ES2314753T3 - Metodo para preparar n-fenilpirazol-1-carboxamidas. - Google Patents

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Eric De Guyon Taylor
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Abstract

Un método para preparar un compuesto de Fórmula 1, (Ver fórmula) en el que R 1 es CH 3 o Cl; R 2 es Br, Cl, I o CN; R 3 es H o un alquilo C 1-C 4; R 4 es Cl, Br, CF3, OCF2H o OCH2CF3; R 5 es F, Cl o Br; R 6 es H, F o Cl; Z es CR 7 o N; y R 7 es H, F, Cl o Br; comprendiendo: combinar (1) un compuesto ácido carboxílico de Fórmula 2, (Ver fórmula) (2) un compuesto anilina de Fórmula 3, (Ver fórmula) y (3) un cloruro de sulfonilo para formar un compuesto de Fórmula 1.

Description

Método para preparar N-fenilpirazol-1-carboxamidas.
Campo de la invención
Esta invención trata de un método para preparar las N-fenilpirazol-1-carboxamidas al acoplar ácidos carboxílicos con antranilamidas y los compuestos antranilamidas adecuados para el método.
Antecedentes de la invención
La Publicación de Patente PCT WO 03/015518 da a conocer la utilidad de los derivados del ácido N-acil antranílico de Fórmula i como artropodicidas
1
en los que A y B son independientemente O o S; R^{1} es H; R^{2} es H, un alquilo C_{1}-C_{6}, un alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} o un alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}; R^{3} es, inter alia, H o un alquilo C_{1}-C_{6}; R^{4} es, inter alia, H o un alquilo C_{1}-C_{6}; R^{5} es H, un alquilo C_{1}-C_{6} o un halógeno; R^{6} es H, un alquilo C_{1}-C_{6}, un haloalquilo C_{1}-C_{6}, un halógeno, un CN, un alcoxilo C_{1}-C_{4} o un haloalcoxilo C_{1}-C_{4}; R^{7} es, inter alia, un anillo de fenilo, un anillo de bencilo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos naftilo, cada anillo o cada sistema de anillos sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes; y R^{8} es, inter alia, H. Esta referencia da a conocer varios métodos para preparar los compuestos de Fórmula i. Sin embargo, continúa la necesidad de nuevos métodos que sean menos costosos, más eficientes, más flexibles, o más convenientes de operar.
Resumen de la invención
Esta invención se dirige a un método para preparar un compuesto de Fórmula 1,
2
en el que
R^{1} es CH_{3} o Cl;
R^{2} es Br, Cl, I o CN;
R^{3} es H o un alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es Cl, Br, CF_{3}, OCF_{2}H o OCH_{2}CF_{3};
R^{5} es F, Cl o Br;
R^{6} es H, F o Cl;
Z es CR^{7} o N; y
R^{7} es H, F, Cl o Br.
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El método comprende combinar (1) un compuesto ácido carboxílico de Fórmula 2,
3
(2) un compuesto anilina de Fórmula 3,
4
y (3) un cloruro de sulfonilo para formar el compuesto de Fórmula 1.
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Esta invención se dirige también a un compuesto anilina de Fórmula 3 en el que
R^{1} es CH_{3} o Cl;
R^{2} es Br, Cl, I o CN; y
R^{3} es H o un alquilo C_{1}-C_{4};
a condición de que
(a) cuando R^{1} y R^{2} sean Cl, entonces R^{3} sea distinto a H, CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, CH_{3} o CH(CH_{3})_{2};
(b) cuando R^{1} sea CH_{3} y R^{2} sea Cl, Br o CN, entonces R^{3} sea distinto a CH_{3} o CH(CH_{3})_{2};
(c) cuando R^{1} sea Cl y R^{2} sea Br, entonces R^{3} sea distinto a H, CH_{3} o CH(CH_{3})_{2}; y
(d) cuando R^{1} sea CH_{3} y R^{2} sea CN, entonces R^{3} sea distinto a H.
Descripción detallada de la invención
Como se usa a partir de aquí, los términos "comprende", "comprendiendo", "incluye", "incluyendo", "tiene", "teniendo" o cualquier otra variación de los mismos, se pretende que cubran una inclusión no-exclusiva. Por ejemplo, una composición, proceso, método, artículo o equipo que comprenda una lista de elementos no está limitado necesariamente a solo dichos elementos sino que pueden incluir otros elementos no listados expresamente o inherentes a dicha composición, proceso, método, artículo o equipo. Más aún, a menos que se exponga expresamente lo contrario, "o" se refiere a un "o inclusivo" y no a un "o exclusivo". Por ejemplo, una condición A o B se cumple con cualquiera de las siguientes: A es verdadero (o presente) y B es falso (o no presente), A es falso (o no presente) y B es verdadero (o presente), y tanto A como B son verdaderos (o presentes).
Combinar sustancias químicas se refiere a poner en contacto las sustancias químicas unas con otras.
Asimismo, los artículos indefinidos "un, una" que preceden un elemento o componente de la invención, se pretende que sean no restrictivos respecto al número de casos (por ejemplo ocurrencias) del elemento o componente. Por lo tanto "un, una" debería leerse como que incluye uno o al menos uno, y la forma singular del elemento o componente incluye también el plural a no ser que el número sea obvio que indique el singular.
El radical basado en carbono se refiere a un componente molecular monovalente comprendiendo un átomo de carbono que conecta el radical al resto de la estructura química a través de un enlace sencillo. Los radicales basados en carbono pueden comprender opcionalmente los grupos aromáticos saturados e insaturados, las cadenas, los anillos y los sistemas de anillos, y los heteroátomos. Aunque los radicales basados en carbono no están sujetos a ningún límite particular en tamaño, en el contexto de la presente invención ellos comprenden típicamente de 1 a 16 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos. De resaltar son los radicales basados en carbono que se eligen de un alquilo C_{1}-C_{6}, un haloalquilo C_{1}-C_{4} y fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes que se eligen de un alquilo C_{1}-C_{3}, un halógeno y un nitro.
Como se relaciona en este documento, la abreviación "Ph" significa fenilo. Un alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "halógeno", ya sea solo o en palabras compuestas tales como "haloalquilo", incluye el flúor, el cloro, el bromo o el yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tal como "haloalquilo", dicho alquilo puede estar sustituido parcialmente o completamente con átomos de halógeno que pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos de "haloalquilo" incluyen el F_{3}C, ClCH_{2}, CF_{3}CH_{2} y CF_{3}CCl_{2}.
Las realizaciones de la presente invención incluyen:
Realización M1. El método en el que la relación molar del compuesto de Fórmula 2 al compuesto de Fórmula 3 es de aproximadamente 1,2:1 a cerca de 1:1,2.
Realización M2. El método de la Realización M1 en el que la relación molar del compuesto de Fórmula 2 al compuesto de Fórmula 3 es de aproximadamente 1:1 a cerca de 1:1,2.
Realización M3. El método de la Realización M2 en el que la relación molar del compuesto de Fórmula 2 al compuesto de Fórmula 3 es de aproximadamente 1:1,1.
Realización M4. El método en el que la relación molar del cloruro de sulfonilo al compuesto de Fórmula 2 es al menos aproximadamente 1:1.
Realización M5. El método de la Realización M4 en el que la relación molar del cloruro de sulfonilo al compuesto de Fórmula 2 es de aproximadamente 1:1 a cerca de 2,5:1.
Realización M6. El método de la Realización M5 en el que la relación molar del cloruro de sulfonilo al compuesto de Fórmula 2 es de aproximadamente 1,1:1 a cerca de 1,4:1.
Realización M7. El método de la Realización M6 en el que cuando R^{2} es Br, Cl o I, entonces la relación molar del cloruro de sulfonilo al compuesto de Fórmula 2 es de aproximadamente 1,2:1.
Realización M8. El método de la Realización M6 en el que cuando R^{2} es CN, entonces la relación molar del cloruro de sulfonilo al compuesto de Fórmula 2 es de aproximadamente 1,4:1.
Realización M9. El método en el que el cloruro de sulfonilo es de Fórmula 4
4R^{8}S(O)_{2}Cl
en la que R^{8} es un radical basado en carbono.
Realización M10. El método de la Realización M9 en el que R^{8} es un alquilo C_{1}-C_{4}, un haloalquilo C_{1}-C_{2}, o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes que se eligen del grupo que consta de un halógeno, un alquilo C_{1}-C_{3} y un nitro.
Realización M11. El método de la Realización M10 en el que R^{8} es un alquilo C_{1}-C_{2}, un CF_{3}, un fenilo o un 4-metilfenilo.
Realización M12. El método de la Realización M11 en el que R^{8} es un alquilo C_{1}-C_{2}, un fenilo o un 4-metilfenilo.
Realización M13. El método de la Realización M12 en el que R^{8} es un CH_{3}.
Realización M14. El método en el que el ácido carboxílico de Fórmula 2, la anilina de Fórmula 3 y el cloruro de sulfonilo se combinan a una temperatura que está entre aproximadamente -70 y 100ºC.
Realización M15. El método de la Realización M14 en el que la temperatura está entre aproximadamente -20 y 40ºC.
Realización M16. El método de la Realización M15 en el que la temperatura está entre aproximadamente -10 y 20ºC.
Realización M17. El método en el que el ácido carboxílico de Fórmula 2 se combina con la anilina de Fórmula 3 para formar una mezcla, y entonces la mezcla se combina con el cloruro de sulfonilo.
