CN102485743A - 抗肿瘤化合物 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
提供了通式(I)化合物及其用途，其中R1、R2、X、Y、A及G如说明书所定义
Description
技术领域
本申请涉及具有抗肿瘤活性的化合物。
背景技术
细胞凋亡是一种程序性死亡过程，在细胞增殖和细胞死亡过程中起着至关重要的作用，细胞增殖与凋亡的失衡会引起一系列疾病，比如神经系统疾病(阿尔茨海默病、帕金森病)、免疫疾病以及肿瘤(乳腺癌、前列腺癌)，特别是如今肿瘤产生以及临床化学细胞毒抗肿瘤药物的耐药性被广泛的认定与凋亡途径的失活相关(Bioorganic & Medicinal Chemistry 2007，15，2935-2943；Science，1995，267，1456-1262)。细胞凋亡途径大体上分为两类，第一类是胞外信号途径或者受体途径，第二类是胞内途径或者线粒体途径(Expert Review ofAnticancer Therapy，2007，7(9)，1255-1264)。
凋亡抑制蛋白(Inhibitor of apoptosis proteins，IAP)在线粒体胞内凋亡途径中起着重要的作用，在近几年作为治疗癌症的重要靶点被广泛的关注。凋亡抑制蛋白是一类内源性细胞抑制因子，主要有3个结构域，即BIR，RING和CARD结构域。如今已经鉴定出8种IAP成员，其中X连锁凋亡抑制蛋白(X1AP)是最受关注的治疗靶点(Nature Review Molecular Cell Biology，2002，3，401-410)。XIAP的BIR2和BIR3功能域能够分别作用于细胞凋亡执行因子天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3，7(Caspase-3，7)和起始因子天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶9(Caspase-9)，起到抑制凋亡的效果(Nature Review Molecular Cell Biology，2004，5，897-907)。
Smac线粒体促凋亡蛋白(second mitochondria-derived activator of caspases)又称作DIABLO，是一种新发现的凋亡促进剂。Smac蛋白通过取代Caspase-9与XIAP-BIR3表面凹槽的结合，逆转XIAP对Caspase-9的抑制作用，从而释放Caspase-9，进而激活Caspase-3，放大凋亡的Caspase级联反应活性，因此，有效地增加胞浆Smac蛋白的含量从而达到治疗肿瘤的目的。
基于Smac线粒体促凋亡蛋白于XIAP的作用机制，研究者发现Smac蛋白的N端A-V-P-I四肽残基对于XIAP有很高的亲和力，并对AVPI四肽模拟物进行了构效关系研究，发现丙氨酸(A)与XIAP-BIR3区域能够疏水性结合，N原子甲基取代活性较好；缬氨酸(V)的异丙基位置对于活性保留和很重要，也可以其它的疏水基团代替；脯氨酸(P)的五元环能够被其它骨架替代，异亮氨酸(I)替代成苄基显示出较好的活性(International Journal of Peptide Research andTherapeutics，2006，12(1)，21-32)。因此一系列Smac蛋白肽模拟物药物被开发，比如Kerry Zobel研究小组发现了[7，5]-二环构象扭转Smac肽模拟物，显示出良好的抑制XIAP的效果(ACS CHEMICAL BIOLOGY，2006，1(8)，525-533)。
Dharmider Chauhan等人发表了另一类构象转变的Smac蛋白肽模拟物对于肿瘤细胞的抑制活性(Blood，2007，109，1220-1227)。Thorsten K.Oost等人合成出一系列帽状Smac蛋白三肽模拟物，具有理想的XIAP抑制作用和抗肿瘤效果(Journal of Medicinal Chemistry，2004，47，4417-4426)。此外Li et al.等人报道了Smac肽模拟物的二聚体结构对于XIAP显示出较高的活性(Cell Death andDifferentiation，2006，13，179-188)。
尽管大量的Smac肽模拟物或伪肽药物具有理想的生物活性，但是肽类药物面对的同一个问题：较差的理化和药代动力学性质(体内半衰期短，在体内容易分解，稳定性差等)。因此不少研究者致力于探索与发现非肽类结构XIAP抑制剂，近年报道了一系列杂环酮类化合物具有一定的抗肿瘤活性(WO2006133147，WO2008073305，WO2008073306)，但是非肽类结构的XIAP抑制剂进展至今仍然很缓慢。
因此，非肽类XIAP抑制剂被广泛关注，更重要的是，基于Smac/XIAP的凋亡作用机理来开发新型的抗肿瘤药物，可以为广大肿瘤患者提供更多的治疗手段，提高患者的生活品质。
发明内容
本申请的一方面提供通式(I)的化合物，
其中：
R1和R2各自独立地为H、烷基、环烷基；或者R1和R2与它们所连接的N原子共同形成杂环基；
X选自下述基团(1)或(2)：
其中
R3为H或者烷基，烯基、炔基、环烷基；
R4为H或烷基、环烷基、杂环基；
U为O、S；
Y为-O-、-S-、-NR7-，其中R7为H、烷基、或环烷基；
A为取代或未取代的具有含有一到四个氮原子的C2-C10杂环基，
G为H、烷基、环烷基、亚烷基环烷基、亚烷基芳基、亚烷基杂芳基或R10；
R10为亚烷基-V-亚烷基-K-亚烷基-W，其中V为一个键、亚芳基、亚杂芳基、亚烯基亚芳基或亚烯基亚杂芳基；K为-CO-、-SO-、-O-、-S-、-S(O)2-、-SO2-NR11-、-CONR11-、-NR11CO-、-COO-、-OCO-、-NR11-或-CONR11，R11为H或烷基；W为H、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、亚烯基芳基或亚烯基杂芳基，
并且其中，所述烷基、烯基、炔基、或环烷基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、烷氧基、烷硫基、氨基、或一或二烷基氨基；所述每个芳基、芳杂基或杂环基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷基氧基、烷基硫基、环烷基、环烷基氨基酰基、芳基烷基、烷基酰基、杂环基酰基、芳基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、芳基烷基酰基、芳基烷基氨基酰基、芳基烯基酰基氨基、氨基、或一或二烷基氨基。
本申请的另一方面涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本申请的化合物以及药物可接受的载体。
本申请的再一方面涉及本申请的化合物或药物组合物在制备用于治疗哺乳动物、尤其是人中增殖疾病、尤其是肿瘤的药物中的用途。
本申请又一方面提供对哺乳动物、尤其是人的增殖疾病、特别是肿瘤的治疗方法，包括对所需要的个体以治疗有效量的本申请的化合物或药物组合物进行给药。
详细说明
定义
本文中命名的某些化学基团前面所置的简写符号表示在所指示的化学基团存在的碳原子总数。例如，C1-C10烷基描述如下文所定义的具有总共1至10个碳原子的烷基，而C3-C10环烷基描述如下文所定义的具有总共3至10个碳原子的环烷基。简写符号中的碳总数不包含可能存在于所述基团的取代基中的碳。
此外，当使用于本专利的说明书与所附的权利要求中时，除非有相反说明，否则下列术语具有所指示的含义：
“氧代”是指＝O取代基。
“烷基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，不含有不饱和性，且其通过单键连接至分子的其余部分。除非本文有特别说明，所述烷基通常具有一至十个碳原子，优选为一至六个碳原子。例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本说明书中另外明确述及，烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR12、-OC(O)-R12、-N(R12)2、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)OR14、-N(R12)C(O)R14、-N(R12)S(O)tR14(其中t为1至2)、-S(O)tOR14(其中t为1至2)、-S(O)tR14(其中t为0至2)及-S(O)tN(R12)2(其中t为1至2)。
“烯基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，含有至少一个双键，且其通过单键连接至分子的其余部分。除非本文有特别说明，所述烯基通常具有二至十二个碳原子，优选为二至六个碳原子。例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非本说明书中另外明确述及，烯基可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR12、-OC(O)-R12、-N(R12)2、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)OR14、-N(R12)C(O)R14、-N(R12)S(O)tR14(其中t为1至2)、-S(O)tOR14(其中t为1至2)、-S(O)tR14(其中t为0至2)及-S(O)tN(R12)2(其中t为1至2)。
“炔基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，含有至少一个叁键，且其通过单键连接至分子的其余部分。除非本文有特别说明，所述炔基通常具有二至十二个碳原子，优选为二至六个碳原子。例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本说明书中另外明确述及，炔基可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR12、-OC(O)-R12、-N(R12)2、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)OR14、-N(R12)C(O)R14、-N(R12)S(O)tR14(其中t为1至2)、-S(O)tOR14(其中t为1至2)、-S(O)tR14(其中t为0至2)及-S(O)tN(R12)2(其中t为1至2)。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指直链或支链的二价烃链，仅由碳与氢组成，不含有不饱和性。亚烷基链通过单键连接至分子的母核，并通过另一单键连接至另外的基团。亚烷基链对分子的母核及对另外的基团的连接点可通过链内的一个碳或任两个碳。除非本文有特别说明，所述亚烷基通常具有一至十二个碳原子，优选为一至六个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正-亚丁基等。除非本说明书中另外明确述及，亚烷基链可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR12、-OC(O)-R12、-N(R12)2、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)OR14、-N(R12)C(O)R14、-N(R12)S(O)tR14(其中t为1至2)、-S(O)tOR14(其中t为1至2)、-S(O)tR14(其中t为0至2)及-S(O)tN(R12)2(其中t为1至2)。
“亚烯基”与“亚烯基链”是指直链或支链的二价烃链，仅由碳与氢组成，含有至少一个双键。亚烯基链通过单键连接至分子的母核，并通过双键或单键连接至另外的基团。亚烯基链对分子的母核及对另外的基团的连接点，可通过链内的一个碳或任两个碳。除非本文有特别说明，所述亚烯基通常具有二至十二个碳原子，优选为二至八个碳原子，更优选为二至四个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正-亚丁烯基等。亚烯基链通过单键连接至分子的母核，并通过双键或单键连接至另外的基团。亚烯基链对分子的母核及对另外的基团的连接点，可通过链内的一个碳或任两个碳。除非本说明书中另外明确述及，亚烯基链可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR12、-OC(O)-R12、-N(R12)2、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)OR14、-N(R12)C(O)R14、-N(R12)S(O)tR14(其中t为1至2)、-S(O)tOR14(其中t为1至2)、-S(O)tR14(其中t为0至2)及-S(O)tN(R12)2(其中t为1至2)。
“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra为如上文定义的烷基，含有一至十个碳原子，优选含有一至六个碳原子。烷氧基的烷基部份可任选地被如上文所定义的烷基的取代基取代。
“芳基”是指芳族单环或多环烃环系统，仅由氢与碳组成，通常含有6至18个碳原子。芳基包括但不限于如苯基、萘基、蒽基及菲基的基团。除非本说明书中另外明确述及，术语“芳基”或字首“芳-”(如在“芳基烷基”中)均意为包括可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的芳基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-N(R12)C(O)OR14、-R13-N(R12)C(O)R14、-R13-N(R12)S(O)tR14(其中t为1至2)、-R13-S(O)tOR14(其中t为1至2)、-R13-S(O)tR14(其中t为0至2)及-R13-S(O)tN(R12)2(其中t为1至2)。当芳基被取代时，芳基通过其芳香体系中的任意碳原子与分子的其它部分连接。
“环烷基”是指稳定的非芳族单环或多环烷基，仅由碳与氢原子组成，其可包含经稠合或桥接的环系统，且其为饱和或不饱和，并通过其环上碳原子单键连接至分子的其余部份。所述环烷基通常具有三至十五个碳原子，优选为具有三至十个碳原子，更优选为三到八个碳原子。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降莰烷基、十氢萘基、双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另外明确述及，术语“环烷基”意为包括可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的环烷基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、氧代、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-N(R12)C(O)OR14、-R13-N(R12)C(O)R14、-R13-N(R12)S(O)tR14(其中t为1至2)、-R13-S(O)tOR14(其中t为1至2)、-R13-S(O)tR14(其中t为0至2)及-R13-S(O)tN(R12)2(其中t为1至2)。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“杂环基”，除非在本申请中另有特别定义，是指稳定的3-至18-元非芳香环基团，其包含二至十二个碳原子与一至六个选自氮、氧及硫的杂原子，所述杂环基优选含三至十个碳原子以及一至四个选自氮、氧及硫的杂原子。除非本说明书中另外明确述及，杂环基可为单环、双环、三环或四环的环系统，其可包含稠合的或桥接的环系统。在杂环基中的硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部份或完全饱和；杂环基可以和本文定义的任意芳基或杂芳基稠和。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、二氢吡咯基、二氧六环基、二氧杂环戊基、哌嗪基、四氢吡啶基、喹啉烷基、氧代喹啉烷基、2-氧代-六氢喹啉基如2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、氧代吡唑烷基、二氢吡唑基、氧代二氢吡唑基如2-，3-或5-氧代二氢吡唑-4-基、噻唑烷基、噻唑啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二噻烷基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基及1，1-二氧代-硫代吗啉基。
