ES2334660T3 - Metodo para preparar 3-halo-4,5-dihidro-1h-pirazoles. - Google Patents
Metodo para preparar 3-halo-4,5-dihidro-1h-pirazoles. Download PDFInfo
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Abstract
Un método para preparar un compuesto de 3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazol de la Fórmula 1 **(Ver fórmula)** en donde L es un resto de carbono opcionalmente sustituido; cada R se selecciona independientemente de restos de carbono opcionalmente sustituidos; k es un número entero de 0 a 4; y X1 es halógeno; que comprende: hacer contactar un compuesto de 4,5-dihidro-1H-pirazol de la Fórmula II **(Ver fórmula)** en donde X2 es OS(O)mR1, OP(O)p(OR2)2 o un halógeno diferente de X1; m es 1 ó 2; p es 0 ó 1; R1 se selecciona de alquilo y haloalquilo; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquilo y halógeno; y cada R2 se selecciona independientemente de alquilo y haloalquilo; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquilo y halógeno; con un compuesto de la fórmula HX1, en presencia de un disolvente adecuado.
Description
Método para preparar
3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazoles.
Existe la necesidad de métodos adicionales para
preparar
3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazoles.
Estos compuestos incluyen intermedios útiles para la preparación de
agentes para la protección de cosechas, productos farmacéuticos y
otros productos químicos finos.
Se han comunicado diversos métodos para la
preparación de
3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazoles.
Por ejemplo, J.P. Chupp, J. Heterocyclic Chem. 1994,
31, 1377-1380, informa sobre la preparación de un
3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazol
haciendo contactar la correspondiente oxopirazolidina con
oxicloruro de fósforo. M.V. Gorelik et al., Journal of
Organic Chemistry U.S.S.R., 1985, 21,
773-781 (traducción al inglés de Zhurnal
Organicheskoi Khimii 1985, 21(4),
851-859), describen la preparación de
3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazoles
a través de intermedios de sal de diazonio preparados a partir de
los correspondientes
3-amino-4,5-dihidro-1H-pirazoles.
K.K. Bach et al., Tetrahedron 1994, 50(25),
7543-7556, describen la preparación de un
3-cloro-4,5-dihidro-1H-pirazol
por cicloadición dipolar de un éster acrilato con un intermedio de
cloruro de hidrazidoílo formado por cloración descarboxilante de
una hidrazona del ácido glicólico, utilizando
N-clorosuccinimida. Persiste la necesidad de métodos
alternativos, en particular los de estructura química muy general y
que utilizan reactivos de coste relativamente bajo, disponibles
comercialmente en cantidades industriales.
El documento US 3.577.471 describe reacciones de
transhalogenación de diversos haluros orgánicos.
El documento GB 1.410.191 describe pirazoles
clorosustituidos fluorescentes y métodos para su preparación.
El documento WO 03/016203 describe dihidro
3-halo-1H-pirazol-5-carboxilatos
sustituidos, su preparación y su uso.
En el Bulletin de la Societé Chimique de
France, Vol. 5, 1969, págs. 1683-1686 se
describe la reactividad de
3-bromo-2-pirazalinas.
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Esta invención se refiere a un método para
preparar un compuesto de
3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazol
de la
Fórmula I
Fórmula I
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en la
que
L es un resto de carbono opcionalmente
sustituido;
cada R se selecciona independientemente de
restos de carbono opcionalmente sustituidos;
k es un número entero de 0 a 4;
y X^{1} es halógeno.
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El método comprende hacer contactar un compuesto
de 4,5-dihidro-1H-pirazol de
la Fórmula II
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en la
que
X^{2} es OS(O)_{m}R^{1},
OP(O)_{p}(OR^{2})_{2} o un
halógeno diferente de X^{1};
m es 1 ó 2;
p es 0 ó 1;
R^{1} se selecciona de alquilo y haloalquilo;
y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados de alquilo y halógeno; y
cada R^{2} se selecciona independientemente de
alquilo y haloalquilo; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados de alquilo y halógeno;
con un compuesto de la fórmula HX^{1}, en
presencia de un disolvente apropiado.
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Esta invención se refiere también a un método
para preparar un compuesto de la Fórmula III
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en la
que
X^{1} es halógeno;
cada R^{3} es, independientemente,
alquilo-(C_{1}-C_{4}),
alquenilo-(C_{2}-C_{4}),
alquinilo-(C_{2}-C_{4}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), halo-
alquilo-(C_{1}-C_{4}), haloalquenilo-(C_{2}-C_{4}), haloalquinilo-(C_{2}-C_{4}), halocicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi-(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi-(C_{1}-C_{4}), alquil-(C_{1}-C_{4})-tio, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfinilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil-(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-amino, (alquil-(C_{1}-C_{4}))-(cicloalquil-C_{3}-C_{6}))-amino, alquil-(C_{2}-C_{4})-carbonilo, alcoxi-(C_{2}-C_{6})-carbonilo, alquil-(C_{2}-C_{6})-aminocarbonilo, dialquil-(C_{3}-C_{8})-aminocarbonilo, o trialquil-(C_{3}-C_{6})-sililo;
alquilo-(C_{1}-C_{4}), haloalquenilo-(C_{2}-C_{4}), haloalquinilo-(C_{2}-C_{4}), halocicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi-(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi-(C_{1}-C_{4}), alquil-(C_{1}-C_{4})-tio, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfinilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil-(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-amino, (alquil-(C_{1}-C_{4}))-(cicloalquil-C_{3}-C_{6}))-amino, alquil-(C_{2}-C_{4})-carbonilo, alcoxi-(C_{2}-C_{6})-carbonilo, alquil-(C_{2}-C_{6})-aminocarbonilo, dialquil-(C_{3}-C_{8})-aminocarbonilo, o trialquil-(C_{3}-C_{6})-sililo;
Z es N o CR^{5}
R^{5} es H o R^{3};
R^{6} es CH_{3}, F, Cl o Br;
R^{7} es F, Cl, Br, I o CF_{3};
R^{8a} es
alquilo-(C_{1}-C_{4});
R^{8b} es H o CH3; y
n es un número entero de 0 a 3,
utilizando un compuesto de la Fórmula Ia
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en la que R^{4} es H o un resto
de carbono opcionalmente
sustituido.
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Este método se distingue por preparar el
compuesto de la Fórmula Ia (es decir, un subgénero de la Fórmula I)
por el método indicado anteriormente.
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En las descripciones que se ofrecen en este
documento, la expresión "resto de carbono" se refiere a un
radical en el que un átomo de carbono se encuentra unido a la
estructura principal del anillo de
4,5-dihidro-1H-pirazol. Dado
que los restos de carbono L y R (incluido R^{4}) son sustituyentes
separados del centro de reacción, pueden comprender una gran
variedad de grupos con base de carbono que pueden ser preparados por
métodos modernos que química orgánica de síntesis. El método de
esta invención es aplicable, por lo general, a una extensa gana de
compuestos de partida de la Fórmula I y compuestos de productos de
la Fórmula II. El experto en la técnica reconocerá que ciertos
grupos son sensibles a haluros de hidrógeno y pueden ser
transformados bajo las condiciones de reacción. Así mismo, el
experto en la técnica reconocerá que ciertos grupos son básicos y
pueden formar sales con haluros de hidrógeno y, de este modo, que el
método de esta invención puede requerir haluro de hidrógeno
adicional.
"Resto de carbono" incluye, por tanto,
alquilo, alquenilo y alquinilo, que pueden ser de cadena lineal o
ramificada. "Resto de carbono" incluye, igualmente, anillos
carbocíclicos y heterocíclicos, que pueden estar saturados,
parcialmente saturados o completamente insaturados. Adicionalmente,
los anillos insaturados pueden ser aromáticos, si se cumple la
regla de Hückel. Los anillos carbocíclicos y heterocíclicos de un
resto de carbono pueden formar sistemas de anillos policíclicos que
comprenden múltiples anillos conectados entre sí. La expresión
"anillo carbocíclico" indica un anillo en el que los átomos que
forman la estructura principal del anillo se seleccionan únicamente
de carbono. La expresión "anillo heterocíclico" indica un
anillo en el que al menos uno de los átomos de la estructura
principal del anillo es diferente de carbono. "Carbocíclico
saturado" se refiere a un anillo cuya estructura principal
consiste en átomos de carbono unidos entre sí por enlaces simples;
a menos que se especifique lo contrario, las restantes valencias de
carbono están ocupadas por átomos de hidrógeno. La expresión
"sistema de anillos aromáticos" indica carbociclos y
heterociclos completamente insaturados en los que al menos un
anillo en un sistema de anillos policíclicos es aromático. El
término aromático indica que cada uno de los átomos del anillo se
encuentra esencialmente en el mismo plano y posee un orbital p
perpendicular al plano del anillo, y en el cual (4n +
2)\pi electrones, cuando n es 0 o un número entero
positivo, están asociados con el anillo para satisfacer la regla de
Hückel. La expresión "sistema de anillos carbocíclicos
aromáticos" incluye carbociclos completamente aromáticos y
carbociclos en los que al menos un anillo de un sistema de anillos
policíclicos es aromático. La expresión "sistema de anillos
carbocíclicos no aromáticos" indica carbociclos completamente
saturados así como carbociclos parcial o completamente insaturados,
en los que ninguno de los anillos en el sistema de anillos es
aromático. Las expresiones "sistema de anillos heterocíclicos
aromáticos" y "anillos heteroaromáticos" incluyen
heterociclos completamente aromáticos y heterociclos en los que al
menos un anillo de un sistema de anillos policíclicos es aromático.
