CN110546153A - 制备旋光2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-鎓化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式X的旋光化合物及其中间体的方法,其中式X的化合物的变量如权利要求书或说明书中定义。
Description
本发明涉及根据下列反应序列制备式X的旋光嘧啶鎓化合物的方法:
本发明涉及制备式X的旋光嘧啶鎓化合物的方法。式X的嘧啶鎓化合物具有杀虫性质,其是WO2014/167084中已知的。但是,在现有技术中没有描述制备式X的光学富集嘧啶鎓化合物的方法。制备旋光嘧啶鎓化合物的本方法基于在相对于亚胺官能的α-碳原子处含有离去基,如卤素的式V的无环亚胺衍生物的不对称转移氢化。通常,α-卤代亚胺,如其中W代表卤素的式V的α-卤代亚胺的氢化产生相应的原始脱卤素化合物(其中式VI中的W是氢)的混合物并且除所需α-卤代胺,如式VI的化合物外还通过α-卤素原子被胺氮置换而形成氮丙啶衍生物。还从文献中获知,对映体可表现出农药或杀虫活性的不同谱。也有可能的是,一种特定的对映体表现出杀虫活性,而其对应物可能对昆虫完全无活性。因此,仅以其各自的活性对映体形式使用具有农药或杀虫活性的手性化合物已成为任何审批机构的严格要求。因此,需要制备具有大于90%对映体过量和具有高收率的式X的旋光化合物的方法。
通过下面详细描述的方法实现这一目的。
本发明的第一个方面涉及一种制备式X的旋光嘧啶鎓化合物的方法,
其中
C*是S或R构型的不对称碳原子;
R1是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或-CH2-苯基,所述基团是未取代的或被卤素或C1-C4烷基取代;
R2是5或6元饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环型环,其中所述环是未取代的或被R2a取代;
Het选自D-1、D-2和D-3:
其中
Ra各自独立地为卤素、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或苯基;
n是0、1或2,且
#是指式X中的键;
R2a是卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、ORc、C(=O)ORc、C(=O)NRbRc、苯基或吡啶基,所述基团是未取代的或被卤素、C1-C6卤烷基或C1-C6卤烷氧基取代;
Rb是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基;
Rc是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C6环烷基;
其中两个偕键合基团RcRb与它们键合至的原子一起可形成3至7元饱和、部分不饱和或芳族杂环型环;
其至少包括如下步骤:
(A)式V的化合物的氢化,
其中
RA是S(=O)oRx、P(=O)(Rx)2、C1-C4烷氧基或-CH2-苯基,其中苯基是未取代的或被卤素、甲氧基或硝基取代;
其中Rx是C1-C6烷基或芳基,其是未取代的或被卤素取代;且
o是1或2;
W是卤素、羟基、O-p-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基或O-三氟甲磺酰基;
Het如式X的化合物中定义;
其在氢化催化剂MXLn(η-芳烃)m存在下
其中
M是来自周期表的第VIII族至第XII族的过渡金属;
X是阴离子;
m是0或1;
Ln是Ln1或Ln2,
其中
Ln1是式Ln1的手性配体
其中
C*是S或R构型的不对称碳原子;
R10是OH或NH-SO2-R11;其中
R11是未取代或被卤素、C1-C10烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、SO3H或SO3Na取代的芳基;
或
C1-C10全氟烷基,或R13R14N,其中R13和R14独立地代表未取代或被C6-C10芳基取代的C1-C10烷基,或R13和R14各自独立地代表C6-C10环烷基;
R12独立地代表C6-C10芳基环或C6-C10环烷基环,其中所述环是未取代的或互相独立地被卤素、C1-C10烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、SO3H或SO3Na取代,或两个R12连接在一起以形成3至6元碳环的环或5至10元部分不饱和碳环的环;
Ln2是手性磷配体;
和在氢源存在下,所述氢源选自a)氢气、b)其中R是H或C1-C6烷基的N(R)3和HCOOH的混合物、c)HCOONa或HCOOK、d)C1-C8醇和t-BuOK、t-BuONa或t-BuOLi的混合物,和e)来自a)至d)的两种或更多种的组合;
以获得式VI的化合物,
其中C*、RA、Het和W如在式V的化合物中定义,
(B)在酸或碱存在下水解如本文中定义的式VI的化合物
以获得式VII的化合物
其中C*、Het和W如在式VI的化合物中定义,
(C)使如本文中定义的式VII的化合物与R1NCS在碱存在下反应,其中R1是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或-CH2-苯基,所述基团是未取代的或被卤素或C1-C4烷基取代,
以获得式VIII的化合物,
其中C*、Het和R1如在式VII的化合物中定义;
(D)使如本文中定义的式VIII的化合物与式IX的化合物反应,
其中
LG是选自卤素、ORu或SRu的离去基;其中
Ru是C1-C6烷基或芳基,其是未取代的或被卤素取代;
R2如式X的化合物中定义;
以获得式X的化合物。
制备式X的化合物的方法任选进一步包含通过至少下列步骤制备式V的化合物的方法
(E)使式I的化合物
其中W如本文中定义,且X1是卤素;
与NH(RQ)(Rp).HCl在碱存在下反应,其中RQ和Rp独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基,或RQ和Rp连接在一起以形成5至7元碳环或杂环型环;
以获得式II的化合物,
其中RQ、Rp和W如本文中定义;
(F)使如本文中定义的Het与如本文中定义的式II的化合物在RLMgX1或RLLi(其中RL是C1-C6烷基;X1是卤素)和金属卤化物(其中金属是锂、钠、钾或镁)存在下反应;
以获得式III的化合物
其中Het和W如本文中定义;
(G)使如本文中定义的式III的化合物与式IV的化合物在路易斯酸,如醇钛(IV)或乙酸(II)存在下或在有机酸或无机酸存在下反应
其中RA如式V的化合物中定义,
以获得如本文中定义的式V的化合物。
式III的化合物也可类似于如本文中描述的方法或WO 2014/167084中已知的方法或文献中已知的其它方法制备。
该方法中所用的原材料可购得或可通过文献中已知的方法制备。
本发明的进一步方面涉及一种制备如本文中定义的式X的旋光化合物的方法,其包含一个或多个如本文所述的步骤(G)、(F)、(E)、(D)、(C)、(B)和(A),优选以如本文所述的序列(G)→(F)→(E)→(A)→(B)→(C)→(D)。
胺化合物,特别是如在式VI中在胺官能的相邻碳原子处具有离去基的光学富集胺化合物可用作几种杂环衍生物的制备中的通用中间体。此外,式VI的光学富集胺可用作精细化学品、药品和农用化学品的制备中的通用中间体。此外,式VI的化合物是用于制备具有胺衍生物或含N的杂环部分的农药,例如如WO 2014/167084中报道可用于对抗无脊椎害虫的式VII、VIII的化合物或式X的化合物的有用中间体。但是,制备在胺官能的相邻碳原子处具有离去基的式VI的光学富集化合物的方法不是已知的,并且文献中已知的制备与式VI的化合物类似的化合物的方法在反应条件、收率和/或后处理要求方面不利,或受到若干限制,以使它们几乎不适用于工业规模生产。
因此,需要开发制备式VI的光学富集化合物的方法,更尤其是制备具有优选>70%,更优选>85%,最优选>90%的对映体过量的式VI的光学富集化合物的方法。
通过提供式VI的旋光化合物和制备具有对映体过量的式VI的旋光化合物的方法实现这一目的。
本发明的进一步方面涉及一种制备如本文中定义的式VI的化合物的方法,
其通过如本文中的步骤(A)中所述氢化如本文中定义的式V的化合物
本发明的进一步方面涉及式V的化合物或其盐和N-氧化物。
本发明的进一步方面涉及式VI的化合物或其盐和N-氧化物
其中C*、RA、Het和W如本文中定义。
胺化合物,特别是如在式VII中在胺官能的相邻碳原子处具有离去基的光学富集胺化合物可用作几种杂环衍生物的制备中的通用中间体。此外,式VII的光学富集胺可用作精细化学品、药品和农用化学品的制备中的通用中间体。此外,式VII的化合物是用于制备具有胺衍生物或含N的杂环部分的农药,例如如WO2014/167084中报道可用于对抗无脊椎害虫的式VIII的化合物或式X的化合物的有用中间体。但是,制备在胺官能的相邻碳原子处具有离去基的式VII的光学富集化合物的方法不是已知的,并且文献中已知的制备与式VII的化合物类似的化合物的方法在反应条件、收率和/或后处理要求方面不利,或受到若干限制,以使它们几乎不适用于工业规模生产。
因此需要开发制备式VII的旋光化合物的方法,更尤其是制备具有优选>80%,更优选>85%,最优选>90%的对映体过量的式VII的旋光化合物的方法。
通过提供式VII的旋光化合物和制备具有对映体过量的式VII的旋光化合物的方法实现这一目的。
本发明的进一步方面涉及一种制备如本文中定义的式VII的化合物的方法,
其通过如本文中的步骤(B)中所述在酸或碱存在下水解如本文中定义的式VI的化合物
本发明的进一步方面涉及式VII的化合物或其盐和N-氧化物
其中C*、R1和W如本文中定义。
此外,式VIII的光学富集噻唑烷-2-亚胺化合物可用作用于制备式X的化合物的通用中间化合物,式X的化合物如WO2014/167084中报道可用于对抗无脊椎害虫。此外,在文献中没有报道如本文中规定的制备式VIII的光学富集噻唑烷-2-亚胺化合物的方法。
因此需要开发制备式VIII的光学富集化合物的方法,更尤其是制备具有优选>80%,更优选>90%,最优选>95%的对映体过量的式VIII的旋光化合物的方法。
通过提供式VIII的旋光化合物和制备具有对映体过量的式VIII的旋光化合物的方法实现这一目的。
本发明的进一步方面涉及一种制备如本文中定义的式VIII的化合物的方法,
其通过如本文中的步骤(C)中所述使如本文中定义的式VII的化合物与R1NCS在碱存在下反应,其中R1如本文中定义
本发明的进一步方面涉及式VIII的化合物或其盐和N-氧化物
其中C*、Het和R1如本文中定义。
本发明的进一步方面涉及一种制备如本文中定义的式X的化合物的方法,其如本文中的步骤(D)中所述使如本文中定义的式VIII的化合物与如本文中定义的式IX的化合物反应。
