JP2020517684A - 光学活性２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−４−イウム化合物を製造する方法 - Google Patents

光学活性２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−４−イウム化合物を製造する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Xの光学活性化合物及びそれらの中間体(式中、式Xの化合物の可変要素は、特許請求の範囲又は明細書に定義されている通りである)を製造する方法に関する。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、以下の反応順序に従って式Xの光学活性ピリミジニウム化合物を製造する方法に関する。
Figure 2020517684
本発明は、式Xの光学活性ピリミジニウム化合物を製造する方法に関する。式Xのピリミジニウム化合物は、WO2014/167084から公知である殺虫特性を有する。しかし、式Xの光学富化されたピリミジニウム化合物を製造する方法は、先行技術に記載されていない。光学活性ピリミジニウム化合物を製造する本方法は、イミン官能基に対してα-炭素原子に脱離基、例えばハロゲンを含む式Vの非環式イミン誘導体の不斉水素移動に基づく。しばしば、α-ハロイミン、例えば式Vのα-ハロイミン(式中、Wはハロゲンを表す)の水素化によって、対応するプロト脱ハロゲン化化合物(式中、Wは式VIにおいて水素である)の混合物になり、所望のα-ハロアミン、例えば式VIの化合物に加えて、アミン窒素によるα-ハロゲン原子の変位によりアジリジン誘導体が形成される。さらに、文献から、エナンチオマーが、異なる殺有害生物活性又は殺虫活性スペクトルを示すことができることは公知である。1つの特定のエナンチオマーは殺虫活性を示し、その対応物は昆虫に対して完全に不活性であり得ることも可能である。したがって、殺有害生物活性又は殺虫活性をもつキラル化合物をそのそれぞれの活性エナンチオマー形でのみ使用することが、あらゆる承認管理の厳しい要件になった。
WO2014/167084
したがって、式Xの光学活性化合物を90%超のエナンチオマー過剰率及び高収率で製造する方法が必要とされている。
この目的は、以降に詳述される方法によって達成される。
本発明の第1の態様は、式X
Figure 2020517684
 [式中、
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C4-アルケニル又は-CH2-フェニルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン若しくはC1〜C4-アルキルで置換されており、
R2は、5員又は6員の飽和、部分不飽和又は芳香族の炭素環式又はヘテロ環式環であり、ここで、環は、非置換であり、又はR2aで置換されており、
Hetは、D-1、D-2、及びD-3
Figure 2020517684
 から選択され、
Raはそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキルチオ、又はフェニルであり、
nは、0、1、又は2であり、
#は、式Xにおける結合を表し、
R2aは、ハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-ハロアルコキシ、ORc、C(=O)ORc、C(=O)NRbRc、フェニル、又はピリジルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル、若しくはC1〜C6-ハロアルコキシで置換されており、
Rbは、水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、又はC1〜C6-ハロアルコキシであり、
Rcは、水素、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、又はC1〜C6シクロアルキルであり、
2つのジェミナル結合基RcRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員の飽和、部分不飽和又は芳香族のヘテロ環式環を形成することがある]
の光学活性ピリミジニウム化合物を製造する方法であって、
(A)式V
Figure 2020517684
 [式中、
RAは、S(=O)oRx、P(=O)(Rx)2、C1〜C4-アルコキシ、又は-CH2-フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であり、又はハロゲン、メトキシ、若しくはニトロで置換されており、
Rxは、非置換又はハロゲンで置換されている、C1〜C6アルキル又はアリールであり、
oは、1又は2であり、
Wは、ハロゲン、ヒドロキシ、O-p-トルエンスルホニル、O-メタンスルホニル、又はO-トリフルオロメタンスルホニルであり、
Hetは、式Xの化合物において定義されている通りである]
の化合物を、水素化触媒MXLn(η-アレーン)m
[式中、
Mは、周期表のVIII族〜XII族の遷移金属であり、
Xは、アニオンであり、
mは、0又は1であり、
Lnは、Ln1又はLn2であり、
ここで、
Ln1は、式Ln1
Figure 2020517684
 (式中、
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
R10は、OH又はNH-SO2-R11であり、ここで、
R11は、非置換又はハロゲン、C1〜C10-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、若しくはSO3Naで置換されているアリール、
あるいは
C1〜C10-ペルフルオロアルキル又はR13R14Nであり、ここで、R13及びR14は独立して、非置換又はC6〜C10-アリールで置換されているC1〜C10-アルキルを表し、あるいはR13及びR14はそれぞれ独立して、C6〜C10-シクロアルキルを表し、
R12は独立して、C6〜C10-アリール環又はC6〜C10-シクロアルキル環を表し、ここで、環は、非置換であり、又は互いに独立して、ハロゲン、C1〜C10-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、若しくはSO3Naで置換されており、あるいは両方のR12が一緒に連結して、3〜6員炭素環式環又は5〜10員部分不飽和炭素環式環を形成する)
のキラルリガンドであり、
Ln2は、キラルリンリガンドである]
並びにa)水素、b)N(R)3(式中、Rは、H又はC1〜C6-アルキルである)とHCOOHの混合物、c)HCOONa又はHCOOK、d)C1〜C8-アルコールとt-BuOK、t-BuONa、又はt-BuOLiの混合物、及びe)a)〜d)の2つ以上の組合せから選択される水素源の存在下で水素化して、式VI
Figure 2020517684
 [式中、C*、RA、Het及びWは、式Vの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップと、
(B)本明細書に定義する式VIの化合物を酸又は塩基の存在下で加水分解して、
式VII
Figure 2020517684
 [式中、C*、Het、及びWは、式VIの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップと、
(C)本明細書に定義する式VIIの化合物とR1NCS(式中、R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C4-アルケニル、又は-CH2-フェニルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン若しくはC1〜C4-アルキルで置換されている)を塩基の存在下で反応させて、式VIII
Figure 2020517684
 [式中、C*、Het、及びR1は、式VIIの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップと、
(D)本明細書に定義する式VIIIの化合物と式IX
Figure 2020517684
 [式中、
LGは、ハロゲン、ORu、又はSRu(式中、Ruは、非置換又はハロゲンで置換されている、C1〜C6-アルキル又はアリールである)から選択される脱離基であり、
R2は、式Xの化合物において定義されている通りである]
の化合物を反応させて、式Xの化合物を得るステップと
を少なくとも含む方法に関する。
式Xの化合物を製造する方法は、少なくとも
(E)式I
Figure 2020517684
 [式中、Wは本明細書に定義する通りであり、X1は、ハロゲンである]
の化合物とNH(RQ)(Rp).HCl(式中、RQ及びRpは独立して、C1〜C6-アルキル若しくはC1〜C6-アルコキシであり、又はRQ及びRpは一緒に連結して、5〜7員の炭素環式又はヘテロ環式環を形成する)を塩基の存在下で反応させて、式II
Figure 2020517684
 [式中、RQ、Rp、及びWは本明細書に定義する通りである]
の化合物を得るステップと、
(F)本明細書に定義するHetと本明細書に定義する式IIの化合物をRLMgX1又はRLLi(式中、RLは、C1〜C6-アルキルであり、X1は、ハロゲン及び金属ハライドであり、ここで、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はマグネシウムである)の存在下で反応させて、式III
Figure 2020517684
 [式中、Het及びWは本明細書に定義する通りである]
の化合物を得るステップと、
(G)本明細書に定義する式IIIの化合物と式IV
Figure 2020517684
 [式中、RAは、式Vの化合物において定義されている通りである]
の化合物をルイス酸、例えばチタン(IV)アルコキシド若しくは酢酸銅(II)の存在下で、又は有機酸若しくは無機酸の存在下で反応させて、本明細書に定義する式Vの化合物を得るステップと
によって式Vの化合物を製造する方法を、場合によってさらに含む。
式IIIの化合物は、本明細書に記載される方法又はWO2014/167084から公知の方法又は文献で公知の他の方法に類似して製造することもできる。
本方法において使用される出発原料は市販品であり、又は文献で公知の方法で製造することができる。
本発明の更なる態様は、本明細書に定義する式Xの光学活性化合物を製造する方法であって、本明細書に記載される(G)、(F)、(E)、(D)、(C)、(B)、及び(A)のステップの1つ以上を、好ましくは本明細書に記載される順序(G)→(F)→(E)→(A)→(B)→(C)→(D)で含む方法に関する。
アミン化合物、特に例えば式VIにおけるアミン官能基に隣接している炭素原子に脱離基を有する光学富化されたアミン化合物は、いくつかのヘテロ環誘導体の製造における用途の広い中間体として使用することができる。さらに、式VIの光学富化されたアミンは、精製化学薬品、医薬品及び農薬の製造における用途の広い中間体として使用することができる。さらに、式VIの化合物は、アミン誘導体又はN含有ヘテロ環式部分をもつ殺有害生物剤、例えば式VII、VIIIの化合物又はWO2014/167084に報告されている無脊椎有害生物を駆除するのに有用である式Xの化合物の製造に有用な中間体である。しかし、アミン官能基に隣接している炭素原子に脱離基を有する式VIの光学富化された化合物を製造する方法は知られておらず、式VIの化合物と類似している化合物を製造することが文献で知られている方法は、反応条件、収率、及び/若しくは後処理の必要性の点から不利であり、又は工業規模生産に全く適さないものとするいくつかの制限を被る。
したがって、式VIの光学富化された化合物を製造する方法、さらに詳細には式VIの光学富化された化合物をエナンチオマー過剰、好ましくは70%超、より好ましくは85%超、最も好ましくは90%超で製造する方法を開発する必要がある。
この目的は、式VIの光学活性化合物、及び式VIの光学活性化合物をエナンチオマー過剰で製造する方法を提供することによって達成される。
本発明の更なる態様は、本明細書に定義する式VI
Figure 2020517684
 の化合物を、本明細書のステップ(A)に記載されているように、本明細書に定義する式V
Figure 2020517684
 の化合物の水素化によって製造する方法に関する。
本発明の更なる態様は、式Vの化合物又はその塩及びN-オキシドに関する。
本発明の更なる態様は、式VI
Figure 2020517684
 [式中、C*、RA、Het、及びWは本明細書に定義する通りである]
の化合物又はその塩及びN-オキシドに関する。
アミン化合物、特に例えば式VIIにおけるアミン官能基に隣接している炭素原子に脱離基を有する光学富化されたアミン化合物は、いくつかのヘテロ環誘導体の製造における用途の広い中間体として使用することができる。さらに、式VIIの光学富化されたアミンは、精製化学薬品、医薬品及び農薬の製造における用途の広い中間体として使用することができる。さらに、式VIIの化合物は、アミン誘導体又はN含有ヘテロ環式部分をもつ殺有害生物剤、例えば式VIIIの化合物又はWO2014/167084に報告されている無脊椎有害生物を駆除するのに有用である式Xの化合物の製造に有用な中間体である。しかし、アミン官能基に隣接している炭素原子に脱離基を有する式VIIの光学富化された化合物を製造する方法は知られておらず、式VIIの化合物と類似している化合物を製造することが文献で知られている方法は、反応条件、収率、及び/若しくは後処理の必要性の点から不利であり、又は工業規模生産に全く適さないものとするいくつかの制限を被る。
したがって、式VIIの光学活性化合物を製造する方法、さらに詳細には式VIIの光学活性化合物をエナンチオマー過剰、好ましくは80%超、より好ましくは85%超、最も好ましくは90%超で製造する方法を開発する必要がある。
この目的は、式VIIの光学活性化合物及び式VIIの光学活性化合物をエナンチオマー過剰で製造する方法を提供することによって達成される。
本発明の更なる態様は、本明細書に定義する式VII
Figure 2020517684
 の化合物を、本明細書に定義する式VI
Figure 2020517684
 の化合物を、本明細書のステップ(B)に記載されているように、酸又は塩基の存在下で加水分解することによって製造する方法に関する。
本発明の更なる態様は、式VII
Figure 2020517684
 [式中、C*、R1、及びWは本明細書に定義する通りである]
の化合物又はその塩及びN-オキシドに関する。
さらに、式VIIIの光学富化されたチアゾリジン-2-イミン化合物は、WO2014/167084に報告されている無脊椎有害生物を駆除するのに有用である式Xの化合物の製造で用途の広い中間化合物として使用することができる。さらに、本明細書に定義する式VIIIの光学富化されたチアゾリジン-2-イミン化合物を製造する方法は、文献では報告されていない。
したがって、式VIIIの光学富化された化合物を製造する方法、さらに詳細には式VIIIの光学活性化合物をエナンチオマー過剰、好ましくは80%超、より好ましくは90%超、最も好ましくは95%超で製造する方法を開発する必要がある。
この目的は、式VIIIの光学活性化合物及び式VIIIの光学活性化合物をエナンチオマー過剰で製造する方法を提供することによって達成される。
本発明の更なる態様は、本明細書に定義する式VIII
Figure 2020517684
 の化合物を、本明細書に定義する式VII
Figure 2020517684