La expresión "sistema de anillos heterocíclicos no aromáticos"
indica heterociclos completamente saturados, así como heterociclos
parcial o completamente insaturados, en los que ninguno de los
anillos en el sistema de anillos es aromático. El término
"arilo" indica un anillo o sistema de anillos carbocíclicos o
heterocíclicos en los que al menos un anillo es aromático, y el
anillo aromático representa la conexión con el resto de la
molécula.
Los restos de carbono especificados para L, R y
R^{4} están opcionalmente sustituidos. La expresión
"opcionalmente sustituido" en relación con estos restos de
carbono se refiere a restos de carbono que no están sustituidos o
que tienen al menos un sustituyente que no es hidrógeno.
Sustituyentes opcionales ilustrativos incluyen alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo,
hidroxi-carbonilo, formilo, alquilcarbonilo,
alquenil-carbonilo,
alquinil-carbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxi,
alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio,
alqueniltio, alquiniltio, cicloalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo,
alquenil-sulfinilo,
alquinil-sulfinilo,
cicloalquil-sulfinilo, arilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquenil-sulfonilo,
alquinil-sulfonilo,
cicloalquil-sulfonilo, arilsulfonilo, amino,
alquilamino, alquenil-amino,
alquinil-amino, arilamino, aminocarbonilo,
alquilamino-carbonilo,
alquenilamino-carbonilo,
alquinilamino-carbonilo,
arilamino-carbonilo,
alquilamino-carbonilo,
alquenilamino-carbonilo,
alquinilamino-carbonilo,
arilamino-carbonilo,
alquilamino-carbonilo,
alquenilamino-carbonilo,
alquinilamino-carbonilo,
arilamino-carboniloxi,
alcoxi-carbonilamino,
alqueniloxi-carbonilamino,
alquiniloxi-carbonilamino y
ariloxi-carbonilamino, cada uno de ellos
opcionalmente sustituido adicionalmente; y halógeno, ciano y nitro.
Los sustituyentes adicionales opcionales se seleccionan
independientemente de grupos tales como los que se han descrito
anteriormente para los propios sustituyentes, para dar grupos
sustituyentes adicionales para L, R y R^{4} tales como
haloalquilo, haloalquenilo y haloalcoxi. Como ejemplo adicional,
alquilamino puede estar sustituido adicionalmente con alquilo, para
dar dialquilamino. Los sustituyentes también pueden estar
opcionalmente unidos entre sí mediante la retirada figurativa de
uno o dos átomos de hidrógeno de cada uno de dos sustituyentes, o de
un sustituyente y la estructura molecular de apoyo, y uniendo los
radicales para producir estructuras cíclicas y policíclicas
fusionadas o incorporadas a la estructura molecular que sirve de
soporte a los sustituyentes. Por ejemplo, la unión de grupos
hidroxi y metoxi adyacentes, fijados a, por ejemplo, un anillo de
fenilo da lugar a una estructura de dioxolano fusionada que
contiene el grupo de enlace
-O-CH_{2}-O-. La unión de un grupo
hidroxi y la estructura molecular a la que está fijado puede dar
éteres cíclicos, incluidos epóxidos. Sustituyentes ilustrativos
incluyen también oxígeno que, cuando está unido a carbono forma una
función carbonilo. De modo similar, cuando un azufre está unido a
carbono forma una función tiocarbonilo. Dentro de un resto de
carbono L o R, la unión de sustituyentes entre sí puede formar
estructuras cíclicas y policíclicas. Son también ilustrativas de
los restos de carbono L y R las realizaciones en las que al menos
dos restos R, o el resto L y al menos un resto R están contenidos
en el mismo radical (es decir, se forma un sistema de anillo).
Puesto que el resto 4,5-dihidropirazol constituye
un anillo, dos restos R, o restos R y L posicionados en la vecindad,
contenidos en el mismo radical darían como resultado un sistema de
anillos bicíclico o policíclico. Dos restos R posicionados de
manera geminal contenidos en el mismo radical darían lugar a un
sistema de anillos espiro.
Tal como se indica en este documento, el término
"alquilo", utilizado solo o en palabras compuestas tales como
"alquiltio" o "haloalquilo" incluye alquilos de cadena
lineal o ramificada tales como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, o los diferentes isómeros de butilo, pentilo o
hexilo. La expresión "1-2 alquilo" indica que
una o dos de las posiciones disponibles para ese sustituyente pueden
ser alquilo, seleccionado independientemente. "Alquenilo"
incluye alquenos de cadena lineal o ramificada tales como etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo y los
diferentes isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo.
"Alquenilo" incluye también polienos tales como
1,2-propanodienilo y
2,4-hexadienilo. "Alquinilo" incluye alquinos
de cadena lineal o ramificada tales como etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo y los
diferentes isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo.
"Alquinilo" puede incluir también restos compuestos por triples
enlaces múltiples tales como 2,5-hexadiinilo.
"Alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propiloxi, isopropiloxi y los diferentes isómeros de
butoxi, pentoxi y hexiloxi. "Alqueniloxi" incluye restos
alqueniloxi de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de
"alqueniloxi" incluyen H_{2}C=CHCH_{2}O,
(CH_{3})_{2}C=CHCH_{2}O,
(CH_{3})CH=CHCH_{2}O,
(CH_{3})CH=C(CH_{3})CH_{2}O y
CH_{2}=CHCH_{2}CH_{2}O. "Alquiniloxi" incluye restos
alquiniloxi de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de
"alquiniloxi" incluyen HC\equivCCH_{2}O,
CH_{3}C\equivCCH_{2}O y CH_{3}C\equivCCH_{2}CH_{2}O.
"Alquiltio" incluye restos alquiltio de cadena lineal o
ramificada tales como metiltio, etiltio y los diferentes isómeros
de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. "Alquilsulfinilo"
incluye los dos enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo. Ejemplos
de "alquilsulfinilo" incluyen CH_{3}S(O),
CH_{3}CH_{2}S(O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}S(O),
(CH_{3})_{2}CHS(O) y los diferentes isómeros de
butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo. Ejemplos de
"alquilsulfonilo" incluyen CH_{3}S(O)_{2},
CH_{3}CH_{2}S(O)_{2},
CH_{3}CH_{2}CH_{2}S(O)_{2},
(CH_{3})_{2}CHS(O)_{2},
y los diferentes isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo. "Alquilamino", "alqueniltio", "alquenilsulfinilo", "alquenilsulfonilo", "alquiniltio", "alquinilsulfinilo", "alquinilsulfonilo" y similares se definen de forma análoga a los ejemplos anteriores. Ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3} y C(O)CH(CH_{3})_{2}.
Ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH_{3}OC(=O), CH_{3}CH_{2}OC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC(=O), (CH3)_{2}CHOC(=O) y los diferentes isómeros butoxi- o pentoxicarbonilo. "Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalcoxi" incluye los mismos grupos unidos a través de un átomo de oxígeno tales como ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. "Cicloalquilamino" significa que el átomo de nitrógeno de amino está unido a un radical cicloalquilo y un átomo de hidrogeno, e incluye grupos tales como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino. "(Alquil)(cicloalquil)amino" significa un grupo cicloalquilamino en el que el átomo de hidrógeno está reemplazado por un radical alquilo; ejemplos de éstos incluyen grupos tales como (metil)(ciclopropil)amino, (butil)(ciclobutil)amino, (propil)ciclopentilamino, (metil)ciclohexilamino y similares. "Cicloalquenilo" incluye grupos tales como ciclopentenilo y ciclohexenilo, así como grupos con más de un doble enlace tales como 1,3- y 1,4-ciclohexadienilo.
y los diferentes isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo. "Alquilamino", "alqueniltio", "alquenilsulfinilo", "alquenilsulfonilo", "alquiniltio", "alquinilsulfinilo", "alquinilsulfonilo" y similares se definen de forma análoga a los ejemplos anteriores. Ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3} y C(O)CH(CH_{3})_{2}.
Ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH_{3}OC(=O), CH_{3}CH_{2}OC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC(=O), (CH3)_{2}CHOC(=O) y los diferentes isómeros butoxi- o pentoxicarbonilo. "Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalcoxi" incluye los mismos grupos unidos a través de un átomo de oxígeno tales como ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. "Cicloalquilamino" significa que el átomo de nitrógeno de amino está unido a un radical cicloalquilo y un átomo de hidrogeno, e incluye grupos tales como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino. "(Alquil)(cicloalquil)amino" significa un grupo cicloalquilamino en el que el átomo de hidrógeno está reemplazado por un radical alquilo; ejemplos de éstos incluyen grupos tales como (metil)(ciclopropil)amino, (butil)(ciclobutil)amino, (propil)ciclopentilamino, (metil)ciclohexilamino y similares. "Cicloalquenilo" incluye grupos tales como ciclopentenilo y ciclohexenilo, así como grupos con más de un doble enlace tales como 1,3- y 1,4-ciclohexadienilo.