。除非本说明书中另外明确述及，术语“杂环基”意为包括可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的杂环基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-N(R12)C(O)OR14、-R13-N(R12)C(O)R14、-R13-N(R12)S(O)tR14(其中t为1至2)、-R13-S(O)tOR14(其中t为1至2)、-R13-S(O)tR14(其中t为0至2)及-R13-S(O)tN(R12)2(其中t为1至2)。当杂环基被取代时，杂环基通过其杂环体系中的任意碳原子或杂原子与分子的其它部分连接。
“杂芳基”，除非在本申请中另有特别定义，是指5-至18-元芳香族环基团，其包含一至十七个碳原子与一至十个选自氮、氧及硫的杂原子，优选含二至十个碳原子与一至四个选自氮、氧及硫的杂原子。本申请中，所述杂芳基可为单环、双环、三环或四环的稠环系统。在杂芳基中的硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、噁唑基、吩嗪基、丫啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基。除非本说明书中另外明确述及，术语“杂芳基”还包括可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的杂芳基：烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R13-OR12、-R13-OC(O)-R12、-R13-N(R12)2、-R13-C(O)R12、-R13-C(O)OR12、-R13-C(O)N(R12)2、-R13-N(R12)C(O)OR14、-R13-N(R12)C(O)R14、-R13-N(R12)S(O)tR14(其中t为1至2)、-R13-S(O)tOR14(其中t为1至2)、-R13-S(O)tR14(其中t为0至2)及-R13-S(O)tN(R12)2(其中t为1至2)。当杂芳基被取代时，杂芳基通过其杂芳环体系中的任意碳原子或杂原子与分子的其它部分连接。
在上文的基团定义中，每一R12独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、任选地被一个或多个卤素取代的芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一R13独立为化学键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；且每一R14为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“任选的”或“任选地”意为随后描述的事件或状况可以发生或可以不发生，且说明书包括该事件或状况发生的情况及未发生的情况。例如“被任选地取代的芳基”意为所述芳基可以被取代或可以不被取代，且说明书包括被取代的芳基与不具有取代基的芳基。
“稳定化合物”与“稳定结构”是为了表示足够稳健而以有用纯度从反应混合物中分离并配制成有效治疗剂的化合物。
“药物可接受的盐”包括酸和碱加成的盐。
“药物可接受的酸加成盐”是指保持自由碱的生物有效性和性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的，且其与无机酸类及有机酸类形成。所述无机酸类例如，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。所述有机酸类例如，但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯基乙醇酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、三氟醋酸、十一碳烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”是指保持自由酸的生物有效性与性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的。这些盐通过在自由酸中添加无机碱或有机碱而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐，伯、仲及叔胺、包括天然取代胺在内的取代胺、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯明(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。尤其优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。
本发明化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，且因此可引起对映异构体、非对映异构体及其它立体异构体，其按照绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-。本发明的化合物包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋与光学纯的形式。光学活性(+)与(-)、(R)-与(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术如层析与分级结晶解决。制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从适当光学纯前体的手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)对外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)的拆分。当本文中所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，且除非另外指定，这些化合物包括E与Z几何异构体。同样地，还包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同的化学键结合的相同原子组成，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明的化合物涵盖每一种立体异构体及其混合物，且包括“对映异构体”，其是指两种立体异构体，其分子互为不可重叠的镜像。
“哺乳动物”包括人和家畜如实验室动物与家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、家兔)，及非驯养动物，如野生动物等。
术语“药物组合物”是指本发明化合物与本领域中通常接受的用于传递生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。所述介质包括所有供其使用的药物可接受的载体。药物组合物有利于化合物向生物体的给药。在本领域中存在多种方法对化合物进行给药，其包括但不限于口服给药、注射给药、气雾剂给药、肠胃外给药以及局部给药。通过化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等无机酸或有机酸反应也可以得到药物组合物。
术语“载体”定义为有利于将化合物引入细胞或组织的化合物。例如二甲亚砜(DMSO)通常用作载体，这是因为它易于将某些有机化合物引入生物体的细胞或组织中。
“药物可接受的载体”包括但不限于任何被药品管理机构(特别是美国食品药品管理局(FDA))批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当其被给予哺乳动物，优选为人时，足以如下文定义地在哺乳动物，优选为人中实现对肿瘤的治疗。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量，根据化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及要治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可常规地由本领域一般技术人员根据其自有知识及本公开内容而决定。
本文中使用的“进行治疗”或“治疗”涵盖对患有增殖疾病的个体，特别是患肿瘤疾病的哺乳动物，优选为患肿瘤的人类进行治疗，且包括：
(i)防止肿瘤发生于哺乳动物中，尤其是当这些哺乳动物易患肿瘤，但尚未被诊断为患有肿瘤时；
(ii)抑制肿瘤，即阻止其发展；
(iii)缓解肿瘤，即引起肿瘤的复原；或
(iv)缓解由肿瘤引发的症状。
具体实施方案
一方面，本申请涉及通式(I)化合物及其药物可接受的盐：
其中：
R1和R2各自独立地为H、烷基、环烷基；或者R1和R2与它们所连接的N原子共同形成杂环基；
X选自下述基
其中
R3为H或者烷基，烯基、炔基、环烷基；
R4为H或烷基、环烷基、杂环基；
U为O、S；
Y为-O-、-S-、-NR7-，其中R7为H、烷基、或环烷基；
A为取代或未取代的具有含有一到四个氮原子的C2-C10杂环基，
G为H、烷基、环烷基、亚烷基环烷基、亚烷基芳基、亚烷基杂芳基或R10；
R10为亚烷基-V-亚烷基-K-亚烷基-W，其中V为一个键、亚芳基、亚杂芳基、亚烯基亚芳基或亚烯基亚杂芳基；K为-CO-、-SO-、-O-、-S-、-S(O)2-、-SO2-NR11-、-CONR11-、-NR11CO-、-COO-、-OCO-、-NR11-或-CONR11，R11为H或烷基；W为H、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、亚烯基芳基或亚烯基杂芳基，
并且其中，所述烷基、烯基、炔基、或环烷基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、烷氧基、烷硫基、氨基、或一或二烷基氨基；所述每个芳基、芳杂基或杂环基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷基氧基、烷基硫基、环烷基、环烷基氨基酰基、芳基烷基、烷基酰基、杂环基酰基、芳基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、芳基烷基酰基、芳基烷基氨基酰基、芳基烯基酰基氨基、氨基、或一或二烷基氨基。
在某些实施方案中，对于通式(I)化合物及其药物可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、或C3-C10环烷基；或者R1和R2与它们所连接的N原子共同形成3-7元杂环基；
R3为H、C1-C6烷基，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基；
R4为H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或C3-C10杂环基；
Y为-O-、-S-、-NR7-，其中R7为H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
A为选自任一具有以下结构的基团：
其中
A1为CR9或者N；
R8为H、卤素、-OH、-SH、-CN、SCN、-NO2、C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C10环烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-S-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-NH-C1-C6烷基、或-C1-C6亚烷基-CONH-C1-C6烷基；
R9为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或-C1-C6亚烷基-C3-C10环烷基；
G为H、-C1-C6烷基、-(CH2)0-6-C3-C10环烷基、-C1-C6亚烷基-C6-C14芳基、-C1-C6亚烷基-C2-C10杂芳基或R10；
R10为-C1-C6亚烷基-V-C0-C6亚烷基-K-C0-C6亚烷基-W，其中V为一个键、C6-C14亚芳基、C2-C10亚杂芳基、C2-C4亚烯基C6-C14亚芳基或C2-C4亚烯基C2-C10亚杂芳基；K为-CO-、-SO-、-O-、-S-、-S(O)2-、-SO2-NR11-、-CONR11-、-NR11CO-、-COO-、-OCO-、-NR11-或-CONR11，R11为H或-C1-C6烷基；W为H、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C14芳基、C2-C10杂芳基、C2-C4亚烯基C6-C14芳基或C2-C4亚烯基C2-C10杂芳基，
并且其中，上述烷基、烯基、炔基、或环烷基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、或一或二(C1-C6烷基)氨基；上述每个芳基、芳杂基或杂环基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基氨基酰基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基、C3-C10杂环基酰基、C6-C14芳基酰基、C6-C14芳基氨基酰基、C2-C10杂芳基氨基酰基、C6-C14芳基C1-C6烷基酰基、C6-C14芳基C1-C6烷基氨基酰基、C6-C14芳基C2-C4烯基酰基氨基、氨基、一或二(C1-C6烷基)氨基或-CF3。
在某些实施方案中，R1和R2可各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基，其中所述烷基或环烷基可任意被一个或多个F或Cl取代。
在某些实施方案中，R3可为H或者C1-C6烷基、C3-C8环烷基，其中所述烷基或环烷基可任意被一个或多个F或Cl取代，优选为H或者C1-C4烷基。
在某些实施方案中，R4可为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-7元杂环基，其中所述烷基或环烷基可任意被一个或多个F或Cl取代，优选为H或者C1-C4烷基。
在某些实施方案中，U可为O。
在某些实施方案中，Y可为-NR7-，其中R7为H、C1-C6烷基，优选为-NH-。
在某些实施方案中，A1可为CR9，R9为或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R8可为H、F、Cl、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C8环烷基，优选为H、F、Cl、C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R9可为H、C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C8环烷基，优选为H、C1-C6烷基。