 の化合物とR1NCS(式中、R1は本明細書に定義する通りである)を、本明細書のステップ(C)に記載されているように、塩基の存在下で反応させることによって製造する方法に関する。
本発明の更なる態様は、式VIII
Figure 2020517684
 [式中、C*、Het、及びR1は本明細書に定義する通りである]
の化合物又はその塩及びN-オキシドに関する。
本発明の更なる態様は、本明細書のステップ(D)に記載されているように、本明細書に定義する式VIIIの化合物と本明細書に定義する式IXの化合物を反応させることによって、本明細書に定義する式Xの化合物を製造する方法に関する。
式Xの化合物の分子構造は、異なる等電子式で存在することがあり、それぞれ、以下で示す異なる原子上に形式正電荷及び形式負電荷を有する。本発明は、式Xの化合物の代表的等電子構造すべてを製造する方法に及ぶ。
Figure 2020517684
「本発明」、「発明」又は「本発明の方法」は、ステップ(G)、(F)、(E)、(D)、(C)、(B)、及び(A)の1つ以上、好ましくはステップ(D)、(C)、(B)、及び(A)の1つ以上を指す。「本発明の化合物」又は「本発明による化合物」、すなわち本明細書に定義する式VI、VII、又はVIIIの化合物は、化合物(複数可)、及びその塩、互変異性体又はN-オキシドの形成が可能である場合これらの誘導体を含む。
「立体異性体(複数可)」という用語は、両方の光学異性体、例えばエナンチオマー又はジアステレオマー(後者は分子中のキラル中心が1つを超えるために存在する)、及び幾何異性体(シス/トランス異性体)を包含する。本発明又は本発明の化合物は、本発明の化合物の考え得るあらゆる立体異性体、すなわち単一のエナンチオマー又はジアステレオマー、及びその混合物に関する。
本発明による化合物は非結晶であってもよく、あるいは異なる1つ以上の結晶状態(多形体)で存在してもよい。それらは、異なる巨視的特性、例えば安定性を有し、又は異なる生物学的特性、例えば活性を示すことがある。本発明は、本発明による非結晶及び結晶化合物、本発明によるそれぞれの化合物の異なる結晶状態の混合物、並びにそれらの非結晶又は結晶塩に関する。
本発明による化合物の塩は、例えば本発明による化合物が塩基性官能基を有する場合化合物と該当するアニオンの酸を反応させること、又は本発明による酸性化合物と好適な塩基を反応させることによって慣例的に形成することができる。本発明による化合物の塩は、好ましくは農学的及び/又は獣医学的に許容される塩、好ましくは農学的に許容される塩である。
「N-オキシド」という用語は、N-オキシド部分に酸化される第三級窒素原子を少なくとも1個有する本発明の化合物であればいずれも包含する。
本明細書で用いられるように、「水素化触媒」という用語は、均一系水素化触媒を包含する。当技術分野において、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、パラジウム、鉄又はニッケルが高活性触媒を形成することは公知である。本発明による好ましい水素化触媒を、以下にさらに記載する。
有用な酸付加塩のアニオンは、主にハライド、例えばクロリド、ブロミド、及びフルオリド;スルホナート、ホスファート、ニトラート、カーボナート、ヘキサフルオロシリカート、ヘキサフルオロホスファート、ベンゾアート、並びにC1〜C4-アルカン酸のアニオンであり、好ましくはホルマート、アセタート、プロピオナート及びブチラートである。それらは、M又はMLnと対応するアニオンの酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸又は硝酸を反応させることによって形成することができる。
可変要素の上記の定義に記載されている有機部分又は基は、ハロゲンという用語のように、個々の基のメンバーの個々の記載名の総称である。接頭辞Cn〜Cmは、いずれの場合にも、基中の可能な炭素原子数を示す。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味すると理解される。
「部分又は完全ハロゲン化されている」という用語は、所与の基における水素原子の1つ以上、例えば1、2、3、4若しくは5又はすべてが、ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素によって置き換えられていることを意味すると理解される。
本明細書において(さらにCn〜Cm-アルキルアミノ、ジ-Cn〜Cm-アルキルアミノ、Cn〜Cm-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Cn〜Cm-アルキルアミノ)カルボニル、Cn〜Cm-アルキルチオ、Cn〜Cm-アルキルスルフィニル及びCn〜Cm-アルキルスルホニルにおいても)用いられる「Cn〜Cm-アルキル」という用語は、n〜m個、例えば1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体を指す。C1〜C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
本明細書において(さらにCn〜Cm-ハロアルキルスルフィニル及びCn〜Cm-ハロアルキルスルホニルにおいても)用いられる「Cn〜Cm-ハロアルキル」という用語は、(前述のように)n〜m個の炭素原子、例えば1〜10個、特に1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキル基(これらの基における水素原子の一部又はすべては、前述のハロゲン原子によって置き換えられていることがある)、例えばC1〜C4-ハロアルキル、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルなどを指す。C1〜C10-ハロアルキルという用語は特に、メチル又はエチルと同義であるC1〜C2-フルオロアルキル(ここで、1、2、3、4又は5個の水素原子がフッ素原子で置換されている)、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びペンタフルオロメチルを含む。
同様に、「Cn〜Cm-アルコキシ」及び「Cn〜Cm-アルキルチオ」(又はCn〜Cm-アルキルスルフェニル)はそれぞれ、アルキル基におけるいずれかの結合において(前述のように)n〜m個の炭素原子、例えば1〜10個、特に1〜6個又は1〜4個の炭素原子がそれぞれ酸素(又は硫黄)連結を通じて結合している直鎖状又は分枝状アルキル基を指す。例としては、C1〜C4-アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ及びtert-ブトキシ、さらにC1〜C4-アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、及びn-ブチルチオが挙げられる。
したがって、「Cn〜Cm-ハロアルコキシ」及び「Cn〜Cm-ハロアルキルチオ」(又はCn〜Cm-ハロアルキルスルフェニル)という用語はそれぞれ、アルキル基におけるいずれかの結合において(前述のように)n〜m個の炭素原子、例えば1〜10個、特に1〜6個又は1〜4個の炭素原子がそれぞれ酸素又は硫黄連結を通じて結合している直鎖状又は分枝状アルキル基(ここで、これらの基における水素原子の一部又はすべては、前述のハロゲン原子によって置き換えられていることがある)、例えばC1〜C2-ハロアルコキシ、例えばクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、1-クロロエトキシ、1-ブロモエトキシ、1-フルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ及びペンタフルオロエトキシ、さらにC1〜C2-ハロアルキルチオ、例えばクロロメチルチオ、ブロモメチルチオ、ジクロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、クロロフルオロメチルチオ、ジクロロフルオロメチルチオ、クロロジフルオロメチルチオ、1-クロロエチルチオ、1-ブロモエチルチオ、1-フルオロエチルチオ、2-フルオロエチルチオ、2,2-ジフルオロエチルチオ、2,2,2-トリフルオロエチルチオ、2-クロロ-2-フルオロエチルチオ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチルチオ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチルチオ、2,2,2-トリクロロエチルチオ及びペンタフルオロエチルチオなどを指す。同様に、C1〜C2-フルオロアルコキシ及びC1〜C2-フルオロアルキルチオという用語は、それぞれ酸素原子又は硫黄原子を介して分子の残部に結合しているC1〜C2-フルオロアルキルを指す。
本明細書で用いられる「C2〜Cm-アルケニル」という用語は、2〜m個、例えば2〜10個又は2〜6個の炭素原子を有し、いずれかの位置に二重結合を有する分枝状又は非分枝状不飽和炭化水素基、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルを意味する。
本明細書で用いられる「C2〜Cm-アルキニル」という用語は、2〜m個、例えば2〜10個又は2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1つの三重結合を含む分枝状又は非分枝状不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどを指す。
基における接尾辞「-カルボニル」又は「C(=O)」は、いずれの場合にも基がカルボニルC=O基を介して分子の残部に結合していることを表す。これは、例えばアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニルにおいて該当する。
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル又はナフチル、特にフェニル(置換基としてC6H5とも表現される)を指す。
「環系」という用語は、2つ以上の直接に連結している環を表す。
本明細書で用いられる「C3〜Cm-シクロアルキル」という用語は、3〜m員飽和脂環式基の単環式環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロデシルを指す。
本明細書で用いられる「5〜10員部分不飽和炭素環式環」という用語は、5〜10個の炭素原子を含む部分不飽和の単環式又は二環式環、例えばインダンを指す。
本明細書で用いられる「3〜7員炭素環式環」という用語は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタン環を指す。
「ヘテロ環式環」という用語は、「1、2、3又は4個のヘテロ原子を含むことがある3、4、5、6若しくは7員飽和、部分不飽和又は芳香族のヘテロ環式環」を指し、あるいはヘテロ原子(複数可)(基(複数可))が本明細書で用いられるN(N-置換基)、O及びS(S-置換基)から選択される「ヘテロ原子基を含む」は、飽和、部分不飽和又は芳香族(完全不飽和)である単環式基を指す。ヘテロ環式基は、炭素環員又は窒素環員を介して分子の残部に結合していてもよい。
3、4、5、6又は7員飽和ヘテロシクリル又はヘテロ環式環の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロチエニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、5-ピラゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、2-オキサゾリジニル、4-オキサゾリジニル、5-オキサゾリジニル、3-イソオキサゾリジニル、4-イソオキサゾリジニル、5-イソオキサゾリジニル、2-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、5-チアゾリジニル、3-イソチアゾリジニル、4-イソチアゾリジニル、5-イソチアゾリジニル、1,2,4-オキサジアゾリジン-3-イル、1,2,4-オキサジアゾリジン-5-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-3-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-5-イル、1,2,4-トリアゾリジン-3-イル,-1,3,4-オキサジアゾリジン-2-イル、1,3,4-チアジアゾリジン-2-イル、1,3,4-トリアゾリジン-2-イル、2-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、1,3-ジオキサン-5-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、2-ピペラジニル、1,3,5-ヘキサヒドロトリアジン-2-イル及び1,2,4-ヘキサヒドロトリアジン-3-イル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、1-オキソチオモルホリン-2-イル、1-オキソチオモルホリン-3-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-2-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-3-イル、ヘキサヒドロアゼピン-1-、-2-、-3-又は-4-イル、ヘキサヒドロオキセピニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジアゼピニル、ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピニル、ヘキサヒドロ-1,3-オキサゼピニル、ヘキサヒドロ-1,4-オキサゼピニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジオキセピニル、ヘキサヒドロ-1,4-ジオキセピニルなどが挙げられる。