El término "halógeno" tanto solo como en
palabras compuestas tales como "haloalquilo", incluye flúor,
cloro, bromo o yodo. La expresión "1-2
halógeno" indica que una o dos de las posiciones disponibles para
ese sustituyente pueden ser halógeno, que se seleccionan
independientemente. Además, cuando se le usa en palabras compuestas
tales como "haloalquilo", dicho alquilo puede estar parcial o
totalmente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales
o diferentes. Ejemplos de "haloalquilo" incluyen F_{3}C,
ClCH_{2}, CF_{3}CH_{2} y CF_{3}CCl_{2}.
\newpage
El número total de átomos de carbono en un grupo
sustituyente está indicado por el sufijo
"(C_{i}-C_{j})", en donde i y j son, por
ejemplo, números de 1 a 3; por ejemplo,
alquilo-(C_{1}-C_{3}) designa metilo hasta
propilo.
Aunque no existe un límite definido de los
tamaños de las Fórmulas I y II adecuados para los procedimientos de
la invención, típicamente la Fórmula II comprende
4-100, más comúnmente 4-50 y de
forma especialmente común 4-25 átomos, y
3-25, más comúnmente 3-15 y de forma
especialmente común 3-10 heteroátomos. Los
heteroátomos de seleccionan comúnmente de halógeno, oxígeno,
azufre, nitrógeno y fósforo. Dos heteroátomos en las Fórmulas I y
II son los átomos de nitrógeno del anillo de dihidropirazol; X^{1}
eshalógeno y X^{2} contendrá al menos un heteroátomo.
Aunque no existe un límite definido de tamaño de
L y R (incluido R^{4}), los restos alquilo opcionalmente
sustituidos en L y R (incluido R^{4}) incluyen comúnmente 1 a 6
átomos de carbono, más comúnmente 1 a 4 átomos de carbono y, de
forma especialmente común, 1 a 2 átomos de carbono en la cadena de
alquilo. Los restos alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos
en L y R (incluido R^{4}) comprenden comúnmente 2 a 6 átomos de
carbono, más comúnmente 2 a 4 átomos de carbono y, de forma
especialmente común, 2 a 3 átomos de carbono en la cadena de
alquenilo o alquinilo.
Del mismo modo, tampoco existen límites
definidos de tamaño de los grupos enumerados para R^{1} y R^{2},
pero alquilo, incluidos sus derivados tales como alcoxi y
haloalquilo, es comúnmente C_{1}-C_{6}, más
comúnmente C_{1}-C_{4} y, de forma especialmente
común, C_{1}-C_{2}.
Tal como se ha indicado anteriormente, los
restos de carbono L, R y R^{4} pueden ser (entre otros) un anillo
aromático o sistema de anillos. Ejemplos de anillos aromáticos o
sistemas de anillos incluyen un anillo fenilo, sistemas de anillos
heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros, de anillos carbobicíclicos
fusionados aromáticos de 8, 9 ó 10 miembros, y sistemas de anillos
heterobicíclicos fusionados aromáticos de 8, 9 ó 10 miembros, en
donde cada anillo o sistema de anillos está opcionalmente
sustituido. La expresión "opcionalmente sustituido" en
relación con estos restos de carbono L y R hace referencia a restos
de carbono que no están sustituidos o que tienen al menos un
sustituyente distinto de hidrógeno. Estos restos de carbono pueden
estar sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como sea
posible incorporar reemplazando un átomo de hidrógeno con un
sustituyente distinto de hidrógeno o cualquier átomo de carbono o
nitrógeno disponible. Normalmente, el número de sustituyentes
opcionales (cuando se encuentran presentes) está dentro del
intervalo de uno a cuatro. Un ejemplo de fenilo opcionalmente
sustituido con uno a cuatro sustituyentes es el anillo identificado
como U-1 en la muestra 1, en donde R^{V} es
cualquier sustituyente distinto de hidrógeno y r es un número entero
de 0 a 4. Ejemplos de sistemas de anillos carbobicíclicos
fusionados aromáticos de 8, 9 ó 10 miembros, sustituidos
opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes incluyen un grupo
naftilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes
identificado como U-85, y un grupo
1,2,3,4-tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido
con uno a cuatro sustituyentes, identificado como
U-86 en la muestra 1, en donde R^{V} es cualquier
sustituyente y r es un número entero de 0 a 4. Ejemplos de anillos
heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros, sustituidos opcionalmente con
uno a cuatro sustituyentes incluyen los anillos U-2
hasta U-53 ilustrados en la muestra 1, en donde
R^{V} es cualquier sustituyente y r es un número entero de 1 a 4.
Ejemplos de sistemas de anillos heterobicíclicos fusionados de 8, 9
ó 10 miembros, sustituidos opcionalmente con uno a cuatro
sustituyentes, incluyen U-54 hasta
U-84 ilustrados en la muestra 1, en donde R^{V} es
cualquier sustituyente y r es un número entero de 0 a 4. Otros
ejemplos de L y R incluyen un grupo bencilo opcionalmente sustituido
con uno a cuatro sustituyentes, identificado como
U-87, y un grupo benzoilo sustituido opcionalmente
con uno a cuatro sustituyentes, identificado como
U-88 en la muestra 1, en donde R^{V} es cualquier
sustituyente y r es un número entero de 0 a 4.
Aunque se muestran grupos R^{V} en las
estructuras U-1 hasta U-85, se
destaca que no es necesario que se encuentren presentes, dado que
se trata de sustituyentes opcionales. Los átomos de nitrógeno que
requieren sustitución para completar su valencia están sustituidos
con H o R^{V}. Obsérvese que algunos grupos U sólo pueden estar
sustituidos con menos de 4 grupos R^{V} (por ejemplo,
U-14, U-15, U-18
hasta U-21 y U-32 hasta
U-34 pueden estar sustituidos solamente con un
R^{V}). Obsérvese que cuando el punto de unión entre
(R^{V})_{r} y el grupo U se ilustra como flotante,
(R^{V})_{r}
puede estar unido a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del grupo U. Obsérvese que cuando el punto de unión en el grupo U se ilustra como flotante, el grupo U pude estar fijado al resto de las Fórmulas I y II por medio de cualquier carbono disponible del grupo U por la sustitución de un átomo de hidrógeno.
puede estar unido a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del grupo U. Obsérvese que cuando el punto de unión en el grupo U se ilustra como flotante, el grupo U pude estar fijado al resto de las Fórmulas I y II por medio de cualquier carbono disponible del grupo U por la sustitución de un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha indicado anteriormente, los
restos de carbono L, R y R^{4} pueden ser (entre otros) anillos
carbocíclicos y heterocíclicos saturados o parcialmente saturados
que, opcionalmente, pueden estar adicionalmente sustituidos. La
expresión "opcionalmente sustituido" en relación con estos
restos de carbono L y R hace referencia a restos de carbono que no
están sustituidos o que tienen al menos un sustituyente distinto de
hidrógeno. Estos restos de carbono pueden estar sustituidos con
tanto sustituyentes opcionales como se puedan incorporar
reemplazando un átomo de hidrógeno con un sustituyente distinto de
hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible.
Normalmente, el número de sustituyentes opcionales (cuando se
encuentran presentes) está dentro del intervalo de uno a cuatro.
Ejemplos de anillos carbocíclicos saturados o parcialmente saturados
incluyen cicloalquilo-(C_{3}-C_{8})
opcionalmente sustituido y
cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}) opcionalmente
sustituido. Ejemplos de anillos heterocíclicos saturados o
parcialmente saturados incluyen anillos heterocíclicos no
aromáticos de 5 ó 6 miembros que comprenden, opcionalmente, uno o
dos miembros de anillo seleccionados del grupo consistente en
C(=O), SO o S(O)_{2}, opcionalmente sustituidos.
Ejemplos de estos restos de carbono L y R incluyen los que se
identifican como G-1 hasta G-35 en
la muestra 2. Obsérvese que cuando el punto de unión de estos
grupos G se ilustra como flotante, el grupo G puede estar unido al
resto de las Fórmulas I y II a través de cualquier carbono o
nitrógeno disponible del grupo G por la sustitución de un átomo de
hidrógeno. Los sustituyentes opcionales pueden estar unidos a
cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible mediante la
sustitución de un átomo de hidrógeno (estos sustituyentes no se
ilustran en la muestra 2, puesto que son sustituyentes opcionales).
Obsérvese que cuando G comprende un anillo seleccionado de
G-24 hasta G-31,
G-34 y G-35, Q^{2} puede estar
seleccionado de O, S, NH o N sustituido.
\newpage
Muestra
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se señala que los restos de carbono L, R y
R^{4} pueden estar sustituidos opcionalmente. Tal como se ha
indicado anteriormente, los restos de carbono L y R pueden
comprender normalmente, entre otros grupos, un grupo U o un grupo G
que, adicionalmente, puede estar opcionalmente sustituido con uno a
cuatro sustituyentes. De esta forma, los restos de carbono L y R
pueden comprender un grupo U o un grupo G seleccionado de
U-1 hasta U-88 o
G-1 hasta G-35, y estar sustituidos,
además, con sustituyentes adicionales que incluyen uno a cuatro
grupos U o G (que pueden ser iguales o diferentes), en donde tanto
el grupo U o G central como los grupos U o G sustituyentes pueden
estar opcionalmente sustituidos adicionalmente. Especial atención
merecen los restos de carbono L que comprenden un grupo U
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes adicionales.
