferência em quantidades catalíticas [cf. WO 2013/185103], [037]De preferência, um reagente de Grignard R’-Mg-Hal é utilizado no processo. R’ no reagente de Grignard é a alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, em especial é selecionado a partir de CH3, C2H5, isopropila, terc-butila, sec-butila e ciclopropila. Especificamente, R’ no reagente de Grignard é selecionado a partir de isopropila, terc-butila, sec-butila e ciclopropila. Em uma realização específica, R’ é a isopropila. Em uma outra realização, R’ é a secbutila. Hal significa 0 halogênio, em especial, 0 Cl ou Br. Também pode ser utilizado mais do que um reagente de Grignard na mesma reação, tal como, por exemplo, 0 reagente de Grignard, em que Hal é 0 Br em conjunto com 0 respectivo reagente (que possui 0 mesmo R’), em que Hal é 0 Cl. Em uma realização, Hal é 0 Cl e R’ no reagente de Grignard é selecionado a partir de

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14/45 isopropila, terc-butila, sec-butila e ciclopropila. Em uma outra realização, Hal é ο Br e R’ no reagente de Grignard é a isopropila, terc-butila, sec-butila ou ciclopropila. Em uma realização de preferência, o reagente de Grignard é a (isopropil)-Mg-CI ou (isopropil)-Mg-Br. De maneira alternativa, o reagente de Grignard é o (sec-butil)-Mg-CI ou (sec-butil)-Mg-Br.

[038]De preferência, o reagente de Grignard é utilizado em uma quantidade de 1 eq a 2 eq, em especial, de 1,1 a 1,8 eq, mais especificamente, de 1,2 a 1,6 eq, em relação a um equivalente do composto V. Em especial as quantidades de 1,3 a 1,5, mais especialmente, de 1,2 a 1,4 por mol de composto V podem ser favoráveis, de acordo com a presente invenção. Normalmente, o reagente de Grignard é utilizado em excesso, de preferência, em ligeiro excesso, conforme mencionado acima.

[039]Uma outra realização se refere ao processo da presente invenção, em que o Mg é utilizado, em seguida, formando um reagente de Grignard com o composto V e reagindo com o composto IVb. Pode ser de preferência se o Mg for utilizado em uma quantidade um pouco menor que o composto V. No presente, os mesmos detalhes em relação aos solventes se aplicam.

[040]Como em geral conhecido do técnico no assunto, a estrutura de um reagente de Grignard pode ser descrita pelo denominado equilíbrio de Schlenck. Um reagente de Grignard sofre um equilíbrio entre os diferentes compostos de magnésio, dependentes de solvente. O equilíbrio de Schlenck para o reagente de Grignard utilizado de acordo com a presente invenção pode ser esquematicamente ilustrado como se segue:

- 2 R'-Mg-Hal — (R’)₂Mg + Mg(Hal)₂ — (R’)₂Mg · Mg(Hal)₂ [041] Para informações gerais em relação às estruturas de reagentes de Grignard [cf. Journal of Chemical Education, Volume 66, 7, 1999, página 586].

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15/45 [042]De acordo com uma realização do processo, o LiCI é adicionado à mistura de reação. De acordo com uma alternativa, antes de entrar em contato com o reagente de Grignard com os reagentes do processo, ele é reunido com o LiCI, por conseguinte, formando um produto de adição R'MgHal · LiCI. De acordo com esta alternativa, o R’MgHal · LiCI, em seguida, é utilizado. A utilização de LiCI em conjunto com os reagentes de Grignard, em geral, é conhecida no estado da técnica, vide, por exemplo Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3.333 e Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 159.

[043]Os reagentes de Grignard ou os seus produtos de adição com o LiCI estão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos de acordo com processos bem conhecidos dos técnicos no assunto [cf. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3.333], [044]A reação ocorre na presença de um reagente de transmetalação. Os reagentes adequados são o n-butil-lítio, s-butil-lítio, t-butillítio, metil-lítio, fenil-lítio, alquila Ci-Ce-MgCI, alquila Ci-Ce-MgBr, alquila Ci-CeMgl, os compostos de magnésia, de preferência, são utilizados na presença de LiCI. É dada preferência especial ao: t-butil-lítio, i-PrMgCI, i-PrMgCI / LiCI.

[045]A reação ainda pode ser facilitada através de transmetalação para uma espécie de cobre. Os sais de cobre adequados são: os halogenetos de Cu, halogeneto de Cu complexado com o DMS, CuCN, Cu(NO)i-2, ou Cu(OTf)i-₂.

[046]Os materiais de partida, em geral, são reagidos uns com os outros em quantidades equimolares. O catalisador de Cu (I), de preferência, está presente em uma quantidade de 0,005 a 0,065 equivalentes molares por 1 mol do composto V.

[047]Em termos de rendimento, pode ser vantajoso empregar um excesso de IVb, com base em V.

[048]O composto de halogênio de Fórmula V pode ser obtido

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16/45 através da reação de Sandmeyer de um derivado de anilina de Fórmula VI com um agente de nitrosação na presença de uma fonte de halogênio.

[049]Esta transformação normalmente é realizada a temperaturas a partir de -5^s C a 115^s C, de preferência, a partir de 0^s C a 70^s C, em um solvente inerte, em alguns casos na presença de um ácido e um catalisador [cf. Science of Synthesis, 2007, 31, 86; Science of Synthesis, 2007, 31, 132; Science of Synthesis, 2007, 31,260; Chem. Rev., 1947, 40 (2), 251].

[050]Os agentes de nitrosação adequados são o nitrita de sódio, nitrita de potássio, nitritas de alquila, nitrita de terc-butila e nitrita de 3-metilbutila, tionitrita de terc-butila, tionitrato de terc-butila, ácido nitroso e complexo de nitrosila de cloreto de cobre (II) (CuCb NO).

[051]As fontes de halogênio adequadas são o halotrimetilssilano, halogênio de cobre (II), halogeneto de cobre (I), brometo de bromodimetilssulfônio (gerado in situ por ácido bromídrico e DMSO), halogeneto de tetra-alquilamônio, de preferência, o halogeneto de tetra-/?-butilamônio, halogeneto de sódio, halogeneto de potássio, halogeneto de litio, iodo, HF, HCI, HBre HI.

[052]Os solventes adequados são os hidrocarbonetos alifáticos, tais como o pentano, hexano, cicloexano e éter de petróleo, os hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno, tolueno, o-, m-, e p-xileno, os hidrocarbonetos halogenados, tais como o cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno, CCk, os éteres, tais como o dioxano, e THF, as nitrilas tais como a acetonitrila, as cetonas tais como a acetona, os álcoois tais como o metanol, etanol, além disso o DMSO, DMF, DMA, e água, de preferência, a acetonitrila. Também é possível utilizar as misturas dos solventes mencionados.

[053]Um catalisador pode ser utilizado. Os catalisadores adequados são o cobre, de preferência, tal como o pó de cobre, os sais de cobre, de preferência, os halogenetos de cobre (I) e halogenetos de cobre (II). Os

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17/45 catalisadores, em geral, são utilizados em quantidades catalíticas; no entanto, também podem ser utilizados em quantidades equimolares ou em excesso.

[054]Um ácido pode ser utilizado. Os ácidos adequados e catalisadores acídicos, em geral, são os ácidos anorgânicos, tais como o ácido nitroso, ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fluorídrico e ácido sulfúrico, além disso, os ácidos orgânicos, tais como o ácido acético, ácido canforsulfônico e ácido trifluoroacético.

[055]Os ácidos, em geral, são utilizados em quantidades catalíticas; no entanto, também podem ser utilizados em quantidades equimolares, em excesso ou, caso adequado, como solvente.

[056]O processo, em geral, é realizado como uma reação em uma única etapa. A reação pode ser realizada também passo a passo. Em primeiro lugar, um sal de diazônio é formado através da reação do derivado de anilina de Fórmula VI com um agente de nitrosação. Em uma segunda etapa, o sal de diazônio está reagindo com uma fonte de halogênio.

[057]O derivado de anilina VI pode ser obtido através da desalogenação redutiva do composto de cloro VII com o hidrogênio ou uma fonte de hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação.

[058]Esta transformação normalmente é realizada a temperaturas a partir de 0^s C a 100^s C, de preferência, a partir de 20^s C a 80^s C, em um solvente inerte, na presença de um catalisador.

[059] Para esta transformação, pode ser utilizado o hidrogênio ou uma fonte de hidrogênio. Uma fonte de hidrogênio de preferência é o formato de potássio. Esta reação especial será realizada sob pressão atmosférica. Em uma

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18/45 realização de preferência, é utilizado o hidrogênio. A pressão de hidrogênio, de preferência, varia no intervalo a partir de 0,1 e 10 bar, de preferência, no intervalo a partir de 0,1 a 1 bar.