在某些实施方案中，G可为-C1-C6烷基、-(CH2)1-6-芳基、-(CH2)1-6-杂芳基、-(CH2)1-6-C(O)NH-C1-C6亚烷基-芳基、-(CH2)1-6-C(O)NH-C1-C6亚烷基-杂芳基、-(CH2)1-6-C(O)NH-C3-C8环烷基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)NH-C3-C8环烷基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)NH-杂芳基、-(CH2)1-6-亚杂芳基-C(O)NH-C3-C8环烷基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)NH-(CH2)1-6-芳基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)-芳基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)-杂芳基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)-杂环基、-(CH2)1-6-亚芳基-NHC(O)-CH＝CH-芳基、-(CH2)1-6-亚杂芳基-C(O)-芳基，其中所述芳基选自可被一个或多个卤素或C1-C6烷基任意取代的苯基、萘基；所述杂芳基选自含一至三个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到十元芳香杂环基，优选含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到十元芳香杂环基、更优选为含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到六元芳香杂环基；所述杂环基为具有一至三个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到十元非芳香杂环基，优选含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到十元非芳香杂环基更优选为含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到六元非芳香杂环基；所述环烷基或杂环基可任选地与所述芳基稠合。
在另外一些方案中，G为-(CH2)1-6-芳基、-(CH2)1-6-杂芳基、-(CH2)1-6-C(O)NH-C1-C6亚烷基-芳基、-(CH2)1-6-C(O)NH-C3-C7环烷基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)NH-C3-C7环烷基、-(CH2)1-6-C(O)NH-C3-C8环烷基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)NH-杂芳基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)NH-(CH2)1-6-芳基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)-芳基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)-杂环基、-(CH2)1-6-亚芳基-NHC(O)-CH＝CH-芳基、-(CH2)1-6-亚杂芳基-C(O)-芳基；其中所述芳基选自可被一个或多个卤素任意取代的苯基、萘基；所述杂芳基选自含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到十元芳香杂环基、优选为含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到六元芳香杂环基；所述杂环基为具有一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到十元非芳香杂环基、优选为含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到六元非芳香杂环基；所述环烷基或杂环基可任选地与所述芳基稠合。
在一些实施方案中，所述基团(1)可具有下式结构：
而基团(2)则可具有下式结构：
其中，R3和R4的定义同前。
在一些实施方案中，所述芳基可选自：苯基或萘基，其可任选地被一个或多个选自下列基团取代：F、Cl、C1-C6烷基，C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基。
在一些实施方案中，所述杂环基可选自：吡咯烷基、二氢吡咯基、二氧六环基、二氧杂环戊基、哌嗪基、四氢吡啶基、喹啉烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、二氢吡唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二噻烷基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基及1，1-二氧代-硫代吗啉基。
在一些实施方案中，所述杂芳基可选自苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、噁唑基、吩嗪基、丫啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基。
本申请的另一方面提供药物组合物，其包含治疗有效量的本申请的化合物以及药物可接受的载体。
本申请的再一方面提供本申请的化合物或药物组合物在制备用于治疗哺乳动物、尤其是人中增殖疾病、尤其是肿瘤的药物中的用途。
本申请又一方面提供对哺乳动物、尤其是人的增殖疾病、特别是肿瘤的治疗方法，包括对所需要的个体以治疗有效量的本申请的化合物或药物组合物进行给药。
本发明化合物对于相对于正常细胞迅速增殖的细胞呈现毒性，尤其是对哺乳动物，优选人的肿瘤细胞株，具有明显的抗增殖效果，呈现出良好的抗肿瘤活性。
应该理解，本申请中针对本发明某一特定方面、特定实施方式、特定实施例所描述的各具体技术特征、各组成元素(如化合物、化合物结构单元、基团、组合物、组分)并不限于这些特定方面、特定实施方式、特定实施例。即从本领域所属技术人员的高度理解，除非所述的各具体技术特征、各组成元素(如化合物、化合物结构单元、基团、组合物、组分)与本申请中其它方面、实施方式、实施例中的各具体技术特征、各组成元素(如化合物、化合物结构单元、基团、组合物、组分)相冲突，否则它们也可以用于本申请中其它方面、实施方式、实施例。
同时，除非相互冲突，本申请中公开的所有技术特征(包括方法中的所有步骤)可以以任意形式进行组合形成不同的本发明的技术方案。
化合物的制备
合成方案
通式(I)化合物合成方法按照方案1中所示制备：
方案1
步骤A
步骤A中所用的酰化条件可任选地在缩合剂，比如DCC、EDC、HATU、TBTU等，加入HOBt(1-羟基苯并三唑)，在碱如DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)或Et3N作用下，完成相应的酰化反应，溶剂可以选自DMF、二氯甲烷、THF等。
例如，步骤A可使相应的酸先与草酰氯或氯化亚砜制备相对应的酰氯，后以DCM，THF等为溶剂，在例如K2CO3、Et3N、DIPEA等碱的作用下，得到相应的酰化产物。
当R1或R2为H原子时，可选用Fmoc，Boc，Cbz等常用氨基保护基保护游离的氨基。
步骤B
在步骤B中，可选用相应的卤代物如氯代物或溴代物，在NaH或K2CO3等其它碱的作用下，在DMF、DMSO等溶剂中，制备相应的通式(I)化合物。
在步骤B中，G的卤代物可以是溴代物和氯代物。
实施例
实施例1：N-{3-氧代-2-{[(S)-1-(1，2，3，4-四氢萘)氨基]甲酰基-甲基}-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(1)的合成
根据方案2中描述的程序制备标题化合物1(式1)。
方案2
(S)-2-[(N-9-芴甲氧羰基)-(N-甲基)]丙酸(1E)
将(S)-N-甲基丙氨酸(20.6g，0.2mol)、9-芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(88g，0.26mol)、碳酸氢钠(67.2g，0.8mol)加入到700mL四氢呋喃/水(V/V＝1∶1)混合溶液中，室温搅拌72小时，减压除去四氢呋喃，用3M HCl调pH至2，用300mL乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥过夜，减压回收溶剂，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，过滤，得到标题化合物(1E)54.5g，收率83.8％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.7(s，1H)，7.91(m，2H)，7.62(m，2H)，7.33(m，4H)，4.59(m，1H)，4.31(m，3H)，2.77(s，3H)，1.31(m，3H)。
2-氯-N-[(R)-1-(1，2，3，4-四氢萘基)]乙酰胺(1F)
将(R)-(1，2，3，4-四氢萘)-1-氨(2.46g，0.017mol)，N，N-二异丙基乙胺(3mL，0.018mol)加入到20mL二氯甲烷中，冰水冷却至5℃，另取氯乙酰氯(2g，0.018mol)在10mL二氯甲烷中溶解，缓慢加入到上述混合液中。加毕，搅拌反应至室温3小时，依次用适量的3N盐酸，饱和碳酸钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到标题化合物(1F)2.4g，收率63.2％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.61(m，1H)，7.18(m，4H)，4.99(m，1H)，4.12(m，2H)，2.76(m，2H)，1.89(m，4H)。
1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(1D)
在100mL醋酸中加入1-苯基吡唑啉-3-酮(28g，0.173mol)，二氧化硒(600mg，0.005mol)，缓慢将30％过氧化氢(24mL，0.233mol)滴入混合物中，温度不要超过50℃，搅拌2小时，将反应混合物到入冰水中，过滤，得到标题化合物(1D)22g，无需纯化，直接用于下一步，收率79.4％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.26(s，1H)，8.23(m，1H)，7.69(m，2H)，7.40(m，2H)，7.19(m，1H)，5.81(m，1H)。
4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(1C)
在100mL二氯甲烷中加入化合物1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(10g，0.0625mmol)，硝酸硅胶(20g，0.12mmol)，加热回流反应6小时，趁热过滤。减压蒸除50mL二氯甲烷，冷却析出固体，抽滤得到标题化合物(1C)5.38g，无需纯化，直接用于下一步，收率42％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.59(m，3H)，7.38(m，2H)，7.14(m，1H)。
4-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(1B)
在300mL 95％乙醇中加入化合物4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(5g，0.0244mol)，催化量的10％Pd/C。缓慢滴加85％水合肼(3mL，0.0822mol)到溶液中，回流反应6小时。反应完毕后，趁热过滤，冷却抽滤得到目标化合物(1B)3.57g，无需纯化，直接用于下一步，收率83.6％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.81(m，1H)，7.51(m，3H)，7.36(m，2H)，7.04(m，1H)。
(S)-9-芴甲基-1-氧代-[1-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基)]丙基-2-基
氨基甲酸酯(1A)
在20mL四氢呋喃中加入化合物(S)-2-[(N-9-芴甲氧羰基)-(N-甲基)]丙酸(325mg，1mmol)，草酰氯(0.1mL，1.1mmol)，催化量的N，N-二甲基乙酰胺，在室温搅拌四十分钟。减压蒸馏，将残余物用10mL四氢呋喃溶解，在冰浴下向10mL四氢呋喃和4-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(175mg，1mmol)的混合物中滴加，室温搅拌3小时。反应完毕，减压蒸除有机相，加入30mL水。将水层用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。柱层析分离得到目标化合物(1A)200mg，收率41.4％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.65(m，1H)，9.63(m，1H)，8.41(m，1H)，7.88(m，2H)，7.65(m，4H)，7.38(m，5H)，7.22(m，1H)，4.86(m，1H)，4.25(m，3H)，2.73(m，3H)，1.20(m，3H)。
N-{3-氧代-2-{[(S)-1-(1，2，3，4-四氢萘)氨基]甲酰基-甲基}-1-苯基-2，3-二氢-1H-
吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(1)
将化合物(S)-9-芴甲基-1-氧代-[1-(3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基)]丙基-2-基氨基甲酸酯(482mg，1mmol)，60％NaH(36mg，1.5mmol)，2-氯-N-[(R)-1-(1，2，3，4-四氢萘基)]乙酰胺(223mg，1mmol)与DMF 20mL的混合物在室温搅拌过夜，后加入哌啶2mL，搅拌半小时，倒入水中，将水层用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机层，以无水硫酸钠干燥。通过柱层析分离，得到标题化合物(1)90.0mg，收率20.0％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.59(m，1H)，8.21(m，1H)，7.76(m，2H)，7.51(m，2H)，7.31(m，1H)，7.05(m，3H)，6.78(m，1H)，5.03(m，1H)，4.83(s，2H)，4.25(m，1H)，2.86(m，3H)，2.7(m，2H)，1.88(m，2H)，1.73(m，2H)，1.36(m，3H)。
MS(m/z)：[M+H]+448.2
实施例2：N-{[1-(2-(二苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉基-3-基]-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(2)的合成
根据方案3中描述的程序制备标题化合物2(式2)。
方案3
N-二苯甲基-2-氯-乙酰胺(2B)
氯乙酰氯(0.52mL，6.9mmol)在0℃被逐滴加入到二苯基甲胺(1g，5.5mmol)和三乙胺(2.38mL，16.5mmol)的混合物在二氯甲烷(50ml)的溶液中。滴毕，将反应物在常温下搅拌3小时，反应物被饱和食盐水洗后，分离有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，通过柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到1.03g白色固体标题化合物(2B)，收率73％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.1(m，1H)，7.3(m，10H)，6.1(m，1H)，4.1(s，2H)。
5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮(2F)