3、4、5、6又は7員部分不飽和ヘテロシクリル又はヘテロ環式環の例としては、2,3-ジヒドロフラ-2-イル、2,3-ジヒドロフラ-3-イル、2,4-ジヒドロフラ-2-イル、2,4-ジヒドロフラ-3-イル、2,3-ジヒドロチエン-2-イル、2,3-ジヒドロチエン-3-イル、2,4-ジヒドロチエン-2-イル、2,4-ジヒドロチエン-3-イル、2-ピロリン-2-イル、2-ピロリン-3-イル、3-ピロリン-2-イル、3-ピロリン-3-イル、2-イソオキサゾリン-3-イル、3-イソオキサゾリン-3-イル、4-イソオキサゾリン-3-イル、2-イソオキサゾリン-4-イル、3-イソオキサゾリン-4-イル、4-イソオキサゾリン-4-イル、2-イソオキサゾリン-5-イル、3-イソオキサゾリン-5-イル、4-イソオキサゾリン-5-イル、2-イソチアゾリン-3-イル、3-イソチアゾリン-3-イル、4-イソチアゾリン-3-イル、2-イソチアゾリン-4-イル、3-イソチアゾリン-4-イル、4-イソチアゾリン-4-イル、2-イソチアゾリン-5-イル、3-イソチアゾリン-5-イル、4-イソチアゾリン-5-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-1-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-2-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-3-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-4-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-5-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-1-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-3-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-4-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-5-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-1-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-3-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-4-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-5-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-2-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-3-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2-、3-、4-、5-若しくは6-ジ-又はテトラヒドロピリジニル、3-ジ-又はテトラヒドロピリダジニル、4-ジ-又はテトラヒドロピリダジニル、2-ジ-又はテトラヒドロピリミジニル、4-ジ-又はテトラヒドロピリミジニル、5-ジ-又はテトラヒドロピリミジニル、ジ-又はテトラヒドロピラジニル、1,3,5-ジ-又はテトラヒドロトリアジン-2-イル、1,2,4-ジ-又はテトラヒドロトリアジン-3-イル、2,3,4,5-テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、3,4,5,6-テトラヒドロ[2H]アゼピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、2,3,4,7テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、2,3,6,7テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、テトラヒドロオキセピニル、例えば2,3,4,5-テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、2,3,4,7テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、2,3,6,7テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、テトラヒドロ-1,3-ジアゼピニル、テトラヒドロ-1,4-ジアゼピニル、テトラヒドロ-1,3-オキサゼピニル、テトラヒドロ-1,4-オキサゼピニル、テトラヒドロ-1,3-ジオキセピニル及びテトラヒドロ-1,4-ジオキセピニルが挙げられる。
5員又は6員芳香族ヘテロ環式(ヘタリール)又はヘテロ芳香族環の例は、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1,3,4-トリアゾール-2-イル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル及び2-ピラジニルである。
「キラルリンリガンド」という用語は、金属触媒水素化反応におけるリガンドとしての使用で当技術分野において公知であるすべてのキラルリンリガンド、例えば「Modern Rhodium-Catalyzed Organic Reactions、P. Andrew Evans編(Wiley社)中のRhodium-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation、Yongxiang Chi、Wenjun Tang、及びXumu Zhang、1〜31頁(2005年)」及び「Molecules、2000年、5巻、4〜18頁」から公知のキラルリンリガンドを包含する。
「置換されている」という用語は別段の指定のない限り、1つ、2つ又は可能な最大数の置換基で置換されていることを指す。式Iの化合物において定義された置換基が1つより多い場合、それらは互いに独立して、別段の記載のない限り同じ又は異なる。
本明細書に定義されていない用語の意味は、一般に当業者に公知であり、又は文献で公知である。
本発明の好ましい実施形態を後述する。
本発明の一実施形態において、R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、又はC2〜C4-アルケニルである。
別の実施形態において、R1は、C1〜C4-アルキルである。
別の実施形態において、R1は、メチル又はエチルである。
別の実施形態において、R1は、メチルである。
本発明の一実施形態において、R2は、非置換又はR2aで置換されている、フェニル、ピリジニル又はチオフェニルである。
別の実施形態において、R2は、非置換又はR2aで置換されているフェニルであり、ここで、R2aは、ハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-ハロアルコキシ、ORc、C(=O)ORc、C(=O)NRbRc、フェニル、又はピリジルであり、それらの基は非置換であり、又はハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル若しくはC1〜C6-ハロアルコキシで置換されている。
別の実施形態において、R2は、非置換又はハロゲン、C1〜C4-アルキル、若しくはC1〜C3-ハロアルキルで置換されているフェニルである。
別の実施形態において、R2は、非置換又はトリフルオロメチル若しくはハロゲン、好ましくは塩素で置換されているフェニルである。
別の実施形態において、R2は、フェニル、3,5-ジクロロフェニル、又は3-トリフルオロメチルフェニルである。
別の実施形態において、R2は、フェニルである。
別の実施形態において、R2は、3,5-ジクロロフェニルである。
別の実施形態において、R2は、3-トリフルオロメチルフェニルである。
実施形態において、Raは、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、又はCNである。
別の実施形態において、Raは、ハロゲン、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキルチオ、又はフェニルである。
好ましい実施形態において、Raは、ハロゲン又はC1〜C6-アルキルである。
より好ましい実施形態において、Raは、ハロゲン又はC1〜C6-アルキルである。
最も好ましい実施形態において、Raは、ハロゲン、好ましくはClである。
別の好ましい実施形態において、Raは、フェニルである。
実施形態において、RAは、S(=O)Rxである。
別の実施形態において、RAは、S(=O)2Rxである。
別の実施形態において、RAは、P(=O)(Rx)2である。
別の実施形態において、RAは、C1〜C4-アルコキシである。
別の実施形態において、RAは、-CH2-フェニルであり、ここで、フェニルは非置換であり、又はハロゲン、メトキシ、若しくはニトロで置換されている。
実施形態において、nは、0である。
別の実施形態において、nは、1である。
別の実施形態において、nは、2である。
本発明の一実施形態において、Hetは、D-2である。
本発明の一実施形態において、Hetは、D-1、D-2及びD-3
(式中、
Raは、クロロであり、
nは、1である)
から選択される。
別の実施形態において、Hetは、D-1a、D-2a及びD-3aである。
Figure 2020517684
 別の実施形態において、Hetは、D-1aである。
別の実施形態において、Hetは、D-2aである。
別の実施形態において、Hetは、D-3aである。
本発明の一実施形態において、式Xの化合物は、以下の化合物X-1〜X-6の1つである。
Figure 2020517684
本発明の一実施形態において、式Xの化合物は、化合物X-1である。
本発明の別の実施形態において、式Xの化合物は、化合物X-2である。
本発明の別の実施形態において、式Xの化合物は、化合物X-3である。
本発明の別の実施形態において、式Xの化合物は、化合物X-4である。
本発明の別の実施形態において、式Xの化合物は、化合物X-5である。
本発明の別の実施形態において、式Xの化合物は、化合物X-6である。
実施形態において、Wは、ハロゲン、ヒドロキシ、O-p-トルエンスルホニル、O-メタンスルホニル、又はO-トリフルオロメタンスルホニルである。
好ましい実施形態において、Wは、ハロゲン、O-p-トルエンスルホニル、O-メタンスルホニル、又はO-トリフルオロメタンスルホニルである。
より好ましい実施形態において、Wは、ハロゲンである。
実施形態において、Rxは、C1〜C6-アルキルである。
好ましい実施形態において、Rxは、C1〜C4-アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、tert-ブチルである。
より好ましい実施形態において、Rxは、tert-ブチルである。
別の実施形態において、Rxは、非置換又はハロゲンで置換されているアリールである。
好ましい実施形態において、Rxは、非置換アリールである。
別の好ましい実施形態において、Rxは、ハロゲンで置換されているアリールである。
本発明のステップ(A)、(B)、(C)及び(D)に関して好ましい実施形態を以降に記載する。
一般に、以降に詳述されるステップ(A)、(B)、(C)及び(D)において行われる反応ステップは、そのような反応にとって慣例である反応容器で行われ、反応は、連続式、半連続式又はバッチ式で実施される。
一般に、特定の反応は、大気圧下で実施される。しかし、反応は、減圧下で実施されることもある。
一般に、反応ステップ(A)、(B)、(C)、又は(D)のいずれかによって得られる生成物はエナンチオマー過剰になる。しかし、エナンチオマー過剰は、エナンチオマーの単離、精製、例えば結晶化時、及び生成物の使用時又は後にさらに増加させることができる。
反応の温度及び時間は、広範に変えることができ、それらは、当業者が類似した反応から知る。温度は、溶媒の還流温度に依存することが多い。他の反応は、好ましくは室温、すなわち約25℃で行われ、又は氷冷下、すなわち約0℃で行われる。反応の終了は、当業者に公知の方法、例えば薄層クロマトグラフィー又はHPLC又はGCによって監視することができる。
別段の指示のない限り、反応において使用される反応物のモル比は、0.2:1〜1:0.2、好ましくは0.5:1〜1:0.5、より好ましくは0.8:1〜1:0.8の範囲である。好ましくは、等モル量が使用される。
別段の指示のない限り、原則として、反応物を任意所望の順序で互いに接触させることができる。
当業者は、反応物又は試薬が感湿性である場合、反応は不活性ガス中、例えば窒素雰囲気下で実施されるべきであり、乾燥した溶媒を使用すべきであることを知っている。
当業者は、反応の終了後の反応混合物の最良の後処理も知っている。
以下に、本発明のステップ(A)に関する好ましい実施形態を記載する。上記の好ましい実施形態及び引き続き以下に説明される本発明のステップ(A)の実施形態は、単独で又は互いに組み合わせて好ましいと理解されるものとすることを理解すべきである。
一実施形態において、水素源は、b)N(R)3(式中、Rは、H又はC1〜C6-アルキルである)とHCOOHの混合物、c)HCOONa、及びd)イソプロピルアルコールとt-BuOK又はt-BuONa又はt-BuOLiの混合物から選択される水素源である。
一実施形態において、水素源は、水素である。
一実施形態において、水素源は、N(R)3とHCOOHの混合物である。
実施形態において、Rは、Hである。
別の実施形態において、Rは、C1〜C6-アルキルである。
別の実施形態において、Rは、C1〜C4-アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、tert-ブチルである。
好ましい実施形態において、Rは、H、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルである。
より好ましい実施形態において、Rは、H又はエチルである。
最も好ましい実施形態において、Rは、エチルである。
実施形態において、N(R)3とHCOOHとの容量比は、1:2〜1:10の範囲である。
好ましい実施形態において、N(R)3とHCOOHとの容量比は、1:1〜1:4の範囲である。
より好ましい実施形態において、N(R)3とHCOOHとの容量比は、1:1〜1:3の範囲である。
別の実施形態において、水素源は、HCOONaである。
別の実施形態において、水素源は、HCOOKである。
別の実施形態において、水素源は、イソプロピルアルコールとt-BuOKの混合物である。
別の実施形態において、水素源は、イソプロピルアルコールとt-BuONaの混合物である。
実施形態において、mは、0である。
実施形態において、mは、1である。
実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、非置換又はC1〜C4-アルキルで置換されているアリール環である)である。
実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、ベンゼン、p-シメン、メシチレン、2,4,6-トリエチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、アニソール、1,5-シクロオクタジエン、シクロペンタジエニル(Cp)、ノルボルナジエン、及びペンタメチルシクロペンタジエニル(Cp*)から選択される)である。
実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、ベンゼン、p-シメン、メシチレン、2,4,6-トリエチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、アニソール、1,5-シクロオクタジエン、シクロペンタジエニル(Cp)、及びペンタメチルシクロペンタジエニル(Cp*)から選択される)である。
別の実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、シクロペンタジエニル(Cp)及びペンタメチルシクロペンタジエニル(Cp*)から選択される)である。
別の実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、シクロペンタジエニル(Cp)である)である。
別の実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、ペンタメチルシクロペンタジエニル(Cp*)である)である。
別の実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、ベンゼン、p-シメン、メシチレン、2,4,6-トリエチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、アニソール、及び1,5-シクロオクタジエンから選択される)である。
実施形態において、Xは、M又はMLnと対応するアニオンの酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、テトラフルオロホウ酸、又はヘキサフルオロリン酸を反応させることによって形成されるアニオンである。
