KR20190141711A - 광학 활성 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움 화합물의 제조 방법 - Google Patents

광학 활성 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 X 의 광학 활성 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 식 X 의 화합물의 변수는 청구항 또는 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.

Description

광학 활성 2,3-디히드로티아졸로[3,2-A]피리미딘-4-이움 화합물의 제조 방법
본 발명은 하기 반응 순서에 따른 식 X 의 광학 활성 피리미디늄 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
본 발명은 식 X 의 광학 활성 피리미디늄 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 식 X 의 피리미디늄 화합물은 WO2014/167084 로부터 공지되는 살곤충 특성을 갖는다. 그러나, 광학적으로 농축된 식 X 의 피리미디늄 화합물의 제조 방법은 선행 기술에 기재되어 있지 않다. 광학 활성 피리미디늄 화합물을 제조하기 위한 본 방법은 이민 작용기에 대하여 α-탄소 원자에서 이탈기, 예컨대 할로겐을 함유하는 식 V 의 비-시클릭 이민 유도체의 비대칭 전이 수소화를 기반으로 한다. 종종, α-할로 이민, 예컨대 식 V 의 α-할로 이민 (여기서, W 는 할로겐을 나타냄) 의 수소화는 상응하는 프로토탈할로겐화 (protodehalogenated) 화합물 (여기서, W 는 식 VI 에서 수소임) 의 혼합물을 초래하고, 식 VI 의 화합물과 같은, 바람직한 α-할로 아민에 추가로, 아민 질소에 의한 α-할로겐 원자의 대체를 통해 아지리딘 유도체를 형성한다. 또한, 거울상이성질체가 상이한 스펙트럼의 살충 또는 살곤충 활성을 나타낼 수 있다는 것이 문헌으로부터 공지되어 있다. 또한, 하나의 특정한 거울상이성질체가 살곤충 활성을 나타내는 한편, 그의 대응물이 곤충에 대해 완전히 불활성일 수도 있다. 따라서, 그의 각각의 활성 거울상이성질체 형태로만 살충 또는 살곤충 활성을 갖는 키랄 화합물을 사용하는 것이 임의의 승인 투여의 엄격한 요건이 되었다. 따라서, 90% 초과의 거울상이성질체 초과량 및 높은 수율을 갖는 식 X 의 광학 활성 화합물을 제조하기 위한 방법이 필요하다.
이러한 목적은 이하에 상세히 기재된 방법에 의해 달성된다.
본 발명의 제 1 양태는 식 X 의 광학 활성 피리미디늄 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00002
[식 중,
C* 는 S 또는 R-배열의 비대칭 탄소 원자이고;
R1 은 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C4-알케닐 또는 -CH2-페닐이고, 기는 비치환되거나 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 치환되고;
R2 는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보- 또는 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리는 비치환되거나 R2a 로 치환되고;
Het 은 D-1, D-2 및 D-3 에서 선택되고:
Figure pct00003
{식 중에서,
Ra 는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 또는 페닐이고;
n 은 0, 1 또는 2 이고,
# 는 식 X 에서의 결합을 나타냄};
R2a 는 할로겐, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, ORc, C(=O)ORc, C(=O)NRbRc, 페닐 또는 피리딜이고, 기는 비치환되거나 할로겐, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-할로알콕시로 치환되고;
Rb 는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이고;
Rc 는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이고;
여기서, 2 개의 동일 자리 (geminally) 결합된 기 RcRb 는 이들이 결합하는 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음],
적어도 하기 단계를 포함한다:
(A) 식 V 의 화합물의;
Figure pct00004
[식 중,
RA 는 S(=O)oRx , P(=O)(Rx)2, C1-C4-알콕시 또는 -CH2-페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 할로겐, 메톡시 또는 니트로로 치환되고;
Rx 는 C1-C6 알킬 또는 아릴이며 이는 비치환되거나 할로겐으로 치환되고;
o 는 1 또는 2 이고;
W 는 할로겐, 히드록시, O-p-톨루엔술포닐, O-메탄술포닐 또는 O-트리플루오로메탄술포닐이고;
Het 은 식 X 의 화합물에서 정의된 바와 같음],
수소화 촉매 MXLn(η-아렌)m
[식 중,
M 은 주기율표의 VIII 족 내지 XII 족으로부터의 전이 금속이고;
X 는 음이온이고;
m 은 0 또는 1 이고;
Ln 은 Ln1 또는 Ln2 이고,
여기서
Ln1 은 식 Ln1 의 키랄 리간드이고;
Figure pct00005
{식 중에서,
C* 는 S 또는 R-배열의 비대칭 탄소 원자이고;
R10 은 OH 또는 NH-SO2-R11 이고; 여기서
R11 은 비치환되거나 할로겐, C1-C10-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, SO3H 또는 SO3Na 로 치환된 아릴이거나;
C1-C10-퍼플루오로알킬 또는 R13R14N (R13 및 R14 는 독립적으로, 비치환되거나 C6-C10-아릴로 치환된 C1-C10-알킬을 나타내거나, R13 및 R14 는 각각 독립적으로 C6-C10-시클로알킬을 나타냄) 이고;
R12 는 독립적으로, C6-C10-아릴 고리 또는 C6-C10-시클로알킬 고리를 나타내고, 여기서 고리는 비치환되거나 서로 독립적으로 할로겐, C1-C10-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, SO3H 또는 SO3Na 로 치환되거나, R12 둘 모두는 함께 연결되어 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 5- 내지 10-원 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성함};
Ln2 는 키랄 인 리간드임]
및 a) 수소, b) N(R)3 (R 은 H 또는 C1-C6-알킬임) 및 HCOOH 의 혼합물, c) HCOONa 또는 HCOOK, d) C1-C8-알코올 및 t-BuOK, t-BuONa, 또는 t-BuOLi 의 혼합물, 및 e) a) ~ d) 로부터의 둘 이상의 조합에서 선택되는 수소 공급원의 존재 하의 수소화로, 식 VI 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00006
[식 중,
C*, RA, Het 및 W 는 식 V 의 화합물에서 정의된 바와 같음],
(B) 본원에서 정의된 바와 같은 식 VI 의 화합물을 산 또는 염기의 존재 하에 가수분해하여, 식 VII 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00007
[식 중,
C*, Het 및 W 는 식 VI 의 화합물에서 정의된 바와 같음],
(C) 본원에서 정의된 바와 같은 식 VII 의 화합물을, 염기의 존재 하에 R1NCS (R1 은 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C4-알케닐 또는 -CH2-페닐이고, 기는 비치환되거나 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 치환됨) 와 반응시켜, 식 VIII 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00008
[식 중,
C*, Het 및 R1 은 식 VII 의 화합물에서 정의된 바와 같음];
(D) 본원에서 정의된 바와 같은 식 VIII 의 화합물을 식 IX 의 화합물과 반응시켜, 식 X 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00009
[식 중,
LG 는 할로겐, ORu 또는 SRu 에서 선택되는 이탈기이고; 여기서
Ru 는 C1-C6-알킬, 또는 아릴이며 이는 비치환되거나 할로겐으로 치환되고;
R2 는 식 X 의 화합물에서 정의된 바와 같음].
식 X 의 화합물의 제조 방법은, 적어도 하기 단계에 의해 식 V 의 화합물을 제조하는 과정을 추가로 포함한다;
(E) 식 I 의 화합물을;
Figure pct00010
[식 중,
W 는 본원에서 정의된 바와 같고, X1 은 할로겐임];
염기의 존재 하에 NH(RQ)(Rp).HCl (RQ 및 Rp 는 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시이거나, RQ 및 Rp 는 함께 연결되어 5- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성함) 과 반응시켜, 식 II 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00011
[식 중,
RQ, Rp 및 W 는 본원에서 정의된 바와 같음];
(F) 본원에서 정의된 바와 같은 Het 를, RLMgX1 또는 RLLi (RL 은 C1-C6-알킬이고; X1 은 할로겐, 및 금속 할라이드 (금속은 리튬, 소듐, 포타슘 또는 마그네슘임) 임) 의 존재 하에, 본원에서 정의된 바와 같은 식 II 의 화합물과 반응시켜, 식 III 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00012
[식 중,
Het 및 W 는 본원에서 정의된 바와 같음];
(G) 본원에서 정의된 바와 같은 식 III 의 화합물을, 루이스산, 예컨대 티타늄(IV)알콕시드 또는 구리(II)아세테이트의 존재 하에, 또는 유기산 또는 무기산의 존재 하에, 식 IV 의 화합물;
Figure pct00013
[식 중,
RA 는 식 V 의 화합물에서 정의된 바와 같음],
과 반응시켜, 본원에서 정의된 바와 같은 식 V 의 화합물을 수득하는 단계.
식 III 의 화합물은 또한 본원에서 기재된 바와 같은 방법 또는 WO 2014/167084 로부터 공지된 방법 또는 문헌에서 공지된 다른 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
방법에서 사용된 출발 물질은 시판되거나 문헌에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 양태는, 본원에서 기재된 바와 같은 (G), (F), (E), (D), (C), (B) 및 (A) 의 단계 중 하나 이상을, 바람직하게는 본원에서 기재된 바와 같이 (G) → (F) → (E) → (A) → (B) → (C) → (D) 의 순서로 포함하는, 본원에서 정의된 바와 같은 식 X 의 광학 활성 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
아민 화합물, 특히 식 VI 에서와 같이 아민 작용기에 대해 인접한 탄소 원자에서 이탈기를 갖는 광학적으로 농축된 아민 화합물은 여러 헤테로시클릭 유도체의 제조에서 다용도 중간체로서 사용될 수 있다. 또한, 식 VI 의 광학적으로 농축된 아민은 정제화학약품, 약품 및 농약의 제조에서 다용도 중간체로서 사용될 수 있다. 또한, 식 VI 의 화합물은, WO 2014/167084 에서 보고된 바와 같이 무척추 해충을 퇴치하는데 유용한 식 VII, VIII 의 화합물 또는 식 X 의 화합물과 같은, 아민 유도체, 또는 N 함유 헤테로시클릭 모이어티를 갖는 살충제의 제조를 위한 유용한 중간체이다. 그러나, 아민 작용기에 대해 인접한 탄소 원자에서 이탈기를 갖는 식 VI 의 광학적으로 농축된 화합물의 제조 방법은 공지되어 있지 않으며, 식 VI 의 화합물과 유사한 화합물을 제조하기 위한 문헌에서 공지된 방법은 반응 조건, 수율 및/또는 워크업 요건의 면에 있어서 불리하거나, 산업적 규모 제조에 거의 적합하지 않게 하는 여러 한계를 갖는다.
따라서, 식 VI 의 광학적으로 농축된 화합물의 제조 방법, 보다 구체적으로 거울상이성질체 초과량이 바람직하게는 >70%, 보다 바람직하게는 >85%, 가장 바람직하게는 >90% 인 식 VI 의 광학적으로 농축된 화합물의 제조 방법을 개발할 필요가 있다.
이러한 목적은, 식 VI 의 광학 활성 화합물, 및 거울상이성질체 초과량을 갖는 식 VI 의 광학 활성 화합물의 제조 방법을 제공함으로써 달성된다.
본 발명의 추가 양태는, 본원에서의 단계 (A) 에서 기재된 바와 같이, 본원에서 정의된 바와 같은 식 V 의 화합물
Figure pct00014
의 수소화에 의한, 본원에서 정의된 바와 같은 식 VI 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00015
.
본 발명의 추가 양태는 식 V 의 화합물 또는 이의 염 및 N-옥시드에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는 식 VI 의 화합물 또는 이의 염 및 N-옥시드에 관한 것이다.
Figure pct00016
[식 중,
C*, RA, Het 및 W 는 본원에서 정의된 바와 같음].
아민 화합물, 특히 식 VII 에서와 같이 아민 작용기에 대해 인접한 탄소 원자에서 이탈기를 갖는 광학적으로 농축된 아민 화합물은 여러 헤테로시클릭 유도체의 제조에서 다용도 중간체로서 사용될 수 있다. 또한, 식 VII 의 광학적으로 농축된 아민은 정제화학약품, 약품 및 농약의 제조에서 다용도 중간체로서 사용될 수 있다. 또한, 식 VII 의 화합물은, WO2014/167084 에서 보고된 바와 같이 무척추 해충을 퇴치하는데 유용한 식 VIII 의 화합물 또는 식 X 의 화합물과 같은, 아민 유도체, 또는 N 함유 헤테로시클릭 모이어티를 갖는 살충제의 제조를 위한 유용한 중간체이다. 그러나, 아민 작용기에 대해 인접한 탄소 원자에서 이탈기를 갖는 식 VII 의 광학적으로 농축된 화합물의 제조 방법은 공지되어 있지 않으며, 식 VII 의 화합물과 유사한 화합물을 제조하기 위한 문헌에서 공지된 방법은 반응 조건, 수율 및/또는 워크업 요건의 면에 있어서 불리하거나, 산업적 규모 제조에 거의 적합하지 않게 하는 여러 한계를 갖는다.
따라서, 식 VII 의 광학 활성 화합물의 제조 방법, 보다 구체적으로 거울상이성질체 초과량이 바람직하게는 >80%, 보다 바람직하게는 >85%, 가장 바람직하게는 >90% 인 식 VII 의 광학적 활성 화합물의 제조 방법을 개발할 필요가 있다.
이러한 목적은, 식 VII 의 광학 활성 화합물, 및 거울상이성질체 초과량을 갖는 식 VII 의 광학 활성 화합물의 제조 방법을 제공함으로써 달성된다.
본 발명의 추가 양태는, 본원에서의 단계 (B) 에서 기재된 바와 같이 산 또는 염기의 존재 하에 본원에서 정의된 바와 같은 식 VI 의 화합물
Figure pct00017
을 가수분해시킴에 의한, 본원에서 정의된 바와 같은 식 VII 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00018
.
본 발명의 추가 양태는 식 VII 의 화합물 또는 이의 염 및 N-옥시드에 관한 것이다.
Figure pct00019
[식 중,
C*, R1 및 W 는 본원에서 정의된 바와 같음]
또한, 식 VIII 의 광학적으로 농축된 티아졸리딘-2-이민 화합물은 WO2014/167084 에 보고된 바와 같이 무척추 해충 퇴치에 유용한 식 X 의 화합물의 제조를 위한 다용도 중간체 화합물로서 사용될 수 있다. 또한, 본원에서 정의되는 바와 같은 식 VIII 의 광학적으로 농축된 티아졸리딘-2-이민 화합물의 제조 방법은 문헌에 보고되어 있지 않다.
따라서, 식 VIII 의 광학적으로 농축된 화합물의 제조 방법, 보다 구체적으로 거울상이성질체 초과량이 바람직하게는 >80%, 보다 바람직하게는 >90%, 가장 바람직하게는 >95% 인 식 VIII 의 광학적으로 농축된 화합물의 제조 방법을 개발할 필요가 있다.
이러한 목적은, 식 VIII 의 광학 활성 화합물, 및 거울상이성질체 초과량을 갖는 식 VIII 의 광학 활성 화합물의 제조 방법을 제공함으로써 달성된다.
본 발명의 추가 양태는, 본원에서의 단계 (C) 에서 기재된 바와 같이 염기의 존재 하에 본원에서 정의된 바와 같은 식 VII 의 화합물
Figure pct00020
을 R1NCS (R1 은 본원에서 정의된 바와 같음) 와 반응시킴에 의한, 본원에서 정의된 바와 같은 식 VIII 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00021
.