将2-氧代环己基丙腈(0.5g，3.33mmol)在0℃下逐滴加入到3mL浓硫酸中。滴加完成后，将反应物在0℃搅拌10分钟，后在室温搅拌17小时。反应结束后，反应混合物被倒入冰水中，用5mL二氯甲烷洗涤，水层用氨水中和并有白色固体析出，过滤固体。将滤液用10mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷液，以无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，通过柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到标题化合物(2F)0.2g白色固体，收率40.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.9(m，1H)，7.2(m，1H)，6.4(m，1H)，2.6(m，2H)，2.4(m，2H)，1.7(m，4H)。
3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮(2E)
浓硝酸(0.056mL，1.34mmol)被逐滴加入到5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮(100mg，0.67mmol)的浓硫酸溶液中，在滴加的过程中确保反应温度不超过10℃。滴毕，将反应物在5℃搅拌1小时，后将反应物倒入冰水中，将水层用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷液，用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，通过柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到40mg黄色固体标题化合物(2E)，收率31％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.6(s，1H)，8.3(s，1H)，2.6(m，2H)，2.5(m，2H)，1.7(m，4H)。
3-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮(2D)
3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮(321mg，1.65mmol)被加入到25ml甲醇和25mL四氢呋喃混合溶液中，后加入催化量10％钯碳(32mg)和氢气。将反应物在常温下搅拌12小时，过滤浓缩，通过柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得到190mg白色固体标题化合物(2D)，收率70％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.1(s，1H)，6.2(s，1H)，4.7(s，2H)，2.35(m，2H)，2.28(m，2H)，1.6(m，4H)。
[1-氧代-1-(2-氧代-1，2，5，6，7，8，-六氢喹啉-3-基氨基)-(S)-丙基-2-基]-甲基-氨基甲
酸苄酯(2C)
1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.3g，1.5mmol)，1-羟基苯并三唑(0.21g，1.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.1g，4.5mmol)在室温下被加入到(S)-2-[N-(苄氧羰基)-N-甲基]氨基丙酸(0.36g，1.5mmol)的二氯甲烷(30mL)液中，常温搅拌30分钟后，加入3-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮(190mg，1.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，后常温搅拌12小时。减压浓缩后，向残留物中加入水并且用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，通过柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得到178mg白色固体标题化合物(2C)，收率39％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.7(s，1H)，9.1(m，1H)，7.9(s，1H)，7.3(m，5H)，5.1(s，2H)，4.8(m，1H)，2.8(s，3H)，2.48(m，2H)，2.38(m，2H)，1.6(m，4H)，1.35(m，3H)。
{1-氧代-1-{[1-[2-氧代-2-(二苯甲基氨基)乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8，-六氢喹啉-3-
基氨基]}}-(S)-丙基-2-基}-甲基-氨基甲酸苄酯(2A)
氢化钠(13mg，0.53mmol，60％油分散液)在0℃被分批加入到[1-氧代-1-(2-氧代-1，2，5，6，7，8，-六氢喹啉-3-基氨基)-(S)-丙基-2-基]-甲基-氨基甲酸苄酯(200mg，0.52mmol)的DMF(5mL)溶液中。0℃搅拌30分钟后，加入N-二苯甲基-2-氯-乙酰胺(200mg，0.8mmol)。反应物被加热到80℃并在该温度下搅拌3小时。反应毕，冷却至室温，加入水并且用二氯甲烷萃取一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，通过柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到100mg白色固体标题化合物(2A)，收率32％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.2(m，1H)，9.0(m，1H)，7.9(s，1H)，7.3(m，15H)，6.1(m，1H)，5.1(s，2H)，4.8(m，3H)，2.8(m，5H)，2.48(m，2H)，1.68(m，2H)，1.61(m，2H)，1.35(m，3H)。
N-{[1-(2-(二苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉基-3-
基]-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(2)
{1-氧代-1-{[1-[2-氧代-2-(二苯甲基氨基)乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8，-六氢喹啉-3-基氨基]}}-(S)-丙基-2-基}-甲基-氨基甲酸苄酯(100mg，0.16mmol)被加入到5mL甲醇中，之后加入催化量的10％钯碳(10mg)和氢气，反应物在常温下搅拌3小时。过滤浓缩，通过柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得到24mg白色固体标题化合物(2)，收率32％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.9(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(m，1H)，7.2(m，10H)，6.1(m，1H)，4.8(s，2H)，3.2(m，1H)，2.7(m，2H)，2.5(m，2H)，2.4(s，3H)，1.78(m，2H)，1.68(m，2H)，1.59(m，1H)，1.35(m，3H)。MS(m/z)：[M+H]+473.2
实施例3：N-{1-[(2-二苯甲基-氨基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊基并吡啶-3-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(3)的合成
标题化合物3(式3)的合成根据方案4中描述的程序制备
方案4
硝基乙酰胺(3G)
将硝基乙酸乙酯(10mL，0.09mol)和25％～28％的氨水(55mL，0.9mol)在室温混合，并保持温度搅拌48小时。减压蒸除过量的氨水，用6N盐酸水溶液调pH＝1，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)。用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用乙醇重结晶，得4.5g白色固体标题化合物(3G)，收率47.8％。
1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ：7.87～7.66(d，2H)，5.28(s，2H)。
(E)-2-(羟氧基-甲烯基)环戊酮(3D)
在冰浴下将甲酸乙酯(9mL，0.11mol)滴加入含有叔丁醇钾(6.17g，0.055mol)的80mL悬浮液中，搅拌1小时，后将含有环己酮(4.44mL，0.05mol)和甲酸乙酯(20mL，0.25mol)的混合液滴加入上述反应体系中，保持0℃不变搅拌3小时，后室温搅拌24小时，减压蒸除溶剂，残余物加入水并用2N盐酸水溶液调pH＝1，用乙醚萃取(20mL×6)。用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，得到4.0g黄色固体标题化合物(3D)，无需纯化，直接用于下一步反应，收率71.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.15(s，1H)，7.24(d，1H，J＝22.4Hz)，2.54(m，2H)，2.41(t，2H，J＝7.6Hz)，1.97(m，2H)。
3-硝基-6，7-二氢-1H-环戊基并吡啶-2(5H)-酮(3F)
将哌啶(0.17mL，0.00236mol)和乙酸(0.14mL，0.00236mol)在冰浴下加入到30mL乙醇溶液中，并保持温度不变搅拌30分钟，后将硝基乙酰胺(2.45g，0.0236mol)和(E)-2-(羟氧基-甲烯基)环戊酮(2.64g，0.0236mol)加入到上述反应溶液中，室温搅拌18小时，减压蒸除乙醇。向残余物中加入水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，通过柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到1.4g白色固体标题化合物(3F)，收率33.0％。
MS(m/z)：[M+H]+181.1
3-氨基-6，7-二氢-1H-环戊基并吡啶-2(5H)-酮(3E)
将3-硝基-6，7-二氢-1H-环戊基并吡啶-2(5H)-酮(180mg)溶于50mL乙醇。在氮气保护下，加入10％Pd/C(10mg)。向反应体系中通入氢气，室温搅拌5小时。减压蒸除乙醇，得100mg白色固体标题化合物(3E)，收率66.7％。无需纯化，直接用于下一步。
MS(m/z)：[M+H]+151.6
[1-氧代-1-(2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊基并吡啶-3-基氨基)-(S)-丙基-2-基]-甲
基-氨基甲酸苄酯(3B)
将(S)-2-[N-(苄氧羰基)-N-甲基]氨基丙酸(583mg，0.00246mol)在室温下加入到溶有O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(716mg，0.00246mol，TBTU)，N，N-二异丙基乙胺(1.1mL，0.00656mol)的50mL二氯甲烷溶液中，将反应混合物搅拌30分钟，后将3-氨基基-6，7-二氢-1H-环戊基并吡啶-2(5H)-酮(246mg，0.00164mol)加入到上述反应混合物中，室温搅拌过夜。减压蒸除二氯甲烷，将残余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并乙酸乙酯层，依次用10mL水洗，10mL饱和碳酸氢钠洗，10mL饱和氯化钠溶液洗，后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到360mg白色固体标题化合物(3B)，收率59.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.19(s，1H)，8.95(s，1H)，8.13(s，1H)，7.36(m，5H)，5.11(s，2H)，4.86(s，1H)，3.31(s，3H)，2.71～2.64(m，4H)，2.03(m，2H)，1.34(d，3H，J＝7.6Hz)。
N-二苯甲基-2-氯-乙酰胺(3A)
N-二苯甲基-2-氯-乙酰胺(3A)的制备方法与实施例2方案3标题化合物(2B)的制备方法相同。
N-{1-[(2-二苯甲基-氨基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊基并吡啶
-3-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(3)
将氢化钠(46.8mg，0.00117mol，60％油悬浮液)在0℃被分批加入到溶有[1-氧代-1-(2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊基并吡啶-3-基氨基)-(S)-丙基-2-基]-甲基-氨基甲酸苄酯(360mg，0.000974mol)的3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，保持温度不变搅拌30分钟。后将N-二苯甲基-2-氯-乙酰胺(320mg，0.00117mol)加入到上述反应体系中，在90℃搅拌3小时。停止反应，将反应混合物倒入20mL冰水中，加入5mL饱和氯化钠溶液，水层用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，乙酸乙酯层用5mL水洗，用无水硫酸钠干燥，通过柱层析纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝3∶1)，得到100mg黄色固体标题化合物(3)，收率22.4％。(HPLC：98.0％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.96(m，1H)，7.40(m，1H)，7.31～7.16(m，9H)，6.12(m，1H)，4.75～4.55(m，2H)，4.14～4.03(m，1H)，3.08(m，5H)，2.80(m，2H)，2.20～2.12(m，2H)，1.58(m，3H)。
MS(m/z)：[M+H]+459.2
实施例4：N-[1-(3-氟苯基)]-3-氧代-2-{2-氧代-2-[(S)-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(4)的合成
根据方案5中描述的程序制备标题化合物4(式4)。
方案5
1-(4-氟苯基)四氢吡唑-3-酮(4E)
在0℃、氮气保护下，将金属钠(2.07g，90mmol)加入到无水乙醇(200mL)中，搅拌1h直至金属钠全部溶解。将4-氟苯肼盐酸盐(4.86g，30mmol)加入到反应液中，搅拌30分钟后，往反应液中加入丙烯酰胺(2.34g，33mmol)，逐渐升温。回流反应4h后，用LCMS监测反应完毕。蒸干溶剂后，加入冰水，用2N盐酸水溶液调至溶液pH＝3，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，通过柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10～1∶3)分离得标题化合物(4E(3.8g，72％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.09(s，1H)，7.13(t，2H，J＝9.0Hz)，6.98(m，2H)，3.78(t，2H，J＝7.8Hz)，2.40(t，2H，J＝7.8Hz)。
MS(m/z)：[M+H]+181.1
1-(4-氟苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(4D)