[060]A etapa de reação apenas pode ser realizada na presença de um catalisador de hidrogenação. Conforme utilizado no presente, o termo catalisador de hidrogenação abrange os catalisadores de hidrogenação heterogêneos e homogêneos, mas, de preferência, se refere aos catalisadores heterogêneos. É conhecido no estado da técnica que a platina, paládio, ródio e rutênio formam os catalisadores altamente ativos. Os catalisadores de metais não preciosos, tais como os catalisadores à base de níquel (tal como o níquel de Raney e o níquel de Urushibara) são alternativas econômicas. Os catalisadores de hidrogenação, de preferência, incluem a platina, paládio, ródio, rutênio, níquel ou cobalto em transportadores, tal como o carbono. Em uma realização de preferência, o catalisador de hidrogenação é selecionado a partir do grupo que consiste em platina ou paládio em um transportador, níquel de Raney e cobalto de Raney e, de preferência, é a platina ou paládio em carbono.

[061]Opcionalmente, o catalisador pode ser dopado com o enxofre ou selênio. Isso pode intensificar a seletividade do catalisador.

[062]Em uma realização especialmente de preferência, o catalisador de hidrogenação é o paládio ou platina em carbono, em que o teor de paládio ou platina, de preferência, está no intervalo a partir de 0,1 a 15% em peso, de preferência, a partir de 0,5 a 10% em peso com base no material transportador.

[063]Em outra realização especialmente de preferência, a quantidade de paládio ou platina utilizada é a partir de 0,001 a 1% em peso, de preferência, de 0,01 a 0,1% em peso com base no material de partida.

[064]Os solventes adequados incluem a água e hidrocarbonetos alifáticos, tais como o pentano, hexano, cicloexano e éter de petróleo; os

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19/45 hidrocarbonetos aromáticos, tais como o tolueno, o-, m- e p-xileno; os hidrocarbonetos halogenados, tais como o cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno; os álcoois, tais como o metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; os alcandióis C2-C4, tais como 0 etileno glicol ou propileno glicol; os alcanóis de éter, tais como 0 dietileno glicol; os ésteres carboxílicos, tais como 0 acetato de etila; a N-metilpirrolidona; a dimetilformamida; e os éteres incluindo os éteres cíclicos de cadeia aberta, especialmente 0 éter de dietila, MTBE, 2-metoxi-2-metilbutano, éter de ciclopentilmetila, 1,4-dioxano, THF e 2-metil-tetraidrofurano, em especial, 0 THF, MTBE e 2-metiltetraidrofurano. As misturas de ditos solventes também podem ser utilizadas. Os solventes de preferência são os solventes próticos, de preferência, os álcoois selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol.

[065]Como um produto secundário da etapa da reação, 0 cloreto de hidrogênio é produzido. Um sequestrante de HCI pode estar presente na mistura de reação ou adicionado apenas após a remoção do catalisador de hidrogenação. De preferência, 0 sequestrante de HCI está presente na mistura de reação.

[066]Conforme utilizado no presente, 0 termo sequestrante de HCI se refere a uma substância química, que é adicionada a uma mistura de reação de maneira a remover ou desativar 0 cloreto de hidrogênio (HCI). Os sequestrantes de HCI, de preferência, incluem as bases, tampões e precursores de líquidos iônicos, que são definidos em maiores detalhes abaixo. De especial interesse é a capacidade dos sequestrantes de HCI para se unirem aos prótons. Os sequestrantes de HCI, de preferência, são fornecidos abaixo.

[067]As bases incluem os hidróxidos de metal alcalino e alcalino terroso, óxidos de metal alcalino e alcalino terroso, hidretos de metal alcalino e alcalino terroso, amidas de metal alcalino, carbonates de metal alcalino e alcalino

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20/45 terroso, bicarbonatos de metal alcalino, alquilas de metal alcalino, halogenetos de alquilmagnésio, alcoolatos de metal alcalino e metal alcalino terroso, aminas terciárias, piridinas, aminas bicíclicas, amônia e suas combinações.

[068]Os tampões incluem os tampões aquosos e não aquosos e, de preferência, são os tampões não aquosos. Os tampões, de preferência, incluem os tampões com base em acetato ou formato, por exemplo, o acetato de sódio ou formato de amônio. Os precursores de líquidos iônicos incluem os imidazóis.

[069]Em uma realização de preferência, o sequestrante de HCI compreende, pelo menos, uma base.

[070]Em uma realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de hidróxidos de metal alcalino e de metal alcalino terroso, em especial, a partir do grupo que consiste em LiOH, NaOH, KOH e Ca(OH)2.

[071]Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de ácidos de metal alcalino e de metal alcalino terroso, em especial, a partir do grupo que consiste em U2O, Na2O, CaO e MgO.

[072]Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de hidretos de metal alcalino e de metal alcalino terroso, em especial, a partir do grupo que consiste em LiH, NaH, KH e CaHL.

[073]Em outra realização especialmente de preferência, a base selecionada a partir de amidas de metal alcalino, em especial, a partir do grupo que consiste em LÍNH2, NaNHL e KNH2.

[074]Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de carbonatos de metal alcalino e de metal alcalino terroso, em especial, a partir do grupo que consiste em LÍ2CO3K2CO3 e CaCOs.

[075]Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de bicarbonatos de metal alcalino e, de preferência, é 0 NaHCO₃ e KHCO3.

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21/45 [076]Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de alquilas de metal alcalino, em especial, a partir do grupo que consiste em metil-lítio, butil-lítio e fenil-lítio.

[077]Em outra realização especialmente de preferência, a base selecionada a partir de haletos de alquilmagnésio e, de preferência, o cloreto de metilmagnésio.

[078]Em outra realização especialmente de preferência, a base é selecionada a partir de alcoolatos de metal alcalino e de metal alcalino terroso, em especial, a partir do grupo que consiste em metanolato de sódio, etanolato de sódio, etanolato de potássio, terc-butanolato de potássio e dimetoximagnésio.

[079]Em outra realização especialmente de preferência, a base é uma amina terciária, em especial, o NMea, NEta, diisopropiletilamina ou Nmetilpiperidina.

[080]Em outra realização especialmente de preferência, a base é uma piridina incluindo as piridinas substituídas, tais como a colidina, lutidina e 4dimetilaminopiridina.

[081]Em outra realização especialmente de preferência, a base é uma amina bicíclica.

[082]Em outra realização especialmente de preferência, a base é a amônia.

[083]Em uma realização de maior preferência, o sequestrante de HCI é o KOH ou qualquer um dos carbonatos definidos acima.

[084]As bases podem ser utilizadas em quantidades equimolares, em excesso ou, quando adequado, como solventes.

[085]Em outra realização de preferência, o sequestrante de HCI compreende, pelo menos, um tampão.

[086]Em uma realização especialmente de preferência, o tampão é o acetato de sódio anidro ou formato de amônio anidro.

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22/45 [087]Em outra realização de preferência, o sequestrante de HCI compreende um precursor de um líquido iônico.

[088]Em uma realização especialmente de preferência, o precursor do líquido iônico é um composto de imidazol, que forma um líquido iônico após reagir com o HCI, o qual é liberado na reação de hidrogenação / desalogenação. Uma fase orgânica não polar que compreende o composto desclorado desejado, em seguida, pode ser facilmente separada do líquido iônico recém formado.

[089]O composto de nitrila de cloro VII pode ser obtido a partir da amida de Fórmula VIII.

O [090]Esta transformação normalmente é realizada a temperaturas a partir de -78^s C a 150^s C, de preferência, a partir de -5^s C a 65^s C, em um solvente inerte, na presença de um reagente de desidratação ou combinação de reagentes [cf. Science of Synthesis 2004, 19, 121], [091 ]Os reagentes de desidratação ou combinações de reagentes adequados são o L1AIH4, P2O5, SOCI2, POCh, anidrido acético, anidrido trifluoroacético, cloreto trifluoroacético, cloreto de 4-toluenossulfonila, 2,4,6tricloro-1,3,5-triazina (cloreto cianúrico), cloreto de tricloroacetila, trifenilfosfina / CCk, reagente de Burjess, cloreto de oxalila / DMSO, anidrido trifluorometanossulfônico, cloreto de metilssulfonila, fosfato de sililmetanossulfonila, N-[3-(dimetilamino)propila]-N-etilcarbodiimida, cloroformato de 2,2,2-tricloroetila, cloroformato de triclorometila, PCI5, cloreto de sulfonila de benzeno, de preferência, 0 POCh e SOCI2.

[092]Os solventes adequados são os hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, os hidrocarbonetos halogenados tais como 0

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23/45 cloreto de metileno, os éteres tais como o dioxano, as nitrilas, tais como a acetonitrila, além disso o DMSO, DMF e DMA. Também é possível utilizar as misturas dos solventes mencionados ou, de preferência, executar a reação em POCh sem solvente.