Por ejemplo, L puede ser el grupo
U-41.
U-41.
Como se muestra en el Esquema 1, de acuerdo con
el método de esta invención se hace contactar un
4,5-dihidro-1H-pirazol de la
Fórmula II con HX^{1} para formar un compuesto
3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazol
de la Fórmula I.
\newpage
Esquema
1
en donde L, R, X^{1}, X^{2} y k
son como se han definido en el Resumen de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
apropiado. Para obtener resultado óptimos, el disolvente deberá ser
no nucleófilo, relativamente inerte a HX^{1} y capaz de disolver
el compuesto de la Fórmula II. Los disolventes adecuados incluyen
dibromometano, diclorometano, ácido acético, acetato etílico y
acetonitrilo. La reacción se puede llevar a cabo a presión
atmosférica o cercana a ella, o por encima de la presión atmosférica
en un recipiente a presión. El material de partida de HX^{1} se
puede agregar en forma de gas a la mezcla de reacción que contiene
el compuesto de Fórmula II y el disolvente. Cuando, en el compuesto
de la Fórmula II, X^{2} es un halógeno tal como Cl, la reacción
se efectúa, preferentemente, de manera que el HX^{2} generado por
la reacción se retira por aspersión u otro medio apropiado. De
manera alternativa, el material de partida de HX^{1} se puede
disolver, en primer lugar, en un disolvente inerte en el cual sea
altamente soluble (tal como ácido acético) antes de hacerlo
contactar con el compuesto de la Fórmula II, ya sea puro o en
solución. Igualmente, cuando X^{2} en el compuesto de la Fórmula
II es un halógeno tal como Cl, típicamente se requiere
sustancialmente más de un equivalente de HX^{1} (por ejemplo, 4 a
10 equivalentes), dependiendo del nivel de conversión deseado. Un
equivalente de HX^{1} puede proporcionar una conversión alta
cuando X^{2} es OS(O)_{m}R^{1} u
OP(O)_{p}(OR^{2})_{2}, pero cuando
el compuesto de Fórmula II comprende al menos una función básica
(por ejemplo, un heterociclo que contiene nitrógeno), se necesita
típicamente más de un equivalente de HX^{1}. La reacción se puede
llevar a cabo a entre 0 y 100ºC, más convenientemente a una
temperatura próxima a la ambiente (por ejemplo, aproximadamente
10-40ºC) y, de forma especialmente preferida,
aproximadamente a entre 20 y 30ºC. La adición de un catalizador de
ácido de Lewis (por ejemplo, bromuro de aluminio para preparar la
Fórmula I en donde X^{1} es Br) puede facilitar la reacción. El
producto de Fórmula I se aísla por métodos habituales conocidos por
el experto en la técnica, incluidas extracción, destilación y
cristalización.
Para el método de esta invención, los compuestos
de partida preferidos incluyen compuestos de la Fórmula II en los
que m es 2 y p es 1. También se prefieren compuestos de partida de
la Fórmula II en los que X^{2} es halógeno u
OS(O)_{m}R^{1} (especialmente en donde m es 2). Se
prefieren además los compuestos de partida de Fórmula II en los que
X^{2} es Cl u OS(O)_{m}R^{1}, m es 2 y R^{1}
es alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3} o fenilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
alquilo-(C_{1}-C_{4}) y, más preferentemente,
R^{1} es alquilo-(C_{1}-C_{2}), fenilo o
4-metilfenilo. Métodos especialmente preferidos de
esta invención incluyen los que usan un compuesto de partida de
Fórmula II en los que X^{2} es Cl u
OS(O)_{2}R^{1}, y R^{1} es metilo, fenilo o
4-metilfenilo. Un método especialmente preferido de
esta invención incluye el que utiliza un compuesto de partida de
Fórmula II en el que X^{2} es Cl u
OS(O)_{2}R^{1}, y R^{1} es fenilo o
4-metilfenilo.
Para el método de esta invención, compuestos de
producto preferidos incluyen compuestos de la Fórmula I en los que
X^{1} es Cl, Br o I. Compuestos de producto más preferidos
incluyen compuestos de la Fórmula I en los que X^{1} es Cl o Br.
Compuestos de producto especialmente preferidos incluyen compuestos
de la Fórmula I en los que X^{1} es Br. Realizaciones
particularmente útiles del método de esta invención incluyen la
preparación de un compuesto de la Fórmula I en el que X^{1} es Cl
o Br a partir de un compuesto de la Fórmula II en el que X^{2} es
OS(O)_{2}R^{1} en el que R^{1} es, por ejemplo,
metilo, fenilo o 4-metilfenilo, más preferentemente
fenilo o 4-metilfenilo.
Métodos preferidos de esta invención incluyen el
método en el que el compuesto de partida de Fórmula II es la
Fórmula IIa, y el compuesto de producto de la Fórmula I es la
Fórmula Ia, tal como se muestra en
\hbox{el siguiente Esquema
2.}
Esquema
2
en
donde
X^{1} y X^{2} son como se han definido para
las Fórmulas I y II;
cada R^{3} es, de manera independiente,
alquilo-(C_{1}-C_{4}),
alquenilo-(C_{2}-C_{4}),
alquinilo-(C_{2}-C_{4}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}),
haloalquilo-(C_{1}-C_{4}),
haloalquenilo-(C_{2}-C_{4}),
haloalquinilo-(C_{2}-C_{4}),
halocicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), halógeno, CN,
NO_{2},
alcoxi-(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi-(C_{1}-C_{4}), alquil-(C_{1}-C_{4})-tio, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfinilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil-(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-amino, (alquil-(C_{1}-C_{4}))(cicloalquil-(C_{3}-C_{6}))amino, alquil-(C_{2}-C_{4})-carbonilo, alcoxi-(C_{2}-C_{6})-carbonilo, alquil-(C_{2}-C_{6})-aminocarbonilo, dialquil-(C_{3}-C_{8})-aminocarbonilo, o trialquil-(C_{3}-C_{6})-sililo;
alcoxi-(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi-(C_{1}-C_{4}), alquil-(C_{1}-C_{4})-tio, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfinilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil-(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-amino, (alquil-(C_{1}-C_{4}))(cicloalquil-(C_{3}-C_{6}))amino, alquil-(C_{2}-C_{4})-carbonilo, alcoxi-(C_{2}-C_{6})-carbonilo, alquil-(C_{2}-C_{6})-aminocarbonilo, dialquil-(C_{3}-C_{8})-aminocarbonilo, o trialquil-(C_{3}-C_{6})-sililo;
R^{4} es H o un resto de carbono opcionalmente
sustituido;
Z es N o CR^{5};
R^{5} es H o R^{3}; y
n es un número entero seleccionado de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
El experto en la técnica reconocerá que la
Fórmula Ia es un subgénero de la Fórmula I, y que la Fórmula IIa es
un subgénero de la Fórmula II.
Mientras que una extensa gama de restos de
carbono opcionalmente sustituidos, tal como se han descrito
anteriormente, resulta útil como R^{4} en ésteres de la Fórmula
Ia para el método del Esquema 2, el radical R contiene,
habitualmente, hasta 18 átomos de carbono y se selecciona de
alquilo, alquenilo y alquinilo; y bencilo y fenilo, cada uno de
ellos opcionalmente sustituido con alquilo y halógeno. De forma
especialmente preferida, R^{4} es alquilo-
(C_{1}-C_{4}).
(C_{1}-C_{4}).
Es preciso destacar el método que se muestra en
el Esquema 2, en el que Z es N, n es 1, y R^{3} es Cl o Br y está
situado en posición 3. También se debe destacar el método que se
muestra en el Esquema 2, en el que X^{2} es halógeno u
OS(O)_{2}R^{1}, especialmente en donde R^{1} es
metilo, fenilo o 4-metilfenilo. También se debe
destacar el método que se muestra en el Esquema 2 en el que X^{1}
es Br o Cl y, de modo más particular, X^{1} es Br. Cabe destacar
especialmente el método que se muestra en el Esquema 2, en el que
X^{1} es Br, X^{2} es Cl u OS(O)_{m}R^{1}, m
es 2, y R^{1} es fenilo o 4-metilfenilo.
Cuando en el compuesto de la Fórmula IIa se
encuentra presente una funcionalidad básica (por ejemplo, Z es N
y/o R^{3} el alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino o
(alquil)(cicloalquil)amino), se necesita típicamente más de
un equivalente de HX^{1} para la conversión satisfactoria, incluso
cuando X^{2} sea OS(O)_{m}R^{1} u
OP(O)_{p}(OR^{2})_{2}. Cuando Z es
N, R^{3} es distinto de alquilamino, dialquilamino,
cicloalquilamino y (alquil)(cicloalquil)amino, y X^{2} es
S(O)_{2}R^{1} en la Fórmula IIa, se obtiene una
conversión excelente usando 1,5 a 2 equivalentes de HX^{1}.