본 발명의 추가 양태는 식 VIII 의 화합물 또는 이의 염 및 N-옥시드에 관한 것이다.
Figure pct00022
[식 중,
C*, Het 및 R1 은 본원에서 정의된 바와 같음]
본 발명의 추가 양태는, 본원에서의 단계 (D) 에서 기재된 바와 같이, 본원에서 정의된 바와 같은 식 VIII 의 화합물을 본원에서 정의된 바와 같은 식 IX 의 화합물과 반응시키는, 본원에서 정의된 바와 같은 식 X 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 X 의 화합물의 분자 구조는, 하기 나타낸 바와 같이 상이한 원자 상에서 공식적인 양전하 및 음전하를 각각 갖는 상이한 등전자 식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 식 X 의 화합물의 모든 대표적인 등전자 구조를 제조하는 방법으로 확장된다.
Figure pct00023
"본 발명", "발명" 또는 "본 발명의 방법" 은 단계 (G), (F), (E), (D), (C), (B) 및 (A) 중 하나 이상, 바람직하게는 단계 (D), (C), (B) 및 (A) 중 하나 이상을 지칭한다. "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명에 따른 화합물", 즉 본원에서 정의된 바와 같은 식 VI, VII 또는 VIII 의 화합물은, 유도체의 형성이 가능하다면, 화합물(들) 뿐만 아니라 이의 염, 호변이성질체 또는 N-옥시드를 포함한다.
용어 "입체이성질체(들)" 은 광학 이성질체, 예컨대 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 (후자는 분자에 1 개 초과의 키랄 중심으로 인해 존재함), 뿐만 아니라 기하 이성질체 (시스/트랜스 이성질체) 모두를 포함한다. 본 발명 또는 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체, 즉 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 이의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 비정질일 수 있거나, 상이한 거시적 특성 예컨대 안정성을 갖거나 상이한 생물학적 특성 예컨대 활성을 나타낼 수 있는 하나 이상의 상이한 결정질 상태 (다형체) 로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명에 따른 비정질 및 결정질 화합물, 본 발명에 따른 각각의 화합물의 상이한 결정질 상태의 혼합물, 뿐만 아니라 이의 비정질 또는 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 염은 예를 들어 본 발명에 따른 화합물이 염기성 작용기를 갖는 경우 논의되는 음이온의 산과 화합물을 반응시킴으로써, 또는 본 발명에 따른 산성 화합물과 적합한 염기를 반응시킴으로써, 통상적인 방식으로 형성될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 염은, 바람직하게는 농업적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 농업적으로 허용가능한 염이다.
용어 "N-옥시드" 는 N-옥시드 모이어티로 산화되는 적어도 하나의 3차 질소 원자를 갖는 본 발명의 임의의 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "수소화 촉매" 는 균질 수소화 촉매를 포함한다. 로듐, 루테늄, 이리듐, 백금, 팔라듐, 철 또는 니켈이 고도로 활성인 촉매를 형성한다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 바람직한 수소화 촉매가 하기에서 추가로 제공된다.
유용한 산 부가염의 음이온은 주로 할라이드 예컨대 클로라이드, 브로마이드 및 플루오라이드; 술포네이트, 포스페이트, 니트레이트, 카르보네이트, 헥사플루오로실리케이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤조에이트, 및 C1-C4-알칸산의 음이온, 바람직하게는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트이다. 이들은 M 또는 MLn 을 상응하는 음이온의 산, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 또는 질산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
변수의 상기 정의에서 언급된 유기 모이어티 또는 기는 - 용어 할로겐에서와 같이 - 개별 군 일원의 개별 목록에 대한 집합적인 용어이다. 접두어 Cn-Cm 은 각각의 경우, 기에서의 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
"할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미할 것이다.
용어 "부분 또는 완전 할로겐화" 는 주어진 라디칼의 수소 원자 중 1 개 이상, 예를 들어 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개 또는 모두가 할로겐 원자, 특히 플루오린 또는 염소에 의해 대체된다는 것을 의미할 것이다.
본원에서 (및 또한 Cn-Cm-알킬아미노, 디-Cn-Cm-알킬아미노, Cn-Cm-알킬아미노카르보닐, 디-(Cn-Cm-알킬아미노)카르보닐, Cn-Cm-알킬티오, Cn-Cm-알킬술피닐 및 Cn-Cm-알킬술포닐에서) 사용되는 바와 같은 용어 "Cn-Cm-알킬" 은 n 내지 m 개, 예를 들어 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐 및 데실, 및 그의 이성질체를 지칭한다. C1-C4-알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 의미한다.
본원에서 (및 또한 Cn-Cm-할로알킬술피닐 및 Cn-Cm-할로알킬술포닐에서) 사용되는 바와 같은 용어 "Cn-Cm-할로알킬" 은 n 내지 m 개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 10 개, 특히 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기 (상기 언급된 바와 같음) (이들 기에서의 수소 원자의 일부 또는 전부는 상기 언급된 바와 같이 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있음), 예를 들어 C1-C4-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 지칭한다. 용어 C1-C10-할로알킬은 특히 C1-C2-플루오로알킬 (메틸 또는 에틸과 동의어이며, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 수소 원자가 플루오린 원자로 치환됨), 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로메틸을 포함한다.
유사하게, "Cn-Cm-알콕시" 및 "Cn-Cm-알킬티오" (또는 각각 Cn-Cm-알킬술페닐) 는 알킬기에서의 임의의 결합에서 산소 (또는 각각 황 연결) 를 통해 결합된, n 내지 m 개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 10 개, 특히 1 내지 6 개 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기 (상기 언급된 바와 같음) 를 지칭한다. 그 예는 C1-C4-알콕시 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시, 추가로 C1-C4-알킬티오 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 및 n-부틸티오를 포함한다.
따라서, 용어 "Cn-Cm-할로알콕시" 및 "Cn-Cm-할로알킬티오" (또는 각각 Cn-Cm-할로알킬술페닐) 는 알킬기에서의 임의의 결합에서 각각 산소 또는 황 연결을 통해 결합된, n 내지 m 개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 10 개, 특히 1 내지 6 개 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬기 (상기 언급된 바와 같음) (이들 기에서의 수소 원자의 일부 또는 전부는 상기 언급된 바와 같이 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있음), 예를 들어 C1-C2-할로알콕시, 예컨대 클로로메톡시, 브로모메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 1-브로모에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시 및 펜타플루오로에톡시, 또한 C1-C2-할로알킬티오, 예컨대 클로로메틸티오, 브로모메틸티오, 디클로로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 클로로플루오로메틸티오, 디클로로플루오로메틸티오, 클로로디플루오로메틸티오, 1-클로로에틸티오, 1-브로모에틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 2-클로로-2-플루오로에틸티오, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸티오, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸티오, 2,2,2-트리클로로에틸티오 및 펜타플루오로에틸티오 등을 지칭한다. 유사하게, 용어 C1-C2-플루오로알콕시 및 C1-C2-플루오로알킬티오는, 각각 산소 원자 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 C1-C2-플루오로알킬을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "C2-Cm-알케닐" 은, 2 내지 m 개, 예를 들어 2 내지 10 개 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자, 및 임의의 위치에서 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 의도한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "C2-Cm-알키닐" 은 2 내지 m 개, 예를 들어 2 내지 10 개 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 지칭한다.
기에서의 접미사 "-카르보닐" 또는 "C(=O)" 는 각각의 경우, 기가 카르보닐 C=O 기를 통해 분자의 나머지에 결합된다는 것을 나타낸다. 이는 예를 들어 알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐에서의 경우이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴" 은 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소 라디칼 예컨대 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐 (치환기로서 C6H5 로도 나타냄) 을 지칭한다.
용어 "고리계" 는 둘 이상의 직접 연결된 고리를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "C3-Cm-시클로알킬" 은 3- 내지 m-원 포화 시클로지방족 라디칼의 모노시클릭 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로데실을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "5- 내지 10-원 부분 불포화 카르보시클릭 고리" 는 5 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 부분 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리, 예를 들어 인단을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리" 는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헵탄 고리를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릭 고리" 는 "1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로원자기를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리" 를 지칭하는데, 여기서 이들 헤테로원자(들) (기(들)) 는 본원에서 사용되는 바와 같은 N (N-치환된 기), O 및 S (S-치환된 기) 에서 선택되며, 모노시클릭 라디칼을 지칭하고, 모노시클릭 라디칼은 포화, 부분 불포화 또는 방향족 (완전 불포화) 이다. 헤테로시클릭 라디칼은 탄소 고리원을 통해, 또는 질소 고리원을 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 고리의 예는 하기를 포함한다: 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티에닐, 3-테트라히드로티에닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 5-피라졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 4-옥사졸리디닐, 5-옥사졸리디닐, 3-이속사졸리디닐, 4-이속사졸리디닐, 5-이속사졸리디닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 3-이소티아졸리디닐, 4-이소티아졸리디닐, 5-이소티아졸리디닐, 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-5-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-3-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-5-일, 1,2,4-트리아졸리딘-3-일, 1,3,4-옥사디아졸리딘-2-일, 1,3,4-티아디아졸리딘-2-일, 1,3,4-트리아졸리딘-2-일, 2-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 3-헥사히드로피리다지닐, 4-헥사히드로피리다지닐, 2-헥사히드로피리미디닐, 4-헥사히드로피리미디닐, 5-헥사히드로피리미디닐, 2-피페라지닐, 1,3,5-헥사히드로트리아진-2-일 및 1,2,4-헥사히드로트리아진-3-일, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴린-2-일, 1-옥소티오모르폴린-3-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-2-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-3-일, 헥사히드로아제핀-1-, -2-, -3- 또는 -4-일, 헥사히드로-옥세피닐, 헥사히드로-1,3-디아제피닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 헥사히드로-1,3-옥사제피닐, 헥사히드로-1,4-옥사제피닐, 헥사히드로-1,3-디옥세피닐, 헥사히드로-1,4-디옥세피닐 등.
