KR20180080190A - 인간 키티나제 저해제로서 유용한 치환된 아미노트라이아졸 - Google Patents

인간 키티나제 저해제로서 유용한 치환된 아미노트라이아졸 Download PDF

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실비아 올리에니차크
보이치에흐 제이. 체스트코프스키
미갈 씨. 피에트로비츠
야체크 피. 오자크
아담 에이. 골비아우스키
아그니에시카 바르토세비쵸
엘즈비에타 풀루타
미갈 엘. 코왈스키
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Abstract

복소환식 고리로 자체가 치환된 피페리딘일 고리로 치환된 아미노 트라이아졸 화합물이 개시된다. 이들 화합물은 산성 포유류 키티나제 및 키토트리오시다제의 저해제이다. 또한 알레르겐에 의해 야기되는 천식 반응뿐만 아니라 급성 및 만성 염증성 질환, 자가면역 질환, 치과 질환, 신경학적 질환, 대사 질환, 간 질환, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막증 및 암을 치료하기 위해 화합물을 이용하는 방법이 개시된다.

Description

인간 키티나제 저해제로서 유용한 치환된 아미노트라이아졸
관련 출원
본 출원은 2015년 9월 4일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/214,299호에 대한 우선권의 유익을 주장하며, 이의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
산성 포유류 키티나제(AMCase; Mr = 대략 52.2kD)는 전형적으로 위, 침샘 및 폐에서 발견되는 분비 효소이다. 이는 산성 pH 최적값을 가진다는 점에서 포유류 효소 중에서 독특하며, 상기 효소는 인공 키틴-유사 기질의 가수분해를 촉매한다. 이는 IL-13-의존적 메커니즘을 통한 Th2 염증 동안 유도된다. 키티나제는 기생충 및 다른 감염성 제제에 대한 선천성 면역에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 조절장애 방식으로 생성될 때, 효소는 또한 알레르기 및/또는 천식의 발병에서 중요한 역할을 할 수 있다.
천식은 가역적 기도 막힘 및 기도 과민성(airway hyperresponsiveness: AHR)의 재발 에피소드를 특징으로 하는 기도의 만성 염증성 질환이다. 전형적인 임상 징후는 생명을 위협하거나 또는 치명적일 수 있는 숨가쁨, 천명, 기침 및 흉부 교획감을 포함한다. 현재의 요법이 증후성 기관지 경련 및 폐 염증을 감소시키는 데 중점을 두지만, 천식 환자에서의 가속화된 폐 악화에서 장기간 기도 리모델링 역할의 커져가는 인식이 있다. 기도 리모델링은 상피 민무늬근 및 근섬유아세포 과형성 및/또는 화생, 상피하부 섬유증 및 기질 침착을 포함하는 다수의 병리학적 특징을 지칭한다.
일반적으로 알레르기성 천식은 공기로 운반되는 알레르겐에 대한 부적절한 염증 반응에 의해 개시되는 것으로 받아들여진다. 천식 환자의 폐는 림프구, 비만세포 및, 특히, 호산구의 강한 침윤을 보여준다. AMCase는 항원-감작 및 시험감염 및 IL-13-유전자 이식 마우스로부터의 폐에서 현저하게 발현된다. AMCase mRNA는 알려진 폐 질환이 없는 환자로부터의 폐 조직에서 용이하게 검출되지 않지만, 천식이 있는 환자로부터의 조직 내 상피 세포 및 상피하 세포에서 조직학적으로 및 형태측정에 의해 검출되었다.
예비적 공개 연구(Zhu Z, Zheng T, Homer RJ, Kim YK, Chen NY, Cohn L, Hamid Q, and Elias JA. Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation. Science 304: 1678-1682, 2004; Matsumoto T, et al. Demethylallosamidin, a chitinase inhibitor, suppresses airway inflammation and hyperresponsiveness. Biochem Biophys Res Commun 390: 103-108, 2009)는 알레르기성 천식의 뮤린 모델에서 AMCase가 Th-2 유도 염증 반응에서 어떤 역할을 한다는 것을 시사한다. Th-1 반응은 연루된 것으로 보이지 않는다. Th-1을 발현시키지만, Th-2를 발현시키지 않는 마우스 모델에서 치료적 효과는 관찰되지 않았다(Fitz LJ, et al. Acidic mammalian chitinase is not a critical target for allergic airway disease. Am J Respir Cell Mol Biol 46: 71-9, 2011). 이 결과는 Th-1 세포가 병원균에 대한 숙주 방어에 주로 연루되기 때문에 예상되었다.
키토트리오시다제 1(CHIT1, Mr = 대략 52kD 또는 대략 39kDa)은 키틴-함유 진핵 병원균의 세포벽을 분해시키는 선천성 면역 매개체로서 골수 세포 및 폐 상피 세포에서 현저하게 발현되는 키티나제이다. CHIT1은 내부 키틴 용해성과 글리코실 전달 활성을 둘 다 갖는 순환 효소이다. 키틴 인식과 선천성 면역 반응에서 그의 역할 이외에, CHIT1은 섬유성 폐 질환의 발병에 연루된다. 폐 섬유증은 블레오마이신-유도된 폐 섬유증 동물 모델에서 CHIT1 넉아웃 마우스에서 상당히 감소되었고, 이 키티나제는 폐에서의 조직 리모델링 및 섬유화에서 어떤 역할을 한다는 것이 시사되었다.
특발성 폐섬유증(IPF)은 진단 후 단지 3 내지 5년의 중위 생존을 갖는 현재의 약학적 요법에 대해 난치성인 진행성 섬유 증식성 장애이다. IPF는 폐 실질(parenchyma)의 정상 구조를 파괴하는 과량의 기질 침착물을 특징으로 하는 파괴적인 질환이다. IPF의 중요한 병리학적 특징은 폐의 섬유모세포 병소, 폐의 벌집모양 외관과 관련된 상피 낭종의 면적, 및 II형 세포 과형성 면적과 관련된 경증의 림포형질세포 간질 염증을 포함한다. 폐 섬유증의 각각의 형태의 발병은 불량하게 이해된 채로 남아있다. 그들은 각각 호흡곤란이 증가함에 따라 폐 기능의 진행성 상실을 초래하고, 대부분의 형태는 궁극적으로는 사망을 초래한다.
IPF 환자의 불량한 예후는 특히 CHIT1에 의해 IPF에서 임상적 결과를 개선시키기 위한 치료 전략으로서 사용될 수 있는 신규한 표적에 대한 큰 필요를 생성한다. CHIT1 과발현은 IPF를 포함하는 섬유성 간질성 폐 질환(ILD)(Bargagli W et al. Chitotriosidase activity in patients with interstitial lung diseases. Respir Med. 101(10):2176-81, 2007) 및 염증 및 조직 리모델링을 특징으로 하는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)(Letuve S et al. Lung chitinolytic activity and chitotriosidase are elevated in chronic obstructive pulmonary disease and contribute to lung inflammation. Am J Pathol. 176(2):638-49, 2010)에서 나타났으며, 흥미롭게도 TGFβ 신호전달의 강한 증폭자가 되는 것으로 나타났다(Lee CG et al. Chitinase 1 is a biomarker for and therapeutic target in scleroderma-associated interstitial lung disease that augments TGF-β1 signaling. J Immunol. 189(5):2635-44, 2012). 연구는 CHIT1 활성이 대조군에 비해 IPF 환자의 BAL에서 상승되었다는 것을 나타내는데, 이는 IPF 환자로부터의 폐에서 보이는 리모델링 및 조직 손상을 초래할 수 있다는 것을 시사한다. 이렇게 해서, CHIT1은 다른 ILD의 섬유화, 예컨대 전신 경화증(SSc)의 섬유화에 연루될 수 있다는 것을 생각할 수 있으며, 폐 연루된 환자 그룹은 질환 중증도와 상관관계가 있는 고수준의 순환 CHIT1 활성을 나타낸다.
AMCase 및 CHIT1에 의해 매개되는 질환, 장애 및 병태를 이하에 더 상세하게 논의한다.
AMCase 및 CHIT1을 저해하는 치환된 아미노 트라이아졸이 기재되었다(국제 특허 출원 공개 WO 2015/095701, 및 미국 가출원 특허 제62/094,446호 참조).
AMCase 및 CHIT1의 저해를 연구하기 위한 그리고 AMCase 또는 CHIT1의 상승된 발현과 관련된 병태, 예컨대 천식 및 알레르기성 반응 또는 COPD 및 섬유 증식성 장애의 치료를 발견하기 위한 진행 중인 요구가 있다. 특히, AMCase 및 CHIT1을 효과적으로 저해하고, 따라서 이들 병태의 치료를 위한 치료제로서 작용할 수 있는 새로운 분자 스캐폴드에 대한 필요가 있다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체 이성질체 또는 다형체를 제공한다,
Figure pct00001
식 중:
W는 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시- 또는 (C1-C3)알킬티오-이고;
X는 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C((C1-C3)알킬)2- 또는 -C(O)-이며;
Y는 단일 결합, -CH-, -CHCH2-, -CH2CH-, -C=CH-, -CH=C-, -N-, -O-, -OCH2-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
Y가 단일 결합, -O-, -OCH2-, -S(O)- 또는 -S(O)2-라면, R1은 없고;
R1은 H, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)아릴(C1-C6)알킬, -C(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -C(O)N((C1-C6)할로알킬)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -S(O)2NH(헤테로아릴), -S(O)2N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)2NHC(O)아릴, -S(O)2NHC(O)아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2(C1-C6)알킬, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2(C1-C6)할로알킬, -NHS(O)2아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2헤테로아릴, -NHS(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2(C1-C6)알킬, -C(O)NHS(O)2아릴, C(O)NHS(O)2((C1-C6)할로알킬), -C(O)NHS(O)2(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2헤테로아릴, -C(O)NHS(O)2(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -P(O)(OH)2, -((C1-C6)알킬렌)C(O)OH, -((C1-C6)알킬렌)C(O)O(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -C≡CH, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)머캅토알킬- 또는 -C(O)헤테로사이클릴이고;
Z는 -CH-, -C(O)-, -C((C1-C3)알킬)- 또는 -C(=CH2)-이며;
Z가 -C(O)-라면, R2는 없고,
R2는 H, OH, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -C(O)N((C1-C6)할로알킬)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -S(O)2NH(헤테로아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6) 알킬), -S(O)2N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)2NHC(O)아릴, -S(O)2NHC(O)아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2(C1-C6)알킬, -NHS(O)2아릴, NHS(O)2(C1-C6)할로알킬, -NHS(O)2아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2헤테로아릴, -NHS(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH아릴, -NHC(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2(C1-C6)알킬, -C(O)NHS(O)2아릴, C(O)NHS(O)2((C1-C6)할로알킬), -C(O)NHS(O)2(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2헤테로아릴, -C(O)NHS(O)2(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -P(O)(OH)2, 아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -C≡CH, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)머캅토알킬- 또는 -C(O)헤테로사이클릴이며;
또는 R1 및 R2는 개재 원자와 함께 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
R3은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, 또는 -C≡CH이며;
R4는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬- 또는 (C1-C4)하이드록시알킬이고;
R5는 H, 할로, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -OH, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시, -SH, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, -NC, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2 또는 -C≡CH이며; 그리고
R6은 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -SH이거나; 또는
R6은 그것을 보유하는 탄소 원자와 함께, -C(O)-를 나타내되;
여기서:
알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬 또는 하이드록시알킬의 임의의 존재는 -OH, 할로, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -CN, -NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)알킬 및 -C(O)N((C1-C6)알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체 이성질체 또는 다형체를 제공한다,
Figure pct00002
,
식 중:
W는 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시- 또는 (C1-C3)알킬티오-이고;
X는 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C((C1-C3)알킬)2-, -C(O)-, -CH2O-, -CH2NH- 또는 -CH2N((C1-C3)알킬)-이되, X가 -CH2O-, -CH2NH- 또는 -CH2N((C1-C3)알킬)-일 때, O 또는 N 원자는 고리 A에 공유 결합되며;
고리 A는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R3은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2 또는 -C≡CH이며;
R4는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬- 또는 (C1-C4)하이드록시알킬이고;
R5는 H, 할로, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -OH, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시, -SH, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, -NC, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, 또는 -C≡CH이며; 그리고
R6은 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -SH이거나; 또는
R6은 그것을 보유하는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 나타내되;
여기서:
알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬 또는 하이드록시알킬의 임의의 존재는 -OH, 할로, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -CN, -NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)알킬 및 -C(O)N((C1-C6)알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또한 본 명세서에서 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
특정 양상에서, 약제학적 조성물은 또한 스테로이드, 막 안정제, 5LO 저해제, 류코트라이엔 합성 및 수용체 저해제, IgE 아이소타입 전환 또는 IgE 합성, IgG 아이소타입 전환 또는 IgG 합성의 저해제, β-작용제, 트립타제 저해제, 아세틸로살리실산, COX 저해제, 메토트렉세이트, 항-TNF 약물, 리툭신, PD4 저해제, p38 저해제, PDE4 저해제 및 항히스타민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제2 치료제를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 세포 또는 조직을 본 발명의 적어도 1종의 화합물과, 또는 본 발명의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 또는 조직에서 산성 포유류 키나제를 저해하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 세포 또는 조직을 본 발명의 적어도 1종의 화합물과, 또는 본 발명의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 또는 조직에서 키토트리오시다제 1(CHIT1)을 저해하는 방법을 제공한다.
또한 본 명세서에서 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 산성 포유류 키티나제의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, CHIT1의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한 본 명세서에서 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기성 질환, 급성 및 만성 염증성 질환, 자가면역 질환, 치과 질환, 신경학적 질환, 대사 질환, 간 질환, 신장 질환, 피부 질환, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막증, 섬유증 장애, 저장 질환, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명은 추가로 세포 또는 조직을 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포 또는 조직에서 키토트리오시다제 및 산성 포유류 키티나제를 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명은 복소환식 고리(예를 들어, 치환된 몰폴린 또는 피페라진)를 갖는 아미노 트라이아졸 4-아미노 피페리딘 소분자 화합물의 화학적 변형이 분자의 강성을 증가시켜, 그의 분자 기하구조를 고정시킨다는 예상치 못한 발견에 기반한다. 이 기하측정 강성은 수많은 분자 특성을 유리하게 변화시키고, 산성 포유류 키티나제에 대해 예상치 못한 저해 효능을 수득한다.
따라서 본 발명에 따른 아미노 트라이아졸 화합물은 상향조절 및 하향조절된 AMCase 활성과 관련된 장애, 예컨대 천식 및 알레르기 반응뿐만 아니라 상향조절 및 하향조절된 CHIT1 활성과 관련된 해당 장애의 치료에서 유용하다.
정의
본 명세서에서 단수 항목은 항목의 하나 이상의 문법적 대상(즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "구성요소"는 하나의 구성요소 또는 하나 초과의 구성요소를 의미한다.
용어 "기" 및 "라디칼"은 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되고, 공유 결합(또는 이전의 어구로부터의 결과로서의 결합)에 의해 분자의 나머지에 결합되는 당해 분자의 일부를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 단일 파선 "-" 또는 이중 파선 "="에 선행하고/하거나 후속되어 명명된 치환체와 그의 모 모이어티 사이의 결합의 결합 순서를 나타낼 수 있고; 단일 파선은 단일 결합을 나타내며, 이중 파선은 이중 결합을 나타낸다. 단일 또는 이중 파선이 없을 때, 치환된 그의 모 모이어티 사이에 단일 결합이 형성된다는 것이 이해되며; 추가로 파선이 다르게 표시되지 않는 한, 치환체는 "좌측에서 우측으로" 읽도록 의도된다. 예를 들어, (C1-C6)-알콕시카본일옥시 및 -OC(O)(C1-C6)알킬은 동일한 작용기를 나타내고; 유사하게, 아릴알킬 및 -알킬아릴은 동일한 작용기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "단일 결합"은 2개의 원자 사이의 단일 공유 결합, 예컨대 C-C, C-H 또는 C-O를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 당업계의 용어이고, 직쇄 알킬기 및 분지쇄 알킬기를 포함하는 포화된 지방족기를 지칭한다. C 다음의 아래첨자는 직쇄 또는 분지쇄 알킬의 탄소 원자 수(또는 수의 범위)를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격에서 약 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C30, 분지쇄에 대해 C3-C30), 및 대안적으로는, 약 20개 이하, 10개 이하, 또는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소를 가진다. (C1-C6 알킬)의 대표적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. C1-C3 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필을 포함한다. 알킬은 이미 나타낸 바와 같이 더 큰 모이어티, 예컨대 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬의 일부를 나타낼 수 있다. (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬은 (C1-C3)알킬 모이어티를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
용어 "사이클로알킬"은 각각 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 단환식 또는 이환식 또는 브릿지된 포화 또는 부분적으로 포화된 탄소환식 고리를 의미한다. 특정 사이클로알킬은 그들의 고리 구조에 3 내지 8개, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 특정 사이클로알킬은 그들의 고리 구조에 5 내지 12개의 탄소 원자를 가지고, 고리 구조에 6 내지 10개의 탄소를 가질 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는, 단환식 포화 탄소환식을 나타내는 (C3-C7)사이클로알킬이다. 단환식 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 이환식 사이클로알킬 고리계는 브릿지된 단환식 고리 및 축합된 이환식 고리를 포함한다. 브릿지된 단환식 고리는 단환식 고리의 2개의 비인접 탄소 원자는 1 내지 3개의 추가적인 탄소 원자의 알킬렌 브릿지(즉, 형태 -(CH2) w -의 브릿징 기, 여기서 w는 1, 2 또는 3임)에 의해 연결되는 단환식 사이클로알킬 고리를 포함한다. 이환식 고리계의 대표적인 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[4.2.1]노난을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 축합된 이환식 사이클로알킬 고리계는 페닐, 단환식 사이클로알킬, 단환식 사이클로알켄일, 단환식 헤테로사이클릴, 또는 단환식 헤테로아릴 중 하나에 축합된 단환식 사이클로알킬 고리를 포함한다. 브릿지된 또는 축합된 이환식 사이클로알킬은 단환식 사이클로알킬 고리 내에 포함된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 사이클로알킬기는 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 축합된 이환식 사이클로알킬은 페닐 고리, 5 또는 6원 단환식 사이클로알킬, 5 또는 6원 단환식 사이클로알켄일, 5 또는 6원 단환식 헤테로사이클릴, 또는 5 또는 6원 단환식 헤테로아릴 중 하나에 축합된 5 또는 6원 단환식 사이클로알킬 고리이되, 축합된 이환식 사이클로알킬은 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬알킬"은 하나 이상의 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로헥실메틸기이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴"은 혼선을 피하기 위해 불포화도가 방향족 고리계를 생성하지 않고, 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함하는 3 내지 14, 또는 3 내지 12개의 원자를 갖는, 완전히 포화될 수 있거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함할 수 있는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 비방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다. 더 바람직한 헤테로사이클로알킬기는 5 내지 10개의 고리 구성원을 가지며, 여기서 고리 구성원 중 1 내지 4개는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 남은 고리 원자는 C이다. 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 예시의 목적을 위해, 다음은 복소환식 고리의 예이다: 아지리딘일, 아지리딘일, 옥시란일, 티이란일, 티이렌일, 다이옥시란일, 다이아지린일, 다이아제판일, 1,3-다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티올란일, 1,3-다이티안일, 이미다졸리딘일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸리딘일, 아제틸, 옥세탄일, 옥세틸, 티에탄일, 티에틸, 다이아제티딘일, 다이옥세탄일, 다이옥세텐일, 다이티에탄일, 다이티에틸, 다이옥살란일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아진일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 아제핀, 아제티딘일, 몰폴린일, 옥사다이아졸린일, 옥사다이아졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 옥소피페리딘일, 옥소피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 피롤린일, 피롤리딘일, 퀴뉴클리딘일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 티아다이아졸린일, 티아다이아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 티오몰폴린일, 1,1-다이옥시도티오몰폴린일(티오몰폴린 설폰), 티오피란일 및 트라이티안일. 헤테로사이클릴기는 이하에 기재되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴렌"은 3 내지 10원 및 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 2가 헤테로사이클릴(헤테로사이클로알킬) 기, 즉, 환식 알킬렌기를 지칭한다. 예는 피페리딘-2,3-다이카복실산이며, 즉, 해당 화합물에서, 피페리딘 고리는 헤테로사이클릴렌기이다.
용어 "헤테로원자"는 당업계에 인식되고, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 예시적인 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄 및 대안적으로는 산소, 질소 또는 황을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클로알킬(즉, 헤테로사이클릴) 기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알켄일"은 2 내지 10개의 탄소를 포함하고, 2개의 수소의 제거에 의해 형성된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 알켄일은 2 내지 6개의 탄소를 포함한다. 알켄일의 대표적인 예는, 에텐일, 2-프로펜일, 2-메틸-2-프로펜일, 3-뷰테닐, 4-펜텐일 및 5-헥센일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알켄일 기의 불포화 결합(들)은 모이어티의 어디에서나 위치될 수 있고, 이중 결합(들)에 대해 (Z) 또는 (E) 입체배치를 가진다. 이중 결합에 관해 그들의 입체배치만이 상이한 분자는 기하 이성질체로 불린다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킨일"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킨일의 대표적인 예는 아세틸렌일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 3-뷰틴일, 2-펜틴일 및 1-뷰틴일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 당업계에 인식되며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 상기 나타낸 바와 같은 알킬기의 2개의 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 2라디칼에 관한 것이다. 일 실시형태에서 알킬렌은 2치환된 알칸, 즉, 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미노, 포스포네이트, 포스피네이트, 카본일, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 사이아노 등과 같은 치환체를 갖는 2개의 위치에서의 알칸 치환체를 지칭한다. 즉, 일 실시형태에서, "치환된 알킬"은 "알킬렌"이다.
용어 "아미노"는 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 비치환 및 치환된 아민을 둘 다, 예를 들어 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 모이어티를 지칭한다:
Figure pct00003
식 중, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, -(CH2)x-Rd를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완전하게 하고; Rd는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴 또는 폴리사이클릴을 나타내며; 그리고 x는 0 또는 1 내지8 범위의 정수이다. 특정 실시형태에서, Ra 또는 Rb 중 하나만이 카본일일 수 있고, 예를 들어, Ra, Rb 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 다른 실시형태에서, Ra 및 Rb(및 선택적으로 Rc)는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일 또는 -(CH2)x-Rd를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미도"는 -NHC(=O)-를 의미하되, 아미도기는 질소를 통해 모 분자 모이어티에 결합된다. 아미도의 예는 알킬아미도, 예컨대 CH3C(=O)N(H)- 및 CH3CH2C(=O)N(H)-를 포함한다.
용어 "아실"은 기술 용어이고, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 임의의 기 또는 형태 RCO-의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 임의의 유기기, 예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬이다. 대표적인 아실기는 아세틸, 벤조일 및 말론일을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 치환되는 알킬기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 용어 "아미노알킬"은 아미노메틸기를 지칭한다.
용어 "아미노아실"은 기술 용어이며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 하나 이상의 아미노기로 치환되는 아실기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노티온일"은 아미노아실의 유사체를 지칭하며, 이때 RC(O)-의 O는 황으로 대체되고, 따라서 형태 RC(S)-를 가진다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아자이드" 또는 "아지도"는 -N3 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카본일"은 -C(=O)-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "티오카본일"은 -C(=S)-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭한다. (C1-C6)알킬티오의 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 및 tert-뷰틸티오를 포함한다. (C1-C3)알킬티오의 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오 및 n-프로필티오를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "머캅토알킬"은 -SH 모이어티로 치환되는 알킬기를 지칭한다. (C1-C6)머캅토알킬의 대표적인 예는 머캅토메틸, 머캅토에틸 및 머캅토-n-프로필을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카복시"는 -CO2H 기를 의미한다. 이 기는 다른 치환체, 예컨대 카복시메틸, 즉, HO2C-CH2-의 일부를 형성할 수 있다.
용어 "아릴"은 기술 용어이며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 단환식, 이환식, 및 다환식 방향족 탄화수소기, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 인덴, 2,3-다이하이드로인덴 및 파이렌을 포함하는 것을 지칭한다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 하나 이상의 치환체, 예컨대 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, (사이클로알킬)알콕실, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설프 하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카본일, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 아미노설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 아미노알킬, 할로알킬, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 할로알콕실, 사이아노 등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(고리는 "축합 고리"임)에서 공통되는 2개 이상의 환식 고리를 갖는 다환식 고리계를 포함하되, 고리 중 적어도 하나는 방향족 탄화수소이고, 예를 들어, 다른 환식 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 다환식 아릴 고리계의 대표적인 예는 아줄렌일, 나프틸, 다이하이드로인덴-1-일, 다이하이드로인덴-2-일, 다이하이드로인덴-3-일, 다이하이드로인덴-4-일, 2,3-다이하이드로인돌-4-일, 2,3-다이하이드로인돌-5-일, 2,3-다이하이드로인돌-6-일, 2,3-다이하이드로인돌-7-일, 인덴-1-일, 인덴-2-일, 인덴-3-일, 인덴-4-일, 다이하이드로나프탈렌-2-일, 다이하이드로나프탈렌-3-일, 다이하이드로나프탈렌-4-일, 다이하이드로나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 2H-크로멘-2-온-5-일, 2H-크로멘-2-온-6-일, 2H-크로멘-2-온-7-일, 2H-크로멘-2-온-8-일, 아이소인돌린-1,3-다이온-4-일, 아이소인돌린-1,3-다이온-5-일, 인덴-1-온-4-일, 인덴-1-온-5-일, 인덴-1-온-6-일, 인덴-1-온-6-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥산-5-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥산-6-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-5-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-6-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-7-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-8-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-5-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-6-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-7-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-8-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-5-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-6-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-7-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-8-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-5-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-6-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-7-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-8-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-4-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-5-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-6-일 및 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-7-일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 이환식 아릴은 (i) 나프틸, 또는 (ii) 5 또는 6원 단환식 사이클로알킬, 5 또는 6원 단환식 사이클로알켄일, 또는 5 또는 6원 단환식 헤테로사이클릴 중 하나에 축합된 페닐 고리이되, 축합된 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 용어 "아릴"은 페닐기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 기술 용어이며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 고리 구조에 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함하는 3 내지 14, 5 내지 14, 3 내지 12, 내지 3 내지 10개의 총 원자를 갖는 단환식 또는 이환식 방향족기를 지칭한다. 더 바람직한 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리 구성원을 가지며, 여기서 고리 구성원의 1 내지 4개는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 헤테로아릴기는, 예를 들어, 아자인돌릴, 벤조(b)티엔일, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 퓨란일, 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 인돌릴, 인돌린일, 인다졸릴, 아이소인돌린일, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소퀴놀린일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 피롤로[2,3-d]피리미딘일, 피라졸로[3,4-d]피리미딘일, 퀴놀린일, 퀴나졸린일, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티엔일, 티오몰폴린일, 트라이아졸릴 또는 트로판일 등을 포함한다. 임의의 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 위치에서 하나 이상의 치환체, 예컨대 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설프 하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카본일, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루로메틸), 사이아노 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(고리는 "축합된 고리"임)에서 공통되는 2개 이상의 환식 고리를 갖는 다환식 고리계를 포함하되, 고리 중 적어도 하나는 고리 구조에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족기이고, 예를 들어, 다른 환식 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 이환식 헤테로아릴의 대표적인 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조옥사티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀린일, 5,6-다이하이드로퀴놀린-2-일, 5,6-다이하이드로아이소퀴놀린-1-일, 퓨로피리딘일, 인다졸릴, 인돌릴, 아이소퀴놀린일, 나프티리딘일, 퀴놀린일, 퓨린일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-일, 티에노피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸릴 및 6,7-다이하이드로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-4(5H)-온일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 임의의 헤테로아릴 또는 이환식 헤테로아릴은 이하에 상세히 설명하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬", "아릴알킬" 또는 "아릴(C1-C6)알킬"은 기술 용어이며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 아릴기로 치환되는 알킬기, 예를 들어 C1-C6 알킬기를 지칭하되, 모이어티는 알킬을 통해 모 분자에 현수된다. 아르알킬의 예는 벤질기, 즉, 페닐-메틸- 기이다.
용어 "아릴렌"은 당업계에 인식되며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 상기 정의한 바와 같은 아릴기의 2개의 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 2라디칼에 관한 것이다. 예시적인 아릴렌기는 1,4-페닐렌이다.
용어 "헤테로아르알킬", "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴(C1-C6)알킬"은 기술 용어이며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 현수되는 헤테로아릴기로 치환되는 알킬기, 예를 들어 C1-C6 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수되는 본 명세서에 나타내는 바와 같은 알킬기를 의미한다. 바람직하게는, 알콕시기는 (C1-C6)알콕시이다. 대표적인 예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. (C1-C3)알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다.