別の実施形態において、Xは、ハライド、ヘキサフルオロシリカート、ヘキサフルオロホスファート、ベンゾアート、スルホナート、及びC1〜C6-アルカン酸のアニオン、好ましくはホルマート、アセタート、プロピオナート及びブチラートから選択される。
別の実施形態において、Xは、クロリド、ブロミド、及びヨージドから選択されるハライドである。
別の実施形態において、Xは、クロリド又はブロミドである。
別の実施形態において、Xは、クロリドである。
別の実施形態において、Xは、テトラフルオロボラートである。
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、R12及びR11は独立して、非置換又は置換アリールである)である。
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、R12及びR11は独立して、置換アリールである)である。
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、R12及びR11は独立して、非置換アリールである)である。
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、ここで、R11は、置換アリールであり、R12は、C6〜C10-シクロアルキルである)である。
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、ここで、R11は、置換アリールであり、R12は、非置換アリールである)である。
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、ここで、R11は、非置換アリールであり、R12は、置換アリールである)である。
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、ここで、R11は、非置換又は置換アリールであり、両方のR12は一緒に連結して、3〜6員炭素環式環又は5〜10員部分不飽和炭素環式環を形成する)である。
別の実施形態において、MXLn(η-アレーン)mは、MXLn1(η-アレーン)m(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、R12及びR11は独立して、非置換又はハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、及びSO3Naから選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されているフェニルである)である。
別の実施形態において、MXLn(η-アレーン)mは、MXLn1(η-アレーン)m(式中、Xは、ハライドであり、R12は独立して、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル又は4-メトキシフェニルであり、R10は、NH-SO2-R11であり、-SO2-R11は、p-トルエンスルホニル、メタンスルホニル、4-ベンゼンスルホニル、4-トリフルオロメチルフェニル-スルホニル又はペンタフルオロフェニル-スルホニルである)である。
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、OHであり、R12は、非置換又は置換アリールである)である。
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、OHであり、R12は、置換アリールである)である。
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、OHであり、R12は、非置換アリールである)である。
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、OHであり、R12は、C6〜C10-シクロアルキルである)である。
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、OHであり、両方のR12は一緒に連結して、3〜6員炭素環式環又は5〜10員部分不飽和炭素環式環を形成する)である。
別の実施形態において、Ln1は、例えばHaraguchi, N、Tsuru, K.、Arakawa, Y.、Isuno, S、Org. Biomol. Chem.、2009年、7巻、69頁に記載されているように、シリカゲル、デンドリマー、ポリスチレン又はメソ多孔性ケイ質フォームに担持されている。
実施形態において、Mは、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、パラジウム、鉄又はニッケルである。
別の実施形態において、Mは、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、又は白金である。
別の実施形態において、Mは、ロジウム、ルテニウム、又は白金である。
別の実施形態において、Mは、ロジウム、イリジウム、又は白金である。
別の実施形態において、Mは、ロジウム、ルテニウム、又はイリジウムである。
別の実施形態において、Mは、ロジウム又はルテニウムである。
別の実施形態において、Mは、ロジウム又はイリジウムである。
別の実施形態において、Mは、ルテニウム又はイリジウムである。
別の実施形態において、Mは、パラジウム、鉄又はニッケルである。
別の実施形態において、Mは、パラジウム又はニッケルである。
別の実施形態において、Mは、鉄又はニッケルである。
別の実施形態において、Mは、パラジウム又は鉄である。
好ましい実施形態において、Mは、ロジウムである。
別の好ましい実施形態において、Mは、ルテニウムである。
別の好ましい実施形態において、Mは、イリジウムである。
別の好ましい実施形態において、Mは、パラジウムである。
別の好ましい実施形態において、Mは、鉄である。
別の好ましい実施形態において、Mは、ニッケルである。
別の好ましい実施形態において、Mは、白金である。
別の実施形態において、mは、1であり、MXLn(η-アレーン)mは、式MXLnCp*(式中、Mは、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、パラジウム、鉄又はニッケルである)である。
Figure 2020517684
 別の実施形態において、Lnは、キラルリンリガンドであるLn2である。
別の実施形態において、キラルリンリガンドLn2は、キラル単座又は二座ホスフィン又はホスフィットリガンドから選択される。
別の実施形態において、キラルリンリガンドLn2は、以下の表-Aに列挙されるリガンドから選択され、又はそれらの対応するエナンチオマーから選択される。
表-A:表中、Cy=シクロヘキシル及びPh=フェニル。
Figure 2020517684
Figure 2020517684
別の実施形態において、キラルリンリガンドは、(R)-BINAP、(S)-BINAP、(R)TolBINAP、(S)-TolBINAP、(R,R)-DIPAMP、(S,S)-DIPAMP、(1R,2S)-(R)-(S)-Josiphosから選択され、又はそれらの対応するエナンチオマーから選択される。
実施形態において、式IIIの化合物とMXLn(η-アレーン)mとのモル比は、1:0.0001〜1:0.001の範囲である。
好ましい実施形態において、式IIIの化合物とMXLn(η-アレーン)mとのモル比は、1:0.001〜1:0.01の範囲である。
より好ましい実施形態において、式IIIの化合物とMXLn(η-アレーン)mとのモル比は、1:0.001〜1:0.05の範囲である。
実施形態において、ステップ(A)における水素化の反応温度は、0〜120℃の範囲内、好ましくは0〜85℃の範囲、好ましくは20〜85℃の範囲、より好ましくは20〜50℃の範囲、さらにより好ましくは0〜30℃の範囲、さらにより好ましくは0℃に維持される。
実施形態において、ステップ(A)における水素化反応は、0℃未満の温度で実施される。
実施形態において、ステップ(A)における水素化は、溶媒の非存在下に実施される。
別の実施形態において、ステップ(A)における水素化は、溶媒中で実施される。
好適な溶媒には、水並びに脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル;芳香族炭化水素、例えばトルエン、o-、m-及びp-キシレン;ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン及びクロロベンゼン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール;ケトン、例えばアセトン、2-ブタノン;C2〜C4-アルカンジオール、例えばエチレングリコール又はプロピレングリコール;エーテルアルカノール、例えばジエチレングリコール;カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル;N-メチルピロリドン;ジメチルホルムアミド;ジメチルアセトアミド;並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び2-メチルテトラヒドロフラン、とりわけテトラヒドロフラン、MTBE、及び2-メチルテトラヒドロフランが含まれる。前記溶媒の混合物を使用することもできる。
好ましい実施形態において、溶媒は、水、C2〜C6-アルカンジオール、C1〜C6-ハロアルカン、ハロベンゼン、カルボン酸エステル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
別の好ましい実施形態において、溶媒は、水、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
実施形態において、式Vの化合物と溶媒との容量比は、1:40〜1:0の範囲である。
別の実施形態において、式Vの化合物と溶媒との容量比は、1:30〜1:5の範囲である。
好ましい実施形態において、式Vの化合物と溶媒との容量比は、1:20〜1:10の範囲、好ましくは1:1である。
ステップ(A)における反応時間は広範囲にわたって様々であり得る。好ましい反応時間は、5分〜1日の範囲、好ましくは15分〜6時間、より好ましくは15分〜3時間の範囲、例えば1〜2時間の範囲である。
実施形態において、ステップ(A)は、界面活性剤N(Rs)4Xa(式中、Rsは独立して、非置換又はハロゲンで置換されている、C1〜C22アルキル、C1〜C22シクロアルキル、又はアリールであり、Xaは、クロロ、ブロモ、ヨード、水素スルファート、ヘキサフルオロホスファート、アセタート、ベンゾアート又はテトラフルオロボラートである)の存在下で実施することができる。
反応は、保護又は不活性ガス雰囲気中、例えば窒素又はアルゴン下で行われることがさらに好ましい。
反応は、減圧下で行われることがさらに好ましい。
別の実施形態において、反応は、水素ガス雰囲気中で行われる。
好ましい実施形態において、式VIの化合物は、ステップ(A)によって80%超のエナンチオマー過剰率で得られる。
以下に、本発明のステップ(B)に関する好ましい実施形態を記載する。上記の好ましい実施形態及び引き続き以下に説明される本発明のステップ(B)の実施形態は、単独で又は互いに組み合わせて好ましいと理解されるものとすることを理解すべきである。
実施形態において、ステップ(B)は、酸の存在下で実施される。
実施形態において、好適な酸は、一般に無機酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、又はそれらの1つ以上の混合物である。
好ましい実施形態において、酸は、塩酸、硫酸、リン酸、ヨウ化水素酸、又はそれらの1つ以上の混合物である。
別の実施形態において、好適な酸は、ルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化チタン(IV)、及び塩化亜鉛(II)である。
別の実施形態において、好適な酸は、一般に有機酸、例えばギ酸、C1〜C8-アルキル-(COOH)y、又はC1〜C8-ハロアルキル-(COOH)y(式中、yは、1又は2である)、CH3SO3H、クエン酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、及びトリフルオロ酢酸、又はそれらの1つ以上の混合物である。
好ましい実施形態において、酸は、C1〜C8-アルキル-(COOH)y、C1〜C8-ハロアルキル-(COOH)y(式中、yは、1又は2である)、CH3SO3H、クエン酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、又はそれらの2つ以上の混合物である。
別の実施形態において、ステップ(B)における酸は、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ヨウ化水素酸、C1〜C8-アルキル-(COOH)y、C1〜C8-ハロアルキル-(COOH)y、CH3SO3H、クエン酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される(式中、yは、1又は2である)。
特に好ましい実施形態において、ステップ(B)における酸は、塩酸である。
好ましい実施形態において、式VIの化合物におけるRAがS(=O)2Rxである場合、ステップ(B)は酸の存在下で実施される。
酸は、一般に等モル量で使用される。しかし、触媒量で使用されることも、過剰に使用されることも、又は適切な場合には溶媒として使用されることもあり得る。
別の実施形態において、ステップ(B)は、酸及び緩衝剤の存在下で実施される。
緩衝剤には、水性及び非水性緩衝剤が含まれ、好ましくは非水性緩衝剤である。好ましい緩衝剤には、アセタート、ホスファート又はホルマートをベースにする緩衝剤、例えば酢酸ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、又はギ酸アンモニウムが含まれる。
別の実施形態において、酸の存在下で実施されるステップ(B)は、金属、例えばパラジウム又は白金、好ましくはパラジウム、及び水素ガスをさらに含む。
実施形態において、ステップ(B)は、塩基の存在下で実施される。
好適な塩基は、一般に、無機化合物、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、及び酸化マグネシウム、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウムである。
特に好ましい一実施形態において、塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、特に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、及び水酸化カルシウムからなる群から選択される。
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、特に酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、及び酸化マグネシウムからなる群から選択される。
塩基は、一般に等モル量で使用される。しかし、触媒量で使用されることも、過剰に使用されることもあり得る。
実施形態において、ステップ(B)における反応温度は、0〜120℃の範囲内、好ましくは20〜100℃の範囲、より好ましくは20〜60℃の範囲に維持される。
実施形態において、ステップ(B)における加水分解は、溶媒の非存在下に実施される。
別の実施形態において、ステップ(B)における加水分解は、溶媒中で実施される。