3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 부분 불포화 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 고리의 예는 하기를 포함한다: 2,3-디히드로푸르-2-일, 2,3-디히드로푸르-3-일, 2,4-디히드로푸르-2-일, 2,4-디히드로푸르-3-일, 2,3-디히드로티엔-2-일, 2,3-디히드로티엔-3-일, 2,4-디히드로티엔-2-일, 2,4-디히드로티엔-3-일, 2-피롤린-2-일, 2-피롤린-3-일, 3-피롤린-2-일, 3-피롤린-3-일, 2-이속사졸린-3-일, 3-이속사졸린-3-일, 4-이속사졸린-3-일, 2-이속사졸린-4-일, 3-이속사졸린-4-일, 4-이속사졸린-4-일, 2-이속사졸린-5-일, 3-이속사졸린-5-일, 4-이속사졸린-5-일, 2-이소티아졸린-3-일, 3-이소티아졸린-3-일, 4-이소티아졸린-3-일, 2-이소티아졸린-4-일, 3-이소티아졸린-4-일, 4-이소티아졸린-4-일, 2-이소티아졸린-5-일, 3-이소티아졸린-5-일, 4-이소티아졸린-5-일, 2,3-디히드로피라졸-1-일, 2,3-디히드로피라졸-2-일, 2,3-디히드로피라졸-3-일, 2,3-디히드로피라졸-4-일, 2,3-디히드로피라졸-5-일, 3,4-디히드로피라졸-1-일, 3,4-디히드로피라졸-3-일, 3,4-디히드로피라졸-4-일, 3,4-디히드로피라졸-5-일, 4,5-디히드로피라졸-1-일, 4,5-디히드로피라졸-3-일, 4,5-디히드로피라졸-4-일, 4,5-디히드로피라졸-5-일, 2,3-디히드로옥사졸-2-일, 2,3-디히드로옥사졸-3-일, 2,3-디히드로옥사졸-4-일, 2,3-디히드로옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 3,4-디히드로옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-디- 또는 테트라히드로피리디닐, 3-디- 또는 테트라히드로피리다지닐, 4-디- 또는 테트라히드로피리다지닐, 2-디- 또는 테트라히드로피리미디닐, 4-디- 또는 테트라히드로피리미디닐, 5-디- 또는 테트라히드로피리미디닐, 디- 또는 테트라히드로피라지닐, 1,3,5-디- 또는 테트라히드로트리아진-2-일, 1,2,4-디- 또는 테트라히드로트리아진-3-일, 2,3,4,5-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 3,4,5,6-테트라히드로[2H]아제핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,4,7-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,6,7 테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 테트라히드로옥세피닐, 예컨대 2,3,4,5-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,4,7 테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,6,7 테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 테트라히드로-1,3-디아제피닐, 테트라히드로-1,4-디아제피닐, 테트라히드로-1,3-옥사제피닐, 테트라히드로-1,4-옥사제피닐, 테트라히드로-1,3-디옥세피닐 및 테트라히드로-1,4-디옥세피닐.
5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 (헤타릴) 또는 헤테로방향족 고리의 예는 하기의 것이다: 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,3,4-트리아졸-2-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐 및 2-피라지닐.
용어 "키랄 인 리간드" 는 금속 촉매화된 수소화 반응에서의 리간드로서의 그의 용도에 대해 당업계에 공지된 모든 키랄 인 리간드, 예를 들어 "Rhodium-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation, Yongxiang Chi, Wenjun Tang, and Xumu Zhang In: Modern Rhodium-Catalyzed Organic Reactions, eds. P. Andrew Evans, Wiley, page 1-31 (2005)" 및 "Molecules 2000, 5, 4-18" 로부터 공지된 키랄 인 리간드를 포함한다.
용어 "치환된" 은 달리 명시되지 않는 경우, 1, 2 또는 최대 가능한 수의 치환기로 치환됨을 지칭한다. 식 I 의 화합물에서 정의된 바와 같은 치환기가 1 개 초과인 경우, 이는 달리 언급되지 않는 경우 서로 독립적으로 동일하거나 상이하다.
본원에 정의되지 않은 용어의 의미는 일반적으로 당업자에게 또는 문헌에 공지되어 있다.
본 발명의 바람직한 구현예를 하기에 기재한다.
본 발명의 한 구현예에서, R1 은 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C2-C4-알케닐이다.
또 다른 구현예에서, R1 은 C1-C4-알킬이다.
또 다른 구현예에서, R1 은 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 구현예에서, R1 은 메틸이다.
본 발명의 한 구현예에서, R2 는 페닐, 피리디닐 또는 티오페닐이며 이는 비치환되거나 R2a 로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R2 는 비치환되거나 R2a 로 치환되는 페닐이며, 여기서 R2a 는 할로겐, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, ORc, C(=O)ORc, C(=O)NRbRc, 페닐 또는 피리딜이고, 기는 비치환되거나 할로겐, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-할로알콕시로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R2 는 비치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 치환되는 페닐이다.
또 다른 구현예에서, R2 는 비치환되거나 트리플루오로메틸 또는 할로겐, 바람직하게는 염소로 치환되는 페닐이다.
또 다른 구현예에서, R2 는 페닐, 3,5-디클로로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐이다.
또 다른 구현예에서, R2 는 페닐이다.
또 다른 구현예에서, R2 는 3,5-디클로로페닐이다.
또 다른 구현예에서, R2 는 3-트리플루오로메틸페닐이다.
한 구현예에서, Ra 는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬 또는 CN 이다.
또 다른 구현예에서, Ra 는 할로겐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 또는 페닐이다.
바람직한 구현예에서, Ra 는 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고;
보다 바람직한 구현예에서, Ra 는 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고;
가장 바람직한 구현예에서, Ra 는 할로겐, 바람직하게는 Cl 이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, Ra 는 페닐이다.
한 구현예에서, RA 는 S(=O)Rx 이다.
또 다른 구현예에서, RA 는 S(=O)2Rx 이다.
또 다른 구현예에서, RA 는 P(=O)(Rx)2 이다.
또 다른 구현예에서, RA 는 C1-C4-알콕시이다.
또 다른 구현예에서, RA 는 -CH2-페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 할로겐, 메톡시 또는 니트로로 치환된다.
한 구현예에서, n 은 0 이다.
또 다른 구현예에서, n 은 1 이다.
또 다른 구현예에서, n 은 2 이다.
본 발명의 한 구현예에서, Het 은 D-2 이고;
본 발명의 한 구현예에서, Het 은 D-1, D-2 및 D-3 에서 선택되고, 여기서
Ra 는 클로로이고,
n 은 1 이다.
또 다른 구현예에서, Het 은 D-1a, D-2a 및 D-3a 이다:
Figure pct00024
.
또 다른 구현예에서, Het 는 D-1a 이다.
또 다른 구현예에서, Het 는 D-2a 이다.
또 다른 구현예에서, Het 는 D-3a 이다.
본 발명의 한 구현예에서, 식 X 의 화합물은 하기 화합물 X-1 ~ X-6 중 하나이다:
Figure pct00025
본 발명의 한 구현예에서, 식 X 의 화합물은 화합물 X-1 이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 X 의 화합물은 화합물 X-2 이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 X 의 화합물은 화합물 X-3 이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 X 의 화합물은 화합물 X-4 이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 X 의 화합물은 화합물 X-5 이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 X 의 화합물은 화합물 X-6 이다.
한 구현예에서, W 는 할로겐, 히드록시, O-p-톨루엔술포닐, O-메탄술포닐 또는 O-트리플루오로메탄술포닐이다.
바람직한 구현예에서, W 는 할로겐, O-p-톨루엔술포닐, O-메탄술포닐 또는 O-트리플루오로메탄술포닐이고;
보다 바람직한 구현예에서, W 는 할로겐이다.
한 구현예에서, Rx 는 C1-C6-알킬이고;
바람직한 구현예에서, Rx 는 C1-C4-알킬 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, tert-부틸이고;
보다 바람직한 구현예에서, Rx 는 tert-부틸이다.
또 다른 구현예에서, Rx 는 비치환되거나 할로겐으로 치환된 아릴이다.
바람직한 구현예에서, Rx 는 비치환된 아릴이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, Rx 는 할로겐으로 치환된 아릴이다.
본 발명의 단계 (A), (B), (C) 및 (D) 에 관한 바람직한 구현예를 이하에 기재한다.
일반적으로, 이하 상세히 기재되는 바와 같은 단계 (A), (B), (C) 및 (D) 에서 수행된 반응 단계는 이러한 반응에 통상적인 반응 용기에서 수행되고, 반응은 연속식, 반-연속식 또는 회분식 (batch wise) 방식으로 실행된다.
일반적으로, 특정 반응은 대기압 하에 실행될 것이다. 그러나 반응은 또한 감압 하에 실행될 수 있다.
일반적으로 반응 단계 (A), (B), (C) 또는 (D) 중 어느 것에 의해 수득된 생성물은 거울상이성질체 초과량을 초래한다. 그러나, 거울상이성질체 초과량은 거울상이성질체의 단리, 정제 예를 들어 결정화 동안, 뿐만 아니라 생성물의 사용 동안 또는 사용 후에 추가로 증가될 수 있다.
반응의 온도 및 지속 시간은 넓은 범위에서 가변적일 수 있으며, 당업자가 유사한 반응으로부터 알고 있다. 온도는 종종 용매의 환류 온도에 따라 좌우된다. 다른 반응은 바람직하게는, 실온에서, 즉 약 25℃ 에서, 또는 빙랭 하에, 즉 약 0℃ 에서 수행된다. 반응의 종료는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 박막 크로마토그래피 또는 HPLC 또는 GC 에 의해 모니터링될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 반응에 사용되는 반응물의 몰비는 0.2:1 내지 1:0.2, 바람직하게는 0.5:1 내지 1:0.5, 보다 바람직하게는 0.8:1 내지 1:0.8 의 범위이다. 바람직하게는, 동몰량이 사용된다.
달리 나타내지 않는 한, 반응물은 원칙적으로 임의의 원하는 순서로 서로 접촉될 수 있다.
당업자는 반응물 또는 시약이 수분에 민감한 때를 알고 있으므로, 반응은 보호성 기체 하에서, 예컨대 질소 분위기 하에서 실행되어야 하며, 건조된 용매가 사용되어야 한다.
당업자는 또한 반응의 종료 후 반응 혼합물의 최상의 워크업을 알고 있다.
하기에서, 본 발명의 단계 (A) 에 관한 바람직한 구현예가 제공된다. 본 발명의 단계 (A) 의 상기 언급된 바람직한 구현예 및 하기 예시될 것은 단독으로 또는 서로 조합으로 바람직한 것으로서 이해될 것이다.
한 구현예에서, 수소 공급원은 b) N(R)3 (R 은 H 또는 C1-C6-알킬임) 및 HCOOH 의 혼합물, c) HCOONa, 및 d) 이소프로필 알코올 및 t-BuOK 또는 t-BuONa 또는 t-BuOLi 의 혼합물에서 선택되는 수소 공급원이고;
한 구현예에서, 수소 공급원은 수소이고;
한 구현예에서, 수소 공급원은 N(R)3 및 HCOOH 의 혼합물이다.
한 구현예에서, R 은 H 이고;
또 다른 구현예에서, R 은 C1-C6-알킬이다.
또 다른 구현예에서, R 은 C1-C4-알킬 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, tert-부틸이다.
바람직한 구현예에서, R 은 H, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이다.
보다 바람직한 구현예에서, R 은 H 또는 에틸이다.
가장 바람직한 구현예에서 R 은 에틸이다.
한 구현예에서, N(R)3 대 HCOOH 의 부피비는 1: 2 내지 1:10 범위이다.
바람직한 구현예에서, N(R)3 대 HCOOH 의 부피비는 1: 1 내지 1:4 범위이다.
보다 바람직한 구현예에서, N(R)3 대 HCOOH 의 부피비는 1: 1 내지 1:3 범위이다.
또 다른 구현예에서, 수소 공급원은 HCOONa 이다.
또 다른 구현예에서, 수소 공급원은 HCOOK 이다.
또 다른 구현예에서, 수소 공급원은 이소프로필 알코올 및 t-BuOK 의 혼합물이다.
또 다른 구현예에서, 수소 공급원은 이소프로필 알코올 및 t-BuONa 의 혼합물이다.
한 구현예에서, m 은 0 이고;
한 구현예에서, m 은 1 이고;
한 구현예에서, 수소화 촉매는 MXLn(η-아렌)m 이며, 여기서 m 은 1 이고, η-아렌은 비치환되거나 C1-C4-알킬로 치환되는 아릴 고리이다.
한 구현예에서, 수소화 촉매는 MXLn(η-아렌)m 이며, 여기서 m 은 1 이고, η-아렌은 벤젠, p-시멘, 메시틸렌, 2,4,6-트리에틸벤젠, 헥사메틸벤젠, 아니솔, 1,5-시클로옥타디엔, 시클로펜타디에닐 (Cp), 노르보르나디엔 및 펜타메틸시클로펜타디에닐 (Cp*) 에서 선택된다.
한 구현예에서, 수소화 촉매는 MXLn(η-아렌)m 이며, 여기서 m 은 1 이고, η-아렌은 벤젠, p-시멘, 메시틸렌, 2,4,6-트리에틸벤젠, 헥사메틸벤젠, 아니솔, 1,5-시클로옥타디엔, 시클로펜타디에닐 (Cp) 및 펜타메틸시클로펜타디에닐 (Cp*) 에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 수소화 촉매는 MXLn(η-아렌)m 이며, 여기서 m 은 1 이고, η-아렌은 시클로펜타디에닐 (Cp) 및 펜타메틸시클로펜타디에닐 (Cp*) 에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 수소화 촉매는 MXLn(η-아렌)m 이며, 여기서 m 은 1 이고, η-아렌은 시클로펜타디에닐 (Cp) 이다.
또 다른 구현예에서, 수소화 촉매는 MXLn(η-아렌)m 이며, 여기서 m 은 1 이고, η-아렌은 펜타메틸시클로펜타디에닐 (Cp*) 이다.
또 다른 구현예에서, 수소화 촉매는 MXLn(η-아렌)m 이며, 여기서 m 은 1 이고, η-아렌은 벤젠, p-시멘, 메시틸렌, 2,4,6-트리에틸벤젠, 헥사메틸벤젠, 아니솔 및 1,5-시클로옥타디엔에서 선택된다.
한 구현예에서, X 는 M 또는 MLn 을 상응하는 음이온의 산, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 테트라플루오로붕산 또는 헥사플루오로인산과 반응시킴으로써 형성된 음이온이다.
또 다른 구현예에서, X 는 할라이드, 헥사플루오로실리케이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤조에이트, 술포네이트, 및 C1-C6-알칸산의 음이온, 바람직하게는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, X 는 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드에서 선택되는 할라이드이다.
또 다른 구현예에서, X 는 클로라이드 또는 브로마이드이다.
또 다른 구현예에서, X 는 클로라이드이다.
또 다른 구현예에서, X 는 테트라플루오로보레이트이다.
또 다른 구현예에서, Ln 은 Ln1 이며, 여기서 R10 은 NH-SO2-R11 이고, R12 및 R11 은 독립적으로, 비치환되거나 치환된 아릴이다.
또 다른 구현예에서, Ln 은 Ln1 이며, 여기서 R10 은 NH-SO2-R11 이고, R12 및 R11 은 독립적으로, 치환된 아릴이다.
또 다른 구현예에서, Ln 은 Ln1 이며, 여기서 R10 은 NH-SO2-R11 이고, R12 및 R11 은 독립적으로, 비치환된 아릴이다.
또 다른 구현예에서, Ln 은 Ln1 이며, 여기서 R10 은 NH-SO2-R11 이고, R11 은 치환된 아릴이고, R12 는 C6-C10-시클로알킬이다.
또 다른 구현예에서, Ln 은 Ln1 이며, 여기서 R10 은 NH-SO2-R11 이고; R11 은 치환된 아릴이고, R12 는 비치환된 아릴이다.
또 다른 구현예에서, Ln 은 Ln1 이며, 여기서 R10 은 NH-SO2-R11 이고; R11 은 비치환된 아릴이고, R12 는 치환된 아릴이다.
또 다른 구현예에서, Ln 은 Ln1 이며, 여기서 R10 은 NH-SO2-R11 이고, R11 은 비치환 또는 치환된 아릴이고, 둘 모두의 R12 는 함께 연결되어 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 5- 내지 10-원 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, MXLn(η-아렌)m 은 MXLn1(η-아렌)m 이며, 여기서 R10 은 NH-SO2-R11 이고; R12 및 R11 은 독립적으로, 비치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, SO3H 및 SO3Na 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되는 페닐이다.