Realización M18. El método de la Realización M17 en el que una base se combina con la mezcla ya sea antes o después de combinarse con el cloruro de sulfonilo.
Realización M19. El método de la Realización M17 en el que una base se combina con los compuestos de Fórmulas 2 y 3 para formar la mezcla antes de combinarse con el cloruro de sulfonilo.
Realización M20. El método en el que una base se combina con los compuestos de Fórmulas 2 y 3 y el cloruro de sulfonilo.
Realización M21. El método de cualquiera de las Realizaciones M18 a M20 en el que la cantidad de la base es al menos aproximadamente 2 equivalentes relativos al cloruro de sulfonilo.
Realización M22. El método de la Realización M21 en el que la cantidad de la base es al menos aproximadamente 2,1 equivalentes relativos al cloruro de sulfonilo.
Realización M23. El método de la Realización M22 en el que la cantidad de la base es al menos de aproximadamente 2,1 a 2,2 equivalentes relativos al cloruro de sulfonilo.
Realización M24. El método de cualquiera de las Realizaciones M18 a M20 en el que la base se elige de aminas terciarias (incluyendo las piridinas sustituidas opcionalmente).
Realización M25. El método de la Realización M24 en el que la base se elige de las piridinas sustituidas opcionalmente y las mezclas de ellas.
Realización M26. El método de la Realización M25 en el que la base se elige de la 2-picolina, la 3-picolina, la 2,6-lutidina, la piridina y las mezclas de las precedentes.
Realización M27. El método de la Realización M26 en el que la base es la 3-picolina.
Realización M28. El método en el que un disolvente se combina con los compuestos de Fórmulas 2 y 3 y el cloruro de sulfonilo.
Realización M29. El método de la Realización M17 en el que un disolvente se combina con los compuestos de Fórmulas 2 y 3 para formar una mezcla antes de combinarse con el cloruro de sulfonilo.
Realización M30. El método de las Realizaciones M28 o M29 en el que el disolvente se elige de los nitrilos (por ejemplo, el acetonitrilo, el propionitrilo), los ésteres (por ejemplo, el acetato de metilo, el acetato de etilo, el acetato de butilo), las cetonas (por ejemplo, la acetona, la metil etil cetona, la metil butil cetona), los haloalcanos (por ejemplo, el diclorometano, el triclorometano), los éteres (por ejemplo, el etil éter, el metil tert-butil éter, el tetrahidrofurano, el p-dioxano), los hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, el benceno, el tolueno, el clorobenceno, el diclorobenceno), las aminas terciarias (por ejemplo, las trialquilaminas, las dialquilanilinas, las piridinas sustituidas opcionalmente), y las mezclas de las precedentes.
Realización M31. El método de la Realización M30 en el que el disolvente se elige de las aminas terciarias (por ejemplo, las trialquilaminas, las dialquilanilinas, las piridinas sustituidas opcionalmente) y las mezclas de las precedentes.
Realización M32. El método de la Realización M30 en el que el disolvente se elige de los nitrilos (por ejemplo, el acetonitrilo, el propionitrilo), los ésteres (por ejemplo, el acetato de metilo, el acetato de etilo, el acetato de butilo), las cetonas (por ejemplo, la acetona, la metil etil cetona, la metil butil cetona), los haloalcanos (por ejemplo, el diclorometano, el triclorometano), los éteres (por ejemplo, el etil éter, el metil tert-butil éter, el tetrahidrofurano, el p-dioxano), los hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, el benceno, el tolueno, el clorobenceno, el diclorobenceno), y las mezclas de los precedentes.
Realización M33. El método de la Realización M32 en el que el disolvente es el acetonitrilo.
Realización C1. Un compuesto de Fórmula 3 en el que R^{1} es CH_{3}.
Realización C2. Un compuesto de Fórmula 3 en el que R^{2} es Br o Cl.
Realización C3. Un compuesto de Fórmula 3 en el que R^{2} es I.
Realización C4. Un compuesto de Fórmula 3 en el que R^{2} es CN.
Realización C5. Un compuesto de Fórmula 3 en el que R^{3} es H o CH_{3}.
Realización C6. Un compuesto de Fórmula 3 en el que R^{3} es CH_{3}.
Se resaltan los compuestos de Fórmula 3 en los que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Cl y R^{3} es H, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, o C(CH_{3})_{3}. También se resaltan los compuestos de Fórmula 3 en los que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es Br y R^{3} es H, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, o C(CH_{3})_{3}. También se resaltan los compuestos de Fórmula 3 en los que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es I y R^{3} es H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, o C(CH_{3})_{3}. También se resaltan los compuestos de Fórmula 3 en los que R^{1} es CH_{3}, R^{2} es CN y R^{3} es CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3} o C(CH_{3})_{3}. También se resaltan los compuestos de Fórmula 3 en los que R^{1} es Cl, R^{2} es Cl y R^{3} es CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2} o C(CH_{3})_{3}. También se resaltan los compuestos de Fórmula 3 en los que R^{1} es Cl, R^{2} es Br y R^{3} es H, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3} o C(CH_{3})_{3}. También se resaltan los compuestos de Fórmula 3 en los que R^{1} es Cl, R^{2} es I y R^{3} es H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3} o C(CH_{3})_{3}. También se resaltan los compuestos de Fórmula 3 en los que R^{1} es Cl, R^{2} es CN y R^{3} es H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH
(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3} o C(CH_{3})_{3}.
En los siguientes Esquemas las definiciones de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} en los compuestos de las Fórmulas 1 hasta 34 de abajo son las mismas que se definieron anteriormente en el Resumen de la Invención y la descripción de las realizaciones a menos que se indique lo contrario.
Como se muestra en el Esquema 1, esta invención trata de un método para preparar los compuestos de Fórmula 1 al acoplar los ácidos carboxílicos de Fórmula 2 con las antranilamidas de Fórmula 3 usando un cloruro de sulfonilo, típicamente en la presencia de una base y un disolvente.
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Esquema 1
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5 
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Así en el presente método se combinan (se ponen en contacto) un ácido pirazolcarboxílico de Fórmula 2, una anilina de Fórmula 3 y un cloruro de sulfonilo para proporcionar la correspondiente N-fenil-pirazol-1-carboxamida de Fórmula 1.
Aunque es posible un amplio rango de relaciones de reactantes, la relación molar nominal del compuesto de Fórmula 3 al compuesto de Fórmula 2 está típicamente de aproximadamente 0,9 a 1,1 y de preferencia cerca de 1,0 de tal forma que ambos compuestos puedan ser consumidos completamente. Se puede dirigir el método presente sobre un amplio rango de temperaturas, pero comúnmente se dirigen a temperaturas que oscilan entre -70ºC y 100ºC. Se destacan las temperaturas que van de -20ºC a 40ºC. Se destaca particularmente por razones de conveniencia de operación, la velocidad de reacción favorable y la selectividad, y los rendimientos elevados de proceso están en temperaturas de -10ºC a 20ºC.
El compuesto cloruro de sulfonilo se usa como un reactante para facilitar el acoplamiento del ácido carboxílico con la antranilamida para formar la N-fenilpirazol-1-carboxamida. La relación molar nominal del cloruro de sulfonilo al compuesto de Fórmula 2 está típicamente entre aproximadamente 1,0 a 2,5, y de preferencia va de cerca de 1,1 a 1,4 cuando la reacción secundaria de ciclación descrita abajo ocurre a no más de una pequeña proporción (es decir, 0-10%). Los cloruros de sulfonilo son generalmente de la Fórmula R^{8}S(O)_{2}Cl (Fórmula 4), en la que R^{8} es un radical basado en carbono. Típicamente para el presente método R^{8} es un alquilo C_{1}-C_{4}, un haloalquilo C_{1}-C_{2}, o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes que se eligen del grupo que consta de un halógeno, un alquilo C_{1}-C_{3} y un nitro. Los compuestos de cloruro de sulfonilo que se prefieren para el presente método debido a su disponibilidad comercial incluyen el cloruro de metanosulfonilo (R^{8} es CH_{3}), el cloruro de propano sulfonilo (R^{8} es (CH_{2})_{2}CH_{3}), el cloruro de bencensulfonilo (R^{8} es Ph) y el cloruro de p-toluensulfonilo (R^{8} es 4-CH_{3}-Ph). Se prefiere más el cloruro de metanosulfonilo por razones de su bajo precio, facilidad de adición y/o menor desperdicio.
En el presente método, el cloruro de sulfonilo se combina con el ácido pirazolcarboxílico de Fórmula 2 y la anilina de Fórmula 3. Se pueden combinar los reactantes en una variedad de órdenes, como es combinar el cloruro de sulfonilo con el ácido carboxílico de Fórmula 2 para formar una mezcla y entonces combinar la mezcla con la anilina de Fórmula 3. Sin embargo, para preparar en particular la N-fenilpirazol-1-carboxamida de Fórmula 1, se ha encontrado que el orden de combinación que más se prefiere comprende combinar el ácido carboxílico de Fórmula 2 con la anilina de Fórmula 3 para formar una mezcla y entonces combinar el cloruro de sulfonilo con la mezcla (por ejemplo, agregando el cloruro de sulfonilo a la mezcla de los compuestos de Fórmulas 2 y 3), debido que este orden de adición permite un control conveniente del proceso de acoplamiento. La velocidad de reacción se controla rápidamente al controlar sencillamente la velocidad de adición del compuesto cloruro de sulfonilo. Por lo tanto una realización a resaltar del presente método comprende los pasos secuenciales de (1) combinar un ácido carboxílico de Fórmula 2 y una anilina de Fórmula 3 para formar una mezcla, y (2) entonces combinar la mezcla con un cloruro de sulfonilo. Aunque la adición del cloruro de sulfonilo a la mezcla que contiene la anilina de Fórmula 2 podría potencialmente resultar en reacciones secundarias indeseables, se ha descubierto que los perfiles estereoelectrónicos particulares de los compuestos de Fórmulas 2 y 3 facilitan obtener remarcables rendimientos elevados de compuestos de Fórmula 1 usando el presente método.