용어 "알콕시카본일"은 본 명세서에서 나타내는 바와 같은 -C(=O)-로 나타내는 카본일기를 통해 모 분자 모이어티에 현수되는 본 명세서에 나타내는 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 알콕시카본일의 대표적인 예는, 메톡시카본일, 에톡시카본일 및 tert-뷰톡시카본일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알콕시카본일은 다른 모이어티, 예를 들어, 메톡시카본일메틸의 일부를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬카본일"은 본 명세서에 나타내는 바와 같은 카본일기를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 나타내는 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알킬카본일의 대표적인 예는, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-다이메틸-1-옥소프로필, 1-옥소뷰틸 및 1-옥소펜틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴카본일"은 본 명세서에 나타내는 바와 같은 카본일기를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 나타내는 바와 같은 아릴기를 의미한다. 아릴카본일의 대표적인 예는, 벤조일 및 (2-피리딘일)카본일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬카본일옥시" 및 "아릴카본일옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 나타낸 바와 같은 알킬카본일 또는 아릴카본일기를 의미한다. 알킬카본일옥시의 대표적인 예는 아세틸옥시, 에틸카본일옥시, 및 tert-뷰틸카본일옥시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴카본일옥시의 대표적인 예는 페닐카본일옥시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알켄옥시" 또는 "알켄옥실"은 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 나타낸 바와 같은 알케일기를 의미한다. 알켄옥실의 대표적인 예는, 2-프로펜-1-옥실(즉, CH2=CH-CH2-O-) 및 비닐옥시(즉, CH2=CH-O-)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 나타낸 바와 같은 아릴기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 나타낸 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "사이아노" 및 "나이트릴"은 기술 용어이며 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 -CN을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "나이트로"는 -NO2를 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 기술 용어이며 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 본 명세서에 나타내는 바와 같은 알킬기를 지칭하되, 수소 중 일부 또는 모두는 할로겐 원자로 대체된다. 용어 "할로알콕실"은 본 명세서에 나타내는 바와 같은 알콕시기를 지칭하되, 수소 중 일부 또는 모두는 할로겐 원자로 대체된다. 예시적인 (C1-C6)할로알킬기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "하이드록시"는 기술 용어이며 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 -OH를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 본 명세서에 나타내는 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시기를 의미하며, 본 명세서에 나타내는 바와 같은 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 현수된다. (C1-C6)하이드록시알킬의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 및 2,3-다이하이드록시펜틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "설폰일"은 더 큰 모이어티, 예컨대 메탄설폰일 또는 p-톨루엔설폰일의 일부를 형성할 수 있는 -S(O)2- 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "실릴"은 실릴(H3Si-) 기의 하이드로카빌 유도체(즉, (하이드로카빌)3Si-)를 포함하되, 탄화수소 라디칼은 탄화수소, 예를 들어, 에틸, 페닐로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 1가 기이다. 탄화수소 라디칼은 다수의 실릴기, 예컨대 트라이메틸실릴(TMS), tert-뷰틸다이페닐실릴 (TBDPS), tert-뷰틸다이메틸실릴(TBS/TBDMS), 트라이아이소프로필실릴(TIPS) 및 [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸(SEM)을 제공하기 위해 변화될 수 있는 상이한 기의 조합일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "실릴옥시"는 본 명세서에서 나타내는 바와 같은 실릴기를 의미하고, 산소 원자를 통해 모 분자에 현수된다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정 화합물은 특정 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 또한 광학적으로 활성일 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범주 내에 속하는 바와 같은 시스- 및 트랜스-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상체, 부분입체이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 다른 혼합물을 포함하는 모든 이러한 화합물을 상정한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체뿐만 아니라 이의 혼합물은 본 발명 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "라세미 혼합물"은 분자의 동일한 비율의 제1 거울상이성질체와 이 분자의 동일한 비율의 제2 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 지칭하되, 제2 거울상이성질체는 제1 거울상이성질체의 거울상이다.
용어 "스칼레믹(scalemic) 혼합물"은 분자의 입체이성질체의 임의의 비-라세미 혼합물을 지칭한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망된다면, 비대칭 합성에 의해 또는 카이랄 보조제에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 얻어진 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고, 순수한 요망되는 거울상체를 제공하기 위해 보조기는 절단된다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기 또는 카복실과 같은 산성 작용기를 함유한다면, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 형성되고, 이어서, 부분입체이성질체의 분해는 분별 결정 또는 당업계에 잘 공지된 크로마토그래피 수단에 의해 형성되고, 후속적으로 순수한 거울상체의 회수가 이어진다.
유기 화합물은 그들의 물리적 및 생물학적 특성, 예컨대 융점, 안정성, 용해도, 생체 이용가능성이 상이할 수 있는 1종 초과의 결정질 형태로 빈번하게 발생된다. 이러한 결정질 형태는 다형체로 칭해진다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 그리고 그들의 염의 모든 다형체는 본 발명의 범주 내인 것으로 의도된다.
다수의 화학적 구성요소는 동위원소로서 생길 수 있지만, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 분자에서 그들의 존재비는 천연에서와 동일하거나 또는 변경될 수 있다. 일부 동위원소는 상이한 스펙트럼 또는 생물학적 특성을 나타내고, 이 현상은 수용자의 신체에서 약물의 분포 및 대사 분석을 위해 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 형태(임의의 그들의 구성요소의 천연 또는 비천연 존재비를 둘 다 가짐)는 본 발명의 범주 내인 것으로 의도된다.
"치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자의 허용되는 원자가 및 치환체에 따르고, 치환이, 예를 들어 재배열, 단편화, 분해, 고리화, 제거 또는 다른 반응과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 초래한다는 함축을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "치환된"은 또한 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하는 것으로 상정된다. 넓은 양상에서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지 및 비분지, 탄소환식 및 복소환식, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들어, 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, (사이클로알킬)알콕실, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설프 하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카본일, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 아미노설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 아미노알킬, 할로알킬, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 할로알콕실, 사이아노, 또는 상기 기재한 다른 치환체를 포함한다. 허용 가능한 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이며 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 수소 치환체 및/또는 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용 가능한 치환체에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 어구 "보호기"는 원치않는 화학적 변형으로부터 잠재적 반응성 작용기를 보호하는 일시적 치환체를 의미한다. 이러한 보호기의 예는 카복실산의 에스터, 알코올의 실릴 에터 및 알데하이드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 각각 포함한다. 보호기 화학 분야는 검토되었다(Greene, T.W.; Wuts,P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). 본 발명의 화합물의 보호 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
"포화된" 또는 "완전히 포화된" 화합물은 언급된 화학 구조가 임의의 다중 탄소-탄소 결합을 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 나타낸 바와 같은 포화된 사이클로알킬기는 사이클로헥실, 사이클로프로필 등을 포함한다.
"불포화된" 또는 "부분적으로 포화된" 화합물은 언급된 화학 구조가 하나 이상의 다중 탄소-탄소 결합을 포함할 수 있지만, 방향족은 아니라는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 나타낸 바와 같은 불포화된 사이클로알킬기는 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 화학적 원소는 표지 내부의 주기율표, IUPAC 버전, 머크사 색인(The Merck Index), 12판, 1996에 따라 동정된다.
본 명세서의 다른 화학 용어는 문헌[The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco)]에 의해 예시되는 바와 같은 당업계의 통상적인 용법에 따라 사용된다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시내용의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것은 당업자에게 명확할 것이다. 예를 들어, 다음의 구조는 트라이아졸기의 일부 호변이성질체 형태를 도시한다.
Figure pct00004
본 명세서에서, 각각의 화합물에 대해 하나의 호변이성질체 형태만이 도시되지만, 화합물의 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주 내이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 입체화학적 형태; 즉, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 입체배치를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 개시내용의 범주 내이다. R과 S 입체화학적 이성질체 둘 다뿐만 아니라 이들의 모든 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 유해/유익비에 비례하는 해당 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 폼산, 아세트산, 락트산, 말레산, 퓨마르산, 숙신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 말론산, 트라이플루오로아세트산, 트라이클로로아세트산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 기타산을 포함하는 무기 또는 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 형태는 염을 포함하는 분자의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 염기의 분자 당 하나 초과의 무기 또는 유기산 분자, 예컨대 화학식 I의 화합물의 분자 당 2개의 염산 분자를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 염은 염기의 분자 당 1개 미만의 뭄기 또는 유기 분자, 예컨대 타르타르산의 분자 당 화학식 I의 화합물의 2개 분자를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 양성자성 용매는 산소(하이드록실기에서와 같음) 또는 질소(아민기에서와 같음)에 결합된 수소를 갖는 용매이다. 일반적 용어에서, 불안정 H+를 함유하는 임의의 용매는 양성자성 용매로 불린다. 이러한 용매 분자는 용이하게 시약에 양성자(H+)를 공여한다. 대조적으로, 비양성자성 용매는 산소(하이드록실기에서와 같음) 또는 질소(아민기에서와 같음)에 결합된 수소를 갖지 않는 용매이며, 수소를 공여할 수 없다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 극성 양성자성 용매는 다수의 염을 용해시킬 양성자성 용매이다. 일반적으로, 이들 용매는 고유전 상수 및 고극성을 가진다. 극성 양성자성 용매의 비제한적 예는 아세트산, 암모니아, 에탄올, 폼산, 아이소프로판올, 메탄올, n-부탄올, 나이트로메탄, n-프로판올, t-부탄올 및 물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 극성 비양성자성 용매는 다수의 염을 용해시키지만, 산성 수소를 결여하는 용매이고; 이들 용매는 일반적으로 고유전 상수 및 극성에 대한 중간체를 가진다. 극성 비양성자성 용매의 비제한적 예는 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄(DCM), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드(HMPT), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 및 테트라하이드로퓨란(THF)을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 비극성 비양성자성 용매는 다수의 염을 용해시키지만, 산성 수소를 결여하는 용매이고; 이들 용매는 일반적으로 낮은 유전 상수 및 극성을 가진다. 비극성 비양성자성 용매의 비제한적 예는 벤젠, 클로로폼, 사이클로헥산, 다이에틸 에터, 헥산, 펜탄 및 톨루엔을 포함한다.
당업계의 보통의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 치료적 유효량의 필요한 약제학적 조성물을 용이하게 결정하고, 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적으로 하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 더 낮은 수준으로 약제학적 조성물 또는 화합물의 투약을 시작할 수 있고, 목적으로 하는 효과가 달성될 때까지 투약량을 점진적으로 증가시킨다. "치료적 유효량"은 목적으로 하는 치료적 효과를 유발하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 일반적으로, 유효량의 화합물은 대상체의 체중, 성별, 연령 및 의학적 이력에 따라 다를 것임이 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 인자는 환자 병태의 중증도, 치료 중인 장애, 화합물의 안정성, 투여 방식, 특정 화합물의 생체이용가능성, 및 요망된다면, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 치료제의 다른 유형을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 더 큰 총 용량은 제제의 다회 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투약량을 결정하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다(Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본 명세서에 참고로 포함됨).
"조절하는" 또는 "조절하다"는 기능, 병태 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 향상 또는 유도를 지칭한다.
용어 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당업계에서 인식되며, 대상 조성물 중 하나 이상의 숙주에 대한 투여를 포함한다. 이것이 원치않는 병태(예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치않는 상태)의 임상 징후 전에 투여된다면, 치료는 예방적인(즉, 원치않는 병태가 진행하는 것에 대해 숙주를 보호함) 반면, 원치않는 병태의 징후 후에 투여된다면, 치료는 치료적이다(즉, 존재하는 원치않는 병태 또는 이의 부작용을 감소시키거나, 개선시키거나 또는 안정화시키도록 의도됨).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상체"는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 질환 또는 장애로 고통받거나 또는 고통받을 가능성이 있는 온혈동물, 예컨대 포유류, 바람직하게는 인간 또는 인간 어린이를 지칭한다.
"EC50"은 특정 시험 화합물에 의해 유도되거나, 유발되거나 또는 가능하게 되는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량-의존적 반응을 일으키는 특정 시험 화합물의 투약량, 농도 또는 양을 지칭한다.
"IC50"은 이러한 반응을 측정하는 분석에서 최대 반응의 50% 저해를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투약량을 지칭한다.
본 발명의 화합물
특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체 이성질체 또는 다형체에 관한 것이다,
Figure pct00005
식 중:
W는 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시- 또는 (C1-C3)알킬티오-이고;
X는 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C((C1-C3)알킬)2- 또는 -C(O)-이며;
Y는 단일 결합, -CH-, -CHCH2-, -CH2CH-, -C=CH-, -CH=C-, -N-, -O-, -OCH2-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
Y가 단일 결합, -O-, -OCH2-, -S(O)- 또는 -S(O)2-라면, R1은 없고;
R1은 H, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)아릴(C1-C6)알킬, -C(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -C(O)N((C1-C6)할로알킬)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -S(O)2NH(헤테로아릴), -S(O)2N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)2NHC(O)아릴, -S(O)2NHC(O)아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2(C1-C6)알킬, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2(C1-C6)할로알킬, -NHS(O)2아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2헤테로아릴, -NHS(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2(C1-C6)알킬, -C(O)NHS(O)2아릴, C(O)NHS(O)2((C1-C6)할로알킬), -C(O)NHS(O)2(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2헤테로아릴, -C(O)NHS(O)2(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -P(O)(OH)2, -((C1-C6)알킬렌)C(O)OH, -((C1-C6)알킬렌)C(O)O(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -C≡CH, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)머캅토알킬- 또는 -C(O)헤테로사이클릴이며;
Z는 -CH-, -C(O)-, -C((C1-C3)알킬)- 또는 -C(=CH2)-이고;
Z가 -C(O)-라면, R2는 없으며,
R2는 H, OH, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -C(O)N((C1-C6)할로알킬)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -S(O)2NH(헤테로아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6) 알킬), -S(O)2N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)2NHC(O)아릴, -S(O)2NHC(O)아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2(C1-C6)알킬, -NHS(O)2아릴, NHS(O)2(C1-C6)할로알킬, -NHS(O)2아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2헤테로아릴, -NHS(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH아릴, -NHC(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2(C1-C6)알킬, -C(O)NHS(O)2아릴, C(O)NHS(O)2((C1-C6)할로알킬), -C(O)NHS(O)2(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2헤테로아릴, -C(O)NHS(O)2(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -P(O)(OH)2, 아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -C≡CH, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)머캅토알킬- 또는 -C(O)헤테로사이클릴이며;
또는 R1 및 R2는 개재 원자와 함께, 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;
R3은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, 또는 -C≡CH이며;
R4는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬- 또는 (C1-C4)하이드록시알킬이고;
R5는 H, 할로, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -OH, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시, -SH, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, -NC, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, 또는 -C≡CH이며; 그리고
R6은 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -SH이며; 또는
R6은 그것을 보유하는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 나타내고;
여기서:
알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬 또는 하이드록시알킬의 임의의 존재는 -OH, 할로, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -CN, -NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)알킬 및 -C(O)N((C1-C6)알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 식 중:
W는 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시- 또는 (C1-C3)알킬티오-이고;
X는 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C(O)-이며;
Y는 단일 결합, -CH-, -CHCH2-, -CH2CH-, -C=CH-, -CH=C-, -N-, -O-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
Y가 단일 결합, -O-, -S(O)- 또는 -S(O)2-라면, R1은 없으며;
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)아릴(C1-C6)알킬, -C(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -C(O)N((C1-C6)할로알킬)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -S(O)2NH(헤테로아릴), -S(O)2N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)2NHC(O)아릴, -S(O)2NHC(O)아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2(C1-C6)알킬, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2(C1-C6)할로알킬, -NHS(O)2아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2헤테로아릴, -NHS(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2(C1-C6)알킬, -C(O)NHS(O)2아릴, C(O)NHS(O)2((C1-C6)할로알킬), -C(O)NHS(O)2(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2헤테로아릴, -C(O)NHS(O)2(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -P(O)(OH)2, -((C1-C6)알킬렌)C(O)OH, -((C1-C6)알킬렌)C(O)O(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -C≡CH, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)머캅토알킬- 또는 -C(O)헤테로사이클릴이고;
Z는 -CH-, -C(O)- 또는 -C((C1-C3)알킬)-이며;
Z가 -C(O)-라면, R2는 없고,
R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -C(O)N((C1-C6)할로알킬)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -S(O)2NH(헤테로아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6) 알킬), -S(O)2N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)2NHC(O)아릴, -S(O)2NHC(O)아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2(C1-C6)알킬, -NHS(O)2아릴, NHS(O)2(C1-C6)할로알킬, -NHS(O)2아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2헤테로아릴, -NHS(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH아릴, -NHC(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2(C1-C6)알킬, -C(O)NHS(O)2아릴, C(O)NHS(O)2((C1-C6)할로알킬), -C(O)NHS(O)2(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2헤테로아릴, -C(O)NHS(O)2(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -P(O)(OH)2, 아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -C≡CH, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)머캅토알킬- 또는 -C(O)헤테로사이클릴이며;
R3은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, 또는 -C≡CH이고;
R4는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬- 또는 (C1-C4)하이드록시알킬이며;
R5는 H, 할로, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -OH, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시, -SH, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, -NC, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, 또는 -C≡CH이고; 그리고
R6은 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -SH이며; 또는
R6은 그것을 보유하는 탄소 원자와 함께, -C(O)-를 나타내고;
여기서:
알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬 또는 하이드록시알킬의 임의의 존재는 -OH, 할로, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -CN, -NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)알킬, 및 -C(O)N((C1-C6)알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, W는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시이다.
특정 실시형태에서, W는 클로로 또는 브로모이다.
특정 실시형태에서, W는 클로로이다.
특정 실시형태에서, R6은 H 또는 -OH이다.
특정 실시형태에서, R6은 H이다.
특정 실시형태에서, X는 단일 결합, -CH2- 또는 -C(O)-이다.
특정 실시형태에서, X는 -CH2-이다.
특정 실시형태에서, Y는 단일 결합, -CH-, -N-, -O- 또는 -S(O)2-이다.
특정 실시형태에서, Y는 단일 결합, -O- 또는 -S(O)2-이다.
특정 실시형태에서, Y는 단일 결합이다.
특정 실시형태에서, Y는 -O-이다.
특정 실시형태에서, Y는 -CH- 또는 -N-이다.
특정 실시형태에서, Y는 -CH-이다.
특정 실시형태에서, Y는 -N-이다.
특정 실시형태에서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)아릴(C1-C6)알킬, -C(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -((C1-C6)알킬렌)C(O)OH, -((C1-C6)알킬렌)C(O)O(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2 또는 -C(O)헤테로사이클릴이다.
특정 실시형태에서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)아릴(C1-C6)알킬, -C(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)2아릴, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -((C1-C6)알킬렌)C(O)OH, -((C1-C6)알킬렌)C(O)O(C1-C6)알킬 또는 -C(O)헤테로사이클릴이다.
특정 실시형태에서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)2아릴, -C(O)O(C1-C6)알킬, -((C1-C6)알킬렌)C(O)OH 또는 -((C1-C6)알킬렌)C(O)O(C1-C6)알킬이다.
특정 실시형태에서, R1은 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
특정 실시형태에서, R1은 (C1-C4)알킬이다.
특정 실시형태에서, R1은
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택된 -C(O)헤테로사이클릴이다.
특정 실시형태에서, R1은 -CH2CO2H 또는 -CH2C(O)O(C1-C6)알킬이다.
특정 실시형태에서, Z는 -C(O)-이다.
특정 실시형태에서, Z는 -C((C1-C3)알킬)-이다.
특정 실시형태에서, Z는 -CH-이다.
특정 실시형태에서, R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -C(O)N((C1-C6)할로알킬)2, 아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬- 또는 -C(O)헤테로사이클릴이다.
특정 실시형태에서, R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6)알킬), 아릴(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬-이다.
특정 실시형태에서, R2는 -OH, 할로, -NH2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 임의의 위치에서 선택적으로 치환된, 아릴(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬-이다.
특정 실시형태에서, R2는 H, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이다.
특정 실시형태에서, R2는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 카복시, (C1-C3)알콕시카본일, 카복시메틸 또는 (C1-C3)알콕시카본일메틸이다.
특정 실시형태에서, R2는
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택된 -C(O)헤테로사이클릴이다.
특정 실시형태에서, R2는 할로(1,4-페닐렌)메틸이다.
특정 실시형태에서, R3은 H 또는 (C1-C3)알킬이다.
특정 실시형태에서, R3은 H이다.
특정 실시형태에서, R4는 H 또는 (C1-C3)알킬이다.
특정 실시형태에서, R4는 H이다.
특정 실시형태에서, R5는 H 또는 (C1-C3)알킬이다.
특정 실시형태에서, R5는 H이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I')로 표시된다:
Figure pct00008
.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시형태에서:
W는 브로모 또는 클로로이고;
X는 단일 결합, -CH2- 또는 -C(O)-이며;
Y는 단일 결합, -CH-, -N-, -O- 또는 -S(O)2-이고;
Y가 단일 결합, -O- 또는 -S(O)2-라면, R1은 없으며,
R1은 H, 메틸, 아이소뷰틸, 메톡시, 아세틸, 메톡시카본일, 메탄설폰일, p-톨루엔설폰일, 메톡시카본일메틸 또는 카복시메틸이고;
Z는 -CH-, -C(O)- 또는 -C(CH3)-이며;
Z가 -C(O)-라면, R2는 없고,
R2는 H, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -CO2H, -CO2CH2CH3, -OCH3, -F, -CH2-(p-클로로페닐) 또는 -CH2-사이클로헥실이며;
R3, R4 및 R5는 각각 H이고; 그리고
R6은 H 또는 OH이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체 이성질체 또는 다형체를 제공한다:
Figure pct00009
식 중:
W는 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시- 또는 (C1-C3)알킬티오-이고;
X는 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C((C1-C3)알킬)2-, -C(O)-, -CH2O-, -CH2NH- 또는 -CH2N((C1-C3)알킬)-이되, X가 -CH2O-, -CH2NH- 또는 -CH2N((C1-C3)알킬)-일 때, O 또는 N 원자는 고리 A에 공유 결합되고;
고리 A는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내며;
R3은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2 또는 -C≡CH이고;
R4는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬- 또는 (C1-C4)하이드록시알킬이며;
R5는 H, 할로, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -OH, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시, -SH, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, -NC, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2 또는 -C≡CH이고; 그리고
R6은 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -SH이며; 또는
R6은 그것을 보유하는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 나타내고;
여기서:
알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬 또는 하이드록시알킬의 임의의 존재는 -OH, 할로, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -CN, -NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)알킬 및 -C(O)N((C1-C6)알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 화합물의 특정 실시형태에서, W는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시, 바람직하게는 클로로이다.
화학식 (II)의 화합물의 특정 실시형태에서, R6은 H이다.
특정 실시형태에서, X는 -CH2O-, -CH2NH- 또는 -CH2N((C1-C3)알킬)-, 바람직하게는 -CH2O- 또는 -CH2N(CH3)-이다.
특정 실시형태에서, R3은 H이다.
특정 실시형태에서, R4는 H이다.
특정 실시형태에서, R5는 H이다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 헤테로아릴 고리, 예컨대 피리딜 고리를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환되는 페닐 고리를 나타낸다. 예를 들어, 고리 A는 할로, 예컨대 클로로의 하나 이상의 존재에 의해 치환되는 페닐 고리를 나타낼 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 구조식 중 임의의 하나의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
.
본 발명의 화합물의 염, 수화물 및 용매화물은 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물이다. 용매화물은 본 발명의 화합물의 분자에 추가로 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 1종 이상의 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 에틸 아세테이트를 함유할 수 있다. 물과 함께 형성된 용매화물은 수화물로 불린다.
본 명세서에 기재된 화합물은 염증 질환, 예컨대 식도 호산구 염증, 각결막염, 계절성 알레르기성 결막염, 안구 건조증, 또는 비용종과 함께 또는 비용종이 없는 만성 부비동염을 치료하는 데 유용하다. 상기 화합물은 감염제, 예컨대 진균, 벌레 및 기생충에 의해 야기되는 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 상기 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 염증성 장질환 또는 류마티스 관절염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 자가면역 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물
본 발명의 다른 양상은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
담체 또는, 예를 들어 부형제 또는 희석제의 정확한 특성은 조성물에 대해 요망되는 용도에 의존할 것이며, 수의학적 용도에 적합하거나 또는 허용 가능하고/하거나 인간 용도에 적합하거나 또는 허용 가능할 수 있다. 조성물은 선택적으로 1종 이상의 추가적인 치료제를 포함하는 1종 이상의 추가적인 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다른 치료제가 동시에 투여될 때, 그들은 동일 또는 별개의 제형으로 투여될 수 있지만, 그들은 실질적으로 동시에 투여된다. 다른 치료제와 본 발명의 화합물의 투여가 일시적으로 분리될 때, 다른 치료제는 서로 그리고 본 발명의 화합물과 순차적으로 투여된다. 이들 화합물의 투여 사이의 시간 분리는 대략 몇 분일 수 있거나 또는 더 길 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 다른 치료제의 예는 스테로이드, 막 안정제, 5LO 저해제, 류코트라이엔 합성 및 수용체 저해제, IgE 아이소타입 전환 또는 IgE 합성의 저해제, IgG 아이소타입 전환 또는 IgG 합성, β-작용제, 트립타제 저해제, 아스피린, COX 저해제, 메토트렉세이트, 항-TNF 약물, 리툭신, PD4 저해제, p38 저해제, PDE4 저해제 및 항히스타민을 포함한다.
따라서, 본 발명의 다른 양상은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 및 스테로이드, 막 안정제, 5LO 저해제, 류코트라이엔 합성 및 수용체 저해제, IgE 아이소타입 전환 또는 IgE 합성의 저해제, IgG 아이소타입 전환 또는 IgG 합성, β-작용제, 트립타제 저해제, 아세틸로살리실산, COX 저해제, 메토트렉세이트, 항-TNF 약물, 리툭신 및 다른 B-세포 표적화제, TNF-표적화제, PD4 저해제, p38 저해제, PDE4 저해제 및 항히스타민으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 언급한 바와 같은, "유효량"은 목적으로 하는 목적으로 하는 생물학적 효과를 달성하는 데 충분한 임의의 양을 지칭한다. 본 명세서에 제공된 교시와 조합하여, 다양한 활성 화합물 중에서 선택하고, 효능, 상대적 생체이용 가능성, 환자 체중, 유해 부작용의 중증도 및 바람직한 투여 방식과 같은 인자에 가중치를 부여함으로써, 특정 대상체를 치료하는 데 실질적인 원치않는 독성을 야기하지 않고, 아직 특정 대상체를 치료하는 데 효과적인 유효한 예방적 또는 치료적 치료 요법이 계획될 수 있다. 임의의 특정 적용을 위한 유효량은 치료 중인 질환 또는 병태, 투여 중인 본 발명의 특정 화합물, 대상체의 크기 또는 질환 또는 병태의 중증도와 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 필요로 하는 일 없이 유효량의 본 발명의 특정 화합물 및/또는 다른 치료제를 경험적으로 결정할 수 있다. 일반적으로 최대 용량, 즉, 일부 의학적 판단에 따른 가장 높은 안전한 용량이 사용되는 것이 바람직하다. 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 1일당 다회 용량이 상정될 수 있다. 적절한 전신 수준은, 예를 들어 환자의 최대 또는 지속된 약물 혈장 수준의 측정에 의해 결정될 수 있다. "용량" 및 "투약량"은 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다.
일반적으로, 활성 화합물의 1일 경구 용량은 인간 대상체에 대해, 약 0.0001㎎/kg/일, 0.001㎎/kg/일 또는 0.01㎎/kg/일 내지 약 100㎎/kg/일 또는 1000㎎/kg/일일 것이다. 1일 당 1 또는 수회 투여에서 0.5 내지 50㎎/kg 범위의 경구 용량은 목적으로 하는 결과를 수득할 것으로 예상된다. 투약량은 투여 방식에 따라서 목적으로 하는 치료 효과, 국소 또는 전신을 달성하거나 또는 유지하는 데 충분한 목적으로 하는 약물 수준을 달성하기 위해 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 투여는 1일당 10배 내지 10의 몇 제곱만큼 더 낮은 용량일 수 있다는 것이 예상된다. 대상체에서의 반응이 이러한 용량에서 불충분한 사건에서, 훨씬 더 높은 용량(또는 상이한, 더 국소화된 전달 경로에 의해 유효한 높은 고용량)은 환자 내약성이 허용하는 정도로 사용될 수 있다. 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 1일당 다회 용량이 상정된다. 화합물은 특히 투여 방식, 치료 중인 특정 적응증 및 처방하는 의사의 판단에 따라서 1주당 1회, 1주당 몇회(예를 들어, 격일로), 1일당 1회 또는 1일당 다회로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 정맥내 투여는 전형적으로 0.1㎎/kg/일 내지 20㎎/kg/일일 수 있다.
특정 용도 및 투여 방식에 대한 화합물의 유효 투약량의 결정은 당업자의 능력 내에서 용이하다. 유효 투약량은 시험관내 활성 및 대사 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 예를 들어, 동물에서 사용하기 위한 화합물의 초기 투약량은 시험관내 분석으로 측정한 특정 화합물의 IC50 이상인 대사 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈장 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 목적으로 하는 투여 경로를 통한 특정 화합물의 생체 이용가능성을 고려하는 이러한 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위한 순환 투약량은 당업자의 능력 내에서 용이하다. 화합물의 초기 투약량은 또한 시험관내 데이터, 예컨대 동물 모델로부터 추정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 동물 모델로부터 초기에 결정될 수 있다. 치료적 유효 용량은 또한 인간에서 시험된 본 발명의 화합물에 대한 인간 데이터 및 유사한 약학적 활성을 나타내는 것으로 알려진 화합물, 예컨대 다른 관련된 활성제에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 비경구 투여를 위해 더 고용량이 필요할 수 있다. 적용되는 용량은 투여되는 화합물의 상대적 생체이용 가능성 및 효능에 기반하여 조절될 수 있다. 상기 기재한 방법 및 당업계에 잘 공지된 다른 방법에 기반한 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조절하는 것은 당업자의 능력 내에서 용이하다.
본 발명의 제형은 약제학적으로 허용 가능한 용액으로 투여될 수 있는데, 이는 약제학적으로 허용 가능한 농도의 염, 완충제, 보존제, 적합한 담체, 애주번트 및 선택적으로 다른 치료 성분을 일상적으로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조 분쇄, 에멀전화, 캡슐화, 포괄 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 1종 이상의 생리적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 이용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
요법에서 사용하기 위해, 유효량의 본 발명의 화합물은 목적으로 하는 표면에 본 발명의 화합물을 전달하는 임의의 방식에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것은 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 투여 경로는 경구, 협측, 비강, 직장, 질, 눈, 국소, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경피, 척추강내, 직접 주사(예를 들어, 농양 내로), 점막, 흡입 및 통기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
경구 투여를 위해, 화합물(즉, 본 발명의 화합물, 및 다른 치료제)은 당업계에 잘 공지된 약제학적으로 허용 가능한 담체와 활성 화합물(들)을 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 치료될 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 본 발명의 화합물이 정제, 알약, 드라제, 로젠지, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 용도를 위한 약제학적 제제는, 원한다면 정제 또는 드라제 코어를 얻기 위해 적합한 보조제를 첨가한 후에, 선택적으로 얻어진 혼합물을 분쇄시키고, 과립의 혼합물로 가공하여, 고체 부형제로서 얻을 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 결합제, 충전제, 윤활제, 붕괴제, 및 습윤제이다. 적합한 충전제는 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 메이즈 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸-셀루롤스 카복시메틸셀룰로스나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한다. 원한다면, 붕괴제, 예컨대 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 선택적으로, 경구 제형은 또한 식염수 또는 완충제, 예를 들어, 내부 산 조건을 중화시키기 위한 EDTA 중에서 제형화될 수 있거나 또는 임의의 담체 없이 투여될 수 있다.