[093]Caso adequado, também é possível adicionar uma base ao reagente de desidratação ou combinação de reagentes. As bases adequadas, em geral, são as bases orgânicas, por exemplo, as aminas terciárias, tais como a NMes, NEts, diisopropiletilamina e N-metilpiperidina, piridina, as piridinas substituídas, tais como a colidina, lutidina e 4-dimetilaminopiridina, e também as aminas bicíclicas. É dada preferência especial ao NMes e piridina. As bases, em geral, são empregadas em quantidades equimolares; no entanto, também podem ser utilizadas em quantidades catalíticas, em excesso ou, caso adequado, como solvente.

[094]A amida de Fórmula VIII é obtida a partir do ácido benzóico correspondente de Fórmula IX através de processos de amidação padrão, que são conhecidos na técnica.

[095]Esta transformação, em geral, é realizada a temperaturas a partir de -50^s C a 150^s C, de preferência, a partir de 0^s C a 90^s C, em um solvente inerte, na presença de amônia e uma base, um ácido e, opcionalmente, um catalisador [cf. Houben-Weyl, Methods of Organic Chemisttry, volume E5, páginas 941-1.045, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart e N.Y. 1985].

[096]Os solventes adequados são os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos aromáticos, tais como 0 tolueno, 0-, m- e p-xileno, os hidrocarbonetos halogenados, os éteres tais como 0 éter de dietila, éter de diisopropila, éter de terc-butilmetila (MTBE), dioxano, anisol e THF, as nitrilas, tais como 0 acetonitrila e propionitrila, cetonas, álcoois, além disso 0 DMSO, DMF e DMA, de preferência, 0 DMF, tolueno, THF, MTBE ou acetonitrila. Também é possível utilizar as misturas dos solventes mencionados. As bases

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24/45 adequadas, em geral, são os compostos inorgânicos, tais como os hidróxidos de metal alcalino e alcalino terroso, óxidos de metal alcalino e alcalino terroso, carbonatos de metal alcalino e alcalino terroso e também os bicarbonatos de metal alcalino, além de bases orgânicas, por exemplo, as aminas terciárias, tais como o NMea, NEt3, diisopropiletilamina e N-metilpiperidina, piridina, as piridinas substituídas, tais como a colidina, lutidina e 4-dimetilamino-piridina, e também as aminas bicíclicas. É dada preferência especial ao imidazol e NEts. As bases, em geral, são empregadas em quantidades catalíticas; no entanto, também podem ser utilizadas em quantidades equimolares, em excesso ou, caso adequado, como solvente. Os ácidos adequados e catalisadores acídicos, em geral, são os ácidos inorgânicos, tais como o ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, além disso, os ácidos orgânicos, tais como o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfônico de benzeno, ácido sulfônico de canforo, ácido cítrico e ácido acético de trifluoro. Um reagente de acoplamento de peptídeo pode ser utilizado. Uma lista adequada de reagentes pode ser encontrada na publicação WO 2011/003793, páginas 53-54.

[097]De maneira alternativa, o ácido, em primeiro lugar, é convertido em um cloreto de ácido através de reação com o SOCI2 ou POCI3, opcionalmente em um solvente orgânico, em seguida, reagindo com, pelo menos, 1 equiv. de amônia, opcionalmente na presença de uma base e opcionalmente na presença de um catalisador e solvente para formar a amida. As condições de reação são conhecidas pelos técnicos no assunto.

[098]Os compostos de Fórmula I são intermediários valiosos para a preparação de compostos ativos de Fórmula XII através de um intermediário de Fórmula XI.

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25/45

[099]Os compostos de Fórmula XI, de preferência, são obtidos através da condensação de uma cetona de Fórmula X com o composto de acetila de Fórmula I.

[0100] Esta transformação normalmente é realizada a temperaturas a partir de 0^s C a + 150^s C, de preferência, a partir de 20^s C até + 120^s C, em um solvente inerte, na presença de uma base [cf. WO 2013/092943].

[0101]0s solventes adequados são os hidrocarbonetos alifáticos tais como o pentano, hexano, cicloexano e éter de petróleo, os hidrocarbonetos aromáticos tais como o tolueno, o-, m- e p-xileno, os hidrocarbonetos halogenados tais como CH2CI2, CHCh, dicloroetano (DCE), clorobenzeno e trifluorobenzeno, éteres tais como 0 éter de dietila, éter de diisopropila, MTBE, 1,4-dioxano, anisol e THF, as nitrilas tais como a acetonitrila e propionitrila, álcoois tais como 0 metanol (MeOH), etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol, de preferência, os hidrocarbonetos alifáticos ou hidrocarbonetos halogenados tais como 0 DCE. Também é possível utilizar as misturas dos solventes mencionados.

[0102]As bases adequadas, em geral, são os compostos inorgânicos, tais como os hidróxidos de metal alcalino e alcalinos terrosos, tais como 0 LiOH, NaOH, KOH e Ca(OH)2, óxidos de metal alcalino e alcalino terroso, tais como 0 L12O, Na2O, CaO e MgO, carbonatos de metal alcalino e metal alcalino terroso, tais como 0 LÍ2CO3, K2CO3, Na2CO3, CaCOa e CS2CO3 e também os bicarbonatos de metal alcalino, tal como 0 NaHCOa, além disso as bases orgânicas, por exemplo, as aminas terciárias, tais como 0 N(CH3)3, Ν(θ2Ηδ)3, diisopropiletilamina e N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas,

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26/45 tais como a colidina, lutidina e 4-dimetil-aminopiridina, e também as aminas bicíclicas. É dada preferência especial aos carbonatos de metal alcalino e alcalino terroso e bases orgânicas, especialmente o carbonato de sódio, potássio ou césio e NEt3. As bases, em geral, são empregadas em quantidades catalíticas; no entanto, elas também podem ser utilizadas em quantidades equimolares, em excesso ou, caso adequado, como solvente. Também é possível utilizar as misturas das bases mencionadas.

[0103]A ciclização da α,β-cetona insaturada de Fórmula XI a um composto ativo de isoxazolina de Fórmula XII pode ser alcançada em uma reação com a hidroxilamina. As condições de reação adequadas estão descritas, por exemplo, na publicação WO 2012/158396. De maneira adequada, a hidroxilamina é utilizada como o sal cloridrato. A reação, em geral, é realizada na presença de uma base, tal como o NaOH, KOH, Na2COa e similares. Os solventes adequados são aquosos, tais como a água ou misturas de água com os solventes polares, tais como o tetraidrofurano, dioxano e alcanóis inferiores.

[0104]As misturas de reação são processadas de uma maneira habitual, por exemplo, através da mistura com a água, separação das fases e, caso adequado, a purificação cromatográfica dos produtos em bruto. Alguns dos intermediários e produtos finais são obtidos na forma de óleos viscosos incolores ou levemente amarronzados que são purificados ou liberados de componentes voláteis sob pressão reduzida e a temperaturas moderadamente elevadas. Se os intermediários e produtos finais forem obtidos como sólidos, a purificação também pode ser realizada através de recristalização ou digestão.

[0105]Se os compostos individuais não puderem ser preparados por meio das vias descrita acimas, podem ser preparados através de derivatização de outros compostos I ou através de modificações habituais das vias de síntese descritas. Por exemplo, em casos individuais, determinados compostos I, de maneira vantajosa, podem ser preparados a partir de outros

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27/45 compostos I através de hidrólise de éster, amidação, esterificação, divagem de éter, olefinação, redução, oxidação e similares.

[0106] As misturas de reação são processadas da maneira habitual, por exemplo, através da mistura com a água, separando as fases e, caso adequado, purificando os produtos em bruto através da cromatografia, por exemplo, em alumina ou em gel de silica. Alguns dos intermediários e produtos finais podem ser obtidos sob a forma de óleos viscosos incolores ou castanhoclaros que são liberados ou purificados a partir de componentes voláteis, sob pressão reduzida e a uma temperatura moderadamente elevada. Se os intermediários e os produtos finais forem obtidos como sólidos, eles podem ser purificados através de recristalização ou trituração.

[0107]O termo “composto(s), de acordo com a presente invenção,”, ou “compostos de Fórmula I” compreende o(s) composto(s), conforme definido no presente, bem como um estereoisômero, sal, tautômero ou seu N-óxido. O termo “composto (s) da presente invenção” deve ser entendido como sendo equivalente ao termo “composto (s), de acordo com a presente invenção,”, que também compreende um estereoisômero, sal, tautômero ou seu N-óxido.

[0108]Os radicais anexados à cadeia principal de Fórmula I Neste caso, a Fórmula I está presente na forma de enantiômeros ou diastereômeros diferentes, dependendo dos substituintes. A presente invenção se refere a todos os possíveis estereoisômeros de Fórmula I, isto é, os enantiômeros ou diastereômeros individuais, bem como as suas misturas.