Se forma el compuesto de Fórmula 1 cuando los compuestos de partida de Fórmulas 2 y 3 y el cloruro de sulfonilo se ponen en contacto uno con otro en una fase líquida combinada, en la que cada uno es al menos parcialmente soluble. Particularmente como los materiales de partida de Fórmulas 2 y 3 son sólidos típicamente a temperaturas ambiente ordinarias, el método se dirige más satisfactoriamente usando un disolvente en el que los compuestos de partida tienen solubilidad significante. Así se dirige típicamente el método en una fase líquida comprendiendo un disolvente. En algunos casos el ácido carboxílico de Fórmula 2 puede tener únicamente ligera solubilidad pero su sal con la base agregada puede tener mayor solubilidad en el disolvente. Los disolventes apropiados para este método incluyen los nitrilos tal como el acetonitrilo y el propionitrilo; los ésteres como es el acetato de metilo, el acetato de etilo, y el acetato de butilo; las cetonas como es la acetona, la metil etil cetona (MEK), y la metil butil cetona; los haloalcanos tales como el diclorometano y el triclorometano; los éteres tales como el etil éter, el metil tert-butil éter, el tetrahidrofurano (THF), y el p-dioxano; los hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, el tolueno, el clorobenceno, y el diclorobenceno; las aminas terciarias tales como las trialquilaminas, las dialquilanilinas, y las piridinas sustituidas opcionalmente; y las mezclas de las precedentes. Los disolventes de resaltar incluyen el acetonitrilo, el propionitrilo, el acetato de etilo, la acetona, la MEK, el diclorometano, el metil tert-butil éter, el THF, el p-dioxano, el tolueno, y el clorobenceno. Resalta particularmente como disolvente el acetonitrilo, por que éste a menudo proporciona productos en rendimiento superior y/o pureza.
Como la reacción del presente método genera cloruro de hidrógeno como subproducto, el cual de otra manera se uniría a centros básicos en los compuestos de Fórmulas 1, 2 y 3, el método se dirige más satisfactoriamente en la presencia de al menos una base agregada. La base también puede facilitar la interacción constructiva del ácido carboxílico con el compuesto cloruro de sulfonilo y la antranilamida. La reacción de una base agregada con el ácido carboxílico de Fórmula 2 forma una sal, que puede tener mayor solubilidad que el ácido carboxílico en el medio de reacción. Aunque la base se puede agregar al mismo tiempo, en alternancia, o aún después de la adición del cloruro de sulfonilo, la base se agrega típicamente antes de agregar el cloruro de sulfonilo. Algunos disolventes tales como las aminas terciarias también sirven como bases, y cuando estas se usan como disolventes estarán en gran exceso estequiométrico como bases. Cuando la base no se usa como disolvente la relación molar nominal de la base cargada al cloruro de sulfonilo cargado está típicamente entre aproximadamente 2,0 y 2,2, y es de preferencia de 2,1 a 2,2. Las bases que se prefieren son las aminas terciarias, incluyendo las piridinas sustituidas. Las bases que más se prefieren incluyen la 2-picolina, la 3-picolina, la 2,6-lutidina, y la piridina. Resalta particularmente como base la 3-picolina, ya que sus sales con los ácidos carboxílicos de Fórmula 2 son a menudo elevadamente solubles en disolventes tales como el acetonitrilo.
Las características del presente método proporcionan la producción eficiente de la N-fenilpirazol-1-carboxamida de Fórmula 1 mientras limita las cantidades del ácido carboxílico, el cloruro de sulfonilo y de la antranilamida que son consumidas durante la formación de la N-fenilpirazol-1-carboxamida y reduce el desperdicio. El presente método permite el control conveniente del proceso de acoplamiento y proporciona un método que involucra menores operaciones y más sencillas al compararse con los procesos conocidos previamente para la producción de las N-fenilpirazol-1-carboxamidas tal como la Fórmula 1.
Una realización preferida del presente método combina el ácido pirazolcarboxílico de Fórmula 2, el ácido antranílico de Fórmula 3, y una base apropiada en un disolvente apropiado, seguido por la adición del compuesto cloruro de sulfonilo (ya sea solo o mezclado con un disolvente apropiado).
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Se pueden aislar los productos N-fenilpirazol-1-carboxamidas de Fórmula 1 de las mezclas de reacción por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo la cristalización, la filtración, y la extracción. Como se muestra en el Esquema 2, en algunos casos, la ciclación parcial de las amidas 1 a las iminobenzoxazinas de Fórmula ciclo-1 ocurre bajo las condiciones de la reacción de acoplamiento.
Esquema 2
6
En estos casos, es a menudo ventajoso convertir el compuesto de Fórmula ciclo-1 a la amida de Fórmula 1 antes de aislar el producto de reacción. Se puede completar esta conversión tratando la mezcla de reacción con un ácido acuoso. Alternativamente, se puede aislar la mezcla de la iminobenzoxazina de Fórmula ciclo-1 y la amida de Fórmula 1 y esta mezcla puede entonces convertirse a la amida de Fórmula 1, por ejemplo por tratamiento con ácido acuoso diluido, opcionalmente en la presencia de un disolvente orgánico apropiado.
Bajo las condiciones preferidas de este proceso, la reacción secundaria de ciclación que convierte al producto deseado de Fórmula 1 al compuesto de Fórmula ciclo-1 ocurre usualmente no solo en una extensión menor, en caso de haberla, en los casos que las relaciones preferidas de cloruro de sulfonilo y base son suficientes para completar la reacción de acoplamiento. Sin embargo, para algunos ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2, los ácidos antranílicos de Fórmula 3 (tal como cuando R^{2} es CN) y las condiciones de la reacción (por ejemplo, usando piridinas sustituidas impedidas estéricamente tal como la 2,6-lutidina como base), la conversión del producto deseado de Fórmula 1 al compuesto de la Fórmula ciclo-1 puede ocurrir en una extensión más significativa o puede ser la reacción predominante. En estos casos, el uso de relaciones mayores de cloruro de sulfonilo y base puede facilitar la terminación de la reacción de acoplamiento. La reacción secundaria de ciclación consume estequiométricamente un equivalente de cloruro de sulfonilo además del equivalente de cloruro de sulfonilo consumido en la reacción de acoplamiento. Por lo tanto, si ocurriera el 100% de la ciclación, una relación molar 2:1 del compuesto cloruro de sulfonilo de Fórmula 2 sería estequiométricamente necesaria para llevar a cabo el consumo completo de los productos de partida, y se usaría típicamente hasta una relación molar 2,5:1 del compuesto cloruro de sulfonilo de Fórmula 2, en contraste con una relación molar de cerca de 1,4:1 del compuesto cloruro de sulfonilo de Fórmula 2 cuando la ciclación ocurre solo en la extensión del 5-10% (como es típico con la mayoría de las bases cuando R^{2} es CN) y una relación molar cercana a 1,2:1 del compuesto cloruro de sulfonilo de Fórmula 2 cuando la reacción secundaria de ciclación es insignificante (como es típico con la mayoría de las bases cuando R^{2} es Br, Cl o I). Se pueden agregar las cantidades adicionales de cloruro de sulfonilo y base mientras la reacción está en progreso si se observa que ocurre la reacción de
ciclación.
Lo anterior ilustra una valiosa característica de este proceso, lo cual es que las cantidades adicionales de cualquiera de los componentes del proceso se pueden agregar en cualquier momento como se requiere para completar la conversión. Otra valiosa ilustración de esta característica concierne a la situación donde ya sea el componente de Fórmula 2 o el componente de Fórmula 3 es por descuido agregado en menor cantidad a la mezcla de reacción. Se puede detectar esta carga menor por análisis de la mezcla de reacción usando cualquiera de la variedad de métodos que son conocidos generalmente y disponibles, incluyendo el HPLC y la RMN. Una vez detectado, se puede corregir la carga menor al agregar más del componente adecuado a la mezcla de reacción. Esto es particularmente valioso para el trabajo en gran escala, debido a que esto permite recobrarse de un error de carga y evita el gasto resultante de un intermediario caro, que pudiera de otra forma ocurrir.
Se pueden preparar los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2 usando métodos de síntesis heterocíclica conocidos en la literatura, incluyendo las referencias encontradas en los siguientes compendios: Rodd's Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVa a IVI, S. Coffey editor, Elsevier Scientific Publishing, New York, 1973; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-7, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1-9, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996; y las series, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York. Una variedad de ácidos heterocíclicos (incluyendo los ácidos pirazolcarboxílicos) y los métodos generales para su síntesis son encontrados en la Publicación de Patente PCT WO 98/57397.
Un proceso particularmente útil para preparar los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2a se muestra en el Esquema 3.
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Esquema 3
7
La reacción de un pirazol de Fórmula 6 con una 2-halopiridina de Fórmula 7 produce buenos rendimientos del 1-piridinpirazol de Fórmula 8 con buena especificidad para la regioquímica deseada. La metalación del compuesto de Fórmula 8 con diisopropilamiduro de litio (LDA) seguido por neutralizar la sal de litio con dióxido de carbono produce el ácido 1-(2-piridinil)pirazolcarboxílico de Fórmula 2a. Para una referencia destacada de este método ver la Publicación de Patente PCT WO 03/015519.