式X的化合物的分子结构可存在于不同的等电子式中,各自在如下所示的不同原子上具有形式正电荷和负电荷。本发明扩展到制备式X的化合物的所有代表性等电子结构的方法。
“本发明”、“发明”或“本发明的方法”是指步骤(G)、(F)、(E)、(D)、(C)、(B)和(A)的一个或多个,优选是指步骤(D)、(C)、(B)和(A)的一个或多个。“本发明的化合物”或“根据本发明的化合物”,即如本文中定义的式VI、VII或VIII的化合物包含该化合物以及其盐、互变异构体或N-氧化物,如果有可能形成这些衍生物。
术语“立体异构体”包含两种旋光异构体,如对映异构体或非对映异构体,后者由于在分子中多于一个手性中心而存在,以及几何异构体(顺式/反式异构体)。本发明或本发明的化合物涉及本发明的化合物的每种可能的立体异构体,即单一的对映异构体或非对映异构体及其混合物。
根据本发明的化合物可以是非晶的,或可以一种或多种不同的结晶态存在(多晶型物),它们可能具有不同的宏观性质,如稳定性或表现出不同的生物学性质,如活性。本发明涉及根据本发明的非晶和结晶化合物、根据本发明的各自化合物的不同结晶态的混合物、及其非晶或结晶盐。
根据本发明的化合物的盐可以常规方式形成,例如如果根据本发明的化合物具有碱性官能,通过使该化合物与相关阴离子的酸反应,或通过使根据本发明的酸性化合物与合适的碱反应。根据本发明的化合物的盐优选是农业和/或兽用可接受的盐,优选农业可接受盐。
术语“N-氧化物”包括具有至少一个氧化成N-氧化物部分的叔氮原子的任何本发明的化合物。
本文所用的术语“氢化催化剂”涵盖均相氢化催化剂。本领域中已知的是,铑、钌、铱、铂、钯、铁或镍形成高活性催化剂。下面进一步提供根据本发明的优选氢化催化剂。
可用的酸加成盐的阴离子主要是卤素离子,如氯离子、溴离子和氟离子;磺酸根、磷酸根、硝酸根、碳酸根、六氟硅酸根、六氟磷酸根、苯甲酸根,和C1-C4-链烷酸的阴离子,优选甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。它们可通过使M或MLn与相应阴离子的酸,优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸反应形成。
变量的上述定义中提到的有机部分或基团是-类似于术语卤素-各组成员的各清单的集合术语。前缀Cn-Cm在每种情况下是指基团中的可能的碳原子数。
“卤素”意在表示氟、氯、溴和碘。
术语“部分或完全卤化”意在表示给定基团的1个或更多个,例如1、2、3、4或5个或所有氢原子已被卤素原子,特别是被氟或氯替代。
在本文中(以及在Cn-Cm烷基氨基、二-Cn-Cm烷基氨基、Cn-Cm烷基氨基羰基、二-(Cn-Cm烷基氨基)羰基、Cn-Cm烷硫基、Cn-Cm烷基亚磺酰基和Cn-Cm烷基磺酰基中)所用的术语“Cn-Cm烷基”是指具有n至m,例如1至10个碳原子,优选1至6个碳原子的支链或直链饱和烃基,例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4烷基是指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
在本文中(以及在Cn-Cm卤烷基亚磺酰基和Cn-Cm卤烷基磺酰基)中所用的术语“Cn-Cm卤烷基”是指具有n至m个碳原子,例如1至10,特别是1至6个碳原子(如上文提到)的直链或支链烷基,其中这些基团中的一些或所有氢原子可被如上文提到的卤素原子替代,例如C1-C4卤烷基,如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。术语C1-C10卤烷基特别包含C1-C2-氟烷基,其与其中1、2、3、4或5个氢原子被氟原子取代的甲基或乙基同义,如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和五氟甲基。
类似地,“Cn-Cm烷氧基”和“Cn-Cm烷硫基”(或分别为Cn-Cm烷基硫基(sulfenyl))是指具有在烷基中的任何键处经氧(或硫键)键合的n至m个碳原子,例如1至10,特别是1至6或1至4个碳原子(如上文提到)的直链或支链烷基。实例包括C1-C4烷氧基,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基,以及C1-C4烷硫基,如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和正丁硫基。
相应地,术语“Cn-Cm卤烷氧基”和“Cn-Cm-卤烷硫基”(或分别为Cn-Cm卤烷基硫基)是指具有在烷基中的任何键处分别经氧或硫键键合的n至m个碳原子,例如1至10,特别是1至6或1至4个碳原子(如上文提到)的直链或支链烷基,其中这些基团中的一些或所有氢原子可被如上文提到的卤素原子替代,例如C1-C2卤烷氧基,如氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基和五氟乙氧基,以及C1-C2-卤烷硫基,如氯甲硫基、溴甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基、二氯氟甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氯乙硫基、1-溴乙硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、2-氯-2,2-二氟乙硫基、2,2-二氯-2-氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基和五氟乙硫基等。类似地,术语C1-C2-氟烷氧基和C1-C2-氟烷硫基是指分别经氧原子或硫原子键合到分子其余部分上的C1-C2-氟烷基。
本文所用的术语“C2-Cm烯基”是指具有2至m,例如2至10或2至6个碳原子和在任何位置的双键的支链或直链不饱和烃基,如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
本文所用的术语“C2-Cm-炔基”是指具有2至m,例如2至10或2至6个碳原子并含有至少一个三键的支链或直链不饱和烃基,如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
基团中的后缀“-羰基”或“C(=O)”在每种情况下是指该基团经由羰基C=O基团键合到分子其余部分上。这是例如烷基羰基、卤烷基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、卤烷氧基羰基中的情况。
本文所用的术语“芳基”是指单环、双环或三环芳烃基团,如苯基或萘基,特别是苯基(作为取代基也称为C6H5)。
术语“环系”是指两个或更多个直接连接的环。
本文所用的术语“C3-Cm环烷基”是指3-至m-元饱和脂环族基团的单环,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基。
本文所用的术语“5至10元部分不饱和碳环的环”是指含有5至10个碳原子的部分不饱和单环或双环的环,例如茚满。
本文所用的术语“3至7元碳环的环”是指环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷环。
术语“杂环型环”是指“可含有1、2、3或4个杂原子或含有杂原子基团的3-、4-、5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或芳族杂环型环”,其中这些杂原子(基团)选自N(N取代基团)、O和S(S取代基团),如本文所用,是指单环基团,该单环基团是饱和、部分不饱和或芳族的(完全不饱和)。杂环基团可经由碳环成员或经由氮环成员连接到分子其余部分上。
3-、4-、5-、6-或7-元饱和杂环基或杂环型环的实例包括:环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、2-唑烷基、4-唑烷基、5-唑烷基、3-异唑烷基、4-异唑烷基、5-异唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、1,2,4-二唑烷-3-基、1,2,4-二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、1,3-二氧杂环己烷-5-基、1,4-二氧杂环己烷-2-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基和1,2,4-六氢三嗪-3-基、2-吗啉基、3-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、1-氧代硫吗啉-2-基、1-氧代硫吗啉-3-基、1,1-二氧代硫吗啉-2-基、1,1-二氧代硫吗啉-3-基、六氢氮杂-1-、-2-、-3-或-4-基、六氢氧杂基、六氢-1,3-二氮杂基、六氢-1,4-二氮杂基、六氢-1,3-氧杂氮杂氧杂基、六氢-1,4-氧杂氮杂基、六氢-1,3-二氧杂基、六氢-1,4-二氧杂基等。
3-、4-、5-、6-或7-元部分不饱和杂环基或杂环型环的实例包括:2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异唑啉-3-基、3-异唑啉-3-基、4-异唑啉-3-基、2-异唑啉-4-基、3-异唑啉-4-基、4-异唑啉-4-基、2-异唑啉-5-基、3-异唑啉-5-基、4-异唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢唑-2-基、2,3-二氢唑-3-基、2,3-二氢唑-4-基、2,3-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基、3,4-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、3-二-或四氢哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-或四氢嘧啶基、二-或四氢吡嗪基、1,3,5-二-或四氢三嗪-2-基、1,2,4-二-或四氢三嗪-3-基、2,3,4,5-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,4,5,6-四氢[2H]氮杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、四氢氧杂基,如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氧杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、四氢-1,3-二氮杂-基、四氢-1,4-二氮杂基、四氢-1,3-氧杂氮杂基、四氢-1,4-氧杂氮杂基、四氢-1,3-二氧杂基和四氢-1,4-二氧杂基。
