CN101072767B - 制备n-苯基吡唑-1-甲酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了通过混合式(II和III)的化合物及磺酰氯制备式(I)的化合物的方法。同时公开的是式(III)的化合物，其可用作该方法的原料。

Description

制备N-苯基吡唑-1-甲酰胺的方法
发明领域
本发明涉及通过偶联羧酸与邻氨基苯甲酰胺制备N-苯基吡唑-1-甲酰胺的方法和适用于所述方法的邻氨基苯甲酰胺化合物。
发明背景
PCT专利公布WO03/015518公开了式i的N-酰基邻氨基苯甲酸衍生物作为杀节肢动物药(arthropodicides)的效用：
Figure S05841973920070611D000011
其中A和B独立地为O或S；R1为H；R2为H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧羰基或C2-C6烷基羰基；R3特别为H或C1-C6烷基；R4特别为H或C1-C6烷基；R5为H、C1-C6烷基或卤素；R6为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；R7特别为苯基环、苯甲基环、5或6元杂芳环、萘基环系，每个环或环系任选地被1-3个取代基取代；且R8特别为H。该文献公开了制备式i的化合物的几种方法。然而，仍需要成本更低、更有效、更灵活或更便于操作的新方法。
发明概述
本发明涉及制备式1的化合物的方法，
Figure S05841973920070611D000021
其中
R1为CH3或Cl；
R2为Br、Cl、I或CN；
R3为H或C1-C4烷基；
R4为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；
R5为F、Cl或Br；
R6为H、F或Cl；
Z为CR7或N；且
R7为H、F、Cl或Br。
所述方法包括：混合(1)式2的羧酸化合物，
Figure S05841973920070611D000022
(2)式3的苯胺化合物，
和(3)磺酰氯以形成式1的化合物。
本发明也涉及式3的苯胺化合物，其中
R1为CH3或Cl；
R2为Br、Cl、I或CN；且
R3为H或C1-C4烷基；
条件是
(a)当R1和R2为Cl时，则R3不为H、CH2CH3或CH(CH3)CH2CH3；
(b)当R1为CH3且R2为Cl、Br或CN时，则R3不为CH3或CH(CH3)2；
(c)当R1为Cl且R2为Cl或Br时，则R3不为CH3或CH(CH3)2；且
(d)当R1为CH3且R2为CN时，则R3不为H。
发明详述
如本文使用的术语“包括、包含(comprises、comprising、includes、including)”、“具有(has、having)”或其任何其他变化旨在覆盖非排他性的包含。例如：包括一列要素的组合物、工艺、方法、产品或装置不一定仅限于那些要素，也可包括其他没有明确列出的要素或对于这样的组合物、工艺、方法、产品或装置固有的要素。而且，除非有明确相反的说明，“或(者)”指的是包括性的或而非指排他性的或。例如：条件A或B通过下述任一项得到满足：A为真(或存在)且B为假(或不存在)，A为假(或不存在)且B为真(或存在)，以及A和B两者都为真(或存在)。
混合化学品指使所述化学品相互接触。
而且，本发明的要素或组分前的不定冠词“一个”意思是指关于所述要素或组分的例子(即事件)的数目是非限制性的。因此，″一个″应当理解为包括一种或至少一种，且所述要素或组分的单数词形式也包括复数，除非所述数字明显意味着单数。
碳系基团指包括碳原子的一价分子组分，所述碳原子通过单键将所述基团连接至所述化学结构的其余部分。碳系基团可以任选地包括饱和的、不饱和的和芳族基团、链、环和环系以及杂原子。尽管碳系基团在大小上不受任何特别的限制，但在本发明的上下文中，它们典型地包括1至16个碳原子和0至3个杂原子。重要的碳系基团选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基和任选地被1-3个选自C1-C3烷基、卤素和硝基的取代基取代的苯基。
在本文叙述中，缩写“Ph”指苯基。烷基可为直链或支链的。术语“卤素”，无论是单独的或是在复合词例如“卤代烷基”中，包括氟、氯、溴或碘。此外，当在复合词例如“卤代烷基”中使用时，所述烷基可部分或全部被可能相同或不同的卤素原子取代。“卤代烷基”的实例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
本发明的实施方案包括：
实施方案M1.所述方法，其中所述式2的化合物与所述式3的化合物的摩尔比率为从约1.2:1至约1:1.2。
实施方案M2.实施方案M1的方法，其中所述式2的化合物与所述式3的化合物的摩尔比率为从约1:1至约1:1.2。
实施方案M3.实施方案M2的方法，其中所述式2的化合物与所述式3的化合物的摩尔比率为约1:1.1。
实施方案M4.所述方法，其中所述磺酰氯与所述式2的化合物的摩尔比率为至少约1:1。
实施方案M5.实施方案M4的方法，其中所述磺酰氯与所述式2的化合物的摩尔比率为约1:1至约2.5:1。
实施方案M6.实施方案M5的方法，其中所述磺酰氯与所述式2的化合物的摩尔比率为约1.1:1至约1.4:1。
实施方案M7.实施方案M6的方法，其中当R2为Br、Cl或I时，则所述磺酰氯与所述式2的化合物的摩尔比率为约1.2:1。
实施方案M8.实施方案M6的方法，其中当R2为CN时，则所述磺酰氯与所述式2的化合物的摩尔比率为约1.4:1。
实施方案M9.所述方法，其中所述磺酰氯为式4的化合物，
R8S(O)2Cl
4
其中R8为碳系基团。
实施方案M10.实施方案M9的方法，其中R8为C1-C4烷基、C1-C2
卤代烷基或任选地被1-3个选自卤素、C1-C3烷基和硝基的取代基取代的苯基。
实施方案M11.实施方案M10的方法，其中R8为C1-C2烷基、CF3、苯基或4-甲基苯基。
实施方案M12.实施方案M11的方法，其中R8为C1-C2烷基、苯基或4-甲基苯基。
实施方案M13.实施方案M12的方法，其中R8为CH3。
实施方案M14.所述方法，其中式2的羧酸、式3的苯胺和磺酰氯在约-70至100℃的温度下混合。
实施方案M15.实施方案M14的方法，其中所述温度在约-20至40℃之间。
实施方案M16.实施方案M15的方法，其中所述温度在约-10至20℃之间。
实施方案M17.所述方法，其中将所述式2的羧酸与所述式3的苯胺混合，形成混合物，然后将所述混合物与所述磺酰氯混合。
实施方案M18.实施方案M17的方法，其中在与所述磺酰氯混合之前或之后，将碱与所述混合物混合。
实施方案M19.实施方案M17的方法，其中将碱与所述式2和式3的化合物混合，形成混合物，之后再与所述磺酰氯混合。
实施方案M20.所述方法，其中将碱与所述式2和式3的化合物及所述磺酰氯混合。
实施方案M21.实施方案M18至M20中任一项的方法，其中相对于所述磺酰氯，所述碱的量为至少约2当量。
实施方案M22.实施方案M21的方法，其中相对于所述磺酰氯，所述碱的量为至少约2.1当量。
实施方案M23.实施方案M22的方法，其中相对于所述磺酰氯，所述碱的量为从约2.1至2.2当量。
实施方案M24.实施方案M18至M20中任一项的方法，其中所述碱选自叔胺(包括任选取代的吡啶)。
实施方案M25.实施方案M24的方法，其中所述碱选自任选取代的吡啶及其混合物。
实施方案M26.实施方案M25的方法，其中所述碱选自2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶及前述物质的混合物。
实施方案M27.实施方案M26的方法，其中所述碱为3-甲基吡啶。
实施方案M28.所述方法，其中将溶剂与所述式2和式3的化合物及所述磺酰氯混合。
实施方案M29.实施方案M17的方法，其中将溶剂与所述式2和式3的化合物混合，形成混合物，之后再与所述磺酰氯混合。
实施方案M30.实施方案M28或M29的方法，其中所述溶剂选自腈类(例如乙腈、丙腈)、酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮)、卤代烷类(例如二氯甲烷、三氯甲烷)、醚类(例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、对二噁烷)、芳族烃类(例如苯、甲苯、氯苯、二氯苯)、叔胺类(例如三烷基胺、二烷基苯胺、任选取代的吡啶)及前述物质的混合物。
实施方案M31.实施方案M30的方法，其中所述溶剂选自叔胺类(例如三烷基胺、二烷基苯胺、任选取代的吡啶)和前述物质的混合物。
实施方案M32.实施方案M30的方法，其中所述溶剂选自腈类(例如乙腈、丙腈)、酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮)、卤代烷类(例如二氯甲烷、三氯甲烷)、醚类(例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、对二噁烷)、芳族烃类(例如苯、甲苯、氯苯、二氯苯)及前述物质的混合物。
实施方案M33.实施方案M32的方法，其中所述溶剂为乙腈。
实施方案C1.式3的化合物，其中R1为CH3。
实施方案C2.式3的化合物，其中R2为Br或Cl。
实施方案C3.式3的化合物，其中R2为I。
实施方案C4.式3的化合物，其中R2为CN。
实施方案C5.式3的化合物，其中R3为H或CH3。
实施方案C6.式3的化合物，其中R3为CH3。
重要的式3的化合物为：其中R1为CH3，R2为Cl且R3为H、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。同样重要的式3的化合物为：其中R1为CH3，R2为Br且R3为H、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。也重要的式3的化合物为：其中R1为CH3，R2为I且R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。同样重要的式3的化合物为：其中R1为CH3，R2为CN且R3为CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。同样重要的式3的化合物为：其中R1为Cl，R2为Cl且R3为CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或C(CH3)3。同样重要的式3的化合物为：其中R1为Cl，R2为Br且R3为H、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。同样重要的式3的化合物为：其中R1为Cl，R2为I且R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。同样重要的式3的化合物为：其中R1为Cl，R2为CN且R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。
除非另有说明，在下述图示中，以下式1至式34的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为上述发明概述中和实施方案的描述中所定义的。
如图示1中所示，本发明涉及通过典型地在碱和溶剂存在下，使用磺酰氯偶联式2的羧酸与式3的邻氨基苯甲酰胺制备式1的化合物的方法。
图示1
Figure S05841973920070611D000081
因此，在本发明方法中，将式2的吡唑羧酸、式3的苯胺和磺酰氯混合(即：接触)以提供相应的式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺。
尽管宽范围的反应物比率是可能的，但式3的化合物与式2的化合物标称的摩尔比率典型地为从约0.9至1.1，优选为约1.0，以使得两种化合物可完全耗尽。本发明的方法也可在宽范围的温度内进行，但通常其在-70℃至+100℃范围内的温度下进行。优选的温度为从-20℃至+40℃。因为便于操作、有利的反应速率和选择性以及高方法收率的原因，特别重要的温度为从-10℃至+20℃。