[0109]0s compostos de Fórmula I podem ser amorfos ou podem existir em um ou mais estados cristalinos diferentes (polimorfos) que podem possuir diferentes propriedades macroscópicas, tais como a estabilidade ou apresentar diferentes propriedades biológicas, tais como as atividades. A presente invenção se refere aos compostos amorfos e cristalinos de Fórmula I, às misturas de diferentes estados cristalinos do respectivo composto I, bem

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28/45 como os sais destes produtos amorfos ou cristalinos.

[0110]As porções orgânicas mencionadas nas definições acima das variáveis são - como o termo halogênio - termos coletivos para as listagens individuais dos membros individuais do grupo. O prefixo C_n-Cm, em cada caso, significa o número possível de átomos de carbono no grupo.

[0111]O termo “halogênio”, em cada caso, significa o flúor, bromo, cloro ou iodo, em particular o flúor, cloro ou bromo.

[0112]O termo alquila , conforme utilizado no presente e nas porções alquila de alcóxi, alquilcarbonila, alquiltio, alquilssulfinila, alquilssulfonila e alcoxialquila, em cada caso, significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, normalmente contendo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono e, em especial, de 1 a 3 átomos de carbono. Os exemplos de um grupo alquila são a metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, 2-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila,

2,2-di-metilpropila, 1 -etilpropila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetil-butila, 1,2dimetilbutila, 1,3-dimetil-butila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1etil-1 -metilpropil e 1 -etil-2-metilpropila.

[0113]O termo haloalquila, conforme utilizado no presente e nas porções de haloalquila de haloalcóxi, halogenoalquiltio, halogenoalquilcarbonila, haloalquilssulfonila e haloalquilssulfinila, em cada caso, significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada normalmente contendo de 1 a 6 átomos de carbono, frequentemente, de 1 a 4 átomos de carbono, em que os átomos de hidrogênio deste grupo são parcialmente ou completamente substituídos por átomos de halogênio. As porções haloalquila de preferência são selecionadas a partir de haloalquila C1-C2, em especial de fluoroalquila C1-C2, tais como a fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2

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29/45 difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, e similar.

[0114]O termo “alcóxi”, conforme utilizado é utilizado no presente, em cada caso, significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que está unido por meio de um átomo de oxigênio e normalmente contém de 1 a 10 átomos de carbono, frequentemente, de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de um grupo alcóxi são o metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butilóxi, 2-butilóxi, iso-butilóxi, tercbutilóxi e similares.

[0115]O termo cicloalquila, conforme utilizado no presente e nas porções cicloalquila de cicloalcóxi e cicloalquilmetila, em cada caso, significa um radical monocíclico cicloalifático que normalmente contém de 3 a 6 átomos de carbono, tal como a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.

[0116]O termo alquenila, conforme utilizado no presente, em cada caso, significa um radical de hidrocarboneto insaturado normalmente contendo de 2 a 6, de preferência 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, a vinila, alila (2propen-1-il), 1 -propen-1 -II, 2-propen-2-il, metalila (2-metilprop-2-en-1-il), 2buten-1-il, 3-buten-1 -II, 2-pen-ten-1-il, 3-penteno-1-il, 4-penteno-1-il, 1-metilbut-

2- en-1 -II, 2-etilprop -2-en-1 -II e similares.

[0117]O termo alquinila, conforme é utilizado no presente, em cada caso, significa um radical hidrocarboneto insaturado normalmente contendo de 2 a 6, de preferência, de 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, a etinila, propargila (2-propin-1 -II), 1 -propin-1 -II, 1 -metil-prop-2-in-1 -II), 2-butin-1 -II,

3- butin-1 -II, 1 -pentin-1 -II, 3-pentin-1 -II, 4-pentin-1 -II, 1 -metilbut-2-in-1 -II, 1etilprop-2-in-1 -II e similares.

[0118]O termo alcoxialquila, conforme utilizado no presente, se refere a à alquila que normalmente compreende de 1 a 2 átomos de carbono, em que 1 átomo de carbono transporta um radical alcóxi que normalmente compreende 1 ou 2 átomos de carbono conforme definido acima. Os exemplos

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30/45 são o CH2OCH3, CH2-OC2H5, 2-(metoxi)etila e 2-(etoxi)etila.

[0119]O termo heterociclilo em geral, inclui os radicais monocíclicos heterocíclicos não aromáticos com 5, ou 6 membros, em especial, com 6 membros. Os radicais heterocíclicos não aromáticos normalmente compreendem 1,2, ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como membros de anel, em que os átomos de S como membros do anel podem estar presentes como S, SO ou SO2.

[0120]0 termo “anel heterocíclico saturado, parcialmente ou completamente insaturado com 4, 5 ou 6 membros (HET) que compreende 1,2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou S como membros do anel” significa um anel heteromonocíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado com 4, 5 ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos que são selecionados a partir de N, O e S como membros do anel. Os anéis insaturados contêm, pelo menos, uma união dupla de C-C e/ou C-N e/ou N-N. Os anéis completamente insaturados contêm tantas uniões duplas conjugadas de C-C e/ou C-N e/ou N-N, conforme permitido pelo tamanho do anel. Os anéis heterocíclicos aromáticos completamente insaturados incluem os anéis heterocíclicoa aromáticos. O anel heterocíclico pode ser anexado ao restante da molécula por meio de um membro do anel de carbono ou por meio de um membro do anel de nitrogênio. Naturalmente, 0 anel heterocíclico contém, pelo menos, um átomo de carbono no anel. Se 0 anel contiver mais de um átomo de O, estes não são adjacentes. Os átomos de N e S podem ser oxidados, se não mencionados em contrário. Os átomos do anel oxidado constituem um N-óxido, sulfóxido (SO) e uma sulfona (SO2), respectivamente, em que 0 único átomo N ou S é um membro do anel.

[0121]Os exemplos de um anel heteromonocíclico saturado, parcialmente ou completamente insaturado com 3, 4, 5 ou 6 membros incluem: 0 oxiranil, tiiranil, aziridinila, oxetanil, tietanil, azetidinila, tetraidro-furan-2

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31/45 tetraidrofuran-3-il, tetraidrotien-2-il, tetraidrotien-3-il, pirrolidin-1 -il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, pirrolidin-1-il, pirazolidin-3-il, pirazolidin-5-il, imidazolidin-1 -il, pirazolidin-2-il, imidazolidin-2-il, oxazolidin-2-il, oxazolidin-2-il 3-il, oxazolidin-4-il, oxazolidin-5-il, isoxazolidin-2-il, isoxazolidin-3-il, isoxazolidin-4-il, isoxazolidin-5il, tiazolidin-2-il, tiazolidin-3-il, tiazolidin-4-il, tiazolidin-5-il, isotiazolidin-2-il, isotiazolidin-3-il, isotiazolidin-4-il, isotiazolidin-5-il, 1,2,4-oxadiazolidin-3-il, 1,2,4oxadiazolidin-5-il, 1,2,4-tiadiazolidin-3-il, 1,2,4-tiadiazolidin-5-il, 1,2,4-triazolidin-

3- il, 1,3,4-oxadiazolidin-2-il, 1,3,4 tiadiazolidin-2-il, 1,3,4-triazolidin-1-il, 1,3,4triazolidin-2-il, 2-tetraidropiranil, 4-tetraidropiranil, 1,3-dioxano-5-il, 1,4-dioxan-2il, piperidina-1-il, piperidina-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, hexaidropiridazin-3-il, hexaidropiridazin-4-il, hexaidropirimidin-2-il, hexaidropirimidin-4-il, hexaidropirimidin-5-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, 1,3,5-hexaidrotriazin-1-il, 1,3,5-hexaidrotriazin-2-il e 1,2,4 hexaidrotriazin-3-il, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-2-il, tiomorfolin-3-il, tiomorfolin-4-il, 1-oxotiomorfolin-2-il,

1- oxotiomorfolin-3-il, 1-oxotiomorfolin-4-il, 1,1-dioxotiomorfolin-2-il, 1,1dioxotiomorfolin-3-il, 1,1 -dioxoti-morfolin-4-il, azepan-1-, -2-, -3- ou -4-il, oxepan-

2- , -3-, -4- ou -5-il, hexaidro-1,3-diazepinila, hexaidro-1,4-dizazepinila, hexaidro-

1.3- oxazepinila, hexaidro-1,4-oxazepinila, hexaidro-1,3-dioxepinila, hexaidro-

1.4- dioxepinil e similares. Os exemplos de um anel heterocíclico saturado com 8 membros incluem: o oxocanil, azocanil, 1,2-, 1,3-, 1,4- e 1,5-diazocanil e similares.