好適な溶媒には、水並びに脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル;芳香族炭化水素、例えばトルエン、o-、m-及びp-キシレン;ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン及びクロロベンゼン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール;ケトン、例えばアセトン、2-ブタノン;C2〜C4-アルカンジオール、例えばエチレングリコール又はプロピレングリコール;エーテルアルカノール、例えばジエチレングリコール;カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル;N-メチルピロリドン;ジメチルホルムアミド;並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び2-メチルテトラヒドロフラン、とりわけテトラヒドロフラン、MTBE、及び2-メチルテトラヒドロフランが含まれる。前記溶媒の混合物を使用することもできる。
別の実施形態において、溶媒は、C1〜C6-アルコール、水、C2〜C6-アルカンジオール、カルボン酸エステル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
別の実施形態において、溶媒は、水、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、メチル-tert-ブチル-エーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
好ましい溶媒は、プロトン性溶媒、好ましくは例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノールからなる群から選択されるアルコールである。
好ましい実施形態において、溶媒は、C1〜C4-アルコール、特にメタノールである。
実施形態において、式VIの化合物と溶媒との容量比は、1:30〜1:0の範囲である。
別の実施形態において、式VIの化合物と溶媒との容量比は、1:20〜1:10の範囲である。
好ましい実施形態において、式VIの化合物と溶媒との容量比は、1:10〜1:0の範囲である。
好ましい実施形態において、式VIIの化合物は、ステップ(B)によって80%超のエナンチオマー過剰率で得られる。
以下に、本発明のステップ(C)に関する好ましい実施形態を記載する。上記の好ましい実施形態及び引き続き以下に説明される本発明のステップ(C)の実施形態は、単独で又は互いに組み合わせて好ましいと理解されるものとすることを理解すべきである。
実施形態において、ステップ(C)は、塩基の存在下で実施される。
好適な塩基は、一般に、無機化合物、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、及び酸化マグネシウム、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、また
アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム、
その上有機塩基、例えば第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン及びN-メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン、例えばコリジン、ルチジン及び4-ジメチルアミノピリジン、さらに二環式アミンである。
特に好ましい一実施形態において、塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、特に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、及び水酸化カルシウムからなる群から選択される。
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、特に酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、及び酸化マグネシウムからなる群から選択される。
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水素化物、特に水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及び水素化カルシウムからなる群から選択される。
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルカリ金属アミド、特にリチウムアミド、ナトリウムアミド、及びカリウムアミドからなる群から選択される。
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、特に炭酸リチウム及び炭酸カルシウムからなる群から選択される。
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルカリ金属炭酸水素塩から選択され、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルカリ金属アルキル、特にメチルリチウム、ブチルリチウム、及びフェニルリチウムからなる群から選択される。
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルキルマグネシウムハライドから選択され、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロリドである。
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン及びN-メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン、例えばコリジン、ルチジン及び4-ジメチルアミノピリジン、さらに二環式アミンから選択される。
さらに特に好ましい実施形態において、塩基は、トリメチルアミン又はトリエチルアミンである。
塩基は、一般に等モル量で使用される。しかし、触媒量で使用されることも、過剰に使用されることも、又は適切な場合には溶媒として使用されることもあり得る。
実施形態において、ステップ(C)における加水分解の反応温度は、0〜130℃の範囲内、好ましくは20〜85℃の範囲、より好ましくは20〜60℃の範囲に維持される。
実施形態において、ステップ(C)は、溶媒の非存在下に実施される。
別の実施形態において、ステップ(C)は、溶媒中で実施される。
好適な溶媒には、水並びに脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル;芳香族炭化水素、例えばトルエン、o-、m-及びp-キシレン;ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン及びクロロベンゼン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール;ケトン、例えばアセトン又は2-ブタノン;C2〜C4-アルカンジオール、例えばエチレングリコール又はプロピレングリコール;エーテルアルカノール、例えばジエチレングリコール;カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル;N-メチルピロリドン;ジメチルホルムアミド;並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び2-メチルテトラヒドロフラン、とりわけテトラヒドロフラン、MTBE、及び2-メチルテトラヒドロフランが含まれる。前記溶媒の混合物を使用することもできる。
別の実施形態において、溶媒は、C1〜C6-アルコール、水、C2〜C6-アルカンジオール、カルボン酸エステル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
別の実施形態において、溶媒は、水、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、メチル-tert-ブチル-エーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
好ましい溶媒は、プロトン性溶媒、好ましくは例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノールからなる群から選択されるアルコールである。
好ましい実施形態において、溶媒は、C1〜C4-アルコール、特にエタノールである。
実施形態において、式VIIの化合物と溶媒との容量比は、1:30〜1:0の範囲である。
別の実施形態において、式VIIの化合物と溶媒との容量比は、1:20〜1:5の範囲である。
好ましい実施形態において、式VIIの化合物と溶媒との容量比は、1:20〜1:10の範囲である。
好ましい実施形態において、式VIIIの化合物は、ステップ(C)によって80%超のエナンチオマー過剰率で得られる。
以下に、本発明のステップ(D)に関する好ましい実施形態を記載する。上記の好ましい実施形態及び引き続き以下に説明される本発明のステップ(D)の実施形態は、単独で又は互いに組み合わせて好ましいと理解されるものとすることを理解すべきである。
実施形態において、LGは、ORuである。
別の実施形態において、LGは、SRuである。
実施形態において、Ruは、非置換C1〜C6-アルキルである。
別の実施形態において、Ruは、ハロゲンで置換されているC1〜C6-アルキルである。
別の実施形態において、Ruは、非置換アリールである。
別の実施形態において、Ruは、ハロゲンで置換されているアリールである。
実施形態において、ステップ(D)における反応温度は、0〜130℃の範囲内、好ましくは20〜100℃の範囲、より好ましくは70〜110℃の範囲に維持される。
実施形態において、ステップ(D)は、溶媒の非存在下に実施される。
別の実施形態において、ステップ(D)は、溶媒中で実施される。
好適な溶媒には、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン及び石油エーテル;芳香族炭化水素、例えばトルエン、o-、m-及びp-キシレン;ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン及びクロロベンゼン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール;ケトン、例えばアセトン又は2-ブタノン、C2〜C4-アルカンジオール、例えばエチレングリコール又はプロピレングリコール;エーテルアルカノール、例えばジエチレングリコール;カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル;N-メチルピロリドン;ジメチルホルムアミド;並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び2-メチルテトラヒドロフラン、とりわけテトラヒドロフラン、MTBE、及び2-メチルテトラヒドロフランが含まれる。前記溶媒の混合物を使用することもできる。
別の実施形態において、溶媒は、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
好ましい溶媒は、芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、o-、m-及びp-キシレン、モノクロロベンゼンである。好ましい実施形態において、溶媒は、トルエンである。
実施形態において、反応物と溶媒との容量比は、1:40〜1:0の範囲である。
別の実施形態において、反応物と溶媒との容量比は、1:40〜1:5の範囲である。
好ましい実施形態において、反応物と溶媒との容量比は、1:30〜1:10の範囲である。
好ましい実施形態において、反応物と溶媒との容量比は、1:20〜1:10の範囲、好ましくは1:5である。
好ましい実施形態において、式Xの化合物は、ステップ(D)によって80%超のエナンチオマー過剰率で得られる。
より好ましい実施形態において、式Xの化合物は、ステップ(D)によって95%超のエナンチオマー過剰率で得られる。
本発明の別の実施形態において、式X-Rにあるような以下の立体化学構造を有する式Xの化合物を製造する方法又はR-エナンチオマーのエナンチオマー過剰の式Xの化合物、すなわち化合物X-Rを製造する方法
Figure 2020517684
 [式中、Het、R1及びR2は本明細書に定義する通りである]
であって、
(A)式V
Figure 2020517684
 [式中、Het、RA及びWは本明細書に定義する通りである]
の化合物を、水素化触媒MXLnCp*(式中、Mは、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、鉄、白金、又はニッケルである)、
Figure 2020517684
 並びにa)水素、b)N(R)3(式中、RはH又はC1〜C6-アルキルである)とHCOOHの混合物、c)HCOONa又はHCOOK、d)C1〜C8-アルコールとt-BuOK、t-BuONa、又はt-BuOLiの混合物、及びe)a)〜d)の2つ以上の組合せから選択される水素源の存在下で水素化して、式VI-Sにあるような以下の立体化学構造
Figure 2020517684
 [式中、Het、RA及びWは、式Vの化合物において定義されている通りである]
を有する式VIの化合物を得るステップと、
(B)本明細書に定義する式VI-Sの化合物を酸又は塩基の存在下で加水分解して、式VII-S(式中、Het及びWは、式VI-Sの化合物において定義されている通りである)にあるような以下の立体化学構造
Figure 2020517684
 を有する式VIIの化合物を得るステップと、
(C)式VII-Sの化合物とR1NCS(式中、R1は本明細書に定義する通りである)を塩基の存在下で反応させて、式VIII-Rにあるような以下の立体化学構造
Figure 2020517684
 [式中、Het及びWは、式VII-Sの化合物において定義されている通りである]
を有する式VIIIの化合物を得るステップと、
(D)式VIII-Rの化合物と式IXの化合物
Figure 2020517684
 [式中、LG及びR2は本明細書に定義する通りである]
を反応させて、式X-Rの化合物を得るステップと
を少なくとも含む方法。
特徴付けは、高速液体クロマトグラフィー/質量分析カップリング(HPLC/MS)、ガスクロマトグラフィー(GC)、NMR又はそれらの融点によって行うことができる。
HPLC法1:Agilent Eclipse Plus C18、150mm×4.6mm ID×5μm
勾配A=水中0.1%TFA、B=アセトニトリル中0.1%TFA。
流量=1.4ml/分、カラムオーブン温度=30℃
勾配プログラム=10%B-100%B-5分、2分間保持、3分-10%B。
実行時間=10分
LCMS法1:C18カラム(50mm×3.0mm×3μ)
勾配A=水中10Mmギ酸アンモニウム、B=アセトニトリル中0.1%ギ酸
流量=1.2ml/分、カラムオーブン温度=40℃
勾配プログラム=1.5分で10%Bから100%B、100%Bを1分間保持、1分-10%B
実行時間:3.75分
キラルHPLC法1:キラルPak IAカラム、150mm×4.6mm×5μ
移動相A=ヘプタン、B=イソプロパノール、
流量=1.0ml/分、カラムオーブン温度=40℃
勾配プログラム=5%B無勾配;実行時間:20分
キラルHPLC法2:キラルPak ICカラム、150mm×4.6mm×5μ
移動相A=ヘプタン中0.1%ジエチルアミン、B=イソプロパノール中0.1%ジエチルアミン、