所述磺酰氯化合物被用作促进所述羧酸与所述邻氨基苯甲酰胺偶联以形成所述N-苯基吡唑-1-甲酰胺的反应物。所述磺酰氯与所述式2的化合物的标称摩尔比率典型地为从约1.0至2.5，优选地为从约1.1至1.4，此时如下所述的环化副反应仅在小范围存在(即：0-10％)。磺酰氯通常为式R8S(O)2Cl(式4)的化合物，其中R8为碳系基团。本发明方法典型的R8为C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基或任选地被1-3个选自卤素、C1-C3烷基和硝基的取代基取代的苯基。因为它们市售可得，用于本发明方法的优选的磺酰氯化合物包括甲磺酰氯(R8为CH3)、丙磺酰氯(R8为(CH2)2CH3)、苯磺酰氯(R8为Ph)和对甲苯磺酰氯(R8为4-CH3-Ph)。甲磺酰氯更为优选，因为较低成本、容易加成和/或较少浪费。
在本发明的方法中，将所述磺酰氯与所述式2的吡唑羧酸以及所述式3的苯胺混合。反应物可按多种顺序混合，例如混合所述磺酰氯与所述式2的羧酸以形成混合物，并接着将所述混合物与所述式3的苯胺混合。然而，为制备特定的式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺，已发现混合的最优选的顺序包括混合所述式2的羧酸与所述式3的苯胺以形成混合物，并接着混合所述磺酰氯与所述混合物(例如：将所述磺酰氯加至所述式2与式3的化合物的混合物中)，因为这种加入顺序有利于控制偶联过程。反应速率易于仅通过控制加入所述磺酰氯化合物的速率来控制。因此，本发明方法重要的实施方案包括以下顺序步骤：(1)混合式2的羧酸和式3的苯胺以形成混合物，和(2)接着混合所述混合物与磺酰氯。尽管将所述磺酰氯加至含有所述式2的苯胺的混合物中可能会引起不期望的副反应，但是已经发现使用本发明的方法，所述式2和式3的化合物的特定空间电子特征有助于获得式1的化合物的显著的高收率。
当起始的式2和式3的化合物与所述磺酰氯在它们于其中至少部分可溶的混合液相中彼此接触时，形成了式1的化合物。特别地，由于式2和式3的原料在普通环境温度下一般为固体，因此使用起始化合物在其中具有有效溶解度的溶剂进行所述方法是最令人满意的。因此，典型地，所述方法在包含溶剂的液相中进行。在某些情况下，所述式2的羧酸可能仅有微溶性，但其与加入的碱的盐可在所述溶剂中具有更高的溶解性。适用于该方法的溶剂包括腈类例如乙腈和丙腈；酯类例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮类例如丙酮、甲基乙基酮(MEK)和甲基丁基酮；卤代烷类例如二氯甲烷和三氯甲烷；醚类例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)和对二噁烷；芳族烃类例如苯、甲苯、氯苯和二氯苯；叔胺类例如三烷基胺、二烷基苯胺和任选取代的吡啶；及前述物质的混合物。重要的溶剂包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、THF、对二噁烷、甲苯和氯苯。特别重要的溶剂为乙腈，因为它通常提供较高产率和/或纯度的产物。
由于本发明方法的反应产生作为副产物的氯化氢，其将另外结合至式1、2和3的化合物上的碱性中心，因此，在存在至少一种加入的碱的情况下进行所述方法最令人满意。所述碱也可促进所述羧酸与所述磺酰氯化合物以及所述邻氨基苯甲酰胺的结构的相互作用。加入的碱与所述式2的羧酸反应形成盐，其在反应介质中，可具有比所述羧酸更大的溶解度。尽管所述碱可以同时、交替或甚至在加入所述磺酰氯后加入，但所述碱典型地在加入所述磺酰氯之前加入。有些溶剂例如叔胺也起碱的作用，当这些被用作溶剂时，它们作为碱将以大的化学计量过量存在。当所述碱不用作溶剂时，加入到加入的磺酰氯中的碱的标称摩尔比率典型地为从约2.0至2.2，优选地为从约2.1至2.2。优选的碱为叔胺，包括取代的吡啶。更优选的碱包括2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶和吡啶。特别重要的碱为3-甲基吡啶，如其与式2的羧酸的盐常常在溶剂例如乙腈中高度可溶。
本发明的方法的特征提供了式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺的有效制备，同时限制了在形成所述N-苯基吡唑-1-甲酰胺期间，所述羧酸、所述磺酰氯和所述邻氨基苯甲酰胺的消耗量，并且减少了浪费。与以前已知的制备例如式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺的方法相比，本发明的方法使得便于控制偶联过程，并提供包括更少和更简单操作的方法。
本发明方法的一个优选的实施方案为在适宜的溶剂中混合所述式2的毗唑羧酸、所述式3的邻氨基苯甲酸和适宜的碱，然后加入所述磺酰氯化合物(单独地或者与适宜的溶剂混合)。
可以通过本领域技术人员已知的方法将产物式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺从反应混合物中分离出，所述方法包括结晶、过滤和萃取。如图示2所示，在某些情况下，在所述偶联反应的条件下，酰胺1部分环化成式cyclo-1的亚氨基苯并噁嗪。
图示2
Figure S05841973920070611D000111
在这些情况下，在分离所述反应产物前，将式cyclo-1化合物转变回式1的酰胺常常是有利的。该转化可通过用含水酸处理所述反应混合物完成。或者，可分离式cyclo-1的亚氨基苯并噁嗪和式1的酰胺的混合物，然后，可将该混合物转化成式1的酰胺，例如通过任选地在适宜的有机溶剂存在下用稀含水酸处理来转化。
在该方法的优选条件下，将式1的期望产物转化成式cyclo-1化合物的环化副反应即使发生，通常也仅以较小的程度发生，在这些情况下磺酰氯和碱的优选比率足以完成所述偶联反应。然而，对于某些式2的吡唑羧酸、式3的邻氨基苯甲酸(例如当R2为CN时)和反应条件(例如：使用空间位阻取代的毗啶如2，6-二甲基吡啶作为碱)而言，式1的期望产物向式cyclo-1化合物的转化可以发生至更显著的程度或者可以是优势反应。在这些情况下，使用较大比率的磺酰氯和碱可促进所述偶联反应的完成。除了在所述偶联反应中消耗的磺酰氯当量外，所述环化副反应按化学计量消耗磺酰氯当量。因此，如果发生100％环化，为了实现原料的完全消耗，按化学计量将需要2:1摩尔比率的磺酰氯与式2的化合物，典型地将使用至多约2.5:1摩尔比率的磺酰氯与式2的化合物，与之形成对比，当环化仅以5-10％的程度发生时(如当R2为CN时，大多数碱典型地如此)，将需要约1.4:1摩尔比率的磺酰氯与式2的化合物，当环化副反应为可不计时(如当R2为Br、Cl或I时，大多数碱典型地如此)，将需要约1.2:1摩尔比率的磺酰氯与式2的化合物。当反应在进行中时，如果观察到环化反应将发生，可加入追加量的磺酰氯和碱。
上文阐述了该方法有价值的特征，即：可以根据需要在任何时候加入追加量的所述方法中的任何组分以完成转化。该特征的价值的另一阐述涉及如下情况：其中加入到反应混合物中的式2的组分或者式3的组分无意地不足。该加入不足可通过使用通常已知的和可获得的多种方法中的任何一种分析反应混合物来检测，所述方法包括HPLC和NMR。一旦检测到，该加入不足可通过将更多适宜组分加入到所述反应混合物中来校正。对于较大规模的操作而言，这会是特别有价值的，因为它使得可以矫正加入错误和防止否则可能发生的昂贵的中间体浪费的结果。
式2的吡唑羧酸可使用文献中已知的杂环合成的方法制备，包括描述于下述概要中的参考文献：Rodd’sChemistry of Chemistry of CarbonCompounds，卷IVa至IVl，S.Coffey编辑，Elsevier Scientific Publishing，New York，1973；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，卷1-7，A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑，Pergamon Press，New York，1984；Comprehensive Heterocyclic ChemistryII，卷1-9，A.R.Katritzky，C.W.Rees，和E.F.Scriven编辑，Pergamon Press，New York，1996；和丛书，The Chemistry of Heterocyclic Compounds，E.C.Taylor编辑，Wiley，NewYork。多种杂环酸(包括吡唑羧酸)和合成它们的一般方法描述于PCT专利公布WO98/57397中。
一步用于制备式2a的吡唑羧酸的特别有用的操作示于图示3中。
图示3
Figure S05841973920070611D000131
式6的吡唑与式7的2-卤代吡啶的反应提供良好产率的式8的1-吡啶基吡唑，其具有期望的区域化学的良好专一性。用二异丙氨基锂(LDA)金属化式8的化合物，之后用二氧化碳终止锂盐反应，得到式2a的1-(2-吡啶基)吡唑羧酸。用于指导该方法的参考文献见PCT专利公布WO03/015519。
如图示4所示，式2b的吡唑羧酸可以经由式9的适宜取代的亚氨基卤化物与式10的取代的丙炔酸酯或者式11的丙烯酸酯进行3+2环加成来制备。
图示4
Figure S05841973920070611D000132
与丙烯酸酯的环加成还需要将中间体吡唑啉氧化成吡唑。水解式12的酯得到式2b的吡唑羧酸。用于该反应的优选的亚氨基卤化物包括式9a的三氟甲基亚氨基氯(trifluoromethyl iminochloride)和式9b的亚氨基二溴(iminodibromide)。化合物例如式9a是已知的(J.Heterocycl.Chem.1985，22(2)，565-8)。其他的式9的化合物例如式9b可通过已知的方法获得(Tetrahedron Letters1999，40，2605)。
用于制备式2b的吡唑羧酸的另一种方法示于图示5中。
图示5
Figure S05841973920070611D000141
式13的吡唑可使用例如A.Klapars，J.C.Antilla，X.Huang和S.L.Buchwald，J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729报告的那些方法与芳基碘缩合，或者使用例如P.Y.S.Lam，C.G.Clark，S.Saubern，J.Adams，M.P.Winters，D.M.T.Chan和A.Combs，Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944报告的那些方法与芳基硼酸缩合。可用氧化剂例如高锰酸钾氧化得到的式15的加合物以得到式2b的吡唑羧酸。
起始的式6和式13的吡唑是已知的化合物，或者可根据已知的方法制备。例如：式6a的吡唑(其中R4为CF3的式6的化合物)可通过文献方法(J.Fluorine Chem.1991，53(1)，61-70)制备。式6b的吡唑(其中R4为Cl或Br的式6的化合物)可以通过在Chem.Ber.1966，99(10)，3350-7中描述的操作制备。
一种有用的制备式6b的化合物的可替代的方法描述于图示6中。
图示6
用正丁基锂金属化式16的氨磺酰基吡唑，然后用六氯乙烷(用于R4为Cl)或1，2-二溴四氯乙烷(用于R4为Br)直接卤化阴离子，得到式17a的卤化衍生物。在室温下，用三氟乙酸(TFA)除去氨磺酰基进行得彻底，且产率良好，得到式6c的吡唑。本领域普通技术人员将认识到式6c为式6b的互变异构体。
吡唑羧酸2也可以通过氧化式18的吡唑啉，得到式19的吡唑，然后水解成羧酸来制备，如图示7所示。
图示7
Figure S05841973920070611D000152
氧化剂可为过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸氢钾(例如
Figure S05841973920070611D000153