[0122]Os exemplos de anel heterocíclico parcialmente insaturado com 4, 5 ou 6 membros incluem: o 2,3-diidrofur-2-il, 2,3-diidrofur-3-il, 2,4diidrofur-2-il, 2,4-diidrofur-3-il, 2,3-diidrotien-2-il, 2,3-diidrotien-3-il, 2,4-diidrotien-

2- il, 2,4-diidrotien-3-il, 2-pirrolin-2-il, 2-pirrolin-3-il, 3-pirrolin-2-il, 3-pirrolin-3-il, 2isoxazolin-3-il, 3-isoxazol-3-il, 4-isoxazolin-3-il, 2-isoxazolin-4-il, 3-isoxazolin-4-il,

4- isoxazolin-4-il, 2-isoxazolin-5-il, 3-isoxazolin-5-il, 4-isoxazolin-5-il, 2-isotiazolin-

3- il, 3-isotiazolin-3-il, 4-isotiazolin-3-il, 2-isotiazolin-4-il, 3-isotiazolin-4-il, 4

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32/45 isotiazolin-4-il, 2 isotiazolin-5-il, 3-isotiazolin-5-il, 4-isotiazolin-5-il, 2,3diidropirazol-1 -il, 2,3-diidropirazol-2-il, 2,3 -diidropirazol-3-il, 2,3-diidropirazol-4-il, 2,3-diidropirazol-5-il, 3,4-diidropirazol-1 -il, 3,4-diidropirazol-3-il, 4-il, 3,4-diidropirazol-5-il, 4,5-diidropirazol-1 -il, 4,5-diidropirazol-3-il, 4,5-diidropirazol-4-il, 4,5diidropirazol-5-il, 2,3-diidro-oxazol-2-il, 2,3-diidro-oxazol-3-il, 2,3-diidro-oxazol-4il, 2,3-diidrooxazol-5-il, 3,4-diidrooxazol-2-il, 3,4-diidrooxazol-3-il, 3,4diidrooxazol-4-il, 3,4-diidrooxazol-5-il, 3,4-diidrooxazol-2-il, 3,4-diidrooxanozol-3il, 3,4-diidrooxazol-4-il, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-di- ou tetraidropiridinila, 3-ditetraidropiridazinila, 4-di- ou tetraidropiridazinila, 2-di- ou tetraidropirimidinila, 4di- ou tetraidropirimidinila, 5-di- ou tetra- hidropirimidinila, di- ou tetraidropirazinila, 1,3,5-di- ou tetraidrotriazina-2-il, 1,2,4-di- ou tetraidrotriazina3-il, 2,3,4,5-tetraidro-[1 H]azeina-1-, -2-, -3 -, -4-, -5-, -6- ou -7-il, 3,4,5,6 tetraidro[2H]azepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-il, 2,3,4,7-tetraidro[1 H] azepin-1-, 2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-il, 2,3,6,7-tetraidro[1H]aze-pin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-il, tetraidrooxepinila, tal como o 2, 3,4,5-tetraidro[1 H]oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, 6- ou -7-il, 2,3,4,7-tetraidro[1 H]oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-il, 2,3,6,7tetraidro-[1 H]oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-il, tetraidro-1,3-diazepinila, tetraidro-1,4-diazepinila, tetraidro-1,3-oxazepinila, tetraidro-1,4- oxazepinila, tetraidro-1,3-dioxepinilo e tetraidro-1,4-dioxepinil. Os exemplos de um anel heterocíclico parcialmente insaturado com 8 membros incluem: o diidroazocinila, tetraidrazocinila, hexaidroazocinil e similares.

[0123]Os exemplos para um anel heterocíclico completamente insaturado com 4, 5 ou 6 membros (incluindo o aromático) são os anéis heteroaromáticos com 5 ou 6 membros, tais como a2-furila, 3-furila, 2-tienil, 3tienil, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 1 -pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 5pirazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5 oxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 1imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 1,3,4-triazol-1 -il, 1,3,4-triazol-2-il, 1,2,4triazol-1 -il, 2-piridinila, 3-pirretinila, 4-piridinila, 1 -oxopiridin-2-il, 1 -oxopiridin-3-il,

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1- oxopiridin-4-il, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidimila, 5pirimidinila e 2-pirazinila, e também os radicais homoaromáticos, tal como a 1Hazepina, 1 H-[1,3]-diazepina e 1 H-[1,4]- diazepina. Os exemplos de um anel heterocíclico saturado completamente insaturado com 8 membros incluem: a azocinila, 1,2-, 1,3-, 1,4- e 1,5-diazocinila e similares.

[0124]Um grupo de heterociclos de preferência HET é o seguinte:

2- piridil (E-1), 3-piridil (E-2), 4-piridil (E-3), 3-piridazinil (E-4), 4-pirimidinil (E-5),

2- pirazinil (E-6), 2-pirimidinil (E-7), tiofen-2-il (E-8), tiofen-3-il (E-9), furan-2-ilo (E10) e furan-3-ilo (E-11); os heterociclos E-1, E-2 e E-7 são especialmente de preferência, cujos anéis de E-1 a E-11 são não substituídos ou substituídos por até 3 substituintes idênticos ou diferentes.

[0125]Outro heterociclo de preferência especial é o 1,2,4-triazol-1il.

[0126]Os anéis heterocíclicos (HET) saturados, parcialmente ou completamente insaturados, com 4, 5 ou 6 membros, de preferência que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, O, e/ou S como membros do anel estão em qualquer posição de Fórmula I, são os seguintes: azetidina-3-il (H-1), dioxina-6-il (H-2), 1,3-dioxolan-2-il (H-3), 1,1 -dioxo-tetraidrotiofeno 3-il (H-4), 1,1dioxotietan-2-il (H-5), 1,1-dioxo-tietan-3-il (H-6), imidazol-2-il (H-7), imidazol-4-il (H-8), imidazol-5-il (H-9), isotiazol-3-il (H-10), isotiazol-4-il (H-11), isoxazol-5-il (H-12), isoxazol-3-il (H-13), isoxazol-4-il (H-14), isoxazol-5-il (H-15), isoxazol-4-il (H-16), oxazol-2-il (H-17), oxazol-4-il (H-18), oxazol-5-il (H-19), oxetan-3-il (H20), 3-oxoisoxazolidin-4-il (H-21), 2-oxopirrolidin-3-il (H-22), 2-oxotetraidro-furan-

3- il (H-23), [1,3,4]-tiadiazol-2-il (H-24), [1,2,3]-tiazidazol-4-il (H-25), [1,2,3]tiadiazol-5-il (H-26), tiazol-2-il (H-27), tiazol-4-il (H-28), tiazol-5-il (H-29), tien-2-il (H-30), tien-3-il (H-3 1), tietan-2-il (H-32), tietan-3-il (H-33), 1-oxotietan-2-il (H34), 1-oxotietan-3-il (H- 35), 1-oxo-tetraidro-tio-fen-3-il (H-36), tetraidrofuran-2-il (H-37), tetraidrofuran-3-il (H-38), tetraidrotiofen-3-il (H-39), pirazin-2-il (E-6),

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34/45 pirazol-3-il (H-40), 2-piridila (E-1), 3-piridila (E-2), 4-piridil (E-3), piridazin-3-il (E4), piridazin-4-il (H-41), 2-piradiimidinil (E-7), 4-pirimidinil (E-5), 5-pirimiodinil (H42) e pirrolidin-3-il (H-43). Os anéis HET de maior preferência são os seguintes: E-1, E-7 e H-6, H-21, H-33 e H-35. Os anéis E-2 e E-7 são especialmente de preferência.

[0127] Um grupo que é substituído por mais do que um substituinte pode ser substituído por substituintes idênticos ou diferentes, se não for mencionado de outra maneira.

[0128] Em relação às variáveis, as realizações especialmente de preferência dos intermediários e os produtos finais de Fórmula XII correspondem àqueles dos grupos de Fórmula I.

[0129]Em uma realização especial, as variáveis dos compostos de Fórmula I possuem os seguintes significados, estes significados, tanto por si próprios como em combinação entre si, sendo realizações especiais dos compostos de Fórmula I.

[0130] Em uma realização de preferência dos compostos de Fórmulas I e XII, A¹ e A², em conjunto, formam uma cadeia $-CH2CH2O-#. Tais compostos de Fórmula I correspondem à Fórmula IA.

[0131] Em outra realização da presente invenção, A¹ e A², em conjunto, formam uma cadeia -(CH2)m-, de preferência, o -CH2CH2CH2-.

[0132]Em outra realização, A¹ é 0 halogênio, CH3, CF3, OCHF2 ou alcóxi C1-C4 e A² é 0 H.

[0133] É dada especial preferência aos compostos de Fórmula I compilados nas Tabelas abaixo, cujos compostos correspondem à Fórmula IA.

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Cada um dos grupos mencionados para um substituinte na Tabela além disso é per se, independentemente da combinação em que é mencionado, um aspecto especialmente de preferência do substituinte em questão.