Los compuestos de partida de Fórmula II en los
que X^{2} es halógeno, se pueden preparar a partir de los
correspondientes compuestos de la Fórmula 1, tal como se muestra en
el Esquema 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
en donde X^{2} es halógeno, y L,
R y k son como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de un compuesto de la Fórmula 1
con un reactivo de halogenación, habitualmente en presencia de un
disolvente, proporciona el correspondiente compuesto halo de la
Fórmula II. Reactivos de halogenación que se pueden utilizar
incluyen oxihaluros de fósforo, trihaluros de fósforo, pentahaluros
de fósforo, cloruro de tionilo,
dihalo-trialquil-fosforanos,
dihalo-difenil-fosforanos, cloruro
de oxalilo, fosgeno, tetrafluoruro de azufre y trifluoruro de
(dietilamino)-azufre. Se prefieren los oxihaluros de
fósforo y los pentahaluros de fósforo. Para obtener una conversión
completa, se deben utilizar al menos 0,33 equivalentes de oxihaluro
de fósforo frente al compuesto de la Fórmula 1 (es decir, la
relación molar de oxihaluro de fósforo a la Fórmula 1 es de al
menos 0,33), preferentemente entre aproximadamente 0,33 y 1,2
equivalentes. Para obtener una conversión completa, se deben usar
al menos 0,20 equivalentes de pentahaluro de fósforo frente al
compuesto de la Fórmula 1, preferentemente entre aproximadamente
0,20 y 1,0 equivalentes. Disolventes típicos para esta halogenación
incluyen alcanos halogenados tales como diclorometano, cloroformo,
clorobutano y similares, disolventes aromáticos tales como benceno,
xileno, clorobenceno y similares, éteres tales como
tetrahidrofurano, p-dioxano, éter dietílico y similares, y
disolventes apróticos polares tales como acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida y similares. Opcionalmente, se puede
agregar una base orgánica tal como trietilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina o similares. Otra opción consiste en la
adición de un catalizador tal como N,N-dimetilformamida. Se
prefiere el procedimiento en el que el disolvente es acetonitrilo y
la base está ausente. Típicamente, no se requiere una base ni un
catalizador cuando se utiliza acetonitrilo como disolvente. El
procedimiento preferido se lleva a cabo mezclando el compuesto de
la Fórmula 1 en acetonitrilo. El reactivo de halogenación se agrega
durante un espacio de tiempo conveniente y, a continuación, la
mezcla se mantiene a la temperatura deseada hasta que la reacción
esté completa. Típicamente, la temperatura de reacción se encuentra
entre aproximadamente 20ºC y el punto de ebullición del
acetonitrilo, y el tiempo de reacción es típicamente menor que 2
horas. Seguidamente, la masa de reacción se neutraliza con una base
inorgánica tal como bicarbonato sódico, hidróxido sódico, y
similares, o una base orgánica tal como acetato sódico. El producto
deseado, un compuesto de la Fórmula II, se puede aislar por métodos
conocidos por el experto en la técnica, incluidas extracción,
cristalización y destilación.
Como se muestra en el Esquema 4, también es
posible preparar compuestos de partida de la Fórmula II en los que
R^{1} es OS(O)_{m}R^{1} u
OP(O)_{p}(OR^{2})_{2} a partir de
compuestos correspondientes de la Fórmula 1, haciéndolos contactar
con X^{3}S(O)_{m}R^{1} (2) o
X^{3}P(O)_{p}(OR^{2})_{2} (3),
respectivamente, en donde X^{3} es un grupo saliente nucleófilo de
la reacción. Para X^{3} resultan ser especialmente útiles
haluros tales como Cl. También es de utilidad para
X^{3}S(O)_{m}R^{1} es cuando X^{3} es
OS(O)_{m}R^{1} (es decir, la Fórmula 2 es
R^{1}S(O)_{m}R^{1}; que X^{3} sea
OS(O)_{m}R^{1} resulta especialmente útil cuando
R^{1} es CF_{3}. Teniendo en consideración la accesibilidad
sintética y el coste relativamente bajo, se prefiere en general que
X^{3} sea Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
en donde X^{2} es
OS(O)_{m}R^{1} u
OP(O)_{p}(OR^{2})_{2}, X^{3} es
un grupo saliente y L, R, R^{1}, k, m y p son como se han
definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En este método, el compuesto de la Fórmula 1 se
hace contactar con un compuesto de la Fórmula 2 (para cuando
X^{2} es OS(O)_{m}R^{1}) o de la Fórmula 3 (para
cuando X^{2} es
OP(O)_{p}(OR^{2})_{2}),
típicamente en presencia de un disolvente y una base. Disolventes
adecuados incluyen diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y
similares. Bases adecuadas incluyen aminas terciarias (por ejemplo,
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina), y bases iónicas
tales como carbonato de potasio y similares. Como base se prefiere
una amina terciaria. Para alcanzar una conversión completa, se
utilizan por lo general al menos uno de los equivalentes
(preferentemente, un pequeño exceso, por ejemplo,
5-10%) del compuesto de la Fórmula 2 o Fórmula 3, y
la base relativa al compuesto de la Fórmula 1. Típicamente, la
reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente
-50ºC y el punto de ebullición del disolvente, más comúnmente entre
aproximadamente 0ºC y la temperatura ambiente (es decir,
aproximadamente 15 a 30ºC). Típicamente, la reacción se completa en
un plazo de un par de horas a varios días; el progreso de la
reacción se puede controlar por métodos conocidos por los expertos
en la técnica, tales como cromatografía de capa fina y análisis del
espectro de RMN ^{1}H. Seguidamente, se procesa la mezcla de
reacción, lavándola, por ejemplo, con agua, secando la fase orgánica
y evaporando el disolvente. El producto deseado, un compuesto de la
Fórmula II, se puede aislar por métodos conocidos por el experto en
la técnica, incluidas extracción, cristalización y destilación.
Dado que la Fórmula IIa es un subgénero de la
Fórmula II, los compuestos de la Fórmula IIa se pueden preparar a
partir de los correspondientes compuestos de la Fórmula 1a, que es
un subgénero de la Fórmula 1, mediante los métodos que ya se han
descrito para los Esquemas 3 y 4.
en donde R^{3}, R^{4}, Z y n
son como se han definido para la Fórmula
IIa.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Fórmula I se pueden
preparar por medio de la gran variedad de metodologías de síntesis
actuales conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los
compuestos de la Fórmula 1a se pueden preparar a partir de
compuestos de las Fórmulas 4 y 5, tal como se esboza en el Esquema
5.
Esquema
5
en donde R^{3}, R^{4}, Z y n
son como se han definido para la Fórmula
IIa.
\vskip1.000000\baselineskip
En este método, se hace contactar un compuesto
de hidrazina de la Fórmula 4 con un compuesto de la Fórmula 5 (se
puede utilizar un éster fumarato o un éster maleato, o una mezcla de
ambos), en presencia de una base y de un disolvente. La base es,
típicamente, una sal de alcóxido metálico tal como metóxido sódico,
metóxido de potasio, etóxido sódico, etóxido de potasio,
terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, y
similares. Se deben utilizar más de 0,5 equivalentes de base frente
al compuesto de la Fórmula 4, preferentemente entre 0,9 y 1,3
equivalentes. Se deben usar más de 1,0 equivalente del compuesto de
la Fórmula 5, preferentemente entre 1,0 y 1,3 equivalentes. Se
pueden usar disolventes orgánicos polares próticos y apróticos tales
como alcoholes, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido y similares.
Disolventes preferidos son alcoholes tales como metanol y etanol.
Se prefiere especialmente que el alcohol sea el mismo que el que
produce el éster fumarato o maleato y la base de alcóxido.
Típicamente, la reacción se lleva a cabo mezclando el compuesto de
la Fórmula 4 y la base en el disolvente. La mezcla se puede calentar
o enfriar hasta una temperatura deseada, y se agrega el compuesto
de la Fórmula 5 durante un período de tiempo. Típicamente, las
temperaturas de reacción se encuentran entre 0ºC y el punto de
ebullición del disolvente utilizado. La reacción se puede llevar a
cabo bajo una presión mayor que la atmosférica, al objeto de
incrementar el punto de ebullición del disolvente. Se prefieren,
por lo general, temperaturas entre aproximadamente 30 y 90ºC. El
tiempo de adición puede ser tan rápido como lo permita la
transferencia de calor. Los tiempos de adición típicos se
encuentran entre 1 minuto y 2 horas. La temperatura de reacción y el
tiempo de adición óptimos varían en función de las identidades de
los compuestos de la Fórmula 4 y de la Fórmula 5. Después de la
adición, la mezcla de reacción se puede mantener durante un espacio
de tiempo a la temperatura de reacción. Dependiendo de la
temperatura de reacción, el tiempo de espera requerido puede ser de
0 a 2 horas. Tiempos de espera típicos son 10 a 60 minutos. A
continuación, la masa de reacción se puede acidificar mediante la
adición de un ácido orgánico tal como ácido acético y similares, o
un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y
similares. Dependiendo de las condiciones de reacción y de los
medios de aislamiento, la función -CO_{2}R^{4} en el compuesto
de la Fórmula 1a se puede hidrolizar a -CO_{2}H; por ejemplo, la
presencia de agua en la mezcla de reacción puede estimular dicha
hidrólisis. Si se forma el ácido carboxílico (-CO_{2}H), se le
puede convertir nuevamente en -CO_{2}R^{4} en el que R^{4} es,
por ejemplo, alquilo-(C_{1}-C_{4}), utilizando
métodos de esterificación bien conocidos en la técnica. El producto
deseado, un compuesto de la Fórmula 1a, se puede aislar por métodos
bien conocidos por el experto en la técnica tales como
cristalización, extracción o destilación.