)或高锰酸钾。该氧化可在溶剂的存在下进行，所述溶剂优选醚例如四氢呋喃、对二噁烷等，有机酯例如乙酸乙酯、二甲基碳酸酯等，或极性非质子有机物例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。
其中R4为Cl或Br的卤代吡唑啉18可通过用适宜的卤化剂处理，由式20的吡唑啉酮制备，如图示8所示。
图示8
Figure S05841973920070611D000161
可使用的卤化试剂包括磷卤氧化物、磷三卤化物、磷五卤化物、亚硫酰氯、二卤代三烷基正膦(dihalotrialkylphophoranes)、二卤代三苯基正膦(dihalotriphenylphosphoranes)、草酰氯和碳酰氯。优选的是磷卤氧化物和磷五卤化物。用于该卤化的典型的溶剂包括卤化烷烃类例如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷等，芳族溶剂例如苯、二甲苯、氯苯等，醚类例如四氢呋喃、对二噁烷、二乙醚等，以及极性非质子溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。任选地，可以加入有机碱例如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。加入催化剂例如N，N-二甲基甲酰胺也是一种选择。
或者，其中R4为卤素的式18的化合物可以分别通过用溴化氢或氯化氢处理其中R4为不同的卤素(例如对于制备其中R4为溴的式18，为Cl)或磺酸酯基的相应式18的化合物来制备，其中所述磺酸酯基例如甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯。通过该方法，式18的起始化合物上R4卤素或磺酸酯取代基分别被来自溴化氢或氯化氢的Br或Cl取代。其中R4为Cl或Br的式18的起始化合物可由式20的相应化合物制备，如已经描述的。同样地，其中R4为磺酸酯的式18的起始化合物可通过标准方法从式20的相应化合物制备，所述标准方法例如在适宜的溶剂如二氯甲烷中用磺酰氯(例如甲磺酰氯、苯磺酰基氯或对甲苯磺酰氯)和碱例如叔胺(例如三乙胺)处理。
其中R4为OCHF2或OCH2CF3的式2c的吡唑羧酸可以由图示9中概述的方法制备。
图示9
Figure S05841973920070611D000171
在该方法中，将式20的化合物氧化成式21的化合物，而不是如图示8所示将式20的化合物卤化。用于该氧化的反应条件为已经在图示7中描述的用于将式18的化合物转化成式19的化合物的条件。然后，式21的化合物可通过与二氟卡宾接触被烷基化，形成式22的化合物，所述二氟卡宾为在碱存在下从CHClF2原位制备的。式21的化合物也可通过在碱存在下，与烷基化剂CF3CH2Lg接触被烷基化，形成式24的化合物。烷基化反应通常在溶剂中进行，所述溶剂可包括醚类例如四氢呋喃或二噁烷，以及极性非质子溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。所述碱可以选自无机碱例如碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠。优选地，使用碳酸钾与作为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺或乙腈进行所述反应。在烷基化剂CF3CH2Lg中，Lg为离核体(即：离去基团)，例如卤素(例如Br、I)、OS(O)2CH3(甲磺酸酯)、OS(O)2CF3、OS(O)2Ph-p-CH3(对甲苯磺酸酯)等。式22的产物可通过常规技术例如萃取来分离。然后，可通过图示4中已描述的用于将式12转化成式2b的方法将所述酯转化成式2c的羧酸。式20的化合物可由式25的化合物制备，如在图示10中概述的。
图示10
Figure S05841973920070611D000181
在该方法中，在碱和溶剂存在下，将式25的肼化合物与式26的化合物(可使用富马酸酯或马来酸酯或其混合物)接触。所述碱典型地为金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂等。可使用极性质子有机溶剂和极性非质子有机溶剂，例如醇类、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。优选的溶剂为醇类例如甲醇和乙醇。特别优选的所述醇相应于富马酸酯或马来酸酯和醇盐碱(即：与构成富马酸酯或马来酸酯和醇盐碱的醇相同)。根据反应条件和分离方式，式20的化合物上-CO2R官能团可被水解成-CO2H；例如：在反应混合物中存在水可促进这种水解。如果形成了羧酸(-CO2H)，可使用本领域众所周知的酯化方法将其转变回其中R为C1-C4烷基的-CO2R。期望的产物——式20的化合物可通过本领域技术人员已知的方法分离，所述方法例如结晶、萃取或蒸馏。
本发明的另一方面涉及式3的邻氨基苯甲酰胺，其为本发明的方法中的重要中间体。式3的邻氨基苯甲酰胺样品也可用作测定邻氨基苯甲酰胺存在度的分析标准。
式3的邻氨基苯甲酰胺可通过使用例如在L.H.Sternbach等人，J.Org.Chem.1971，36，777-781中描述的操作，由式27的衣托酸酐与氨或烷基胺反应制备，如图示11所示。
图示11
Figure S05841973920070611D000191
式27的衣托酸酐可通过在化学文献中充分描述的多种已知方法制备。例如：衣托酸酐可由相应的邻氨基苯甲酸经由包括邻氨基苯甲酸与碳酰氯或碳酰氯等效物的反应的环化得到。对于该方法的主要参考，参见Coppola，Synthesis 1980，505和Fabis等人，Tetrahedron，1998，10789。
式27的衣托酸酐的合成也可以由式30的靛红获得，如在图示12中概述的。
图示12
Figure S05841973920070611D000192
式30的靛红可从式29的苯胺衍生物按照下述的文献操作获得，例如F.D.Popp，Adv.Heterocycl.Chem.1975，18，1-58和J.F.M.Da Silva等人，Journal of the Brazilian Chemical Society 2001，12(3)，273-324。用过氧化氢氧化靛红30通常得到良好产率的相应衣托酸酐28(G.Reissenweber和D.Mangold，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1980，19，222-223)。
如图示13所示，其中R2为Cl、Br或I的式30的靛红也可以通过卤化式31的5-取代的靛红获得。然后，用氰化物取代可提供式30a的靛红(式30，其中R2为CN)。
图示13
Figure S05841973920070611D000201
卤化反应可使用文献中已知的多种试剂和操作进行。适宜的试剂包括元素卤素(氯、溴或碘)，“正电性卤素(positive halogen)”试剂例如三氯异氰脲酸、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)，以及卤化试剂例如包含过氧化氢和卤化氢的混合物。在其中R2为Cl、Br或I的式30的靛红的5-位的卤素可使用文献中已知的方法用氰化物取代。这些方法包括使用氰化物盐，通常使用金属化合物，并常常在存在配位体例如取代的膦或取代的二膦基烷(bisphosphinoalkane)的情况下。适宜的方法包括使用钯化合物的那些，例如在P.E.Maligres等人，Tetrahedron Letters 1999，40，8193-8195，和M.Beller等人，Chem.Eur.J.2003，9(8)，1828-1836中描述的那些；使用铜化合物的那些，例如由S.L.Buchwald在J.Am.Chem.Soc.2003，125，2890-2891中描述的那些；以及使用镍化合物的那些，例如在欧洲专利384392和由K.Sasaki在Bull.Chem.Soc.Japan 2004，77，1013-1019中和由R.K.Arvela与N.E.Leadbeater在J.Org.Chem.2003，68，9122-9125中描述的那些。本领域技术人员将理解为了在氰化(即：通过氰化物取代卤素)中获得选择性，当R1为Cl时，式27的R2优选地为Br或I。
如图示14所示，式3的邻氨基苯甲酰胺典型地由式32的相应2-硝基苯甲酸(或酯)经由硝基的催化氢化，继之以式33的邻氨基苯甲酸酯与氨或烷基胺的反应获得。
图示14
典型的还原操作包括在羟基溶剂例如乙醇和异丙醇中，在存在金属催化剂例如钯炭或氧化铂时用氢还原。所述还原也可在乙酸中在锌存在下进行。这些用于还原硝基的方法是在化学文献中充分描述的。许多用于羧酸、酯和酰胺的相互转化的方法也是在化学文献中充分描述的。
如图示15所示，式3的邻氨基苯甲酰胺也可如下从式34的5-未取代的邻氨基苯甲酰胺获得：卤化以提供式3的邻氨基苯甲酰胺，其中R2为Br、Cl或I，任选地继之以氰化物取代以提供式3a的邻氨基苯甲酰胺(其中R2为CN的式3)。
图示15
Figure S05841973920070611D000212
适宜的方法和操作是在文献中已知的，且类似于在图示13中所示的用于卤化和氰化物取代所描述的那些。本领域技术人员将认识到在制备式3的邻氨基苯甲酰胺中，卤化和氰化也可以在其他阶段中进行。
人们认识到用于制备式2和式3的化合物的如上所述的某些试剂和反应条件可能不适合存在于中间体中的某些官能团。在这些情况下，在所述合成中，保护/脱保护顺序或官能团互变的引入将有助于获得期望的产物。保护基的使用和选择将对化学合成领域的技术人员是显而易见的(参见例如Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd ed.；Wiley：New York，1991)。本领域技术人员将认识到在某些情况下，如在任何单独图示中描述的，在引入给定试剂后，可能有必要进行另外的没有详细描述的常规合成步骤以完成式2和式3的化合物的合成。本领域技术人员也将认识到按照一定的顺序进行上述图示中说明的步骤的组合可能是必需的，所述顺序不同于提出的制备式2和式3的化合物的特定顺序所暗示的。本领域技术人员也将认识到在本文描述的式2和式3的化合物和中间体可进行多种亲电的、亲核的、自由基的、有机金属的氧化和还原反应，以增加取代基或修饰现有的取代基。
不需要进一步详述，相信本领域技术人员利用前述说明书可以使用本发明至其最充分的程度。因此，下述实施例被认为仅为说明性的，而无论如何不以任何方式限定本公开的内容。在下述实施例中的步骤说明了用于整个合成转化中的每个步骤的操作，且用于每个步骤的原料可能不一定通过特别的制备控制(run)来制备，所述特别的制备控制的操作为在其他实施例或步骤中描述的。除了色谱溶剂混合物或其中另有指出的，百分数为重量百分数。用于色谱溶剂混合物的份和百分数为体积份和百分数，另有说明的除外。1H NMR谱以从四甲基硅烷计的低场的ppm报道；s为单峰，d为双峰，t为三重峰，q为四重峰，m为多重峰，dd为两个双峰，dt为两个三重峰，br为宽单峰。产物的定量HPLC使用Ace C18或C4Ultra
Figure S05841973920070611D000221
色谱柱(反相柱，由MacMod Analytical Inc.，Chadds Ford，PA 19317生产)(3μm粒径，4.6mm×15cm，洗脱液5-80％乙腈/pH3磷酸盐缓冲液)进行。
实施例1
2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000222
向6-氯-8-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(211.6g，1000mmol)的乙腈(700mL)混悬液中加入乙酸(7.3g，122mmol)。然后，在25-30℃，经30分钟滴加40％的含水甲胺(104mL)。继续搅拌2h，接着缓慢加入水(700mL)。将得到的混悬液冷却至5℃，在该温度继续搅拌30分钟。然后，过滤混悬液，用水(3×200mL)洗涤固体，在氮气下干燥，得到呈灰白色针状的标题化合物172.8g(产率87.0％)，m.p.141-143℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，2.72(d，J＝4.5Hz，3H)，6.34(brs，2H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.31(brd，1H)。