[0134]Nos compostos de Fórmula XII, todos os grupos B¹, B² e B³, respectivamente, de preferência, são o C-R², em que os grupos R² são idênticos ou diferentes um do outro. Por conseguinte, os compostos de Fórmula XII de preferência correspondem à Fórmula XIIA:

XIIA [0135] Em uma realização, R^2a é o halogênio, halometila ou halometóxi, e R^2b e R^2c são o H, ou conforme definido para R^2a. Em outra realização, R^2a é o F, Cl, Br, CF3 ou OCF3, e R^2b e R^2c são H, ou conforme definido para R^2a.

[0136] De preferência, a combinação de R^2a, R^2b e R^2c corresponde a uma linha de A-1 a A-31 da Tabela A.

Tabela A

N.	R2a	R2b	R2c
A-1	F	H	F
A-2	F	F	F
A-3	F	Cl	F
A-4	F	Br	F
A-5	F	H	Cl
A-6	F	H	Br
A-7	Cl	H	Cl
A-8	Cl	Cl	Cl
A-9	Cl	F	Cl
A-10	Cl	Br	Cl
A-11	Cl	H	Br
A-12	Br	H	Br
A-13	Br	F	Br
A-14	Br	Cl	Br
A-15	cf3	H	F
A-16	cf3	H	Cl

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N.	R2a	R2b	R2c
A-17	cf3	H	Br
A-18	cf3	H	cf3
A-19	cf3	F	F
A-20	cf3	Cl	Cl
A-21	cf3	Br	Br
A-22	ocf3	H	F
A-23	ocf3	H	Cl
A-24	ocf3	H	Br
A-25	ocf3	H	cf3
A-26	ocf3	H	H
A-27	cf3	H	H
A-28	Br	H	H
A-29	Cl	H	H
A-30	F	H	H
A-31	Cl	F	H

[0137]Os compostos de Fórmula IA, em que R³ é selecionado a partir de alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, alquila C1-C4 substituída por um radical R³¹, cicloalquila C3-C6 que não substituída ou substituída por um CN, halocicloalquila C3-C6, fenila; e um heterociclo HET selecionado a partir de E-1 a E-11 e H-1 a H-40, esses anéis são não substituídos, ou parcialmente ou completamente substituídos pelo R³² idêntico ou diferente, são realizações especialmente de preferência da presente invenção.

[0138]Os grupos R³² de preferência são 0 halogênio, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4.

[0139] Em outra realização, R³ é 0 alcóxi C1-C4, especialmente, 0 terc-butóxi.

[0140]0utras realizações, de preferência, estão listadas na Tabela

TabelaC

N.	R3
C-1	H
C-2	ch3
C-3	C2H5
C-4	CH2CH2CH3
C-5	CH(CH3)2

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N.	R3
C-6	CH2CH2CH2CH3
C-7	CH(CH3)CH2CH3
C-8	CH2CH(CH3)2
C-9	C(CH3)3
C-10	CH2C(CH3)3
C-11	CH2F
C-12	CHF2
C-13	cf3
C-14	CH2CHF2
C-15	CH2CF3
C-16	cf2cf3
C-17	ch2ch2cf3
C-18	CH(CH3)CF3
C-19	CH(CF3)2
C-20	CF(CF3)2
C-21	CH2CN
C-22	ch=ch2
C-23	CH2CH=CH2
C-24	C=CH
C-25	ch2c=ch
C-26	CN
C-27	CH=CHF
C-28	ch=cf2
C-29	cf=cf2
C-30	c-C3Hs
C-31	1-F-c-C3H4
C-32	1-CN-c-C3H4
C-33	c-C4H?
C-34	1-F-c-C4H6
C-35	1-CN-c-C4H6
C-36	ciclobut-1 -enila
C-37	CH2-c-C3Hs
C-38	CH2-(1-CN-c-C3H4)
C-39	CH2-c-C4H7
C-40	CH2-(1-CN-c-C4H6)
C-41	oxetan-2-il
C-42	oxetan-3-il
C-43	tetraidrofuran-2-il
C-44	tetraidrofuran-3-il
C-45	tietan-3-il
C-46	1-oxo-tietan-3-il
C-47	1,1 -dioxo-tietan-3-il
C-48	CeHs
C-49	2-F-C6H4

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N.	R3
C-50	3-F-C6H4
C-51	4-F-C6H4
C-52	2,3-F2-C6H3
C-53	2,4-F2-C6H3
C-54	2,5-F2-CeH3
C-55	2,6-F2-C6H3
C-56	3,4-F2-C6H3
C-57	3,5-F2-CeH3
C-58	2-CI-C6H4
C-59	3-CI-C6H4
C-60	4-CI-C6H4
C-61	2-OCH3-C6H4
C-62	3-OCH3-C6H4
C-63	4-OCH3-C6H4
C-64	piridin-2-il
C-65	piridin-3-il
C-66	piridin-4-il
C-67	4-CI-piridin-3-il
C-68	pirimidin-2-il
C-69	CH2OCH3
C-70	ch2och2ch3
C-71	ch2ocf3
C-72	ch2sch3
C-73	ch2sch2ch3
C-74	ch2scf3
C-75	CH2S(O)CH3
C-76	CH2S(O)CH2CH3
C-77	CH2S(O)CF3
C-78	ch2so2ch3
C-79	ch2so2ch2ch3
C-80	ch2so2cf3
C-81	CH(CH3)SO2CH3
C-82	C(CH3)2SO2CH3
C-83	CH2N(CH3)2
C-84	CH2CH2N(CH3)2
C-85	nhch3
C-86	nhch2ch3
C-87	nhch2chf2
C-88	nhch2cf3
C-89	nhch2ch=ch2
C-90	nhch2och
C-91	nhch2cn
C-92	NH-c-C3H5
C-93	NH-(1-CN-c-C3H4)

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N.	R3
C-94	NHCH2-C-C3H5
C-95	NHCH2-(1-CN-c-C3H4)
C-96	C(O)NHCH3
C-97	C(O)NHCH2CH3
C-98	C(O)NHCH2CHF2
C-99	C(O)NHCH2CF3
C-100	C(O)NHCH2CH=CH2
C-101	C(0)NHCH2OCH
C-102	C(0)NHCH2CN
C-103	C(O)NH-c-C3H5
C-104	C(O)NH-(1-CN-c-C3H4)
C-105	CH2C(O)NHCH3
C-106	CH2C(O)NHCH2CHF2
C-107	CH2C(O)NHCH2CF3
C-108	CH2C(O)NHCH2CH=CH2
C-109	CH2C(O)NHCH2C=CH
C-110	CH2C(O)NHCH2CN
C-111	CH2C(O)NH-c-C3H5
C-112	CH2C(O)NH-(1-CN-c-C3H4)
C-113	CH2C(O)NHCH2-c-C3H5
C-114	CH2C(O)NHCH2(1 -CN-c-C3H4)
C-115	NHC(O)NHCH3
C-116	NHC(O)NHCH2CH3
C-117	NHC(O)NHCH2CHF2
C-118	NHC(O)NHCH2CF3
C-119	NHC(O)NHCH2CH=CH2
C-120	NHC(0)NHCH2OCH
C-121	NHC(O)NHCH2CN
C-122	NHC(O)NH-c-C3H5
C-123	NHC(O)NH-(1-CN-c-C3H4)
C-124	NHC(O)NHCH2-c-C3H5
C-125	NHC(O)NHCH2-(1 -CN-c-C3H4)
C-126	ch=n-och3
C-127	ch=n-och2ch3
C-128	ch=n-och2chf2
C-129	ch=n-och2cf3
C-130	ch=n-och2ch=ch2
C-131	ch=n-och2och
C-132	ch=n-och2cn
C-133	CH=N-O-c-C3H5
C-134	CH=N-O-(1-CN-c-C3H4)
C-135	CH=N-O-(2,2-F2-c-C3H3)
C-136	CH=N-O-CH2-c-C3H5
C-137	CH=N-O-CH2-(1 -CN-c-C3H4)

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N.	R3
C-138	CH=N-O-CH2-(2,2-F2-c-C3H3)

[0141 ]C-3 é uma realização especialmente de preferência.

Exemplos

A. Exemplos de Preparação [0142]Com a modificação adequada dos materiais de partida, os procedimentos fornecidos na descrição da síntese foram utilizados para obter compostos I adicionais. Os compostos obtidos desta maneira estão listados na Tabela que se segue, em conjunto com os dados físicos.

[0143] Os produtos apresentados abaixo foram caracterizados através da determinação do ponto de fusão, por espectroscopia de NMR ou pelas massas ([m/z]) ou tempo de retenção (RT; [min.]) Determinados por espectrometria HPLC MS ou HPLC.

[0144]HPLC MS = espectrometria de massa acoplada à cromatografia líquida de desempenho elevado.

[0145]Método de HPLC 1: Phenomenex Kinetex 1,7 pm XB-C18 100A; 50 x 2,1 mm; fase móvel: A: água + 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA); B: acetonitrila; gradiente: de 5 a 100% B em 1,50 minutos; 100% de B 0,25 min; fluxo: de 0,8 a 1,0 ml / min em 1,51 minutos a 60^s C. MS: ESI positivo, m/z de 100 a 700.