또 다른 구현예에서, MXLn(η-아렌)m 은 MXLn1(η-아렌)m 이며, 여기서 X 는 할라이드이고; R12 는 독립적으로, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐이고; R10 은 NH-SO2-R11 이고, -SO2-R11 은 p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐, 4-벤젠술포닐, 4-트리플루오로메틸페닐-술포닐 또는 펜타플루오로페닐-술포닐이다.
또 다른 구현예에서, Ln 은 Ln1 이며, 여기서 R10 은 OH 이고, R12 는 비치환 또는 치환된 아릴이다.
또 다른 구현예에서, Ln 은 Ln1 이며, 여기서 R10 은 OH 이고, R12 는 치환된 아릴이다.
또 다른 구현예에서, Ln 은 Ln1 이며, 여기서 R10 은 OH 이고, R12 는 비치환된 아릴이다.
또 다른 구현예에서, Ln 은 Ln1 이며, 여기서 R10 은 OH 이고, R12 는 C6-C10-시클로알킬이다.
또 다른 구현예에서, Ln 은 Ln1 이며, 여기서 R10 은 OH 이고, 둘 모두의 R12 는 함께 연결되어, 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 5- 내지 10-원 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서 예를 들어 [Haraguchi, N., Tsuru, K., Arakawa, Y., Isuno, S. Org . Biomol . Chem . 2009, 7, 69] 에서 기재된 바와 같이, Ln1 은 실리카 겔, 덴드리머, 폴리스티렌 또는 메조다공성 (mesoporous) 규산질 폼 (foam) 상에 지지된다.
한 구현예에서, M 은 로듐, 루테늄, 이리듐, 백금, 팔라듐, 철 또는 니켈이다.
또 다른 구현예에서, M 은 로듐, 루테늄, 이리듐 또는 백금이다.
또 다른 구현예에서, M 은 로듐, 루테늄 또는 백금이다.
또 다른 구현예에서, M 은 로듐, 이리듐 또는 백금이다.
또 다른 구현예에서, M 은 로듐, 루테늄 또는 이리듐이다.
또 다른 구현예에서, M 은 로듐 또는 루테늄이다.
또 다른 구현예에서, M 은 로듐 또는 이리듐이다.
또 다른 구현예에서, M 은 루테늄 또는 이리듐이다.
또 다른 구현예에서, M 은 팔라듐, 철 또는 니켈이다.
또 다른 구현예에서, M 은 팔라듐 또는 니켈이다.
또 다른 구현예에서, M 은 철 또는 니켈이다.
또 다른 구현예에서, M 은 팔라듐 또는 철이다.
바람직한 구현예에서, M 은 로듐이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, M 은 루테늄이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, M 은 이리듐이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, M 은 팔라듐이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, M 은 철이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, M 은 니켈이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, M 은 백금이다.
또 다른 구현예에서, m 은 1 이고, MXLn(η-아렌)m 은 식 MXLnCp* (M 은 로듐, 루테늄, 이리듐, 백금, 팔라듐, 철 또는 니켈임) 의 것이다.
Figure pct00026
또 다른 구현예에서, Ln 은 키랄 인 리간드인 Ln2 이다.
또 다른 구현예에서, 키랄 인 리간드 Ln2 는 키랄 모노덴테이트 또는 바이덴테이트, 포스핀 또는 포스파이트 리간드에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 키랄 인 리간드 Ln2 는 하기 표-A 에서 열거한 리간드, 또는 그의 상응하는 거울상이성질체에서 선택된다.
표-A: Cy=시클로헥실이고, Ph=페닐임.
Figure pct00027
Figure pct00028
또 다른 구현예에서, 키랄 인 리간드는 (R)-BINAP, (S)-BINAP, (R)TolBINAP, (S)-TolBINAP, (R,R)-DIPAMP, ( S,S )-DIPAMP, (1R,2S )- (R)-(S)-Josiphos 에서, 또는 그의 상응하는 거울상이성질체에서 선택된다.
한 구현예에서, 식 III 의 화합물 대 MXLn(η-아렌)m 의 몰비는 1:0.0001 내지 1:0.001 범위이다.
바람직한 구현예에서, 식 III 의 화합물 대 MXLn(η-아렌)m 의 몰비는 1:0.001 내지 1:0.01 범위이다.
보다 바람직한 구현예에서, 식 III 의 화합물 대 MXLn(η-아렌)m 의 몰비는 1:0.001 내지 1:0.05 범위이다.
한 구현예에서, 단계 (A) 에서 수소화의 반응 온도는 0 내지 120℃ 범위, 바람직하게는 0 내지 85℃ 범위, 바람직하게는 20 내지 85℃ 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 50℃ 범위, 또한 보다 바람직하게는 0 내지 30℃ 범위 내에서, 또한 보다 바람직하게는 0 ℃ 에서 유지된다.
한 구현예에서, 단계 (A) 에서 수소화 반응은 0 ℃ 미만의 온도에서 실행된다.
한 구현예에서, 단계 (A) 에서 수소화는 용매의 부재 하에 실행된다.
또 다른 구현예에서, 단계 (A) 에서 수소화는 용매 중에서 실행된다.
적합한 용매는 물 및 지방족 탄화수소 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 클로로벤젠; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로파놀, 이소프로파놀, n-부탄올 및 tert-부탄올; 케톤 예컨대 아세톤, 2-부타논; C2-C4-알칸디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜; 에테르 알칸올 예컨대 디에틸렌 글리콜; 카르복실산 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트; N-메틸피롤리돈; 디메틸포름아미드; 디메틸 아세트아미드; 및 개방 사슬형 및 시클릭 에테르를 포함하는 에테르, 특히 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄, 시클로펜틸메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 및 2-메틸테트라히드로푸란, 특히 테트라히드로푸란, MTBE, 및 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다. 상기 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 용매는 물, C2-C6-알칸디올, C1-C6-할로알칸, 할로벤젠, 카르복실산 에스테르, N-메틸피롤리돈; 디메틸포름아미드; 디메틸 아세트아미드, 및 개방 사슬형 및 시클릭 에테르를 포함하는 에테르, 또는 이의 둘 이상의 혼합물에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 용매는 물, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, 디메틸 아세트아미드, 또는 이의 둘 이상의 혼합물에서 선택된다.
한 구현예에서, 식 V 의 화합물 대 용매의 부피비는 1:40 내지 1:0 범위이다.
또 다른 구현예에서, 식 V 의 화합물 대 용매의 부피비는 1:30 내지 1:5 범위이다.
바람직한 구현예에서, 식 V 의 화합물 대 용매의 부피비는 1:20 내지 1:10 범위, 바람직하게는 1:1 이다.
단계 (A) 에서 반응 시간은 넓은 범위에 걸쳐 가변적일 수 있다. 바람직한 반응 시간은 5 분 내지 1 일, 바람직하게는 15 분 내지 6 시간 범위, 보다 바람직하게는 15 분 내지 3 시간, 예를 들어 1 내지 2 시간 범위이다.
한 구현예에서, 단계 (A) 는 계면활성제 N(Rs)4Xa (Rs 는 독립적으로, C1-C22 알킬, C1-C22 시클로알킬, 또는 비치환되거나 할로겐으로 치환되는 아릴이고, Xa 는 클로로, 브로모, 요오도, 히드로겐 술페이트, 헥사플루오로포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트 또는 테트라플루오로보레이트임) 의 존재 하에 실행될 수 있다.
반응이 보호성 또는 불활성 기체 분위기, 예를 들어 질소 또는 아르곤 하에 수행되는 것이 더 바람직하다.
반응이 감압 하에 수행되는 것이 더 바람직하다.
또 다른 구현예에서 반응은 수소 기체 분위기에서 수행된다.
바람직한 구현예에서, 식 VI 의 화합물은 단계 (A) 에 의해 >80% 거울상이성질체 초과량으로 수득된다.
하기에서, 본 발명의 단계 (B) 에 관한 바람직한 구현예가 제공된다. 본 발명의 단계 (B) 의 상기에서 언급된 바람직한 구현예 및 하기에서 예시될 것들은 단독으로 또는 서로 조합으로 바람직한 것으로서 이해될 것이다.
한 구현예에서, 단계 (B) 는 산의 존재 하에 실행되고;
한 구현예에서, 적합한 산은 일반적으로 무기산, 예컨대 히드로플루오르산, 염산, 브롬화수소산, 히드로요오드산, 황산, 인산, 과염소산, 또는 이의 하나 이상의 혼합물이다.
바람직한 구현예에서, 산은 염산, 황산, 인산, 히드로요오드산, 또는 이의 하나 이상의 혼합물이다.
또 다른 구현예에서, 적합한 산은 루이스산, 예컨대 보론 트리 플루오라이드, 알루미늄 트리 클로라이드, 철 (III) 클로라이드, 주석 (IV) 클로라이드, 티타늄 (IV) 클로라이드 및 아연 (II) 클로라이드이다.
또 다른 구현예에서, 적합한 산은 일반적으로 유기산, 예컨대 포름산, C1-C8-알킬-(COOH)y, 또는 C1-C8-할로알킬-(COOH)y (y 는 1 또는 2 임); CH3SO3H, 시트르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 톨루엔 술폰산, 벤젠 술폰산, 캄포르 술폰산, 시트르산, 및 트리플루오로 아세트산, 또는 이의 하나 이상의 혼합물이다.
바람직한 구현예에서, 산은 C1-C8-알킬-(COOH)y, C1-C8-할로알킬-(COOH)y (y 는 1 또는 2 임), CH3SO3H, 시트르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산, 또는 이의 둘 이상의 혼합물이다.
또 다른 구현예에서, 단계 (B) 에서의 산은 염산, 황산, 인산, 폴리인산, 히드로요오드산, C1-C8-알킬-(COOH)y, C1-C8-할로알킬-(COOH)y, CH3SO3H, 시트르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산, 또는 이의 둘 이상의 혼합물에서 선택되며; 여기서 y 는 1 또는 2 이다.
특히 바람직한 구현예에서, 단계 (B) 의 산은 염산이다.
바람직한 구현예에서, 식 VI 의 화합물에서 RA 가 S(=O)2Rx 인 경우, 단계 (B) 는 산의 존재 하에 실행된다.
산은 일반적으로 등몰량으로 이용되지만, 이들은 또한 촉매량으로, 과량으로 사용될 수 있거나, 적절한 경우, 용매로서 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 단계 (B) 는 산 및 완충제의 존재 하에 실행된다.
완충제는 수성 및 비-수성 완충제를 포함하며, 바람직하게는 비-수성 완충제이다. 바람직한 완충제는 아세테이트, 포스페이트 또는 포르메이트를 기반으로 하는 완충제, 예를 들어 소듐 아세테이트, 포타슘 히드로겐 포스페이트, 포타슘 디히드로겐 포스페이트, 또는 암모늄 포르메이트를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 산의 존재 하에 실행된 단계 (B) 는 금속 예컨대 팔라듐 또는 백금, 바람직하게는 팔라듐, 및 수소 기체를 추가로 포함한다.
한 구현예에서, 단계 (B) 는 염기의 존재 하에 실행된다.
적합한 염기는 일반적으로, 무기 화합물, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드 및 칼슘 히드록시드,
알칼리 금속 및 알칼리 토금속 옥시드, 예컨대 리튬 옥시드, 소듐 옥시드, 칼슘 옥시드 및 마그네슘 옥시드,
알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 리튬 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 및 칼슘 카르보네이트이다.
한 특히 바람직한 구현예에서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록시드, 특히 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드, 마그네슘 히드록시드, 포타슘 히드록시드 및 칼슘 히드록시드로 이루어지는 군에서 선택된다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 옥시드, 특히 리튬 옥시드, 소듐 옥시드, 칼슘 옥시드 및 마그네슘 옥시드로 이루어지는 군에서 선택된다.
염기는 일반적으로 등몰량으로 이용되지만; 이들은 또한 촉매량으로 또는 과량으로 사용될 수 있다.
한 구현예에서, 단계 (B) 에서의 반응 온도는 0 내지 120℃ 범위, 바람직하게는 20 내지 100℃ 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 60℃ 범위 내에서 유지된다.
한 구현예에서, 단계 (B) 에서의 가수분해는 용매의 부재 하에 실행된다.
또 다른 구현예에서, 단계 (B) 에서 가수분해는 용매 중에서 실행된다.
적합한 용매는 물 및 지방족 탄화수소 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 클로로벤젠; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로파놀, 이소프로파놀, n-부탄올 및 tert-부탄올; 케톤 예컨대 아세톤, 2-부타논; C2-C4-알칸디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜; 에테르 알칸올 예컨대 디에틸렌 글리콜; 카르복실산 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트; N-메틸피롤리돈; 디메틸포름아미드; 및 개방 사슬형 및 시클릭 에테르를 포함하는 에테르, 특히 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄, 시클로펜틸메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 및 2-메틸테트라히드로푸란, 특히 테트라히드로푸란, MTBE, 및 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다. 상기 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 용매는 C1-C6-알코올, 물, C2-C6-알칸디올, 카르복실산 에스테르, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 및 개방 사슬형 및 시클릭 에테르를 포함하는 에테르, 또는 이의 둘 이상의 혼합물에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 용매는 물, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 메틸-tert-부틸-에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로파놀, 또는 이의 둘 이상의 혼합물에서 선택된다.
바람직한 용매는 양성자성 용매, 바람직하게는 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로파놀, 이소프로파놀, n-부탄올 및 tert-부탄올로 이루어지는 군에서 선택되는 알코올이다.
바람직한 구현예에서, 용매는 C1-C4-알코올, 특히 메탄올이다.
한 구현예에서, 식 VI 의 화합물 대 용매의 부피비는 1:30 내지 1:0 범위이다.
또 다른 구현예에서, 식 VI 의 화합물 대 용매는 1:20 내지 1:10 범위이다.
바람직한 구현예에서, 식 VI 의 화합물 대 용매의 부피비는 1:10 내지 1:0 범위이다.
바람직한 구현예에서, 식 VII 의 화합물은 단계 (B) 에 의해 >80% 거울상이성질체 초과량으로 수득된다.
하기에서, 본 발명의 단계 (C) 에 관한 바람직한 구현예가 제공된다. 본 발명의 단계 (C) 의 상기에서 언급된 바람직한 구현예 및 하기에서 예시될 것들은 단독으로 또는 서로 조합으로 바람직한 것으로서 이해될 것이다.
한 구현예에서, 단계 (C) 는 염기의 존재 하에 실행되고;
적합한 염기는 일반적으로, 무기 화합물, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드 및 칼슘 히드록시드,
알칼리 금속 및 알칼리 토금속 옥시드, 예컨대 리튬 옥시드, 소듐 옥시드, 칼슘 옥시드 및 마그네슘 옥시드,