实施例2
2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
步骤A：2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的制备
向2-氨基-3-甲基苯甲酸(Aldrich，15.0g，99.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(13.3g，99.2mmol)，加热反应混合物至100℃，持续30分钟。除去加热并将反应混合物冷却至室温，使其保持过夜。然后，将反应混合物缓慢倾入冰水(250ml)中，沉淀出白色固体。过滤该固体并用水洗涤四次，接着，收集在乙酸乙酯(900mL)中。干燥(MgSO4)乙酸乙酯溶液，并减压蒸发，用醚洗涤残留固体，得到呈白色固体的预期中间体，13.9g(产率75.4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，7.22(s，1H)，7.55(s，1H)。
步骤B：2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure S05841973920070611D000232
在0-5℃，向2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(即：步骤A的产物)(92.8，500mmol)的乙腈(500mL)混悬液中加入1，4-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，90mL，92g，600mmol)，然后在0-5℃滴加硫酸二甲酯(57ml，76g，600mmol)。在该温度搅拌3h后，加入追加的DBU(15mL)和硫酸二甲酯((10mL)。在该温度再搅拌3h后，再次加入追加的DBU(15mL)和硫酸二甲酯(10mL)。在该温度再搅拌2h后，在0-10℃滴加浓盐酸(60mL，720mmol)。在0-5℃搅拌得到的混悬液30分钟，接着过滤，用冰冷的2:1水-乙腈(3×100mL)洗涤固体并在氮气下干燥。将粗产物混悬在甲醇(250mL)中，加入水(1000mL)，并在室温搅拌混合物1h。接着，过滤固体，用4:1水-甲醇(100mL)洗涤，再用水(3×100mL)洗涤，并在氮气下干燥，得到呈低熔点白色固体状的标题化合物，87.6g(产率87.8％)。固体产物的HPLC显示出99.7面积％的标题酯。
1H NMR(CDCl3)δ2.15(s，3H)，3.87(s，3H)，5.82(brs，2H)，7.15(d，J＝2.7Hz，1H)，7.74(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例3
2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000241
向2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(即实施例2的产物)(4.03g，20.2mmol)的乙腈(12.4g)混悬液中加入甲胺(3.1g，0.10mol)的乙二醇(12.4g)溶液。将混合物在60℃加热23h，然后冷却至室温。滴加水(25mL)，将得到的浆液冷却至5℃并在该温度搅拌10分钟。过滤混合物，用水(3×10mL)洗涤固体并在氮气下干燥，得到呈白色针状的标题化合物，3.43g(产率85.5％)。
实施例4
2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备
步骤A：2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure S05841973920070611D000242
在600-mL高压容器中，混合3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(98.5g，505mmol)、5％Pd/C(Degussa CE105XRC/W，1.0g)和乙腈(300mL)。将混合物加热至70℃，在65psi(450kPa)下氢化8h。再加入5％Pd/C(1.0g)，在100psi(690kPa)下继续氢化8.5h。接着，冷却反应混合物，用氮气净化，通过Celite
Figure S05841973920070611D00024151623QIETU
硅藻助滤剂过滤，用乙腈洗涤(3×25mL)。将合并的滤液部分地蒸发至～160g的重量，然后，用乙腈稀释至200g的总重量。该溶液的定量HPLC显示出40.3wt％的标题化合物(80.6g，产率97.5％)。
步骤B：2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure S05841973920070611D000243
用乙腈(50ml)稀释在步骤A中制备的溶液(195g，475mmol)，加热至50℃。然后，在50-55℃，经3.25h加入磺酰氯(70.6g，523mmol)的乙腈(100mL)溶液。在加入完成后，立即将混合物冷却至5℃，加入水(150g)，通过缓慢加入50％含水氢氧化钠(103g)调节溶液的pH至6.0。在该温度搅拌10分钟后，分离有机层，用乙腈(50mL)提取水层。合并有机层，干燥(MgSO4)，并部分地蒸发至193.7g的重量。该溶液的定量HPLC显示出41.5wt％的标题化合物(80.4g，产率84.8％)。
步骤C：2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000251
用乙腈(60.0g)和乙二醇(180g)稀释步骤B中制备的溶液(96.2g，200mmol)，通过Claisen蒸馏头在大气压下蒸馏共沸干燥以除去～72mL挥发性物质。然后，所述蒸馏头用干冰冷却冷凝器代替，将残留溶液冷却至0-5℃，在反应混合物的表面以下加入甲胺气体(31.1g，1000mmol)。将混合物在70℃加热17.5h，然后缓慢加入水(400mL)以沉淀出产物。将混合物缓慢冷却至5℃，在该温度搅拌15分钟，过滤，用水洗涤固体，在氮气下干燥，得到标题化合物(36.36g，产率91.5％)。HPLC显示99.3面积％的纯度。
实施例5
2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备
步骤A：2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000252
将乙酸乙酯(200mL)中的8-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(PCT专利公布WO00/27831)(18g，0.1mol)和乙酸(1.2g0.02mol)混合物加热至35℃，在35-37℃经50分钟滴加含水甲胺(40％，9.0g，0.12mol)。然后，再加入含水甲胺(40％，0.9g，12mmol)，在36℃再搅拌混合物2.5h。接着，加入水(20mL)，分离各层，用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到标题化合物15.45g(92％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.94(d，3H、J＝5Hz)，5.37(brs，2H)，6.21(brs，1H)，6.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H)。
步骤B：2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000261
将2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：步骤A的产物)(16.6g，100mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15.0g)的混合物冷却至10℃，缓慢加入浓盐酸(70g，700mmol)。然后，将混合物加热至30℃，在30-35℃经15分钟滴加30％含水过氧化氢(18.5g，160mmol)。在约35℃搅拌3h后，将混合物冷却至约10℃，然后加入水(200mL)。加入亚硫酸钠(7.56g，60mmol)，并接着通过缓慢加入50％含水氢氧化钠(38.1g)调节pH至2.2。在10℃搅拌15分钟后，过滤混合物，用水(2×50mL)洗涤固体，并在真空烘箱中干燥，得到呈粉红色固体状的标题化合物14.61g(产率72.7％)。固体产物的定量HPLC显示出99.1wt％的标题化合物。
实施例6
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备
步骤A：2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D00026150829QIETU
将2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：实施例5的步骤A的产物)(14g，85mmol)、乙酸(50mL)和水(50mL)的混合物冷却至12℃，在该温度下，经10分钟加入浓氢溴酸(28.5g，0.34mol)。然后，在10-11℃经5分钟加入30％含水过氧化氢(9g，0.08mol)，使混合物缓慢加热至室温，同时搅拌2.5h。然后，再加入浓氢溴酸(2.9g)，在室温下搅拌混合物过夜。接着，向该混合物中加入水(50ml)和亚硫酸氢钠(1.5g)，再通过加入50％含水氢氧化钠(～15mL)调节pH至5-6。过滤混合物，用水洗涤固体，在真空中干燥，得到标题化合物19.5g(94％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.95(d，J＝5Hz，3H)，5.55(brs，2H)，6.01(brs，1H)，7.21(m，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)。
步骤B：2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备
向用干燥氮气净化的烧瓶中加入乙酸钯(II)(370mg，1.64mmol)、1，4-二(二苯膦基)丁烷(850mg，2mmol)、活化的锌粉(500mg，7.64mmol)、氰化锌(II)(51g，434mmol)和2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：步骤A的产物)(200g，820mmol)。然后，加入新脱气的N，N-二甲基甲酰胺(500mL)，在130℃加热混合物25.5h。然后，将温度降至95℃，加入乙酸(200mL)。通过装有氢氧化钠水溶液和次氯酸钠水溶液的清洗器，向混合物中充入氮气以除去氰化氢，同时冷却至室温。然后，经1.5h加入水(1500mL)，继续充入氮气过夜。然后，过滤混合物，用水洗涤固体，在真空烘箱中干燥，得到呈松散的、淡黄的固体状标题化合物，141.5g(产率90.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)，2.98(d，J＝4.8Hz，3H)，6.17(brs，3H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例7
3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000271