Se considera que un experto en la técnica,
basándose en la descripción anterior, puede utilizar la presente
invención en su grado máximo. Por lo tanto, los Ejemplos siguientes
se deben considerar como meramente ilustrativos y que no limitan la
descripción de ninguna forma. Las etapas en los siguientes Ejemplos
ilustran un procedimiento para cada etapa en una transformación
sintética global, y el material de partida para cada una de ellas no
necesariamente deberá haber sido preparado por un ciclo de
preparación específico, cuyo procedimiento se describe en otros
Ejemplos o Etapas. Los porcentajes son en peso, excepto en el caso
de mezclas de disolventes cromatográficos o cuando se indica lo
contrario. Las partes y porcentajes correspondientes a las mezclas
de disolventes cromatográficos se expresan en volumen, salvo que se
indique lo contrario. Los espectros de RMN ^{1}H se expresan en
ppm en desplazamiento a campo bajo desde tetrametilsilano; "s"
significa singlete; "d" significa doblete; "t" significa
triplete; "q" significa cuartete; "m" significa
multiplete; "dd" significa doblete de dobletes; "dt"
significa doblete de tripletes, y "br s" significa singlete
ancho.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Un matraz de 2 l de capacidad y cuatro cuellos,
equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición,
condensador de reflujo y admisión de nitrógeno, se cargó con etanol
absoluto (250 ml) y una solución etanólica de etóxido sódico (al
21%, 190 ml, 0,504 mol). La mezcla se calentó a reflujo a
aproximadamente 83ºC. A continuación, se trató con
3-cloro-2(1H)-piridinona
hidrazona (68,0 g, 0,474 mol). La mezcla se calentó nuevamente a
reflujo durante un período de 5 min. La suspensión amarilla se trató
entonces, gota a gota, con maleato dietílico (88,0 ml, 0,544 mol)
durante un período de 5 min. La velocidad de reflujo aumentó de
forma marcada durante la adición. Hacia el final de la adición, se
había disuelto todo el material de partida. La solución resultante,
de color anaranjado-rojo, se mantuvo a reflujo
durante 10 min. Después de enfriarla a 65ºC, la mezcla de reacción
se trató con ácido acético glacial (50,0 ml, 0,873 mol). Se formó un
precipitado. La mezcla se diluyó con agua (650 ml), provocando la
disolución del precipitado. La solución anaranjada se enfrió en un
baño de hielo. El producto comenzó a precipitar a 28ºC. La
suspensión se mantuvo a 2ºC durante 2 horas. El producto se aisló
mediante filtración, se lavó con etanol acuoso (al 40%, 3 x 50 ml)
y, a continuación, se secó al aire sobre el filtro durante
aproximadamente 1 hora. El compuesto del producto del título se
obtuvo en forma de un polvo de color anaranjado claro, altamente
cristalino (70,3 g, rendimiento de 55%). No se observaron impurezas
importantes en la RMN ^{1}H.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,22
(t, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,84 (d, 1H),
7,20 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
En un matraz de 2 l de capacidad y cuatro
cuellos, equipado con un agitador mecánico, termómetro, condensador
de reflujo y admisión de nitrógeno se cargó acetonitrilo (1000 ml),
2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidin-carboxilato
de etilo (es decir, el producto de la Etapa A) (91,0 g, 0,337 mol)
y oxicloruro de fósforo (35,0 ml, 0,375 mol). Después de la adición
de oxicloruro de fósforo, la mezcla se auto-calentó
desde 22 hasta 25ºC y se formó un precipitado. La suspensión de
color amarillo claro se calentó a reflujo a 83ºC durante un período
de 35 min, tras lo que se disolvió el precipitado. La solución de
color anaranjado resultante se mantuvo a reflujo durante 45 min,
después de lo que cambió a un color negro-verde. El
condensador de reflujo se sustituyó por un cabezal de destilación,
y se retiraron 650 ml de disolvente por destilación. Un segundo
matraz de 2 l y cuatro cuellos, equipado con un agitador mecánico,
se cargo con bicarbonato sódico (130 g, 1,55 mol) y agua (400 ml).
La mezcla de reacción concentrada se agregó a la suspensión de
bicarbonato sódico durante un período de 15 min. La mezcla de dos
fases resultante se agitó vigorosamente durante 20 min, momento en
el que se había detenido la evolución del gas. La mezcla se diluyó
con diclorometano (250 ml) y a continuación, se agitó durante 50
min. La mezcla se trató con la ayuda del filtro de tierra de
diatomeas Celite® 545 (11 g) y, luego, se filtró para eliminar una
sustancia negra, con aspecto de brea, que inhibía la separación de
fases. Dada la lentitud de la separación del filtrado en fases
distintas, se le diluyó con diclorometano (200 ml) y agua (200 ml),
y se trató con más Celite® 545 (15 g). La mezcla se filtró y el
filtrado se transfirió a un embudo de separación. Se separó la capa
orgánica más pesada, de color verde oscuro. Se filtró nuevamente una
capa fragmentada (50 ml) que, seguidamente, se agregó a la capa
orgánica. La solución orgánica (800 ml) se trató con sulfato de
magnesio (30 g) y gel de sílice (12 g), y la suspensión se agitó
magnéticamente durante 30 min. La suspensión se filtró para retirar
el sulfato de magnesio y el gel de sílice, que había adquirido un
color azul-verde oscuro. La torta de filtración se
lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado se concentró en un
evaporador de rotación. El producto consistió en un aceite de color
ámbar oscuro (92,0 g, rendimiento de 93%). Las únicas impurezas
apreciables observadas por RMN ^{1}H fueron 1% de material de
partida y 0,7% de acetonitrilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,15
(t, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (dd, 1H),
7,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se hizo pasar bromuro de hidrógeno a través de
una solución de
3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto de la Etapa B) (8,45 g, 29,3 mmol)
en dibromometano (85 ml). Después de 90 min, había finalizado el
flujo de gas y la mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de
bicarbonato sódico (100 ml). La fase orgánica se secó y evaporó
bajo presión reducida para dar el producto del título en forma de
aceite (9,7 g, rendimiento de 99%), que cristalizó en reposo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,19 (t, 3H),
3,24 (1/2 de AB en el patrón ABX, J = 9,3, 17,3 Hz, 1H),
3,44 (1/2 de AB en el patrón ABX, J = 11,7, 17,3 Hz, 1H),
4,18 (q, 2H), 5,25 (X de ABX, 1H, J = 9,3, 11,9 Hz), 6,85
(dd, J = 4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz,
1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se agregó, gota a gota, trietilamina (3,75 g,
37,1 mmol) a una mezcla de
2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidin-carboxilato
de etilo (es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) (10,0 g,
37,1 mmol) y cloruro de p-toluensulfonilo (7,07 g, 37,1
mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. Se agregaron porciones
adicionales de cloruro de p-toluensulfonilo (0,35 g, 1,83
mmol) y trietilamina (0,19 g, 1,88 mmol). A continuación, se diluyó
la mezcla de reacción con diclorometano (200 ml) y se lavó con agua
(3 x 70 ml). La fase orgánica se secó y evaporó para dejar el
producto del título en forma de aceite (13,7 g, rendimiento de 87%)
que lentamente formó cristales. El producto recristalizado en
acetato de etilo/hexanos fundió a 99,5-100ºC.
IR (nujol): 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296,
1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,19 (t, 3H),
2,45 (s, 3H), 3,12 (1/2 de AB en el patrón ABX, J = 17,3, 9
Hz, 1H), 3,33 (1/2 de AB en el patrón ABX, J = 17,5, 11,8 Hz,
1H), 4,16 (q, 2H), 5,72 (X de ABX, J = 9, 11,8 Hz, 1H), 6,79
(dd, J = 4,6, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,56 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 8,01 (dd, J = 1,4, 4,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se hizo pasar bromuro de hidrógeno a través de
una solución de
1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-3-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto de la Etapa A) (5 g, 11,8 mmol) en
dibromometano (50 ml). Después de aproximadamente 60 min finalizó
el flujo de gas y la mezcla de reacción se lavó con solución acuosa
de bicarbonato sódico (50 ml). La fase orgánica se secó y evaporó
bajo presión reducida para dar el producto del título en forma de
aceite (3,92 g, rendimiento de 100%), que cristalizó en reposo. El
espectro de RMN ^{1}H del producto fue el mismo que se ha
comunicado para el producto del Ejemplo 1, Etapa C.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Durante 1 hora, se agregó, gota a gota,
trietilamina (1,85 g, 18,5 mmol) a una mezcla de
2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidin-carboxilato
de etilo (es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) (5,0 g,
18,5 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (3,27 g, 18,5 mmol) en
diclorometano (20 ml) a 0ºC. No se permitió que la temperatura fuera
mayor que 1ºC. Después de agitar la mezcla de reacción durante 2
horas más, se agregó una porción adicional de cloruro de
bencenosulfonilo (0,5 g, 1,85 mmol). Se agregó, gota a gota,
entonces, una porción adicional de trietilamina (0,187 g, 1,85
mmol)a la mezcla. Después de agitar durante 0,5 h más, la
mezcla se dividió entre agua (100 ml) y diclorometano (100 ml). La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el producto
del título en forma de sólido de color anaranjado (7,18 g,
rendimiento de 94%). El producto recristalizado en acetato de
etilo/hexanos fundió a
84-85ºC.