또한 상기 성분 또는 성분들의 경구 투약 형태가 구체적으로 상정된다. 성분 또는 성분들은 유도체의 경구 전달이 효능있게 되도록 화학적으로 변형될 수 있다. 일반적으로, 상정된 화학적 변형은 성분 분자 그 자체에 대한 적어도 하나의 모이어티의 부착이며, 상기 모이어티는 (a) 산 가수분해의 저해; 및 (b) 위 또는 장으로부터의 혈류 내로 흡수를 허용한다. 또한 성분 또는 성분들의 전반적인 안정성 증가 및 신체 내 순환 시간의 증가가 요망된다. 이러한 모이어티의 예는: 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린을 포함한다. 문헌[Abuchowski and Davis, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts", In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981); Newmark et al., J Appl Biochem 4:185-9 (1982)]. 사용될 수 있는 다른 중합체는 폴리-1,3-다이옥솔란 및 폴리-1,3,6-티옥소칸이다. 상기 나타낸 바와 같은 약제학적 용법을 위해 폴리에틸렌 글리콜 모이어티가 바람직하다.
성분(또는 유도체)에 대해, 방출 위치는 위, 소장(십이지장, 공장 또는 회장) 또는 대장일 수 있다. 당업자는 위에서 용해되지 않고, 또한 십이지장 또는 장의 다른 곳에서 물질을 방출하는 이용 가능한 제형을 가진다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물(또는 유도체)의 보호에 의해 또는 위 환경을 지난, 예컨대 장에서 생물학적으로 활성이니 물질의 방출에 의해, 방출은 위 환경의 해로운 효과를 피할 것이다.
완전한 위 내성을 보장하기 위해, 적어도 pH 5.0까지 침투 가능하지 않은 코팅이 필수적이다. 장 코팅으로서 사용되는 더 통상적인 비활성 성분의 예는 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 유드라짓(Eudragit)L30D, 아쿠아테릭(Aquateric), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 유드라짓L, 유드라짓S 및 셸락이다. 이들 코팅은 혼합 필름으로서 사용될 수 있다.
코팅 또는 코팅의 혼합물은 또한 위에 대한 보호용으로 의도되지 않는 정제 상에 사용될 수 있다. 이는 당 코팅 또는 정제의 연하가 더 용이하게 하는 코팅을 포함할 수 있다. 캡슐은 건식 치료제(예를 들어, 분말)의 전달을 위한 경질 껍질(예컨대, 젤라틴)로 이루어질 수 있고; 액체 형태를 위해, 연질 젤라틴 껍질이 사용될 수 있다. 카세제의 껍질 재료는 걸쭉한 전분 또는 다른 식용 페이퍼일 수 있었다. 알약, 로젠지, 몰딩 정제 또는 습제정제에 대해, 수분 매싱(moist massing) 기법이 사용될 수 있다.
치료제는 입자 크기가 약 1㎜인 과립 또는 펠렛 형태로 미세한 다중-미립자로서 제형 중에 포함될 수 있다. 캡슐 투여를 위한 물질의 제형화는 분말, 약하게 압축된 플러그 또는 심지어 정제일 수 있다. 치료제는 압축에 의해 제조될 수 있었다.
착색제 및 향미제는 모두 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물(또는 유도체)는 (예컨대, 리포좀 또는 마이크로스피어 캡슐화에 의해) 제형화될 수 있고, 이어서, 식용 제품, 예컨대 착색제 및 향미제를 함유하는 냉장 음료 내에 추가로 함유된다.
비활성 물질을 이용하여 치료제의 용적을 희석시키거나 또는 증가시킬 수 있다. 이들 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, α-락토스, 무수 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 변형 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있었다. 특정 무기염은 또한 삼인산칼슘, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함하는 충전제로서 사용될 수 있다. 일부 상업적으로 입수 가능한 희석제는 패스트-플로(Fast-Flo), 엠덱스(Emdex), STA-Rx 1500, 엠컴프레스(Emcompress) 및 아비셀(Avicell)이다.
붕괴제는 고체 투약 형태로 치료제의 제형에 포함될 수 있다. 붕괴제로서 사용되는 물질은 전분, 엑스플로탭(Explotab)에 기반한 상업적 붕괴제를 포함하는 전분을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 전분글리콜산나트륨, 앰버라이트, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 울트라마일로펙틴, 알긴산나트륨, 젤라틴, 오렌지 껍질, 카복시메틸 셀룰로스 산, 천연 스펀지 및 벤토나이트가 모두 사용될 수 있다. 다른 형태의 붕괴제는 불용성 양이온성 교환 수지이다. 분말 검은 붕괴제로서 그리고 결합제로서 사용될 수 있고, 이들은 분말화된 검, 예컨대 한천, 카라야 또는 트래거캔스를 포함할 수 있다. 알긴산 및 그의 나트륨염은 또한 붕괴제로서 유용하다.
결합제는 경질 정제를 형성하기 위해 치료제를 함께 유지하는 데 사용될 수 있고, 천연 생성물로부터의 물질, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 전분 및 젤라틴을 포함한다. 다른 것은 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC) 및 카복시메틸 셀룰로스(CMC)를 포함한다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)는 둘 다 치료제를 과립화하기 위해 알코올성 용액 중에서 사용될 수 있었다.
제형화 공정 동안 끈적거림을 방지하기 위해 치료제의 제형에 감마제가 포함될 수 있다. 윤활제는 치료제와 다이 벽 사이의 층으로서 사용될 수 있고, 이들은 스테아르산(이의 마그네슘 및 칼슘염을 포함), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 액체 파라핀, 식물성 오일 및 왁스를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 가용성 윤활제, 예컨대 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 카보왁스 4000 및 6000이 또한 사용될 수 있다.
제형화 동안 약물의 유동 특성을 개선시킬 수 있고, 압축 동안 재배열을 돕기 위한 활택제가 첨가될 수 있다. 활택제는 전분, 탈크, 발열 실리카 및 수화된 실리코알루민산을 포함할 수 있다.
수성 환경 내로 치료제의 용해를 돕기 위해, 계면활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 계면활성제는 음이온성 세정제, 예컨대 라우릴황산나트륨, 설포숙신산다이옥틸나트륨 및 설폰산다이옥틸나트륨을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 양이온성 세정제는 염화벤즈알코늄 및 염화벤즈에토늄을 포함할 수 있다. 계면활성제로서 제형에 포함될 수 있는 잠재적인 비이온성 세정제는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스지방산 에스터, 메틸 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 이들 계면활성제는 단독으로 또는 상이한 비의 혼합물로서 본 발명의 화합물 또는 유도체의 제형에 제공될 수 있었다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 이루어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 솔비톨로 이루어진 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 선택적으로 안정제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 추가로, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위해 제형화된 마이크로스피어가 또한 사용될 수 있다. 이러한 마이크로스피어는 당업계에 잘 정의되었다. 경구 투여용의 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투약량이어야 한다.
경구 투여용의 액체 제제는, 예를 들어, 엘릭시르, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 그들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성을 위해 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 예컨대 현탁제(예를 들어, 솔비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 유성 에스터, 에틸 알코올, 또는 분별된 식물성 오일); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 솔브산)과 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절하다면 완충제 염, 보존제, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 화합물(들)을 함유하는 한 가지 이상의 단위 투약 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 비닐팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서를 수반할 수 있다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
국소 투여를 위해, 화합물은 당업계에 잘 공지된 바와 같은 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있다. 전신 제형은 주사에 의한 투여를 위해 설계된 것, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 척추 강내 또는 복강내 주사뿐만 아니라 경피, 경점막, 경구 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 사용을 위한 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용에 의해 가압팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 통상적으로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투약량 단위는 정량을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 화합물과 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 수용하는, 예를 들어, 흡입기 또는 취분기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
또한 본 명세서에서 본 발명의 화합물(또는 이의 유도체)의 폐 전달이 본 명세서에서 상정된다. 본 발명의 화합물(또는 유도체)포유류의 폐에 전달되는 반면, 흡입은 혈류에 대해 폐 상피 내벽을 가로지른다. 흡입 분자의 다른 보고는 문헌[Adjei et al., Pharm Res 7:565-569 (1990); Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990)](류프롤라이드 아세테이트); 문헌[Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(부록 5):143-146 (1989)](엔도텔린-1); 문헌[Hubbardet al., Annal Int Med 3:206-212 (1989)](α1-항트립신); 문헌[Smith et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146](a-1-프로테이나제); 문헌[Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March](재조합 인간 성장 호르몬); 문헌[Debs et al., 1988, J Immunol 140:3482-3488](인터페론-감마 및 종양 괴사 인자 알파) 및 Platz et al., 미국 특허 제5,284,656호(과립구 집락 자극 인자)를 포함한다. 전신 효과를 위한 약물의 폐 전달을 위한 방법 및 조성물은 Wong 등의 1995년 9월 19일에 발행된 미국 특허 제5,451,569호에 기재되어 있다.
네뷸라이저, 정량 흡입기, 및 분말 흡입기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않고, 모두 당업자에게 친숙한, 치료적 제품의 폐 전달을 위해 설계된 넓은 범위의 기계 장치가 본 발명의 실행에서 사용하기 위해 상정된다.
본 발명의 실행에 적합한 상업적으로 입수 가능한 장치의 일부 구체적 예는 미주리주 세인트루이스에 소재한 말링크로트 인코포레이티드(Mallinckrodt, Inc.)에 의해 제조된 울트라벤트 네뷸라이저(Ultravent nebulizer); 콜로라도주 잉글우드에 소재한 마퀘스트 메디컬 프로덕츠(Marquest Medical Products)에 의해 제조된 아콘 II(Acorn II) 네뷸라이저; 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크에 소재한 글락소 인코포레이티드(Glaxo Inc.)에 의해 제조된 벤톨린(Ventolin) 정량 흡입기; 매사추세츠주 베드퍼드에 소재한 피손스 코포레이션(Fisons Corp.)에 의해 제조된 스핀헬러(Spinhaler) 분말 흡입기; 및 독일에 소재한 베링거인겔하임에 의해 제조된 레스피마트 소프트 미스트 인헤일러(Respimat Soft Mist Inhaler)이다. 다른 수동 구동 또는 인간 동력 흡입기가 또한 적용 가능하다.
모든 이러한 장치는 본 발명의 화합물(또는 유도체)의 조제에 적합한 제형의 사용이 필요하다. 전형적으로, 각각의 제형은 사용되는 장치의 유형에 특이적이고, 요법에 유용한 보통의 희석제, 애주번트 및/또는 담체에 추가로 적절한 추진제 물질의 사용을 수반할 수 있다. 또한, 리포좀, 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어, 봉입 복합체 또는 다른 유형의 담체의 사용이 상정된다. 본 발명의 화학적으로 변형된 화합물은 또한 화학적 변형의 유형 또는 사용되는 장치의 유형에 따라서 상이한 제형으로 제조될 수 있다.
분사, 초음파 또는 소프트 미스트 유형의 네뷸라이저에 의한 사용에 적합한 제형은 전형적으로 ㎖의 용액 당 약 0.1 내지 25㎎의 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 농도로 수 중에 용해되는 본 발명의 화합물(또는 유도체)를 포함할 것이다. 제형은 또한 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 안정화 및 삼투압 조절을 위해) 완충제 및 단순당을 포함할 수 있다. 네뷸라이저 제형은 또한 에어로졸을 형성함에 있어서 용액의 원자화에 의해 야기되는 본 발명의 화합물의 표면 유도 응집을 감소시키거나 또는 방지하기 위해 계면활성제를 함유할 수 있다.
정량 흡입 장치에 의한 사용을 위한 제형은 일반적으로 계면활성제의 도움으로 추진제 중에서 현탁된 본 발명의 화합물(또는 유도체)를 함유하는 미세하게 나뉘어진 분말을 포함할 것이다. 추진제는 본 목적을 위해 사용되는 임의의 통상적인 물질, 예컨대 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본 또는 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로다이플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함하는 탄화수소, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 적합한 계면활성제는 솔비탄 트라이올레이트 및 소야 레시틴을 포함한다. 올레산은 또한 계면활성제로서 유용할 수 있다.
분말 흡입 장치로부터의 조제를 위한 제형은 본 발명의 화합물(또는 유도체)을 함유하는 미세하게 나뉘어진 건조 분말을 포함할 것이고, 또한 장치로부터 분말의 분산을 용이하게 하는 양으로, 예를 들어 제형의 50중량% 내지 90중량%로 증량제, 예컨대 락토스, 솔비톨, 수크로스 또는 만니톨을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물(또는 유도체)은 유리하게는 심부 폐에 대해 가장 효과적인 전달을 위해 10 마이크로미터(㎛) 미만, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5㎛의 평균 입자 크기로 미립자 형태로 제조되어야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 비강 전달이 또한 상정된다. 비강 전달은 폐 내에서 생성물의 침착에 대한 필요 없이 코에 치료적 생성물을 투여한 후에 본 발명의 약제학적 조성물을 혈류로 직접 통과시킨다. 비강 전달을 위한 제형은 덱스트란 또는 사이클로 덱스트란을 갖는 제형을 포함한다.
비강 투여를 위해, 유용한 장치는 정량 분무기가 부착되는 작고, 경질의 보틀이다. 일 실시형태에서, 정량은 정해진 용적의 챔버 내로 본 발명의 약제학적 조성물을 끌어냄으로써 전달되는데, 이 챔버는 챔버 내 액체가 압축될 때 분무를 형성함으로써 에어로졸 제형을 에어로졸화하기 위한 규모의 구멍을 가진다. 챔버는 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하도록 압축된다. 특정 실시형태에서, 챔버는 피스톤 배열이다. 이러한 장치는 상업적으로 입수 가능하다.
대안적으로, 짜낼 때 분무를 형성함으로써 에어로졸 제형을 에어로졸화하기 위한 규모의 구멍 또는 개구부를 갖는 플라스틱 스퀴즈 보틀이 사용된다. 개구부는 보통 보틀의 상부에서 발견되고, 상부는 일반적으로 에어로졸 제형의 효율적인 투여를 위해 비강 통로에 부분적으로 맞춰지도록 가늘어진다. 바람직하게는, 비강 흡입기는 약물의 정량 투여를 위해 정량의 에어로졸 제형을 제공할 것이다.
화합물을 전신으로 전달하는 것이 바람직할 때 화합물은 주사에 의해, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 투약 형태로, 예를 들어 앰플로 또는 다회 용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중에서 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀전으로서 이러한 형태를 취할 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태로 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스터, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트라이글리세라이드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 카복시메틸셀룰로스나트륨, 솔비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점성도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적합한 안정제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성 화합물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 무발열원수, 완충제, 덱스트로스, 용액을 이용하는 구성을 위한 분말 형태일 수 있다. 이를 위하여, 활성 화합물은 임의의 당업계에 공지된 기법, 예컨대 동결건조에 의해 건조될 수 있고, 사용 전에 재구성될 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 직장 또는 질 조성물, 예컨대 좌약 또는 정체 관장에서 제형화될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 침투될 장벽에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 당업계에 공지되어 있다.
안구 투여를 위해, 화합물(들)은 눈에 대한 투여에 적합한 용액, 에멀전, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있다. 눈에 화합물을 투여하는 데 적합한 다양한 비히클은 당업계에 공지되어 있다.
상기 기재한 제형에 추가로, 장기간 전달을 위해, 화합물은, 예를 들어, 이식 또는 근육내 주사에 의한 투여를 위한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중에서 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지에 의해, 또는 용해되기 어려운 유도체로서, 예를 들어 용해되기 어려운 염으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 경피 흡수를 위해 화합물을 서서히 방출시키는 접착 디스크 또는 패치로서 제조된 경피 전달 시스템이 사용될 수 있다. 이를 위하여, 화합물의 경피 침투를 용이하게 하기 위해 침투 증강제가 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
적합한 액체 또는 고체 약제학적 제제 형태는, 예를 들어, 흡입을 위한 수성 또는 식염수 용액이거나, 마이크로캡슐화되거나, 엔코킬레이트화되거나, 미시적 금 입자 상에 코팅되거나, 리포좀 내에 함유되거나, 네뷸라이징되거나, 에어로졸, 피부에 이식을 위한 펠렛, 또는 피부를 스크래치 하도록 날카로운 물체 상에서 건조된다. 약제학적 조성물은 또한 과립, 분말, 정제, 코팅 정제, (마이크로)캡슐, 좌약, 시럽, 에멀전, 현탁액, 크림, 점적 또는 활성 화합물의 지연성 방출에 의한 제제를 포함하고, 전체 제제에서 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제, 예컨대 붕괴제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제가 상기 기재한 바와 같이 관례적으로 사용된다. 약제학적 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기에 적합하다. 약물 전달을 위한 방법의 간략한 검토를 위해, 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Langer R, Science 249:1527-33 (1990)] 참조.
본 발명의 화합물 및 선택적으로 다른 치료제가 그 자체로(순수) 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 의학에서 사용될 때, 염은 약제학적으로 허용 가능하여야 하지만, 비-약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위해 편리하게 사용될 수 있다. 이러한 염은 다음의 산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 설폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 폼산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한, 이러한 염은 알칼리금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 카복실산기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염으로서 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 염은 대응하는 유리산 및 염기보다 수용액 중에서 더 가용성이지만, 대응하는 유리산 및 염기보다 더 낮은 용해도를 갖는 염이 또한 형성될 수 있다.
화합물은 대안적으로는 약제학적 조성물 그 자체로, 또는 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드의 형태로 제형화될 수 있다.
적합한 완충제는 아세트산 및 염(1 내지 2% w/v); 시트르산 및 염(1 내지 3% w/v); 붕산 및 염(0.5 내지 2.5% w/v); 및 인산 및 염(0.8 내지 2% w/v)을 포함한다. 적합한 보존제는 염화벤즈알코늄(0.003 내지 0.03% w/v); 클로로부탄올(0.3 내지 0.9% w/v); 파라벤(0.01 내지 0.25% w/v) 및 티메로살(0.004 내지 0.02% w/v)을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체에 포함된 유효량의 본 발명의 화합물 및 선택적으로 치료제를 함유한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 인간 또는 다른 척추동물에 대한 투여에 적합한 1종 이상의 적합한 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 용어 "담체"는 적용을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 조합되는 유기 또는 무기 성분, 천연 또는 합성을 나타낸다. 약제학적 조성물의 성분은 목적으로 하는 약제학적 효능을 실질적으로 손상시키는 상호작용이 없는 방식으로 본 발명의 화합물과 그리고 서로 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 특별하게 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 치료제(들)가 입자에 제공될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 입자는 전체로 또는 부분적으로 본 발명의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 치료제(들)로 이루어질 수 있는 나노입자 또는 마이크로입자(또는 일부 예에서 더 큰 입자)를 의미한다. 입자는 장용 코팅을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 코팅에 의해 둘러싸이는 코어에서 치료제(들)를 함유할 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자 전체적으로 분산될 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자 내로 흡수될 수 있다. 입자는 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연 방출, 지속 방출, 즉시 방출 및 이들의 임의의 조합 등을 포함하는 임의의 차수의 방출 역할을 가질 수 있다. 입자는, 치료제(들)에 추가로, 침식성, 비침식성, 생분해성, 또는 비생분해성 물질 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 약학 및 기계 분야에서 일상적으로 사용되는 임의의 해당 물질을 포함할 수 있다. 입자는 용액 중에 또는 반고체 상태로 본 발명의 화합물을 함유하는 마이크로캡슐일 수 있다. 입자는 사실상 임의의 형상을 가질 수 있다.
비-생분해성과 생분해성 중합체 물질은 둘 다 치료제(들)를 전달하기 위한 입자의 제조에서 사용될 수 있다. 이러한 중합체는 천연 또는 합성 중합체일 수 있다. 중합체는 방출이 요망되는 시간 기간에 기반하여 선택된다. 특정 관심대상의 생접착성 중합체는 문헌[Sawhney H S et al. (1993) Macromolecules 26:581-7]에 기재된 생침식성 하이드로겔을 포함하고, 이의 교시는 본 명세서에 포함된다. 이들은 폴리하이알루론산, 카세인, 젤라틴, 글루틴, 폴리무수물, 폴리아크릴산, 알긴산염, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(뷰틸메타크릴레이트), 폴리(아이소뷰틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(아이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(아이소프로필 아크릴레이트), 폴리(아이소뷰틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함한다.
치료제(들)는 제어 방출 시스템에 함유될 수 있다. 용어 "제어 방출"은 제형으로부터의 약물 방출의 방식 및 프로파일이 제어되는 임의의 약물-함유 제형을 지칭하도록 의도된다. 이는 즉시 방출 제형뿐만 아니라 비즉시 방출 제형을 지칭하며, 비즉시 방출 제형은 지속 방출 및 지연 방출 제형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "지속 방출"은 (또한 "장기간 방출"을 지칭함) 장기간의 시간 기간에 걸친 약물의 점진적 방출을 제공하고, 바람직하게는 반드시는 아니지만, 장기간의 시간 기간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 초래하는 약물의 제형을 언급하기 위해 그의 통상적인 의미로 사용된다. 용어 "지연 방출"은 제형의 투여와 그로부터 약물의 방출 사이의 시간 지연이 있는 약물 제형을 언급하기 위한 그의 통상적인 의미로 사용된다. "지연된 방출"은 장기간의 시간 기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 수반할 수도 있고, 또는 수반하지 않을 수도 있으며, 따라서 "지속 방출"일 수도 있거나 아닐 수도 있다.
장기간 지속 방출 이식물의 사용은 만성 병태의 치료에 특히 적합하다. 본 명세서에 사용되는 "장기간" 방출은 적어도 7일, 및 바람직하게는 30 내지 60일 동안 치료적 수준의 활성 성분을 전달하기 위해 이식물이 구성되고, 배열되는 것을 의미한다. 장기간 지속 방출 이식물은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 상기 기재한 일부 방출 시스템을 포함한다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 대한 다른 적합한 변형 및 개작은 당업자에게 공지된 정보에 비추어 본 명세서에 포함된 본 발명의 설명으로부터 용이하게 분명하게 되며, 본 발명의 범주 또는 이의 임의의 실시형태로부터 벗어나는 이리 없이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
사용 방법
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 본 발명의 화합물은 산성 포유류 키티나제("AMCase") 및 키토트리오시다제 1("CHIT1")의 효소적 및 생물학적 활성을 저해하는 데 유용하다.
따라서, 본 발명은 세포 또는 조직을 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물과, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 또는 조직에서 산성 포유류 키티나제를 저해하는 방법을 제공한다.
유사하게, 본 발명은 세포 또는 조직을 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물과, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 또는 조직에서 키토트리오시다제 1을 저해하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 산성 포유류 키티나제의 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 산성 포유류 키티나제의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
유사하게, 본 발명은 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 키토트리오시다제 1의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 산성 포유류 키티나제의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태는 알레르기성 질환, 급성 및 만성 염증성 질환, 자가면역 질환, 치과 질환, 신경학적 질환, 대사 질환, 간 질환, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막증, 및 암을 포함한다.
추가 실시형태에서, 키토트리오시다제 1의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태는 천식 또는 섬유증 장애, 예컨대 특발성 폐섬유증(IPF)을 포함한다. 다른 실시형태에서, 이러한 질환 및 장애는 섬유증 간질성 폐 질환, 예컨대 IPF 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함한다.
게다가, 본 발명은 감염제, 예컨대 진균, 벌레 및 기생충에 의해 야기되는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물을 이러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물을 알레르기 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 이러한 알레르기는 생물학적 공급원, 예컨대 집먼지 진드기, 곰팡이, 바퀴벌레 및 다른 곤충, 반려동물 또는 다른 포유류로부터의 위험, 꽃가루, 포자, 곰팡이, 다른 진균 공급원, 및 다른 식물 항원, 또는 비생물학적 공급원, 예컨대 화학물질(예를 들어, 아이소사이아네이트)을 포함하는 임의의 다양한 항원에 의해 야기된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은: (a) 산성 포유류 키티나제 단백질을 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물) 및 상기 키티나제의 기질과 접촉시키는 단계; 및 (b) 화합물이 키티나제의 활성을 저해하는지의 여부를 결정하는 단계를 포함하되, 화합물이 키티나제의 활성을 저해한다면, 화합물은 천식을 치료하는 데 유용한 치료제인, 포유류에서 천식을 치료하는 데 유용한 치료제를 선별하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 (a) 포유류에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계, 및 (b) 화합물의 투여 후에 포유류에서 산성 포유류 키티나제의 발현을 모니터링하는 단계를 포함하되, 산성 포유류 키티나제의 발현 감소는 천식, 알레르기성 질환, 예컨대 고초열, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 또는 다른 Th-2 매개 또는 관련 질환을 치료하는 데 유용하다는 것을 나타내는, 천식에 대한 치료 효능을 모니터링하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은: (a) 키토트리오시다제 1 단백질을 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물) 및 상기 단백질의 기질과 접촉시키는 단계; 및 (b) 화합물이 키토트리오시다제 1의 활성을 저해하는지의 여부를 결정하는 단계를 포함하되, 화합물이 키토트리오시다제 1의 활성을 저해한다면, 화합물은 천식을 치료하는 데 유용한, 포유류에서 천식을 치료하는 데 유용한 치료제를 선별하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 (a) 포유류에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계, 및 (b) 화합물의 투여 후에 포유류로부터 얻은 기관지-폐포 세척물, 객담 또는 조직에서 염증 매개체, 예컨대 IL-13, IL-5, IL-4, 에오탁신, 또는 IgE 또는 염증 세포, 예컨대 호산구, 호중구 또는 림프구의 발현을 모니터링하는 단계를 포함하되; 발현의 감소는 화합물이 천식 또는 알레르기성 질환, 예컨대 고초열, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 또는 다른 Th-2 매개 또는 관련 질환을 치료하는 데 유용하다는 것을 나타낸다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하기 위한 제제의 효능을 평가하는 방법을 제공하며, 하기 단계들:
a) 제1 시점에 수집한 대상 샘플에서 산성 포유류 키티나제 단백질의 발현 수준을 검출하는 단계;
b) 제제 투여 후 1회 이상의 후속 시점에 단계 a)를 반복하는 단계; 및
c) 단계 a)에서 검출된 산성 포유류 키티나제 단백질의 발현 수준을 단계 b)에서 검출된 발현 수준(들)과 비교하는 단계를 포함하되,
적어도 1회의 후속 시점에 비해 제1 시점에 산성 포유류 키티나제 단백질의 더 높은 발현 수준은 제제가 천식을 치료하는 데 효능있다는 것을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 이러한 방법에 의해 동정되는 제제는 천식, 고초열, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 알레르기성 반응 또는 Th-2와 관련된 장애를 치료하는 데 효능이 있다.
대안적으로, 천식 또는 알레르기 반응을 치료하기 위한 제제의 효능은 포유류로부터 얻은 기관지-폐포 세척물, 객담 또는 조직에서 염증 매개체, 예컨대 IL-13, IL-5, IL-4, 에오탁신, 또는 IgE 또는 염증 세포, 예컨대 호산구, 호중구 또는 림프구의 발현 수준을 특정하는 것을 통해 반응이 평가될 수 있다. 특정 이러한 실시형태에서, 발현 수준은 제제의 투여 전에 그리고 투여 후에 측정될 수 있다. 염증 매개체의 발현 수준 또는 염증 세포의 수준이 제제의 투여 후에 감소될 때, 이러한 제제는 천식, 고초열, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 알레르기 반응 또는 Th-2와 관련된 장애를 치료하는 데 효능이 있다.
본 발명의 다른 양상은 천식을 치료하기 위한 제제를 동정하는 방법을 제공하며, 하기 단계들:
a) 산성 포유류 키티나제 단백질을 포함하는 샘플을 제제와 접촉시키는 단계; 및
b) 산성 포유류 키티나제 단백질의 활성을 저해하는 제제의 능력을 결정하는 단계를 포함하되, 산성 포유류 키티나제 단백질의 감소된 활성은 천식을 치료하기 위한 제제를 동정한다.
특정 실시형태에서, 산성 포유류 키티나제 단백질의 활성은 산성 포유류 키티나제 단백질에 의해 가수분해된 시약을 이용하여 형광 분석에 의해 평가된다. 특정 실시형태에서, 시약은 4-메틸움베릴페릴 B-D-N,N'-다이아세틸키토바이오사이드 수화물이다.
치료적 적용
본 발명의 화합물은 산성 포유류 키티나제(AMCase) 및 키토트리오시다제 1(CHIT1)의 효소적 및 생물학적 활성을 저해하는 데 유용하다. AMCase는 천식의 동물 모델에서 그리고 천식으로 사망한 인간에서 유도되는 것으로 나타난 반면, AMCase에 대한 항-혈청을 이용하는 또는 알로사미딘(Zhu et al. Science 304:1678-1682, 2004) 또는 데스메틸알로사미딘(Matsumoto et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 390:103-108, 2009)에 의한 AMCase의 저해는 마우스에서 염증을 감소시킨다. 더 나아가, 이들 연구는 IL-13와 AMCase의 유도 사이의 연결을 명확하게 확립하였고, 해당 알레르기 염증은 AMCase 효소 활성에 의존적이었다. CHIT1의 과발현은 특발성 폐섬유증 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함하는 섬유성 간질성 폐질환과 관련되었다.
더 구체적으로는, 본 발명은 세포를 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 이들의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 AMCase를 저해하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 AMCase의 발현 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 예를 들어, 질환, 장애 또는 병태는 알레르기성 질환, 급성 및 만성 염증성 질환, 자가면역 질환, 치과 질환, 신경학적 질환, 대사 질환, 간 질환, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막증, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명의 화합물은 알레르기성 질환, 예컨대 천식, 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 비용종이 있는 또는 비용종이 없는 만성 부비동염, 결막염, 각결막염, 계절성 알레르기성 결막염, 안구 건조증, 호산구성 식도염, 셀리악병, 식품 알레르기, 과민성 대장 증후군, 과민성 장 질환, 아토피 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 호산구성 중이염, 호산구성 폐렴, 및 IgG4 매개 질환을 치료하는 데 유용하다.
특정 실시형태에서, 알레르겐에 의해 야기되는 반응은 알레르기성 비염 또는 아토피성 피부염이다.