5-或6-元芳族杂环(杂芳基)或杂芳环的实例是:2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,3,4-三唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和2-吡嗪基。
术语“手性磷配体”涵盖在本领域中以它们作为金属催化的氢化反应中的配体的用途著称的所有手性磷配体,例如从“Rhodium-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation,Yongxiang Chi,Wenjun Tang和Xumu Zhang In:Modern Rhodium-Catalyzed OrganicReactions,eds.P.Andrew Evans,Wiley,第1-31页(2005)”和“Molecules 2000,5,4-18”中获知的手性磷配体。
如果没有另行规定,术语“取代”是指被1、2或尽可能最大数量的取代基取代。如果如式I的化合物中定义的取代基多于一个,如果没有另行提到,它们互相独立地相同或不同。
在本文中没有定义的术语的含义是本领域技术人员或文献中公知的。
下面描述本发明的优选实施方案。
在本发明的一个实施方案中,R1是C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C4烯基。
在另一实施方案中,R1是C1-C4烷基。
在另一实施方案中,R1是甲基或乙基。
在另一实施方案中,R1是甲基。
在本发明的一个实施方案中,R2是苯基、吡啶基或噻吩基(thiophenyl),其是未取代的或被R2a取代。
在另一实施方案中,R2是苯基,其是未取代的或被R2a取代,其中R2a是卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、ORc、C(=O)ORc、C(=O)NRbRc、苯基或吡啶基,所述基团是未取代的或被卤素、C1-C6卤烷基或C1-C6卤烷氧基取代。
在另一实施方案中,R2是苯基,其是未取代的或被卤素、C1-C4烷基或C1-C3卤烷基取代。
在另一实施方案中,R2是苯基,其是未取代的或被三氟甲基或卤素,优选被氯取代。
在另一实施方案中,R2是苯基、3,5-二氯苯基或3-三氟甲基苯基。
在另一实施方案中,R2是苯基。
在另一实施方案中,R2是3,5-二氯苯基。
在另一实施方案中,R2是3-三氟甲基苯基。
在一个实施方案中,Ra是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C3-C6环烷基或CN。
在另一实施方案中,Ra是卤素、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或苯基。
在一个优选实施方案中,Ra是卤素或C1-C6烷基;
在一个更优选的实施方案中,Ra是卤素或C1-C6烷基;
在一个最优选的实施方案中,Ra是卤素,优选Cl。
在另一优选实施方案中,Ra是苯基。
在一个实施方案中,RA是S(=O)Rx。
在另一实施方案中,RA是S(=O)2Rx。
在另一实施方案中,RA是P(=O)(Rx)2。
在另一实施方案中,RA是C1-C4烷氧基。
在另一实施方案中,RA是-CH2-苯基,其中苯基是未取代的或被卤素、甲氧基或硝基取代。
在一个实施方案中,n是0。
在另一实施方案中,n是1。
在另一实施方案中,n是2。
在本发明的一个实施方案中,Het是D-2;
在本发明的一个实施方案中,Het选自D-1、D-2和D-3,其中
Ra是氯,
n是1。
在另一实施方案中,Het是D-1a、D-2a和D-3a:
在另一实施方案中,Het是D-1a。
在另一实施方案中,Het是D-2a。
在另一实施方案中,Het是D-3a。
在本发明的一个实施方案中,式X的化合物是下列化合物X-1至X-6之一:
在本发明的一个实施方案中,式X的化合物是化合物X-1。
在本发明的另一实施方案中,式X的化合物是化合物X-2。
在本发明的另一实施方案中,式X的化合物是化合物X-3。
在本发明的另一实施方案中,式X的化合物是化合物X-4。
在本发明的另一实施方案中,式X的化合物是化合物X-5。
在本发明的另一实施方案中,式X的化合物是化合物X-6。
在一个实施方案中,W是卤素、羟基、O-p-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基或O-三氟甲磺酰基。
在一个优选实施方案中,W是卤素、O-p-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基或O-三氟甲磺酰基;
在一个更优选的实施方案中,W是卤素。
在一个实施方案中,Rx是C1-C6烷基;
在一个优选实施方案中,Rx是C1-C4烷基,如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基;
在一个更优选的实施方案中,Rx是叔丁基。
在另一实施方案中,Rx是未取代或被卤素取代的芳基。
在优选实施方案中,Rx是未取代的芳基。
在另一优选实施方案中,Rx是被卤素取代的芳基。
下面描述关于本发明的步骤(A)、(B)、(C)和(D)的优选实施方案。
通常,在如下文详细描述的步骤(A)、(B)、(C)和(D)中进行的反应步骤在常规用于此类反应的反应容器中进行,这些反应以连续、半连续或分批方式进行。
通常,在大气压下进行特定反应。但是,也可在减压下进行这些反应。
通常,通过任一反应步骤(A)、(B)、(C)或(D)获得的产物产生对映体过量。但是,可在分离、提纯(例如对映体的结晶)过程中,以及在产物使用过程中或之后进一步提高对映体过量。
反应的温度和持续时间可在本领域技术人员从类似反应中获知的宽范围内改变。温度通常取决于溶剂的回流温度。另一些反应优选在室温下,即在大约25℃下,或在冰冷却下,即在大约0℃下进行。可以通过本领域技术人员已知的方法,例如薄层色谱法或HPLC或GC监测反应终点。
如果没有另行指明,反应中使用的反应物的摩尔比在0.2:1至1:0.2,优选0.5:1至1:0.5,更优选0.8:1至1:0.8的范围内。优选使用等摩尔量。
如果没有另行指明,反应物原则上可以任何所需顺序互相接触。
本领域技术人员了解当反应物或试剂湿敏感时,该反应应该在惰性气体下,如在氮气气氛下进行并且应该使用干燥溶剂。
本领域技术人员也了解在反应结束后反应混合物的最佳后处理。
下面提供关于本发明的步骤(A)的优选实施方案。要理解的是,本发明的步骤(A)的上述优选实施方案和将在下文中例示的那些应该独自或互相组合地理解为优选。
在一个实施方案中,氢源是选自b)其中R是H或C1-C6烷基的N(R)3和HCOOH的混合物、c)HCOONa和d)异丙醇和t-BuOK或t-BuONa或t-BuOLi的混合物的氢源;
在一个实施方案中,氢源是氢气;
在一个实施方案中,氢源是N(R)3和HCOOH的混合物。
在一个实施方案中,R是H;
在另一实施方案中,R是C1-C6烷基。
在另一实施方案中,R是C1-C4烷基,如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基。
在一个优选实施方案中,R是H、乙基、异丙基或叔丁基。
在一个更优选的实施方案中,R是H或乙基。
在一个最优选的实施方案中,R是乙基。
在一个实施方案中,N(R)3与HCOOH的体积比在1:2至1:10的范围内。
在一个优选实施方案中,N(R)3与HCOOH的体积比在1:1至1:4的范围内。
在更优选的实施方案中,N(R)3与HCOOH的体积比在1:1至1:3的范围内。
在另一实施方案中,氢源是HCOONa。
在另一实施方案中,氢源是HCOOK。
在另一实施方案中,氢源是异丙醇和t-BuOK的混合物。
在另一实施方案中,氢源是异丙醇和t-BuONa的混合物。
在一个实施方案中,m是0;
在一个实施方案中,m是1;
在一个实施方案中,氢化催化剂是MXLn(η-芳烃)m,其中m是1且η-芳烃是未取代或被C1-C4烷基取代的芳基环
在一个实施方案中,氢化催化剂是MXLn(η-芳烃)m,其中m是1且η-芳烃选自苯、对伞花烃、均三甲苯、2,4,6-三乙基苯、六甲基苯、苯甲醚、1,5-环辛二烯、环戊二烯基(Cp)、降冰片二烯和五甲基环戊二烯基(Cp*)。
在一个实施方案中,氢化催化剂是MXLn(η-芳烃)m,其中m是1且η-芳烃选自苯、对伞花烃、均三甲苯、2,4,6-三乙基苯、六甲基苯、苯甲醚、1,5-环辛二烯、环戊二烯基(Cp)和五甲基环戊二烯基(Cp*)。
在另一实施方案中,氢化催化剂是MXLn(η-芳烃)m,其中m是1且η-芳烃选自环戊二烯基(Cp)和五甲基环戊二烯基(Cp*)。
在另一实施方案中,氢化催化剂是MXLn(η-芳烃)m,其中m是1且η-芳烃是环戊二烯基(Cp)。
在另一实施方案中,氢化催化剂是MXLn(η-芳烃)m,其中m是1且η-芳烃是五甲基环戊二烯基(Cp*)。
在另一实施方案中,氢化催化剂是MXLn(η-芳烃)m,其中m是1且η-芳烃选自苯、对伞花烃、均三甲苯、2,4,6-三乙基苯、六甲基苯、苯甲醚和1,5-环辛二烯。
在一个实施方案中,X是通过使M或MLn与相应阴离子的酸,优选盐酸、氢溴酸、氢碘酸、四氟硼酸或六氟磷酸反应形成的阴离子。
在另一实施方案中,X选自卤素离子、六氟硅酸根、六氟磷酸根、苯甲酸根,磺酸根和C1-C4-链烷酸的阴离子,优选甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。
在另一实施方案中,X是选自氯离子、溴离子和碘离子的卤素离子。
在另一实施方案中,X是氯离子或溴离子。
在另一实施方案中,X是氯离子。
在另一实施方案中,X是四氟硼酸根。
在另一实施方案中,Ln是Ln1,其中R10是NH-SO2-R11;其中R12和R11独立地为未取代或取代芳基。
在另一实施方案中,Ln是Ln1,其中R10是NH-SO2-R11;其中R12和R11独立地为取代芳基。
在另一实施方案中,Ln是Ln1,其中R10是NH-SO2-R11;其中R12和R11独立地为未取代芳基。
在另一实施方案中,Ln是Ln1,其中R10是NH-SO2-R11;其中R11是取代芳基且R12是C6-C10环烷基。
在另一实施方案中,Ln是Ln1;其中R10是NH-SO2-R11;其中R11是取代芳基且R12是未取代芳基。
在另一实施方案中,Ln是Ln1;其中R10是NH-SO2-R11;其中R11是未取代芳基且R12是取代芳基。
在另一实施方案中,Ln是Ln1,其中R10是NH-SO2-R11;其中R11是未取代或取代芳基,且两个R12连接在一起以形成3至6元碳环的环或5至10元部分不饱和碳环的环。