Como se muestra en el Esquema 4, se pueden preparar los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2b vía una cicloadición 3+2 de un iminohaluro sustituido apropiadamente de Fórmula 9 con ya sea propiolatos sustituidos de Fórmula 10 o acrilatos de Fórmula 11.
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Esquema 4
8
La cicloadición con acrilatos requiere la oxidación adicional de la pirazolina intermediaria al pirazol. La hidrólisis del éster de Fórmula 12 produce los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2b. Los iminohaluros que se prefieren para esta reacción incluyen el iminocloruro de trifluorometilo de Fórmula 9a y el iminodibromuro de Fórmula 9b. Los compuestos tales como la Fórmula 9a son conocidos (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22(2), 565-8). Otros compuestos de Fórmula 9 tales como la Fórmula 9b están disponibles por métodos conocidos (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605).
Otro método para la preparación de los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2b se muestra en el Esquema 5.
Esquema 5
9
Se pueden condensar los pirazoles de Fórmula 13 con yoduros de arilo usando métodos como aquellos descritos por A. Kaplars, J. C. Antilla, X. Huang y S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729, o con ácidos aril borónicos usando métodos tales como aquellos reportados por P. Y S. Lam, C. G. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. P. Winters, D. M. T. Chan y A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941-2944. Se pueden oxidar los aductos resultantes de Fórmula 15 con agentes oxidantes tales como el permanganato de potasio para producir los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2b.
Los pirazoles de partida de Fórmulas 6 y 13 son compuestos conocidos o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos. Por ejemplo, se puede preparar el pirazol de Fórmula 6a (el compuesto de Fórmula 6 en la que R^{4} es CF_{3}) por los procesos descritos en la literatura (J. Fluorine Chem. 1991, 53(1), 61-70). Se pueden preparar los pirazoles de Fórmula 6b (los compuestos de Fórmula 6 en la que R^{4} es Cl o Br) por el procedimiento descrito en Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350-7.
Un método alternativo útil para la preparación de un compuesto de Fórmula 6b se describe en el Esquema 6.
Esquema 6
10
La metalación del sulfamoilpirazol de Fórmula 16 con n-butilitio seguido por la halogenación directa del anión con ya sea hexacloroetano (para R^{4} siendo Cl) o el 1,2-dibromotetracloroetano (para R^{4} siendo Br) produce los derivados halogenados de Fórmula 17a. La eliminación del grupo sulfamoílo con el ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente procede limpiamente y en buen rendimiento para producir los pirazoles de Fórmula 6c. Un experto en la técnica reconocerá que la Fórmula 6c es un tautómero de la Fórmula 6b.
Se pueden preparar también los ácidos pirazolcarboxílicos 2 por oxidación de la pirazolina de Fórmula 18 para dar el pirazol de Fórmula 19 seguido por la hidrólisis del ácido carboxílico como se muestra en el Esquema 7.
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Esquema 7
11 
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El agente oxidante puede ser el peróxido de hidrógeno, los peróxidos orgánicos, el persulfato de potasio, el persulfato de sodio, el persulfato de amonio, el monopersulfato de potasio (por ejemplo, Oxone®) o el permanganato de potasio. Se puede llevar a cabo la oxidación en la presencia de un disolvente, de preferencia un éter, tal como el tetrahidrofurano, el p-dioxano y los semejantes, un éster orgánico, tal como el acetato de etilo, el carbonato de dimetilo y los semejantes, o un disolvente orgánico polar aprótico tal como la N,N-dimetilformamida, el acetonitrilo y los semejantes.
Se pueden preparar las halopirazolinas 18 en las que R^{4} es Cl o Br a partir de las pirazolonas de Fórmula 20 por tratamiento con un agente halogenante apropiado como se muestra en el Esquema 8.
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Esquema 8
12 
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Los reactivos halogenantes que se pueden usar incluyen los oxihaluros de fósforo, los trihaluros de fósforo, los pentahaluros de fósforo, el cloruro de tionilo, los dihalotrialquilfosforanos, los dihalotrifenilfosoforanos, el cloruro de oxalilo y el fosgeno. Se prefieren los oxihaluros de fósforo y los pentahaluros de fósforo. Los disolventes típicos para esta halogenación incluyen los alcanos halogenados, tales como el diclorometano, el cloroformo, el clorobutano y los semejantes, los disolventes aromáticos, tales como el benceno, el xileno, el clorobenceno y los semejantes, los éteres tales como el tetrahidrofurano, el p-dioxano, el dietil éter, y los semejantes, y los disolventes polares apróticos tal como el acetonitrilo, la N,N-dimetilformamida o los semejantes. Opcionalmente, se puede agregar una base orgánica, tal como la trietilamina, la piridina, la N,N-dimetilanilina o los semejantes. Es también una opción la adición de un catalizador, tal como la N,N-dimetilformamida.
Alternativamente, se pueden preparar los compuestos de Fórmula 18 en los que R^{4} es un halógeno tratando los correspondientes compuestos de Fórmula 18 en los que R^{4} es un halógeno diferente (por ejemplo, Cl haciendo la Fórmula 18 en la que R^{4} sea Br) o un grupo sulfonato tal como el metanosulfonato, el bencensulfonato o el p-toluensulfonato, con bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. Por este método el halógeno o sustituyente sulfonato R^{4} en el compuesto de partida de Fórmula 18 se remplaza con Br o Cl a partir de bromuro de hidrógeno o el cloruro de hidrógeno, respectivamente. Se pueden preparar los compuestos de partida de Fórmula 18 en los que R^{4} es Cl o Br a partir de los correspondientes compuestos de Fórmula 20 tal como se ha descrito anteriormente. Se pueden preparar igualmente los compuestos de partida de Fórmula 18 en los que R^{4} es un grupo sulfonato a partir de los correspondientes compuestos de Fórmula 20 por los métodos estándar tales como el tratamiento con un cloruro de sulfonilo (por ejemplo, el cloruro de metanosulfonilo, el cloruro de bencensulfonilo, o el cloruro de p-toluensulfonilo) y una base tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente apropiado tal como el diclorometano.
Se pueden preparar los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2c en la que R^{4} es OCHF_{2} o OCH_{2}CF_{3} por el método descrito en el Esquema 9.
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Esquema 9
13
En este método, en vez de ser halogenado como se muestra en el Esquema 8, se oxida el compuesto de Fórmula 20 al compuesto de Fórmula 21. Las condiciones de reacción para esta oxidación ya se han descrito para la conversión del compuesto de Fórmula 18 al compuesto de Fórmula 19 en el Esquema 7. Se puede entonces alquilar el compuesto de Fórmula 21 para formar el compuesto de Fórmula 22 al ponerse en contacto con el difluorocarbeno, preparado in situ a partir de CHClF_{2} en la presencia de una base. También se puede alquilar el compuesto de Fórmula 21 para formar el compuesto de Fórmula 24 al ponerse en contacto con un agente alquilante CF_{3}CH_{2}Lg en la presencia de una base. La reacción de alquilación se realiza generalmente en un disolvente, que puede ser un éter, tal como el tetrahidrofurano o el dioxano, y en disolventes polares apróticos, tal como el acetonitrilo, la N,N-dimetilformamida, y los semejantes. Se puede elegir la base a partir de bases inorgánicas tal como el carbonato de potasio, el hidróxido de sodio o el hidruro de sodio. Se realiza la reacción de preferencia usando carbonato de potasio con N,N-dimetilformamida o acetonitrilo como disolvente. En el agente alquilante CF_{3}CH_{2}Lg, Lg es un nucleófugo (es decir, un grupo saliente) tal como el halógeno (por ejemplo, Br, I), OS(O)_{2}CH_{3} (metanosulfonato), OS(O)_{2}CF_{3}, OS(O)_{2}Ph-p-CH_{3} (p-toluensulfonato), y los semejantes. Se puede aislar el producto de Fórmula 22 por técnicas convencionales como es la extracción. Entonces se pueden convertir los ésteres a los ácidos carboxílicos de Fórmula 2c por los métodos ya descritos para la conversión de la Fórmula 12 a la Fórmula 2b en el Esquema 4.
Se pueden preparar los compuestos de Fórmula 20 a partir de los compuestos de Fórmula 25 como se indica en el Esquema 10.
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Esquema 10
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14 
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En este método, un compuesto hidracina de Fórmula 25 se pone en contacto con un compuesto de Fórmula 26 (se puede usar un éster fumarato o un éster maleato o una mezcla de ellos) en la presencia de una base y un disolvente. La base es típicamente una sal de alcóxido metálico, tal como el metóxido de sodio, el metóxido de potasio, el etóxido de sodio, el etóxido de potasio, el tert-butóxido de potasio, el tert-butóxido de litio, y los semejantes. Se pueden usar los disolventes orgánicos polares apróticos y polares próticos, tal como los alcoholes, el acetonitrilo, el tetrahidrofurano, la N,N-dimetilformamida, el dimetil sulfóxido y los semejantes. Los disolventes que se prefieren son los alcoholes tal como el metanol y el etanol. Se prefiere especialmente que el alcohol corresponda a (es decir, ser el mismo que aquel que se está formando) el éster fumarato o maleato y la base alcóxido. Dependiendo de las condiciones de reacción y de los medios de aislamiento, la función -CO_{2}R en el compuesto de Fórmula 20 se puede hidrolizar a -CO_{2}H; por ejemplo, la presencia de agua en la mezcla de reacción puede promover dicha hidrólisis. Si se forma el ácido carboxílico (-CO_{2}H), éste se puede reconvertir a -CO_{2}R en el que R es un alquilo C_{1}-C_{4} usando los métodos de esterificación bien conocidos en la técnica. El compuesto deseado, un compuesto de Fórmula 20, se puede aislar por los métodos conocidos a aquellos expertos en la técnica, tal como la cristalización, la extracción o la
destilación.