특정 실시형태에서, 알레르겐에 의해 야기되는 반응은 충혈, 가려움, 콧물, 습진, 손상된 청각, 두드러기, 천식 발작, 폐에서의 증가된 점액 생성, 기침, 천명 및 숨가쁨을 포함할 수 있는 하나 이상의 증상의 존재를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 예시적인 급성 및 만성 염증 장애는 진균 질환, 기생충 감염, 셀리악병, 미세 장염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증, 간질성 폐 질환, 낭성 섬유증(CF), 헤르만스키-푸들라크 및 알츠하이머병(AD)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 질환 또는 병태는 염증성 장질환, 궤양성 대장염(UC), 크론병(CD), 류마티스 관절염(RA), 골관절염, 건선, 피부경화증, 다발성 경화증(MS), 쇼그렌 증후군, 죽상 동맥 경화증 및 유육종증으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역장애이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 치과 질환, 예컨대 치주염 및 대사 질환, 예컨대 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM) 및 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 치료하는 데 유용하다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, C형 간염 바이러스-유도 섬유증 및 간경화증, 및 알코올성 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 간 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 암 치료에서 사용되되, 암은 교모세포종, 유방암, 결장암, 원발성 및 전이성 폐암, 중피종, 골육종, 악성 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 위암, 전이성 신장암, 백혈병 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 치료를 받은 대상체는 포유류이다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법 및 용도는 인간에서의 의학적 용도에 적합하다. 대안적으로, 상기 방법 및 용도는 또한 수의학적 내용에서 적합하되, 본 발명은 온혈 동물, 조류 및 파충류에 투여될 수 있다. 온혈 동물은, 예를 들어, 모두 비-인간 영장류(예를 들어, 침팬지 및 유인원), 반추류(예를 들어, 소, 양 및 염소), 돼지류(예를 들어, 돼지), 말류(예를 들어, 말, 노새 및 당나귀), 낙타류(예를 들어, 낙타 및 단봉낙타), 갯과(예를 들어, 개), 고양잇과(예를 들어, 고양이), 토끼과(예를 들어, 토끼), 뮤린(예를 들어, 마우스 및 래트) 캐빈스(예를 들어, 기닉픽), 게르빌린(예를 들어, 게르빌루스쥐), 크리세틴(예를 들어, 햄스터), 족제비과(예를 들어, 페릿 및 족제비) 및 친칠린(예를 들어, 친칠라)를 포함한다. 새는 조류강의 동물, 예를 들어, 모든 꿩(예를 들어, 닭 및 메추라기), 거위류(예를 들어, 거위), 오리류(예를 들어, 오리), 멜레아그리딘(예를 들어, 칠면조), 다루두엘린(예를 들어, 카나리아), 앵무새(예를 들어, 앵무새, 마코앵무새, 잉꼬 및 모란앵무), 카카투인(예를 들어, 코카투) 및 콜럼바인(예를 들어, 비둘기 및 멧비둘기)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 가정 반려 동물에게 그리고 생산적 및 번식 동물에게 바람직하게 투여된다.
천식
상기 기재한 바와 같이, AMCase 단백질은 천식의 동물 모델의 폐에서 그리고 천식으로 사망한 인간에서 유도되는 것으로 나타났다(Zhu et al. Science 304:1678-1682, 2004, Matsumoto et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 390:103-108, 2009, Sutherlandet al. Chemistry and Biology 18:569-579, 2011). 추가로, 이들 연구자들은 또한 AMCase에 대한 항-혈청에 의한 또는 AMCase 효소 활성의 저해제에 의한 AMCase의 저해가 마우스에서 염증 및 기도 과민반응성을 감소시킨다는 것을 입증하였다. 이들 연구는 또한 잘 기재된 Th-2 인터류킨 IL-13과 AMCase 단백질 발현의 유도 사이의 연결을 분명하게 확립하였다. 이들 연구는 또한 알레르기성 염증이 AMCase 효소 활성에 부분적으로 또는 전체적으로 의존한다는 증거를 확립하는 AMCase의 효소 활성을 저해함으로써 IL-13 매개된 알레르기성 염증이 감소되거나 또는 제거될 수 있다는 것을 입증하였다. 본 발명의 일 실시형태에서, AMCase의 효소 활성 또는 AMCase의 생물학적 활성을 저해하는 화합물은 관련된 염증을 저해하고 질환 증상을 완화시키기 위해 천식 및 또는 천식 증상이 있는 대상체에게 투여될 수 있다.
비염
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 질환을 치료하기 위해 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 또는 만성 부비동염을 갖는 대상체에게 투여될 수 있는데, 이들 증후군은 IL-13과 관련되고(Akdis et al., J. Allergy and Clinical Immunology 131:1479-1490, 2013) AMCase는 비용종이 있는 만성 부비동염으로부터 상피 세포에 의해 생성되는 것으로 알려져 있다(Ramanathan et al., Am. J. Rhinol. 20: 330-335, 2006., Lalaker et al., Am. J. Rhinol. Allergy 23(1):8-14, 2009., Guet al. J. Otolaryngol. Head Neck Surg. 40(1):64-69, 2011).
눈 질환
AMCase는 결막염, 각결막염, 계절성 알레르기성 결막염 및 안구 건조증에서 염증 매개체로서 분명하게 입증되었다(Bucolo et al., Frontiers in Pharmacology 2(43):1-4, 2011; Musumeciet al., Cornea 28(6):667-672, 2009.) 추가로, 염증성 눈 질환의 동물 모델에서 AMCase의 저해는 염증을 완화시키는 것으로 나타났다(Bucolo et al. Pharmacol Res. 3:247-252, 2008). 키티나제 단백질은 또한 황반 변성을 갖는 환자의 눈 조직에서 증가되는 것으로 나타났다(Rakic et al., Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 44(4)1740-1746, 2003). 따라서, 본 발명의 양상은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물의 제제를 이용하여 염증 및 다른 눈 질환을 치료하는 것이다.
기타 알레르기성 질환
호산구성 중이염은 사이토카인 IL-13을 유도하는 AMCase에 연루되는 것으로 알려져 있고(Ohta et al., Allergology International 63:171-180, 2014), AMCase는 IL-13 염증 및 병리의 양상을 매개한다. 아토피성 습진은 임상 중증도가 병변 피부에서 IL-13의 수준과 관련되는 다른 알레르기성 질환이다(Szeqedi et al., J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., epub 2015).
알레르기 접촉성 피부염은 또한 질환에 대한 상보적 시험으로서 또한 제안된 IL-13을 수반한다(Martins and Reis, J. . Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 27(3):390-393, 2013).
이들 병태가 IL-13과 모두 관련된다는 것을 고려하여, AMCase 상향조절에 대한 강한 자극제 및 AMCase의 저해는 IL-13 매개 염증을 감소시키는 것으로 나타났고, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물을 이용하는 대상체의 치료는 이들 질환에서의 연루를 야기하는 것으로 예상된다.
식도 호산구 염증(EoE)
EoE는 호산구, CD8+ 림프구, FcepsilonRI, 비만세포, 콜라겐 침착 및 에오탁신-3(CCL26) mRNA의 존재를 포함하는 Th-2 염증에 의해 매개되는 병태이다. EoE는 항원이 종종 식품이지만, 또한 꽃가루인 다른 알레르기성 질환과 관련된다. 현재의 치료는 낮은 효능(항원 노출을 제거하는 시도) 및 부작용(국소 스테로이드 다음에 경구 스테로이드, 이어서 기계적 확장)을 가진다. EoE의 마우스 모델에서, AMCase 수준은 식도 조직에서 증가된다. 중요하게는, AMCase 저해제 알로사미딘은 호산구의 수, 식도 리모델링 및 에오탁신-1 단백질을 포함하는 호산구 염증을 저해한다(Cho et al., Int. Immunopharmacol. 18(1):35-42, 2014). 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물에 의한 EoE를 갖는 대상체의 치료는 질환 증상을 감소시키거나 또는 치유하는 것으로 예상된다.
셀리악병, 식품 알레르기, 과민성 대장 증후군, 염증성 장질환
셀리악병의 형태는 종종 EoE와 관련되고, 또한 상승된 조직 호산구를 포함하는 알레르기성 질환의 특징을 가진다(Mehta and Furuta, Immunol. Allergy Clin. North Am. 35(3):413-437, 2015). 셀리악병은 또한 밀 알레르기와 별개인 자가면역 장애로서 정의되었고, 과민성 대장 증후군과 일부 중복된다(Elli et al., World J. Gastroenterology 21(27):8221-8226, 2015). 문헌[Mehta and Furuta]은 또한 질환 병리에서 호산구와 연루되는 염증성 장질환을 포함한다. 따라서, AMCase는 위장관에서 구성적으로 발현되기 때문에(Boot et al., J. Histochem. Cytochem. 53:1283-1292, 2005) 이들 질환에서 알레르기 염증의 적어도 부분적인 연루가 있고, 이들 또는 유사한 질환을 갖는 대상체에서 AMCase의 저해는 기재한 AMCase 저해제에 의해 처리될 수 있다.
자가면역 질환
염증성 장 질환(IBD), 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS) 및 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM) 또는 I형 당뇨병을 포함하는 자가면역 질환에 대해, 18가지 글리코실 가수분해효소 패밀리에서 AMCase 및 다른 단백질의 상향 조절의 증거가 있다. 또한 이들 단백질이 자가면역을 활성화시킬 수 있다는 증거가 있다(Sekine et al., Ann. Rheum. Dis., 60(1)49-54, 2001, Tsuruha et al., J. Rheumatol., 29(7):1459-1466, 2002, Duet al., Rheumatol. Int., 26(1):35-41, 2005)
염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병)
키티나제는 염증성 장질환(IBD)의 병리 및 IBD 모델에서 어떤 역할을 하는 것으로 나타났다. IBD 증상은 장 생물군을 변경시킴으로써 변형될 수 있다는 더 확실해지고 있는 증거가 있다(Strober et al., J. Clin. Invest.117:514-521, 2007., Zatorski and Fichna, 1:15-16, 2014). 또한 박테리아의 병원성 균주가 특히 크론병에서(Chassing et al., Gastroenterology 140:1720-1728, 2011) 박테리아 키틴 결합 단백질 및 키티나제-유사 분자를 통해 결장 상피에 결합한다는 것이 확립되었다(Kawanda et al., Lab. Invest. 88:883-895, 2008). CD에서 박테리아의 병원성 균주는 IBD의 마우스 모델에서 상피 세포에 대한 결합을 통해 장 점막을 침윤하고, IBD의 마우스 모델에서의 연구는 마우스가 키티나제 단백질을 통해 결장 상피 세포에 대해 향상된 결합 능력을 갖는 박테리아로 감염될 때의 향상된 결장염을 나타내었다(Low et al. Gastroenterology 145(3):602-612, 2013). 본 발명의 1종 이상의 화합물의 제제를 이용하는 장 염증(UC, CD, 과민성 장 질환, 미세 장염, 및 또는 다른 장 질환)을 갖는 포유류의 치료는 질환 및 질환 증후군을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
류마티스 관절염(RA) 및 골관절염( OA )
키티나제-유사 단백질은 RA 및 OA 환자로부터의 관절 연골세포 및 활액 섬유아세포 및 혈청에서 과발현된다(Hakala et al., J. Biol. Chem., 268(34):25803-25810, 1993, Huet al., J. Biol. Chem., 271(32):19415-19420, 1996, Volck et al., Scand. J. Rheumatol. 28(3):171-179, 1999, Connor et al., Osteoarthritis Cartilage 8(2):87-95, 2000). 키티나제-유사 단백질의 혈청 농도는 RA 및 OA에서의 관절 염증 및 파괴와 상관관계가 있다(Kzyshkowska et al., Biomarker Insights 2:128-146, 2007). RA의 치료를 위한 주된 사이토카인 및 표적인 IL-6는 적어도 1종의 키티나제-유사 단백질의 발현을 상향조절하는 것으로 알려져 있다(Johansen et al. Can. Epidemiol. Biomarkers Prev. 15(2)194-202, 2006). 더 나아가, 키티나제 단백질은 RA 백혈구에서 Th1 면역 반응을 유도하는 것으로 나타났고, 활액 세포의 성장을 자극하며(Kzyshkowska et al., Biomarker Insights 2:128-146, 2007), 따라서 RA에서 만성 염증을 증가시키고, 영구화시킬 수 있다.
다발성 경화증(MS)
키티나제 단백질은 재발 완화형 MS 및 시신경척수염을 갖는 환자의 중앙부 척수액에서 상승된다. 이들 키티나제는 염증 매개체 방출을 증가시키고, 시험관내 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 염증 세포의 이동을 자극하였다(Correale and Fiol, Mult. Scler. 17(5):521-31, 2011). 본 명세서에 기재된 화합물은 다발성 경화증 및 관련된 신경학적 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
진성 당뇨병
증식 당뇨 망막병증을 갖는 환자에서, 건강한 개체에 비해 유리체의 IL-13이 증가되었고, 섬유혈관막이 발생되고 망막증에 기여하는 영역에서 특히 수준이 상승되었다(Yoshida et al., Br. J. Opthalmol., 99(5):629-634, 2014). 본 발명의 화합물의 적용은 IL-13 효과의 하류 매개체인 AMCase를 저해하고, 당뇨병성 망막증을 방해하는 것으로 예상될 수 있다. 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로서도 알려진 II형 당뇨병에서, 키티나제-유사 분자의 혈장 농도는 인슐린 저항과 관련되고(Rathcke et al., Inflamm. Res., 55(2):53-59, 2006), 당뇨병에 대한 위험에 있는 어린이는 정상 어린이에 비해 증가된 수준의 키티나제 단백질을 나타내었다(Kyrgios et al., Metabolism 61(4)562-568, 2012). 본 발명의 1종 이상의 화합물을 이용하는 당뇨병 또는 사전 당뇨병을 갖는 대상체의 치료는 당뇨병을 치료하거나 또는 예방할 수 있는 것으로 합리적으로 예상될 수 있다.
쇼그렌 증후군(SS)
키티나제 발현은 SS 환자에서 증가되며, 수준은 질환 중증도와 상관관계가 있는데(Greenwell-Wild et al., Arthritis Rheum. 63(10):3103-3115, 2011), 이는 이 증후군을 갖는 대상체가 본 명세서의 화합물에 의해 치료될 수 있다는 것을 나타낸다.
죽상동맥경화증
키티나제 및 관련된 패밀리 단백질은 죽상경화판에서 활성화된 대식세포의 지표이며, 효소 수준은 죽상경화판에서 55배까지 증가되고(Boot et al., J. Biol. Chem., 273(40):25680-25685, 1998., Artieda et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 23(9):1645-1652, 2003), 평활근 세포 이동을 야기한다. 죽상 동맥 경화증의 병리에 수반된 키티나제에 의해, 본 발명에 기재된 키티나제의 저해제는 병에 걸린 대상체에서 죽상 동맥 경화증을 치료하거나, 예방하거나 또는 해결하는 것으로 합리적으로 예측될 수 있다.
유육종증
키티나제는 또한 유육종증을 갖는 환자의 혈청에서 상승되며(Grosso et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest., 64(1):57-62, 2004), 폐에서의 유육종 육아종에서 생성된다(Johansen et al., Resp. Med. 99(4):396-402, 2005). 본 명세서에 기재된 키티나제 저해제는 유육종증을 갖는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
간 질환
증가된 키티나제는 비알코올성 지방간 지방간염(NASH) 환자의 쿠퍼세포에서 합성되고, 간 섬유증의 진행에서 키티나제 단백질의 역할을 시사하는 간성상세포의 활성화를 자극한다(Malaguarnera et al., Gut55(9):1313-1320, 2006, Malaguarnera et al., Am. J. Gastroenterol., 10(9):2060-2069, 2006). 키티나제 패밀리 단백질은 또한 C형 간염 바이러스(HCV) 유도 섬유증 및 간경화증 및 알코올성 및 비알코올성 간 섬유증과 관련된다(Shakel et al., Hepatology 38(3):577-588, 2003, Tran et al., Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 12(9):989-993, 2000). 또한 알코올성 지방간염; 대사 및 심혈관 질환의 배경에서 생기는 비알코올성 지방간염 및 비알코올성 지방산 간 질환; 바이러스 유도 간 섬유증; 및 자가면역 기반을 갖는 원발성 담즙성 간경화증은 만성 염증 및 섬유증과 관련되고, 그 결과, 본 발명에 기재된 화합물은 다양한 간 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
신장 질환
염증 및 섬유증은 수반하는 다수의 신장 질환, 예컨대 당뇨병성 신장질환을 포함하는 신장병, 국소 분절 사구체 경화증, 세뇨관 간질의 섬유화, 이식 후 섬유증뿐만 아니라 후복막 섬유증/오르몬드병이다. 본 명세서에 기재된 화합물은 증상을 완화시키고, 악화 및 질환 진행을 감소시키기 위해 이들 장애를 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다.
피부 질환
증가된 섬유증은 과도한 또는 비대성 흉터, 켈로이드의 형성을 수반하는 진피 손상 및 만성 염증, 자가면역 질환, 예컨대 피부경화증, 전신 홍반 루푸스(SLE)와 관련된다. 본 발명에 기재된 화합물은 이들 질환의 예방 또는 치료에서 유효한 것으로 합리적으로 예상된다.
만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)
키티나제 패밀리의 단백질은 담배 연기에 대한 노출에 의해 증가되고, COPD를 갖는 환자에서 매우 고수준으로 존재하며(Nikota et al., Resp. Res., 12:39-50, 2011; Letuve et al., Am. J. Pathol., 176:638-649, 2010) 그리고 키티나제는 폐 조직 파괴를 매개하는 다른 전염증 매개체의 방출을 자극한다. 폐 기능과 키티나제 발현 사이에 유전적 연관이 또한 이루어졌다(Aminuddin et al., Hum. Genet. 131(7):1105-1114, 2012). 본 명세서에 기재된 화합물은 증상을 완화하고, 악화 및 질환 진행을 감소시키기 위해 COPD를 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다.
간질성 폐질환, 피부경화증 및 헤르만스키-푸들라크 증후군
특발성 폐섬유증(IPF) 및 기타 간질성 폐 질환은 폐 조직 및 혈장에서 증가된 키티나제와 관련되고, TGF베타 전-섬유증 활성을 증가시키며(Cho et al., Allergy 천식 Immunol. Res. 7(1):14-21, 2015; Lee et al. J Immunol. 189(5):2635-44, 2012) 키티나제 단백질은 손상에 기여하므로(Zhou et al. J Clin Invest. 125(8):3178-3192, 2015; Zhou et al., Sci. Transl. Med., 6(240): 240ra76, 2014) 키티나제의 저해제가 폐 섬유증 변화를 갖는 대상체를 치료하는 것으로 합리적으로 예상될 수 있다.
낭성 섬유증(CF)
키티나제-유사 단백질은 CF에서 상승되고, 질환 중증도와 상관관계가 있다(Hector et al., Plos One, 6(9):e24399-24405, 2011). 따라서 본 발명의 1종 이상의 화합물에 의한 CF 환자의 치료는 증상 및 질환 중증도 또는 진행을 개선시키는 것으로 예상될 수 있다.
알츠하이머병(AD)
알츠하이머병에서, 키티나제 패밀리 mRNA 및 단백질은 환자의 뇌에서 고도로 상승되며, 이들 단백질은 또한 마우스 AD 모델에서 병원성의 대안적으로 활성화된 소교세포와 관련된다(Colton et al. J. Neuroimflamm. 3:27-38 2006). 키티나제 발현은 또한 허혈성 뇌혈관 치매(CvD)에서 상승되었다(DiRosa et al., Eur.J. Neurosci., 23(10)2648-2656, 2006). 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물에 의한 AD 또는 CvD를 갖는 대상체의 치료는 질환 병리 및 진행을 감소시키는 것으로 예상된다.
다낭성 난소 증후군(POCS) 및 자궁내막증
다낭성 난소 증후군(PCOS)은 상당히 증가된 혈청 키티나제 활성을 갖는 저등급 만성 염증성 상태이다(Alanbay et al. Arch Gynecol Obstet. 2012;286:1065; Aydogdu et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120:261). 자궁내막증을 갖는 환자의 혈장에서 키티나제 활성은 또한 상당히 증가된다(Alanbay et al. Gynecol Endocrinol. 2012;28:220). 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물에 의한 POCS 또는 자궁내막증을 갖는 대상체의 치료는 질환 병리 및 진행을 감소시키는 것으로 예상된다.
기타 질환 및 적용분야
키틴은 대부분의 진균 및 곤충의 성장에 필요하며, 키틴을 분해하는 키티나제 활성뿐만 아니라 키틴 합성, 키티나제 활성의 저해제 및 그에 따라 이들 유기체가 리모델링하는 능력, 외골격 보관을 포함하는 키틴 리모델링은 이들 유기체의 성장 동안 필요하기 때문에, 본 발명에 기재된 화합물은 또한 의학, 농업, 식품 가공 및 생산, 또는 키티나제 저해가 키틴 함유 유기체의 생존율 감소를 초래하는 다른 적용분야에서의 용도를 가질 수 있다. 이들은 포유류의 진균 질환, 예컨대 아스페르길루스, 효모균증 및 진균 감염 또는 곤충 손상에 의해 야기되는 식물병, 말라리아 및 기타 기생충 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 열대병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 사실, 키티나제 활성은 말라리아에서 증가되며(Barone et al., Clin. Chim. Acta. 331(1-2):79-85, 2003), 따라서 키티나제의 저해는 비활성화 또는 기생충 무력을 제공하는 다른 것에서 유용할 수 있다.
저장 질환
키티나제는 고셔병에서 강하게 상향조절된다(Bussink et al. Int Rev Cytol. 2006;252:71-128). 따라서 본 명세서에 기재된 화합물에 의한 키티나제의 저해는 저장 질환, 예컨대 고셔병, 파브리병, 리소좀 저장 장애, 니만-피크 병, 신장애 시스틴증, X-연관 글로보티아오실세라미도시스(X-linked globotiaosylceramidosis)의 진행을 감소시키는 것으로 예상된다.
암
키티나제 및 키티나제-유사 단백질은 뇌 종양, 예컨대 교모세포종(Francescone et al. J Biol Chem 2011;286:15332-43; Kuet al. Int J Cancer 2011;128:1316-26) 또는 성상세포종(Zhang et al. Cancer. 2010;116:2688), 유방암(Johansen et al. Breast Cancer Res Treat 2003;80:15-21), 결장암(Nutt et al., 2005, Pelloski et al., 2005; Fijneman et al. Clin Cancer Res. 2012;18:2613; Chen et al. Am J Pathol. 2011;179:1494), 원발성 및 전이성 폐암(Wang et al. Tumour Biol 2015;36:901-7; Johansen et al. Lung Cancer 2004;46:333-40), 중피종(Corradi et al. Anticancer Res. 2013 Dec;33(12):5517), 골육종, 악성 흑색종(Ma et al. Cancer Res 2015;75:487-96), 난소암(Hogdall et al. BMC Cancer 2009;9:8; Dupont et al. J Clin Oncol. 2004;22:3330), 자궁경부암(Ngernyuang et al. Int J Biochem Cell Biol 2014;51:45-52.), 전립선암 (Jeet et al. Endocr Relat Cancer. 2014;21:723), 간암(Pan et al. J Cancer Res Clin Oncol 2013;139:1043-54), 위암(Li et al. Chin Med J 2012;125:1777), 전이성 신장암(Zhangg et al. Tumour Biol 2014;35:12131-7), 혈액암, 예컨대 백혈병 또는 림프종(Mactier et al. J Proteome Res. 2011;10:1030; Marchesi et al. Vet Pathol. 2006;43:773-6; Marchesi et al. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med. 2003;50:103) 및 염증 배경을 갖는 기타 유형의 암(Quershi et al. Genes Cancer. 2011;2:74; Eurich et al. World J Gastroenterol. 2009;15:5249; Roslind and Johansen, Methods of Mol Biol. 2009;511:159)을 포함하는 다수의 암에서 과발현된다. 사실, 더 높은 혈장 수준은 몇몇 암에 대해 불량한 예후 및 증가된 전이 가능성을 나타낸다(Johansen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 15(2):194-202, 2006). 본 발명에 기재된 1종 이상의 화합물을 이용하는 키티나제 및 키티나제-유사 단백지리 생물학적 기능의 저해는 암을 갖는 대상체에서 치료적 효용을 갖는 것으로 예상된다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 의해 추가로 예시하며, 이는 어떤 방법으로 특허청구된 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
물질 및 제조 방법 및 특성규명
본 개시내용의 화합물은 공지된 화학 반응 및 절차의 사용에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 합성하기 위한 대표적인 방법을 이하에 제공한다. 목적으로 하는 표적 화합물에 필요한 치환체의 특성은 종종 바람직한 합성 방법을 결정한다는 것이 이해된다. 이들 방법의 모든 가변 기는 그들이 이하에 구체적으로 정의되지 않는다면 일반적 설명으로 기재되는 바와 같다.
당업자는 다음의 예에 의해 입증되는 바와 같이 출발 물질 및 반응 조건이 다를 수 있으며, 반응 순서가 변경되고, 추가적인 단계가 본 개시내용에 의해 포함되는 화합물을 생성하기 위해 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 개시된 화합물을 합성하는 데 유용한 통상적으로 공지된 화학 합성 반응식 및 조건을 제공하는 다수의 일반적 참고문헌을 이용 가능하다(예를 들어, 문헌[Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-lnterscience, 2001; 또는 Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978] 참조).
반응은 변형이 달성되는 데 적합하고, 사용되는 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행한다. 분자 상에 존재하는 작용기는 제안된 변형과 일치되어야 한다는 것은 유기 합성의 당업자에 의해 이해될 것이다. 이는 합성 단계의 순서를 변형시키기 위해 또는 본 개시내용의 목적으로 하는 화합물을 얻기 위해 다른 반응식보다 나은 하나의 특정 공정 반응식을 선택하기 위해 때때로 판단을 필요로 할 것이다.
일부 경우에, 특정 반응 작용기의 보호는 일부 상기 변형을 달성하는 데 필수적일 수 있다. 일반적으로, 이러한 보호기에 대한 필요뿐만 아니라 이러한 기를 부착하고 제거하는 데 필수적인 조건은 유기 합성 분야의 당업자에게 명확할 것이다. 숙련된 실행자에 대한 다수의 대안을 설명하는 구속적 설명은 문헌[J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts], 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis," Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides;" Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer)], 문헌[Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie," Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1], 문헌[Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine," Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach], 및 문헌[Basel 1982, 및/또는 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate," Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]이다. 보호기는 당업계로부터 공지된 방법을 이용하는 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 특허를 포함하는 본 출원에 언급된 모든 논문 및 참고문헌의 개시내용은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 대표적인 합성 절차를 이하에 약술한다. 치환체는 달리 언급되지 않는 한, 상기 나타낸 것과 동일한 의미를 전달한다.
출발 물질은 상업적 공급원으로부터 얻어지거나 또는 당업자에게 공지된 잘 확립된 문헌 방법에 의해 제조된다.
상업적으로 입수 가능한 모든 용매, 기질 및 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 영국에 소재한 플루오로켐 엘티디(Fluorochem Ltd)로부터의 사전 코팅된 유리 플레이트(0.2 ±0.03㎜ 두께, GF-254, 입자 크기 0.01 내지 0.04㎜)를 이용하여 TLC 분석을 수행하였다. 플루카사(Fluka)로부터의 고순도 등급 실리카겔(기공 크기 60Å, 220 내지 440　메쉬 입자 크기, 35 내지 75㎛ 입자 크기)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다.
애질런트 머큐리(Agilent Mercury) 400㎒ 분광기 및 브루커 어밴스(Bruker Avance) 500, 600 및 700㎒ 분광기(각각 DRX400, DXR500, DRX600 및 DXR700) 상에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다.
상업적으로 입수 가능한 적절한 변성 용매(CDCl3, DMSO-d6, D2O, CD3OD 등)에서 모든 스펙트럼을 기록하였다.
테트라메틸실란에 대해 공명을 백만분율로 제공한다. 데이터를 다음과 같이 기록하였다: 화학적 이동(δ), 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, bs = 광범위 단일선), 결합 상수(J(Hz)) 및 통합.
(6분에 걸쳐) 수 중 아세토나이트릴의 3 내지 100% 구배의 0.3㎖/분 유속으로 용리되는 키네텍스(Kinetex) 2.1/50㎜, 2.6㎛ C18 칼럼을 구비한 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ 2000 질량 검출기를 구비한 PDA 1996 UV 검출기 및 워터스 얼라이언스 2695(Waters Alliance 2695) 분리 모듈, 및 (13분에 걸쳐) 수 중 아세토나이트릴의 15 내지 90% 구배의 0.5㎖/분 유속으로 용리되는 루나(Luna), C18, 2㎛, 100A, 150x3㎜ 칼럼을 구비한 SPD-M20A PDA 검출기 및 시마즈(Shimadzu) LCMS-2020 질량 검출기를 갖는 시마즈 프로미넨스 LC-20AD(Shimadzu Prominence LC-20AD) 분리 모듈 상에서 ESI-MS 스펙트럼을 얻었다.
인간 AMCase 활성 분석
화합물의 저해 활성을 확립하기 위해 재조합 인간 AMCase를 이용하는 효소 분석을 사용하였다(Boot et al., 2001, JBC: 276). 96-웰 플레이트 형식에서 분석을 실행하였고, 각각의 반응물은 총 용적 100㎕이다. 4-메틸움벨리페릴 B-D-N,N'-다이아세틸키토바이오사이드 수화물을 효소에 대한 기질로서 사용하였다. AMCase에 의한 가수분해 시, 기질은 염기성 pH에서 이온화될 때, 460㎚에서 형광을 방출하는 4-메틸움벨리페릴(4MU)를 방출한다.
간략하게, 40㎕의 기질을 각각의 웰에 첨가한 후에, 10㎕의 화합물 희석 및 50㎕의 hAMCase 재조합 효소 용액 첨가가 이어진다. 암실에서, 37℃로 60분 동안 진탕시키면서 시트르산염 완충제, pH 5.2 중에서 반응을 수행하였다. 해당 시간 후에, 각각의 웰에 195㎕의 중단 완충제(pH 10.5)를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 여기 파장 355㎚로 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer Envision) 형광 플레이트 판독기에서 반응 생성물의 형광을 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 이용하여 IC50 값을 계산하였다.
인간 CHIT1 활성 분석
화합물의 저해 활성을 확립하기 위해 재조합 인간 CHIT1을 이용하는 효소 분석을 사용하였다(Boot et al., 2001, JBC: 276). 96-웰 플레이트 형식으로 분석을 실행하였고, 각각의 반응은 총 용적이 100㎕였다. 4-메틸움벨리페릴 β-D-N,N',N"-트라이아세틸키토트라이오스를 효소에 대한 기질로서 사용하였다. CHIT1에 의한 가수분해 시, 염기성 pH로 이온화시킬 때, 기질은 4-메틸움벨리페릴(4MU)을 방출하고, 460㎚에서 형광을 방사하였다.