在另一实施方案中,MXLn(η-芳烃)m是MXLn1(η-芳烃)m;其中R10是NH-SO2-R11;且R12和R11独立地为未取代或被1或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、SO3H和SO3Na的取代基取代的苯基。
在另一实施方案中,MXLn(η-芳烃)m是MXLn1(η-芳烃)m;其中X是卤素离子;R12独立地为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基;R10是NH-SO2-R11且-SO2-R11是p-甲苯磺酰基、甲磺酰基、4-苯磺酰基、4-三氟甲基苯基-磺酰基或五氟苯基-磺酰基。
在另一实施方案中,Ln是Ln1,其中R10是OH且R12是未取代或取代芳基。
在另一实施方案中,Ln是Ln1,其中R10是OH且R12是取代芳基。
在另一实施方案中,Ln是Ln1,其中R10是OH且R12是未取代芳基。
在另一实施方案中,Ln是Ln1,其中R10是OH且R12是C6-C10环烷基。
在另一实施方案中,Ln是Ln1,其中R10是OH且两个R12连接在一起以形成3至6元碳环的环或5至10元部分不饱和碳环的环。
在另一实施方案中,Ln1负载在硅胶、树枝状聚合物、聚苯乙烯或介孔硅质泡沫上,例如如Haraguchi,N.,Tsuru,K.,Arakawa,Y.,Isuno,S.Org.Biomol.Chem.2009,7,69中所述。
在一个实施方案中,M是铑、钌、铱、铂、钯、铁或镍。
在另一实施方案中,M是铑、钌、铱或铂。
在另一实施方案中,M是铑、钌或铂。
在另一实施方案中,M是铑、铱或铂。
在另一实施方案中,M是铑、钌或铱。
在另一实施方案中,M是铑或钌。
在另一实施方案中,M是铑或铱。
在另一实施方案中,M是钌或铱。
在另一实施方案中,M是钯、铁或镍。
在另一实施方案中,M是钯或镍。
在另一实施方案中,M是铁或镍。
在另一实施方案中,M是钯或铁。
在一个优选实施方案中,M是铑。
在另一优选实施方案中,M是钌。
在另一优选实施方案中,M是铱。
在另一优选实施方案中,M是钯。
在另一优选实施方案中,M是铁。
在另一优选实施方案中,M是镍。
在另一优选实施方案中,M是铂。
在另一实施方案中,m是1且MXLn(η-芳烃)m为式MXLnCp*,其中M是铑、钌、铱、铂、钯、铁或镍。
在另一实施方案中,Ln是Ln2,其是手性磷配体。
在另一实施方案中,手性磷配体Ln2选自手性单齿或二齿膦或亚磷酸酯配体。
在另一实施方案中,手性磷配体Ln2选自下表A中所列的配体或选自它们的相应对映体。
表-A:其中Cy=环己基,Ph=苯基
在另一实施方案中,手性磷配体选自(R)-BINAP、(S)-BINAP、(R)TolBINAP、(S)-TolBINAP、(R,R)-DIPAMP、(S,S)-DIPAMP、(1R,2S)-(R)-(S)-Josiphos,或选自它们的相应对映体。
在一个实施方案中,式III的化合物与MXLn(η-芳烃)m的摩尔比在1:0.0001至1:0.001的范围内。
在一个优选实施方案中,式III的化合物与MXLn(η-芳烃)m的摩尔比在1:0.001至1:0.01的范围内。
在一个更优选的实施方案中,式III的化合物与MXLn(η-芳烃)m的摩尔比在1:0.001至1:0.05的范围内。
在一个实施方案中,步骤(A)中的氢化的反应温度保持在0至120℃的范围内,优选在0至85℃的范围内,优选在20至85℃的范围内,更优选在20至50℃的范围内,更优选在0至30℃的范围内,也更优选在0℃。
在一个实施方案中,步骤(A)中的氢化的反应在低于0℃的温度下进行。
在一个实施方案中,步骤(A)中的氢化在不存在溶剂的情况下进行。
在另一实施方案中,步骤(A)中的氢化在溶剂中进行。
合适的溶剂包括水和脂族烃,如戊烷、己烷、环己烷和石油醚;芳烃,如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯;卤代烃,如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和氯苯;醇,如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇;酮,如丙酮、2-丁酮;C2-C4-烷二醇,如乙二醇或丙二醇;醚链烷醇,如二乙二醇;羧酸酯,如乙酸乙酯;N-甲基吡咯烷酮;二甲基甲酰胺;二甲基乙酰胺;和醚,包括开链和环状醚,尤其是二乙基醚、甲基-叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃,特别是四氢呋喃、MTBE和2-甲基四氢呋喃。也可使用所述溶剂的混合物。
在一个优选实施方案中,溶剂选自水、C2-C6-烷二醇、C1-C6-卤代烷、卤苯、羧酸酯、N-甲基吡咯烷酮;二甲基甲酰胺;二甲基乙酰胺和醚,包括开链和环状醚,或其中两种或更多种的混合物。
在另一优选实施方案中,溶剂选自水、二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺,或其中两种或更多种的混合物。
在一个实施方案中,式V的化合物与溶剂的体积比在1:40至1:0的范围内。
在另一实施方案中,式V的化合物与溶剂的体积比在1:30至1:5的范围内。
在一个优选实施方案中,式V的化合物与溶剂的体积比在1:20至1:10,优选1:1的范围内。
步骤(A)中的反应时间可在宽范围内变化。优选反应时间为5分钟至1天,优选15分钟至6小时,更优选15分钟至3小时,例如1至2小时。
在一个实施方案中,步骤(A)可在表面活性剂N(Rs)4Xa存在下进行,其中Rs独立地为C1-C22烷基、C1-C22环烷基或芳基,其是未取代的或被卤素取代,且Xa是氯、溴、碘、硫酸氢根、六氟磷酸根、乙酸根、苯甲酸根或四氟硼酸根。
进一步优选的是,该反应在保护性气氛或惰性气体气氛中,例如在氮气或氩气下进行。
进一步优选的是,该反应在减压下进行。
在另一实施方案中,该反应在氢气气氛中进行。
在一个优选实施方案中,通过步骤(A)获得的式VI的化合物为>80%对映体过量。
下面提供关于本发明的步骤(B)的优选实施方案。要理解的是,本发明的步骤(B)的上述优选实施方案和将在下文中例示的那些应该独自或互相组合地理解为优选。
在一个实施方案中,步骤(B)在酸存在下进行。
在一个实施方案中,合适的酸通常是无机酸,如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、高氯酸或其中一种或更多种的混合物。
在一个优选实施方案中,该酸是盐酸、硫酸、磷酸、氢碘酸或其中一种或更多种的混合物。
在另一实施方案中,合适的酸是路易斯酸,如三氟化硼、三氯化铝、氯化铁(III)、氯化锡(IV)、氯化钛(IV)和氯化锌(II)。
在另一实施方案中,合适的酸通常是有机酸,如甲酸、C1-C8烷基-(COOH)y或C1-C8卤烷基-(COOH)y,其中y是1或2;CH3SO3H、柠檬酸、草酸、p-甲苯磺酸、乙酸、丙酸、草酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸和三氟乙酸或其中一种或更多种的混合物。
在一个优选实施方案中,该酸是C1-C8烷基-(COOH)y、C1-C8卤烷基-(COOH)y,其中y是1或2,CH3SO3H、柠檬酸、草酸、p-甲苯磺酸或其中两种或更多种的混合物。
在另一实施方案中,步骤(B)中的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、聚磷酸、氢碘酸、C1-C8烷基-(COOH)y、C1-C8卤烷基-(COOH)y、CH3SO3H、柠檬酸、草酸、p-甲苯磺酸或其中两种或更多种的混合物;其中y是1或2。
在一个特别优选的实施方案中,步骤(B)中的酸是盐酸。
在一个优选实施方案中,当式VI的化合物中的RA是S(=O)2Rx时,步骤(B)在酸存在下进行。
酸通常以等摩尔量使用;但是,它们也可以催化量、过量或如果适当,作为溶剂使用。
在另一实施方案中,步骤(B)在酸和缓冲剂存在下进行。
缓冲剂包括水性和非水缓冲剂,并优选是非水缓冲剂。优选的缓冲剂包括基于乙酸盐、磷酸盐或甲酸盐,例如乙酸钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钾或甲酸铵的缓冲剂。
在另一实施方案中,在酸存在下进行的步骤(B)进一步包含金属,如钯或铂,优选钯,和氢气。
在一个实施方案中,步骤(B)在碱存在下进行。
合适的碱通常是无机化合物,如碱金属和碱土金属氢氧化物,如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙,碱金属和碱土金属氧化物,如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁,碱金属和碱土金属碳酸盐,如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙。
在一个特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属和碱土金属氢氧化物,特别是选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾和氢氧化钙。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属和碱土金属氧化物,特别是选自氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁。
碱通常以等摩尔量使用;但是,它们也可以催化量或过量使用。
在一个实施方案中,步骤(B)中的反应温度保持在0至120℃的范围内,优选在20至100℃的范围内,更优选在20至60℃的范围内。
在一个实施方案中,步骤(B)中的水解在不存在溶剂的情况下进行。
在另一实施方案中,步骤(B)中的水解在溶剂中进行。
合适的溶剂包括水和脂族烃,如戊烷、己烷、环己烷和石油醚;芳烃,如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯;卤代烃,如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和氯苯;醇,如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇;酮,如丙酮、2-丁酮;C2-C4-烷二醇,如乙二醇或丙二醇;醚链烷醇,如二乙二醇;羧酸酯,如乙酸乙酯;N-甲基吡咯烷酮;二甲基甲酰胺;和醚,包括开链和环状醚,尤其是二乙基醚、甲基-叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃,特别是四氢呋喃、MTBE和2-甲基四氢呋喃。也可使用所述溶剂的混合物。