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(93.6％纯度，16.16g，50.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：实施例1、3、4和5的产物)(10.43g，52.5mmol)在乙腈(35mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(12.65mL，12.11g130mmol)。将混合物冷却至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(4.64mL，6.89g，60mmol)的乙腈(10mL)溶液。在该温度搅拌混合物15分钟，并接着在室温下搅拌3h。然后，滴加水(15mL)，冷却混合物至0℃，持续1h。过滤混合物并用3：1乙腈-水(2×10mL)洗涤固体，之后用乙腈(2×10mL)洗涤，在氮气下干燥，得到呈浅褐色粉末状的标题化合物23.98g(未校正的产率92.9％)，m.p.239至240℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.95(s，3H)，6.21(m，1H)，7.10(s，1H)，7.24(m，2H)，7.39(m，1H)，7.80(d，1H)，8.45(d，1H)。
实施例8
使用吡啶作为碱的3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：实施例1、3、4和5的产物)(4.17g，21.0mmol)在乙腈(18mL)中的混合物中加入吡啶(4.20mL，4.11g，52mmol)。将混合物冷却至-5℃，并接着在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在该温度搅拌混合物1h，然后在室温下搅拌3h。接着，滴加水(6mL)，在室温下搅拌混合物1h。过滤混合物并用3:1乙腈-水(2×4mL)洗涤固体，再用乙腈(2×4mL)洗涤，在氮气下干燥，得到呈灰白色粉末状的标题化合物9.35g(未校正的产率96.8％)。
实施例9
用“混合的甲基吡啶”作为碱的3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000282
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：实施例1、3、4和5的产物)(4.17g，21.0mmol)在乙腈(18mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(2.53mL，2.42g，26mmol)，接着加入4-甲基吡啶(2.53mL，2.42g，26mmol)。在加入4-甲基吡啶后，混合物变得更稠。将混合物冷却至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在0至5℃搅拌混合物2h。接着，滴加水(6mL)并在0℃搅拌混合物1h。过滤混合物并用3:1乙腈-水(2×4mL)洗涤固体，再用乙腈(2×4mL)洗涤，在氮气下干燥，得到呈黄色粉末状的标题化合物9.15g(未校正的产率94.7％)。
实施例10
在丙酮中，3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000291
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：实施例1、3、4和5的产物)(4.17g，21.0mmol)在丙酮(18mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(5.06mL，4.84g，52mmol)。将混合物冷却至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在0-5℃搅拌混合物3h。然后，滴加水(9mL)，在0℃搅拌混合物1h。过滤混合物，用冰冷的2:1丙酮-水(2×4mL)洗涤固体，在氮气下干燥，得到呈接近白色粉末状的标题化合物9.32g(未校正的产率96.4％)。
实施例11
在四氢呋喃中，3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000292
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(实施例1、3、4和5的产物)(4.17g，21.0mmol)在四氢呋喃(THF，18mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(5.06mL，4.84g，52mmol)。将混合物冷却至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在0至5℃搅拌混合物3h。然后，滴加水(9mL)，在0℃搅拌混合物1h。过滤混合物，用冰冷的2:1THF-水(2×4mL)洗涤固体，在氮气下干燥，得到呈接近白色粉末状的标题化合物6.93g(未校正的产率71.7％)。
实施例12
在二氯甲烷中，3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000293
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：实施例1、3、4和5的产物)(4.17g，21.0mmol)在二氯甲烷(18mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(5.06mL，4.84g，52mmol)。将混合物冷却至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在0至5℃搅拌混合物3h。然后，滴加水(9mL)。再将二氯甲烷(18mL)加入到稠的混悬液中，在0℃搅拌混合物1h。过滤混合物，用冰冷的2:1二氯甲烷-水(2×4.5mL)洗涤固体，在氮气下干燥，得到呈接近白色粉末状的标题化合物8.86g(未校正的产率91.7％)。
实施例13
在丙腈中，3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000301
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：实施例1、3、4和5的产物)(4.17g，21.0mmol)在丙腈(18mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(5.06mL，4.84g，52mmol)。将混合物冷却至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在0至5℃搅拌混合物1h，接着，在室温下搅拌3h。然后，滴加水(9mL)并在室温下搅拌混合物1h。过滤混合物并用3:1丙腈-水(2×4mL)洗涤固体，再用丙腈(2×4mL)洗涤，在氮气下干燥，得到呈接近白色的粉末状标题化合物9.37g(未校正的产率97.0％)。
实施例14
在甲基乙基酮中，3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000302
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(实施例1、3、4和5的产物)(4.17g，21.0mmol)在甲基乙基酮(MEK，18mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(5.06mL，4.84g，52mmol)。将混合物冷却至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在0至5℃搅拌混合物3h。然后，滴加水(9mL)，在室温下搅拌混合物1h。过滤混合物并用3:1MEK-水(2×4mL)洗涤固体，再用MEK(2×4mL)洗涤，在氮气下干燥，得到呈接近白色的粉末状标题化合物9.27g(未校正的产率95.9％)。
实施例15
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000311
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(95.4％纯度，15.85g，50.0mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：实施例6的产物)(9.93g，52.5mmol)在乙腈(120mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(17.5mL，16.7g，180mmol)。将混合物冷却至-10℃，然后，在-10至-5℃滴加甲磺酰氯的溶液(5.4mL，8.0g，70mmol)。在该温度搅拌混合物5分钟，然后，在0至5℃搅拌3h。然后，滴加水(55mL)。搅拌混合物15分钟，接着，滴加浓盐酸(5.0mL，60mmol)，在0至5℃搅拌混合物1h。然后，过滤混合物，用2:1乙腈-水(2×10mL)洗涤固体，之后，用乙腈(2×10mL)洗涤，在氮气下干燥，得到呈灰白色粉末状标题化合物，24.70g(未校正的产率99.5％)，m.p.177-181℃(分解)。
从1-丙醇(50mL)中结晶粗产物(5.00g)，得到呈白色晶体的标题化合物，4.44g(收率88.8％)，m.p.217-219℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，2.67(d，J＝4.8Hz，3H)，7.41(s，1H)，7.60(m，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(dd，1H)，8.36(m，1H)，8.49(dd，1H)。
实施例16
用吡啶作为碱的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000321
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(95.4％纯度，15.85g，50.0mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(实施例6的产物)(9.93g，52.5mmol)在乙腈(120mL)中的混合物中加入吡啶(14.6mL，14.3g，180mmol)。将混合物冷却至-10℃，然后，在-10至-5℃滴加甲磺酰氯的溶液(5.4mL，8.0g，70mmol)。在该温度搅拌混合物5分钟，然后，在0至5℃搅拌3h。接着加热混合物至室温，滴加水(85mL)。搅拌混合物15分钟，然后，滴加浓盐酸(5.0mL，60mmol)并搅拌混合物1h。接着，过滤混合物，用4:3乙腈-水(2×10mL)洗涤固体，之后用乙腈(2×10mL)洗涤，在氮气下干燥，得到呈灰白色粉末状的标题化合物24.29g(未校正的产率97.9％)。
实施例17
用2-甲基吡啶作为碱的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000322
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(96.7％纯度，15.64g，50.0mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：实施例6的产物)(9.93g，52.5mmol)在乙腈(120mL)中的混合物中加入2-甲基吡啶(17.8mL，16.8g，180mmol)。将混合物冷却至-10℃，然后，在-10至-5℃滴加甲磺酰氯的溶液(5.4mL，8.0g，70mmol)。在该温度搅拌混合物5分钟，然后，在0至5℃搅拌3h，之后在室温搅拌18h。然后，滴加水(25mL)。搅拌混合物15分钟，接着滴加浓盐酸(5.0mL，60mmol)并搅拌混合物1h。然后，过滤混合物，用4:1乙腈-水(2×10mL)洗涤固体，之后，用乙腈(2×10mL)洗涤，在氮气下干燥，得到呈灰白色粉末状的标题化合物22.52g(未校正的产率92.0％)。