Se dirige otro aspecto de esta invención a las antranilamidas de Fórmula 3, que son intermediarios importantes en el proceso de esta invención. Las muestras de antranilamidas de Fórmula 3 son también útiles como estándares analíticos para determinar la presencia de las antranilamidas.
Se pueden preparar las antranilamidas de Fórmula 3 a partir de la reacción de anhídridos isatoicos de Fórmula 27 con amonio o alquilaminas, como se muestra en el Esquema 11, usando procedimientos tales como los descritos por L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 1971, 36, 777-781.
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Esquema 11
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15 
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Se pueden hacer los anhídridos isatoicos de Fórmula 27 por una variedad de métodos conocidos que están bien documentados en la literatura química. Por ejemplo, los anhídridos isatoicos son asequibles a partir de los correspondientes ácidos antranílicos vía la ciclización involucrando la reacción del ácido antranílico con fosgeno o un equivalente de fosgeno. Para una referencia destacada a estos métodos, ver Coppola., Synthesis 1980, 505 y Fabis et al., Tetrahedron, 1998, 10789.
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También se puede llevar acabo la síntesis de los anhídridos isatoicos de Fórmula 27 a partir de las isatinas de Fórmula 30 como se describe en el Esquema 12.
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Esquema 12
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16 
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Las isatinas de Fórmula 30 están disponibles a partir de los derivados anilina de Fórmula 29 siguiendo los procedimientos de literatura tal como F. D. Popp, Adv. Heterocycl. Chem. 1975, 18, 1-58 y J. F. M. Da Silva et al., Journal of the Brazilian Chemical Society 2001, 12(3), 273-324. La oxidación de la isatina 30 con el peróxido de hidrógeno produce generalmente buenos rendimientos de los anhídridos isatoicos 28 correspondientes (G. Reissenweber y D. Mangold, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223.
Como se muestra en el Esquema 13, las isatinas de Fórmula 30 en la que R^{2} es Cl, Br o I están también disponibles a partir de las isatinas 5-no sustituidas de Fórmula 31 por halogenación. El desplazamiento del cianuro puede entonces proveer las isatinas de Fórmula 30a (Fórmula 30 en la que R^{2} es CN).
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Esquema 13
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Se puede llevar a cabo la reacción de halogenación usando muchos reactivos y procedimientos conocidos en la literatura. Los reactivos apropiados incluyen los halógenos elementales (el cloro, el bromo, o el yodo), los reactivos "halógeno-positivo" tales como el ácido tricloroisocianúrico, la N-clorosuccinimida (NCS), la N-bromosuccinimida (NBS) o la N-yodosuccinimida (NIS), y los reactivos halogenantes tal como las mezclas que comprenden el peróxido de hidrógeno y un haluro de hidrógeno. El halógeno en la posición-5 de las isatinas de Fórmula 30 en la que R^{2} es Cl, Br o I se puede desplazar por cianuro usando los métodos conocidos en la literatura. Estos métodos incluyen el uso de una sal de cianuro, usualmente empleando un compuesto metálico, y a menudo en la presencia de un ligando tal como una fosfina sustituida o un bisfosfinoalcano sustituido. Los métodos apropiados incluyen aquellos que emplean compuestos de paladio tales como aquellos descritos por P. E. Malogres et al., Tetrahedron Letters 1999, 40, 8193-8195, y por M. Beller et al., Chem. Eur. J. 2003, 9(8), 1828-1836; aquellos que emplean los compuestos de cobre tales como aquellos descritos por S. L. Buchwald en J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2890-2891; y aquellos que emplean compuestos de níquel tales como aquellos descritos en la Patente Europea 384392, y por K. Sasaki en Bull. Chem. Soc. Japan 2004, 77, 1013-1019 y por R. K. Arvela y N. E. Leadbeater en J. Org. Chem. 2003, 68, 9122-9125. Un experto en la técnica apreciará que cuando R^{1} es Cl, R^{2} de la Fórmula 27 es de preferencia Br o I para obtener selectividad en la reacción de cianación (es decir, desplazamiento del halógeno por el cianuro).
Como se muestra en el Esquema 14, se obtienen las antranilamidas de Fórmula 13 típicamente de los correspondientes ácidos 2-nitrobenzoicos (o ésteres) de Fórmula 32 a través de la hidrogenación catalítica del grupo nitro seguido por la reacción del éster antranílico de Fórmula 33 con amonio o una alquilamina.
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Esquema 14
18
Los procedimientos típicos de reducción involucran la reducción con hidrógeno en la presencia de un catalizador metálico tal como el paladio sobre carbono o el óxido de platino en disolventes hidroxílicos tales como el etanol y el isopropanol. La reducción también se puede dirigir en la presencia de zinc en ácido acético. Estos métodos para reducir los grupos nitro están bien documentados en la literatura química. Muchos métodos para la interconversión de ácidos carboxílicos, ésteres, y amidas están también bien documentados en la literatura química.
Como se muestra en el Esquema 15, las antranilamidas de Fórmula 3 están también disponibles a partir de las antranilamidas 5-no sustituidas de Fórmula 34 por halogenación para proporcionar las antranilamidas de Fórmula 3 en las que R^{2} es Br, Cl o I, seguido opcionalmente por el desplazamiento de cianuro para proporcionar las antranilamidas de Fórmula 3a (Fórmula 3 en la que R^{2} es CN).
Esquema 15
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Los métodos y procedimientos apropiados son conocidos en la literatura y son similares a aquellos descritos para las halogenaciones y desplazamientos de cianuro mostrados en el Esquema 13. Un experto en la técnica reconocerá que las reacciones de halogenación y cianación también se pueden llevar a cabo en otras etapas en la preparación de las antranilamidas de Fórmula 3.
Se reconoce que algunos reactivos y condiciones de reacción descritas antes para preparar los compuestos de Fórmulas 2 y 3 pueden no ser compatibles con ciertas funcionalidades presentes en los intermedios. En estos casos, la incorporación de secuencias de protección/desprotección o interconversiones de grupos funcionales dentro de la síntesis ayudará a obtener los productos deseados. El uso y protección de los grupos protectores será obvio a un experto en la síntesis química (ver, por ejemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New Cork, 1991). Un experto en la técnica reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado como es presentado en cualquier esquema individual, puede ser necesario desarrollar pasos sintéticos rutinarios adicionales no descritos en detalle para completar la síntesis de los compuestos de Fórmulas 2 y 3. Un experto en la técnica reconocerá también que puede ser necesario desarrollar una combinación de los pasos ilustrados en los esquemas anteriores en un orden aparte de aquel implícito por la secuencia particular presentada para preparar los compuestos de Fórmulas 2 y 3. Un experto en la técnica también reconocerá que los compuestos de Fórmulas 2 y 3 y que los intermediarios descritos aquí pueden estar sujetos a varias reacciones electrofílicas, nucleofílicas, radicalarias, organometálicas, de oxidación, y reducción para agregar sustituyentes o modificar los sustituyentes ya existentes.
Sin posterior elaboración, se cree que un experto en la técnica usando la descripción precedente puede utilizar la presente invención en su completa extensión. Los siguientes Ejemplos deben, por lo tanto, ser interpretados como meramente ilustrativos y no limitativos de la divulgación en absolutamente cualquier forma. Los pasos en los siguientes Ejemplos ilustran un procedimiento para cada paso en una transformación sintética global, y los productos de partida para cada paso pueden no haber sido preparados necesariamente por una corrida preparativa particular cuyo procedimiento esté descrito en otros Ejemplos o Pasos. Los porcentajes están dados en peso excepto para las mezclas de disolventes cromatográficos o donde se indique otra cosa. Las partes y porcentajes para las mezclas de disolventes cromatográficos están dados en volumen a menos que se indique otra cosa. Se describen los espectros de RMN ^{1}H en campos bajos de ppm a partir del tetrametilsilano; s es singulete, d es doblete, t es triplete, q es cuartete, m es multiplete, dd es doble de dobles, dt es doblete de tripletes, br es un singulete ancho. Se desarrolló el HPLC cuantitativo del producto usando una columna cromatográfica Ace C18 o C4 Ultra Inert® (columna en fase reversa fabricada por MacMod Analytical Inc., Chadds Ford, PA 19317) (tamaño de partícula de 3 \mum, 4,6 mm x 15 cm, eluyente 5-80% acetonitrilo/buffer de fosfato de pH 3).
Ejemplo 1 Preparación de la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida
Se agregó a una suspensión del 6-cloro-8-metil-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona (211,6 g, 1000 mmol) en acetonitrilo (700 ml) el ácido acético (7,3 g, 122 mmol). Entonces se agregó gota a gota metilamina acuosa al 40% (104 ml) en un periodo de 30 minutos a 25-30ºC. La agitación continuó por 2 h, y entonces se agregó lentamente agua (700 ml). Se enfrió la suspensión resultante a 5ºC, y se agitó por 30 minutos a esta temperatura. Se filtró entonces la suspensión, y se lavaron los sólidos con agua (3 x 200 ml) y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como agujas blancas opacas, 172,8 g (87,0% de rendimiento), m. p. 141-143ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,08 (s, 3H), 2,72 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 6,34 (br s, 2H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (br d, 1H).