Exemplo 1

Preparação de 4-amino-5-cloro-2,3-diidrobenzofurano-7carboxamida (Composto 1) [0146]A uma solução de 150 g de ácido 4-amino-5-cloro-2,3diidrobenzofuran-7-carboxílico em 600 mL de DMF a 70^s C foi adicionada gota a gota uma solução morna de 113,85 g de diimidazol de carbonila em 400 mL de DMF. Após a adição estar completa, a reação foi agitada a 70^s C durante 2,5 horas, em seguida, 330 mL de solução aquosa de NH3 a 25% foram adicionados

Petição 870190070463, de 24/07/2019, pág. 84/97

41/45 gota a gota. Quando a adição ficou completai a reação foi agitada durante 2 horas a 70^s C, deixada resfriar de 20 a 25^s C e agitada durante 18 horas. A reação, em seguida, foi vertida em 1,2 L de água de 20 a 25^s C enquanto se agitava e agitada durante 15 minutos. O sólido precipitado foi isolado através de filtração e lavado com a água e seco in vacuo a 50^s C para fornecer o composto de título como um sólido branco (127,75 g, 86% de rendimento).

[0147]LC-MS: [M]⁺ 213,0; t_R = 0,655 min.

Exemplo 2

Preparação de 4-amino-5-cloro-2,3-diidrobenzofurano-7carbonitrila (Composto 2) [0148] Uma solução de 70,5 g do Composto 1 em 206 mL de POCh foi aquecida a 80^s C durante 1,5 horas. A reação, em seguida, foi resfriada até os 35^s C e foram adicionados 170 mL de tolueno. A reação, em seguida, foi resfriada a 0^s C e agitada a 0^s C durante 15 minutos. O sólido precipitado, em seguida, foi coletado através da filtração e lavado com o tolueno. O bolo de filtração, em seguida, foi empastado em 500 mL de água a 0^s C, agitado durante 15 minutos e filtrado. O bolo de filtração, em seguida, foi lavado com a água e, em seguida, seco in vacuo a 50 para fornecer o composto de título como um sólido branco (44,42 g, 69% de rendimento).

[0149]LC-MS: [M]⁺ 194,9; tR = 0,900 min.

Exemplo 3

- Preparação de 4-amino-2,3-diidrobenzofuran-7-carbonitrila (Composto 3) [0150] A uma solução de 50 g de Composto 2 em 950 mL de etanol e 14 mL de ácido acético de 20 a 25^s C^s C foram adicionados 13,6 g de Pd/C a 10% em peso em porções. A reação, em seguida, foi aquecida a 70^s C e foi adicionada gota a gota uma solução de 42,7 g de formato de potássio em 50 mL de água. Após completada a adição, a reação foi agitada 10 minutos a 70^s C até

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42/45 cessar a liberação de gás. Durante a adição, a temperatura da reação aumentou para 78^s C. A reação, em seguida, foi resfriada a 50^s C e filtrada, e o bolo de filtração foi lavado com 450 mL de etanol a 50^s C. O filtrado, em seguida, foi concentrado in vacuo para fornecer um resíduo. Ao resíduo foram adicionados 600 mL de água e a suspensão resultante foi agitada vigorosamente a 0 durante 1 hora. A suspensão, em seguida, foi filtrada e o bolo de filtração lavado com a água, em seguida, seco in vacuo a 50^s C para fornecer o composto de título como um sólido branco (33,6 g, 82% de rendimento).

[0151 ]LC-MS: [M]⁺ 161,1; t_R = 0,715 min.

Exemplo 4

- Preparação de 4-bromo-2,3-diidrobenzofurano-7-carbonitrila (Composto 4) [0152]A uma solução de 54,6 g de Composto 3 em 930 mL de acetonitrila foram adicionados 75,4 g de CuBr em porções. A reação, em seguida, foi aquecida a 40^s C e foi adicionada uma solução de 56,7 g de nitrita de í-butila em 110 mL de aceto-nitrila durante 40 minutos. A reação, em seguida, foi agitada a 40^s C durante 5 horas, deixada resfriar de 20 a 25^s C e agitada a de 20 a 25^s C durante 15 horas. A reação, em seguida, foi vertida em 2,5 L de água gelada em agitação e agitada durante 30 minutos adicionais. A pasta resultante, em seguida, foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com a água e, em seguida, dissolvida em 1,4 L de CH2CI2. À solução de CH2CI2 foram adicionados 430 g de Na2SCU e a suspensão foi agitada vigorosamente durante 1 hora. A suspensão, em seguida, foi filtrada, lavada com 0 CH2CI2 e concentrada in vacuo para fornecer um sólido castanho claro que foi prosseguido sem a purificação adicional (52,3 g, 68% de rendimento).

[0153]LC-MS: [M]⁺ 223,9; tR = 1,048 min.

Exemplo 5

- Preparação de 4-acetil-2,3-diidrobenzofurano-7-carbonitrila

Petição 870190070463, de 24/07/2019, pág. 86/97

43/45 (Composto 5) [0154]A uma solução de 14,2 g de Composto 4 em 500 mL de tolueno foram adicionados sequencialmente 25 g de tributil(1 -etoxivinil)estanho e 3,40 g de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II). A reação, em seguida, foi aquecida a 120 e agitada para agitar durante 18 horas. A reação, em seguida, foi resfriada de 20 a 25^s C, foram adicionados 500 mL de água, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com o CH2CI2. Os orgânicos combinados são resfriados a 0^s C e 330 mL de HCI 6 M foram adicionados enquanto se agita, a mistura bifásica, em seguida, é agitada vigorosamente durante 2 horas de 20 a 25^s C. As camadas, em seguida, foram separadas e a camada aquosa foi extraída com 0 tolueno. As fases orgânicas combinadas, em seguida, foram lavadas com a solução aquosa de K2CO3 a 10%, secas, filtradas e concentradas in vacuo para fornecer um resíduo que foi purificado por meio cromatografia de modo flash utilizando uma mistura de 1:9 de K2CO3: gel de silica como uma fase sólida, eluindo com 100% de CH2CI2 para fornecer 0 composto de título como um sólido quase branco (12,1 g, 65% de rendimento).

[0155]LC-MS: [M]⁺ 188,1; t_R = 0,895 min.

Exemplo 6

Preparação de 4-acetil-2,3-diidrobenzofuran-7-carbonitrila (Composto 5) [0156]A uma solução de 30,0 g de Composto 4 em 300 mL de metanol foram adicionados sequencialmente 69,3 g de éter de 1,4-butano diolde vinila, 1,80 g de acetato de paládio, 5,52 g (1,3-bis(difenilfosfino)propano) e 31,2 g de Na2COs em pó. A reação, em seguida, foi aquecida a 65^s C durante 18 horas, em seguida, resfriada de 20 a 25^s C, filtrada e 0 bolo de filtração lavado com 0 metanol e concentrado in vacuo até um volume de 150 mL. A solução, em seguida, foi resfriada a 0^s C e 105 mL de HCI 6 M foram adicionados gota a gota.

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44/45

Durante a adição de HCI um sólido precipita e foram adicionados 200 ml_ de MeOH. Após a adição de HCI estar completa, a mistura foi agitada durante 30 minutos, filtrada, o bolo de filtração lavado com a água e, em seguida, seco in vacuo a 50^s C para produzir o produto desejado como um sólido branco (23,5 g, 93% de rendimento).

[0157]LC-MS: [M]⁺ 188,1; t_R = 0,895 min.

Exemplo 7

Preparação de N-[(4-acetil-2,3-diidrobenzofuran-7il)metil]propanamida (Composto 6) [0158]A uma solução de 14,8 g de Composto 5 em 720 mL de THF de 20 a 25^s C foram adicionados sequencialmente uma solução de 26,8 g de NaHCOa em 340 mL de água, 31,3 g de anidrido propiônico e 63,0 g de níquel de Raney a 50% (suspensão em água). A reação, em seguida, foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 20 a 25^s C durante 5 horas. A reação, em seguida, foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com 2:1 de THF:H2O. O THF, em seguida, foi removido in vacuo e, em seguida, foram adicionados 200 mL de água adicionais à suspensão. O sólido foi removido através de filtração, lavado com a água e, em seguida, seco in vacuo a 50^s C para fornecer um produto em bruto. O produto, em seguida, foi suspenso em 80 mL de acetato de etila (EtOAc), resfriado a 0^s C e o sólido foi removido através da filtração. O bolo de filtração foi lavado com o EtOAc mínimo e, em seguida, seco em uma estufa de vácuo a 50^s C para fornecer o composto do título como um sólido branco (13,7 g, 70% de rendimento).

[0159]LC-MS: [M]⁺ 248,1; tR = 0,783 min.