在另一实施方案中,溶剂选自C1-C6醇、水、C2-C6烷二醇、羧酸酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和醚,包括开链和环状醚,或其中两种或更多种的混合物。
在另一实施方案中,溶剂选自水、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基-叔丁基-醚、甲醇、乙醇、异丙醇或其中两种或更多种的混合物。
优选溶剂是质子溶剂,优选选自如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇的醇。
在一个优选实施方案中,溶剂是C1-C4醇,特别是甲醇。
在一个实施方案中,式VI的化合物与溶剂的体积比在1:30至1:0的范围内。
在另一实施方案中,式VI的化合物与溶剂的体积比在1:20至1:10的范围内。
在一个优选实施方案中,式VI的化合物与溶剂的体积比在1:10至1:0的范围内。
在一个优选实施方案中,通过步骤(B)获得的式VII的化合物为>80%对映体过量。
下面提供关于本发明的步骤(C)的优选实施方案。要理解的是,本发明的步骤(C)的上述优选实施方案和将在下文中例示的那些应该独自或互相组合地理解为优选。
在一个实施方案中,步骤(C)在碱存在下存在;
合适的碱通常是无机化合物,如碱金属和碱土金属氢氧化物,如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙,碱金属和碱土金属氧化物,如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁,碱金属和碱土金属氢化物,如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙,碱金属和碱土金属碳酸盐,如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙,以及碱金属碳酸氢盐,如碳酸氢钠,以及有机碱,例如
叔胺,如三甲基胺、三乙基胺、三异丙基乙基胺和N-甲基哌啶,吡啶、取代吡啶,如三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶,以及双环胺。
在一个特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属和碱土金属氢氧化物,特别是选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾和氢氧化钙。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属和碱土金属氧化物,特别是选自氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属和碱土金属氢化物,特别是选自氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属氨基化物,特别是选自氨基化锂、氨基化钠和氨基化钾。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属和碱土金属碳酸盐,特别是选自碳酸锂和碳酸钙。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属碳酸氢盐,优选是碳酸氢钠。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自碱金属烷基,特别是选自甲基锂、丁基锂和苯基锂。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自烷基镁卤化物,优选是异丙基氯化镁。
在另一特别优选的实施方案中,该碱选自三甲基胺、三乙基胺、三异丙基乙基胺和N-甲基哌啶、吡啶、取代吡啶,如三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶,以及双环胺。
在更特别优选的实施方案中,该碱是三甲基胺或三乙基胺。
碱通常以等摩尔量使用;但是,它们也可以催化量、过量或如果适当,作为溶剂使用。
在一个实施方案中,步骤(C)中的水解反应温度保持在0至130℃的范围内,优选在20至85℃的范围内,更优选在20至60℃的范围内。
在一个实施方案中,步骤(C)在不存在溶剂的情况下进行。
在另一实施方案中,步骤(C)在溶剂中进行。
合适的溶剂包括水和脂族烃,如戊烷、己烷、环己烷和石油醚;芳烃,如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯;卤代烃,如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和氯苯;醇,如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇;酮,如丙酮或2-丁酮;C2-C4-烷二醇,如乙二醇或丙二醇;醚链烷醇,如二乙二醇;羧酸酯,如乙酸乙酯;N-甲基吡咯烷酮;二甲基甲酰胺;和醚,包括开链和环状醚,尤其是二乙基醚、甲基-叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃,特别是四氢呋喃、MTBE和2-甲基四氢呋喃。也可使用所述溶剂的混合物。
在另一实施方案中,溶剂选自C1-C6醇、水、C2-C6烷二醇、羧酸酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和醚,包括开链和环状醚,或其中两种或更多种的混合物。
在另一实施方案中,溶剂选自水、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基-叔丁基-醚、甲醇、乙醇、异丙醇或其中两种或更多种的混合物。
优选溶剂是质子溶剂,优选选自如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇的醇。
在一个优选实施方案中,溶剂是C1-C4醇,特别是乙醇。
在一个实施方案中,式VII的化合物与溶剂的体积比在1:30至1:0的范围内。
在另一实施方案中,式VII的化合物与溶剂的体积比在1:20至1:5的范围内。
在一个优选实施方案中,式VII的化合物与溶剂的体积比在1:20至1:10的范围内。
在一个优选实施方案中,通过步骤(C)获得的式VIII的化合物为>80%对映体过量。
下面提供关于本发明的步骤(D)的优选实施方案。要理解的是,本发明的步骤(D)的上述优选实施方案和将在下文中例示的那些应该独自或互相组合地理解为优选。
在一个实施方案中,LG是ORu;
在另一实施方案中,LG是SRu;
在一个实施方案中,Ru是未取代的C1-C6烷基;
在另一实施方案中,Ru是被卤素取代的C1-C6烷基;
在另一实施方案中,Ru是未取代芳基;
在另一实施方案中,Ru是被卤素取代的芳基;
在一个实施方案中,步骤(D)中的反应温度保持在0至130℃的范围内,优选在20至100℃的范围内,更优选在70至110℃的范围内。
在一个实施方案中,步骤(D)在不存在溶剂的情况下进行。
在另一实施方案中,步骤(D)在溶剂中进行。
合适的溶剂包括脂族烃,如己烷、庚烷、环己烷和石油醚;芳烃,如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯;卤代烃,如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和氯苯;醇,如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇;酮,如丙酮或2-丁酮;C2-C4-烷二醇,如乙二醇或丙二醇;醚链烷醇,如二乙二醇;羧酸酯,如乙酸乙酯;N-甲基吡咯烷酮;二甲基甲酰胺;和醚,包括开链和环状醚,尤其是二乙基醚、甲基-叔丁基醚(MTBE)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃,特别是四氢呋喃、MTBE和2-甲基四氢呋喃。也可使用所述溶剂的混合物。
在另一实施方案中,溶剂选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、单氯苯或其中两种或更多种的混合物。
优选溶剂是芳烃,优选甲苯、邻-、间-和对-二甲苯、单氯苯。在一个优选实施方案中,溶剂是甲苯。
在一个实施方案中,反应物与溶剂的体积比在1:40至1:0的范围内。
在另一实施方案中,反应物与溶剂的体积比在1:40至1:5的范围内。
在一个优选实施方案中,反应物与溶剂的体积比在1:30至1:10的范围内。
在一个优选实施方案中,反应物与溶剂的体积比在1:20至1:10的范围内,优选1:5.
在一个优选实施方案中,通过步骤(D)获得的式X的化合物为>80%对映体过量。
在更优选的实施方案中,通过步骤(D)获得的式X的化合物为>95%对映体过量。
在本发明的另一实施方案中,制备具有如式X-R中的下列立体化学的式X的化合物的方法或制备具有R-对映体的对映体过量的式X的化合物,即化合物X-R的方法
其中Het、R1和R2如本文中定义;
至少包括如下步骤:
(A)式V的化合物的氢化,
其中Het、RA和W如本文中定义;
其在氢化催化剂MXLnCp*存在下,其中M是铑、钌、铱、钯、铁、铂或镍,
和在氢源存在下,所述氢源选自a)氢气、b)其中R是H或C1-C6烷基的N(R)3和HCOOH的混合物、c)HCOONa或HCOOK、d)C1-C8醇和t-BuOK、t-BuONa或t-BuOLi的混合物,和e)来自a)至d)的两种或更多种的组合;
以获得具有如式VI-S中的下列立体化学的式VI的化合物,
其中Het、RA和W如在式V的化合物中定义;
(B)在酸或碱存在下水解如本文中定义的式VI-S的化合物,
以获得具有如式VII-S中的下列立体化学的式VII的化合物,其中Het和W如在式VI-S的化合物中定义;
(C)使式VII-S的化合物与R1NCS在碱存在下反应,其中R1如本文中定义,
以获得具有如式VIII-R中的下列立体化学的式VIII的化合物,
其中Het和W如在式VII-S的化合物中定义;
(D)使式VIII-R的化合物与式IX的化合物反应,
其中LG和R2如本文中定义,
以获得式X-R的化合物。
实施例:
可以通过联合高效液相色谱法/质谱法(HPLC/MS)、气相色谱法(GC)、通过NMR或通过它们的熔点进行表征。
HPLC方法1:Agilent Eclipse Plus C18,150mmx4.6mm IDx5um
梯度A=0.1%TFA在水中,B=0.1%TFA在乙腈中
流速=1.4ml/min.,柱烘箱温度=30C
梯度程序=10%B-100%B-5min,保持2min,3min-10%B.