在0℃，依次将1-(4-氟苯基)四氢吡唑-3-酮(3.8g，21.2mmol)和二氧化硒(0.2g，1.8mmol)加入到醋酸50ml中，后将30％过氧化氢(10mL，88.1mmol)滴加到反应液中，且保持温度在5℃以下。加毕，室温搅拌反应1小时。于反应液中加入冰水，产品析出，过滤，水洗，无需纯化，干燥得标题化合物(4D)(3.0g，80％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.20(s，1H)，8.18(d，1H，J＝3.6Hz)，7.70(m，2H)，7.29(t，2H，J＝9.0Hz)，6.80(d，1H，J＝3.6Hz)。
MS(m/z)：[M+H]+179.3
1-(4-氟苯基)-4-硝基-1，2-二氢吡唑-3-酮(4C)
将1-(4-氟苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(3g，16.9mmol)溶于醋酸(50mL)中，将HNO3(3mL，63％，42mmol)滴加入上述溶液中，于70℃搅拌反应1小时。将反应液降至室温，反应液倒入冰水，析出固体，过滤，干燥得标题化合物(4C)(2g，53％)，无需纯化直接用于下一步。
MS(m/z)：[M+H]+254.1
4-氨基-1-(4-氟苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(4B)
将4-硝基-1-(4-氟苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(2g，8.96mmol)溶于甲醇60mL中，加入10％Pd/C(100mg)后，于H2(4atm)下搅拌过夜，过滤后，蒸干溶剂，经乙醇重结晶后得标题化合物(4B)(600mg，34.9％)。
MS(m/z)：[M+H]+194.1
(S)-9-芴甲基-1-氧代-[1-(3-氧代-1-对氟苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基)]丙基
-2-基氨基甲酸酯(4A)
在0℃下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(964mg，4.66mmol)加到溶有4-氨基-1-(4-氟苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(600mg，3.11mmol)，(S)-2-[(N-9-芴甲氧羰基)-(N-甲基)]丙酸(1.212g，3.73mmol)的N，N-二甲基甲酰胺25mL的混合液中，室温搅拌反应过夜。LCMS监测原料反应完毕，加入水120mL，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10～1∶3)得浅黄色固体标题化合物(4A)(500mg，32.2％)。MS(m/z)：[M+H]+501.1
N-[1-(3-氟苯基)]-3-氧代-2-{2-氧代-2-[(S)-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]-2，3-
二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(4)
氮气保护下，将(S)-9-芴甲基-1-氧代-[1-(3-氧代-1-对氟苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基)]丙基-2-基氨基甲酸酯(0.15g，0.30mmol)、2-氯-N-[(R)-1-(1，2，3，4-四氢萘基)]乙酰胺(0.08g，0.36mmol)、碳酸钾(0.08g，0.60mmol)和N，N-二甲基甲酰胺10mL的混合液升温至140℃，搅拌反应4小时。TLC监测原料反应完毕，加入水60mL，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，得淡黄色油状物，通过柱层析分离得白色固体标题化合物(4)(30mg，收率21.6％)。(HPLC：96.66％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.78(m，1H)，7.51～7.04(m，8H)，5.35(m，1H)，4.10(m，1H)，2.78(m，3H)，2.51(s，3H)，2.45(s，3H)，1.81(m，4H)，1.45(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(m/z)：[M+H]+466.2
实施例5：N-[1-(二苯基-3-基)]-3-氧代-2-{2-氧代-2-[(S)-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(5)的合成
根据方案6中描述的程序制备标题化合物5(式5)。
方案6
1-(3-溴苯基)四氢吡唑-3-酮(5F)
在0℃、氮气保护下，将金属钠(3.45g，150mmol)加入到无水乙醇(200mL)中，搅拌1小时直至金属钠全部溶解。将3-溴苯肼盐酸盐(11.1g，50mmol)加入反应液中，搅拌30分钟后，向反应液中加入丙烯酰胺(3.9g，55mmol)，回流反应过夜。用LCMS监测反应完毕，蒸干溶剂后，加入冰水，用2N HCl水溶液调至溶液pH＝3，产品析出，过滤，通过柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10～1∶3)得白色固体标题化合物(5F)(10g，84％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.23(t，3H，J＝8.4Hz)，7.15(s，1H)，7.06(d，2H，J＝7.8Hz)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，3.85(t，2H)，2.46(t，2H)。
MS(m/z)：[M+H]+241.1。
1-(3-溴苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(5E)
在0℃，依次将1-(3-溴苯基)四氢吡唑-3-酮(10g，42mmol)和二氧化硒(0.5g，1.8mmol)加入到醋酸50mL中，接着将H2O2(10mL，88.1mmol)滴加到反应液中，且保持温度在5℃以下。加毕，搅拌反应1小时。后将反应液中加入冰水中，产品析出，过滤，水洗，干燥得标题化合物(5E)(9g，89％)，无需纯化，直接用于下一步。
MS(m/z)：[M+H]+239.3
1-(3-溴苯基)-4-硝基-1，2-二氢吡唑-3-酮(5D)
将1-(3-溴苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(9g，37.8mmol)溶于醋酸(100mL)中，将HNO3(10mL，63％，140mmol)滴加入上述溶液中，于70℃搅拌反应1小时，将反应液降至室温，倒入冰水中，析出固体，过滤，干燥得标题化合物(5D)(8g，75％)，不用纯化，直接用于下一步。
1HNMR (300MHz，DMSO-d6)δ：12.24(s，1H)，8.12(s，1H)，7.89(d，1H，J＝6.9Hz)，7.59(d，1H，J＝6.9Hz)，7.49(t，1H，J＝8.1Hz)。
1-(3-联苯基)-4-硝基-1，2-二氢吡唑-3-酮(5C)
于氮气保护下，依次将碳酸钾(1.38g，10mmol)，Pd(PPh3)4(230mg，0.2mmol)和H2O(0.5mL)加到1-(3-溴苯基)-4-硝基-1，2-二氢吡唑-3-酮(1132mg，4mmol)、苯硼酸(488mg，4mmol)和DMF(20mL)的混合液中，室温搅拌1小时后，于80℃搅拌反应4h。加入水60mL，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，柱层析分离得白色固体标题化合物(5C)(900mg，80％)。
MS(m/z)：[M+H]+282.1
4-氨基-1-(3-联苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(5B)
将1-(3-联苯基)-4-硝基-1，2-二氢吡唑-3-酮(900mg，3.2mmol)溶于四氢呋喃30mL中，加入10％Pd/C(0.1g)后，于H2(4atm)下搅拌过夜，过滤后，蒸干溶剂，经乙醇重结晶后标题化合物(5B)(600mg，75％)。
MS(m/z)：[M+H]+252.1
(S)-9-芴甲基-1-氧代-[1-(3-氧代-1-联苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基)]丙基-2-
基氨基甲酸酯(5A)
在0℃下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(505mg，2.63mmol)加到4-氨基-1-(3-联苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(600mg，2.39mmol)、(S)-2-[(N-9-芴甲氧羰基)-(N-甲基)]丙酸(776.9mg，2.39mmol)和N，N-二甲基甲酰胺30mL的混合液中，室温搅拌反应过夜。LCMS监测原料反应完毕，加入水120mL，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，柱层析分离得浅黄色固体标题化合物(5A)(500mg，38％)。
MS(m/z)：[M+H]+559.2
N-[1-(二苯基-3-基)]-3-氧代-2-{2-氧代-2-[(S)-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙
基]-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(5)
氮气保护下，将(S)-9-芴甲基-1-氧代-[1-(3-氧代-1-联苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基)]丙基-2-基氨基甲酸酯(0.1g，0.18mmol)、2-氯-N-[(R)-1-(1，2，3，4-四氢萘基)]乙酰胺(0.05g，0.21mmol)、碳酸钾(0.05g，0.36mmol)和N，N-二甲基甲酰胺10mL的混合液升温至140℃，搅拌反应3小时。TLC监测原料反应完毕，加入水60mL，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，得淡黄色油状物，柱层析分离得白色固体标题化合物(5)24mg，收率25.4％。(HPLC：94.62％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：10.11(s，1H)，8.42(s，1H)，8.00(m，1H)，7.77(s，1H)，7.60～7.11(m，13H)，5.34(m，1H)，4.20(m，1H)，2.78(m，3H)，2.51(s，3H)，2.55(s，3H)，1.81(m，4H)，1.45(d，3H，J＝5.7Hz)。
MS(m/z)：[M+H]+524.4
实施例6：N-[1-(3-苄基苯基)]-3-氧代-2-{2-氧代-2-[(S)-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(6)的合成
根据方案7中描述的程序制备标题化合物6(式6)。
方案7
1-(3-溴苯基)四氢吡唑-3-酮(6G)
在0℃、氮气保护下，将金属钠(3.45g，150mmol)加入到无水乙醇(200mL)中，搅拌1小时直至金属钠全部溶解。将3-溴苯肼盐酸盐(11.1g，50mmol)加入反应液中，搅拌30分钟后，向反应液中加入丙烯酰胺(3.9g，55mmol)，回流反应过夜。用LCMS监测反应完毕，蒸干溶剂后，加入冰水，用2N HCl水溶液调至溶液pH＝3，产品析出，过滤，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10～1∶3)得白色固体标题化合物(6G)(10g，84％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.23(t，3H，J＝8.4Hz)，7.15(s，1H)，7.06(d，2H，J＝7.8Hz)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，3.85(t，2H)，2.46(t，2H)。
MS(m/z)：[M+H]+241.1
1-(3-(羟基苯基)甲基)苯基四氢吡唑-3-酮(6F)
在-78℃氮气保护下，将正丁基锂(3.52mL，8.8mmol)滴加到1-(3-溴苯基)四氢吡唑(960mg，4mmol)的THF(50mL)溶液中，并搅拌1小时。将苯甲醛(636mg，6mmol)和THF(2mL)的混合液滴加到上述溶液中，在-78℃搅拌1小时，继续于-50℃搅拌1小时，加入水后，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，柱层析分离得标题化合物(6F)(800mg，64％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.09(s，1H)，7.36(d，2H，J＝6.9Hz)，7.28(d，2H，J＝7.5Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，7.07(s，1H)，6.90(d，1H，J＝7.5Hz)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，5.85(d，1H，J＝3.9Hz)，5.64(d，1H，J＝3.9Hz)，3.79(d，1H，J＝6.9Hz)，2.39(t，2H，J＝9.1Hz)。
1-(3-苄基苯基)四氢吡唑-3-酮(6E)
将三乙基硅烷(20mL，125mmol)加入1-(3-(羟基苯基)甲基)苯基四氢吡唑-3-酮(2.68g，10mmol)和三氟醋酸(50ml)的混合液中，回流反应3小时。蒸干溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，柱层析分离得标题化合物(6E)(2.2g，88％)。
MS(m/z)：[M+H]+253.3
1-(3-苄基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(6D)
在0℃下，依次将1-(3-苄基苯基)四氢吡唑-3-酮(1.512g，6mmol)和二氧化硒(0.3g，27.3mmol)加入到醋酸30ml中，接着将H2O2(1.5mL，30％，13.2mmol)滴加到反应液中，且保持温度在5C以下。加毕，搅拌反应2小时。于反应液中加入冰水(150mL)，产品析出，过滤，水洗，干燥经柱层析得标题化合物(6D)(1.2g，80％)。
MS(m/z)：[M+H]+251.1
1-(3-苄基苯基)-4-硝基-1，2-二氢吡唑-3-酮(6C)
将1-(3-苄基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(1.25g，5mmol)溶于醋酸(30ml)中，将HNO3(1.2mL，63％，16.8mmol)滴加入上述溶液中，于70℃搅拌反应1小时。将反应液降至室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析得标题化合物(6C)(0.8g，54％)。
MS(m/z)：[M+H]+296.1
4-氨基-1-(3-苄基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(6B)
将1-(3-苄基苯基)-4-硝基-1，2-二氢吡唑-3-酮(800mg，2.71mmol)溶于乙醇30ml中。加入Pd/C(0.02g，10％)后，于H2(4atm)下搅拌过夜，过滤后，蒸干溶剂，经乙醇重结晶后得标题化合物(6B)(400mg，56％)。
