PL231837B1

PL231837B1 - N,N’-Bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik oraz sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL231837B1
Application number: PL421086A
Authority: PL
Inventors: Mariola Zielińska-Błajet; Joanna Najdek
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2017-04-03
Filing date: 2017-04-03
Publication date: 2019-04-30
Also published as: PL421086A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest chiralny N,N’-bis[(8S,9S)-6'-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik, będący pochodną chininy, znajdujący zastosowanie w farmakologii, do rozdziału mieszanin racemicznych oraz jako organokatalizator w syntezach asymetrycznych. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania chiralnego N,N’-bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznika.

Alkaloidy drzewa chinowego, w których skład wchodzi chinina, oraz ich różnorodne pochodne, stosuje się w farmakologii [WHO Model List of Essential Medicines, WHO, 2013; Yang, Am. J Med. 2009, 122, 317] oraz w wielu syntezach stereo-selektywnych, katalizując wiele typów reakcji chemicznych [artykuły przeglądowe: Kacprzak, Synthesis 2001, 961; Hiemstra, Synthesis 2010, 1229 oraz Singh, Tetrahedron 2011, 67, 1725; Reports In Organic Chemistry, 2016, 6, 47]. Ich pochodne modyfikowane w pozycji 9 znalazły praktyczne zastosowanie w asymetrycznej dihydroksylacji olefin [Hartung, Sharpless, US 5260461 (A), 1991], addycji Michaela [Zhong, US 20120004424 A1], reakcji Mannicha [Den, JP 2008163022 A], syntezie chiralnych aminokwasów [Sogn, WO 2010131881 A2] oraz do rozdziału enancjomerów [Connon, WO 2011070028 A1]. Ponadto z artykułu przeglądowego Boratyński, Mol Divers 2015, 19, 385, znane jest wykorzystanie dimerycznych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, a w szczególności dimerycznych tiomocznikowych pochodnych w syntezie asymetrycznej, do rozdziału racemicznych azalaktonów oraz w badaniach ich aktywności przed wnowotworowych.

W literaturze przedmiotu opisano przykłady aplikacji podstawionych selenomoczników w syntezie bicyklicznych izomoczników [Fernandez-Bolanos: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4081; Tetrahedron 2009, 65, 2556], tetrazoli [Xie, Tetrahedron Lett. 2015, 56, 2533], 1,3-selenazoli i innych heterocyklicznych związków selenoorganicznych [Geisler: Synlet, 2002,12, 1983, Synthesis, 2003, 8, 1215, Synthesis, 2004, 6, 875 i Synthesis, 2005,1, 97; Proshin, Russ. J. Org. Chem. 51, 453]. Jako organokatalizatory w addycji Michaela [Bolm, Org. Lett. 2012, 14, 4518], oraz enancjodyskryminatory chiralnych trzeciorzędowych alkoholi [Zong et al. Chem. Sci. 2016, 7, 932]. Ostatnio w literaturze pojawiło się coraz więcej doniesień o zastosowaniach w badaniach farmakologicznych różnych pochodnych selenomocznika [Mugesh, Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 7343; Zakrzewski, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011,21, 514; Sharma, Eur. J. Med. Chem. 2016, 113, 134].

Chiralne dimeryczne selenomocznikowe pochodne alkaloidów cynchonowych, nie są znane z literatury naukowej ani technicznej.

Istotę wynalazku stanowi N,N’-bis[(8S,9S)-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik, będący pochodną chininy o wzorze ogólnym 1 zawierający w pozycjach N i N’ grupę 6'-metoksycynchonan-9-ylową.

Sposób otrzymywania chiralnego, N,N’-bis[(8S,9S)-6’-metoksycynehonan-9-ylo]seleno mocznika, będącego pochodną chininy o wzorze ogólnym 1, zawierającego w pozycjach N i N’ grupę 6'-metoksycynchonan-9-ylową, według wynalazku polega na tym, że w pierwszym etapie 9S-amino-9deoksychininę częściowo przekształca się w odpowiedni izonitryl, a następnie otrzymaną surową mieszaninę izonitrylu i nieprzereagowanej aminy poddaje się reakcji z selenem w środowisku rozpuszczalnika organicznego.

Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się bezwodny chlorek metylenu.

Sposób według wynalazku umożliwia wytworzenie z satysfakcjonującą wydajnością i czystością dimeryczną selenomocznikową pochodną chininy o określonej konfiguracji na wszystkich centrach stereogenicznych.

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania.

P r z y k ł a d 1

W celu wytworzenia N,N’-bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznika, będącego pochodną chininy przedstawionego wzorem numer 1, do roztworu 1 mmola (0,323 g) 9S-amino-9deoksychininy otrzymanej z chininy metodą znaną z publikacji Brunner: Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, str. 1699, w 6 ml dichlorometanu, dodaje się wodny 25% roztwór wodorotlenku sodu (3 ml), chlorek trójetylo benzyloamoniowy (TEBAC) (0.3 mmol, 68,5 mg) oraz chloroform (2 mmol, 0,239 g) i miesza w temperaturze 293K przez około 24 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę (10 ml) i ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu (3 x 15 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha na wyparce. Otrzymany surowy produkt, będący mieszaniną izonitrylu oraz nieprzereagowanej aminy, rozpuszcza się następnie w chlorku metylenu (10 ml), dodaje selen (2 mmol, 0,158 g) i miesza w ciemności przez następne 15 godzin.

PL 231 837 B1

Rozpuszczalnik usuwa się na wyparce a surowy produkt oczyszcza chromatograficznie na silikażelu w ciemności, stosując mieszaninę dichlorometanu i metanolu (10:1,4:1, 1:1 a na końcu sam metanol). Uzyskuje się 0,136 g (37%) N,N’-bis[(8S,9S)-6’ metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznika w postaci lekko żółtego zestalającego się oleju, którego tożsamość potwierdzają analizy spektroskopowe. ¹H NMR (600 MHz, CDCIa): δ = 8,78 (br s, 1H), 8,67 (br s, 1H), 8,12 (br s, 1H), 7,97 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 6,48 (br s, 1H), 5,58 (br s, 1H), 4,90 (br s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,18 (br s, 1H), 2,90 (br s, 2H), 2,41 (s, 1H), 2,31 (s, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,51 (br m, 2H), 1,38 (s, 1H), 0,73 ppm (s, 1H). IR(KBr): 3250, 2931, 1867, 1621, 1590, 1508, 1473, 1449, 1316, 1261, 1227, 1029, 917, 850, 758, 693, 494 cm^-1. HRMS (ESI) wartość teoretyczna dla [C41H48N6O2Se+H]+: 737,3087, wartość doświadczalna: 737,3089.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Chiralny N,N’-bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik, będący pochodną chininy o wzorze ogólnym 1 zawierający w pozycjach N i N’ grupę 6'-metoksycynchonan-9-ylową.
2. Sposób otrzymywania chiralnego N,N’-bis[(8S,9S)-6’,-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznika, będącego pochodną chininy, o wzorze ogólnym 1, zawierającego w pozycjach N i N’ grupę 6'-metoksycynchonan-9-ylową, znamienny tym, że w pierwszym etapie 9S-amino-9-deoksychininę częściowo przekształca się w izonitryl, a następnie otrzymaną surową mieszaninę izonitrylu i nieprzereagowanej aminy poddaje się reakcji z selenem w środowisku rozpuszczalnika organicznego.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się bezwodny chlorek metylenu.