알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드라이드, 예컨대 리튬 히드라이드, 소듐 히드라이드, 포타슘 히드라이드 및 칼슘 히드라이드,
알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 리튬 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 및 칼슘 카르보네이트, 및 또한
알칼리 금속 바이카르보네이트, 예컨대 소듐 바이카르보네이트,
더욱이, 유기 염기, 예를 들어 3차 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필에틸아민 및 N-메틸피페리딘, 피리딘, 치환된 피리딘, 예컨대 콜리딘, 루티딘 및 4-디메틸아미노피리딘, 및 또한 바이시클릭 아민이다.
한 특히 바람직한 구현예에서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록시드, 특히 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드, 마그네슘 히드록시드, 포타슘 히드록시드 및 칼슘 히드록시드로 이루어지는 군에서 선택된다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 옥시드, 특히 리튬 옥시드, 소듐 옥시드, 칼슘 옥시드 및 마그네슘 옥시드로 이루어지는 군에서 선택된다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드라이드, 특히 리튬 히드라이드, 소듐 히드라이드, 포타슘 히드라이드 및 칼슘 히드라이드로 이루어지는 군에서 선택된다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 염기는 알칼리 금속 아미드, 특히 리튬 아미드, 소듐 아미드 및 포타슘 아미드로 이루어지는 군에서 선택된다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 특히 리튬 카르보네이트 및 칼슘 카르보네이트로 이루어지는 군에서 선택된다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 염기는 알칼리 금속 바이카르보네이트에서 선택되고, 바람직하게는 소듐 바이카르보네이트이다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 염기는 알칼리 금속 알킬, 특히 메틸리튬, 부틸리튬 및 페닐리튬으로 이루어지는 군에서 선택된다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 염기는 알킬마그네슘 할라이드에서 선택되고, 바람직하게는 이소프로필마그네슘클로라이드이다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필에틸아민 및 N-메틸피페리딘, 피리딘, 치환된 피리딘, 예컨대 콜리딘, 루티딘 및 4-디메틸아미노피리딘, 및 또한 바이시클릭 아민에서 선택된다.
보다 특히 바람직한 구현예에서, 염기는 트리메틸아민 또는 트리에틸아민이다.
염기는 일반적으로 등몰량으로 이용되지만; 이들은 또한 촉매량으로, 과량으로 사용될 수 있거나, 적절한 경우, 용매로서 사용될 수 있다.
한 구현예에서, 단계 (C) 에서의 반응 온도는 0 내지 130℃ 범위, 바람직하게는 20 내지 85℃ 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 60℃ 범위 내에서 유지된다.
한 구현예에서, 단계 (C) 는 용매의 부재 하에 실행된다.
또 다른 구현예에서, 단계 (C) 는 용매 중에서 실행된다.
적합한 용매는 물 및 지방족 탄화수소 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 클로로벤젠; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로파놀, 이소프로파놀, n-부탄올 및 tert-부탄올; 케톤 예컨대 아세톤 또는 2-부타논; C2-C4-알칸디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜; 에테르 알칸올 예컨대 디에틸렌 글리콜; 카르복실산 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트; N-메틸피롤리돈; 디메틸포름아미드; 및 개방 사슬형 및 시클릭 에테르를 포함하는 에테르, 특히 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄, 시클로펜틸 메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 및 2-메틸테트라히드로푸란, 특히 테트라히드로푸란, MTBE, 및 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다. 상기 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 용매는 C1-C6-알코올, 물, C2-C6-알칸디올, 카르복실산 에스테르, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 및 개방 사슬형 및 시클릭 에테르를 포함하는 에테르, 또는 이의 둘 이상의 혼합물에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 용매는 물, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 메틸-tert-부틸-에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로파놀, 또는 이의 둘 이상의 혼합물에서 선택된다.
바람직한 용매는 양성자성 용매, 바람직하게는 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로파놀, 이소프로파놀, n-부탄올 및 tert-부탄올로 이루어지는 군에서 선택되는 알코올이다.
바람직한 구현예에서, 용매는 C1-C4-알코올, 특히 에탄올이다.
한 구현예에서, 식 VII 의 화합물 대 용매의 부피비는 1:30 내지 1:0 범위이다.
또 다른 구현예에서, 식 VII 의 화합물 대 용매의 부피비는 1:20 내지 1:5 범위이다.
바람직한 구현예에서, 식 VII 의 화합물 대 용매의 부피비는 1:20 내지 1:10 범위이다.
바람직한 구현예에서, 식 VIII 의 화합물은 단계 (C) 에 의해 >80% 거울상이성질체 초과량으로 수득된다.
하기에서, 본 발명의 단계 (D) 에 관한 바람직한 구현예가 제공된다. 본 발명의 단계 (D) 의 상기에서 언급된 바람직한 구현예 및 하기에서 예시될 것들은 단독으로 또는 서로 조합으로 바람직한 것으로서 이해될 것이다.
한 구현예에서, LG 는 ORu 이고;
또 다른 구현예에서, LG 는 SRu 이고;
한 구현예에서, Ru 는 비치환된 C1-C6-알킬이고;
또 다른 구현예에서, Ru 는 할로겐으로 치환되는 C1-C6-알킬이고;
또 다른 구현예에서, Ru 는 비치환된 아릴이고;
또 다른 구현예에서, Ru 는 할로겐으로 치환되는 아릴이고;
한 구현예에서, 단계 (D) 에서의 반응 온도는 0 내지 130℃ 범위, 바람직하게는 20 내지 100℃ 범위, 보다 바람직하게는 70 내지 110℃ 범위 내에서 유지된다.
한 구현예에서, 단계 (D) 는 용매의 부재 하에 실행된다.
또 다른 구현예에서, 단계 (D) 는 용매 중에서 실행된다.
적합한 용매는 지방족 탄화수소 예컨대 헥산, 헵탄, 시클로헥산 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 클로로벤젠; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로파놀, 이소프로파놀, n-부탄올 및 tert-부탄올; 케톤 예컨대 아세톤 또는 2-부타논, C2-C4-알칸디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜; 에테르 알칸올 예컨대 디에틸렌 글리콜; 카르복실산 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트; N-메틸피롤리돈; 디메틸포름아미드; 및 개방 사슬형 및 시클릭 에테르를 포함하는 에테르, 특히 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸-에테르 (MTBE), 2-메톡시-2-메틸부탄, 시클로펜틸 메틸에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 및 2-메틸테트라히드로푸란, 특히 테트라히드로푸란, MTBE, 및 2-메틸테트라히드로푸란을 포함한다. 상기 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 용매는 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔, 자일렌, 모노클로로벤젠, 또는 이의 둘 이상의 혼합물에서 선택된다.
바람직한 용매는 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌, 모노클로로벤젠이다. 바람직한 구현예에서, 용매는 톨루엔이다.
한 구현예에서, 반응물 대 용매의 부피비는 1:40 내지 1:0 범위이다.
또 다른 구현예에서, 반응물 대 용매의 부피비는 1:40 내지 1:5 범위이다.
바람직한 구현예에서, 반응물 대 용매의 부피비는 1:30 내지 1:10 범위이다.
바람직한 구현예에서, 반응물 대 용매의 부피비는 1:20 내지 1:10 범위, 바람직하게는 1:5 이다.
바람직한 구현예에서, 식 X 의 화합물은 단계 (D) 에 의해 >80% 거울상이성질체 초과량으로 수득된다.
보다 바람직한 구현예에서, 식 X 의 화합물은 단계 (D) 에 의해 >95% 거울상이성질체 초과량으로 수득된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 X-R 에서와 같은 하기 입체화학을 갖는 식 X 의 화합물의 제조 방법, 또는 R-거울상이성질체의 거울상이성질체 초과량을 갖는 식 X 의 화합물, 즉 화합물 X-R 의 제조 방법은:
Figure pct00029
[식 중,
Het, R1 및 R2 는 본원에서 정의된 바와 같음];
적어도 하기 단계를 포함한다:
(A) 식 V 의 화합물의;
Figure pct00030
[식 중,
Het, RA 및 W 는 본원에서 정의된 바와 같음],
수소화 촉매 MXLnCp* (M 은 로듐, 루테늄, 이리듐, 팔라듐, 철, 백금 또는 니켈임),
Figure pct00031
및 a) 수소, b) N(R)3 (R 은 H 또는 C1-C6-알킬임) 및 HCOOH 의 혼합물, c) HCOONa 또는 HCOOK, d) C1-C8-알코올 및 t-BuOK, t-BuONa, 또는 t-BuOLi 의 혼합물, 및 e) a) ~ d) 로부터의 둘 이상의 조합에서 선택되는 수소 공급원의 존재 하의 수소화로, 식 VI-S 에서와 같은 하기 입체화학을 갖는 식 VI 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00032
[식 중,
Het, RA 및 W 는 식 V 의 화합물에서 정의된 바와 같음];
(B) 본원에서 정의된 바와 같은 식 VI-S 의 화합물을 산 또는 염기의 존재 하에 가수분해하여, 식 VII-S (Het 및 W 는 식 VI-S 의 화합물에서 정의된 바와 같음) 에서와 같은 하기 입체화학을 갖는 식 VII 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00033
(C) 식 VII-S 의 화합물을, 염기의 존재 하에 R1NCS (R1 은 본원에서 정의된 바와 같음) 와 반응시켜, 식 VIII-R 에서와 같은 하기 입체화학을 갖는 식 VIII 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00034
[식 중,
Het 및 W 는 식 VII-S 의 화합물에서 정의된 바와 같음],
(D) 식 VIII-R 의 화합물을 식 IX 의 화합물과 반응시켜;
Figure pct00035
[식 중,
LG 및 R2 는 본원에서 정의된 바와 같음],
식 X-R 의 화합물을 수득하는 단계.
실시예:
특징분석은 커플링된 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석 (HPLC/MS), 기체 크로마토그래피 (GC), NMR 또는 그의 용융점에 의해 수행될 수 있다.
HPLC 방법 1: Agilent Eclipse Plus C18, 150mm x 4.6mm ID x 5um
구배 A = 수 중 0.1% TFA, B = 아세토니트릴 중 0.1% TFA.
유량 = 1.4 ml/분, 컬럼 오븐 온도 = 30℃
구배 프로그램 = 10% B - 100% B - 5 분, 2 분 동안 유지, 3 분 - 10% B.
실행 시간 (Run Time) = 10 분
LCMS 방법 1: C18 컬럼 (50 mm x 3.0 mm x 3μ)
구배 A = 수 중 10 Mm 암모늄 포르메이트, B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산
유량 = 1.2 ml/분, 컬럼 오븐 온도= 40℃
구배 프로그램 = 10% B → 100% B, 1.5 분, 1 분 동안 유지 100% B, 1 분 - 10% B
실행 시간: 3.75 분
키랄 HPLC 방법 1: ChiralPak IA 컬럼, 150 mm x 4.6 mm x 5μ
이동상 A = 헵탄, B = 이소프로파놀,
유량 = 1.0 ml/분, 컬럼 오븐 온도 = 40℃
구배 프로그램 = 5% B 등용매 (Isocratic); 실행 시간: 20 분
키랄 HPLC 방법 2: ChiralPak IC 컬럼, 150 mm x 4.6 mm x 5μ
이동상 A = 헵탄 중 0.1% 디에틸아민, B = 이소프로파놀 중 0.1% 디에틸아민,
유량 = 1.0 ml/분, 컬럼 오븐 온도 = 40℃
구배 프로그램 = 15% B 등용매; 실행 시간: 20 분
키랄 HPLC 방법 3: ChiralPak IA 컬럼, 150 mm x 4.6 mm x 5μ
이동상 A = 헵탄, B = 이소프로파놀,
유량 = 1.0 ml/분, 컬럼 오븐 온도= 40℃
구배 프로그램= 40% B 등용매; 실행 시간: 20 분
1H-NMR: 신호는 테트라메틸실란에 대한 화학적 이동 (ppm) 에 의해, 이들의 다중도에 의해 및 이들의 인테그랄 (주어진 수소 원자의 상대적인 수) 에 의해 특징지어진다. 하기 약어가 신호의 다중도를 특징분석하는데 사용된다: m = 다중항, q = 사중항, t = 삼중항, d = 이중항 및 s = 단일항.
사용된 약어는 하기와 같다: h (시간), min (분), rt (보유 시간), ee (거울상이성질체 초과량) 및 주변 온도 (22-27℃).
본 발명을 이제, 어떠한 제한도 부과하지 않고, 하기 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명한다.
출발 물질의 적절한 변형으로, 하기 실시예에서 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 식 VI, VII, VIII 또는 X 의 추가 화합물을 수득할 수 있다.
실시예-1: (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트의 제조:
단계-1: 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드의 제조:
테플론-블레이드 교반기, 환류 응축기 및 열-포켓이 장착된 3 L 4 구 플라스크를 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드 (345 g), 물 (1.6 L) 로 충전하고, 생성된 반응 혼합물을 0 내지 -5℃ 로 냉각시켰다. 그런 다음, 포타슘 카르보네이트 (1466 g) 를 상기 반응 혼합물에 로트 (lot) 로 첨가한 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (1.4 L) 를 첨가하였다. 클로로아세틸 클로라이드 (400 g) 를 tert-부틸 메틸 에테르 (0.2 L) 에 용해하고, -5℃ 내지 0℃ 에서 상기 유지된 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 0℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도가 되게 하고, 2 개 상을 분리하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드를 백색 고체로서 제공하였다 (440 g, 90% 수율 및 98.0 면적% 순도 (HPLC 에 의함)).
단계-2: 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에테논의 제조:
테플론-블레이드 교반기, 환류 응축기 및 열-포켓이 장착된 5 L, 4 구 플라스크를 2-클로로티아졸 (250 g), THF (0.75 L) 로 충전하고, 생성된 반응 혼합물을 0 내지 -5℃ 로 냉각시켰다. 그런 다음, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 (1.929 L, THF 중 1.3 M 용액) 를 0.5 h 에 걸쳐 0 내지 -5℃ 에서 상기 유지된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 40℃ 로 가열하고, 반응을 40℃ 에서 2 h 동안 지속하였다. 소량 분취액의 반응 혼합물을 요오드로 켄칭하고 GC 분석에 의해 2-클로로-5-요오도-티아졸의 형성을 모니터링하여 (96% 전환이 GC 분석에 의해 관찰되었음), 클로로-(2-클로로티아졸-5-일)마그네슘 종류의 형성을 확인하였다. 반응 혼합물을 0 내지 -5℃ 로 냉각시키고, THF (0.25 L) 중 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (343 g) 의 용액을 적가하였다. 반응을 -5 내지 0℃ 에서 1 h 동안 지속하고, 반응 진행을 HPLC 에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 1.5 N HCl 수용액 (1 L) 으로 -5 내지 0℃ 에서 켄칭한 다음, 주변 온도로 가온하였다. 2 개 상을 분리하고, 수성상을 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 300 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 미정제 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 주변 온도에서 메틸 tert-부틸 에테르 (0.7 L) 에 용해하고, 활성탄 (4 g) 및 실리카 (80 g, 60-120 메쉬) 를 첨가하였다. 슬러리를 0.5 h 동안 교반하고, 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (0.3 L) 로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논을 옅은 갈색 오일 (409 g, HPLC 에 의한 46 면적% 순도) 로서 수득하였다.
단계-3: N-[2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드의 제조:
테플론-블레이드 교반기, 환류 응축기 및 열-포켓이 장착된 5 L 4 구 플라스크를, 질소 분위기 하에 주변 온도에서 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 (409 g, HPLC 에 의한 46 면적% 순도), THF (1.2 L), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (252.4 g) 및 티타늄(IV)에톡시드 (485 mL) 로 충전하였다. 생성된 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 HPLC 에 의해 모니터링하였다 (HPLC 에 의한 >95% 전환). 반응을 메틸 tert-부틸 에테르 (2.4 L) 로 충전하고, 0 내지 10℃ 로 냉각시키고, 1 N HCl 수용액 (3.6 L) 으로 천천히 켄칭하고 10 min 동안 교반하였다. 2 개 상을 분리하고, 유기상을 물 (2 x 800 mL) 로 세척하였다. 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 미정제 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 주변 온도에서 메틸 tert-부틸 에테르 (1 L) 에 용해하고, 활성탄 (5.5 g) 및 실리카 (100 g, 60-120 메쉬) 를 첨가하였다. 슬러리를 0.5 h 동안 교반하고, 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (0.3 L) 로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 N-[2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드를 옅은 갈색 오일 (510 g, HPLC 에 의한 68 면적% 순도) 로서 수득하였다.
단계-4: N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드의 제조:
a) 로듐 촉매 - RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp* 의 제조:
테플론-블레이드 교반기, 질소 유입구 및 열-포켓이 장착된 250 mL, 3 구 플라스크를 질소 분위기 하에 [RhCl2Cp*]2 (2.0 g), (1R, 2R)-N-p-톨루엔술포닐-1, 2-디페닐에틸렌디아민 (2.38 g), 디클로로메탄 (68 mL) 및 TEA (1.72 ml) 로 충전하였다. 생성된 슬러리를 0.5 h 동안 22-27℃ 에서 교반하고, 증류수를 첨가하였다 (40 mL). 2 개 상을 분리하고, 유기상을 물 (40 mL) 로 세척하였다. 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 갈색 고체 잔류물을 수득하였다. 갈색 잔류물을 n-헵탄 (20 mL) 으로 마쇄하고, 여과하고 질소 분위기 하에 건조시켜, RhCl [(R, R)-TsDPEN]Cp* 를 적색 고체 (3.4 g) 로서 수득하였다.
b) HCOOH-NEt3 혼합물의 제조:　
2 L, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 포름산 (275 mL, >= 99% w/w) 을 첨가하고, 0℃ 로 냉각시켰다. 여기에, 트리에틸아민 250 mL, >= 99%w/w) 을 0℃ 에서 천천히 첨가하고, 반응에서 즉시 사용하였다.
c) N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드의 제조:
자석 교반기, 질소 유입구 및 열-포켓이 장착된 5 L 4 구 플라스크를 디메틸포름아미드 (2.9 L) 로 충전하고, 질소로 10 min 동안 탈기하였다. 그런 다음, RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp* (3.63 g) 를 질소 분위기 하에 22 내지 27℃ 에서 첨가하였다. 상기 유지된 용액에, 디메틸포름아미드 (0.51 L) 에 용해한 N-[2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (170 g), 및 HCOOH-NEt3　(425 mL, 1.1:1 의 비) 용액을 22 내지 27℃ 에서 0.5 h 의 기간에 걸쳐 동시에 첨가하고, 생성된 혼합물을 22 - 27℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. HPLC 는 >97% 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (3.4 L) 로 켄칭하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 1500 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 증발시켜, N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (180 g, 80% HPLC 순도 (rt= 4.48 & 4.52 min.)) 를 수득하였다.
단계-5: (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민의 제조:
자석 교반기, 질소 유입구 및 열-포켓이 장착된 1L 3 구 플라스크를 주변 온도에서 N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (180 g) 및 MeOH (540 mL) 중 1 N HCl 로 충전하고, 반응 혼합물을 22-27℃ 에서 14 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 HPLC 에 의해 모니터링하였다. 유기 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 300 mL) 로 마쇄하고, 메틸 tert-부틸 에테르를 함유하는 유기상을 옅은 황색 오일성 잔류물로부터 분리하였다. (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민; 히드로클로라이드를 함유하는 옅은 황색 잔류물을 1 N 수성 NaOH 로 중화시키고 MTBE (3 x 300 ml) 로 추출하였다. 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민을 갈색 잔류물 (51 g; 93 면적% HPLC 순도 (rt= 2.646 min.) 및 키랄 HPLC 방법 1 에 의한 72% ee) 로서 수득하였다.　
단계-6: (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민의 제조:
자석 교반기, 환류 응축기 및 열-포켓이 장착된 500 mL, 3 구 플라스크를 (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민 (51 g, 72% ee), 에탄올 (200 ml), 메틸 이소티오시아네이트 (28.53 g) 및 트리에틸아민 (70 ml) 으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 14 h 동안 22-27℃ 에서 교반하였다. HPLC 분석은, (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민의 형성과 함께 >99% 전환을 나타내었다. 그런 다음, 유기 휘발물을 진공 하 제거하고, 소듐 히드록시드 (26 g) 및 물 (200 mL) 을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 로 가열하고 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL) 로 희석하고 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 500 mL) 로 추출하였다. 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고 진공 하 증발시켜, (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민을 갈색 오일 [53 g, 98 면적% HPLC 순도 (rt= 2.506 min.), m/z = 234 amu (M+H+)] 로서 제공하였다. 　
단계-7: (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트의 제조:
자석 교반기, 환류 응축기 및 열-포켓이 장착된 500 mL, 3 구 플라스크를 (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민 (53 g, 98% HPLC 순도), 톨루엔 (160 mL) 으로 충전하고, 질소 분위기 하에 110℃ 로 가열하였다. 그런 다음, 비스(4-클로로페닐) 2-페닐프로판디오에이트 (109 g) 를, 110℃ 에서 유지된 반응물에 3 부분으로 첨가하였다. 110℃ 에서 2 h 동안 교반한 후, HPLC 는 >99% 전환을 나타내었다. 반응물을 45 내지 50℃ 로 냉각시키고, 침전된 옅은 황색 고체를 소결 깔때기를 통해 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (480 mL) 로 세척하고, 진공 하 건조시켜 (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 [54 g, 98.8 면적% HPLC 순도 (rt= 3.86 min.), m/z = 378 amu (M+H+) & 키랄 HPLC 방법 3 에 의한 99% 거울상이성질체 초과량) 를 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.42(s, 3H), 3.94(d, J= 12 Hz, 1H), 4.25-4.32(m, 1H), 6.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.6(d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.96(s, 1H)
실시예-2: (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트의 제조:
단계-1: N-[2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드의 제조:
테플론-블레이드 교반기, 환류 응축기 및 열-포켓이 장착된 0.5 L, 3 구 플라스크를, 질소 분위기 하에 주변 온도에서 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 (60 g, HPLC 에 의한 97 면적% 순도), THF (180 ml), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (44 g) 및 티타늄(IV)에톡시드 (77 mL) 로 충전하였다. 생성된 혼합물을 50℃ 로 가열하고 2 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 HPLC 에 의해 모니터링하였다 (HPLC 에 의한 >95% 전환). 반응물을 메틸 tert-부틸 에테르 (360 ml) 로 충전하고, 0 내지 10℃ 로 냉각시키고, 1 N HCl 수용액 (540 ml) 으로 천천히 켄칭하고, 10 min 동안 교반하였다. 2 개 상을 분리하고, 유기상을 물 (2 x 300 mL) 로 세척하였다. 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 미정제 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 주변 온도에서 메틸 tert-부틸 에테르 (100 ml) 에 용해하고, 활성탄 (1.8 g) 및 실리카 (5 g, 60-120 메쉬) 를 첨가하였다. 슬러리를 0.5 h 동안 교반하고, 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (0.3 L) 로 세척하였다. 여과물을 증발시켜, N-[2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드를 옅은 갈색 오일 (88 g, HPLC 방법 1 에 의한 84 면적% 순도) 로서 수득하였다.
단계-2: N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드의 제조:
a) 로듐 촉매 - RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp* 의 제조: 실시예 1 의 단계-4 에서 언급된 바와 같이 촉매를 제조하였다.
b) HCOOH-NEt3 혼합물의 제조: 실시예 1 의 단계-4 에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
c) N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드의 제조:
자석 교반기, 질소 유입구 및 열-포켓이 장착된 3 L 4 구 플라스크를 디메틸포름아미드 (1.5 L) 로 충전하고, 질소로 10 min 동안 탈기하였다. 그런 다음, RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp* (1.87 g) 를 질소 분위기 하에 22 내지 27℃ 에서 첨가하였다. 상기 유지된 용액에, 디메틸포름아미드 (260 ml) 에 용해한 N-[2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (88 g), 및 HCOOH-NEt3　(220 mL, 1.1:1 의 비) 용액을 22 내지 27℃ 에서 0.5 h 의 기간에 걸쳐 동시에 첨가하고, 생성된 혼합물을 22-27℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. HPLC 는 >97% 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (1700 ml) 로 켄칭하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 1000 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 증발시켜, N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (95 g) 를 수득하였다.
단계-3: (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민의 제조:
자석 교반기, 질소 유입구 및 열-포켓이 장착된 1L 3 구 플라스크를 주변 온도에서 N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (95 g) 및 MeOH (285 mL) 중 1 N HCl 로 충전하고, 반응 혼합물을 22-27℃ 에서 14 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 HPLC 에 의해 모니터링하였다. 유기 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 150 mL) 로 마쇄하고, 메틸 tert-부틸 에테르를 함유하는 유기상을 옅은 황색 오일성 잔류물로부터 분리하였다. (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민; 히드로클로라이드를 함유하는 옅은 황색 잔류물을 1 N 수성 NaOH 로 중화시키고 MTBE (3 x 150 ml) 로 추출하였다. 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민을 갈색 잔류물 (35 g; 99.5 면적% HPLC 순도 (rt= 2.64 min.), m/z = 198 amu (M+H+) & 키랄 HPLC 방법 1 에 의한 96.2% ee) 로서 수득하였다.　