84-85ºC.
IR (nujol): 1737, 1639, 1576, 1448, 1385, 1346,
1302, 1233, 1211, 1188, 1176, 1088, 1032, 944, 910, 868,m
846 cm^{-1}.
846 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,19 (t, 3H),
3,15 (1/2 de AB en el patrón ABX, J = 8,8, 7,3 Hz, 1H), 3,36
(1/2 de AB en el patrón ABX, J = 11,8 17,3 Hz, 1H), 4,17 (q,
2H), 5,23 (X de ABX, J = 8,8, 11,8 Hz, 1H), 6,78 (dd,
J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 7,71-7,55 (m, 4H), 8,01
(dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,08 (dd, J = 1,0, 2,6 Hz,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se agregó una solución de
1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-3-[(fenilsulfonil)oxi]-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (es decir, el producto de la Etapa A) (1,0 g, 2,44 mmol)
en ácido acético (4 ml) a una solución de bromuro de hidrógeno en
ácido acético (al 33%, 1,2 g, 4,89 mmol). Después de aproximadamente
1 h, se agregó la mezcla de reacción a una solución acuosa saturada
de hidrógeno-carbonato sódico (100 ml). A
continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml)
y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron
para dar el producto del título en forma de aceite (0,69 g,
rendimiento de 85%), que cristalizó lentamente. El espectro de RMN
^{1}H fue el mismo que se ha comunicado para el producto del
Ejemplo 1, Etapa C.
Por medio de los procedimientos descritos en
este documento, junto con métodos conocidos en la técnica, es
posible convertir los compuestos de la Fórmula II en compuestos de
la Fórmula I, según se ha ilustrado para las Fórmulas Ia y IIa en
la Tabla 1. En la Tabla se utilizan las siguientes abreviaturas:
t es terciario, s es secundario, n es normal,
i es iso, Me es metilo, Et es etilo, Pr es propilo,
i-Pr es isopropilo, t-Bu es butilo terciario, y Ph
es
fenilo.
fenilo.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
El método de preparación de
3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazol
de la presente invención se puede utilizar para preparar una
extensa variedad de compuestos de la Fórmula I, que son útiles como
intermedios para la preparación de agentes protectores de cosechas,
productos farmacéuticos y otros productos químicos finos. La muestra
3 enumera ejemplos de
3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazoles
que se pueden preparar de acuerdo con el método de la presente
invención a partir de los correspondientes
4,5-dihidro-1H-pirazoles que
tienen OS(O)_{m}R^{1} (por ejemplo,
OS(O)_{2}CH_{3} u OS(O)_{2}Ph),
OP(O)_{p}(OR^{2})_{2} (por
ejemplo, OP(O)OMe)_{2}), o un sustituyente
halógeno diferente (por ejemplo, sustitución de Br por Cl, o de Cl
por Br), incluidos los
3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazoles
que son útiles en la preparación de productos con utilidades como
fungicidas, herbicidas o reguladoras del crecimiento vegetal. Estos
ejemplos se deben considerar ilustrativos, pero no limitantes, del
diverso alcance de aplicabilidad del método de la presente
invención. Otros compuestos que se pueden preparar según el método
de la presente invención pueden ser útiles en la preparación de
productos farmacéuticos tales como antiinflamatorios, inhibidores
de alergias, anticonvulsivantes, sedantes, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra
3
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Entre los compuestos que se pueden preparar
según el método de la presente invención, los compuestos de la
Fórmula Ia son especialmente útiles para preparar compuestos de la
Fórmula III
en la que Z, X^{1}, R^{3} y n
son como se han definido anteriormente; R^{6} es CH_{3}, F, Cl o
Br; R^{7} es F, Cl, Br o I o CF_{3}; R^{8a} es
alquilo-(C_{1}-C_{4}); y R^{8b} es H o
CH_{3}. Preferentemente, Z es N, n es 1, y R^{3} es Cl o Br, y
se encuentra en la posición
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Fórmula III son útiles como
insecticidas, según se ha descrito, por ejemplo, en la publicación
PCT Nº WO 01/70671, publicada el 27 de septiembre de 2001, así como
en la Solicitud de Patente de EE.UU. 60/324.173, presentada el 21
de septiembre de 2001, la Solicitud de Patente de EE.UU. 60/323.941,
presentada el 21 de septiembre de 2001, y la Solicitud de Patente
de EE.UU. 60/369.661, presentada el 2 de abril de 2002. La
preparación de compuestos de la Fórmula 8 y de la Fórmula III se
describe en la Solicitud de Patente de EE.UU. 60/400.352,
presentada el 31 de julio de 2002 [documento BA9308 US BRV] y en la
Solicitud de Patente de EE.UU. 60/446.438, presentada el 11 de
febrero de 2003 [documento BA9308 US PRV1] y que se incorporan en su
totalidad al presente documento por referencia; así como en la
Solicitud de Patente de EE.UU. 60/369.660, presentada el 2 de abril
de 2002.
Los compuestos de la Fórmula III se pueden
preparar a partir de los correspondientes compuestos de la Fórmula
Ia por medio del procedimiento descrito en los Esquemas 6 a 9.
Como se ilustra en el Esquema 6, un compuesto de
la Fórmula Ia se trata con un agente oxidante, opcionalmente en
presencia de un ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
en donde R^{3}, R^{4}, Z,
X^{1} y n son como se han definido anteriormente para la Fórmula
Ia.
\vskip1.000000\baselineskip
Como material de partida para esta etapa se
prefiere un compuesto de la Fórmula Ia en el que R^{4} es
alquilo-(C_{1}-C_{4}). El agente oxidante puede
ser peróxido de hidrógeno, peróxidos orgánicos, persulfato de
potasio, persulfato sódico, persulfato de amonio, monopersulfato de
potasio (por ejemplo, Oxone®) o permanganato de potasio. Para
obtener la conversión completa, se debe utilizar al menos un
equivalente de agente oxidante frente al compuesto de la Fórmula
Ia, preferentemente de aproximadamente uno a dos equivalentes.
Típicamente, esta oxidación se lleva a cabo en presencia de un
disolvente. El disolvente puede ser un éter tal como
tetrahidrofurano, p-dioxano, y similares, un éster orgánico
tal como acetato etílico, carbonato dimetílico, y similares, o un
disolvente orgánico aprótico polar tal como
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, y similares. Los ácidos
apropiados para usar en la etapa de oxidación incluyen ácidos
inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y
similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
benzoico, y similares. El ácido, cuando se utiliza, se debe aplicar
en una cantidad mayor que 0,1 equivalentes frente al compuesto de la
Fórmula Ia. Para obtener una conversión completa, pueden utilizarse
uno a cinco equivalentes de ácido. Para los compuestos de la
Fórmula Ia en los que Z es CR^{5}, el oxidante preferido es
peróxido de hidrógeno, y la oxidación se lleva a cabo,
preferentemente, en ausencia de ácidos. Para los compuestos de la
Fórmula Ia en los que Z es N, el oxidante preferido es persulfato
de potasio y la oxidación se realiza, preferentemente, en presencia
de ácido sulfúrico. La reacción se puede llevar a cabo mezclando el
compuesto de la Fórmula Ia en el disolvente deseado y, si se
utiliza, el ácido. Seguidamente, se puede agregar el oxidante a una
velocidad conveniente. La temperatura de reacción varía típicamente
desde aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente, al objeto de obtener un tiempo de reacción razonable
para completar la reacción, preferentemente menos de 8 horas. El
producto deseado, un compuesto de la Fórmula 6, se puede aislar por
métodos conocidos por el experto en la técnica, incluidas
extracción, cromatografía, cristalización y destilación.
Es posible preparar compuestos de ácido
carboxílico de la Fórmula 6, en donde R^{4} es H, por hidrólisis
de los correspondientes compuestos de éster de la Fórmula 6 en los
que, por ejemplo, R^{4} es
alquilo-(C_{1}-C_{4}). Los compuestos de éster
carboxílico se pueden convertir en compuestos de ácido carboxílico
mediante numerosos métodos, incluida la escisión nucleófila bajo
condiciones anhidras o métodos hidrolíticos que implican el uso de
ácidos o bases (para estudiar el método, véase T.W. Greene y P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, págs.
224-269). Para los compuestos de la Fórmula 6, se
prefiere el uso de métodos hidrolíticos catalizados con una base.
Bases adecuadas incluyen hidróxidos de metal alcalino (tal como
litio, sodio o potasio). Por ejemplo, el éster se puede disolver en
una mezcla de agua y un alcohol tal como etanol. Después del
tratamiento con hidróxido sódico o hidróxido de potasio, el éster
se saponifica para proporcionar la sal de sodio o potasio del ácido
carboxílico. La acidificación con un ácido fuerte tal como ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico proporciona el ácido carboxílico de la
Fórmula 6 en el que R^{4} es H. El ácido carboxílico se puede
aislar por métodos conocidos por el experto en la técnica,
incluidas extracción, destilación y cristalización.