간략하게, 40㎕의 기질을 각각의 웰에 첨가한 후에, 10㎕의 화합물 희석 및 50㎕의 CHIT1 재조합 효소 용액의 첨가가 이어졌다. 암실에서, 37℃로 60분 동안 진탕시키면서 시트르산염 완충제, pH 5.2 중에서 반응을 수행하였다. 해당 시간 후에, 각각의 웰에 195㎕의 중단 완충제(pH 10.5)를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 여기 파장 355㎚로 퍼킨 엘머 엔비전 형광 플레이트 판독기에서 반응 생성물의 형광을 측정하였다. 그래프패드 프리즘을 이용하여 IC50 값을 계산하였다.
표 1에 개시한 화합물은 일반적으로 약 0.01μM 내지 약 100μM 범위의 IC50 값을 가진다. 그들의 활성 범위는 다음과 같이 부여하였다:
A: <0.1μM;
B: 0.1 내지 1μM;
C: 1 내지 10μM; 및
D: 10 내지 100μM.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
일반적 합성 절차
일반적 절차 I
α-아미노산의 대응하는 아미노 알코올로의 환원.
Figure pct00029
무수 테트라하이드로퓨란(THF)(3㎖/m㏖) 중의 아미노산의 현탁액에 보란-다이메틸설파이드 복합체(BH3 .DMS; 3 당량)를 0℃에서 적가하였다(주의: 거품 발생!). 냉욕을 제거하고 나서, 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 이 시간 후에 크로마토그래피는 출발 물질 존재를 나타내지 않는다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6M HCl(출발 물질에 대해 8 당량)을 조심해서 첨가하고(주의: 거품 발생!), 혼합물을 다시 1.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4M NaOH를 이용하여 pH를 10으로 만든다. 에틸 아세테이트(AcOEt)를 이용하여 생성물을 몇 회 추출하고, 추출물을 합하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 시험관내에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 에틸 에터(Et2O)와 함께 분쇄하고, 여과시켰다.
일반적 절차 II
클로로아세틸 클로라이드를 이용하는 아미노 알코올 또는 N-Boc 다이아민의 아미노-선택적 아실화.
Figure pct00030
THF(6㎖/m㏖) 중의 아미노 알코올 또는 N-Boc 다이아민 용액에 트라이에틸아민(아미노 알코올에 대해 1.2 당량)을 첨가하고 나서, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 반응물의 내부 온도가 5℃를 초과하지 않는 방식으로 클로로아세틸 클로라이드(아미노 알코올에 대해 1 당량)를 서서히 첨가한다. 이어서, 냉욕을 제거하고, 혼합물을 추가 20분 동안 교반시킨다. TLC는 이 시점에 출발물질의 완전한 소모를 나타낸다. 이어서, 다이에틸 에터를 첨가하고(반응을 위해 THF 용적의 2배 용적을 사용함), 1M HCl, 1M NaOH, 염수를 이용하여 전체 반응 혼합물을 순차적으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 증발건조시켜 조질의 생성물을 제공한다. 뜨거운 다이에틸 에터로부터의 결정화는 보통 98%+ 순도의 아미도 알코올 또는 아미도 아민을 제공한다.
일반적 절차 III
아마이드-형성 시약의 사용에 의한 아미노 알코올과 α-브로모산의 아미노-선택적 아실화.
Figure pct00031
다이클로로메탄(7㎖/m㏖) 중의 α-브로모산 용액에 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA, 출발 α-브로모산에 대해 1 당량), 결합 시약(1당량; 전형적으로 TBTU 또는 HATU, 그러나 다른 통상적으로 사용되는 결합 시약이 마찬가지로 사용될 수 있음) 및 아미노 알코올(1당량)을 순차적으로 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이 시간 후에, TLC 제어는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내고, 따라서 반응 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고 나서, 1M HCl, 1M NaOH 및 염수를 이용하여 순차적으로 세척하였다. MgSO4로 유기상을 건조시키고, 여과 후, 증발건조시켜 조질의 생성물을 제공하고, 이를 추가로 결정화 또는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
일반적 절차 IV
α- 할로아마이드의 몰폴린 -3- 온으로의 고리화
Figure pct00032
THF(10㎖/m㏖) 중의 α-할로아마이드(즉, α-클로로- 또는 α-브로모아마이드)의 용액에 3당량의 수소화나트륨(NaH)을 모두 한 번에 첨가하고(NaH의 첨가 전에 용액의 냉각은 더 큰 규모로 작용할 때 바람직할 수 있음), 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 염수의 적가에 의해 과량의 NaH를 조심해서 퀀치시키고, 이어서, 추가 용적의 염수(초기 용적의 THF와 동일)를 첨가하여 상분리를 야기한다. 유기상을 분리시키고 나서, 다이에틸 에터를 이용하여 수층을 추가적으로 추출한다. 이어서, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 용매를 증발시킨다. 조질의 생성물은 대부분의 경우에 충분히 순수하여, 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
일반적 절차 V
몰폴린 -3-온의 몰폴린으로 또는 2- 피페라진온의 피페라진으로 또는 아마이드의 아민으로의 환원.
Figure pct00033
THF(3㎖/m㏖) 중의 몰폴린-3-온 또는 2-피페라진온 또는 아마이드 중 하나의 용액에 3당량의 BH3 .DMS 복합체를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 이 시간 후에 TLC 제어는 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2M HCl을 조심스럽게 첨가한다(출발 물질에 대해 6당량). 얻어진 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 다시 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 6M NaOH의 적가에 의해 용액의 pH를 강하게 알칼리성(대략 10)으로 조절한다. 유기상을 분리시키고 나서, 다이에틸 에터를 이용하여 수층을 추가적으로 추출한다. 이어서, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 용매를 증발시킨다. 얻어진 조질의 생성물은, 대부분의 경우에 충분히 순수하여, 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
일반적 절차 VI
2차 환식 아민(즉, 몰폴린, 피페라진, 피페라진-3-온 등)을 이용하는 환식 케톤(즉, N-보호된 피레리드-4-온)의 환원성 아미노화.
Figure pct00034
환식 2차 아민을 1,2-다이클로로에탄(DCE, 0.65㎖/m㏖) 중에 용해시키고 나서, N-Boc-피페리드-4-온(환식 아민에 대해 1.5 당량) 및 빙초산(AcOH)(환식 아민에 대해 2당량)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨[NaBH(OAc)3 , 2당량]을 한번에 첨가하고 나서, 걸쭉한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 시간 후에 중탄산나트륨(NaHCO3)의 5% 수용액을 첨가하고 나서(DCE 용적의 2배를 사용함) 2상 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 층을 분리시키고, 다이클로로메탄을 이용하여 수층을 추가적으로 추출한다. 이어서, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 용매를 증발시켜, 조질의 생성물을 제공하고, 이는 전형적으로 실리카겔 크로마토그래피에 의한 추가적인 정제를 필요로 한다.
일반적 절차 VII
아민으로부터 tert -뷰톡시카본일(Boc-) 기의 제거
출발 물질의 완전한 소모를 위해 필요한 시간(전형적으로 30분 내지 2시간) 동안 적절한 유기 용매(예를 들어, AcOEt, 1,4-다이옥산, MeOH, DCM) 중에서 HCl(5㎖/m㏖의 출발 물질)의 4M 용액을 이용하여 N-Boc 보호된 아민을 처리한다. 이어서, 휘발물을 진공에서 제거하여 목적으로 하는 화합물을 이의 염산염 형태로 제공한다. 조질의 생성물은 보통 충분히 순수하여, 다음의 단계에서 사용하지만, 다이에틸 에터와 함께 추가적인 분쇄는 임의의 착색 불순물을 제거하게 할 수 있다.
일반적 절차 VIII
2차 아민의 염산염에 대한 2,5- 다이아미노 -1,2,4- 트라이아졸 고리의 설치
Figure pct00035
2차 아민의 염산염, 무수 탄산칼륨(K2CO3)(2당량) 및 S,S'-다이메틸-N-사이아노-다이티오이미노카보네이트(1.2몰당량)를 아세토나이트릴(2㎖/m㏖의 출발 물질)에 첨가하고 나서, 얻어진 용액을 1 내지 7시간 동안 환류시킨다(TLC에 의해 모니터링). 이어서, 하이드라진 1수화물(3 내지 5당량)을 첨가하고 나서, 반응물을 다른 2 내지 5시간 동안 추가로 환류시키고, 이 시간 후에 이것을 실온으로 냉각시키고 나서, 고체를 여과시킨다. 여과물을 진공에서 농축시키고 나서, 적절한 용매로부터의 결정화 또는 규칙적 실리카겔 또는 역상 C-18 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 정제한다.
일반적 절차 IX
혼합된 무수물에 의한 카복실기의 활성화 다음에 아마이드의 형성.
Figure pct00036
다이클로로메탄(DCM)(용해도에 따라 3 내지 8㎖/m㏖) 중에 카복실산을 용해시키고, N-메틸몰폴린(1.2당량)을 첨가한다. 용액을 -15℃로 냉각시키고, 알킬(전형적으로 메틸, 에틸 또는 아이소뷰틸) 클로로포메이트(1.2당량)를 첨가하고 나서, 혼합물을 추가 10분 동안 교반시키고, 이 시간에 적절한 아민(순수, 1.2당량) 또는 수성 매질을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 전형적으로 밤새 교반시키고, 반응성 아민의 경우에서이긴 하지만, 결합은 보통 수분 내에 완료된다. 조질의 생성물을 단리시키고 나서, 유기상(DCM)을 1M HCl, 1M NaOH 및 염수를 이용하여 순차적으로 세척한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 증발건조시켜 조질의 생성물을 제공하고, 이를 결정화 또는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한다.
일반적 절차 X
아민으로부터 tert -뷰톡시카본일(Boc-)의 제거, 다음에, 6원 고리(즉, 몰폴린-3-온, 피페라진-2-온 등) 및 7원 고리(1,4-옥사제핀, 1,4-벤조옥사제핀, 1,4-벤조다이아제핀 등)로의 고리화.
Figure pct00037
전형적인 Boc- 기 제거 절차(일반적 절차 VII 참조)의 조질의 아민 염산염을 메탄올(3㎖/m㏖) 중에서 현탁시키고, 트라이에틸아민(5당량)을 첨가하고 나서, 혼합물을 적절한 시간 동안 환류시킨다(TLC 제어). 메탄올 및 과량의 트라이에틸아민을 진공에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고 나서, 수성 산/염기로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 여과액을 진공에서 농축시킨다. 조질의 생성물을 결정화 또는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
일반적 절차 XI
혼합된 무수물을 통한 Boc-보호된 아미노산의 대응하는 Boc-보호된 아미노 알코올로의 환원
Figure pct00038
출발 Boc-보호된 아미노산을 THF(4㎖/m㏖) 중에 용해시키고 나서, 일반적 절차 IX에서 기재한 바와 같이 혼합 무수물의 형성에 의해 카복실기를 활성화시킨다. 침전된 N-메틸몰폴린 염산염을 빠르게 여과시키고 나서, 여과액을 더 큰 둥근 바닥 플라스크에 옮긴다. 물(1㎖/m㏖) 중의 NaBH4(2당량)의 현탁액을 조심해서 첨가하고(주의: 강한 거품 발생!) 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 1M NaOH를 사용한 THF와 동일한 용적으로 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반시키고, 이 시간 후에 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 용액을 건조시키고, 용매를 제거하여, 생성물을 수득하고, 결정화 또는 적절한 용매와 함께 분쇄가 그의 순도를 추가로 개선시킬 수 있지만, 이는 보통 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분히 순수하다.
일반적 절차 XII
데스-마틴 페리오디난을 이용하는 Boc-보호된 아미노 알코올의 대응하는 N-보호된 아미노 알데하이드로의 산화
Figure pct00039
다이클로로메탄(1.5㎖/m㏖) 중의 Boc-보호된 아미노 알코올 용액에, 데스-마틴 페리오디난(1.1당량)을 첨가하고, 반응을 진행시키고 나서, TLC가 이어진다. 전형적으로 2시간 후에, 완전한 전환이 달성되며, 임의의 산화종을 제거하기 위해 티오황산나트륨의 10% 수용액을 이용하여 반응을 퀀치시킨다. 다이클로로메탄을 이용하여 반응 혼합물을 5배 희석시키고, 1M NaOH를 이용하여 염기성 워크업에 의해 생성물을 단리시킨다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 증발건조시켜 조질의 생성물을 제공하고, 결정화 또는 적절한 용매와 함께 분쇄가 그의 순도를 추가로 개선시킬 수 있지만, 이는 보통 충분히 순수하여 다음 단계에서 직접 사용한다.
일반적 절차 XIII
아미노산 메틸 에스터를 이용하는 Boc-보호된 아미노 알데하이드의 환원성 아미노화
Figure pct00040
DCE(3㎖/m㏖) 중의 아미노산의 메틸 에스터의 염산염의 현탁액에 Boc-보호된 아미노 알데하이드(1당량) 및 빙초 AcOH(1 내지 2당량)를 첨가하고 나서, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, NaBH(OAc)3(3당량)를 한번에 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 나서, 일반적 절차 VI에 기재한 것과 동일한 방식으로 생성물을 단리시킨다. 사용하는 제공된 출발 물질은 합리적으로 순수하며, 조질의 생성물은 대부분의 경우에 추가 정제가 필요하지 않다.
일반적 절차 XIV
폼알데하이드를 이용하는 2차 아민(선형 또는 환식 중 하나)의 N-메틸화.
Figure pct00041
2차 아민(또는 그의 염)을 다이클로로에탄(3㎖/m㏖) 및 3당량의 수성 포말린 중에 용해시키고, 이어서, NaBH(OAc)3(4당량)을 이 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2 내지 3시간 동안 실온에서 격렬하게 교반시키고(TLC 제어), 이 시간 후에 조질의 생성물을 일반적 절차 VI에 기재한 것과 동일한 방식으로 단리시킨다.
일반적 절차 XV
2차 아민의 N-설폰일화
Figure pct00042
출발 아민, 트라이에틸아민(6당량), 염화설폰일(3당량)을 무수 피리딘(5㎖/m㏖의 출발 물질) 중에 용해시키고, 얻어진 적색-오렌지색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 에틸렌 다이아민(출발 물질에 대해 3당량)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 추가 12시간 동안 실온에서 교반시키고, 이 시간 후에 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고 나서(사용한 피리딘의 4배량), 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 이를 추가로 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 용매를 진공에서 제거한다. 조질의 생성물은 보통 결정화 또는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 추가 정제가 필요하다.
일반적 절차 XVI
알릴옥시카본일(Alloc-) 기의 탈보호
Figure pct00043
무수로 Alloc-보호된 아민 용액에, 탈기시킨 다이클로로메탄(5㎖/m㏖), 5㏖%의 Pd(PPh3)4 및 페닐실란(10당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1 내지 3시간 동안 실온에서 격렬하게 교반시킨다(TLC 제어). 이 2M HCl을 반응물에 첨가한 후에, 상을 분리시킨다. 6M NaOH를 이용하여 수성상을 pH 12로 알칼리화하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질의 아민을 제공하고, 이는 보통 충분히 순수하여 다음 단계에서 사용한다.
일반적 절차 XVII
알데하이드 및 카이랄 설폰아마이드로부터의 설핀이민의 형성
Figure pct00044
무수 다이클로로메탄(2㎖/m㏖) 중에서 알데하이드(S 또는 R)-2-메틸-2-프로판설핀아마이드(1당량), Ti(OEt)4 (2당량) 용액을 2시간 동안 환류시키고, 이어서, 교반시키면서 밤새 약간 가열하였다. 무수 MgSO4(사용한 용매의 200㎎/1㎖) 첨가하고, 15분 후에, 셀라이트 패드를 통해 반응물을 여과시킨다. 여과액을 농축시키고, AcOEt/헥산 용매계에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 정제한다.
일반적 절차 XVIII
카이랄 설핀이민에 대한 알릴-그리나드 시약의 첨가
Figure pct00045
다이클로로메탄(2㎖/m㏖) 중의 광학적으로 순수한(S)-tert-뷰틸설프이민의 냉각(-20℃) 용액에, 적절한 그리나드 시약 용액(1.5당량, 다이에틸 에터 또는 THF 중의 1 M)을 적가한다. 첨가의 완료 시, 냉욕을 제거하고 나서, 반응물을 실온으로 가온시킨다. 이 후에 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액에 붓고 나서, 다이에틸 에터로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시킨다. AcOEt/헥산 용매계에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 정제한다.
일반적 절차 XIX
(치환된)알릴 브로마이드에 의한 카이랄 호모알릴설핀아마이드의 N-알킬화
Figure pct00046
DMF(2㎖/m㏖) 중의 설핀아마이드 용액에, 수소화나트륨(2당량)을 첨가한다. 20분 후에, (치환된)알릴 브로마이드(1.5당량)를 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액에 붓고 나서, 다이에틸 에터로 몇 회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시킨다. 조질의 생성물을 AcOEt/헥산 용매계에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
일반적 절차 XX
N-알릴화된 카이랄 호모알릴설핀아마이드의 고리 폐쇄 복분해
Figure pct00047
다이클로로메탄(20㎖/m㏖) 중의 출발 물질 용액에 1세대 또는 2세대 그럽스 촉매(Grubbs catalyst)(5㏖%)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, 농축시킨다. 목적으로 하는 생성물을 AcOEt/헥산 용매계 중의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리시킨다.
일반적 절차 XXI
알킬 할로겐화물을 이용하는 하이드록실기의 알킬화
Figure pct00048
건조 THF(10㎖/m㏖) 중의 알코올 용액에, 수소화나트륨(3당량)을 첨가한다. 5분 후에, 적절한 알킬 할로겐화물(1.5당량)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 교반시켜 출발 물질을 완전히 소모시킨다(TLC 제어). 이어서, 염화암모늄의 포화 용액에 붓고 나서, 다이에틸 에터로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시킨다. 조질의 생성물을 AcOEt/헥산 용매계에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
일반적 절차 XXII
아마이드 형성 시약의 사용에 의한 카복실산 및 N,O- 다이메틸하이드록실아민 염산염으로부터의 웨인레브(Weinreb) 아마이드의 형성
Figure pct00049
다이클로로메탄(2㎖/m㏖) 중의 카복실산의 용액에, DIPEA(2.1당량)를 첨가한 후에, N,O -다이메틸하이드록실아민 염산염(1.1당량)을 첨가한다. TBTU(1.1당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, TLC에 의해 판단하여 출발 물질의 완전한 소모에 필요한 시간(보통 16 내지 24시간) 동안 반응물을 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 2M HCl 및 염수로 세척한다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시킨다. 생성물을 AcOEt/헥산 시스템에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
일반적 절차 XXIII
미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통한 Boc-보호된 아미노알코올의 페놀과의 결합
Figure pct00050
비활성 기체(보통 아르곤) 분위기 하에 건조 THF(3㎖/m㏖)중의 페놀(1m㏖) 및 Boc-보호된 아미노알코올(1.25당량)의 용액에, 트라이페닐포스핀(1.5당량)을 첨가하고, 혼합물을 -15℃로 냉각시킨다. DIAD(1.5당량)를 이 온도에서 적가하고, 이어서, 냉욕을 제거하고 나서, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 유성 잔사를 AcOEt/헥산 시스템 중에서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
일반적 절차 XXIV
웨인레브 아마이드의 대응하는 알데하이드로의 환원
Figure pct00051
비활성 기체 분위기 하에 건조 THF(5㎖/m㏖) 중의 웨인레브 아마이드(1m㏖)의 용액에, 수소화알루미늄리튬을 0℃에서 첨가하고, TLC에 의해 판단하여 출발 물질이 소모될 때까지(보통 30분 내지 2시간) 혼합물을 이 온도에서 교반시킨다. 황산수소칼륨의 포화 수용액을 이용하여 반응물을 퀀치시키고, 생성물을 다이에틸 에터(4 x 10㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 농축시킨다. 조질의 알데하이드는 충분히 순수하여 다음 단계에서 직접 사용한다.
일반적 절차 XXV
아민으로부터의 tert -뷰톡시카본일 (Boc-) 제거 후에, 7원 고리의 고리화(즉, 벤조옥사제핀) 및 이민의 아민으로의 후속적 환원
Figure pct00052
전형적인 Boc- 기 제거 절차(일반적 절차 VII 참조)의 조질의 아민 염산염을 1,2-다이클로로에탄(2㎖/m㏖) 중에서 현탁시키고, 트라이에틸아민(1.1당량)을 첨가하고 나서, 혼합물을 70℃로 1 내지 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.5당량)를 첨가하고 나서, 혼합물을 밤새 교반시킨다. 과량의 환원제를 탄산수소나트륨의 5% 수용액(사용한 DCE의 2배 용적)을 이용하여 분해시키고, 생성물을 다이클로로메탄을 이용하여 추출한다. 층을 분리시키고, 수층을 다이클로로메탄을 이용하여 추가적으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 농축시킨다. 조질의 아민은 충분히 순수하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
Figure pct00053
실시예 1
(S)-3-(4-(3-(4-클로로벤질)몰폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(1)
Figure pct00054
단계 1
(2S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올(1b)의 합성
Figure pct00055
광학적으로 순수한 L-p-클로로펜알라닌((2S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판산) - 1a로 시작하는 일반적 절차 I에 기재한 바와 같이 표제 화합물(1b)을 얻었다. 8.6g의 화합물 1b(87% 수율, 46.5m㏖)를 합성하였다.
C9H12ClNO에 대한 ESI-MS m/z 실측치 185.7/187.7 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 3.11-3.07 (brs, 1H), 2.76 (dd, J = 13.6, 5.4Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.6, 8.6 Hz, 1H).
단계 2
2-클로로-N-[(1S)-1-(4-클로로벤질)-2-하이드록시에틸]아세트아마이드(1c)의 합성
Figure pct00056
일반적 절차 II에 기재한 바와 같이 화합물 1b로부터 표제 화합물을 얻었다. 85% 수율을 얻었다.
C11H13Cl2NO2에 대한 ESI-MS m/z, 실측치 262.2/264.2 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.8 (dd, J = 5.5,13.7 Hz, 1H), 2.6 (dd, J = 8.6,13.7 Hz, 1H)
단계 3
(5S)-5-(4-클로로벤질)몰폴린-3-온(1d)의 합성
Figure pct00057
일반적 절차 IV에 따라 화합물 1c로부터 59% 수율로 표제 화합물(1d)을 얻었다.
C11H12ClNO2에 대한 ESI-MS m/z; 실측치 226.2 / 228.2 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 3.5,11.8 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 6.0, 13.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 8.6, 13.7 Hz, 1H)
단계 4
(5S)-5-(4-클로로벤질)몰폴린(1e)의 합성
Figure pct00058
일반적 절차 V에 따라 화합물 1d로부터 64% 수율로 표제 화합물(1e)을 얻었다.
C11H14ClNO에 대한 ESI-MS m/z; 실측치 212.2 / 214.2 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.24 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.0-2.98 (m, 1H), 2.89-2.8 (m, 2H), 2.62 (dd,J = 4.9, 13.5 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 9.2, 13.5 Hz, 1H)
단계 5
(S)-3-(4-클로로벤질)-4-(피페리딘-4-일)몰폴린(1f)의 합성
Figure pct00059
단계 4d의 생성물(화합물 1e)에 일반적 절차 VI에 기재한 바와 같은 N-Boc-피페리드-4-온과의 환원성 아미노화 반응을 실시하였다. 반응성 아미노화의 조질의 생성물에 일반적 절차 VII에 따른 Boc- 기의 실시를 직접적으로 실시하였다. 이러한 얻어진 조질의 표제 화합물의 염산염을 에틸 아세테이트와 2M NaOH 사이에서 취하고 나서, 유기층을 분리시키고, 2M NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 생성물(1f)을 수득하였다. 2단계에 걸쳐 78% 수율을 얻었다.
C16H23ClN2O에 대한 ESI-MS m/z; 실측치 295.1 / 297.1 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 2.6, 11.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 5.5, 11.2 Hz, 1H), 3.2-3.14 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 4.0, 13.5 Hz, 1H), 2.84-2.8 (m, 1H), 2.76-2.7 (m, 2H), 2.68-2.6 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.51 (dq, J = 3.8, 11.8 Hz, 1H), 1.41 (dq, J = 3.8, 11.8 Hz, 1H)
단계 6
(S)-5-(4-(3-(4-클로로벤질)몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(1)의 합성.
화합물 1f로부터 시작해서 일반적 절차 VIII에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 56% 수율을 얻었다.
C18H25ClN6O에 대한 ESI-MS m/z; 실측치 377.1 / 379.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 700 ㎒) δ 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.70 (brs, 2H), 3.80 (brs, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.80 (brs, 1H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.47 (dq, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.34 (dq, J = 4.2, 12.0Hz, 1H).
실시예 2
5-(4-(3-(4-클로로벤질)몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(2)의 합성
Figure pct00060
라세미 p-클로로페닐알라닌(2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판산)으로 시작하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 2를 얻었다(51% 전체 수율).
C18H25ClN6O에 대해 ESI-MS m/z; 376.9 실측치 377.1 / 379.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 700 ㎒) δ 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.70 (brs, 2H), 3.80 (brs, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.80 (brs, 1H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.47 (dq, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.34 (dq, J = 4.2, 12.0 Hz, 1H).
실시예 3
(S)-5-(4-(3-(4-브로모벤질)몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(3)의 합성
Figure pct00061
L-p-브로모페닐알라닌((2S)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로판산)으로 시작하여 실시예 1과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물 3을 얻었다(62% 전체 수율).
C18H25BrN6O에 대한 ESI-LCMS m/z 실측치 421.5/423.5 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3Hz, 2H), 3.84 (brs, 2H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.69 (brs, 1H), 3.67 (brs, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.26 (brs, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.02 (brs, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H).
실시예 4
5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(4)의 합성
Figure pct00062
단계 1
(R)-2-브로모-N-((S)-1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일)프로판아마이드(4a)의 합성
Figure pct00063
아마이드 결합 형성 시약으로서 TBTU를 이용하여 일반적 절차 III에서 기재한 방법으로 (2S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올(1b)을 (R)-2-브로모-프로피온산과 결합하였다. DCM/MeOH 100:1 용매계를 이용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피 후에 1.0g의 출발 물질로부터 1.1g의 표제 화합물 4a을 얻었다(64% 수율, 백색 고체).
C12H15BrClNO2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 320.7/322.7(M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 6.7Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.17 (brs, 1H), 1.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 2
(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴린-3-온(4b)의 합성
Figure pct00064
일반적 절차 IV에 따라 1.1g의 화합물 4a로부터 표제 화합물(4b)을 79% 수율(2.71m㏖, 650㎎)로 얻었다. HPLC에 의해 92% 순도의 조질의 생성물을 후속 단계에서 직접 사용하였다
C12H14ClNO2에 대한 ESI-LCMS m/z 실측치 240.1/242.1(M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d. J = 8.2 Hz, 2H), 6.13 (brs, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.76 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
단계 3
(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴린(4c)의 합성
Figure pct00065
일반적 절차 V에 따라 1.1g의 몰폴린온 4b로부터 표제 화합물(4c)을 90% 수율(>95% 순도)로 얻었다.
C12H16ClNO에 대한 ESI-MS m/z 실측치 226.4/ 228.4 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O; 500 ㎒) δ 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 12.4 Hz, 8.3 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J=6.2Hz, 3H)
단계 4
tert-뷰틸 4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴리노)피페리딘-1-카복실레이트(4d)의 합성
Figure pct00066
일반적 절차 VI에 따라 4c(6.02m㏖, 1.36g)로부터 표제 화합물(4d)을 얻었다. DCM/MeOH 200:1 용매계 4d 중에서의 크로마토그래피 후에 45% 수율(2.71m㏖, 1.1g)을 얻었다.
C22H33ClN2O3에 대한 ESI-LCMS m/z 실측치 409.2/ 411.2 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O; 500 ㎒) δ 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.84 (brs, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 3H), 2.82 (brs, 1H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26-1.21 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 1H), 1.1 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
단계 5
(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)몰폴린 염산염(4e)의 합성
Figure pct00067
조질의 생성물을 다이에틸 에터와 함께 분쇄 후에 일반적 절차 VII에 따라 화합물 4b로부터 표제 화합물(4e)을 79% 수율로 얻었다.
C17H25ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 309.9/311.9 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒): δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (brs, 2H), 3.59 (brs, 2H), 3.45 (brs, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.10 (brs, 2H), 2.98 (brs, 1H), 2.87 (brs, 2H), 2.31 (brs, 2H), 2.17 (brs, 2H), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 3H)
단계 6
5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(4)의 합성
Figure pct00068
AcOEt/MeOH(100:1) 용매계에서 실리카겔 크로마토그래피 다음에 MeOH/Et2O로부터 결정화 후에, 일반적 절차 VIII에 따라 화합물 4e(1.86m㏖, 640㎎)로부터 표제 화합물(4)을 72% 수율(1.34m㏖, 455㎎)로 얻었다.
C19H27ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 341.8/343.8 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒): δ 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.87-3.79 (m, 3H), 3.66 (brs, 2H), 3.58 (brs, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.09 (brs, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.20 (brs, 2H), 1.67 (brs, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
실시예 5
5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-에틸몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(5)의 합성
Figure pct00069
제1 합성 단계에서 (2R)-2-브로모프로판산 대신에 (2R)-2-브로모부탄산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
C20H29ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 405.1/407.0 (M+1)+, 403.1/405.1 (M-1)-
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 500 ㎒): δ 7.38 (d, JAA'BB' = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, JAA'BB' = 8.3Hz, 2H), 3.81 (brd, J = 12.8 Hz, 2H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 4H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 3H), 2.85-2.93 (m, 2H), 2.15-2.21 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 6
5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-아이소프로필몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(6)의 합성
Figure pct00070
제1 합성 단계에서 (2R)-2-브로모프로판산 대신에 (2R)-2-브로모-3-메틸부탄산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물 6을 제조하였다.
C21H31ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 419.0/ 421.0 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 700 ㎒): δ 10.15 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.05 (bs, 2H), 3.88 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 3H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.03 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.7, 9.4, 5.9 Hz, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.9Hz, 3H).
실시예 7
5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-아이소뷰틸몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(7)의 합성
Figure pct00071
제1 합성 단계에서 (2R)-2-브로모프로판산 대신에 (2R)-2-브로모-4-메틸펜탄산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물 7을 제조하였다.