단계-4: (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민의 제조:
자석 교반기, 환류 응축기 및 열-포켓이 장착된 250 mL, 3 구 플라스크를 (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민 (35 g, 96.2% ee), 에탄올 (140 ml), 메틸 이소티오시아네이트 (19.58 g) 및 트리에틸아민 (48 ml) 으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 14 h 동안 22-27℃ 에서 교반하였다. HPLC 분석은, (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민의 형성과 함께 >99% 전환을 나타내었다. 그런 다음, 유기 휘발물을 진공 하에 제거하고, 소듐 히드록시드 (17.15 g) 및 물 (140 mL) 을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 로 가열하고 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 물 (140 mL) 로 희석하고 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 200 mL) 로 추출하였다. 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고 진공 하 증발시켜, (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민을 갈색 오일 [41 g, 96 면적% HPLC 순도 (rt= 2.506 min.), m/z = 234 amu (M+H+)] 로서 제공하였다.
단계-5: (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트의 제조:
자석 교반기, 환류 응축기 및 열-포켓이 장착된 500 mL, 3 구 플라스크를 (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민 (41 g, 96% HPLC 순도), 톨루엔 (125 mL) 으로 충전하고, 질소 분위기 하에 110℃ 로 가열하였다. 그런 다음, 비스(4-클로로페닐) 2-페닐프로판디오에이트 (85 g) 를, 110℃ 에서 유지된 반응물에 3 부분으로 첨가하였다. 110℃ 에서 2 h 동안 교반한 후, HPLC 는 >99% 전환을 나타내었다. 반응물을 45 내지 50℃ 로 냉각시키고, 침전된 옅은 황색 고체를 소결 깔때기를 통해 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (480 mL) 로 세척하고, 진공 하 건조시켜 (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 (38 g, 99.3 면적% HPLC 순도, m/z = 378 amu (M+H+) & 키랄 HPLC 방법 3 에 의한 99% ee) 를 제공하였다.
실시예-3: (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트의 제조:
단계-1: N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드의 제조:
a) 로듐 촉매 - RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp* 의 제조: 실시예 1 의 단계-4 에서 언급된 바와 같이 촉매를 제조하였다.
b) HCOOH-NEt3 혼합물의 제조: 실시예 1 의 단계-4 에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
c) N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드의 제조:
20L 반응기를 N-[2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일) 에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (1275 g, 2.2 mol, HPLC 에 의한 68% 순도), 디메틸 포름아미드 (2550 ml) & 톨루엔 (2550 ml) 으로 충전하고, 질소로 10 min 동안 탈기하였다. 그런 다음, RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp* (7.0 g, 0.01 mol) 를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 5℃ 로 냉각시키고, 새로이 제조한 HCOOH-NEt3　(375 mL, 1.1:1 의 비) 용액을 30 min 의 기간에 걸쳐 적가하고, 0℃ 내지 5℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응을 HPLC 에 의해 모니터링하고, 물 (2550 mL) 로 켄칭하고, 톨루엔 (2550 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (3 x 3750 ml) 로 세척하고 증발시켜, N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드를 갈색 잔류물 (1150 g, HPLC 에 의한 68% 순도 (rt = 4.70 & 4.82 min)) 로서 수득하였다.
단계-2: (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민의 제조
자석 교반기, 질소 유입구 및 열-포켓이 장착된 5L 4 구 플라스크를 MTBE (3210 ml) 에 희석한 N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (1150 g) 로 충전하고, HCl 기체를 1 h 동안 25℃ 내지 30℃ 에서 퍼징하였다. 반응 진행을 HPLC 에 의해 모니터링하였다. 침전된 황색 히드로클로라이드 염을 여과하고, 잔류물을 MTBE (2 x 2000 ml) 로 세척하여, 옅은 황색 고체 (500 g) 를 수득하였다. (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민;히드로클로라이드를 함유하는 옅은 황색 고체를 2 N 수성 NaOH 로 pH 8.5 내지 9 로 조정하고, 톨루엔 (3 x 1000 ml) 으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (1L) 로 세척하고 증발시켜, (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민을 갈색 잔류물 (370 g; 98% HPLC 순도 (rt= 2.64 min.), m/z = 198 amu (M+H+) & 키랄 HPLC 방법 1 에 의한 93% ee) 을 수득하였다.　
단계-3: (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민의 제조:
자석 교반기, 환류 응축기 및 열-포켓이 장착된 2L 3 구 플라스크를 주변 온도에서 (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민 (165 g, 0.83 mol, 93% ee), 메탄올 (400 ml), 메틸 이소티오시아네이트 (91.86 g, 1.25 mol) 및 트리에틸아민 (225 ml, 1.67 mol) 으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 14 h 동안 22-27℃ 에서 교반하였다. HPLC 분석은, (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민의 형성과 함께 >99% 전환을 나타내었다. 그런 다음, 소듐 히드록시드 (67 g, 1.67 mol) 및 물 (660 mL) 을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃ 로 가열하고 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (3 x 660 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고 진공 하 증발시켜, (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민을 갈색 오일 (198 g, 94 면적% HPLC 순도), m/z = 234 amu (M+H+)) 로서 제공하였다.
단계-4: (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트의 제조:
20L 반응기를 (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민 (2070 g, 98% HPLC 순도), 톨루엔 (4140 mL) 으로 충전하고, 질소 분위기 하에 80℃ 로 가열하였다. 그런 다음, 비스(4-클로로페닐) 2-페닐프로판디오에이트 (3553 g, 8.8 mol) 를 45℃ 에서 톨루엔 (4140 ml) 에 용해하고, 80℃ 에서 유지된 반응물에 적가하였다. 100℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, HPLC 는 >99% 전환을 나타내었다. 반응물을 40℃ 미만으로 냉각시키고, 침전된 옅은 황색 고체를 여과하고 톨루엔 (3 x 2070 ml) 으로 세척하여, (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트를 첫 번째 로트 (1660 g, 99 면적% HPLC 순도 & 100% 거울상이성질체 초과량) 로서 제공하였다. 조합된 모액을 20L 반응기에 옮기고, 아세톤 (6210 ml) 을 첨가하고 22-27℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 침전된 옅은 황색 고체를 여과하고 톨루엔 (2070 ml x 3) 으로 세척하여, (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트를 두 번째 로트 (718 g, 99 면적% HPLC 순도 & 키랄 HPLC 방법 3 에 의한 100% 거울상이성질체 초과량) 로서 수득하였다.
실시예-4: (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민의 제조:
단계-1: N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드의 제조:
a) HCOOH-NEt3 혼합물의 제조: 실시예 1 의 단계-4 에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
b) N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드의 제조:
1L 3 구 둥근 바닥 플라스크를 N-[2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일) 에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (50 g, 85% HPLC 순도), 디메틸포름아미드 (100 ml), 톨루엔 (100 ml) 으로 충전하고, 질소로 10 min 동안 탈기하였다. 그런 다음, 펜타메틸시클로펜타디에닐 로듐 클로라이드 이량체 (150 mg) & (1R, 2R)-N-p-톨루엔술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민 (170 mg) 을 주변 온도에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 5℃ 로 냉각시키고, 새로이 제조한 HCOOH-NEt3　(15 mL, 1.1:1 의 비) 를 첨가하고 2 h 동안 교반하였다. 반응을 HPLC 에 의해 모니터링하고 물 (100 mL) 로 켄칭하고, 톨루엔 (200 mL) 으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (3 x 20 ml) 로 세척하고 증발시켜, N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드를 갈색 잔류물 (49 g, HPLC 에 의한 88% 순도) 로서 수득하였다.
단계-2: (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민의 제조:
자석 교반기, 질소 유입구 및 열-포켓이 장착된 5L 4 구 플라스크를 MTBE (147 ml) 에 희석한 N-[(1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (49 g) 로 충전하고, HCl 기체를 15 min 동안 25℃ 내지 30℃ 에서 퍼징하였다. 반응 진행을 HPLC 에 의해 모니터링하였다. 침전된 황색 히드로클로라이드 염을 여과하고, 잔류물을 MTBE (2 x 100 ml) 로 세척하여, 옅은 황색 고체 (35 g) 를 수득하였다. (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민;히드로클로라이드를 함유하는 옅은 황색 고체를 2 N 수성 NaOH 로 pH 8.5 로 조정하고, 톨루엔 (3 x 80 ml) 으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (100 ml) 로 세척하고 증발시켜, (1S)-2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에탄아민을 갈색 잔류물 (30 g; m/z = 198 amu (M+H+), 98.5% HPLC 순도 & 키랄 HPLC 방법 1 에 의한 99% ee) 로서 수득하였다.　
실시예-5: (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-6-(3,5-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트의 제조:
실시예 3 의 단계-4 에 기재된 과정과 유사한 과정이 이어졌다. (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민 (1 g, 96% HPLC 순도), 톨루엔 (3 mL) 및 비스(4-클로로페닐) 2-(3,5-디클로로페닐)프로판디오에이트 (2.8 g) 를 사용하여 반응을 실시하여, (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-6-(3,5-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 (1.1 g & 키랄 HPLC 방법 3 에 의한 94% 거울상이성질체 초과량 (rt = 5.01min), m/z = 448 amu (M+H+)) 를 수득하였다.
실시예-6: (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-6-(4-메톡시페닐)-8-메틸-7-옥소-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트의 제조:
실시예 3 의 단계-4 에서 기재된 과정과 유사한 과정이 이어졌다. (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민 (1 g, 96% HPLC 순도), 톨루엔 (3 mL) 및 비스(4-클로로페닐) 2-(4-메톡시페닐)프로판디오에이트 (2.6 g) 를 사용하여 반응을 실시하여, (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-6-(4-메톡시페닐)-8-메틸-7-옥소-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 (1.1 g & 키랄 HPLC 방법 3 에 의한 95% 거울상이성질체 초과량 (rt = 3.85 min), m/z = 408 amu (M+H+)) 를 수득하였다.
실시예-7: (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트의 제조:
실시예 3 의 단계-4 에 기재된 과정과 유사한 과정이 이어졌다. (4R)-4-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸-티아졸리딘-2-이민 (1 g, 96% HPLC 순도), 톨루엔 (3 mL) 및 비스(4-클로로페닐) 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판디오에이트 (2.7 g) 를 사용하여 반응을 실시하여, (3R)-3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 (1.05 g & 키랄 HPLC 방법 3 에 의한 97% 거울상이성질체 초과량 (rt = 4.66 min), m/z = 446 amu (M+H+)) 를 수득하였다.