实施例18
用2，6-二甲基吡啶作为碱的3-溴-1-(3-氯-2-毗啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000331
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(97.6％纯度，15.50g，50.0mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：实施例6的产物)(9.93g，52.5mmol)在乙腈(120mL)中的混合物中加入2，6-二甲基吡啶(21.0mL，19.3g，180mmol)。将混合物冷却至-10℃，然后，在-10至-5℃滴加甲磺酰氯的溶液(5.4mL，8.0g，70mmol)。在该温度搅拌混合物5分钟，然后，在0至5℃搅拌1h，再在室温搅拌1h。反应物质的NMR分析显示几乎不存在标题化合物，但是形成了10.3％的环化衍生物。追加2，6-二甲基吡啶(11.7mL，10.8g，100mmol)和甲磺酰氯(3.9mL，5.8g，50mmol)，在室温搅拌混合物22h。反应物质的NMR分析显示已形成9.6％的标题化合物和89.8％的环化衍生物。滴加水(55mL)。搅拌混合物15分钟，然后，滴加浓盐酸(5.0mL，60mmol)，搅拌混合物1h。接着过滤混合物，用2:1乙腈-水(2×10mL)洗涤固体，再用乙腈(2×10mL)洗涤，在氮气下干燥，得到淡黄色粉末21.92g。将该固体混悬在乙腈(60mL)中，加入水(10mL)和盐酸(1N，10mL)，在室温下搅拌混合物30分钟。接着，过滤混合物，用3:1乙腈-水(2×10mL)洗涤固体，再用乙腈(2×10mL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到呈灰白色粉末状的标题化合物20.72g(未校正的产率85.4％)。
实施例19
在丙酮中，3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
Figure S05841973920070611D000332
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(97.6％纯度，15.50g，50.0mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即：实施例6的产物)(9.93g，52.5mmol)在丙酮(120mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(17.5mL，16.7g，180mmol)。将混合物冷却至-10℃，然后，在-10至-5℃滴加甲磺酰氯的溶液(5.4mL，8.0g，70mmol)。在该温度搅拌混合物5分钟，再在0至5℃搅拌3h。然后，滴加水(55mL)。搅拌混合物15分钟，然后，滴加浓盐酸(5.0mL，60mmol)并在0至5℃搅拌混合物1h。过滤混合物，用冰冷的2:1丙酮-水(3×10mL)洗涤固体，在氮气下干燥，得到呈灰白色粉末状的标题化合物24.07g(未校正的产率99.2％)。该固体的卡尔.费歇尔滴定(KFT)显示出其包含5.5wt％的水。在真空烘箱中干燥部分固体(23.35g)，得到呈灰白色粉末状的标题化合物22.16g，经KFT显示出目前包含0.76wt％的水。
实施例20
在丙腈中，3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制备参见PCT专利公布WO03/015519)(97.6％纯度，15.50g，50.0mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(实施例6的产物)(9.93g，52.5mmol)在丙腈(120mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(17.5mL，16.7g，180mmol)。将混合物冷却至-10℃，然后，在-10至-5℃滴加甲磺酰氯的溶液(5.4mL，8.0g，70mmol)。在该温度搅拌混合物5分钟，然后在0至5℃搅拌4h。接着，滴加水(55mL)。搅拌混合物15分钟，再滴加浓盐酸(5.0mL，60mmol)，在0至5℃搅拌混合物1h。然后，过滤混合物，用2:1丙腈-水(2×10mL)洗涤固体，再用丙腈(2×10mL)洗涤，在氮气下干燥，得到呈灰白色粉末状的标题化合物21.85g(未校正的产率90.1％)。该固体的卡尔.费歇尔滴定(KFT)显示其包含5.4wt％的水。在真空烘箱中干燥部分固体(21.03g)，得到呈灰白色粉末状的标题化合物20.07g，经KFT显示出目前包含0.9wt％的水。
在随后的表中使用下述缩写：t表示叔，s表示仲，n表示正，i表示异，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，i-Pr表示异丙基，Bu表示丁基。通过在本文中描述的操作和本领域已知的方法，可制备下述表1的化合物，并可将其用于本发明的方法中。
表1
Figure S05841973920070611D000351
Figure S05841973920070611D000352
表2说明了根据本发明的方法制备式1的化合物的特定转化。
表2
Figure S05841973920070611D000371
Figure S05841973920070611D000381
Figure S05841973920070611D000391
Figure S05841973920070611D000401
Figure S05841973920070611D000421
Figure S05841973920070611D000431
Figure S05841973920070611D000441
Figure S05841973920070611D000451
Figure S05841973920070611D000461
Figure S05841973920070611D000491
Figure S05841973920070611D000501
Figure S05841973920070611D000521
Figure S05841973920070611D000531

Claims (17)

1.一种制备式1的化合物的方法，
Figure FSB00000269333900011
其中
R1为CH3或Cl；
R2为Br、Cl、I或CN；
R3为H或C1-C4烷基；
R4为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；
R5为F、Cl或Br；
R6为H、F或Cl；
Z为CR7或N；且
R7为H、F、Cl或Br；所述方法包括：
混合(1)式2的羧酸化合物，
Figure FSB00000269333900012
其中R4、R5、R6和Z具有与上述式1中的定义相同的含义，
(2)式3的苯胺化合物，
Figure FSB00000269333900021
其中R1、R2和R3具有与上述式1中的定义相同的含义，
和(3)磺酰氯以形成式1的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述磺酰氯为式4的化合物，
R8S(O)2Cl
4
其中R8为C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基，或任选地被1-3个选自卤素、C1-C3烷基和硝基的取代基取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述磺酰氯为甲磺酰氯。
4.根据权利要求1所述的方法，其中将所述式2的羧酸与所述式3的苯胺混合，形成混合物，然后将所述混合物与所述磺酰氯混合。
5.根据权利要求4所述的方法，其中将碱与所述式2和式3的化合物混合，形成所述混合物，之后再与所述磺酰氯混合。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱选自叔胺。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱选自任选取代的吡啶。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱选自2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶和吡啶。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述磺酰氯为式4的化合物
R8S(O)2Cl
4
其中R8为C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基或任选地被1-3个选自卤素、C1-C3烷基和硝基的取代基取代的苯基。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将溶剂与所述式2和式3的化合物以及所述磺酰氯混合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶剂为乙腈。
12.一种式3的化合物
Figure FSB00000269333900031
其中
R1为CH3；
R2为Br、Cl、I或CN；且
R3为H或C1-C4烷基；
条件是
(a)当R1为CH3且R2为Cl、Br或CN时，则R3不为CH3或CH(CH3)2且；
(b)当R1为CH3且R2为CN时，则R3不为H。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2为CN。
14.一种式3的化合物
Figure FSB00000269333900032
其中
R1为Cl；
R2为Cl；且
R3为CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或C(CH3)3。
15.一种式3的化合物
Figure FSB00000269333900041
其中
R1为Cl；
R2为B r；且
R3为CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。
16.一种式3的化合物
Figure FSB00000269333900042
其中
R1为Cl；
R2为I或CN；且
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2为CN。
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1924575A1 (en) * 2005-08-24 2008-05-28 E.I.Du pont de nemours and company Anthranilamides for controlling invertebrate pests
KR101433395B1 (ko) * 2006-07-19 2014-08-26 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 3-치환된 2-아미노-5-할로벤즈아미드의 제조 방법
AU2012203792B2 (en) * 2006-07-19 2013-02-21 Fmc Agro Singapore Pte. Ltd. Process for making substituted 2H-3,1-benzoxazine-2,4(1H)-diones