C22H33ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 433.1 /434.9 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 700 ㎒): δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (br s, 1H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.79-3.47 (m, 7H), 3.12 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H), 0.91-0.87 (m, 6H).
실시예 8
(2S,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)몰폴린-2-카복스아마이드(8)의 합성
Figure pct00072
단계 1
(S)-2-(((S)-3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로필)아미노)-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올(8a)의 합성
Figure pct00073
1-프로판올 중에서 (S)-tert-뷰틸다이메틸(옥시란-2-일메톡시)실란(4.5㎖, 26.54m㏖) 및 (2S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올(1b)(4.9g, 26.39m㏖)의 용액을 환류로 15시간 동안 가열하였다. 얻어진 황색 용액을 진공에서 농축시키고, 표제 화합물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(AcOEt 중의 MeOH의 0 내지 10% 구배)에 의해 단리시켰다. 6.06g(15.6m㏖)의 화합물 8a를 얻었다(75% 수율).
C18H32ClNO3Si에 대한 ESI-MS m/z 실측치 374.0 /376.0 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.25 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (AA'BB', J = 8.1Hz, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.9-2.83 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
단계 2
(S)-3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)-3-((트라이메틸실릴)옥시)프로판-2-일)-2-((트라이메틸실릴)옥시)프로판-1-아민(8b)의 합성
Figure pct00074
헥사메틸다이실라잔(HMDS, 6.9㎖, 33.21m㏖) 및 트라이메틸실릴 클로라이드(TMSCl, 0.4㎖, 3.24m㏖)를 0℃에서 THF(160㎖) 중의 아미노 다이올 8a(6.06g, 16.2m㏖) 용액에 순차적으로 첨가하였다. 2분 후에, 냉욕을 제거하고 나서, 얻어진 백색 현탁액을 실온에서 70분 동안 교반시키고, 이어서, TMSCl(0.8㎖, 6.44m㏖)의 추가적인 부분을 첨가하고 나서, 현탁액을 추가 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 인산염 완충제 용액(0.05 M)과 염수(200㎖)의 1/1 혼합물과 에터로 분배하였다. 유기층을 분리시키고 나서, 에터를 이용하여 수층을 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축 후, 비스-트라이메틸실릴 에터 8b를 밝은 황색 액체(8.3g, 99% 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.24 (AA'BB', J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (AA'BB', J = 7.7Hz, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 4H), 2.92-2.51 (m, 4H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 9H), 0.07 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)
단계 3
N-((S)-3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-((트라이메틸실릴)옥시)프로필)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)-3-((트라이메틸실릴)옥시)프로판-2-일)-4-메틸벤젠-설폰아마이드(8c)의 합성
Figure pct00075
AcOEt/ 헥산 1:10 용매계(8.3g, 16.01m㏖)에서 실리카겔 크로마토그래피 후에 화합물 8b(8.3g, 16.01m㏖)로부터 표제 화합물(8c)을 71% 수율(7.6g, 무색 오일)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 5.2, 15.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 5.1, 11.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 6.9, 15.4 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.16 (s, 9H), 0.06 (s, 9H), -0.11 (s, 6H).
단계 4
N-((S)-3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로필)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드(8d)의 합성
Figure pct00076
메톡시화나트륨(122㎎, 2.26m㏖)을 실온에서 메탄올(112㎖) 중의 설폰아마이드 8c(7.6g, 11.3m㏖) 용액에 한번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 40분 동안 교반시키고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 농축물은 염화암모늄과 염수의 포화 수용액의 1/1 혼합물과 에틸 아세테이트로 나눠졌다. 유기층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트의 추가적인 부분으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 백색 고체로서 다이올 8d(5.47g, 92% 수율)를 제공하였다.
C25H38ClNO5SSi에 대한 ESI-MS m/z 실측치 528.3 /530.3 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 4H), 3.51-3.27 (m, 4H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 8.2, 13.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 6.5, 13.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
단계 5
(S)-2-(N-((S)-3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로필)-4-메틸페닐설폰아미도)-3-(4-클로로페닐)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(8e)의 합성
Figure pct00077
다이올 8d(5.47g, 10.35m㏖) 용액에, DCM 중의 트라이에틸아민(Et3N, 5.9㎖, 41.4m㏖), 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP, 0.5g, 4.14m㏖) 및 염화토실(TsCl, 2.0g, 10.86m㏖)을 순차적으로 첨가하였고, 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 염화암모늄의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시킨다. 유성 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 정제하여, 투명한 오일(5.6g, 80% 수율)로서 8e를 얻었다.
C32H44ClNO7S2Si에 대한 ESI-MS m/z 실측치 705.4 /707.4 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.3 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 6.7, 10.3 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 5.4, 10.3 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 8.1, 15.8 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)
단계 6
(2S,5S)-2-(((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-(4-클로로벤질)-4-토실몰폴린(8f)의 합성
Figure pct00078
탄산칼륨(2.3g, 16.41m㏖)을 tert-뷰틸 알코올(300㎖) 중의 토실산염 8e (5.6g, 8.2m㏖) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열하고, 이어서, 염화암모늄과 염수의 포화 수용액의 1/1 혼합물과 에틸 아세테이트 사이에 나눠졌다. 유기층을 분리시키고 나서, 수층을 에틸 아세테이트의 추가적인 부분으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고 나서, 건조시킨 추출물을 농축시킨다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/헥산 1/20)에 의해 정제하여 백색 고체로서 N-토실 몰폴린 8f(2.7g, 66% 수율)를 제공하였다.
C25H36ClNO4SSi에 대한 ESI-MS m/z 실측치 533.4 /535.4 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒,) δ 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 2.6, 12.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 3.9, 12.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 3.7, 12.7 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 11.0, 13.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 4.1, 13.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
단계 7
((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-4-토실몰폴린-2-일)메탄올(8g)의 합성
Figure pct00079
THF(2㎖) 중의 N-토실 몰폴린 8f(0.63g, 1.23m㏖) 용액을 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(2.5㎖, 2.46m㏖, THF 중의 1M)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에 흡수시키고 나서, 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/헥산, 이어서 순수 AcOEt)에 의해 정제하여 알코올 8g(0.56g, 99% 수율)를 제공하였다.
C19H22ClNO4S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 396.0 /398.0 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 4H), 3.53 (dd, J = 3.9, 13.1 Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
단계 8
(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-4-토실몰폴린-2-카복실산(8h)의 합성
Figure pct00080
아세톤 중의 알코올 8g(0.97g, 2.45m㏖)의 0℃로 냉각시킨 용액에, 모든 기질(4.3㎖의 2.6M 존스 시약)이 소모될 때까지 존스 시약(Jones reagent)(묽은 황산 및 아세톤 중의 삼산화크로뮴 용액)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 AcOEt로 희석시키고 나서, 후속적으로 물, 염수/0.5M EDTA의 혼합물로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켜 백색 거품으로서 산 8h(0.92g, 92% 수율)를 수득하였다.
C19H20ClNO5S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 432.0 /434.0 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.41 (s, 3H).
단계 9
(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-4-토실몰폴린-2-카복스아마이드(8i)의 합성
Figure pct00081
일반적 절차 IX에 따라 화합물 8h(0.9g, 2.19m㏖)로부터 표제 화합물(8i)을 백색 거품으로서 92% 수율(2.01m㏖, 0.82g)로 얻었다.
C19H21ClN2O4S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 409.0/ 411.0 (M+1)+, 431.0 /433.0 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.35 (bs, 1H), 5.63 (bs, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
단계 10
(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)몰폴린-2-카복스아마이드(8j)의 합성
Figure pct00082
건조 THF(6.8㎖, 0.5㎖ / 1m㏖ Na) 중의 나트륨(0.31g, 13.68m㏖)의 격렬하게 교반시킨 현탁액에 나프탈렌(1.4g, 10.95m㏖)을 한번에 첨가하였다. 얻어진 녹색 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 반응 용액이 진한 녹색으로 바뀔 때까지(5㎖의 NaC10H8을 첨가함) 녹색 용액을 -70℃에서 THF(30㎖) 중의 아마이드 8i(0.82g, 2.00m㏖) 용액에 적가하였다. 염화암모늄의 포화 용액으로 -70℃에서 10분 후에 반응물을 퀀치시키고, 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물은 NaHCO3과 염수의 혼합물과 에터 사이에 분할되었다. 유기상을 분리시키고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 AcOEt/헥산 1/2, 이어서, 순수 AcOEt, 이어서, AcOEt/MeOH 2/1 용매계에 의해 정제하였다. 몰폴린 8j를 백색 고체(0.29g, 56% 수율)로서 얻었다.
C12H15ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 255.6/ 257.6 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, 8.1 Hz, 2H), 6.46 (bs, 1H), 5.65 (bs, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.70- 2.59 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 1H).
단계 11
tert-뷰틸 4-((2S,5S)-2-카바모일-5-(4-클로로벤질)몰폴리노)-피페리딘-1-카복실레이트(8k)의 합성
Figure pct00083
실리카겔 크로마토그래피(구배 용리 AcOEt/ 헥산 1/1, 이어서, 순수 AcOEt, 이어서, AcOEt/ MeOH 10/1) 후에 일반적 절차 VI에 따라 화합물 8j(0.29g, 1.13m㏖)로부터 표제 화합물(8k)을 32% 수율(3.65m㏖, 0.16g)로 얻었다.
C22H32ClN3O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 438.2/ 440.2 (M+1)+
단계 12
(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-4-(피페리딘-4-일)몰폴린-2-카복스아마이드 염산염(8l)의 합성
Figure pct00084
일반적 절차 VII에 따라 화합물 8k(0.37m㏖, 160㎎)로부터 Boc-보호기를 제거하여, 조질의 표제 화합물 8l을 87% 수율(120㎎)로 제공하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 13
(2S,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)몰폴린-2-카복스아마이드(8)의 합성
일반적 절차 VIII에 따라 피페리딘 8l 상에서 트라이아졸 고리를 설치하고 나서, 목적으로 하는 생성물(8)을 분취 HPLC 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 냉동 건조시켜, 표제 화합물 8을 백색 분말(28% 수율)로서 제공하였다.
C19H26ClN7O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 420.1/ 422.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 7.36 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (AA'BB', J = 8.3Hz, 2H), 7.21 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 1H).
실시예 9
(2R,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)몰폴린-2-카복스아마이드(9)
Figure pct00086
TBDMS-(R)-글리시딜 에터를 (그의 (S)-거울상이성질체 대신) 제1 합성 단계에서 (2S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올(2b)과 반응시킨 것을 제외하고, 표제 화합물 9를 실시예8과 동일한 방식으로 제조하였다.
C19H26ClN7O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 420.0/ 422.0 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (bs, 2H), 3.83 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.60-3.47 (m,5H), 3.65 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.16-2.08(m, 2H), 1.64-1.54(m, 2H).
실시예 10
5-(4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(메톡시메틸)몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(10)
Figure pct00087
단계 1
(2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(메톡시메틸)-4-토실몰폴린(10a)의 합성
Figure pct00088
실리카겔 크로마토그래피(구배 용리 AcOEt/헥산 1:10 내지 1:1) 후에, 일반적 절차 XXI에 따라 화합물 8g(0.8g, 2.02m㏖)로부터 표제 화합물(10a)을 95% 수율(1.9m㏖, 0.78g, 백색 고체)로 얻었다.
C20H24ClNO4S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 410.0/ 412.0 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒,) δ 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H,), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 2.8, 13.3 Hz, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 11.1, 13.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 9.6, 13.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, 5.6, 13.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
단계 2
(2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(메톡시메틸)몰폴린(10b)의 합성
Figure pct00089
화합물 8i에 대해 앞서 기재한 방식으로 화합물 10a(780㎎, 1.9m㏖)로부터 토실 보호기를 제거하였다. 340㎎의 표제 화합물 10b를 70% 수율로 얻었다.
C13H18ClNO2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 255.8/ 257.8 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒,) δ 7.27 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (AA'BB', J = 8.3Hz, 2H), 3.83-3.70 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 6.4, 10.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 3.9, 10.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.90 (dd, J =7.1, 13.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 3.0, 12.2 Hz, 1H).
단계 3
tert-뷰틸 4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(메톡시메틸)몰폴리노)-피페리딘-1-카복실레이트(10c)의 합성
Figure pct00090
일반적 절차 VI에 따라 화합물 10b(1.51m㏖, 340㎎)로부터 표제 화합물(10c)을 87% 수율로 얻었다.
C23H35ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 439.2/ 441.2 (M+1)+
단계 4
(2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(메톡시메틸)-4-(피페리딘-4-일)몰폴린(10d)의 합성
Figure pct00091
일반적 절차 VII에 따라 화합물 10c(1.03m㏖, 450㎎)로부터 Boc- 보호기를 제거하여 표제 화합물 10d(99% 수율)를 제공하였다.
C18H27ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 339.0/ 341.0 (M+1)+
단계 5
5-(4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(메톡시메틸)몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(10)의 합성
Figure pct00092
일반적 절차 VIII을 이용하여 화합물 10d(1.03m㏖, 410㎎)로부터 표제 화합물(10)을 55% 수율(0.56m㏖, 237㎎)로 합성하였다.
C20H29ClN6O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 421.1/ 423.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 7.42 (AA'BB', J = 8.3Hz, 2H), 7.33 (AA'BB', J = 8.2 Hz, 2H),3.91-3.80 (m, 4H), 3.64-3.53 (m, 3H), 3.53-3.44 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H).
실시예 11
5-(4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(에톡시메틸)몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(11)
Figure pct00093
단계 1
(R)-2-브로모-3-(tert-뷰톡시)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일)프로판아마이드(11a)의 합성
Figure pct00094
아마이드 결합 형성 시약으로서 TBTU를 이용하여 일반적 절차 III에 따라 (2S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올(2b)(10.2m㏖, 1.89g)을 (2R)-2-브로모-3-tert-뷰톡시프로판산과 결합시켰다. 표제 화합물 11a를 70% 수율, 2.96g)로 얻었다.
C16H23BrClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 415.3/ 417.3 (M+Na)+
단계 2
(2S,5S)-2-(tert-뷰톡시메틸)-5-(4-클로로벤질)몰폴린-3-온(11b)의 합성
Figure pct00095
건조 THF(30㎖) 중의 화합물 11a(1.2g, 3.05m㏖) 용액에, 수소화나트륨 (NaH)(0.44g, 9.16m㏖)을 한번에 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 2M HCl로 조심해서 퀀치시키고 나서, 에틸 에터로 추출하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 11b를 황색 오일(0.85g, 89% 수율)로서 제공하였고, 이는 다음 단계에서 취하기에 충분히 순수하였다.
C16H22ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 334.1/336.1 (M+Na)+
단계 3
((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)몰폴린-2-일)메탄올(11c)의 합성
Figure pct00096
화합물 11b(0.85g, 2.72m㏖)를 27㎖의 건조 THF 중에 용해시키고 나서, 보란-다이메틸설파이드 복합체(0.8㎖, 8.17m㏖)를 조심해서 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 24시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 이 시간 후에 TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 2M HCl로 조심해서 퀀치시키고, 가열을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에터로 세척하였다. 물상을 pH 12로 알칼리화시키고 나서, 에터로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시킨다. 0.48g(74% 수율)의 표제 화합물 11c를 얻었다.
C12H16ClNO2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 242.2/ 244.2 (M+1)+
단계 4
tert-뷰틸 4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(하이드록시메틸)몰폴리노)-피페리딘-1-카복실레이트(11d)의 합성
Figure pct00097
화합물 11c(0.45g, 1.86m㏖) 및 Boc-피페리드-4-온의 환원성 아미노화를 일반적 절차 VI에 따라 수행하였다. 표제 화합물 11d를 56% 수율(0.44g, 1.04m㏖)로 얻었다.
C22H33ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 425.1/ 427.1 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 700 ㎒) δ 7.28 (AA'BB', J = 8.4Hz, 2H), 7.21 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 4H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.55-2.49 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 5
tert-뷰틸 4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(에톡시메틸)몰폴리노)-피페리딘-1-카복실레이트(11e)의 합성
Figure pct00098
화합물 11d를 일반적 절차 XXI에 따라 O-알킬화시켰다. 표제 화합물 11e를 74% 수율(0.34g, 0.75m㏖)로 얻었다.
C24H37ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 453.1/ 455.1 (M+1)+
단계 6
(2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(에톡시메틸)-4-(피페리딘-4-일)몰폴린 염산염(11f)
Figure pct00099
일반적 절차 VII에 따라 화합물 11e로부터 Boc- 보호기를 제거하여 표제 화합물(10f)을 95% 수율로 제공하였고, 이는 다음 단계에서 취하기에 충분히 순수하였다.
C19H29ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 353.2/ 355.2 (M+1)+
단계 7
5-(4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(에톡시메틸)몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(11)의 합성
Figure pct00100
일반적 절차 VIII를 이용하여 화합물 11f로부터 표제 화합물(11)을 45% 수율(185㎎, 0.43m㏖)로 얻었다.
C21H31ClN6O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 435.1/ 437.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ 7.35 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 3.86-3.74 (m, 3H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.64-3.38 (m, 8H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.67-2.49 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 12
(2R,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-N-메틸몰폴린-2-카복스아마이드(12)
Figure pct00101
단계 1
tert-뷰틸 (2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(하이드록시메틸)몰폴린-4-카복실레이트(12a)의 합성
Figure pct00102
다이클로로메탄(110㎖) 중의 아미노 알코올 11c(2.87g, 11.9m㏖)의 용액에, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(Boc2O)(2.46g, 11.3m㏖)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이 시간 후에 TLC는 출발 물질의 거의 완전한 소모를 나타내었다. 휘발물을 진공에서 제거하여, 잔사를 AcOEt/헥산 1:1 중의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-Boc-보호된 아미노 알코올 12a(3.14g, 77% 수율)를 무색 오일로서 제공한다.
C17H24ClNO4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 242.1/ 246.1 (M+1-Boc)+
단계 2
(2R,5S)-4-(tert-뷰톡시카본일)-5-(4-클로로벤질)몰폴린-2-카복실산(12b)의 합성
Figure pct00103
아세톤(40㎖) 중의 알코올 12a(1.8g, 5.26m㏖)의 0℃로 냉각시킨 용액에, 존스 시약(12㎖, 2.6 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 아이소프로판올(iPrOH)(5㎖)을 첨가하였다. 10분 후에, 에틸 아세테이트(150㎖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 염수로 세척시키고 나서, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 12b를 백색 거품(1.7g, 91% 수율)으로서 얻었다.
m/z C17H22ClNO5에 대한 ESI-MS 실측치 378.3/ 380.3 (M+Na)+, 256.1/258.1 (M+1-Boc)+
단계 3
tert-뷰틸 (2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(메틸카바모일)몰폴린-4-카복실레이트(12c)의 합성
Figure pct00104
일반적 절차 IX에 따라 화합물 12b(0.24g, 0.8m㏖)로부터 표제 화합물(12c)을 79% 수율(0.23g, 0.59m㏖)로 얻었다.
C18H25ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 391.7/ 393.7 (M+Na)+
단계 4
(2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-N-메틸몰폴린-2-카복스아마이드 염산염(12d)의 합성
Figure pct00105
Boc-보호된 몰폴린 12c(0.33g, 0.89m㏖)를 일반적 절차 VII에 기재한 바와 같이 에틸 아세테이트 중에서 4M HCl(기체)로 처리하였다. 1시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시키고, 몰폴린 12d의 조질의 염산염을 다음 단계에서 사용하였다.
C13H17ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 269.2/ 271.2 (M+Na)+
단계 5
tert-뷰틸 4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(메틸카바모일)몰폴리노)-피페리딘-1-카복실레이트(12e)의 합성
Figure pct00106
일반적 절차 VI에 따라, 아민 12d(0.89m㏖, 239㎎) 및 N-Boc-피페리드-4-온으로부터 시작해서 환원성 아미노화를 수행하였다. 크로마토그래피 정제 후에, 표제 화합물 12e를 62% 수율(0.55m㏖, 249㎎)로 얻었다.
C23H34ClN3O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 452.2/ 454.2 (M+1)+
단계 6
(2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-N-메틸-4-(피페리딘-4-일)몰폴린-2-카복스아마이드 염산염(12f)의 합성
Figure pct00107
일반적 절차 VII에 기재한 바와 같이 에틸 아세테이트 중에서 Boc-보호된 피페리딘 12e(0.25g, 0.55m㏖)를 4N HCl(기체)로 처리하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 피페리딘 12f의 조질의 염산염을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
C18H26ClN3O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 352.4/ 354.4 (M+1)+
단계 7
(2R,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-N-메틸몰폴린-2-카복스아마이드(12)의 합성
Figure pct00108
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 12f로부터 출발해서 1,2,4-트라이아졸 고리의 형성을 수행하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제로 최종 화합물 12를 67% 수율 (0.16g, 0.37m㏖)로 얻었다.
C20H28ClN7O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 434.0/ 436.0 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, +75℃, 700 ㎒) δ 7.62 (bs, 1H), 7.35 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.30-3.11 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 6H), 2.66 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H).
실시예 13
2-((2R,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)몰폴린-2-일)프로판-2-올(13)
Figure pct00109
단계 1
4-tert-뷰틸 (2R,5S)-2-메틸 5-(4-클로로벤질)몰폴린-2,4-다이카복실레이트(13a)의 합성
Figure pct00110
아세토나이트릴 중의 Boc-보호된 아미노산 12b(1g, 2.81m㏖) 용액에, 탄산칼륨(0.77g, 5.62m㏖)을 첨가한 다음, 요오드화메틸(MeI)(0.26㎖, 4.21m㏖)을 실온에서 첨가하였다. TLC에 의해 판단하여 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 나서, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물 13a의 0.4g(40% 수율)을 제공하였고, 이는 충분히 순수하여 다음 단계에서 사용하였다.
C18H24ClNO5에 대한 ESI-MS m/z 실측치 393.1/ 395.1 (M+Na)+
단계 2
tert-뷰틸 (2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)몰폴린-4-카복실레이트(13b)의 합성
Figure pct00111
건조 THF 중의 에스터 13a(0.4g, 1.08m㏖) 용액에, 브롬화메틸마그네슘(1.1㎖, 3.24m㏖, Et2O 중의 3 M) 용액을 실온에서 적가하였다. 10분 후에, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액을 이용하여 퀀치시키고, 에터로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 0.4g(1.08m㏖, 100% 수율)의 조질의 알코올 13b를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI-MS C19H28ClNO4 실측치 393.2/ 395.2 (M+Na)+, 270.0/ 272.0 (M+1-Boc)+
단계 3
2-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)몰폴린-2-일)프로판-2-올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(13c)의 합성
Figure pct00112
화합물 13b의 0.4g(1.08m㏖)을 30분 동안 실온에서 다이클로로메탄 중의 3㎖의 50% 트라이플루오로아세트산(TFA)으로 처리하고, 이 시간 후에 휘발물을 진공에서 제거하여, 조질의 표제 화합물 13c(0.37g; 90% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C14H20ClNO2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 270.1/ 272.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 500 ㎒) δ 7.34 (AA'BB', J = 6.2 Hz, 2H), 7.25 (AA'BB', J = 6.4 Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.42-3.36 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.48 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
단계 4
tert-뷰틸 4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)몰폴리노)피페리딘-1-카복실레이트(13d)의 합성
Figure pct00113
아민 13c(0.97m㏖) 및 N-Boc-피페리드-4-온으로부터 출발해서 일반적 절차 VI에 따라 환원성 아미노화를 수행하였다. 크로마토그래피 정제 후에 표제 화합물 13d를 79% 수율로 얻었다.
C24H37ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 454.1/ 456.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO + D2O, 500 ㎒) δ 7.29 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (AA'BB', J = 8.1Hz, 2H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 3H), 2.72-2.65 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
단계 5
2-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-4-(피페리딘-4-일)몰폴린-2-일)프로판-2-올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(13e)의 합성
Figure pct00114
0.38g(0.77m㏖)의 화합물 13d를 다이클로로메탄 중의 3㎖의 50% 트라이플루오로아세트산으로 30분 동안 실온에서 처리하고 나서, 이 시간 후에 휘발물을 진공에서 제거하고, 조질의 표제 화합물 13e(125㎎; 58% 수율) 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C19H29ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 353.4/ 355.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 600 ㎒) δ 7.39 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (AA'BB', J = 8.1 Hz, 2H), 3.75-3.52 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 4H), 3.20-2.82 (m, 6H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
단계 6
2-((2R,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)몰폴린-2-일)프로판-2-올(13)의 합성
Figure pct00115
화합물 13e로부터 시작해서 일반적 절차 VIII에 따라 1,2,4-트라이아졸 고리의 형성을 수행하였다. 최종 화합물 13을 역상 크로마토그래피에 의한 정제 후에 수율로(120㎎, 0.22m㏖) 얻었다.
C21H31ClN6O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 435.1/ 437.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 600 ㎒) δ 7.39 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 3H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.21-2.97 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
실시예 14
5-(4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(2-메톡시프로판-2-일)몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(14)
Figure pct00116
단계 1
tert-뷰틸 4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(2-메톡시프로판-2-일)몰폴리노)피페리딘-1-카복실레이트(14a)의 합성
Figure pct00117
일반적 절차 XXI에 따라 화합물 14a(0.18g, 0.4m㏖)를 86% 수율(0.16g, 0.34m㏖)로 얻었다.
C25H39ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 467.2/ 469.2 (M+1)+
단계 2
(2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(2-메톡시프로판-2-일)-4-(피페리딘-4-일)몰폴린 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(14b)의 합성
Figure pct00118
화합물 14a의 0.16 g (0.34m㏖)을 1.5㎖의 50% 트라이플루오로아세트산으로 실온에서 처리하고 나서, 이 시간 후에 휘발물을 진공에서 제거하고, 조질의 표제 화합물 14b를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
C20H31ClN2O2 실측치 367.2/ 369.2 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 600 ㎒) δ 7.37 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (AA'BB', J = 8.3Hz, 2H), 3.76-3.51 (m, 4H), 3.48-1.39 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.09-2.81 (m, 5H), 2.42-2.30 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).
단계 3
5-(4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-(2-메톡시프로판-2-일)몰폴리노)-피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(14)의 합성
Figure pct00119
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 14b로부터 시작해서 1,2,4-트라이아졸 고리의 형성을 수행하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제 후에 최종 화합물 14를 29% 수율(45㎎, 0.1m㏖)로 얻었다.
C22H33ClN6O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 449.1/ 451.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 600 ㎒) δ 7.40 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 5H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.13-3.08 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).
실시예 15
(R)-5-(2-(4-클로로벤질)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(15)
Figure pct00120
단계 1
(S,Z)-N-(2-(4-클로로페닐)에틸idene)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(15a)의 합성
Figure pct00121
일반적 절차 XVII에 따라 p-클로로페닐아세트알데하이드(6.5g, 42.04m㏖), (S)-2-메틸-2-프로판설핀아마이드(5.09g, 42.04m㏖)로부터 화합물 15a를 67% 수율(7.35g, 28.5m㏖)로 얻었다.
C12H16ClNOS에 대한 ESI-MS m/z 실측치 258.1/ 260.1 (M+1)+
단계 2
(S)-N-((R)-1-(4-클로로페닐)펜트-4-엔-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(15b)의 합성
Figure pct00122
일반적 절차 XVIII에 따라 AcOEt/헥산 1:4를 이용하는 칼럼 크로마토그래피 후에 15a(7.35g, 28.5m㏖)로부터 화합물 15b를 58% 수율(5.0g, 16.7m㏖)로 얻었다. C15H22ClNOS에 대한 ESI-MS m/z 실측치 300.1/ 302.1 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.21 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 5.81-5.71 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 7.1, 13.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 6.4, 13.7 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.08 (s, 9H).
단계 3
(S)-N-알릴-N-((R)-1-(4-클로로페닐)펜트-4-엔-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(15c)의 합성
Figure pct00123
일반적 절차 XIX에 따라 AcOEt/헥산 1:3을 이용하는 칼럼 크로마토그래피 후에 15b(1g, 3.33m㏖)로부터 화합물 15c를 71% 수율(0.78g, 2.29m㏖)로 얻었다.
C18H26ClNOS에 대한 ESI MS m/z 실측치 340.2/ 342.2 (M+1)+
단계 4
(R)-1-((S)-tert-뷰틸설핀일)-2-(4-클로로벤질)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(15d)의 합성
Figure pct00124
AcOEt/헥산 1:10을 이용하는 칼럼 크로마토그래피 후에, 일반적 절차 XX에 따라 15c(0.78g, 2.29m㏖)로부터 화합물 15d를 94% 수율(0.67g, 2.15m㏖)로 얻었다.
C16H22ClNOS에 대한 ESI-MS m/z 실측치 312.2/ 314.2 (M+1)+
단계 5
(R)-1-((S)-tert-뷰틸설핀일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘(15e)의 합성
Figure pct00125
메탄올(5㎖) 중의 기질 15d (0.62g, 1.98m㏖) 용액에, 촉매적 양의 탄소 상 팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 하에 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에, 셀라이트 패드를 통해 촉매를 여과시키고, 여과액을 농축 건조시켜, AcOEt/헥산(1:4)을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 15e의 0.48g(1.53m㏖, 77% 수율)을 제공하였다.
C16H24ClNOS에 대한 ESI-MS m/z 실측치 314.2/ 316.2 (M+1)+
단계 6
(R)-2-(4-클로로벤질)피페리딘(15f)의 합성
Figure pct00126
화합물 15e(0.48g, 1.5m㏖)를 실온에서 1시간 동안 HCl/MeOH로 처리하고, 이어서, 반응물을 농축 건조시켰다. 잔사를 DCM/1N NaOH 사이에 취하고 나서, 상을 분리시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 이어서, 유기상을 합하고 나서, 건조시키고, 농축시켜 0.23g의 화합물 15f(1.1m㏖; 72% 수율)를 유리 아민으로서 제공하였다.
C12H16ClN에 대한 ESI-MS m/z 실측치 210.2/ 212.2 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 3.00 (dp, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H).
단계 7
tert-뷰틸 (R)-2-(4-클로로벤질)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-카복실레이트(15g)의 합성
Figure pct00127
일반적 절차 VI에 따라 화합물 15f 및 N-Boc-피페리드-4-온의 환원성 아미노화를 수행하였다. 표제 화합물을 40% 수율(0.17g, 0.43m㏖)로 얻었다.