El acoplamiento de un ácido
pirazol-carboxílico de la Fórmula 6, en el que
R^{4} es H, con un ácido antranílico de la Fórmula 7 proporciona
la benzoxazinona de la Fórmula 8. En el Esquema 7, se prepara
directamente una benzoxazinona de la Fórmula 8 por la adición
secuencial de cloruro de metanosulfonilo en presencia de una amina
terciaria tal como trietilamina o piridina a un ácido
pirazol-carboxílico de la Fórmula 6, en el que
R^{4} es H, seguida de la adición de un ácido antranílico de la
Fórmula 7, seguido por una segunda adición de amina terciaria y
cloruro de metanosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
en donde R^{3}, R^{6}, R^{7},
X^{1}, Z y n son como se han definido para la Fórmula
III.
\vskip1.000000\baselineskip
Este procedimiento proporciona, por lo general,
buenos rendimientos de la benzoxazinona.
El Esquema 8 representa una preparación
alternativa de benzoxazinonas de la Fórmula 8, que implica el
acoplamiento de un cloruro de ácido pirazólico de la Fórmula 10 con
un anhídrido isatoico de la Fórmula 9 para dar directamente la
benzoxazinona de la Fórmula 8.
\newpage
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{6}, R^{7},
X^{1}, Z y n son como se han definido para la Fórmula
III.
\vskip1.000000\baselineskip
Para esta reacción, son apropiados disolventes
tales como piridina o piridina/acetonitrilo. Los cloruros de ácido
de la Fórmula 10 están disponibles a partir de los correspondientes
ácidos de la Fórmula 6, en la que R^{4} es H, por procedimientos
conocidos tales como la cloración con cloruro de tionilo o cloruro
de oxalilo.
Los compuestos de la Fórmula III se pueden
preparar por la reacción de benzoxazinonas de la Fórmula 8 con
alquil-(C_{1}-C_{4})-aminas y
(alquil-(C_{1}-C_{4}))(metil)aminas de la
Fórmula 11, tal como se describe en el Esquema 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
en donde R^{3}, R^{6}, R^{7},
R^{8a}, R^{8b}, X^{1}, Z y n son como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se puede llevar a cabo pura o en una
variedad de disolventes adecuados, incluidos acetonitrilo,
tetrahidrofurano, éter dietílico, diclorometano o cloroformo, en
donde las temperaturas óptimas se encuentran dentro del intervalo
de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente.
La reacción general de benzoxazinonas con aminas para producir
antranilamidas está bien documentada en la bibliografía química.
Para una revisión de la química de la benzoxazinona, véase Jakobsen
et al., Biorganic and Medicinal Chemistry
2000, 8, 2095-2103, y las referencias
citadas en la misma. Véase también Coppola, J. Heterocyclic
Chemistry 1999, 36, 563-588.
Claims (13)
1. Un método para preparar un compuesto de
3-halo-4,5-dihidro-1H-pirazol
de la Fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
L es un resto de carbono opcionalmente
sustituido;
cada R se selecciona independientemente de
restos de carbono opcionalmente sustituidos;
k es un número entero de 0 a 4;
y X^{1} es halógeno; que comprende:
hacer contactar un compuesto de
4,5-dihidro-1H-pirazol de la
Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X^{2} es OS(O)_{m}R^{1},
OP(O)_{p}(OR^{2})_{2} o un
halógeno diferente de X^{1};
m es 1 ó 2;
p es 0 ó 1;
R^{1} se selecciona de alquilo y haloalquilo;
y fenilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes
seleccionados de alquilo y halógeno; y
cada R^{2} se selecciona independientemente de
alquilo y haloalquilo; y fenilo opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquilo y halógeno;
con un compuesto de la fórmula HX^{1}, en
presencia de un disolvente adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El método según la reivindicación 1, en el
que m es 2 y p es 1.
3. El método según la reivindicación 2, en el
que X^{2} es halógeno u OS(O)_{m}R^{1}.
4. El método según la reivindicación 3, en el
que X^{2} es Cl u OS(O)_{m}R^{1}, y R^{1} es
alquilo-(C_{1}-C_{2}), fenilo o
4-metilfenilo.
5. El método según la reivindicación 1, en el
que el compuesto de la Fórmula I es de la Fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el compuesto de la Fórmula II es
de la Fórmula
IIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
cada R^{3} es, independientemente,
alquilo-(C_{1}-C_{4}),
alquenilo-(C_{2}-C_{4}),
alquinilo-(C_{2}-C_{4}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), halo-
alquilo-(C_{1}-C_{4}), haloalquenilo-(C_{2}-C_{4}), haloalquinilo-(C_{2}-C_{4}), halocicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi-(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi-(C_{1}-C_{4}), alquil-(C_{1}-C_{4})-tio, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfinilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil-(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-amino, (alquil-(C_{1}-C_{4}))-(cicloalquil-C_{3}-C_{6}))-amino, alquil-(C_{2}-C_{4})-carbonilo, alcoxi-(C_{2}-C_{6})-carbonilo, alquil-(C_{2}-C_{6})-aminocarbonilo, dialquil-(C_{3}-C_{8})-aminocarbonilo, o trialquil-(C_{3}-C_{6})-sililo;
alquilo-(C_{1}-C_{4}), haloalquenilo-(C_{2}-C_{4}), haloalquinilo-(C_{2}-C_{4}), halocicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi-(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi-(C_{1}-C_{4}), alquil-(C_{1}-C_{4})-tio, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfinilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil-(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-amino, (alquil-(C_{1}-C_{4}))-(cicloalquil-C_{3}-C_{6}))-amino, alquil-(C_{2}-C_{4})-carbonilo, alcoxi-(C_{2}-C_{6})-carbonilo, alquil-(C_{2}-C_{6})-aminocarbonilo, dialquil-(C_{3}-C_{8})-aminocarbonilo, o trialquil-(C_{3}-C_{6})-sililo;
R^{4} es H o un resto de carbono opcionalmente
sustituido;
Z es N o CR^{5};
R^{5} es H o R^{3}; y
n es un número entero de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El método según la reivindicación 5, donde
X^{1} es Cl o Br.
7. El método según la reivindicación 5, en donde
R^{4} es alquilo-(C_{1}-C_{4}).
8. El método según la reivindicación 7, en donde
Z es N, n es 1 y R^{3} es Cl o Br y se encuentra en la posición
3.
9. El método según la reivindicación 7, en donde
X^{1} es Br, X^{2} es Cl u OS(O)_{m}R^{1}, m
es 2 y R^{1} es fenilo o 4-metilfenilo.
\newpage
10. Un método para preparar un compuesto de la
Fórmula III
en la
que
X^{1} es halógeno;
cada R^{3} es, independientemente,
alquilo-(C_{1}-C_{4}),
alquenilo-(C_{2}-C_{4}),
alquinilo-(C_{2}-C_{4}),
cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), halo-
alquilo-(C_{1}-C_{4}), haloalquenilo-(C_{2}-C_{4}), haloalquinilo-(C_{2}-C_{4}), halocicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi-(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi-(C_{1}-C_{4}), alquil-(C_{1}-C_{4})-tio, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfinilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil-(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-amino, (alquil-(C_{1}-C_{4}))(cicloalquil-(C_{3}-C_{6}))-amino, alquil-(C_{2}-C_{4})-carbonilo, alcoxi-(C_{2}-C_{6})-carbonilo, alquil-(C_{2}-C_{6})-aminocarbonilo, dialquil-(C_{3}-C_{8})-aminocarbonilo, o trialquil-(C_{3}-C_{6})-sililo;
alquilo-(C_{1}-C_{4}), haloalquenilo-(C_{2}-C_{4}), haloalquinilo-(C_{2}-C_{4}), halocicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi-(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi-(C_{1}-C_{4}), alquil-(C_{1}-C_{4})-tio, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfinilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, alquil-(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil-(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-amino, (alquil-(C_{1}-C_{4}))(cicloalquil-(C_{3}-C_{6}))-amino, alquil-(C_{2}-C_{4})-carbonilo, alcoxi-(C_{2}-C_{6})-carbonilo, alquil-(C_{2}-C_{6})-aminocarbonilo, dialquil-(C_{3}-C_{8})-aminocarbonilo, o trialquil-(C_{3}-C_{6})-sililo;
Z es N o CR^{5}
R^{5} es H o R^{3};
R^{6} es CH_{3}, F, Cl o Br;
R^{7} es F, Cl, Br, I o CF_{3};
R^{8a} es
alquilo-(C_{1}-C_{4});
R^{8b} es H o CH_{3}; y
n es un número entero de 0 a 3,
utilizando un compuesto de la Fórmula Ia
en el que R^{4} es H o un resto
de carbono opcionalmente sustituido; caracterizado porque:
dicho compuesto de la Fórmula Ia se prepara por el método de la
Reivindicación
6.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El método según la reivindicación 10, en
donde R^{4} es alquilo-(C_{1}-C_{4}).
12. El método según la reivindicación 11, en
donde Z es N, n es 1, y R^{3} es Cl o Br y se encuentra en la
posición 3.
13. El método según la reivindicación 11, en
donde X^{1} es Br, X^{2} es Cl u
OS(O)_{m}R^{1}, m es 2, y R^{1} es fenilo o
4-metilfenilo.
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