TWI395728B (zh) 2006-12-06 2013-05-11 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI415827B (zh) 2006-12-21 2013-11-21 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI430980B (zh) * 2007-06-29 2014-03-21 Du Pont 製備２－胺基－5－氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI434839B (zh) * 2007-11-08 2014-04-21 Du Pont 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI432421B (zh) * 2007-12-19 2014-04-01 Du Pont 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI431000B (zh) 2008-03-05 2014-03-21 Du Pont 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法
CN101550130B (zh) * 2008-04-01 2012-11-07 中国中化股份有限公司 一种制备3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰卤的方法
CN101333213B (zh) * 2008-07-07 2011-04-13 中国中化股份有限公司 1-取代吡啶基-吡唑酰胺类化合物及其应用
MY150568A (en) * 2008-11-14 2014-01-30 Du Pont Method for preparing a non-hydratable crystal form
CN101747318A (zh) * 2008-12-11 2010-06-23 中国中化集团公司 1-(3，5-二氯吡啶基)-1h-5-吡唑羧酸酯类化合物
CA2747035C (en) 2008-12-18 2017-01-24 Bayer Cropscience Ag Tetrazole substituted anthranilic acid amides as pesticides
CN101492387B (zh) * 2009-03-09 2012-07-25 浙江大学 2-氨基-5-氯-n,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法
TWI547238B (zh) 2009-09-04 2016-09-01 杜邦股份有限公司 用於塗覆繁殖體之鄰胺苯甲酸二醯胺組合物
TWI501726B (zh) 2009-09-04 2015-10-01 Du Pont Ｎ－（苯腈）吡唑甲醯胺含水配方
CN102047914B (zh) * 2009-10-29 2014-02-26 中国中化股份有限公司 一种杀虫剂组合物
MX2012011858A (es) 2010-04-16 2012-11-12 Bayer Cropscience Ag Antranilamidas sustituidas con triazol como pesticidas.
TWI471318B (zh) * 2010-05-13 2015-02-01 Du Pont 製備非水合晶型之方法
EP2582693B1 (de) 2010-06-15 2016-03-30 Bayer Intellectual Property GmbH Neue ortho-substituierte arylamid-derivate
CN101967139B (zh) * 2010-09-14 2013-06-05 中化蓝天集团有限公司 一种含一氟甲氧基吡唑的邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物、其合成方法及应用
US8709976B2 (en) 2010-12-13 2014-04-29 E I Du Pont De Nemours And Company Anthranilic diamide compositions for propagle coating
US8563469B2 (en) 2010-12-13 2013-10-22 E I Du Pont De Nemours And Company Acrylate/methacrylate-based random copolymer/anthranilic diamide compositions for propagule coating
US8563470B2 (en) 2010-12-13 2013-10-22 E I Du Pont De Nemours And Company Anthranilic diamide and cyclodextrin compositions for propagule coating
US8575065B2 (en) 2010-12-13 2013-11-05 E I Du Pont De Nemours And Company Acrylate/methacrylate-based star copolymer/anthranilic diamide compositions for propagle coating
US8569268B2 (en) 2010-12-13 2013-10-29 E I Du Pont De Nemours And Company Acrylate/methacrylate-based diblock copolymer/anthranilic diamide compositions for propagule coating
US8652998B2 (en) 2010-12-13 2014-02-18 E I Du Pont De Nemours And Company Branched copolymer/anthranilic diamide compositions for propagule coating
CN102060770A (zh) * 2010-12-27 2011-05-18 浙江工业大学 一种邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物及中间体的制备与应用
BR112013018228A2 (pt) * 2011-01-28 2016-11-08 Du Pont “métodos para preparar um composto de fórmula 1 e método para preparar um composto de fórmula 5"
JP5955954B2 (ja) * 2011-07-08 2016-07-20 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ ２−アミノ−５−シアノ−ｎ，３−ジメチルベンズアミドを製造する方法
CA2842857A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Basf Se Aniline type compounds
JP5955961B2 (ja) 2011-08-12 2016-07-20 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ Ｎ−置換１ｈ−ピラゾール５−カルボニルクロリド化合物を製造するための方法
CN103889960A (zh) 2011-08-18 2014-06-25 巴斯夫欧洲公司 用于防治无脊椎动物害虫的氨基甲酰基甲氧基-和氨基甲酰基甲硫基-及氨基甲酰基甲基氨基苯甲酰胺
BR112014012243A2 (pt) 2011-11-21 2017-05-30 Basf Se processo de preparação de compostos
CN102428926A (zh) * 2011-11-28 2012-05-02 北京燕化永乐农药有限公司 一种复配杀虫剂
BR112014015633A8 (pt) 2011-12-19 2017-07-04 Du Pont composição inseticida, propágulo geotrópico, composição líquida e método de proteção de um propágulo geotrópico e planta derivada deste contra praga de insento fitófago
EP2793581B1 (en) 2011-12-19 2016-03-02 E. I. du Pont de Nemours and Company Nanoparticles compositions containing polymers and anthranilic acid diamide insecticides for propagule coating
WO2013096479A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anthranilic diamide/polymer propagule-coating compositions
JP2013129602A (ja) * 2011-12-20 2013-07-04 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物の防除方法
WO2013117601A1 (de) 2012-02-07 2013-08-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten anthranilsäure-derivaten
BR112015024815A2 (pt) 2013-03-28 2017-07-18 Basf Se processo para a preparação de um composto
WO2015076779A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Halliburton Energy Services, Inc Measuring critical shear stress for mud filtercake removal
WO2015162260A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Basf Se Process for preparing anthranilamide esters and derivatives
CN104003976B (zh) * 2014-05-07 2016-03-16 肇庆市真格生物科技有限公司 多取代吡啶基吡唑酰胺及其制备方法和用途
TWI678354B (zh) 2014-05-29 2019-12-01 新加坡商艾佛艾姆希農業新加坡有限公司 藉空氣氧化製備３-甲基-２-硝基苯甲酸之製程
CN104557860B (zh) * 2015-02-05 2017-03-15 浙江新安化工集团股份有限公司 一种邻甲酰胺基苯甲酰胺衍生物、其制备方法以及一种杀虫剂
CN104844569A (zh) * 2015-05-18 2015-08-19 常州大学 一种氯虫酰胺的合成方法
CN107522689B (zh) * 2016-06-21 2021-11-23 华东理工大学 氯虫苯甲酰胺的多晶型及其制备方法
CN107021889B (zh) * 2017-06-08 2019-09-27 联化科技（台州）有限公司 一种芳香族氯化物的制备方法及装置
EP3728256A1 (en) 2017-12-20 2020-10-28 PI Industries Ltd. Pyrazolopyridine-diamides, their use as insecticide and processes for preparing the same
WO2019123194A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Pi Industries Ltd. Anthranilamides, their use as insecticide and processes for preparing the same.