C22H33ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 393.1/ 395.1 (M+1)+
단계 8
(R)-2-(4-클로로벤질)-1,4'-바이피페리딘 염산염(15h)의 합성
Figure pct00128
일반적 절차 VII에 따라 화합물 15g로부터의 Boc- 보호기의 제거를 수행하였다. 표제 화합물(15h)을 HCl 염으로서 91% 수율(0.13g, 0.39m㏖)로 얻었다.
C17H25ClN2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 293.1/ 295.1 (M+1)+
단계 9
(R)-5-(2-(4-클로로벤질)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(15)의 합성
Figure pct00129
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 15h로부터 출발해서 1,2,4-트라이아졸 고리의 형성을 수행하였다. 표제 화합물(15)을 28% 수율(0.10m㏖; 40㎎)로 얻었다.
C19H27ClN6에 대한 ESI-MS m/z 실측치 391.0/ 393.0 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6,500 ㎒) δ: 7.47-7.37 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 3.91-3.72 (m, 3H), 3.65 -2.34 (m, 5H), 3.02 -2.81 (m, 3H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.92-1.22 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 3H), 1.55-1.32 (m, 2H).
실시예 16
에틸 (6R)-1'-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-6-(4-클로로벤질)-[1,4'-바이피페리딘]-3-카복실레이트(16)
Figure pct00130
단계 1
에틸 2-(((S)-N-((R)-1-(4-클로로페닐)펜트-4-엔-2-일)-2-메틸프로판-2-일설핀아미도)메틸)아크릴레이트(16a)의 합성
Figure pct00131
1:20 내지 1:8의 AcOEt/헥산 구배를 이용하는 칼럼 크로마토그래피 후에 일반적 절차 XIX에 따라 15b(2.0g, 6.9m㏖)로부터 화합물 16a를 84% 수율(2.4g, 5.82m㏖)로 얻었다.
C21H30ClNO3S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 434.1/ 436.1 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ: 7.21 (AA'BB', J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (AA'BB', J = 7.9 Hz, 2H), 6.32 (bs, 1H), 5.81 (bs, 1H), 5.70-5.58 (m, 1H), 5.01-4.92 (m, 2H), 4.24-4.12 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H).
단계 2
에틸 (R)-1-((S)-tert-뷰틸설핀일)-6-(4-클로로벤질)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실레이트(16b)의 합성
Figure pct00132
AcOEt/헥산 1:10을 이용하는 칼럼 크로마토그래피 후에, 일반적 절차 XX에 따라 16a(2.4g, 5.82m㏖) 및 2세대 그럽스 촉매로부터 화합물 16b를 81% 수율(1.8g, 4.69m㏖)로 얻었다.
C19H26ClNO3S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 384.1/ 386.1 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ: 7.24 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 3H), 3.70-3.58 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 7.9, 13.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 7.7, 13.7 Hz, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H).
단계 3
에틸 (6R)-1-((S)-tert-뷰틸설핀일)-6-(4-클로로벤질)피페리딘-3-카복실레이트(16c)의 합성
Figure pct00133
100㎖의 무수 에탄올 중에서 화합물 16b(1.0g, 2.6m㏖) 및 NiCl2x6H2O(61㎎, 0.26m㏖)의 용액에, 수소화붕소나트륨(NaBH4)(100㎎, 2.6m㏖)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 그의 초기 용적의 1/3까지 농축시키고, DCM(40㎖)을 첨가하고 나서, 얻어진 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 1M HCl, 물, 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 1.0g(2.57m㏖; 99% 수율)의 표제 화합물 16c를 제공하였다.
C19H28ClNO3S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 408.9/ 410.9 (M+Na)+
단계 4
에틸 (6R)-6-(4-클로로벤질)피페리딘-3-카복실레이트 염산염(16d)의 합성
Figure pct00134
화합물 16c(1.0g, 2.6m㏖)를 실온에서 1시간 동안 1N HCl(기체)/1,4-다이옥산 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축건조시켜 염삼염의 형태로 0.82g(2.58m㏖; 99% 수율)의 피페리딘 16d를 얻었다.
C15H20ClNO2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 282.2/ 284.2 (M+1)+
단계 5 내지 7
에틸 (6R)-1'-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-6-(4-클로로벤질)-[1,4'-바이피페리딘]-3-카복실레이트(16)의 합성
일반적 절차 VI(N-Boc-피페리드-4-온을 이용하는 환원성 아미노화), 일반적 절차 VII(Boc-탈보호) 및 일반적 절차 VIII(트라이아졸 고리 형성)에 기재한 것과 같은 남아있는 합성 단계를 통해 피페리딘 16d를 수행하였다.
표제 화합물 16의 180㎎(0.40m㏖, 16% 수율)을 합성하였다.
ESI-MS C22H31ClN6O2 실측치 447.1/ 449.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 7.36 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.82-3.12 (m, 4H), 3.20-3.06 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 3H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.93-1.50 (m, 5H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 17
(6R)-1'-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-6-(4-클로로벤질)-[1,4'-바이피페리딘]-3-카복실산(17)
Figure pct00135
화합물 16(50㎎, 0.11m㏖)을 6M HCl(2㎖) 중에 용해시키고 나서, 1시간 동안 환류시키고, 이 시간 후에 휘발물을 진공에서 제거하고 나서, 잔사를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 25㎎(0.059m㏖; 54% 수율)의 표적 화합물 17을 얻었다.
ESI-MS C20H27ClN6O2 실측치 419.1/ 421.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 75℃, 500 ㎒) δ 7.36 (AA'BB', J = 8.3Hz, 2H), 7.31 (AA'BB', J = 8.3Hz, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.52-3.19 (m, 3H), 3.17-3.10 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 3H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.92-1.60 (m, 5H), 1.56-1.46 (m, 1H).
실시예 18
(6R)-1'-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-6-(4-클로로벤질)-3-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-3-카복실산(18)
Figure pct00136
단계 1
에틸 (6R)-1-((S)-tert-뷰틸설핀일)-6-(4-클로로벤질)-3-메틸피페리딘-3-카복실레이트(18a)의 합성
Figure pct00137
LDA(5㎖의 THF 중의 2.32m㏖)의 새로 제조한 용액에, THF(5㎖) 중의 화합물 16c(0.62g, 1.6m㏖) 용액을 78℃에서 적가하였다. 1시간 후에 -78℃에서 요오드화메틸(0.34g, 2.4m㏖)을 적가하고 나서, 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액에 붓고 나서, 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기상을 1 N HCl, 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. EtOAc/ 헥산 1:6으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 0.14 g (0.35m㏖; 22% 수율)의 표제 화합물 18a을 얻었다.
C20H30ClNO3S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 422.1/ 424.1 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.24 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 4.23-4.12 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.77-1.55 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
단계 2
에틸 (6R)-6-(4-클로로벤질)-3-메틸피페리딘-3-카복실레이트(18b)의 합성
Figure pct00138
실온에서 1시간 동안 화합물 18a(0.14g, 0.35m㏖)을 1 N HCl(기체)/1,4-다이옥산 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축건조시켜, 0.11g(0.34m㏖; 97% 수율)의 피페리딘 18b를 염산염의 형태로 얻었다.
C16H22ClNO2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 296.1/ 298.1 (M+1)+
단계 3 내지 5
에틸 (6R)-1'-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-6-(4-클로로벤질)-3-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-3-카복실레이트(18c)의 합성
Figure pct00139
일반적 절차 VI(N-Boc-피페리드-4-온을 이용하는 환원성 아미노화), 일반적 절차 VII(Boc-탈보호) 및 일반적 절차 VIII(트라이아졸 고리 형성)에 기재한 바와 같은 후속적인 3개의 합성 단계를 통해 피페리딘 18b를 수행하였다. 30㎎(0.065m㏖; 3단계에 걸쳐 19% 수율)의 화합물 18c를 합성하였다.
C23H33ClN6O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 461.0/ 463.0 (M+1)+
단계 6
(6R)-1'-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-6-(4-클로로벤질)-3-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-3-카복실산(18)의 합성.
Figure pct00140
MeOH(1㎖) 중의 화합물 18c(30㎎, 0.065m㏖)의 용액을 1M NaOH(2㎖)로 처리하고 나서, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 실온으로 냉각시키고 나서, 2M HCl을 이용하여 중성 pH로 산성화시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2㎎(0.005m㏖; 7% 수율)의 표제 화합물 18을 얻었다.
C21H29ClN6O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 433.1/ 435.1 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒), δ 7.40 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.71-2.90 (m, 5H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.94-1.58 (m, 6H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).
실시예 19
5-((2S,4R)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(19)
Figure pct00141
단계 1
(S)-2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)프로판산(19a)의 합성
Figure pct00142
아세톤-물(150㎖ : 150㎖) 중의 p-클로로-L-페닐알라닌(18.0g, 75m㏖) 용액에 0℃에서 수산화나트륨(6g, 150m㏖) 다음에, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(16.4g, 75m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 아세톤을 증발시켰다. 수층을 2M HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 헥산으로부터 조질의 생성물을 결정화시켜 백색 고체로서 18.0g의 생성물 19a(80% 수율)를 얻었다.
C14H18ClNO4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 299.8 / 301.8 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ: 7.29(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 4.3, 13.7Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.5, 13.6 Hz, 1H).
단계 2
tert-뷰틸 (S)-(1-(4-클로로페닐)-4-다이아조-3-옥소부탄-2-일)카바메이트(19b)의 합성
Figure pct00143
테트라하이드로퓨란(200㎖) 중의 산 19a(17.2g, 57m㏖) 용액에 -10℃에서 트라이에틸아민(17㎖, 120m㏖) 및 메틸 클로로포메이트(4.87㎖, 63m㏖)를 첨가하였다. 15분 후에, 다이에틸 에터(400㎖) 중의 다이아조메탄(342m㏖) 용액을 -30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 아세트산(15㎖)을 이용하여 과량의 다이아조메탄을 파괴하였다. 다이에틸 에터를 이용하여 혼합물을 희석시키고, 5% NaHCO3, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜 생성물 19b를 오렌지색 고체(18.0g, 96% 수율)로서 제공하였다.
C15H18ClN3O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 324.1/ 326.1 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 700 ㎒) δ 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.26 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.03 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 6.1, 13.5 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 3
(S)-3-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-4-(4-클로로페닐)부탄산(19c)의 합성
Figure pct00144
테트라하이드로퓨란 : 물(135 : 15㎖) 중의 화합물 19b(18g, 65m㏖)의 용액에 -5℃에서 트라이에틸아민(25㎖, 182m㏖) 중의 트라이플루오로아세트산은(1.57g, 7.1m㏖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에 용매를 감압에서 제거하였다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고 나서, 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. pH 2 내지 3까지 0℃에서 1M HCl을 수층에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 수집하고 나서, 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 감압 하에 증발시켰다. 다이에틸 에터로부터 조질의 생성물을 결정화시켜 7g의 19c를 백색 고체로서 40% 수율로 얻었다.
C15H20ClNO4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 312.3/ 314.3 (M-1)-
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 12.14 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 5.27, 13.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 8.5, 13.4 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.0Hz, 2H), 1.25 (s, 9H).
단계 4
tert-뷰틸 (S)-(1-(4-클로로페닐)-4-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부탄-2-일)카바메이트(19d)의 합성
Figure pct00145
헥산-에틸 아세테이트(20:1 내지 1:1의 구배 용리)를 이용하는 플래시 크로마토그래피 후에 일반적 절차 XXII에 따라 19c(7g, 22.3m㏖)로부터 화합물 19d를 (19c의 용해도를 개선시키기 위해, 반응 용매로서 DCM/DMF 10:1의 혼합물을 사용함) 93% 수율(7.4g)로 얻었다.
C17H25ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 380.1/ 382.1 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.48 (br s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 7.9, 13.6 Hz, 1H), 2.58 (qd, J=3.8, 16.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 5
tert-뷰틸 (S)-(1-(4-클로로페닐)-4-옥소헥스-5-엔-2-일)카바메이트(19e)의 합성
Figure pct00146
건조 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 19d(6.9g, 19.3m㏖) 용액에 THF(48㎖, 77.3m㏖) 중의 염화비닐마그네슘을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 만들고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고 나서, 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기층을 1M HCl, 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물 19e는 헥산 - 에틸 아세테이트(10:1 내지 5:1의 구배 용리)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2.0 g을 백색 고체 (32% 수율)로서 얻었다.
C17H22ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 323.8 / 325.8 (M+1)+
단계 6
tert-뷰틸 (S)-2-(4-클로로벤질)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(19f)의 합성
Figure pct00147
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 19e(1.1g, 3.4m㏖)의 용액에 삼플루오르화붕소 다이에틸 에터 복합체(4.27㎖, 34m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 나서, 4M NaOH로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성물 19f를 헥산 - 에틸 아세테이트(6:1 내지 2:1의 구배 용리)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 480㎎을 무색 오일(43% 수율)로서 얻었다.
C17H22ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 346.1 / 348.1 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.74 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.30 (qd, J = 3.7, 11.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 7.3, 13.6 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 7.9, 13.7Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 6.8, 14.5 Hz, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 7
tert-뷰틸 (2S,4R)-2-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(19g) 및 tert-뷰틸 (2S,4S)-2-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(19h)의 합성.
Figure pct00148
메탄올(5㎖) 중의 19f(470㎎, 1.45m㏖)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(66㎎, 1.75m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 1 N NaOH를 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 헥산 - 에틸 아세테이트(6:1 내지 1:1)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 187㎎(하이드록시기에서 알려지지 않은 입체배치를 갖는 단일 부분입체이성질체 19g) 및 200㎎(하이드록시기에서 알려지지 않은 입체배치를 갖는 단일 부분입체이성질체 19h)의 생성물 19g 및 19h를 각각 40% 및 42% 수율로 무색 오일로서 얻었다.
19g
C17H24ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 349.0/ 351.0 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.20 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 3.8, 13.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 7.1, 13.1 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 8.1, 13.2 Hz, 1H), 1.71-1.68 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).
19h
C17H24ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 349.0/ 351.0 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.50 (br s, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 2.94 (td, J = 2.6, 13.6Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 8.3, 13.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 7.5, 13.0 Hz, 1H), 2.00 (d, 11.9 Hz, 1H), 1.87 (d, 12.4 Hz, 1H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
단계 8
tert-뷰틸 (2S,4R)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트(19i)의 합성
Figure pct00149
헥산/EtOAc(10:1 내지 5:1의 구배 용리)를 이용하는 플래시 크로마토그래피 후에 일반적 절차 XXI에 따라 (용해도를 개선시키기 위해 DMF를 반응 용매로서 사용함) 19g(190㎎, 0.58m㏖)로부터 화합물 19i를 97% 수율(190㎎, 0.56m㏖, 백색 고체)로 얻었다.
C18H26ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 362.1/364.1 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 700 ㎒) δ 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.33-4.31 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (td, J = 2.6, 13.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 8.0, 13.3 Hz, 1H), 2.94 (dd, 7.6, 13.2 Hz, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
단계 9
(2S,4R)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시피페리딘 염산염(19j)의 합성
Figure pct00150
일반적 절차 VII에 따라 19i(190㎎, 0.56m㏖)로부터 화합물 19j를 백색 고체로서 93% 수율(150㎎, 0.54m㏖)로 얻었다.
C13H18ClNO에 대한 ESI-MS m/z 실측치 240.1/ 242.2 (M+1)+
단계 10
(2S,4R)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시-1,4'-바이피페리딘 염산염(19k)의 합성
Figure pct00151
일반적 절차 VI 다음에 헥산/AcOEt(10:1 내지 1:4의 구배 용리)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 따라 19j(150㎎, 0.54m㏖)로부터 화합물 19k를 얻었다. 다음 단계에서 에틸 아세테이트 중의 플래시 크로마토그래피 후에 얻은 물질을 용해시키고, 그것을 6M 수성 HCl에 옮김으로써 Boc 보호기를 제거하였다. 강하게 산성인 수층에 4M NaOH를 이용하여 pH 10으로 염기화하고, 이어서, 이것을 에틸 아세테이트를 이용하여 3회 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 90㎎의 생성물 19k를 무색 오일(0.28m㏖; 51% 수율)을 얻었다.
C18H27ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 323.3/325.2 (M+1)+
단계 11
5-((2S,4R)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(19)의 합성
Figure pct00152
분취 역상 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 일반적 절차 VIII에 따라 19k(90㎎, 0.28m㏖)로부터 화합물 19를 35% 수율(50㎎, 0.1m㏖, 백색 고체)로 얻었다.
메톡시기에서 알려지지 않은 입체배치를 갖는 단일 부분입체이성질체
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.84-3.78(m, 3H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 4.6, 13.6 Hz, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.93 (td, J = 1.8, 13.4 Hz, 1H), 2.87 (td, J = 1.3, 13.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 9.7, 13.1 Hz, 1H), 2.19 (d, 12.1 Hz, 1H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.65 (qd, J = 4.6, 12.7Hz, 1H), 1.48 (qd, J = 3.8, 13.5Hz, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H).
실시예 20
5-((2S,4S)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(20)
Figure pct00153
단계 1
tert-뷰틸 (2S,4S)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트(20a)의 합성
Figure pct00154
헥산/EtOAc(10:1 내지 5:1의 구배 용리)를 이용하는 플래시 크로마토그래피 후에 일반적 절차 XXI에 따라 (용해도를 개선시키기 위해 DMF를 반응 용매로서 사용함) 19h(190㎎, 0.58m㏖)로부터 화합물 20a를 78% 수율(0.46m㏖; 150㎎, 백색 고체)로 얻었다.
C18H26ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 362.1/364.1 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.51 (br s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 (td, J = 2.6, 13.7 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 8.1, 13.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 7.5, 13.2 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
단계 2
(2S,4S)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시피페리딘 염산염(20b)의 합성
Figure pct00155
일반적 절차 VII에 따라 20a(165㎎, 0.48m㏖)로부터 화합물 20b를 90% 수율(0.43m㏖; 165㎎)로 얻었다.
C13H18ClNO에 대한 ESI-MS m/z 실측치 240.2/ 242.2 (M+1)+.
단계 3
(2S,4S)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시-1,4'-바이피페리딘 염산염(20c)의 합성
Figure pct00156
일반적 절차 VI 다음에, 헥산/AcOEt(10:1 내지 1:4의 구배 용리)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 따라 20b(120㎎, 0.43m㏖)로부터 화합물 20c를 얻었다. 다음 단계에서 에틸 아세테이트 중의 플래시 크로마토그래피 후에 얻은 물질을 용해시키고, 그것을 6M 수성 HCl에 옮김으로써 Boc 보호기를 제거하였다. 강하게 산성이 수층에 4M NaOH를 이용하여 pH를 10으로 염기성화하고, 이어서, 에틸 아세테이트를 이용하여 3회 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 무색 오일로서 65㎎의 생성물 20c(0.20m㏖; 46% 수율)을 얻었다.
C18H27ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 323.2/ 325.2 (M+1)+
단계 4
5-((2S,4S)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(20)의 합성
Figure pct00157
분취 역상 크로마토그래피에 의한 정제 후에 일반적 절차 VIII에 따라 20c (65㎎, 0.20m㏖)로부터 화합물 20을 56% 수율(58㎎, 0.14m㏖, 백색 고체)로 얻었다.
메톡시기의 알려지지 않은 입체배지를 갖는 단일 입체이성질체.
C20H29ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 405.1/ 407.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 500 ㎒) δ 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.62-3.57(m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.39 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.99-2.89 (m, 4H), 2.60 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 3H).
실시예 21
(1'-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-[1,4'-바이피페리딘]-2-일)(4-클로로페닐)메탄올(21)
Figure pct00158
단계 1
tert-뷰틸 2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(21a)의 합성
Figure pct00159
일반적 절차 XI에 따라 1-Boc-피페콜린산(25g, 109m㏖)으로부터 화합물 21a를 73% 수율(17g, 79.1m㏖, 백색 고체)로 얻었다.
C11H21NO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 216.1 (M+1)+
단계 2
tert-뷰틸 2-폼일피페리딘-1-카복실레이트(21b)의 합성
Figure pct00160
알코올 21a(2.3g, 10.68m㏖)를 DMSO(10㎖) 중에 용해시키고, 트라이에틸아민(4.44㎖, 32.05m㏖)을 첨가한 다음, 설퍼트라이옥사이드 피리딘 복합체(3.4g, 21.37m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서, 에틸 아세테이트와 2M HCl 사이에 분리되었다. 유기층을 2M HCl, 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 증발건조시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔 상)에 의해 정제하여 1.17g(5.49m㏖; 51% 수율)의 알데하이드 21b를 제공하였고, 이를 다음 반응에서 즉시 취하였다
단계 3
1-(4-클로로페닐)테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피리딘-3(5H)-온(21c)의 합성
Figure pct00161
아르곤 하에 -78℃에서 건조 THF(10㎖) 중의 1-클로로-4-요오도벤젠(1.57g, 6.58m㏖) 용액에, 아이소프로필 염화마그네슘 염화 염화 리튬 복합체 용액(iPrMgCl.LiCl)(THF 중의 1.3M)(5.1㎖, 6.58m㏖)을 적가하고 나서, 이어서, 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. 5㎖의 건조 THF 중의 알데하이드 21b(1.17g, 5.49m㏖)를 -78℃에서 적가하였다. 20분 후에 반응 혼합물을 포화 NH4Cl을 이용하여 퀀치시키고, 밤새 두었다. 에틸 아세테이트를 이용하여 생성물을 추출하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 증발건조시켜 1.55g(6.18m㏖; 94% 수율)의 이환식 생성물 21c을 제공하였다.
C13H14ClNO2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 252.2 / 254.2 (M+1)+
단계 4
(4-클로로페닐)(피페리딘-2-일)메탄올(21d)의 합성
Figure pct00162
1.55g(6.18m㏖)의 화합물 21c를 6M HCl 중에서 환류시키고 나서, 밤새 환류시키고, 이어서, 증발건조시켰다. 1M K2CO3과 AcOEt 사이에서 잔사를 취하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 증발건조시켜 0.80g의 아미노 알코올 생성물 21d(3.56m㏖; 58% 수율)을 제공하였다.
C12H16ClNO에 대한 ESI-MS m/z ; 225.1 실측치 226.2 (M+1)+
단계 5
tert-뷰틸 2-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-카복실레이트(21e)의 합성
Figure pct00163
MeCN 중에서 아미노 알코올 21d(0.4g, 1.77m㏖), tert-뷰틸 4-[(메틸설폰일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(2.47g, 8.86m㏖) 및 K2CO3(1.22g, 8.86m㏖)의 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 에틸 아세테이트와 물 사이로 분리되었다. 유기층을 물, 1M HCl, 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 증발건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 상에서 정제하여 0.21g(0.51m㏖; 29% 수율)의 화합물 21e를 제공하였다.
C22H33ClN2O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 409.6/ 411.6 (M+1)+
단계 6
[1,4'-바이피페리딘]-2-일(4-클로로페닐)메탄올(21f)의 합성
Figure pct00164
화합물 21e(0.21g, 0.51m㏖)를 3N HCl/AcOEt(3㎖) 중에 용해시키고 나서, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서, 증발건조시켰다. 잔사를 1 N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에서 취하였다. 수층을 AcOEt를 이용하여 3회 세척하였다. 유기층을 합하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 증발건조시켜 0.13g(0.42m㏖; 수율 83%)의 유리 아민 21f를 제공하였다.
C17H25ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 309.4 / 310.4 (M+1)+
단계 7
(1'-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-[1,4'-바이피페리딘]-2-일)(4-클로로페닐)메탄올(21)의 합성
Figure pct00165
일반적 절차 VIII에 따라 21f(0.13g, 0.42m㏖)로부터 화합물 21을 얻었다. 분취 역상 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 나서, 증발건조시켰다. 2M HCl(3㎖)을 첨가하고 나서, 증발건조시켜 생성물 21을 6% 수율(10㎎, 0.023m㏖)로 염산염으로서 얻었다.
C19H27ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 391.5 / 393.5 (M+1)+
1H NMR (CD3OD, 500 ㎒) δ 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.67 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.3-3.25 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.1-3.02 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H)
실시예 22
5-(4-((2S,3S)-2-(4-클로로벤질)-3-메톡시아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(22)
Figure pct00166
단계 1
tert-뷰틸 (S)-2-(4-클로로벤질)-3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(22a)의 합성
Figure pct00167
다이클로로메탄(55㎖) 중의 화합물 19b(3.6g, 11m㏖)의 용액에, 트라이에틸아민(16㎕, 0.11m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, 아세트산로듐(25㎎, 0.056m㏖)을 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 나서, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고 나서, 상을 분리시키고, 수층을 다이클로로메탄(3 x 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 나서, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. AcOEt/헥산 1:15 용매계 중에서 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 생성물(22a)을 정제하였다. 1.5g(5.1m㏖; 46% 수율)의 화합물 22a를 얻었다.
C15H18ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 296.1/ 298.1 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 4.3, 16.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 6.2, 14.3 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 4.1, 14.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2
tert-뷰틸 (2S)-2-(4-클로로벤질)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(22b)의 합성
Figure pct00168
메탄올(20㎖) 중에서 화합물 22a(1.5g, 5.07m㏖)를 용해시키고, 수소화붕소 나트륨(0.23g, 6.1m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 15㎖의 1M NaOH를 첨가하고 나서, 메탄올을 감압 하에 증발시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(3x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. AcOEt/헥산 1:5 용매계를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 생성물을 정제하였다.
1.3g(4.36m㏖; 86% 수율)의 화합물 22b를 얻었다(10:1 비로 부분입체이성질체의 혼합물)
C15H20ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 320.2/ 322.2 (M+Na)+
부분입체이성질체 A:
1H NMR (DMSO-d6, 75℃, 700 ㎒) δ 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 7.0, 9.0 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 0.9, 4.3, 9.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 8.6, 14.1 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
부분입체이성질체 B:
1H NMR (DMSO-d6, 75℃, 700 ㎒) δ 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, 2H), 5.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 0.9, 6.6, 8.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 4.6, 8.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=8.3, 14.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 3
tert-뷰틸 (2S)-2-(4-클로로벤질)-3-메톡시아제티딘-1-카복실레이트(22c)의 합성
Figure pct00169
헥산/EtOAc(10:1 내지 5:1의 구배 용리)를 이용하는 플래시 크로마토그래피 후에, 22b(0.40g, 1.34m㏖) 일반적 절차 XXI에 따라 (용해도를 개선시키기 위해 DMF를 반응 용매로서 사용함) 99% 초과 수율(1.34m㏖; 9:1 비로 부분입체이성질체의 418㎎ 혼합물)로 화합물 22c를 얻었다.
C16H22ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 334.1/ 336.1 (M+Na)+
부분입체이성질체 A:
1H NMR (DMSO-d6, 75℃, 700 ㎒) δ 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.18 (td, J = 4.3, 6.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 6.7, 9.2 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 0.9, 4.3, 9.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).
부분입체이성질체 B:
1H NMR (DMSO-d6, 75℃, 700 ㎒) δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.50-3.49 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 8.7, 13.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 4
(2S)-2-(4-클로로벤질)-3-메톡시아제티딘 염산염(22d)의 합성
Figure pct00170
일반적 절차 VII 화합물 22c(418㎎, 1.34m㏖)에 따라 1,4-다이옥산(2.2㎖, 9.04m㏖) 중의 4M HCl(기체)로 처리하였다. 조질의 생성물을 다이에틸 에터와 함께 분쇄하여 256㎎(1.03m㏖, 수율 77%)의 아제티딘 22d를 그의 염산염(9:1 비로 부분입체이성질체의 혼합물)으로 제공하였다.
C11H14ClNO에 대한 ESI-MS m/z 실측치 212.1/ 214.1 (M+1)+
부분입체이성질체 A:
1H NMR (DMSO-d6, 75℃, 600 ㎒) δ 7.35-7.33 (m, 4H), 4.73 (dd, J = 7.3, 14.1 Hz, 1H), 4.25 (td, J =4.0, 6.2 Hz, 1H), 4.08 (ddd, J = 0.8, 6.2, 11.3 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 0.8, 3.9, 11.3 Hz, 1H), 3.18 (d, J =7.7 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H).
부분입체이성질체 B:
1H NMR (DMSO-d6, 75℃, 600 ㎒) δ 7.39-7.37 (m, 4H), 4.33- 4.29 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 0.6, 7.2, 10.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.1, 12.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 4.7, 12.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 6.4, 10.7 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H).
단계 5 내지 7
5-(4-((2S,3S)-2-(4-클로로벤질)-3-메톡시아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(22)의 합성
일반적 절차 VI (N-Boc-피페리드-4-온을 이용하는 환원성 아미노화), 일반적 절차 VII (Boc-탈보호) 및 일반적 절차 VIII (트라이아졸 고리 형성)에 기재한 바와 같이 남은 합성 단계를 통해 아제티딘 22d를 운반하였다. 단일 부분입체이성질체의 형태(알려지지 않은 입체배치; 추정적으로 시스)로 표제 화합물 22의 142㎎(0.37m㏖, 3단계에 걸쳐 37% 수율)을 합성하였다(역상 크로마토그래피에 의해 최종 정제에서 부수적 입체이성질체를 제거하였다).
C18H25ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 377.0/ 378.9 (M+1)+, 375.1/ 377.0 (M-1)-
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 500 ㎒) δ 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5, 2H), 4.88 (br s, 1H), 4.11 (d, J = 5.2, 2H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 4.8, 13.9 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.43-1.35 (m, 2H).
실시예 23
5-(4-((2S,3R)-2-(4-클로로벤질)-3-플루오로아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(23)
Figure pct00171
단계 1
tert-뷰틸 (2S,3R)-2-(4-클로로벤질)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트(23a)의 합성
Figure pct00172
다이클로로메탄(10㎖) 중의 화합물 22b(400㎎, 1.34m㏖)의 냉각시킨(-78℃) 용액에 350㎕(2.68m㏖)의 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(DAST)를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 실온에서 밤새 교반시켰다. 이를 5% 수성 NaHCO3(20㎖)로 퀀치시키고 나서, 에틸 아세테이트(3 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. AcOEt/헥산 1:15 중의 플래시 크로마토그래피 정제로 단일 부분입체이성질체(입체배치는 확립되지 않음; 추정적으로 트랜스)로서 200㎎(0.67m㏖; 50% 수율)의 표제 화합물(23a)을 얻었다.