运行时间=10min
LCMS方法1:C18柱(50mm×3.0mm×3μ)
梯度A=10Mm甲酸铵在水中,B=0.1%甲酸在乙腈中
流速=1.2ml/min.,柱烘箱温度=40℃
梯度程序=在1.5min.中10%B至100%B,保持1min 100%B,1min-10%B
运行时间:3.75min
手性HPLC方法1:ChiralPak IA柱,150mm×4.6mm×5μ
流动相A=庚烷,B=异丙醇,
流速=1.0ml/min,柱烘箱温度=40℃
梯度程序=5%B Isocratic;运行时间:20min
手性HPLC方法2:ChiralPak IC柱,150mm×4.6mm×5μ
流动相A=0.1%二乙基胺在庚烷中,B=0.1%二乙基胺在异丙醇中,流速=1.0ml/min,柱烘箱温度=40℃
梯度程序=15%B Isocratic;运行时间:20min
手性HPLC方法3:ChiralPak IA柱,150mm×4.6mm×5μ
流动相A=庚烷,B=异丙醇,
流速=1.0ml/min,柱烘箱温度=40℃
梯度程序=40%B Isocratic;运行时间:20min
1H-NMR:通过化学位移(ppm)vs.四甲基硅烷、通过它们的多重性和通过它们的积分(给出的相对氢原子数)表征信号。使用下列缩写表征信号的多重性:m=多重态、q=四重态,t=三重态,d=双重态,和s=单重态。
所用缩写是:h小时,min分钟,rt停留时间,ee对映体过量,和环境温度22-27℃。
现在通过下列实施例更详细例示本发明,而不对其施加限制。
通过适当修改原材料,可以使用如下列实施例中描述的程序获得另外的式VI、VII、VIII或X的化合物。
实施例-1:(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐的制备:
步骤-1:2-氯-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺的制备:
在配有Teflon桨式搅拌器、回流冷凝器和口袋式温度计的3升四颈烧瓶中装载N-甲氧基甲胺盐酸盐(345克)、水(1.6升)并将所得反应混合物冷却到0至-5℃。然后将碳酸钾(1466克)分批添加到上述反应混合物中,接着加入甲基叔丁基醚(1.4升)。将氯乙酰氯(400克)溶解在叔丁基甲基醚(0.2升)中并在-5℃至0℃下逐滴添加到上述保存的反应混合物中,并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。允许反应混合物达到环境温度并分离两个相。有机层经硫酸钠干燥,过滤并蒸发以提供白色固体形式的2-氯-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(440克,90%收率和98.0%面积纯度,通过HPLC)。
步骤-2:2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙烯酮的制备:
在配有Teflon桨式搅拌器、回流冷凝器和口袋式温度计的5升四颈烧瓶中装载2-氯噻唑(250克)、THF(0.75升)并将所得反应混合物冷却到0至-5℃。然后将异丙基氯化镁氯化锂(1.929升,在THF中的1.3M溶液)在0至-5℃下经0.5小时添加到添加到上述保存的反应混合物中。然后将反应混合物加热到40℃并在40℃下继续反应2小时。通过用碘猝灭反应混合物的小等分试样并通过GC分析监测2-氯-5-碘-噻唑的形成,证实形成氯-(2-氯噻唑-5-基)镁物类(通过GC分析观察到96%转化率)。将反应混合物冷却到0至-5℃并逐滴加入2-氯-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(343克)在THF(0.25升)中的溶液。该反应在-5至0℃下继续1小时并通过HPLC监测反应进程。反应混合物在-5至0℃下用1.5N HCl水溶液(1升)猝灭,然后升温至环境温度。分离两个相,水相用甲基叔丁基醚(2x 300毫升)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并蒸发以获得粗制残留物。在环境温度下将粗产物溶解在甲基叔丁基醚(0.7升)中并加入活性炭(4克)和二氧化硅(80克,60-120目)。将该浆料搅拌0.5小时,经布氏漏斗过滤并用甲基叔丁基醚(0.3升)洗涤。将滤液蒸发以获得浅棕色油形式的2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(409克,46%面积纯度,通过HPLC)。
步骤-3:N-[2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的制备:
在环境温度下在氮气气氛下在配有teflon桨式搅拌器、回流冷凝器和口袋式温度计的5升四颈烧瓶中装载2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(409克,46面积%纯度,通过HPLC)、THF(1.2升)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(252.4克)和乙醇钛(IV)(485毫升)。将所得混合物加热到50℃并搅拌2小时。通过HPLC监测反应进程(通过HPLC,>95%转化率)。向该反应装载甲基叔丁基醚(2.4升),冷却到0至10℃,用1N HCl水溶液(3.6升)缓慢猝灭并搅拌10分钟。分离两个相,有机相用水(2x 800毫升)洗涤。有机相经硫酸钠干燥,过滤并蒸发以获得粗制残留物。在环境温度下将粗产物溶解在甲基叔丁基醚(1升)中并加入活性炭(5.5克)和二氧化硅(100克,60-120目)。将该浆料搅拌0.5小时,经布氏漏斗过滤并用甲基叔丁基醚(0.3升)洗涤。将滤液蒸发以获得浅棕色油形式的N-[2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(510克,68%面积纯度,通过HPLC)。
步骤-4:N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的制备:
a)铑催化剂-RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*的制备:
在氮气气氛下在配有特氟龙桨式搅拌器、氮气入口和口袋式温度计的250毫升三颈烧瓶中装载[RhCl2Cp*]2(2.0克)、(1R,2R)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(2.38克)、二氯甲烷(68毫升)和TEA(1.72毫升)。所得浆料在22-27℃下搅拌0.5小时并加入蒸馏水(40毫升)。分离两个相,有机相用水(40毫升)洗涤。有机相经硫酸钠干燥,过滤并蒸发以产生棕色固体残留物。棕色残留物用正庚烷(20毫升)研制,过滤并在氮气气氛下干燥以获得红色固体形式的RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*(3.4克)。
b)HCOOH-NEt3混合物的制备:
在2升三颈圆底烧瓶中加入甲酸(275毫升,>=99%w/w)并冷却到0℃。在0℃下向其中缓慢加入三乙基胺(250毫升,>=99%w/w)并立即用于该反应。
c)N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的制备:
在配有磁搅拌器、氮气入口和口袋式温度计的5升四颈烧瓶中装载二甲基甲酰胺(2.9升)并用氮气脱气10分钟。然后在氮气气氛下在22至27℃下加入RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*(3.63克)。在22至27℃下经0.5小时向上述保存的溶液中同时加入溶解在二甲基甲酰胺(0.51升)中的N-[2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(170克)和HCOOH-NEt3(425毫升,1.1:1的比率)溶液并将所得混合物在22–27℃下搅拌2小时。HPLC显示>97%转化率。该反应混合物用水(3.4升)猝灭并用甲基叔丁基醚(3x 1500毫升)萃取。将合并的有机相蒸发以获得N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(180克,80%HPLC纯度(rt=4.48&4.52min.))。
步骤-5:(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺的制备:
在环境温度下在配有磁搅拌器、氮气入口和口袋式温度计的1升三颈烧瓶中装载N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(180克)和在MeOH中的1N HCl(540毫升)并将反应混合物在22-27℃下搅拌14小时。通过HPLC监测反应进程。在真空下除去有机挥发物,残留物用甲基叔丁基醚(3x 300毫升)研制并将含甲基叔丁基醚的有机相与浅黄色油性残留物分离。含(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺;盐酸盐的浅黄色残留物用1N aq.NaOH中和并用MTBE(3x 300毫升)萃取。有机相经硫酸钠干燥,过滤并蒸发以获得棕色残留物形式的(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺(51克;93面积%HPLC纯度(rt=2.646min.)和72%ee,通过手性HPLC方法1)。
步骤-6:(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺的制备:
在配有磁搅拌器、回流冷凝器和口袋式温度计的500毫升三颈烧瓶中装载(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺(51克,72%ee)、乙醇(200毫升)、异硫氰酸甲酯(28.53克)和三乙基胺(70毫升)。所得混合物在22-27℃下搅拌14小时。HPLC分析显示>99%转化率,形成(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺。然后在真空下除去有机挥发物并将氢氧化钠(26克)和水(200毫升)添加到反应烧瓶中。将反应混合物加热到100℃并搅拌2小时。该反应用水(200毫升)稀释并用甲基叔丁基醚(2x 500毫升)萃取。有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发以提供棕色油形式的(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺[53克,98面积%HPLC纯度(rt=2.506min.),m/z=234amu(M+H+)]。
步骤-7:(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐的制备:
在配有磁搅拌器、回流冷凝器和口袋式温度计的500毫升三颈烧瓶中装载(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺(53克,98%HPLC纯度)、甲苯(160毫升)并在氮气气氛下加热到110℃。然后将2苯基丙二酸双(4-氯苯基)酯(109克)分三份添加到保持在110℃的反应物料中。在110℃下搅拌2小时后,HPLC显示>99%转化率。将该反应冷却到45至50℃之间并将沉淀的浅黄色固体经烧结漏斗过滤,用甲基叔丁基醚(480毫升)洗涤并在真空下干燥以提供(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐[54克,98.8面积%HPLC纯度(rt=3.86min.),m/z=378amu(M+H+)&99%对映体过量,通过手性HPLC方法3]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):3.42(s,3H),3.94(d,J=12Hz,1H),4.25-4.32(m,1H),6.48(d,J=8.1Hz,1H),7.06-7.11(m,1H),7.21-7.26(m,2H),7.6(d,J=7.5Hz,1H),7.96(s,1H)
实施例-2:(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐的制备:
步骤-1:N-[2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的制备:
在环境温度下在氮气气氛下在配有Teflon桨式搅拌器、回流冷凝器和口袋式温度计的0.5升三颈烧瓶中装载2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(60克,97面积%纯度,通过HPLC)、THF(180毫升)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(44克)和乙醇钛(IV)(77毫升)。将所得混合物加热到50℃并搅拌2小时。通过HPLC监测反应进程(通过HPLC,>95%转化率)。向该反应装载甲基叔丁基醚(360毫升),冷却到0至10℃,用1N HCl水溶液(540毫升)缓慢猝灭并搅拌10分钟。分离两个相,有机相用水(2x 300毫升)洗涤。有机相经硫酸钠干燥,过滤并蒸发以获得粗制残留物。在环境温度下将粗产物溶解在甲基叔丁基醚(100毫升)中并加入活性炭(1.8克)和二氧化硅(5克,60-120目)。将该浆料搅拌0.5小时,经布氏漏斗过滤并用甲基叔丁基醚(0.3升)洗涤。将滤液蒸发以获得浅棕色油形式的N-[2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(88克,84%面积纯度,通过HPLC方法1)。