Exemplo 8

- Preparação de N-[[4-[(Z)-3-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil]-2,3-diidrobenzofuran-7-il]metil]propanamida (Composto 7) [0160]A uma suspensão de 43,7 g de Composto 6 e 55,0 g de CS2CO3 em 320 mL de tolueno e 320 mL de trifluorotolueno a 115^s C foram adicionados 60,4

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45/45 g de 1-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-2,2,2- trifluoro-etanona gota a gota ao longo de 2 horas. A reação, em seguida, foi aquecida a 115^s C durante 18 horas adicionais, em seguida, resfriada de 20 a 25^s C e concentrada in vacuo para fornecer um sólido castanho. O sólido foi suspenso em água e agitado vigorosamente durante 1 hora, resfriado a 0^s C e filtrado. O bolo de filtração, em seguida, foi triturado com 500 mL de MTBE, filtrado, e o bolo de filtração, em seguida, foi seco em uma estufa de vácuo a 50^s C para fornecer o composto do título como um sólido castanho claro (72,1 g, 75% de rendimento).

[0161]LC-MS: [M]⁺ 490,0; t_R = 1,291 min.

Exemplo 9

- Preparação de N-[[4-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)4H-isoxa-azol-3-il]-2,3-diidrobenzofurano-7-il]metil]propanamida (Composto 8) [0162]A uma suspensão de 101 g de Composto 7 em 500 mL de MeOH foi adicionada uma solução quente de 18,7 g de hidroxilamina HCI em 100 mL de MeOH ao longo de 10 minutos. A reação, em seguida, foi agitada de 20 a 25^s C durante 1 hora após a adição estar completa. Em seguida, uma solução de 19,0 g de NaOH em 160 mL de MeOH foi adicionada gota a gota durante 40 minutos. A reação, em seguida, foi agitada durante 18 horas de 20 a 25^s C. Em seguida, a reação foi vertida em solução sob agitação de 4 L de água gelada e 150 mL de HCI conc. O HCI e agitado durante 1 hora. O sólido precipitado é coletado através de filtração, lavado com a água, dissolvido em CH2CI2 e lavado com 0 HCI a 1 M aquoso, seco sobre Na2ÔO4 e concentrado in vacuo para fornecer um sólido castanho claro que foi purificado através da cromatografia sobre gel de silica eluindo com de 5 a 10% de acetona / em CH2CI2 para produzir 0 composto do título como um sólido branco (120 g, 97% de rendimento).

[0163]LC-MS: [M]⁺ 505,0; t_R = 1,337 min.

Claims (11)

1. Reivindicações

   1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS de

   Fórmula I o A²

   

   O

   - caracterizado pelo fato de que

   - A¹ é o halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4;

   - A² é 0 H ou alquila C1-C4;

   - ou A¹ e A², em conjunto, formam uma cadeia $-(CH2)m-0-#, ou (CH2)m-, em que # é a união à posição A¹, e $ é a união à posição A²;

   - m é 2, 3 ou 4;

   - R³ é 0 H, alquila Ci-Ce, haloalquila Ci-Ce, em que as cadeias de carbono podem ser substituídas por um ou mais R³¹; alcóxi Ci-Ce, alquenila C2Ce, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6 que é não substituído ou substituído por CN, halocicloalquila C3-C6, N(R^5a)R^5b, C(=O)N(R^5a)R^5b, CH=NOR⁴,

   - fenila, ou um anel heterocíclico saturado, parcialmente ou completamente insaturado com 4, 5 ou 6 membros (HET) que compreende 1,2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou S como membros do anel, esses anéis que são substituídos ou parcialmente ou completamente substituídos pelo R³² idêntico ou diferente,

   - R³¹ é 0 OH, CN, cicloalquila C3-C6 não substituído ou substituído por CN ou halometila, halocicloalquila C3-C6, alcóxi Ci-Ce, haloalcóxi Ci-Ce, SOnalquila Ci-Ce, SOn-haloalquila Ci-Ce, C(=O)N(R^5a)R^5b, fenila ou anel heterocíclico (HET) saturado, parcialmente ou completamente insaturado, com 4, 5 ou 6

   Petição 870190070463, de 24/07/2019, pág. 90/97
2. 2/6 membros que compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, O e/ou S como membros do anel, esses anéis que são não substituídos ou parcialmente ou completamente substituídos pelo R³² idêntico ou diferente;

   - R³² é o halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, alquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, SOnalquila C1-C4, SOn-haloalquila C1-C4, alquilcarbonila C1-C4, haloalquilcarbonila C1-C4, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-C4 e di-(alquila Ci-C4)-aminocarbonila; ou

   - dois R³² presentes no mesmo átomo de carbono de um anel saturado, em conjunto, podem formar 0 =0 ou =S; ou

   - dois R³² presentes no mesmo membro de anel S ou SO de um heterociclo, em conjunto, podem formar um grupo =N(alquila Ci-Ce), =NO(alquila Ci-Ce), =NN(H)(alquila Ci-Ce) ou =NN(alquila Ci-Ce)2;

   - R⁴ é 0 H, alquila C1-C6 ou haloalquila Ci-Ce;

   - R^5a é 0 H, ou alquila Ci-Ce;

   - R^5b é 0 H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, CH2CN, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, cicloalquilmetila C3-C6, halocicloalquilmetila C3-C6,

   - fenila, heterociclo HET, esses anéis são não substituídos ou parcialmente ou completamente substituídos por R³² idênticos ou diferentes;

   - cada n, independentemente, é 0, 1 ou 2;

   - através da amidação redutiva de uma nitrila de Fórmula II o a²

   JL a¹

   II

   - em que as variáveis possuem os significados fornecidos para a

   Petição 870190070463, de 24/07/2019, pág. 91/97
3. 3/6

   Fórmula I, com um composto de carbonila ativado de Fórmula III,

   

   - em que R³ é conforme definido acima, e Y é um grupo de saída nucleofílico,

   - e em que a nitrila é obtida através da reação de um composto de Fórmula IV ou IVa _XR⁴ _r ⁴x'°'Y>^ch2 iv ? IVa

   SnRg

   - com um composto halogênio de Fórmula V,

   

   - em que X é um átomo de halogênio, de preferência, o bromo, em que o composto de halogênio V, por sua vez, é obtido através da reação de Sandmeyer de um derivado de anilina de Fórmula VI

   

   2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que ainda compreende a preparação do derivado de anilina de Fórmula VI através da desalogenação redutiva do composto de cloro de Fórmula VII.

   

   - que pode ser preparado a partir de uma amida de Fórmula VII

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4. 4/B h₂n

   

   nh₂

   - que pode ser preparado através da amidação do ácido benzóico correspondente de Fórmula IX

   Ο

   3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A¹ e A², em conjunto, formam uma cadeia.

   - $-(CH2)mO-#, de preferência, $-CH2CH2O-#, em que # é a união à posição A¹ e $ é a união à posição A².

   4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A¹ e A², em conjunto, formam uma cadeia.

   - -(CH2)m-, de preferência, o -CH2CH2CH2-.
5. 5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A¹ é 0 halogênio, CH3, CF3, OCHF2, ou alcóxi C1C4 e A² é 0 H.
6. 6. PROCESSO, de acordo com as reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R³ é a alquila C1-C6.
7. 7. COMPOSTOS de Fórmula I que correspondem à Fórmula IA1

   O 1—V

   - caracterizado pelo fato de que R³ é de acordo com a reivindicação

   Petição 870190070463, de 24/07/2019, pág. 93/97

   5/6
8. 8. COMPOSTOS de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que R³ é a alquila Ci-Ce.
9. 9. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS de

   Fórmula XII

   

   - caracterizado pelo fato de que

   - B¹, B² e B³, cada um independentemente, são selecionados a partir de N e CR², com a condição de que no máximo dois de B¹, B² e B³ serem o N; e

   - cada R², independentemente, é o H, halogênio, CN, halogênio, haloalcóxi C1-C2, ou haloalquila C1-C2;

   - e as outras variáveis são as definidas para a Fórmula I, de acordo com as reivindicaçõesde 1 a 8;

   - através da condensação de compostos de Fórmula I conforme definidos em, e obtidos através do processo, de acordo com as reivindicações de 1 a 8, com os compostos de Fórmula X

   

   - em que as variáveis são as definidas acima,

   - e submeter a cetona resultante, α-β-insaturada de Fórmula XI

   

   O

   - a uma reação com a hidroxilamina para fornecer os compostos

   Petição 870190070463, de 24/07/2019, pág. 94/97

   6/6 de Fórmula XII.
10. 10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a Fórmula XII corresponde à Fórmula XIIA.

    

    - em que

    - R^2a é o halogênio, halometila ou halometóxi e

    - R^2b e R^2c são o H ou conforme definidos para R^2a.
11. 11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que R^2a é o F, Cl, Br, CF3 ou OCF3, e R^2b e R^2c são 0 H, ou conforme definido para R^2a.