MS(m/z)：[M+H]+266.1
(S)-9-芴甲基-1-氧代-[1-(3-氧代-1-苄基苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基)]丙基
-2-基氨基甲酸酯(6A)
在0℃下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(430mg，2.25mmol)加到4-氨基-1-(3-苄基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(398mg，1.5mmol)、(S)-2-[(N-9-芴甲氧羰基)-(N-甲基)]丙酸(536mg，1.65mmol)和N，N-二甲基甲酰胺15mL的混合液中，室温搅拌反应5小时。LCMS监测原料反应完毕，加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，柱层析分离得标题化合物(6A)(347mg，40.2％)。
MS(m/z)：[M+H]+573.1
N-[1-(3-苄基苯基)]-3-氧代-2-{2-氧代-2-[(S)-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙
基]-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(6)
将(S)-9-芴甲基-1-氧代-[1-(3-氧代-1-苄基苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基)]丙基-2-基氨基甲酸酯(0.12g，0.20mmol)、2-氯-N-[(R)-1-(1，2，3，4-四氢萘基)]乙酰胺(0.056g，0.25mmol)、碳酸钾(0.055g，0.40mmol)和N，N-二甲基甲酰胺15mL的混合液升温至140℃，搅拌反应4小时。TLC监测原料反应完毕，加入水90mL，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，柱层析分离得白色固体标题化合物(6)18.7mg，收率17.4％，(HPLC：90.36％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：8.32(s，1H)，8.01(m，1H)，7.75(m，1H)，7.42～6.99(m，13H)，5.30(m，1H)，4.31(m，1H)，3.99(s，2H)，2.76(m，3H)，2.54(s，3H)，1.81(m，4H)，1.45(m，3H)。
MS(m/z)：[M+H]+538.3
实施例7：N-{(S)-2-{1-[2-(二苯甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基氨基}-1-环己基-2-氧代乙基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(7)的合成
根据方案8中描述的程序制备标题化合物7(式7)。
方案8
5，6，7，8-四氯喹啉-2(1H)-酮(7G)
2-氧代环己基丙腈(0.5g，3.33mmol)在0℃下，逐滴加入到3ml的浓硫酸中，滴加完成后，反应物在0℃搅拌10分钟，后在室温搅拌17小时。反应结束后，反应混合物被倒入冰水中，用5mL二氯甲烷洗涤，水层用氨水中和并有白色固体析出，过滤固体，滤液用10mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷液，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到标题化合物(7G)0.2g白色固体，收率40.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.9(m，1H)，7.2(m，1H)，6.4(m，1H)，2.6(m，2H)，2.4(m，2H)，1.7(m，4H)。
3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮(7F)
浓硝酸(0.056mL，1.34mmol)被逐滴加入到5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮(100mg，0.67mmol)的浓硫酸溶液，在滴加的过程中确保反应温度不超过10℃。滴毕，将反应物在5℃搅拌1小时，后将反应物倒入冰水中，水层用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷液，用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到40mg黄色固体标题化合物(7F)，收率31％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.6(s，1H)，8.3(s，1H)，2.6(m，2H)，2.5(m，2H)，1.7(m，4H)。
3-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮(7E)
3-硝基-5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮(321mg，1.65mmol)被加入到25ml甲醇和25mL四氢呋喃混合溶液中，后加入催化量10％钯碳(32mg)和氢气，反应物在常温下搅拌12小时，过滤浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得到190mg白色固体标题化合物(7E)，收率70％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.1(s，1H)，6.2(s，1H)，4.7(s，2H)，2.35(m，2H)，2.28(m，2H)，1.6(m，4H)。
(S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基氨基)乙基-氨基甲酸
苄酯(7D)
将(S)-2-(苄氧羰酰胺基)-2-环己基乙酸(3.26g，11.2mmol)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(3.26g，11.2mmol)、二异丙基乙基胺(4.2mL，22.4mmol)和二氯甲烷140mL的混合液在室温搅拌0.5小时后，将3-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮(1.4g，8.4mmol)加入到上述混合液中，室温反应12小时。过滤，经乙酸乙酯洗后得白色固体标题化合物(7D)2.2g，收率58％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.74(s，1H)，9.04(s，1H)，8.00(s，1H)，7.73～7.32(m，5H)，5.05(s，2H)，4.09(m，1H)，2.50(m，4H)，1.65(m，10H)，1.10(m，5H)。
(S)-2-氨基-2-环己基-N-(2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基)乙酰胺(7C)
将氢气通入到(S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基氨基)乙基-氨基甲酸苄酯(250mg，0.57mmol)、10％Pd/C(25mg)、甲醇10mL和四氢呋喃10mL的混合液中，室温搅拌16小时。过滤，减压浓缩后，柱层析分离得白色固体标题化合物(7C)109mg，收率63％。
1HNMR (300MHz，DMSO-d6)δ：11.70(s，1H)，10.12(s，1H)，8.07(s，1H)，3.19(m，1H)，2.41(m，4H)，2.10(m，2H)，1.65(m，10H)，1.13(m，5H)。
(S)-1-{[(S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基氨基)乙基-氨
基]-1-氧代丙基-2-基}甲基-氨基甲酸苄酯(7B)
将(S)-2-[N-(苄氧羰基)-N-甲基]氨基丙酸(53.8mg，0.22mmol)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(64mg，0.22mmol)、二异丙基乙基胺(0.08mL，0.44mmol)和二氯甲烷5mL的混合液在室温搅拌0.5小时后，将(S)-2-氨基-2-环己基-N-(2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基)乙酰胺(50mg，0.165mmol)加入上述混合液中，室温反应16小时。过滤，经乙酸乙酯洗后得白色固体标题化合物(7B)20mg，收率23％，无需纯化，直接用于下一步。
1HNMR (300MHz，DMSO-d6)δ：11.05(s，1H)，9.33(s，1H)，8.24(s，1H)，7.40～7.27(m，5H)，5.19(s，2H)，4.95(m，1H)，2.95(s，3H)，2.54(m，4H)，1.74～1.68(m，15H)，1.38(d，3H)。
(S)-1-{(S)-2-{1-[2-(二苯甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-
基氨基}-1-环己基-2-氧代乙基-氨基}]-1-氧代丙基-2-基甲基氨基甲酸苄酯(7A)
在0℃下，将60％氢化钠(10mg，0.25mmol)加到(S)-1-{[(S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基氨基)乙基-氨基]-1-氧代丙基-2-基}甲基-氨基甲酸苄酯(124mg，0.22mmol)和N，N-二甲基甲酰胺5mL的混合液中。搅拌30分钟后，将N-二苯甲基-2-氯-乙酰胺(30mg，0.22mmol)加入上述反应液中，升温至80℃，搅拌反应2小时。TLC监测原料反应完毕，加入水30mL，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，柱层析分离得白色固体标题化合物53.5mg，收率32％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.22(m，1H)，9.10(s，1H)，8.15(m，1H)，8.01(s，1H)，7.35～7.31(m，15H)，6.10(m，1H)，5.10(m，2H)，4.72(m，3H)，4.30(m，1H)，2.86(s，3H)，2.50(m，4H)，1.66～1.58(m，10H)，1.34(d，3H)，1.19～1.15(m，5H)。
N-{(S)-2-{1-[2-(二苯甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基
氨基}-1-环己基-2-氧代乙基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(7)
将氢气通入到(S)-1-{(S)-2-{1-[2-(二苯甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基氨基}-1-环己基-2-氧代乙基-氨基}]-1-氧代丙基-2-基甲基氨基甲酸苄酯(100mg，0.13mmol)、10％Pd/C(10mg)和甲醇5mL混合液中，室温搅拌2小时。过滤，减压浓缩后，柱层析分离得白色固体标题化合物(7)33mg，收率36.0％，(HPLC：98.57％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.69(s，1H)，8.22(s，1H)，7.79～7.70(m，2H)，7.29～7.16(m，11H)，6.17(m，1H)，4.78(m，2H)，4.50(m，1H)，3.09(m，1H)，2.70(s，3H)，2.53(m，4H)，1.74(m，10H)，1.35(m，3H)，1.08(m，2H)，0.92(m，3H)。
MS(m/z)：[M+H]+612.3
实施例8：N-{{(S)-2-[2-(3-苯甲酰基甲基)]-1-(3-联苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基}-1-环己基-2-氧代乙基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(8)的合成
根据方案9中描述的程序制备标题化合物8(式8)。
方案9
1-(3-溴苯基)四氢吡唑-3-酮(8H)
在0℃、氮气保护下，将金属钠(3.45g，150mmol)加入到无水乙醇(200mL)中，搅拌1小时直至金属钠全部溶解。将3-溴苯肼盐酸盐(11.1g，50mmol)加入反应液中，搅拌30分钟后，向反应液中加入丙烯酰胺(3.9g，55mmol)，回流反应过夜。用LCMS监测反应完毕，蒸干溶剂后，加入冰水，用2N HCl水溶液调至溶液pH＝3，产品析出，过滤，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10～1∶3)得白色固体标题化合物(8H)(10g，84％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.23(t，3H，J＝8.4Hz)，7.15(s，1H)，7.06(d，2H，J＝7.8Hz)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，3.85(m，2H)，2.46(m，2H)。
MS(m/z)：[M+H]+241.1
1-(3-溴苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(8G)
在0℃，依次将1-(3-溴苯基)四氢吡唑-3-酮(10g，42mmol)和二氧化硒(0.5g，1.8mmol)加入到醋酸50ml中，接着将H2O2(10mL，88.1mmol)滴加到反应液中，且保持温度在5℃以下。加毕，搅拌反应1小时。后将反应液中加入冰水中，产品析出，过滤，水洗，干燥得标题化合物(8G)(9g，89％)，无需纯化，直接用于下一步。
MS(m/z)：[M+H]+239.3
1-(3-溴苯基)-4-硝基-1，2-二氢吡唑-3-酮(8F)
将1-(3-溴苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(9g，37.8mmol)溶于醋酸(100mL)中，将HNO3(10mL，63％，140mmol)滴加入上述溶液中，于70℃搅拌反应1小时，将反应液降至室温，倒入冰水中，析出固体，过滤，干燥得标题化合物(8F)(8g，75％)，不用纯化，直接用于下一步。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.24(s，1H)，8.12(s，1H)，7.89(d，1H，J＝6.9Hz)，7.59(d，1H，J＝6.9Hz)，7.49(t，1H，J＝8.1Hz)。
1-(3-联苯基)-4-硝基-1，2-二氢吡唑-3-酮(8E)
于氮气保护下，依次将碳酸钾(1.38g，10mmol)，Pd(PPh3)4(230mg，0.2mmol)和H2O(0.5mL)加到1-(3-溴苯基)-4-硝基-1，2-二氢吡唑-3-酮(1132mg，4mmol)、苯硼酸(488mg，4mmol)和DMF(20mL)的混合液中，室温搅拌1小时后，于80℃搅拌反应4h。加入水60mL，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，柱层析分离得白色固体标题化合物(8E)(900mg，80％)。
MS(m/z)：[M+H]+282.1
4-氨基-1-(3-联苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(8D)
将1-(3-联苯基)-4-硝基-1，2-二氢吡唑-3-酮(900mg，3.2mmol)溶于四氢呋喃30mL中，加入10％Pd/C(0.1g)后，于H2(4atm)下搅拌过夜，过滤后，蒸干溶剂，经乙醇重结晶后标题化合物(8D)(600mg，75％)。