流量=1.0ml/分、カラムオーブン温度=40℃
勾配プログラム=15%B無勾配;実行時間:20分
キラルHPLC法3:キラルPak IAカラム、150mm×4.6mm×5μ
移動相A=ヘプタン、B=イソプロパノール、
流量=1.0ml/分、カラムオーブン温度=40℃
勾配プログラム=40%B無勾配;実行時間:20分
1H-NMR:シグナルは、テトラメチルシランに対する化学シフト(ppm)、それらの多重度及びそれらの積分(所与の水素原子の相対数)によって特徴付けられる。シグナルの多重度を特徴づけるために、以下の略語が使用される:m=多重線、q=四重線、t=三重線、d=二重線、s=一重線。
使用している略語について、hは時間、minは分、rtは保持時間、eeはエナンチオマー過剰率、及び周囲温度は22〜27℃である。
次に、本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
出発原料を適切に変更して、以下の実施例に記載されている手順を使用して、式VI、VII、VIII、又はXの別の化合物を得ることができる。
[実施例1]
(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
ステップ-1:2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドの調製:
テフロン(登録商標)ブレードスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した3Lの四ツ口フラスコに、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(345g)、水(1.6L)を投入し、得られた反応混合物を0〜-5℃に冷却した。次いで、上記の反応混合物に炭酸カリウム(1466g)を分けて添加し、次にメチルtert-ブチルエーテル(1.4L)を添加した。クロロアセチルクロリド(400g)をtert-ブチルメチルエーテル(0.2L)に溶解し、上記の-5℃〜0℃に維持された反応混合物に滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に至らせ、2相を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、白色固体の2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド(440g、収率90%及びHPLC純度98.0面積%)を生成した。
ステップ-2:2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エテノンの調製:
テフロンブレードスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した5Lの四ツ口フラスコに、2-クロロチアゾール(250g)、THF(0.75L)を投入し、得られた反応混合物を0〜-5℃に冷却した。次いで、上記の0〜-5℃に維持された反応混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム(1.929L、1.3M THF溶液)を0.5時間かけて添加した。次いで、反応混合物を40℃に加熱し、反応を40℃で2時間継続した。クロロ-(2-クロロチアゾール-5-イル)マグネシウム種の形成は、反応混合物の一定の少量をヨウ素で反応停止し、2-クロロ-5-ヨード-チアゾールの形成をGC分析で監視することによって確認された(変換率96%がGC分析によって認められた)。反応混合物を0〜-5℃に冷却し、2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド(343g)のTHF(0.25L)溶液を滴下して加えた。反応を-5〜0℃で1時間継続し、反応進行をHPLCで監視した。反応混合物を、-5〜0℃で1.5N HCl水溶液(1L)を用いて反応停止し、次いで周囲温度まで温めた。2相を分離し、水性相をメチルtert-ブチルエーテル(2回×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、粗残渣を得た。粗生成物を周囲温度でメチルtert-ブチルエーテル(0.7L)に溶解し、活性炭(4g)及びシリカ(80g、60〜120メッシュ)を添加した。スラリーを0.5時間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(0.3L)で洗浄した。濾液を蒸発させて、薄茶色油の2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタノン(409g、HPLC純度46面積%)を得た。
ステップ-3:N-[2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチリデン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドの調製:
テフロンブレードスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した5Lの四ツ口フラスコに、窒素雰囲気下に周囲温度で2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタノン(409g、HPLC純度46面積%)、THF(1.2L)、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(252.4g)及びチタン(IV)エトキシド(485mL)を投入した。得られた混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。反応進行をHPLCで監視した(HPLCにより変換率>95%)。反応液に、メチルtert-ブチルエーテル(2.4L)を投入し、0〜10℃に冷却し、1N HCl水溶液(3.6L)を用いてゆっくり反応停止し、10分間撹拌した。2相を分離し、有機相を水で洗浄した(2回×800mL)。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、粗残渣を得た。粗生成物を周囲温度でメチルtert-ブチルエーテル(1L)に溶解し、活性炭(5.5g)及びシリカ(100g、60〜120メッシュ)を添加した。スラリーを0.5時間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(0.3L)で洗浄した。濾液を蒸発させて、薄茶色油のN-[2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチリデン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(510g、HPLC純度68面積%)を得た。
ステップ-4:N-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドの調製:
a)ロジウム触媒RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*の調製:
テフロンブレードスターラー、窒素入口及びサーモポケットを装備した250mLの三ツ口フラスコに、窒素雰囲気下で[RhCl2Cp*]2(2.0g)、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン(2.38g)、ジクロロメタン(68mL)及びTEA(1.72ml)を投入した。得られたスラリーを22〜27℃で0.5時間撹拌し、蒸留水(40mL)を添加した。2相を分離し、有機相を水(40mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、茶色固体残渣を得た。茶色残渣をn-ヘプタン(20mL)で磨砕し、濾過し、窒素雰囲気下で乾燥して、赤色固体のRhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*(3.4g)を得た。
b)HCOOH-NEt3混合物の調製:
2Lの三ツ口丸底フラスコに、ギ酸(275mL、≧99w/w%)を添加し、0℃に冷却した。これに、トリエチルアミン(250mL、≧99w/w%)を0℃でゆっくり添加し、直ちに反応で使用した。
c)N-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドの調製:
マグネチックスターラー、窒素入口及びサーモポケットを装備した5Lの四ツ口フラスコに、ジメチルホルムアミド(2.9L)を投入し、窒素で10分間脱気した。次いで、RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*(3.63g)を窒素雰囲気下に22〜27℃で添加した。上記の維持された溶液に、ジメチルホルムアミド(0.51L)に溶解したN-[2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチリデン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(170g)溶液及びHCOOH-NEt3(425mL、1.1:1の比)溶液を同時に22〜27℃で0.5時間にわたって添加し、得られた混合物を22〜27℃で2時間撹拌した。HPLCによって、変換率>97%が示された。反応混合物を水(3.4L)で反応停止し、メチルtert-ブチルエーテル(3回×1500mL)で抽出した。合わせた有機相を蒸発させて、N-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(180g、HPLC純度80%(rt=4.48分及び4.52分))を得た。
ステップ-5:(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミンの調製:
マグネチックスターラー、窒素入口及びサーモポケットを装備した1Lの三ツ口フラスコに、周囲温度でN-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(180g)及びMeOH中1N HCl(540mL)を投入し、反応混合物を22〜27℃で14時間撹拌した。反応進行をHPLCで監視した。有機揮発性物質を真空下で除去し、残渣をメチルtert-ブチルエーテル(3回×300mL)で磨砕し、メチルtert-ブチルエーテルを含有する有機相を淡黄色油性残渣から分離した。(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミン塩酸塩を含有する淡黄色残渣を1N NaOH水溶液で中和し、MTBE(3回×300ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、茶色残渣の(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミン(51g;HPLC純度93面積%(rt=2.646分)及びキラルHPLC法1により72%ee)を得た。
ステップ-6:(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミンの調製:
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した500mLの三ツ口フラスコに、(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミン(51g、72%ee)、エタノール(200ml)、イソチオシアン酸メチル(28.53g)及びトリエチルアミン(70ml)を投入した。得られた混合物を22〜27℃で14時間撹拌した。HPLC分析によって、(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミンの形成について変換率>99%が示された。次いで、有機揮発性物質を真空下で除去し、水酸化ナトリウム(26g)及び水(200mL)を反応フラスコに添加した。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液を水(200mL)で希釈し、メチルtert-ブチルエーテル(2回×500mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、茶色油の(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン[53g、HPLC純度98面積%(rt=2.506分)、m/z=234amu(M+H+)]を生成した。
ステップ-7:(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した500mLの三ツ口フラスコに、窒素雰囲気下で(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン(53g、HPLC純度98%)、トルエン(160mL)を投入し、110℃に加熱した。次いで、110℃に維持された反応塊に、ビス(4-クロロフェニル)2-フェニルプロパンジオアート(109g)を3分割して添加した。110℃で2時間撹拌した後、HPLCによって、変換率>99%が示された。反応液を45〜50℃に冷却し、淡黄色固体沈澱物を焼結漏斗で濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(480mL)で洗浄し、真空乾燥して、(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート[54g、HPLC純度98.8面積%(rt=3.86分)、m/z=378amu(M+H+)、キラルHPLC法3により99%エナンチオマー過剰率]を生成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.42(s, 3H), 3.94(d, J= 12 Hz, 1H), 4.25-4.32(m, 1H), 6.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.6(d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.96(s, 1H)
[実施例2]
(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
ステップ-1:N-[2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチリデン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドの調製:
テフロンブレードスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した0.5Lの三ツ口フラスコに、窒素雰囲気下に周囲温度で2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタノン(60g、HPLC純度97面積%)、THF(180ml)、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(44g)及びチタン(IV)エトキシド(77mL)を投入した。得られた混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。反応進行をHPLCで監視した(HPLCにより変換率>95%)。反応液に、メチルtert-ブチルエーテル(360ml)を投入し、0〜10℃に冷却し、1N HCl水溶液(540ml)を用いてゆっくり反応停止し、10分間撹拌した。2相を分離し、有機相を水(2回×300mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、粗残渣を得た。粗生成物を周囲温度でメチルtert-ブチルエーテル(100ml)に溶解し、活性炭(1.8g)及びシリカ(5g、60〜120メッシュ)を添加した。スラリーを0.5時間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(0.3L)で洗浄した。濾液を蒸発させて、薄茶色油のN-[2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチリデン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(88g、HPLC法1による純度84面積%)を得た。