JP7307079B2 (ja) 2018-01-30 2023-07-11 ピーアイ インダストリーズ リミテッド 新規アントラニルアミド、殺虫剤としてのその使用およびその製造方法
EA202191554A1 (ru) * 2018-12-03 2021-09-02 Фмк Корпорейшн Способ получения n-фенилпиразол-1-карбоксамидов
CN113692406A (zh) * 2019-02-18 2021-11-23 Pi工业有限公司 制备邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物及其中间体的方法
EP3927685A4 (en) * 2019-02-22 2022-11-23 PI Industries Ltd. PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF ANTHRANILIC DIAMIDE COMPOUNDS AND ASSOCIATED INTERMEDIATES
CN111825653A (zh) 2019-04-19 2020-10-27 安道麦马克西姆有限公司 取代吡唑类化合物的制备及其作为邻氨基苯甲酰胺前体的用途
CN109970582A (zh) * 2019-05-06 2019-07-05 苏州山青竹生物医药有限公司 一种制备2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的方法
TW202126172A (zh) 2019-09-27 2021-07-16 美商富曼西公司 新穎鄰胺基苯甲醯胺組合物
JP2023501851A (ja) 2019-11-01 2023-01-20 エフ エム シー コーポレーション ２－アミノ－５－クロロ－ｎ，３－ジメチルベンズアミドの合成のための新規の効率的なプロセス
KR20220157967A (ko) 2020-03-25 2022-11-29 이시하라 산교 가부시끼가이샤 시클라닐리프롤의 제조 중간체의 제조 방법
AU2021287782A1 (en) * 2020-06-08 2023-02-02 Adama Makhteshim Ltd. The process of preparation of anthranilamides
KR20230069945A (ko) 2020-09-17 2023-05-19 피아이 인더스트리스 엘티디. 안트라닐산/아미드 화합물 및 이의 중간체를 합성하는 방법
TW202222162A (zh) 2020-09-26 2022-06-16 印度商皮埃企業有限公司 鄰胺苯甲酸／醯胺化合物及其中間體的合成方法
CN112552284B (zh) * 2020-12-18 2022-08-12 重庆华歌生物化学有限公司 一种氯虫苯甲酰胺的制备方法
CN112574190B (zh) * 2020-12-21 2022-11-11 江苏快达农化股份有限公司 一种氯虫苯甲酰胺的合成方法
WO2022136931A1 (en) * 2020-12-24 2022-06-30 Gsp Crop Science Private Limited Improved process for preparation of anthranilamides
WO2022162447A1 (en) * 2021-01-27 2022-08-04 Laurus Labs Limited Processes for preparation of chlorantraniliprole or a salt or its intermediates thereof
CN115181031B (zh) * 2021-04-02 2024-03-15 江苏扬农化工股份有限公司 一种2-氨基-5-氯苯甲酸衍生物的制备方法
WO2023110710A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor
WO2024038436A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Adama Makhteshim Ltd. Process for preparing cyantraniliprole via amino-cyano-benzene derivative
WO2024049748A1 (en) 2022-08-29 2024-03-07 Fmc Corporation A new and efficient process for preparing 3 -halo-4, 5-dihydro-1h-pyrazoles
CN117105908B (zh) * 2023-10-23 2023-12-22 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种双酰胺杀虫剂及应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6603319A (zh) * 1966-03-15 1967-09-18
SE355929B (zh) 1967-11-09 1973-05-14 Montedison Spa
BE758911A (fr) * 1969-11-15 1971-05-13 Basf Ag Preparation d'alpha-aminonitriles aromatiques
US3840540A (en) 1970-07-13 1974-10-08 Pfizer 2-substituted-3,4-dihydro-4-oxoquin-azolines as herbicides
DE2115625B2 (de) * 1971-03-31 1978-07-06 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von N-o-Cyanophenyl-N', N'-disubstituierten Formamidinen und deren Salzen
GB1410178A (en) * 1972-03-13 1975-10-15 Pfizer Substituted quinazolinones as herbicides
US3843791A (en) 1973-01-11 1974-10-22 Pfizer Method of killing insects with quinazolinones and quinazoline-thiones
US4137325A (en) 1977-03-17 1979-01-30 American Home Products Corporation Antisecretory oxamic acid esters
DE3103563A1 (de) 1981-02-03 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen "verfahren zur herstellung von anthranilsaeureamiden"
JPS57167464A (en) 1981-04-10 1982-10-15 Sumitomo Chemical Co Dyeing of hydrophobic fiber
WO1993020038A1 (en) 1992-04-03 1993-10-14 Gist-Brocades N.V. Selective n-acylation of amino alcohols
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
DE10038327A1 (de) * 2000-08-05 2002-02-14 Philips Corp Intellectual Pty Integrierter Schaltkreis mit Selbsttest-Schaltung
EP1341772A2 (en) * 2000-12-11 2003-09-10 E. I. du Pont de Nemours and Company Quinazolinones and pyridinylpyrimidinones for controlling invertebrate pests
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
TWI312274B (en) 2001-08-13 2009-07-21 Du Pont Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds
RU2283839C2 (ru) 2001-08-15 2006-09-20 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани Ортозамещенные ариламиды, способ борьбы с насекомыми, композиция для борьбы с насекомыми, промежуточное соединение
US7199138B2 (en) * 2001-08-16 2007-04-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted anthranilamides for controlling invertebrate pests
ES2271371T3 (es) * 2001-09-21 2007-04-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antranilamidas artropodicidas.
GB2380323B (en) * 2001-09-29 2003-11-05 Motorola Inc Antenna for use in radio communications
ES2319972T3 (es) * 2001-10-15 2009-05-18 E.I. Du Pont De Nemours And Company Iminobenzoxazinas, iminobenzotiazinas e iminoquinazolinas para controlar plagas de invertebrados.
WO2003062226A1 (en) 2002-01-22 2003-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Quinazoline(di) ones for invertebrate pest control
TWI326283B (en) 2002-07-31 2010-06-21 Du Pont Method for preparing fused oxazinones
CN100349901C (zh) * 2002-10-04 2007-11-21 纳幕尔杜邦公司 邻氨基苯甲酰胺杀虫剂
EP1560820B1 (en) * 2002-11-15 2010-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Novel anthranilamide insecticides
NZ541112A (en) 2003-01-28 2008-01-31 Du Pont Cyano anthranilamide insecticides
EP1631564A1 (en) 2003-06-12 2006-03-08 E.I. Dupont De Nemours And Company Method for preparing fused oxazinones

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