步骤-2:N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的制备:
a)铑催化剂-RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*的制备:如实施例1的步骤-4中所述制备催化剂。
b)HCOOH-NEt3混合物的制备:如实施例1的步骤-4中所述制备。
c)N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的制备:
在配有磁搅拌器、氮气入口和口袋式温度计的3升四颈烧瓶中装载二甲基甲酰胺(1.5升)并用氮气脱气10分钟。然后在氮气气氛下在22至27℃下加入RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*(1.87克)。在22至27℃下经0.5小时向上述保存的溶液中同时加入溶解在二甲基甲酰胺(260毫升)中的N-[2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(88克)和HCOOH-NEt3(220毫升,1.1:1的比率)溶液并将所得混合物在22–27℃下搅拌2小时。HPLC显示>97%转化率。该反应混合物用水(1700毫升)猝灭并用甲基叔丁基醚(3x 1000毫升)萃取。将合并的有机相蒸发以获得N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(95克)。
步骤-3:(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺的制备:
在环境温度下在配有磁搅拌器、氮气入口和口袋式温度计的1升三颈烧瓶中装载N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(95克)和在MeOH中的1N HCl(285毫升)并将反应混合物在22-27℃下搅拌14小时。通过HPLC监测反应进程。在真空下除去有机挥发物,残留物用甲基叔丁基醚(3x 150毫升)研制并将含甲基叔丁基醚的有机相与浅黄色油性残留物分离。含(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺;盐酸盐的浅黄色残留物用1N aq.NaOH中和并用MTBE(3x 150毫升)萃取。有机相经硫酸钠干燥,过滤并蒸发以获得棕色残留物形式的(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺(35克;99.5面积%HPLC纯度(rt=2.64min.),m/z=198amu(M+H+)&96.2%ee,通过手性HPLC方法1)。
步骤-4:(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺的制备:
在配有磁搅拌器、回流冷凝器和口袋式温度计的250毫升三颈烧瓶中装载(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺(35克,96.2%ee)、乙醇(140毫升)、异硫氰酸甲酯(19.58克)和三乙基胺(48毫升)。所得混合物在22-27℃下搅拌14小时。HPLC分析显示>99%转化率,形成(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺。然后在真空下除去有机挥发物并将氢氧化钠(17.15克)和水(140毫升)添加到反应烧瓶中。将反应混合物加热到100℃并搅拌2小时。该反应用水(140毫升)稀释并用甲基叔丁基醚(3x 200毫升)萃取。有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发以提供棕色油形式的(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺[41克,96面积%HPLC纯度(rt=2.506min.),m/z=234amu(M+H+)]。
步骤-5:(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐的制备:
在配有磁搅拌器、回流冷凝器和口袋式温度计的500毫升三颈烧瓶中装载(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺(41克,96%HPLC纯度)、甲苯(125毫升)并在氮气气氛下加热到110℃。然后将2苯基丙二酸双(4-氯苯基)酯(85克)分三份添加到保持在110℃的反应物料中。在110℃下搅拌2小时后,HPLC显示>99%转化率。将该反应冷却到45至50℃之间并将沉淀的浅黄色固体经烧结漏斗过滤,用甲基叔丁基醚(480毫升)洗涤并在真空下干燥以提供(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐(38克,99.3面积%HPLC纯度,m/z=378amu(M+H+)&99%ee,通过手性HPLC方法3)。
实施例-3:(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐的制备:
步骤-1:N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的制备:
a)铑催化剂-RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*的制备:如实施例1的步骤-4中所述制备催化剂。
b)HCOOH-NEt3混合物的制备:如实施例1的步骤-4中所述制备。
c)N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的制备:
在20升反应器中装载N-[2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1275克,2.2摩尔,68%纯度,通过HPLC)、二甲基甲酰胺(2550毫升)&甲苯(2550毫升)并用氮气脱气10分钟。然后在氮气气氛下加入RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*(7.0克,0.01摩尔)。将所得混合物冷却到0至5℃并经30分钟逐滴加入新鲜制备的HCOOH-NEt3(375毫升,1.1:1的比率)溶液并在0℃至5℃之间搅拌3小时。通过HPLC监测该反应并用水(2550毫升)猝灭和用甲苯(2550毫升)萃取。合并的有机相用水(3x 3750毫升)洗涤并蒸发以获得N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺棕色残留物(1150克,68%纯度,通过HPLC(rt=4.70&4.82min))。
步骤-2:(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺的制备
在配有磁搅拌器、氮气入口和口袋式温度计的5升四颈烧瓶中装载N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1150克),在MTBE(3210毫升)中稀释并在25℃至30℃下吹扫HCl气体1小时。通过HPLC监测反应进程。过滤沉淀的黄色盐酸盐,残留物用MTBE(2x 2000毫升)洗涤以获得浅黄色固体(500克)。含(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺;盐酸盐的浅黄色固体用2N aq.NaOH调节到pH 8.5至9并用甲苯(3x 1000毫升)萃取。合并的有机相用水(1升)洗涤并蒸发以获得棕色残留物形式的(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺(370克;98%HPLC纯度(rt=2.64min.),m/z=198amu(M+H+)&93%ee,通过手性HPLC方法1)。
步骤-3:(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺的制备:
在环境温度下在配有磁搅拌器、回流冷凝器和口袋式温度计的2升三颈烧瓶中装载(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺(165克,0.83摩尔,具有93%ee)、甲醇(400毫升)、异硫氰酸甲酯(91.86克,1.25摩尔)和三乙基胺(225毫升,1.67摩尔)。所得混合物在22-27℃下搅拌14小时。HPLC分析显示>99%转化率,形成(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺。然后将氢氧化钠(67克,1.67摩尔)和水(660毫升)添加到反应烧瓶中。将反应混合物加热到65℃并搅拌2小时。该反应混合物用甲苯(3x 660毫升)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发以提供棕色油形式的(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺(198克,94面积%HPLC纯度),m/z=234amu(M+H+)。
步骤-4:(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐的制备:
在20升反应器中装载(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺(2070克,98%HPLC纯度)、甲苯(4140毫升)并在氮气气氛下加热到80℃。然后在45℃下将2苯基丙二酸双(4-氯苯基)酯(3553克,8.8摩尔)溶解在甲苯(4140毫升)中并逐滴添加到保持在80℃的反应物料中。在100℃下搅拌1小时后,HPLC显示>99%转化率。将该反应冷却到40℃以下并将沉淀的浅黄色固体过滤&用甲苯(3x 2070毫升)洗涤以提供作为第一批的(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐(1660克,99面积%HPLC纯度&100%对映体过量)。将合并的母液转移到20升反应器,加入丙酮(6210后生)并在22–27℃下搅拌1小时。将沉淀的浅黄色固体过滤并用甲苯(2070毫升x 3)洗涤以获得作为第二批的(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐(718克,99面积%HPLC纯度&100%对映体过量,通过手性HPLC方法3)。
实施例-4:(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺的制备:
步骤-1:N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的制备:
a)HCOOH-NEt3混合物的制备:如实施例1的步骤-4中所述制备。
b)N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的制备:
在1升三颈圆底烧瓶中装载N-[2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(50克,85%HPLC纯度)、二甲基甲酰胺(100毫升)、甲苯(100毫升)并用氮气脱气10分钟。然后在氮气气氛下在环境温度下加入五甲基环戊二烯基氯化铑二聚物(150毫克)&(1R,2R)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(170毫克)。将所得混合物冷却到0至5℃&加入新鲜制备的HCOOH-NEt3(15毫升,1.1:1比率)&搅拌2小时。通过HPLC监测该反应并用水(100毫升)猝灭和用甲苯(200毫升)萃取。合并的有机相用水(3x20毫升)洗涤并蒸发以获得N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺棕色残留物(49克,88%纯度,通过HPLC)。
步骤-2:(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺的制备:
在配有磁搅拌器、氮气入口和口袋式温度计的5升四颈烧瓶中装载N-[(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(49克),在MTBE(147毫升)中稀释并在25℃至30℃下吹扫HCl气体15分钟。通过HPLC监测反应进程。过滤沉淀的黄色盐酸盐,残留物用MTBE(2x 100毫升)洗涤以获得浅黄色固体(35克)。含(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺;盐酸盐的浅黄色固体用2N aq.NaOH调节到pH 8.5并用甲苯(3x 80毫升)萃取。合并的有机相用水(100毫升)洗涤并蒸发以获得棕色残留物形式的(1S)-2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙胺(30克;m/z=198amu(M+H+),98.5%HPLC纯度&99%ee,通过手性HPLC方法1)。