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Ejemplo 2 Preparación del 2-amino-5-cloro-3-metilbenzoato de metilo
Paso A
Preparación del ácido 2-amino-5-cloro-3-metilbenzoico
Se agregó a una solución del ácido 2-amino-3-metilbenzoico (Aldrich, 15,0 g, 99,2 mmol) en N,N-dimetilforma-
mida (50 ml) la N-clorosuccinimida (13,3 g, 99,2 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 100ºC durante 30 minutos. Se eliminó el calor y se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se dejó a esta temperatura toda la noche. Entonces se puso la mezcla de reacción lentamente en agua-hielo (250 ml) para precipitar un blanco sólido. Se filtró el sólido y se lavó cuatro veces con agua y entonces se disolvió con acetato de etilo (900 ml). Se secó la solución de acetato de etilo (MgSO_{4}) y evaporó bajo presión reducida, y se lavó el sólido residual con éter para producir el intermediario deseado como un sólido blanco, 13,9 g (75,4% de rendimiento).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,11 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (s,1H).
Paso B
Preparación del 2-amino-5-cloro-3-metilbenzoato de metilo
Se agregó a una suspensión del ácido 2-amino-5-cloro-3-metilbenzoico (es decir, el producto del Paso A) (92,8 g, 500 mmol) en acetonitrilo (500 ml) a 0-5ºC el 1,4-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 90 ml, 92 g, 600 mmol), y entonces se agregó gota a gota el sulfato de dimetilo (57 ml, 76 g, 600 mmol) a 0-5ºC. Después de agitar 3 h a esta temperatura, se agregaron adicionalmente DBU (15 ml) y sulfato de dimetilo (10 ml). Después de agitar otras 2 h a esta temperatura, se agregó gota a gota ácido clorhídrico concentrado (60 ml, 720 mmol) a 0-10ºC. Se agitó la suspensión resultante por 30 minutos a 0-5ºC, entonces se filtró, y se lavaron los sólidos con agua helada-acetonitrilo 2:1 (3 x 100 ml), y se secó bajo nitrógeno. Se suspendió el crudo del producto en metanol (250 ml), se agregó agua (1000 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se filtraron los sólidos, se lavaron con agua-metanol 4:1 (100 ml), luego con agua (3 x 100 ml), y se secaron con nitrógeno para producir el compuesto título como un sólido blanco de baja fusión, 87,6 g (87,8% de rendimiento). El HPLC del producto sólido mostró 99,7% de área del éster título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,15 (s, 3H), 3,87 (s, 1H), 5,82 (br s, 2H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
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Ejemplo 3 Preparación de la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida
Se agregó a una suspensión del 2-amino-5-cloro-3-metilbenzoato de metilo (es decir, el producto del Ejemplo 2) (4,03 g, 20,2 mmol) en acetonitrilo (12,4 g) una solución de metilamina (3,1 g, 0,10 mol) en etilen glicol (12,4 g). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 23 h, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua gota a gota (25 ml), y la mezcla resultante se enfrió a 5ºC y se agitó por 10 minutos a esta temperatura. Se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con agua (3 x 10 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como agujas blancas, 3,43 g (85,5% de rendimiento).
Ejemplo 4 Preparación de la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida
Paso A
Preparación del 2-amino-3-metilbenzoato de metilo
Se combinaron el 3-metil-2-nitrobenzoato de metilo (98,5 g, 505 mmol), el Pd/C al 5% (Degussa CE 105 XRC/W, 1,0 g), y acetonitrilo (300 ml) en un recipiente a presión de 600 ml. Se calentó la mezcla a 70ºC y se hidrogenó a 65 psi (450 KPa) durante 8 h. Se agregó más Pd/C al 5% (1,0 g) y la hidrogenación continuó a 100 psi (690 KPa) durante 8,5 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción, se purgó con nitrógeno, y se filtró a través de un filtro auxiliar de diatomeas Celite®, enjuagando con acetonitrilo (3 x 25 ml). Se evaporó parcialmente el combinado de los filtrados hasta un peso de \sim 160 g, y entonces se diluyó con acetonitrilo a un peso total de 200 g. El HPLC cuantitativo de esta solución mostró el 40,3% en peso del compuesto título (80,6 g, 97,5% de rendimiento).
Paso B
Preparación del 2-amino-5-cloro-3-metilbenzoato de metilo
Se diluyó la solución preparada en el Paso A (195 g, 475 mmol) en acetonitrilo (50 ml), y se calentó a 50ºC. Entonces se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (70,6 g, 523 mmol) en acetonitrilo (100 ml) en un periodo de 3,25 h a 50-55ºC. Inmediatamente después de terminar la adición, se enfrió la mezcla a 5ºC, se agregó agua (150 g), y se ajustó el pH de la solución a 6,0 por la adición lenta de hidróxido de sodio acuoso al 50% (103 g). Después de agitar 10 minutos a esta temperatura, se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con acetonitrilo (50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron parcialmente a un peso de 193,7 g. El HPLC cuantitativo de esta solución mostró el 41,5% en peso del compuesto título (80,4 g, 84,8% de rendimiento).
Paso C
Preparación de la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida
Se diluyó la solución preparada en el Paso B (96,2 g, 200 mmol) con acetonitrilo (60,0 g) y etilen glicol (180 g) y se secó azeotrópicamente al destilar a presión atmosférica bajo una cabeza de destilación Claisen para eliminar \sim 72 ml de volátiles. Entonces se reemplazó la cabeza de destilación con un condensador enfriado con hielo-seco, se enfrió la solución restante a 0-5ºC, y se agregó el gas metilamina (31,1 g, 1000 mmol) por debajo de la superficie de la mezcla de reacción. Se calentó la mezcla a 70ºC durante 17,5 h, y entonces se agregó agua (400 ml) lentamente para precipitar el producto. Se enfrió la mezcla lentamente a 5ºC, se agitó durante 15 minutos a esta temperatura, se filtró, y se lavaron los sólidos con agua y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto objetivo (36,36 g, 91,5% de rendimiento). El HPLC mostró el 99,3% de área de pureza.
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Ejemplo 5 Preparación de la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida
Paso A
Preparación de la 2-amino-N,3-dimetilbenzamida
Se calentó a 35ºC, una mezcla de la 8-metil-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona (Publicación de Patente PCT WO 00/27831) (18 g, 0,1 mol) y ácido acético (1,2 g, 0,02 mol) en acetato de etilo (200 ml), y se agregó gota a gota metilamina acuosa (40%, 9,0 g, 0,12 mol) en un periodo de 50 minutos a 35-37ºC. Entonces se agregó más metilamina acuosa (40%, 0,9 g, 12 mmol), y se agitó la mezcla 2,5 h adicionales a 36ºC. Entonces se agregó agua (20 ml), se separaron las fases, y se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para producir el compuesto título, 15,45 g (92%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,14 (s, 3H), 2,94 (d, 3H, J = 5 Hz), 5,37 (br s, 2H), 6,21 (br s, 1H), 6,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz, 1H).
Paso B
Preparación de la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida
Se enfrió a 10ºC una mezcla de la 2-amino-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto del Paso A) (16,6 g, 100 mmol) y N,N-dimetilformamida (15,0 g) y se agregó lentamente ácido clorhídrico concentrado (70 g, 700 mmol). Se calentó entonces la mezcla a 30ºC, y se agregó gota a gota peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (18,5 g, 160 mmol) en un periodo de 15 minutos a 30-35ºC. Después de agitar a 35ºC aproximadamente por 3 h, se enfrió la mezcla a cerca de 10ºC, y entonces se agregó agua (200 ml). Se agregó sulfito de sodio (7,56 g, 60 mmol), y entonces se ajustó el pH a 2,2 por la adición lenta de hidróxido de sodio acuoso al 50% (38,1 g). Después de agitar a 10ºC por 15 minutos, se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con agua (2 x 50 ml), y se secó en la estufa de vacío para producir el compuesto título como sólidos rosas, 14,61 g (72,7% de rendimiento). El HPLC cuantitativo del producto sólido mostró el 99,1% en peso del compuesto título.
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Ejemplo 6 Preparación de la 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida
Paso A
Preparación de la 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida
Se enfrió a 12ºC, una mezcla de la 2-amino-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto del Paso A del Ejemplo 5) (14 g, 85 mmol), ácido acético (50 ml), y agua (50 ml) y se agregó ácido bromhídrico concentrado (28,5 g, 0,34 mol) en un periodo de 10 minutos a esta temperatura. Entonces se agregó peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (9 g, 0,08 mol) en un periodo de 5 minutos a 10-11ºC, y se dejó que la mezcla se calentase lentamente a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 2,5 h. Entonces se agregó más ácido bromhídrico concentrado (2,9 g), y se agitó la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente. Entonces se agregó agua (50 ml) y bisulfito de sodio (1,5 g) a la mezcla, y entonces se ajustó el pH a 5-6 por la adición de hidróxido de sodio acuoso al 50% (\sim15 ml). Se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con agua y se secó a vacío para producir el compuesto título, 19,5 g (94%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,14 (s, 3H), 2,95 (d, J = 5 Hz, 3H), 5,55 (br s, 2H), 6,01 (br s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H).