Claims (17)

  1. 식 X 의 광학 활성 피리미디늄 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00036

    [식 중,
    C* 는 S 또는 R-배열의 비대칭 탄소 원자이고;
    R1 은 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C4-알케닐 또는 -CH2-페닐이고, 기는 비치환되거나 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 치환되고;
    R2 는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보- 또는 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 고리는 비치환되거나 R2a 로 치환되고;
    Het 은 D-1, D-2 및 D-3 에서 선택되고:
    Figure pct00037

    {식 중에서,
    Ra 는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 또는 페닐이고;
    n 은 0, 1 또는 2 이고,
    # 는 식 X 에서의 결합을 나타냄};
    R2a 는 할로겐, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, ORc, C(=O)ORc, C(=O)NRbRc, 페닐 또는 피리딜이고, 기는 비치환되거나 할로겐, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-할로알콕시로 치환되고;
    Rb 는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시이고;
    Rc 는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C6 시클로알킬이고;
    여기서, 2 개의 동일 자리 (geminally) 결합된 기 RcRb 는 이들이 결합하는 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있음],
    적어도 하기 단계를 포함하는 방법:
    (A) 식 V 의 화합물의;
    Figure pct00038

    [식 중,
    RA 는 S(=O)oRx , P(=O)(Rx)2, C1-C4-알콕시 또는 -CH2-페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 할로겐, 메톡시 또는 니트로로 치환되고;
    Rx 는 C1-C6 알킬 또는 아릴이며 이는 비치환되거나 할로겐으로 치환되고;
    o 는 1 또는 2 이고;
    W 는 할로겐, 히드록시, O-p-톨루엔술포닐, O-메탄술포닐 또는 O-트리플루오로메탄술포닐이고;
    Het 은 식 X 의 화합물에서 정의된 바와 같음],
    수소화 촉매 MXLn(η-아렌)m
    [식 중,
    M 은 주기율표의 VIII 족 내지 XII 족으로부터의 전이 금속이고;
    X 는 음이온이고;
    m 은 0 또는 1 이고;
    Ln 은 Ln1 또는 Ln2 이고,
    여기서
    Ln1 은 식 Ln1 의 키랄 리간드이고;
    Figure pct00039

    {식 중에서,
    C* 는 S 또는 R-배열의 비대칭 탄소 원자이고;
    R10 은 OH 또는 NH-SO2-R11 이고; 여기서
    R11 은 비치환되거나 서로 독립적으로 할로겐, C1-C10-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, SO3H 또는 SO3Na 로 치환된 아릴이거나;
    R11 은 C1-C10-퍼플루오로알킬 또는 R13R14N (R13 및 R14 는 독립적으로, 비치환되거나 C6-C10-아릴로 치환된 C1-C10-알킬을 나타내거나, R13 및 R14 는 각각 독립적으로 C6-C10-시클로알킬을 나타냄) 이고;
    R12 는 독립적으로, C6-C10-아릴 고리 또는 C6-C10-시클로알킬 고리를 나타내고, 여기서 고리는 비치환되거나 서로 독립적으로 할로겐, C1-C10-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, SO3H 또는 SO3Na 로 치환된 아릴이거나, R12 둘 모두는 함께 연결되어 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 5- 내지 10-원 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 형성함};
    Ln2 는 키랄 인 리간드임]
    및 a) 수소, b) N(R)3 (R 은 H 또는 C1-C6-알킬임) 및 HCOOH 의 혼합물, c) HCOONa 또는 HCOOK, d) C1-C8-알코올 및 t-BuOK, t-BuONa, 또는 t-BuOLi 의 혼합물, 및 e) a) ~ d) 로부터의 둘 이상의 조합에서 선택되는 수소 공급원의 존재 하의 수소화로, 식 VI 의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00040

    [식 중,
    C* 는 S 또는 R-배열의 비대칭 탄소 원자이고;
    RA, Het 및 W 는 식 V 의 화합물에서 정의된 바와 같음].
  2. 제 1 항에 있어서, (B) 제 1 항에서 정의된 바와 같은 식 VI 의 화합물을 산 또는 염기의 존재 하에 가수분해하여, 식 VII 의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    Figure pct00041

    [식 중,
    C*, Het 및 W 는 식 VI 의 화합물에서 정의된 바와 같음].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    (C) 제 2 항에서 정의된 바와 같은 식 VII 의 화합물을, 염기의 존재 하에 R1NCS (R1 은 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C4-알케닐 또는 -CH2-페닐이고, 기는 비치환되거나 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 치환됨) 와 반응시켜, 식 VIII 의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00042

    [식 중,
    C*, Het 및 R1 은 식 X 의 화합물에서 정의된 바와 같음];
    (D) 식 VIII 의 화합물을 식 IX 의 화합물과 반응시켜, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 식 X 의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00043

    [식 중,
    LG 는 할로겐, ORu 또는 SRu 에서 선택되는 이탈기이고; 여기서
    Ru 는 C1-C6-알킬 또는 아릴이며 이는 비치환되거나 할로겐으로 치환되고;
    R2 는 제 1 항에서의 식 X 의 화합물에서 정의된 바와 같음].
  4. 제 1 항에 있어서, 단계 (A) 에서 키랄 인 리간드 Ln2 가 하기 표-A 에 열거된 리간드 또는 그의 상응하는 거울상이성질체에서 선택되는 제조 방법:
    표-A: Cy=시클로헥실이고, Ph=페닐임
    Figure pct00044

    Figure pct00045
  5. 제 1 항에 있어서, η-아렌이 벤젠, p-시멘, 메시틸렌, 1,3,5-트리에틸벤젠, 헥사메틸벤젠, 아니솔, 1,5-시클로옥타디엔, 시클로펜타디에닐 (Cp), 노르보르나디엔 및 펜타메틸시클로펜타디에닐 (Cp*) 에서 선택되는 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, MXLn(η-아렌)m 이 MXLn1(η-아렌)m 이고, R10 이 NH-SO2-R11 이고; R12 및 R11 이 독립적으로, 비치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, SO3H 및 SO3Na 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되는 페닐인 제조 방법.
  7. 제 1 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, MXLn(η-아렌)m 이 MXLn1(η-아렌)m 이며 여기서 X 가 할라이드이고; R12 가 독립적으로 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐이고; R10 이 NH-SO2-R11 이며 -SO2-R11 이 p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐, 4-벤젠술포닐 또는 펜타플루오로페닐-술포닐인 제조 방법.
  8. 제 1 항 및 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 1 이고, MXLn(η-아렌)m 이 식 MXLnCp* (M 은 로듐, 루테늄, 이리듐, 팔라듐, 철, 백금 또는 니켈임) 의 것인 제조 방법:
    Figure pct00046
    .
  9. 제 1 항 및 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, M 이 로듐, 루테늄 또는 이리듐인 제조 방법.
  10. 제 2 항에 있어서, 단계 (B) 에서의 산이 염산, 황산, 인산, 폴리인산, 히드로요오드산, C1-C8-알킬-(COOH)y, C1-C8-할로알킬-(COOH)y, CH3SO3H, 시트르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산, 또는 이의 둘 이상의 혼합물에서 선택되고; 여기서 y 가 1 또는 2 인 제조 방법.
  11. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, R1 이 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C2-C4-알케닐이며 이는 비치환되거나 할로겐으로 치환되는 것인 제조 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, R2 가 페닐, 피리디닐 또는 티오페닐이며 이는 비치환되거나 R2a 로 치환되는 것인 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Het 가, n 이 0 이고 Ra 가 할로겐인 D-2 인 제조 방법.
  14. 식 V 의 화합물:
    Figure pct00047

    [식 중,
    RA, Het 및 W 는 제 1 항에서의 식 V 의 화합물에서 정의된 바와 같음].
  15. 식 VI 의 광학 활성 화합물:
    Figure pct00048

    [식 중,
    C* 는 S 또는 R-배열의 비대칭 탄소 원자이고;
    Het, W 및 RA 는 제 1 항에서의 식 VI 의 화합물에서 정의된 바와 같음].
  16. 식 VII 의 광학 활성 화합물:
    Figure pct00049

    [식 중,
    C* 는 S 또는 R-배열의 비대칭 탄소 원자이고;
    Het 는 D-2 또는 D-3 이고;
    W 는 제 2 항에서의 식 VII 의 화합물에서 정의된 바와 같음].
  17. 식 VIII 의 광학 활성 화합물:
    Figure pct00050

    [식 중,
    C* 는 S 또는 R-배열의 비대칭 탄소 원자이고;
    Het 는 제 3 항에서의 식 VIII 의 화합물에서 정의된 바와 같고;
    R1 는 제 3 항에서의 식 VIII 의 화합물에서 정의된 바와 같거나, 제 11 항에서 정의된 바와 같음].
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