实施例-5:(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-6-(3,5-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐的制备:
遵循与实施例3的步骤4中描述的方法类似的方法。使用(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺(1克,96%HPLC纯度)、甲苯(3毫升)和2-(3,5-二氯苯基)丙二酸双(4-氯苯基)酯(2.8克)进行反应以获得(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-6-(3,5-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐(1.1g&94%对映体过量,通过手性HPLC方法3(rt=5.01min),m/z=448amu(M+H+))。
实施例-6:(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-7-氧代-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐的制备:
遵循与实施例3的步骤4中描述的方法类似的方法。使用(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺(1克,96%HPLC纯度)、甲苯(3毫升)和2-(4-甲氧基苯基)丙二酸双(4-氯苯基)酯(2.6克)进行反应以获得(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-7-氧代-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐(1.1g&95%对映体过量,通过手性HPLC方法3(rt=3.85min),m/z=408amu(M+H+))。
实施例-7:(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐的制备:
遵循与实施例3的步骤4中描述的方法类似的方法。使用(4R)-4-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基-噻唑烷-2-亚胺(1克,96%HPLC纯度)、甲苯(3毫升)和2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸双(4-氯苯基)酯(2.7克)进行反应以获得(3R)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4--5-醇盐(1.05g&97%对映体过量,通过手性HPLC方法3(rt=4.66min),m/z=446amu(M+H+))。
Claims (17)
1.一种制备式X的旋光嘧啶化合物的方法
其中
C*是S或R构型的不对称碳原子;
R1是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或-CH2-苯基,所述基团是未取代的或被卤素或C1-C4烷基取代;
R2是5或6元饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环型环,其中所述环是未取代的或被R2a取代;
Het选自D-1、D-2和D-3:
其中
Ra各自独立地为卤素、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或苯基;
n是0、1或2,且
#是指式X中的键;
R2a是卤素、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、ORc、C(=O)ORc、C(=O)NRbRc、苯基或吡啶基,所述基团是未取代的或被卤素、C1-C6卤烷基或C1-C6卤烷氧基取代;
Rb是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基;
Rc是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C6环烷基;
其中两个偕键合基团RcRb与它们键合至的原子一起可形成3至7元饱和、部分不饱和或芳族杂环型环;
其至少包括如下步骤:
(A)式V的化合物的氢化,
其中
RA是S(=O)oRx、P(=O)(Rx)2、C1-C4烷氧基或-CH2-苯基,其中苯基是未取代的或被卤素、甲氧基或硝基取代;且
Rx是C1-C6烷基或芳基,其是未取代的或被卤素取代;且
o是1或2;
W是卤素、羟基、O-p-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基或O-三氟甲磺酰基;
Het如式X的化合物中定义;
其在氢化催化剂MXLn(η-芳烃)m存在下
其中
M是来自周期表的第VIII族至第XII族的过渡金属;
X是阴离子;
m是0或1;
Ln是Ln1或Ln2,
其中
Ln1是式Ln1的手性配体
其中
C*是S或R构型的不对称碳原子;
R10是OH或NH-SO2-R11;其中
R11是未取代或互相独立地被卤素、C1-C10烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、SO3H或SO3Na取代的芳基,
或
R11是C1-C10全氟烷基或R13R14N,其中R13和R14独立地代表未取代或被C6-C10芳基取代的C1-C10烷基,或R13和R14各自独立地代表C6-C10环烷基;
R12独立地代表C6-C10芳基环或C6-C10环烷基环,其中所述环是未取代或互相独立地被卤素、C1-C10烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、SO3H或SO3Na取代的芳基,或两个R12连接在一起以形成3至6元碳环的环或5至10元部分不饱和碳环的环;
Ln2是手性磷配体;
和在氢源存在下,所述氢源选自a)氢气、b)其中R是H或C1-C6烷基的N(R)3和HCOOH的混合物、c)HCOONa或HCOOK、d)C1-C8醇和t-BuOK、t-BuONa或t-BuOLi的混合物,和e)来自a)至d)的两种或更多种的组合;
以获得式VI的化合物,
其中C*是S或R构型的不对称碳原子;
RA、Het和W如在式V的化合物中定义。
2.根据权利要求1的方法,其进一步包括在酸或碱存在下水解如权利要求1中定义的式VI的化合物以获得式VII的化合物的步骤(B)
其中C*、Het和W如在式VI的化合物中定义。
3.根据权利要求1或2的方法,其进一步包括如下步骤
(C)使如权利要求2中定义的式VII的化合物与R1NCS在碱存在下反应,其中R1是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或-CH2-苯基,所述基团是未取代的或被卤素或C1-C4烷基取代,以获得式VIII的化合物,
其中C*、Het和R1如在式X的化合物中定义;
(D)使式VIII的化合物与式IX的化合物反应
其中
LG是选自卤素、ORu和SRu的离去基;其中
Ru是C1-C6烷基或芳基,其是未取代的或被卤素取代;
R2如权利要求1中的式X的化合物中定义;
以获得如权利要求1中定义的式X的化合物。
4.根据权利要求1的方法,其中在步骤(A)中,手性磷配体Ln2选自下表A中所列的配体或选自它们的相应对映体,
表A:其中Cy=环己基,Ph=苯基
5.根据权利要求1的方法,其中η-芳烃选自苯、对伞花烃、均三甲苯、1,3,5-三乙基苯、六甲基苯、苯甲醚、1,5-环辛二烯、环戊二烯基(Cp)、降冰片二烯和五甲基环戊二烯基(Cp*)。
6.根据权利要求1的方法,其中MXLn(η-芳烃)m是MXLn1(η-芳烃)m;其中R10是NH-SO2-R11;且R12和R11独立地为未取代或被1或2个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、SO3H和SO3Na的取代基取代的苯基。
7.根据权利要求1、5和6中任一项的方法,其中MXLn(η-芳烃)m是MXLn1(η-芳烃)m;其中X是卤素离子;R12独立地为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基;R10是NH-SO2-R11且-SO2-R11是p-甲苯磺酰基、甲磺酰基、4-苯磺酰基或五氟苯基-磺酰基。
8.根据权利要求1和5-7中任一项的方法,其中m是1且MXLn(η-芳烃)m为式MXLnCp*,其中M是铑、钌、铱、钯、铁、铂或镍。
9.根据权利要求1和5-8中任一项的方法,其中M是铑、钌或铱。
10.根据权利要求2的方法,其中步骤(B)中的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、聚磷酸、氢碘酸、C1-C8烷基-(COOH)y、C1-C8卤烷基-(COOH)y、CH3SO3H、柠檬酸、草酸、p-甲苯磺酸或其中两种或更多种的混合物;其中y是1或2。
11.根据权利要求1或3的方法,其中
R1是C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C4烯基,其是未取代的或被卤素取代。
12.根据权利要求1-3中任一项的方法,其中
R2是苯基、吡啶基或噻吩基,其是未取代的或被R2a取代。
13.根据权利要求1-3中任一项的方法,其中Het是D-2,其中n是0且Ra是卤素。
14.式V的化合物
其中RA、Het和W如权利要求1中的式V的化合物中定义。
15.式VI的旋光化合物
其中
C*是S或R构型的不对称碳原子;
其中Het、W和RA如权利要求1中的式VI的化合物中定义。
16.式VII的旋光化合物
其中
C*是S或R构型的不对称碳原子;
其中Het是D-2或D-3;
W如权利要求2中的式VII的化合物中定义。
17.式VIII的旋光化合物
其中
C*是S或R构型的不对称碳原子;
Het如权利要求3中的式VIII的化合物中定义。
R1如权利要求3中的式VIII的化合物中定义或如权利要求11中定义。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992004323A1 (en) * | 1990-09-01 | 1992-03-19 | Beecham Group Plc | 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives |
CN102574815A (zh) * | 2009-08-05 | 2012-07-11 | 杜邦公司 | 介离子杀虫剂 |
CN102665415A (zh) * | 2009-08-05 | 2012-09-12 | 杜邦公司 | 介离子杀虫剂混合物 |
WO2014134341A1 (en) * | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Amgen Inc. | Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
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WO1992004323A1 (en) * | 1990-09-01 | 1992-03-19 | Beecham Group Plc | 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives |
CN102574815A (zh) * | 2009-08-05 | 2012-07-11 | 杜邦公司 | 介离子杀虫剂 |
CN102665415A (zh) * | 2009-08-05 | 2012-09-12 | 杜邦公司 | 介离子杀虫剂混合物 |
WO2014134341A1 (en) * | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Amgen Inc. | Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
WO2014167084A1 (en) * | 2013-04-11 | 2014-10-16 | Basf Se | Substituted pyrimidinium compounds and derivatives for combating animal pests |
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STEVEN M. BROMIDGE等: "1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime ethers incorporating electron withdrawing groups are potent and selective muscarinic agonists", 《BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
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