Paso B
Preparación de la 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida
Un balón purgado con nitrógeno seco se cargó con acetato de paladio (II) (370 mg, 1,64 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (850 mg, 2 mmol), zinc en polvo activado (500 mg, 7,64 mmol), cianuro de zinc (II) (51 g, 434 mmol), y la 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto del Paso A) (200 g, 820 mmol). Entonces se agregó N,N-dimetilformamida (500 ml) recién degasificada, y se calentó la mezcla a 130ºC por 25,5 h. Entonces se disminuyó la temperatura a 95ºC, y se agregó ácido acético (200 ml). Se agitó la mezcla con nitrógeno para eliminar el cianuro de hidrógeno a través de burbujeadores cargados con soluciones de hidróxido de sodio acuoso e hipoclorito de sodio mientras se enfriaba a temperatura ambiente. Entonces se agregó agua (1500 ml) en un periodo de 1,5 h y la agitación con nitrógeno continuó toda la noche. Entonces se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con agua y se secó en una estufa de vacío para producir el compuesto título como sólidos esponjosos, amarillo claro, 141,5 g (90,9% de rendimiento).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,16 (s, 3H), 2,98 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,17 (br s, 3H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 7 Preparación de la 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (93,6% de pureza, 16,16 g, 50,0 mmol) y la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto de los Ejemplos 1, 3, 4 y 5) (10,43 g, 52,5 mmol) en acetonitrilo (35 ml) la 3-picolina (12,65 ml, 12,11 g, 130 mmol). Se enfrió la mezcla a -5ºC, y entonces se agregó gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (4,64 ml, 6,89 g, 60 mmol) en acetonitrilo (10 ml) de -5 a 0ºC. Se agitó la mezcla a esta temperatura por 15 minutos, y entonces durante 3 h a temperatura ambiente. Entonces se agregó agua (15 ml) gota a gota y se enfrió la mezcla a 0ºC durante 1 h. Se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con acetonitrilo-agua 3:1 (2 x 10 ml), y entonces con acetonitrilo (2 x 10 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo marrón claro, 23,98 g (92,9% de rendimiento no corregido), m. p. 239 a 240ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 6,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
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Ejemplo 8 Preparación de la 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida usando piridina como la base
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (6,05 g, 20,0 mmol) y la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto de los Ejemplos 1, 3, 4 y 5) (4,17 g, 21,0 mmol) en acetonitrilo (18 ml) la piridina (4,20 ml, 4,11 g, 52 mmol). Se enfrió la mezcla a -5ºC, y entonces se agregó gota a gota el cloruro de metanosulfonilo (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) de -5 a 0ºC. Se agitó la mezcla a esta temperatura por 1 h, y entonces durante 3 h a temperatura ambiente. Entonces se agregó agua (6 ml) gota a gota y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con acetonitrilo-agua 3:1 (2 x 4 ml), y entonces con acetonitrilo (2 x 4 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo blanco opaco, 9,35 g (96,8% de rendimiento no corregido).
Ejemplo 9 Preparación de la 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida usando "mezcla de picolinas" como la base
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (6,05 g, 20,0 mmol) y la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto de los Ejemplos 1, 3, 4 y 5) (4,17 g, 21 mmol) en acetonitrilo (18 ml) la 3-picolina (2,53 ml, 2,42 g, 26 mmol), seguido por la 4-picolina (2,53 ml, 2,42 g, 26 mmol). La mezcla se hizo mucho más espesa después de la adición de la 4-picolina. Se enfrió la mezcla a -5ºC, y entonces se agregó gota a gota el cloruro de metanosulfonilo (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) de -5 a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 2 h a 0-5ºC. Entonces se agregó agua (6 ml) gota a gota y se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h. Se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con acetonitrilo-agua 3:1 (2 x 4 ml), y entonces con acetonitrilo (2 x 4 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo amarillo, 9,15 g (94,7% de rendimiento no corregido).
Ejemplo 10 Preparación de la 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida en acetona
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (6,05 g, 20,0 mmol) y la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto de los Ejemplos 1, 3, 4 y 5) (4,17 g, 21 mmol) en acetona (18 ml) la 3-picolina (5,06 ml, 4,84 g, 52 mmol). Se enfrió la mezcla a -5ºC, y entonces se agregó gota a gota el cloruro de metanosulfonilo (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) de -5 a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 3 h a 0-5ºC. Entonces se agregó agua (9 ml) gota a gota y se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h. Se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con acetona-agua helada 2:1 (2 x 4 ml), y se secó bajo
nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo casi blanco, 9,32 g (96,4% de rendimiento no corregido).
Ejemplo 11 Preparación de la 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida en tetrahidrofurano
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (6,05 g, 20,0 mmol) y la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto de los Ejemplos 1, 3, 4 y 5) (4,17 g, 21 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 18 ml) la 3-picolina (5,06 ml, 4,84 g, 52 mmol). Se enfrió la mezcla a -5ºC, y entonces se agregó gota a gota el cloruro de metanosulfonilo (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) de -5 a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 3 h a 0-5ºC. Entonces se agregó agua (9 ml) gota a gota y se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h. Se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con THF-agua helada 2:1 (2 x 4 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo casi blanco, 6,93 g (71,7% de rendimiento no corregido).
Ejemplo 12 Preparación de la 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida en diclorometano
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (6,05 g, 20,0 mmol) y la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto de los Ejemplos 1, 3, 4 y 5) (4,17 g, 21 mmol) en diclorometano (18 ml) la 3-picolina (5,06 ml, 4,84 g, 52 mmol). Se enfrió la mezcla a -5ºC, y entonces se agregó gota a gota el cloruro de metanosulfonilo (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) de -5 a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 3 h a 0-5ºC. Entonces se agregó agua (9 ml) gota a gota. Se agregó más diclorometano (18 ml) para agitar la suspensión espesa y se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h. Se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con diclorometano-agua helada 2:1 (2 x 4,5 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo casi blanco, 8,86 g (91,7% de rendimiento no corregido).
Ejemplo 13 Preparación de la 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida en propionitrilo
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (6,05 g, 20,0 mmol) y la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto de los Ejemplos 1, 3, 4 y 5) (4,17 g, 21 mmol) en propionitrilo (18 ml) la 3-picolina (5,06 ml, 4,84 g, 52 mmol). Se enfrió la mezcla a -5ºC, y entonces se agregó gota a gota el cloruro de metanosulfonilo (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) de -5 a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 1 h a 0-5ºC, y entonces durante 3 h a temperatura ambiente. Entonces se agregó agua (9 ml) gota a gota y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con propionitrilo-agua 3:1 (2 x 4 ml), entonces con propionitrilo (2 x 4 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo casi blanco, 9,37 g (97,0% de rendimiento no corregido).
Ejemplo 14 Preparación de la 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida en metil etil cetona
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (6,05 g, 20,0 mmol) y la 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto de los Ejemplos 1, 3, 4 y 5) (4,17 g, 21 mmol) en metil etil cetona (MEK, 18 ml) la 3-picolina (5,06 ml, 4,84 g, 52 mmol). Se enfrió la mezcla a -5ºC, y entonces se agregó gota a gota el cloruro de metanosulfonilo (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) de -5 a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 3 h a 0-5ºC. Entonces se agregó agua (9 ml) gota a gota y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con MEK-agua 3:1 (2 x 4 ml), entonces con MEK (2 x 4 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo casi blanco, 9,27 g (95,9% de rendimiento no corregido).
Ejemplo 15 Preparación de la 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (95,4% de pureza, 15,85 g, 50,0 mmol) y la 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto del Ejemplo 6) (9,93 g, 52,5 mmol) en acetonitrilo (120 ml) la 3-picolina (17,5 ml, 16,7 g, 180 mmol). Se enfrió la mezcla a -10ºC, y entonces se agregó gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (5,4 ml, 8,0 g, 70 mmol) de -10 a -5ºC. Se agitó la mezcla a esta temperatura por 5 minutos, y entonces durante 3 h a 0-5ºC. Entonces se agregó agua (55 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 15 minutos, entonces se agregó gota a gota ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml, 60 mmol) y se agitó la mezcla a 0-5ºC durante 1 h. Entonces, se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con acetonitrilo-agua 2:1 (2 x 10 ml), y entonces con acetonitrilo (2 x 10 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo blanco opaco, 24,70 g (99,5% de rendimiento no corregido), m. p. 117-181ºC (descomposición).
La cristalización del crudo (5,00 g) en propanol (50 ml) produjo el compuesto título como cristales blancos, 4,44 g (88,8% de recuperación), m. p. 217-219ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (s, 3H), 2,67 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,49 (dd, 1H).
Ejemplo 16 Preparación de la 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida usando piridina como la base
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (95,4% de pureza, 15,85 g, 50,0 mmol) y la 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto del Ejemplo 6) (9,93 g, 52,5 mmol) en acetonitrilo (120 ml) la piridina (14,6 ml, 14,3 g, 180 mmol). Se enfrió la mezcla a -10ºC, y entonces se agregó gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (5,4 ml, 8,0 g, 70 mmol) de -10 a -5ºC. Se agitó la mezcla a esta temperatura por 5 minutos, y entonces durante 3 h a 0-5ºC. Entonces se calentó la mezcla a temperatura ambiente, y se agregó agua (85 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 15 minutos, entonces se agregó gota a gota ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml, 60 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h. Entonces se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con acetonitrilo-agua 4:3 (2 x 10 ml), y entonces con acetonitrilo (2 x 10 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo blanco opaco, 24,29 g (97,9% de rendimiento no corregido).