ステップ-2:N-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドの調製:
a)ロジウム触媒RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*の調製:触媒を、実施例1のステップ-4に記載されているように調製した。
b)HCOOH-NEt3混合物の調製:実施例1のステップ-4に記載されているように調製。
c)N-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドの調製:
マグネチックスターラー、窒素入口及びサーモポケットを装備した3Lの四ツ口フラスコに、ジメチルホルムアミド(1.5L)を投入し、窒素で10分間脱気した。次いで、RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*(1.87g)を窒素雰囲気下に22〜27℃で添加した。上記の維持された溶液に、ジメチルホルムアミド(260ml)に溶解したN-[2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチリデン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(88g)溶液及びHCOOH-NEt3(220mL、1.1:1の比)溶液を同時に22〜27℃で0.5時間にわたって添加し、得られた混合物を22〜27℃で2時間撹拌した。HPLCによって、変換率>97%が示された。反応混合物を水(1700ml)で反応停止し、メチルtert-ブチルエーテル(3回×1000mL)で抽出した。合わせた有機相を蒸発させて、N-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(95g)を得た。
ステップ-3:(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミンの調製:
マグネチックスターラー、窒素入口及びサーモポケットを装備した1Lの三ツ口フラスコに、周囲温度でN-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(95g)及びMeOH中1N HCl(285mL)を投入し、反応混合物を22〜27℃で14時間撹拌した。反応進行をHPLCで監視した。有機揮発性物質を真空下で除去し、残渣をメチルtert-ブチルエーテル(3回×150mL)で磨砕し、メチルtert-ブチルエーテルを含有する有機相を淡黄色油性残渣から分離した。(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミン塩酸塩を含有する淡黄色残渣を1N NaOH水溶液で中和し、MTBE(3回×150ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、茶色残渣の(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミン(35g;HPLC純度99.5面積%(rt=2.64分)、m/z=198amu(M+H+)、キラルHPLC法1により96.2%ee)を得た。
ステップ-4:(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミンの調製:
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した250mLの三ツ口フラスコに、(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミン(35g、96.2%ee)、エタノール(140ml)、イソチオシアン酸メチル(19.58g)及びトリエチルアミン(48ml)を投入した。得られた混合物を22〜27℃で14時間撹拌した。HPLC分析によって、(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミンの形成について変換率>99%が示された。次いで、有機揮発性物質を真空下で除去し、水酸化ナトリウム(17.15g)及び水(140mL)を反応フラスコに添加した。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液を水(140mL)で希釈し、メチルtert-ブチルエーテル(3回×200mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、茶色油の(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン[41g、HPLC純度96面積%(rt=2.506分)、m/z=234amu(M+H+)]を生成した。
ステップ-5:(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した500mLの三ツ口フラスコに、窒素雰囲気下で(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン(41g、HPLC純度96%)、トルエン(125mL)を投入し、110℃に加熱した。次いで、110℃に維持された反応塊に、ビス(4-クロロフェニル)2-フェニルプロパンジオアート(85g)を3分割して添加した。110℃で2時間撹拌した後、HPLCによって、変換率>99%が示された。反応液を45〜50℃に冷却し、淡黄色固体沈澱物を焼結漏斗で濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(480mL)で洗浄し、真空乾燥して、(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート(38g、HPLC純度99.3面積%、m/z=378amu(M+H+)、キラルHPLC法3により99%ee)を生成した。
[実施例3]
(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
ステップ-1:N-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドの調製:
a)ロジウム触媒RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*の調製:触媒を、実施例1のステップ-4に記載されているように調製した。
b)HCOOH-NEt3混合物の調製:実施例1のステップ-4に記載されているように調製。
c)N-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドの調製:
20Lの反応器に、N-[2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチリデン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1275g、2.2mol、HPLC純度68%)、ジメチルホルムアミド(2550ml)、及びトルエン(2550ml)を投入し、窒素で10分間脱気した。次いで、RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*(7.0g、0.01mol)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を0〜5℃に冷却し、新たに調製されたHCOOH-NEt3(375mL、1.1:1の比)溶液を30分かけて滴下して加え、0℃〜5℃で3時間撹拌した。反応をHPLCで監視し、水(2550mL)で反応停止し、トルエン(2550mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3回×3750ml)で洗浄し、蒸発させて、茶色残渣のN-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1150g、HPLC純度68%(rt=4.70分及び4.82分))を得た。
ステップ-2:(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミンの調製
マグネチックスターラー、窒素入口及びサーモポケットを装備した5Lの四ツ口フラスコに、N-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1150g)を投入し、MTBE(3210ml)に希釈し、HClガスを25℃〜30℃で1時間パージした。反応進行をHPLCで監視した。黄色塩酸塩の沈澱物を濾過し、残渣をMTBE(2回×2000ml)で洗浄して、淡黄色固体(500g)を得た。(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミン塩酸塩を含有する淡黄色固体を、2N NaOH水溶液でpH 8.5〜9に調整し、トルエン(3回×1000ml)で抽出した。合わせた有機相を水(1L)で洗浄し、蒸発させて、茶色残渣の(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミン(370g;HPLC純度98%(rt=2.64分)、m/z=198amu(M+H+)、キラルHPLC法1により93%ee)を得た。
ステップ-3:(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミンの調製:
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した2Lの三ツ口フラスコに、周囲温度で(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミン(165g、0.83mol、93%ee)、メタノール(400ml)、イソチオシアン酸メチル(91.86g、1.25mol)及びトリエチルアミン(225ml、1.67mol)を投入した。得られた混合物を22〜27℃で14時間撹拌した。HPLC分析によって、(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミンの形成について変換率>99%が示された。次いで、水酸化ナトリウム(67g、1.67mol)及び水(660mL)を反応フラスコに添加した。反応混合物を65℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物をトルエン(3回×660mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、茶色油の(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン(198g、HPLC純度94面積%)、m/z=234amu(M+H+))を生成した。
ステップ-4:(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
20Lの反応器に、窒素雰囲気下で(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン(2070g、HPLC純度98%)、トルエン(4140mL)を投入し、80℃に加熱した。次いで、ビス(4-クロロフェニル)2-フェニルプロパンジオアート(3553g、8.8mol)を45℃でトルエン(4140ml)に溶解し、80℃に維持された反応塊に滴下して加えた。100℃で1時間撹拌した後、HPLCによって、変換率>99%が示された。反応液を40℃未満に冷却し、淡黄色固体沈澱物を濾過し、トルエン(3回×2070ml)で洗浄して、第1のロットとして(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート(1660g、HPLC純度99面積%、100%エナンチオマー過剰率)を生成した。合わせた母液を20Lの反応器に移し、アセトン(6210ml)を添加し、22〜27℃で1時間撹拌した。淡黄色固体沈澱物を濾過し、トルエン(2070ml×3回)で洗浄して、第2のロットとして(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート(718g、HPLC純度99面積%、キラルHPLC法3により100%エナンチオマー過剰率)を得た。
[実施例4]
(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミンの調製:
ステップ-1:N-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドの調製:
a)HCOOH-NEt3混合物の調製:実施例1のステップ-4に記載されているように調製。
b)N-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドの調製:
1Lの三ツ口丸底フラスコに、N-[2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチリデン]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(50g、HPLC純度85%)、ジメチルホルムアミド(100ml)、トルエン(100ml)を投入し、窒素で10分間脱気した。次いで、ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウムクロリドダイマー(150mg)及び(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン(170mg)を窒素雰囲気下に周囲温度で添加した。得られた混合物を0〜5℃に冷却し、新たに調製されたHCOOH-NEt3(15mL、1.1:1の比)を添加し、2時間撹拌した。反応をHPLCで監視し、水(100mL)で反応停止し、トルエン(200mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3回×20ml)で洗浄し、蒸発させて、茶色残渣のN-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(49g、HPLC純度88%)を得た。
ステップ-2:(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミンの調製:
マグネチックスターラー、窒素入口及びサーモポケットを装備した5Lの四ツ口フラスコに、N-[(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(49g)を投入し、MTBE(147ml)に希釈し、HClガスを25℃〜30℃で15分間パージした。反応進行をHPLCで監視した。黄色塩酸塩の沈澱物を濾過し、残渣をMTBE(2回×100ml)で洗浄して、淡黄色固体(35g)を得た。(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミン塩酸塩を含有する淡黄色固体を、2N NaOH水溶液でpH 8.5に調整し、トルエン(3回×80ml)で抽出した。合わせた有機相を水(100ml)で洗浄し、蒸発させて、茶色残渣の(1S)-2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタンアミン(30g;m/z=198amu(M+H+)、HPLC純度98.5%、キラルHPLC法1により99%ee)を得た。