MS(m/z)：[M+H]+252.1
(S)-2-[1-(3-联苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基]-1-环己基-2-氧代乙基
氨基甲酸苄酯(8C)
将(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-环己基乙酸(0.58g，2.0mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.14g，3.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺50mL的混合液在室温搅拌0.5小时后，将4-氨基-1-(3-联苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮(0.5g，2.0mmol)加入上述混合液中，室温反应12小时。反应液依次用水、饱和碳酸氢钠洗后，过滤，浓缩滤液，柱层析分离得白色固体标题化合物(8C)0.30g，收率30.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：8.10(m，1H)，7.98(s，1H)，7.74(m，1H)，7.77(s，1H)，7.72～7.33(m，14H)，5.32(m，1H)，5.12(s，2H)，4.22(m，1H)，1.89～1.51(m，11H)。
MS(m/z)：[M+H]+525.2
(S)-2-氨基-N-[1-(3-联苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基]-2-环己基乙酰胺
(8B)
将氢气通入到中间体(S)-2-[1-(3-苄基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基]-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(0.17g，0.3mmol)、10％Pd/C(0.03g)和四氢呋喃15mL的混合液中，室温搅拌3小时。过滤，减压浓缩后，得白色油状标题化合物(8B)0.097g，76.4％，无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(m/z)：[M+H]+391.2
(S)-1-{{(S)-2-[1-(3-联苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基]-1-环己基-2-氧
代乙基-氨基}-1-氧代丙基-2-基}-甲基氨基甲酸9-芴甲酯(8A)
将化合物(S)-2-[(N-9-芴甲氧羰基)-(N-甲基)]丙酸(0.11g，0.33mmol)、(S)-2-氨基-N-[1-(3-联苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑]-2-环己基乙酰胺(0.13g，0.33mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(96mg，0.5mmol)、1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)(67mg，0.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺25mL的混合液在室温搅拌反应14小时。TLC监测原料反应完毕，加入120mL，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，柱层析分离得标题化合物(8A)46mg，收率20％。
MS(m/z)：[M+H]+698.4
N-{{(S)-2-[2-(3-苯甲酰基甲基)]-1-(3-联苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨
基}-1-环己基-2-氧代乙基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺(8)
(S)-1-{{(S)-2-[1-(3-联苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基]-1-环己基-2-氧代乙基-氨基}-1-氧代丙基-2-基}-甲基氨基甲酸9-芴甲酯(30mg，0.04mmol)、3-溴代甲基苯基苯基酮(12mg，0.04mmol)、碳酸钾(12mg，0.08mmol)和N，N-二甲基甲酰胺15mL的混合液升温至140℃，搅拌反应3小时。TLC监测原料反应完毕，加入水100mL，用乙酸乙酯(35mL×3)萃取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，得淡黄色油状物，柱层析分离得白色固体标题化合物(8)9mg，收率32.1％，(HPLC：94.35％)。
1HNMR(300MHz，MeOD-d4)δ：8.48(s，1H)，7.99(m，1H)，7.86～7.37(m，18H)，5.51(s，2H)，4.47(m，1H)，2.64(s，3H)，1.48(m，3H)，1.89～1.51(m，11H)。
MS(m/z)：[M+H]+670.3
实施例化合物：
利用类似的起始原料，通过类似于上文所述的方法(方案1-方案9)制备下列化合物(表1)：
表1
| 编号 | 化合物结构 | MS ESI(M+H)+ |
生物活性试验
1.体外抑制体外肿瘤生长能力评价
细胞培养方法
培养液配方：RPMI 1640+10％FBS+50U/mL青霉素、50μg/mL链霉素；
细胞传代：细胞铺满培养瓶底部60-80％时传代。吸弃培养液，使用DPBS清洗2次，以0.05％胰蛋白酶-EDTA消化1-2min，加入新鲜的培养液终止消化，1/3-1/5比例传至新的培养瓶。
实验方法
细胞接种：取对数生长期的MDA-MB-231或DU145细胞，消化并计数，制备成合适浓度的单细胞悬液。以6000/孔接种到96孔板中，放入细胞培养箱中孵育24小时；化合物以新鲜的培养液稀释至100μM，以5倍倍比稀释。设有正常细胞对照、培养液空白对照、阳性化合物对照，每个处理设置双孔；
作用72小时后。每孔加入CCK-8溶液，培养箱中作用4小时，然后用酶标仪测定450nm下的OD值。
结果处理
存活率计算：(OD实验组-OD空白)/(OD正常对照-OD空白)×100％；
作存活率-化合物浓度曲线，并使用Origin 8.0软件拟合，得到IC50值。
表2中示出表1化合物对于人乳腺癌MDA-MB-231细胞的IC50值，其中A表示受试的化合物IC50≤10μM，B表示受试的化合物IC50的值大于10μM但≤50μM，C表示受试的化合物IC50的值在大于50但是≤100μM。表1显示，本申请的化合物对于人乳腺癌MDA-MB-231细胞的具有较好的治疗作用。
2.化合物体外代谢稳定性的测定
将待测化合物溶解在乙腈或乙腈-水(1/1，V/V)中，制成浓度为1mM的储备液。将2μL储备液加入离心管中，然后加入148μL磷酸缓冲液(50mM，pH7.4)和10μL肝微粒体(蛋白浓度为20mg/mL)混悬液，混匀后于37℃水浴中预孵3分钟，然后加入40μL NADPH发生体系(含有NADP+：6.5mM；葡萄糖-6-磷酸盐：16.5mM；MgCl2：16.5mM；葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶：2U/mL)启动反应，于37℃水浴中孵育1小时后加入400μL乙腈终止反应，涡旋震荡3分钟，离心(13,000rpm)5分钟，取上清液用HPLC检测剩余药物浓度Cr。
平行制备的0分钟反应样品：将混合体系于37℃预孵3分钟，取出后加入400μL乙腈，然后加入40μL NADPH发生体系。涡旋震荡3分钟后，离心5分钟，取上清液用HPLC检测药物浓度C0。
药物在孵育体系中的剩余百分比按照下式计算：
药物剩余(％)＝Cr÷C0×100％
表1中部分化合物的稳定性数据示于表2中。
表2.化合物活性数据
本说明书中所有引用的文献，其内容全部引入本申请作为参考。
Claims (18)
1.通式(I)化合物及其药物可接受的盐：
其中：
R1和R2各自独立地为H、烷基、环烷基；或者R1和R2与它们所连接的N原子共同形成杂环基；
X选自下述基团(1)或(2)：
其中
R3为H或者烷基，烯基、炔基、环烷基；
R4为H或烷基、环烷基、杂环基；
U为O、S；
Y为-O-、-S-、-NR7-，其中R7为H、烷基、或环烷基；
A为取代或未取代的具有含有一到四个氮原子的C2-C10杂环基，
G为H、烷基、环烷基、亚烷基环烷基、亚烷基芳基、亚烷基杂芳基或R10；
R10为亚烷基-V-亚烷基-K-亚烷基-W，其中V为一个键、亚芳基、亚杂芳基、亚烯基亚芳基或亚烯基亚杂芳基；K为-CO-、-SO-、-O-、-S-、-S(O)2-、-SO2-NR11-、-CONR11-、-NR11CO-、-COO-、-OCO-、-NR11-或-CONR11，R11为H或烷基；W为H、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、亚烯基芳基或亚烯基杂芳基，
并且其中，所述烷基、烯基、炔基、或环烷基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、烷氧基、烷硫基、氨基、或一或二烷基氨基；所述每个芳基、芳杂基或杂环基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷基氧基、烷基硫基、环烷基、环烷基氨基酰基、芳基烷基、烷基酰基、杂环基酰基、芳基酰基、芳基氨基酰基、杂芳基氨基酰基、芳基烷基酰基、芳基烷基氨基酰基、芳基烯基酰基氨基、氨基、或一或二烷基氨基。
2.根据权利要求1的化合物及其药物可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、或C3-C10环烷基；或者R1和R2与它们所连接的N原子共同形成3-7元杂环基；
R3为H、C1-C6烷基，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基；
R4为H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或C3-C10杂环基；
Y为-O-、-S-、-NR7-，其中R7为H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
A为选自任一具有以下结构的基团：
其中
A1为CR9或者N；
R8为H、卤素、-OH、-SH、-CN、-SCN、-NO2、C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C10环烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-S-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-NH-C1-C6烷基、或-C1-C6亚烷基-CONH-C1-C6烷基；
R9为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或-C1-C6亚烷基-C3-C10环烷基；
G为H、-C1-C6烷基、-(CH2)0-6-C3-C10环烷基、-C1-C6亚烷基-C6-C14芳基、-C1-C6亚烷基-C2-C10杂芳基或R10；
R10为-C1-C6亚烷基-V-C0-C6亚烷基-K-C0-C6亚烷基-W，其中V为一个键、C6-C14亚芳基、C2-C10亚杂芳基、C2-C4亚烯基C6-C14亚芳基或C2-C4亚烯基C2-C10亚杂芳基；K为-CO-、-SO-、-O-、-S-、-S(O)2-、-SO2-NR11-、-CONR11-、-NR11CO-、-COO-、-OCO-、-NR11-或-CONR11，R11为H或-C1-C6烷基；W为H、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C14芳基、C2-C10杂芳基、C2-C4亚烯基C6-C14芳基或C2-C4亚烯基C2-C10杂芳基，
并且其中，上述烷基、烯基、炔基、或环烷基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、或一或二(C1-C6烷基)氨基；上述每个芳基、芳杂基或杂环基可任意被一个或多个以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基氨基酰基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基、C3-C10杂环基酰基、C6-C14芳基酰基、C6-C14芳基氨基酰基、C2-C10杂芳基氨基酰基、C6-C14芳基C1-C6烷基酰基、C6-C14芳基C1-C6烷基氨基酰基、C6-C14芳基C2-C4烯基酰基氨基、氨基、一或二(C1-C6烷基)氨基或-CF3。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其药物可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基，其中所述烷基或环烷基可任意被一个或多个F或Cl取代。
4.如权利要求1-3任意权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐，其中：
R3为H或者C1-C6烷基、C3-C8环烷基，其中所述烷基或环烷基可任意被一个或多个F或Cl取代，优选为H或者C1-C4烷基。
5.如权利要求1-4任意权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐，其中R4为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-7元杂环基，其中所述烷基或环烷基可任意被一个或多个F或Cl取代，优选为H或者C1-C4烷基。
6.如权利要求1-5任意权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐，其中U为O。
7.如权利要求1-6任意权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐，其中Y为-NR7-，其中R7为H、C1-C6烷基，优选为-NH-。
8.如权利要求1-7任意权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐，其中R8为H、F、Cl、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C8环烷基，优选为H、F、Cl、C1-C6烷基。
9.如权利要求1-8任意权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐，其中R9为H、C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C8环烷基，优选为H、C1-C6烷基。
10.如权利要求1-9任意权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐，其中：
G为-C1-C6烷基、-(CH2)1-6-芳基、-(CH2)1-6-杂芳基、-(CH2)1-6-C(O)NH-C1-C6亚烷基-芳基、-(CH2)1-6-C(O)NH-C1-C6亚烷基-杂芳基、-(CH2)1-6-C(O)NH-C3-C8环烷基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)NH-C3-C8环烷基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)NH-杂芳基、-(CH2)1-6-亚杂芳基-C(O)NH-C3-C8环烷基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)NH-(CH2)1-6-芳基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)-芳基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)-杂芳基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)-杂环基、-(CH2)1-6-亚芳基-NHC(O)-CH＝CH-芳基、-(CH2)1-6-亚杂芳基-C(O)-芳基，