Ejemplo 17 Preparación de la 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida usando 2-picolina como la base
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (96,7% de pureza, 15,64 g, 50,0 mmol) y la 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto del Ejemplo 6) (9,93 g, 52,5 mmol) en acetonitrilo (120 ml) la 2-picolina (17,8 ml, 16,8 g, 180 mmol). Se enfrió la mezcla a -10ºC, y entonces se agregó gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (5,4 ml, 8,0 g, 70 mmol) de -10 a -5ºC. Se agitó la mezcla a esta temperatura por 5 minutos, entonces durante 3 h a 0-5ºC, y entonces por 18 h a temperatura ambiente. Entonces se agregó agua (25 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 15 minutos, entonces se agregó gota a gota ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml, 60 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h. Entonces se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con acetonitrilo-agua 4:1 (2 x 10 ml), y entonces con acetonitrilo (2 x 10 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo blanco opaco, 22,52 g (92,0% de rendimiento no corregido).
Ejemplo 18 Preparación de la 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida usando 2,6-lutidina como la base
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (97,6% de pureza, 15,50 g, 50,0 mmol) y la 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto del Ejemplo 6) (9,93 g, 52,5 mmol) en acetonitrilo (120 ml) la 2,6-lutidina (21,0 ml, 19,3 g, 180 mmol). Se enfrió la mezcla a -10ºC, y entonces se agregó gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (5,4 ml, 8,0 g, 70 mmol) de -10 a -5ºC. Se agitó la mezcla a esta temperatura por 5 minutos, entonces durante 1 h a 0-5ºC y entonces por 1 h a temperatura ambiente. El análisis de RMN de la masa de reacción mostró que poco del compuesto título estaba presente, pero que se había formado el 10,3% del derivado ciclizado. Se agregaron la 2,6-lutidina (11,7 ml, 10,8 g, 100 mmol) y el cloruro de metanosulfonilo (3,9 ml, 5,8 g, 50 mmol) adicionales y se agitó la mezcla por 22 h a temperatura ambiente. El análisis de RMN de la masa de reacción mostró que se había formado el 9,6% del compuesto título y el 89,8% del derivado ciclizado. Se agregó agua (55 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 15 minutos, entonces se agregó gota a gota ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml, 60 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h. Entonces se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con acetonitrilo-agua 2:1 (2 x 10 ml), y entonces con acetonitrilo (2 x 10 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir un polvo amarillo claro, 21,92 g. Se suspendió este sólido en acetonitrilo (60 ml), y se agregaron agua (10 ml) y ácido clorhídrico (1 N, 10 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se filtró la mezcla y se lavaron los sólidos con acetonitrilo-agua 3:1 (2 x 10 ml), y entonces con acetonitrilo (2 x 10 ml), y se secó en estufa de vacío para producir el compuesto título como un polvo blanco opaco, 20,72 g (85,4% de rendimiento no corregido).
Ejemplo 19 Preparación de la 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida en acetona
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (97,6% de pureza, 15,50 g, 50,0 mmol) y la 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto del Ejemplo 6) (9,93 g, 52,5 mmol) en acetona (120 ml) la 3-picolina (17,5 ml, 16,7 g, 180 mmol). Se enfrió la mezcla a -10ºC, y entonces se agregó gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (5,4 ml, 8,0 g, 70 mmol) de -10 a -5ºC. Se agitó la mezcla a esta temperatura por 5 minutos, entonces durante 3 h a 0-5ºC. Se agregó agua (55 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 15 minutos, entonces se agregó gota a gota ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml, 60 mmol) y se agitó la mezcla a 0-5ºC durante 1 h. Entonces se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con acetona-agua 2:1 (3 x 10 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo blanco opaco, 24,07 g (99,2% de rendimiento no corregido). La titulación de Karl Fisher (KFT) de este sólido mostró que contenía el 5,5% en peso de agua. Se secó una porción del sólido (23,35 g) en la estufa de vacío para producir el compuesto título como un polvo blanco opaco, 22,16 g, que contenían ahora 0,76% en peso de agua por KFT.
Ejemplo 20 Preparación de la 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida en propionitrilo
Se agregó a una mezcla del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ver para su preparación la Publicación de Patente PCT WO 03/015519) (97,6% de pureza, 15,50 g, 50,0 mmol) y la 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (es decir, el producto del Ejemplo 6) (9,93 g, 52,5 mmol) en propionitrilo (120 ml) la 3-picolina (17,5 ml, 16,7 g, 180 mmol). Se enfrió la mezcla a -10ºC, y entonces se agregó gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (5,4 ml, 8,0 g, 70 mmol) de -10 a -5ºC. Se agitó la mezcla a esta temperatura por 5 minutos, entonces durante 3 h a 0-5ºC. Entonces se agregó agua (55 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 15 minutos, entonces se agregó gota a gota ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml, 60 mmol) y se agitó la mezcla a 0-5ºC durante 1 h. Entonces se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con propionitrilo-agua 2:1 (2 x 10 ml), entonces con propionitrilo (2 x 10 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el compuesto título como un polvo blanco opaco, 21,85 g (90,1% de rendimiento no corregido). La titulación de Karl Fisher (KFT) de este sólido mostró que contenía el 5,4% en peso de agua. Se secó una porción del sólido (21,03 g) en la estufa de vacío para producir el compuesto título como un polvo blanco opaco, 20,07 g, que contenía ahora 0,9% en peso de agua por KFT.
Se usan las siguientes abreviaciones en las Tablas que siguen: t significa terciario, s significa secundario, n significa normal, i significa iso, Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, i-Pr significa isopropilo, y Bu significa butilo. Por los procedimientos descritos aquí junto con los métodos conocidos en la técnica, se pueden preparar y usar en el método de la presente invención los siguientes compuestos de la Tabla 1.
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TABLA 1
20 
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21 
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La Tabla 2 ilustra las transformaciones particulares para preparar los compuestos de Fórmula 1 de acuerdo con un método de la presente invención.
TABLA 2
22 
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Claims (14)

1. Un método para preparar un compuesto de Fórmula 1,
40
en el que
R^{1} es CH_{3} o Cl;
R^{2} es Br, Cl, I o CN;
R^{3} es H o un alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es Cl, Br, CF_{3}, OCF_{2}H o OCH_{2}CF_{3};
R^{5} es F, Cl o Br;
R^{6} es H, F o Cl;
Z es CR^{7} o N; y
R^{7} es H, F, Cl o Br; comprendiendo:
combinar (1) un compuesto ácido carboxílico de Fórmula 2,
41
(2) un compuesto anilina de Fórmula 3,
42
y (3) un cloruro de sulfonilo para formar un compuesto de Fórmula 1.
2. El método de la Reivindicación 1 en el que el cloruro de sulfonilo es de Fórmula 4
4R^{8}S(O)_{2}Cl
en la que R^{8} es un alquilo C_{1}-C_{4}, un haloalquilo C_{1}-C_{2}, o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes que se eligen del grupo que consta de un halógeno, un alquilo C_{1}-C_{3} y un nitro.
3. El método de la Reivindicación 2 en el que el cloruro de sulfonilo es el cloruro de metanosulfonilo.
4. El método de la Reivindicación 1 en el que el ácido carboxílico de Fórmula 2 se combina con la anilina de Fórmula 3 para formar una mezcla, y entonces se combina la mezcla con el cloruro de sulfonilo.
5. El método de la Reivindicación 4 en el que una base se combina con los compuestos de Fórmulas 2 y 3 para formar la mezcla antes de combinarse con el cloruro de sulfonilo.
6. El método de la Reivindicación 5 en el que la base se elige de las aminas terciarias.
7. El método de la Reivindicación 6 en el que la base se elige de las piridinas sustituidas opcionalmente.
8. El método de la Reivindicación 7 en el que la base se elige de la 2-picolina, la 3-picolina, la 2,6-lutidina y la piridina.
9. El método de la Reivindicación 8 en el que el cloruro de sulfonilo es de Fórmula 4
4R^{8}S(O)_{2}Cl
en la que R^{8} es un alquilo C_{1}-C_{4}, un haloalquilo C_{1}-C_{2}, o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes que se eligen del grupo que consta de un halógeno, un alquilo C_{1}-C_{3} y un nitro.
10. El método de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 4 en el que un disolvente se combina con los compuestos de Fórmulas 2 y 3 y el cloruro de sulfonilo.
11. El método de la Reivindicación 10 en el que el disolvente es acetonitrilo.
12. Un compuesto de Fórmula 3
43
en el que
R^{1} es CH_{3} o Cl;
R^{2} es Br, Cl, I o CN; y
R^{3} es H o un alquilo C_{1}-C_{4};
a condición de que
(a) cuando R^{1} y R^{2} sean Cl, entonces R^{3} sea aparte H, CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, CH_{3} o CH(CH_{3})_{2};
(b) cuando R^{1} sea CH_{3} y R^{2} sea Cl, Br o CN, entonces R^{3} sea distinto a CH_{3} o CH(CH_{3})_{2};
(c) cuando R^{1} sea Cl y R^{2} sea Br, entonces R^{3} sea distinto a H, CH_{3} o CH(CH_{3})_{2}; y
(d) cuando R^{1} sea CH_{3} y R^{2} sea CN, entonces R^{3} sea distinto a H.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el que R^{1} es CH_{3}.
14. El compuesto de la reivindicación 12 en el que R^{2} es CN.
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