[実施例5]
(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-8-メチル-7-オキソ-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
実施例3のステップ-4に記載されている方法と類似している方法に従った。(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン(1g、HPLC純度96%)、トルエン(3mL)及びビス(4-クロロフェニル)2-(3,5-ジクロロフェニル)プロパンジオアート(2.8g)を使用して、反応を実施して、(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-6-(3,5-ジクロロフェニル)-8-メチル-7-オキソ-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート(1.1g、キラルHPLC法3により94%エナンチオマー過剰率(rt=5.01分)、m/z=448amu(M+H+))を得た。
[実施例6]
(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-8-メチル-7-オキソ-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
実施例3のステップ-4に記載されている方法と類似している方法に従った。(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン(1g、HPLC純度96%)、トルエン(3mL)及びビス(4-クロロフェニル)2-(4-メトキシフェニル)プロパンジオアート(2.6g)を使用して、反応を実施して、(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-6-(4-メトキシフェニル)-8-メチル-7-オキソ-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート(1.1g、キラルHPLC法3により95%エナンチオマー過剰率(rt=3.85分)、m/z=408amu(M+H+))を得た。
[実施例7]
(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
実施例3のステップ-4に記載されている方法と類似している方法に従った。(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン(1g、HPLC純度96%)、トルエン(3mL)及びビス(4-クロロフェニル)2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンジオアート(2.7g)を使用して、反応を実施して、(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート(1.05g、キラルHPLC法3により97%エナンチオマー過剰率(rt=4.66分)、m/z=446amu(M+H+))を得た。

Claims (17)

  1. 式X
    Figure 2020517684
     [式中、
    C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
    R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C4-アルケニル又は-CH2-フェニルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン若しくはC1〜C4-アルキルで置換されており、
    R2は、5員又は6員の飽和、部分不飽和又は芳香族の炭素又はヘテロ環式環であり、ここで、環は、非置換であり、又はR2aで置換されており、
    Hetは、D-1、D-2、及びD-3
    Figure 2020517684
     から選択され、
    Raはそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキルチオ、又はフェニルであり、
    nは、0、1、又は2であり、
    #は、式Xにおける結合を表し、
    R2aは、ハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-ハロアルコキシ、ORc、C(=O)ORc、C(=O)NRbRc、フェニル、又はピリジルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル、若しくはC1〜C6-ハロアルコキシで置換されており、
    Rbは、水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、又はC1〜C6-ハロアルコキシであり、
    Rcは、水素、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、又はC1〜C6-シクロアルキルであり、
    2つのジェミナル結合基RcRbはそれらが結合している原子と一緒になって、3〜7員の飽和、部分不飽和又は芳香族のヘテロ環式環を形成することがある]
    の光学活性ピリミジニウム化合物を製造する方法であって、
    (A)式V
    Figure 2020517684
     [式中、
    RAは、S(=O)oRx、P(=O)(Rx)2、C1〜C4-アルコキシ、又は-CH2-フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であり、又はハロゲン、メトキシ、若しくはニトロで置換されており、
    RXは、非置換又はハロゲンで置換されている、C1〜C6アルキル又はアリールであり、
    oは、1又は2であり、
    Wは、ハロゲン、ヒドロキシ、O-p-トルエンスルホニル、O-メタンスルホニル、又はO-トリフルオロメタンスルホニルであり、
    Hetは、式Xの化合物において定義されている通りである]
    の化合物を、水素化触媒MXLn(η-アレーン)m
    [式中、
    Mは、周期表のVIII族〜XII族の遷移金属であり、
    Xは、アニオンであり、
    mは、0又は1であり、
    Lnは、Ln1又はLn2であり、
    ここで、
    Ln1は、式Ln1
    Figure 2020517684
     (式中、
    C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
    R10は、OH又はNH-SO2-R11であり、ここで、
    R11は、非置換又は互いに独立してハロゲン、C1〜C10-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、若しくはSO3Naで置換されているアリールであり、
    あるいは
    R11は、C1〜C10-ペルフルオロアルキル又はR13R14Nであり、ここで、R13及びR14は独立して、非置換又はC6〜C10-アリールで置換されているC1〜C10-アルキルを表し、あるいはR13及びR14はそれぞれ独立して、C6〜C10-シクロアルキルを表し、
    R12は独立して、C6〜C10-アリール環又はC6〜C10-シクロアルキル環を表し、ここで、環は、非置換又は互いに独立してハロゲン、C1〜C10-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、若しくはSO3Naで置換されているアリールであり、あるいは両方のR12が一緒に連結して、3〜6員炭素環式環又は5〜10員部分不飽和炭素環式環を形成する)
    のキラルリガンドであり、
    Ln2は、キラルリンリガンドである]
    並びにa)水素、b)N(R)3(式中、Rは、H又はC1〜C6-アルキルである)とHCOOHの混合物、c)HCOONa又はHCOOK、d)C1〜C8-アルコールとt-BuOK、t-BuONa、又はt-BuOLiの混合物、及びe)a)〜d)の2つ以上の組合せから選択される水素源の存在下で水素化して、式VI
    Figure 2020517684
     [式中、
    C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
    RA、Het及びWは、式Vの化合物において定義されている通りである]
    の化合物を得るステップを少なくとも含む方法。
  2. (B)請求項1に記載の式VIの化合物を酸又は塩基の存在下で加水分解して、
    式VII
    Figure 2020517684
     [式中、C*、Het、及びWは、式VIの化合物において定義されている通りである]
    の化合物を得るステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
  3. (C)請求項2に記載の式VIIの化合物とR1NCS(式中、R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C4-アルケニル又は-CH2-フェニルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン若しくはC1〜C4-アルキルで置換されている)を塩基の存在下で反応させて、式VIII
    Figure 2020517684
     [式中、C*、Het、及びR1は、式Xの化合物において定義されている通りである]
    の化合物を得るステップと、
    (D)式VIIIの化合物と式IX
    Figure 2020517684
     [式中、
    LGは、ハロゲン、ORu及びSRuから選択される脱離基であり、ここで、
    Ruは、非置換又はハロゲンで置換されている、C1〜C6-アルキル又はアリールであり、
    R2は、請求項1に記載の式Xの化合物において定義されている通りである]
    の化合物を反応させて、請求項1に記載の式Xの化合物を得るステップと
    をさらに含む、請求項1又は2に記載の方法。
  4. ステップ(A)において、キラルリンリガンドLn2が、以下の表-Aに列挙されるリガンドから選択され、又はそれらの対応するエナンチオマーから選択される、請求項1に記載の方法。
    表-A(表中、Cy=シクロヘキシル及びPh=フェニル)
    Figure 2020517684
    Figure 2020517684
  5. η-アレーンが、ベンゼン、p-シメン、メシチレン、1,3,5-トリエチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、アニソール、1,5-シクロオクタジエン、シクロペンタジエニル(Cp)、ノルボルナジエン、及びペンタメチルシクロペンタジエニル(Cp*)から選択される、請求項1に記載の方法。
  6. MXLn(η-アレーン)mが、MXLn1(η-アレーン)mであり、R10が、NH-SO2-R11であり、R12及びR11が独立して、非置換又はハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、及びSO3Naから選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されているフェニルである、請求項1に記載の方法。
  7. MXLn(η-アレーン)mが、MXLn1(η-アレーン)mであり、Xが、ハライドであり、R12が独立して、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル又は4-メトキシフェニルであり、R10が、NH-SO2-R11であり、-SO2-R11が、p-トルエンスルホニル、メタンスルホニル、4-ベンゼンスルホニル、又はペンタフルオロフェニル-スルホニルである、請求項1、5及び6のいずれか一項に記載の方法。
  8. mが、1であり、MXLn(η-アレーン)mが、式MXLnCp*
    Figure 2020517684
     (式中、Mは、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、鉄、白金、又はニッケルである)
    である、請求項1及び5から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. Mが、ロジウム、ルテニウム、又はイリジウムである、請求項1及び5から8のいずれか一項に記載の方法。
  10. ステップ(B)における酸が、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ヨウ化水素酸、C1〜C8-アルキル-(COOH)y、C1〜C8-ハロアルキル-(COOH)y、CH3SO3H、クエン酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、又はそれらの2つ以上の混合物から選択され、yが、1又は2である、請求項2に記載の方法。
  11. R1が、非置換又はハロゲンで置換されている、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、又はC2〜C4-アルケニルである、請求項1又は3に記載の方法。
  12. R2が、非置換又はR2aで置換されている、フェニル、ピリジニル、又はチオフェニルである、請求項1又は3に記載の方法。
  13. Hetが、D-2(式中、nは、0であり、Raは、ハロゲンである)である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  14. 式V
    Figure 2020517684
     [式中、RA、Het及びWは、請求項1に記載の式Vの化合物において定義されている通りである]
    の化合物。
  15. 式VI
    Figure 2020517684
     [式中、
    C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
    Het、W、及びRAは、請求項1に記載の式VIの化合物において定義されている通りである]
    の光学活性化合物。
  16. 式VII
    Figure 2020517684
     [式中、
    C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
    Hetは、D-2又はD-3であり、
    Wは、請求項2に記載の式VIIの化合物において定義されている通りである]
    の光学活性化合物。
  17. 式VIII
    Figure 2020517684
     [式中、
    C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
    Hetは、請求項3に記載の式VIIIの化合物において定義されている通りであり、
    R1は、請求項3に記載の式VIIIの化合物において定義されている通りであり、又は請求項11に記載の通りである]
    の光学活性化合物。
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