其中所述芳基选自可被一个或多个卤素或C1-C6烷基任意取代的苯基、萘基；所述杂芳基选自含一至三个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到十元芳香杂环基，优选含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到十元芳香杂环基、更优选为含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到六元芳香杂环基；所述杂环基为具有一至三个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到十元非芳香杂环基，优选含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到十元非芳香杂环基、更优选为含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到六元非芳香杂环基；所述环烷基或杂环基可任选地与所述芳基稠合。
11.如权利要求1-10任意权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐，其中：
G为-(CH2)1-6-芳基、-(CH2)1-6-杂芳基、-(CH2)1-6-C(O)NH-C1-C6亚烷基-芳基、-(CH2)1-6-C(O)NH-C3-C7环烷基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)NH-C3-C7环烷基、-(CH2)1-6-C(O)NH-C3-C8环烷基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)NH-杂芳基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)NH-(CH2)1-6-芳基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)-芳基、-(CH2)1-6-亚芳基-C(O)-杂环基、-(CH2)1-6-亚芳基-NHC(O)-CH＝CH-芳基、-(CH2)1-6-亚杂芳基-C(O)-芳基；
其中所述芳基选自可被一个或多个卤素任意取代的苯基、萘基；所述杂芳基选自含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到十元芳香杂环基、优选为含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到六元芳香杂环基；所述杂环基为具有一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到十元非芳香杂环基、优选为含一至二个选自氮原子、硫原子、氧原子的五到六元非芳香杂环基；所述环烷基或杂环基可任选地与所述芳基稠合。
12.如权利要求1-11任意权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐，其中所述基团(1)具有下式结构：
基团(2)具有下式结构：
其中，R3和R4的定义同前。
13.如权利要求1-12任意权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐，其中所述芳基选自：苯基或萘基，其可任选地被一个或多个选自下列基团取代：F、C1、C1-C6烷基，C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基。
14.如权利要求1-13任意权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐，其中所述杂环基选自：吡咯烷基、二氢吡咯基、二氧六环基、二氧杂环戊基、哌嗪基、四氢吡啶基、喹啉烷基、氧代喹啉烷基、2-氧代-六氢喹啉基如2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、氧代吡唑烷基、二氢吡唑基、氧代二氢吡唑基如2-，3-或5-氧代二氢吡唑-4-基、噻唑烷基、噻唑啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二噻烷基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基及1，1-二氧代-硫代吗啉基。
15.如权利要求1-14任意权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐，其中所述杂芳基选自苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、噁唑基、吩嗪基、丫啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基。
16.下列化合物及其药物可接受的盐：
N-{2-[2-(二苯甲基-氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{(S)-1-环己基-2-氧代-2-{2-氧代-1-[2-氧代-2-((S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基氨基}乙基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{1-[(2-二苯甲基-氨基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊基并吡啶-3-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{(S)-1-环己基-2-氧代-2-{2-氧代-1-[2-氧代-2-((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基氨基}乙基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{2-氧代-1-[2-氧代-2-(苯乙基-氨基)乙基]-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-氧代-1-苯丙基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基氨基)-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{(S)-1-异丙基-2-氧代-2-{2-氧代-1-[2-氧代-2-((S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基氨基}乙基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基氨基)-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{2-氧代-1-[2-氧代-2-(苯丙基氨基)乙基]-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-氧代-1-苯丁基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基氨基)-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{1-[2-(2-氟苯基-乙基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{1-[2-(3-氟苯基-乙基-氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{1-[2-(4-氟苯基-乙基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{1-[2-(2-氯苯基-乙基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{1-[2-(3-氯苯基-乙基-氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{1-[2-(4-氯苯基-乙基-氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{2-[2-(苯丙基氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{2-{2-[3，3-(二苯丙基)-氨基]-2-氧代乙基}-3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{2-[2-(3-氯苯基-乙基-氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{1-[-(3，3-二苯基-丙基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-[1-(3-苯甲酰基苄基)-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基]-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-[2-(3-苯甲酰基苄基)-3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基]-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{2-[3-(4-氟苯甲酰基)苄基]-3-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-[2-(3-苯甲酰基苄基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基]-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{2-[3-(4-氟苯甲酰基)苄基]-3-氧代-1-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-[2-(3-苯甲酰基苄基)-1-(二苯基-3-基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基]-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-[1-(3-氟苯基)]-3-氧代-2-{2-氧代-2-[(S)-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-[1-(二苯基-3-基)]-3-氧代-2-{2-氧代-2-[(S)-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{1-(二苯基-3-基)-3-氧代-2-[2-氧代-2-(苯乙基-氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{1-(二苯基-3-基)-3-氧代-2-[2-氧代-2-(二苯甲基-氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
3-{{4-[(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺基]-5-氧代-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}甲基}-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺，
N-[2-(3-苯甲酰基苄基)-1-(3-苄基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基]-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-[1-(3-苄基苯基)]-3-氧代-2-{2-氧代-2-[(S)-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
3-{{4-[(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺基]-5-氧代-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}甲基}-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺，
3-{{4-[(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺基]-5-氧代-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}甲基}-N-环丙基苯甲酰胺，
3-{{4-[(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺基]-5-氧代-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}甲基}-N-环戊基苯甲酰胺，
3-{{4-[[(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺基]-5-氧代-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}甲基}-N-苄基苯甲酰胺，
N-{{(S)-2-[2-(3-苯甲酰基甲基)]-1-(3-联苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基氨基}-1-环己基-2-氧代乙基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
3-{{4-[(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺基]-5-氧代-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}甲基}-N-吗啉苯甲酰胺，
(E)-N-{3-{{2-(二苯基-3-基)-4-[(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基}甲基}苯基}-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺，
N-{2-{[5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺，
N-{2-{[5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基]甲基}-1-苯基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基}-(S)-2-(甲基-氨基)丙酰胺。
17.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体。
18.权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐、或者权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物优选为人类增殖疾病优选为肿瘤的药物中的用途。
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