C15H19ClFNO2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 300.2/ 302.2 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 75℃, 600 ㎒) δ 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.31(dtd, J = 3.0, 6.2 Hz, JHF = 60 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
단계 2
(2S,3R)-2-(4-클로로벤질)-3-플루오로아제티딘 염산염(23b)의 합성
Figure pct00173
일반적 절차 VII에 따라, 화합물 23a(190㎎, 0.63m㏖)를 1,4-다이옥산(2.2㎖, 9.04m㏖) 중의 4N HCl(기체)로 처리하였다. 조질의 생성물을 다이에틸 에터와 함께 분쇄하여 150㎎(0.63m㏖, 100% 수율) 아제티딘 23b를 염산염으로서 제공하였다.
C10H11ClFN에 대한 ESI-MS m/z 실측치 200.1/ 202.1 (M+1)+
단계 3 내지 5
5-(4-((2S,3R)-2-(4-클로로벤질)-3-플루오로아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(23)의 합성
일반적 절차 VI(N-Boc-피페리드-4-온을 이용하는 환원성 아미노화), 일반적 절차 VII(Boc-탈보호) 및 일반적 절차 VIII(트라이아졸 고리 형성)에서 기재하는 바와 같이 남아있는 합성 단계를 통해 아제티딘 23b(0.63m㏖, 150㎎)를 운반하였다.
134㎎(0.37m㏖)의 표제 화합물 23을 3단계에 걸쳐 59% 수율로 합성하였다.
C17H22ClFN6에 대한 ESI-MS m/z 실측치 365.0/ 367.0 (M+1)+, 363.0/ 365.0 (M-1)-
1H NMR (DMSO-d6, 700 ㎒) δ 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.34 (dt, JHF = 56 Hz, J = 4.95 Hz, 1H), 5.0 (br s, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 13.1 Hz, JHF = 23.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 12.7 Hz, JHF = 22.0 Hz, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 11.2, 13.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 3.3, 13.5 Hz, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.42 (qd, J = 4.4, 12.2 Hz, 2H).
실시예 24
(R)-5-(4-(2-(4-클로로벤질)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(24)
Figure pct00174
단계 1
(R)-1-(tert-뷰톡시카본일)피롤리딘-2-카복실산(24a)의 합성
Figure pct00175
아세톤/물 1:1, 중의 D-프롤린 20g(173.7m㏖) 용액에 수산화나트륨 13.9g(347.44m㏖)을 첨가하고, 이어서, Boc2O 39.8g(182.41m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 2일 동안 대략 pH 9에서 교반시켰다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 증발에 의해 아세톤을 제거하였다. 남아있는 수성상을 다이에틸 에터에 의해 세척하고 나서, 대략 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 증발건조시켰다. 나트륨 잔사를 헥산으로 세척하고, 건조시켰다. 31.1g(144m㏖; 83% 수율)의 생성물 24a를 백색 고체로서 얻었다.
C10H17NO4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 216.1 (M+1)+
단계 2
tert-뷰틸 (R)-2-(메톡시(메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(24b)의 합성
Figure pct00176
다이클로로메탄 카본일다이이미다졸 11.3g(69.7m㏖) 중의 산 24a 10g(46.5m㏖) 용액에 첨가하였다. 30분 후에, N,O-다이메틸하이드록실로아민 6.8g(69.7m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 밤새 교반시켰다. LC/MS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 염산, 중탄산나트륨의 5% 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피 헥산/EtOAc 4/1에 의해 생성물을 정제하였다. 6.19g(24.2m㏖; 수율 52%)의 화합물 24b를 무색 오일로서 얻었다.
C12H22NO4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 259.1 (M+1)+, 281.0 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 4.70, 4.60 (m, m, 1H, 2 형태이성질체), 3.79, 3.72 (s, s, 3H, 2 형태이성질체), 3.58 (m, 1H), 3.48, 3.40 (m, m, 1H, 2 형태이성질체), 3.19 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.91 (m, 3H), 1.46, 1.41 (s,s, 9H, 2 형태이성질체).
단계 3
tert-뷰틸 (R)-2-(4-클로로벤조일)피롤리딘-1-카복실레이트(24c)의 합성
Figure pct00177
아마이드 24b 3.0g(11.61m㏖)을 아르곤 분위기 하에 건조 다이에틸 에터 중에서 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. p-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 마그네슘 875㎎(36.0m㏖)로부터 이전에 생성하고 나서, p-브로모클로로벤젠 6.67g(34.8m㏖) 아마이드 24b 용액에 -70℃에서 적가하였다. 그리나드 시약의 첨가 후에, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 15분 동안 퀀치시키고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기층을 1 M 염산 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발시키고 나서, 유성 잔사를 칼럼 크로마토그래피 헥산/EtOAc 10/1에 의해 정제하였다. 2.47g(8.0m㏖; 69% 수율)의 생성물 26c을 백색 결정질 고체로서 얻었다.
C16H20ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 310.0/ 312.0 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 7.94, 7.90 (AA'BB', J= 8.4Hz, AA'BB', J= 8.4Hz, 2H, 2 형태이성질체), 7.47, 7.43 (AA'BB', J= 8.4Hz, AA'BB', J= 8.4Hz, 2H, 2 형태이성질체), 5.28, 5.27 (dd, J1= 9.0Hz, J2= 3.6Hz, dd, J1= 9.6Hz, J2= 4.8Hz, 1H, 2 형태이성질체), 3.68, 3.62 (m, m, 1H, 2 형태이성질체), 3.56, 3.48 (m, m, 1H, 2 형태이성질체), 2.30 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.46, 1.26 (s, s, 9H, 2 형태이성질체).
단계 4
(R)-2-(4-클로로벤질)피롤리딘(24d)의 합성
Figure pct00178
다이클로로메탄 중의 케톤 24c 1g(3.23m㏖) 용액에 무수 알루미늄 클로라이드 1.29g(9.68m㏖) 및 트라이에틸실란 1.55㎖(9.68m㏖)를 첨가하였다. 1시간의 교반 후에, LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응을 4M NaOH와 염수의 혼합물로 퀀치시켰다. 수성상을 다이클로로메탄으로 추출하고 나서, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 농축시킨다. 632㎎(3.22m㏖; 99% 수율)의 생성물 24d을 황색 오일로서 얻었고, 다음 단계에서 직접 취하였다.
C11H14ClN에 대한 ESI-MS m/z 실측치 195.9/ 197.9 (M+1)+
단계 5
tert-뷰틸 (R)-4-(2-(4-클로로벤질)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(24e)의 합성
Figure pct00179
일반적 절차 VI 다음에 메탄올/다이클로로메탄 1:50을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 따라 24d(632㎎, 3.23m㏖)로부터 화합물 24e를 44% 수율(540㎎, 1.42m㏖, 황색 오일)로 얻었다.
C21H31ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 379.1/ 381.1 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 600 ㎒) δ 7.24 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 3.03 (brs, 1H), 2.94 (brs, 1H), 2.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.70 (brs, 4H), 2.58 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 6
(R)-4-(2-(4-클로로벤질)피롤리딘-1-일)피페리딘 염산염(24f)의 합성
Figure pct00180
일반적 절차 VII에 따라, 화합물 24e(540㎎, 1.42m㏖)을 에틸 아세테이트(6.5㎖, 12.81m㏖) 중의 2N HCl(기체)로 처리하였다. 조질의 생성물을 다이에틸 에터와 함께 분쇄하여 447㎎(1.42m㏖, >99% 수율, 황색 결정)의 24f를 염산염으로서 제공하였다.
C16H23ClN2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 279.2/ 281.2 (M+1)+
단계 7
(R)-5-(4-(2-(4-클로로벤질)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(24)의 합성
Figure pct00181
일반적 절차 VIII에 따라 24f(447㎎, 1.42m㏖)로부터 화합물 24를 얻었다. 분취 역상 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 201㎎(0.56m㏖; 39% 수율)의 표제 화합물 24를 제공하였다.
C18H25ClN6에 대한 ESI-MS m/z 실측치 361.0/ 363.0 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 600 ㎒): δ 7.36 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.90 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.66 (m, 3H).
실시예 25
(S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)피페라진-2-온(25)
Figure pct00182
단계 1
tert-뷰틸 (S)-(1-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(25a)의 합성
Figure pct00183
일반적 절차 IX에 따라 Boc-L-p-클로로페닐알라닌(1.4g, 4.67m㏖)로부터 표제 화합물(25)을 백색 분말로서 97% 수율(1.36g, 4.54m㏖)로 얻었다.
C14H19ClN2O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 299.0 (M+1)+, 321.0 (M+Na)+
단계 2
tert-뷰틸 (S)-(1-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-2-일)카바메이트(25b)의 합성
Figure pct00184
일반적 절차 V에 따라 아마이드 25a의 표제 화합물로의 환원을 달성하였다. CH2Cl2/MeOH 용매계(70:1 내지 20:1의 구배 용리) 중의 플래시 실리카겔 칼럼 정제로 360㎎(1.26m㏖, 28% 수율)의 순수한 생성물 25b를 제공하였다.
C14H21ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 285.3/287.3 (M+1)+
단계 3
tert-뷰틸 (S)-(1-(2-클로로아세트아미도)-3-(4-클로로페닐)프로판-2-일)카바메이트(25c)의 합성
Figure pct00185
일반적 절차 II에 기재한 바와 같이 360㎎(1.26m㏖)의 아민 25b를 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켰다. 수성 워크업 후에 조질의 생성물 25c는 추가 정제 없이 다음 단계에서 충분히 순수한 것을 발견하였다.
C16H22Cl2N2O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 361.3/363.3 (M+1)+, 383.3/385.3 (M+Na)+
단계 4
(S)-N-(2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필)-2-클로로아세트아마이드 염산염(25d)의 합성
Figure pct00186
Boc- 보호기의 제거를 일반적 절차 VII에 따라 수행하였다. 355㎎(1.2m㏖)의 표제 화합물 25d를 얻었다(2 단계에 걸쳐 90% 수율). 염산염의 형태인 조질의 생성물 25d를 다음 단계에서 취하였다.
C11H14Cl2N2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 261.2/ 263.2 (M+1)+
단계 5
(S)-5-(4-클로로벤질)피페라진-2-온(25e)의 합성
Figure pct00187
355㎎(1.2m㏖)의 화합물 25d를 50㎖의 아세토나이트릴 중에 용해시키고 나서, 무수 탄산칼륨(437㎎; 3.16m㏖) 및 요오드화나트륨(20㎎)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 5시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온에서 밤새 교반시켰다. 고체를 여과시키고 나서, 여과액을 농축시키고, 구배 용리액 CH2Cl2/MeOH 용매계(40:1 내지 5:1의 구배 용리)를 이용하여 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 160㎎(0.71m㏖, 60% 수율)의 표제 화합물(25e)을 얻었다.
C11H13ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 225.2/ 227.2 (M+1)+
단계 6
tert-뷰틸 (S)-4-(2-(4-클로로벤질)-5-옥소피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(25f)의 합성
Figure pct00188
일반적 절차 VI에 따라 N-Boc-피페리드-4-온을 이용하는 화합물 25e의 환원성 아미노화를 수행하였다. 175㎎(0.43m㏖; 60% 수율)의 표제 화합물 25f를 CH2Cl2/MeOH 20:1 용매계를 이용하는 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 얻었다.
C21H30ClN3O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 408.4/410.4 (M+1)+
단계 7
(S)-5-(4-클로로벤질)-4-(피페리딘-4-일)피페라진-2-온 염산염(25g)의 합성
Figure pct00189
일반적 절차 VII에 따라 화합물 25f의 Boc-탈보호를 수행하여, 96㎎(0.31m㏖, 72% 수율)의 표제 화합물 25g를 제공하였다.
C16H22ClN3O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 308.4/310.3 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.27 (AA'BB', J '= 8.5 Hz, 2H), 7.08 (AA'BB', J = 8.5Hz, 2H), 6.01 (brs, 1H), 3.19-3.30 (m, 4H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 3H), 2.01-2.13(m, 4H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H).
단계 8
(S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-피페라진-2-온(25)의 합성
Figure pct00190
일반적 절차 VIII에 따라 아미노트라이아졸 합성을 수행하였다. 90㎎(0.292m㏖)의 출발 물질 25g으로부터, 역상 크로마토그래피에 의한 정제 후에 43㎎의 표적 화합물 25를 얻었다.
C16H22ClN3O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 390.0/392.0 (M+1)+, 388.0/390.1 (M-1)-
1H NMR (D2O, 500 ㎒) δ 7.28 (AA'BB', J = 7.3 Hz, 2H), 7.14 (AA'BB', J = 7.7 Hz, 2H), 4.07-4.12 (m, 1H), 4.01 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.73-3.77 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 2H), 2.81-3.04 (m, 4H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H).
실시예 26
(S)-5-(4-(2-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(26)
Figure pct00191
일반적 절차 V에 따라 2-피페라진온 25의 표제 화합물 26로의 환원을 수행하였다. 역상 분취 HPLC 칼럼에 의해 조질의 생성물을 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 냉동-건조시켜 13㎎(34% 수율)의 표제 화합물 26을 제공하였다.
C18H26ClN7에 대한 ESI-MS m/z 실측치 376.0/ 378.0 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ 7.40 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.03 (m, 3H), 2.88 (m, 3H), 2.74 (dd, J= 9.3, 14.1 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.70 (dq, J = 4.1, 11.9Hz, 1H), 1.51 (dq, J = 4.2, 12.2 Hz, 1H).
실시예 27
5-(4-((2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-4,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(27)
Figure pct00192
단계 1
메틸 (S)-2-((S)-2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)-N-메틸프로판아미도)프로파노에이트(27a)의 합성
Figure pct00193
일반적 절차 IX에 기재한 바와 같이 Boc-L-p-클로로페닐알라닌을 N-Me-L-알라닌 메틸 에스터 염산염과 결합시켰다. 에틸 아세테이트로부터의 결정화 후에 1.3g의 표제 화합물 27a(99% 수율)를 얻었다.
C19H27ClN2O5에 대한 ESI-MS m/z 실측치 399.1/ 401.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 250 ㎒) 7.20 (AA'BB', 2H, J=8.4Hz), 7.01 (AA'BB', 2H, J=8.4Hz), 4.87- 4.64 (m, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.75-2.54 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.14 (d, 3H, J= 6Hz).
단계 2
(3S,6S)-3-(4-클로로벤질)-1,6-다이메틸피페라진-2,5-다이온(27b)의 합성
Figure pct00194
메틸 에스터 27a로부터 출발해서, 아미노기의 산성 탈보호 다음에, 일반적 절차 X에 따른 즉시 고리 폐쇄로 표제 화합물을 제조하였다. 에틸 아세테이트로부터의 결정화 후에 0.64g의 표제 화합물 27b를 얻었다(73% 수율).
C13H15ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 266.9/ 268.9 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 250 ㎒) δ 8.17 (bs, 1H), 7.25 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 4.1, 13.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.04 (d, J=7Hz, 3H).
단계 3
(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-1,2-다이메틸피페라진(27c)의 합성
Figure pct00195
THF(7㎖/m㏖) 중의 0.62g(2.32m㏖)의 2,5-다이케토피페라진 27b의 용액에, 2㎖의 BH3 .DMS 복합체를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 이 시간 후에 TLC 제어는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 이를 실온으로 냉각시키고 나서, 8㎖의 2M HCl을 조심해서 첨가하고(주의: 거품 발생!), 반응 혼합물을 2시간 동안 다시 환류시키고, 실온으로 다시 냉각시켰다. 이어서, 6M NaOH를 적가함으로써 용액의 pH를 13으로 만들었다. 유기층을 분리시키고, 수층을 추가적으로 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한다. 이어서, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 용매를 증발시켜, 0.53g의 생성물 27c(2.26m㏖, 94% 수율)를 제공하고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C13H19ClN2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 238.6/ 240.6 (M+1)+
단계 4
tert-뷰틸 4-((2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-4,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(27d)의 합성
Figure pct00196
일반적 절차 VI에 따라 N-Boc-피페리드-4-온에 의한 화합물 27c의 환원성 아미노화를 수행하였다. CH2Cl2/MeOH 15:1 용매계를 이용하는 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 0.36g(0.85m㏖; 38% 수율)의 표제 화합물 27d를 얻었다.
C23H36ClN3O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 422.1/ 424.1 (M+1)+
단계 5
(2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-4,5-다이메틸-1-(피페리딘-4-일)피페라진(27e)의 합성
Figure pct00197
일반적 절차 VII에 따라 화합물 27d의 Boc-탈보호를 수행하였다. 에틸 아세테이트와 2M K2CO3 용액 사이에서 조질의 염산염을 취하였다. 에틸 아세테이트를 이용하여 수층을 몇 회 추출하고 나서, 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 용매를 진공에서 증발시켰다. 0.18g(0.56m㏖, 66% 수율)의 표제 화합물 27e를 얻었다.
C18H28ClN3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 322.1/ 324.1 (M+1)+
단계 6
5-(4-((2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-4,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(27)의 합성
Figure pct00198
일반적 절차 VIII에 따라 아미노트라이아졸 합성을 수행하였다.
180㎎(0.56m㏖)의 출발 물질 27e로부터, CHCl3/MeOH 20:1 용매계 중의 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제 후에 80㎎(0.20m㏖; 수율 35%)의 표적 화합물 27을 얻었다.
C20H30ClN7에 대한 ESI-MS m/z 실측치 404.2/ 406.2 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 250 ㎒) δ 7.38 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 5.58 (bs, 1H), 3.84-3.71 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.86-2.59 (m, 5H), 2.48-2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.49-1.26 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 28
(S)-5-(4-(2-(4-클로로벤질)-4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(28)
Figure pct00199
제1 합성 단계에서 Boc-L-p-클로로페닐알라닌을 N-메틸-L-알라닌 메틸 에스터 대신에 메틸 (메틸아미노)아세테이트 염산염(사르코신 메틸 에스터 염산염)과 결합시킨 것을 제외하고, 실시예 27 및 그의 중간체와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
270㎎의 표제 화합물 28을 합성하였다.
C19H28ClN7에 대한 ESI-MS m/z 실측치 390.2/392.3 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 10.86 (bs, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H) 2.91-2.71 (m, 3H), 2.70-2.51 (m, 7H), 2.00 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H),1.75-1.55 (m, 2H), 1.49-1.22 (m,2H).
실시예 29
(S)-5-(4-(2-(4-클로로벤질)-4-아이소뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(29)
Figure pct00200
제1 합성 단계에서 Boc-L-p-클로로페닐알라닌을 N-메틸-L-알라닌 메틸 에스터 대신에 메틸(아이소뷰틸아미노)아세테이트 염산염(N-아이소뷰틸글리신 메틸 에스터 염산염)과 결합시킨 것을 제외하고, 표제 화합물 및 그의 중간체를 실시예 27과 동일한 방식으로 제조하였다.
50㎎의 표제 화합물 29를 합성하였다.
C22H34ClN7에 대한 ESI MS m/z 실측치 432.2/434.2 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 250 ㎒) δ 7.45-7.33 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 2H), 5.57 (bs, 1H), 3.83 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.10-2.63 (m, 7H),2.45-2.03 (m, 4H), 2.01-1.24 (m, 7H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 30
((2R,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-1-메틸피페라진-2-일)메탄올(30)
Figure pct00201
단계 1
tert-뷰틸 (S)-(1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(30)의 합성
Figure pct00202
일반적 절차 XI에 기재한 바와 같이 Boc-L-p-클로로페닐알라닌을 표제 화합물로 환원시켰다. 15g(50m㏖)의 출발 물질로부터, 11.5g(40.2m㏖, 81% 수율)의 화합물 30a를 얻었다.
C14H20ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 285.9/ 287.9 (M+1)+
단계 2
tert-뷰틸 (S)-(1-(4-클로로페닐)-3-옥소프로판-2-일)카바메이트(30b)의 합성
Figure pct00203
일반적 절차 XII에 따라 화합물 30a를 표제 화합물로 산화시켰다. 10g(35m㏖)의 출발 물질로부터, 8.5g(29.9m㏖, 85% 수율)의 화합물 30b를 얻었다.
C14H18ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 283.9/ 285.9 (M+1)+
단계 3
메틸 (S)-2-(((S)-2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)프로필)아미노)-3-하이드록시프로파노에이트(30c)의 합성
Figure pct00204
일반적 절차 XIII에 따라 L-세린 메틸 에스터 염산염(2.3g, 14.8m㏖)에 의한 화합물 30b(2.8g, 9.87m㏖)의 환원성 아미노화를 달성하였다. 조질의 생성물을 30c(3.0g, 7.8m㏖; 79% 수율)는 충분히 순수하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C18H27ClN2O5에 대한 ESI-MS m/z 실측치 387.1/ 389.1 (M+1)+
단계 4
메틸 (S)-2-(((S)-2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)-프로필)-(메틸)아미노)-3-하이드록시프로파노에이트(30d)의 합성
Figure pct00205
수성 HCHO(0.72㎖, 9.3m㏖)를 이용하는 아민 30c(3.0g, 7.75m㏖)의 N-메틸화를 일반적 절차 XIV에 따라 수행하였다. 조질의 생성물을 실리카겔(클로로폼/MeOH 20:1 용매계) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.2g(2.99m㏖; 39% 수율)의 표제 화합물 30d를 제공하였다.
C19H29ClN2O5에 대한 ESI-MS m/z 실측치 401.1/403.1 (M+1)+
단계 5
(3S,6S)-6-(4-클로로벤질)-3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-2-온(30e)의 합성
Figure pct00206
일반적 절차 X에 따라 화합물 30d(1.2g, 3m㏖)의 고리화를 수행하였다. 다음 단계에서 취하기에 충분히 순수한 0.61g(2.27m㏖; 76% 수율)의 생성물 30e를 얻었다.
C13H17ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 269.1/ 271.1 (M+1)+
단계 6
((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-1-메틸피페라진-2-일)메탄올(30f)의 합성
Figure pct00207
일반적 절차 V에 따라 30e(0.61g, 2.23m㏖)의 환원을 수행하였다. 0.45g의 생성물 30f(1.76m㏖; 79% 수율)를 얻었다.
C13H19ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 255.3 / 257.3 (M+1)+
단계 7
tert-뷰틸 4-((2S,5R)-2-(4-클로로벤질)-5-(하이드록시메틸)-4-메틸-피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(30g)의 합성
Figure pct00208
일반적 절차 VI에 따라 N-Boc-피페리드-4-온을 이용하는 화합물 30f(0.15g, 0.59m㏖)의 환원성 아미노화를 수행하였다. CH2Cl2/MeOH 20:1 용매계를 이용하는 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 71㎎(0.16m㏖, 27% 수율)의 표제 화합물 30g를 얻었다.
C23H36ClN3O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 438.0/ 440.0 (M+1)+
단계 8
((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진-2-일)메탄올 염산염(30h)의 합성
일반적 절차 VII에 따라, 70㎎(0.16m㏖)의 화합물 30g를 1,4-다이옥산 중의 4M HCl 용액 5㎖에서 1시간 동안 교반시켰다. 휘발물을 진공에서 제거하여 71㎎(100 %)의 표제 화합물 30h를 염산염의 형태로 제공하였다.
C18H28ClN3O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 338.2/ 340.2 (M+1)+
단계 9
5-(4-((2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-4,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(30)의 합성
Figure pct00210
화합물 30h로부터 출발해서 일반적 절차 VIII에 따라 1,2,4-트라이아졸 고리의 형성을 수행하였다. 역상 크로마토그래피(44% 수율)에 의한 정제 후에 30㎎(0.07m㏖)의 최종 화합물 30을 얻었다.
C20H30ClN7O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 420.1/ 422.1 (M+1)+
1H NMR (D2O, 700 ㎒) δ 7.35-7.33 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.81 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.73 (brs, 1H), 3.6-3.56 (m, 1H), 3.45-3.4 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.3 (brs, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H).
실시예 31
5-(4-((2S,5S)-2,5-비스(4-클로로벤질)-4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(31)
Figure pct00211
제3 합성 단계에서 화합물 30b를 L-세린 메틸 에스터 대신에 L-p-클로로-페닐알라닌 메틸 에스터로 환원성 아미노화한 것을 제외하고, 표제 화합물 31 및 그의 중간체를 실시예 30과 동일한 방식으로 제조하였다. 83㎎의 표제 화합물 31을 제조하였다.
C26H33Cl2N7에 대한 ESI-MS m/z 실측치 514.2/ 516.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 700 ㎒) δ 7.34-7.26 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H),5.44 (bs, 2H),3.69-3.60 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.71-2.52 (m, 5H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.35-1.07 (m, 2H).
실시예 32
5-(4-((2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-5-(사이클로헥실메틸)-4-메틸피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(32)
Figure pct00212
제3 합성 단계에서 화합물 30b를 L-세린 메틸 에스터 대신에 L-사이클로헥실알라닌 메틸 에스터로 환원성 아미노화한 것을 제외하고, 표제 화합물 및 그의 중간체를 실시예 30과 동일한 방식으로 제조하였다. 59㎎의 표제 화합물 32를 제조하였다.
C26H40ClN7에 대한 ESI-MS m/z 실측치 486.3/ 488.3 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.55 (bs, 1H), 3.92-3.59 (m,2H), 3.17-2.49 (m, 12H), 1.79 (m, 7H), 1.45-1.00 (m, 7H), 0.99-0.71 m, 2H).
실시예 33
5-(4-((2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-5-아이소뷰틸-4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(33)
Figure pct00213
제3 합성 단계에서 화합물 30b를 L-세린 메틸 에스터 대신에 L-류신 메틸 에스터로 환원성 아미노화한 것을 제외하고; 표제 화합물 및 그의 중간체를 실시예 30과 동일한 방식으로 제조하였다. 37㎎의 표제 화합물 33을 제조하였다.
C23H36ClN7에 대한 ESI-MS m/z 실측치 446.2/ 448.2 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 250 ㎒) δ 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 9.7, 6.6 Hz, 2H), 3.13-2.60 (m, 6H), 2.54-2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.17-1.2 (m, 9H), 0.93 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 6H).
실시예 34
(S)-5-(4-(2-(4-클로로벤질)-4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(34)
Figure pct00214
단계 1
메틸 (S)-2-((2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)프로필)-아미노)아세테이트(34a)의 합성
Figure pct00215
일반적 절차 XIII에 따라 알데하이드 30b 및 글리신 메틸 에스터 염산염으로부터 표제 화합물을 합성하였다. 2.49g(7.0m㏖)의 화합물 34a를 얻었다(99% 수율).
C17H25ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 357.2/ 359.2 (M+1)+
단계 2
(S)-6-(4-클로로벤질)피페라진-2-온(34b)의 합성
Figure pct00216
일반적 절차 X에 따라 화합물 34a로부터 표제 화합물을 합성하였다. 0.97g(4.3m㏖)의 화합물 34b를 얻었다(64% 수율).
C11H13ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 225.2/ 227.2 (M+1)+
단계 3
(S)-6-(4-클로로벤질)-4-(메틸설폰일)피페라진-2-온(34c)의 합성
Figure pct00217
일반적 절차 XV에 따라 화합물 34b로부터 표제 화합물을 합성하였다. 0.45 g (1.5m㏖)의 화합물 34c를 얻었다(37% 수율).
C12H15ClN2O3S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 303.1/ 305.1 (M+1)+
단계 4
(S)-3-(4-클로로벤질)-1-(메틸설폰일)피페라진(34d)의 합성
Figure pct00218
일반적 절차 VI에 따라 표제 화합물을 화합물 34c로부터 합성하였다. 0.29 g (1.0m㏖)의 화합물 34d를 얻었다(87% 수율).
C12H17ClN2O2S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 289.2/ 291.2 (M+1)+
단계 5
tert-뷰틸 (S)-4-(2-(4-클로로벤질)-4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(34e)의 합성
Figure pct00219
일반적 절차 VII에 따라 화합물 34d를 이용하는 N-Boc피페리드-4-온의 환원성 아미노화에 의해 표제 화합물의 합성을 수행하였다. 0.36g(0.76m㏖)의 화합물 34e를 얻었다(87% 수율).
C22H34ClN3O4S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 472.2/474.2 (M+1)+
단계 6
(S)-2-(4-클로로벤질)-4-(메틸설폰일)-1-(피페리딘-4-일)피페라진 염산염(34f)의 합성
Figure pct00220
일반적 절차 VII에 따라 화합물 34e로부터 표제 화합물을 합성하였다. 0.26g(0.7m㏖)의 화합물 34f를 얻었다(92% 수율).
C17H26ClN3O2S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 372.2/374.2 (M+1)+
단계 7
(S)-5-(4-(2-(4-클로로벤질)-4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(34)의 합성
Figure pct00221
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 34f로부터 출발해서 1,2,4-트라이아졸 고리의 형성을 수행하였다. 170㎎(0.37m㏖)의 최종 화합물을 합성하였다(54% 수율).
C19H28ClN7O2S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 454.2/ 456.2 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 250 ㎒) δ 10.86 (s, 1H), 7.33-7.06 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 3.67 (dd, J= 13.1, 3.7 Hz, 2H), 3.13-2.71 (m,6H), 2.70 (s, 3H), 2.68 2.48 (m, 6H), 1.79-1.56 (m, 2H), 1.46-1.14 (m, 2H).
실시예 35
(S)-5-(4-(2-(4-클로로벤질)-4-토실피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(35)
Figure pct00222
제3 합성 단계에서 염화메실 대신 염화토실을 이용하여 화합물 34b를 설폰일화시키는 것을 제외하고; 표제 화합물을 실시예 34 및 그의 중간체와 동일한 방식으로 제조하였다. 37㎎의 표제 화합물 35 을 제조하였다.
C25H32ClN7O2S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 530.1/ 532.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 10.91 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 2H), 5.48 (bs, 1H), 3.68 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.83-2.47 (m, 9H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.74-1.57 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 2H).
실시예 36
5-(4-((2S,5S)-2,5-비스(4-클로로벤질)-4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(36)
Figure pct00223
단계 1
(3S,6S)-3,6-비스(4-클로로벤질)피페라진-2-온(36a)의 합성
Figure pct00224
일반적 절차 XIII에 따른 L-p-클로로펜알라닌 메틸 에스터 및 N-보호된 아미노 알데하이드 30b의 환원성 아미노화에 의해 얻은 화합물 31c(실시예 31의 합성에서 중간체)를 탈보호하고 나서, 일반적 절차 X에 따라 고리화하여 피페라진온 36a를 제공하였다. 1.0g(2.86m㏖)의 화합물 36a를 합성하였다(83% 수율)
C18H18Cl2N2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 349.3/ 351.3 (M+1)+
단계 2
(3S,6S)-3,6-비스(4-클로로벤질)-4-(메틸설폰일)피페라진-2-온(36b)의 합성
Figure pct00225
일반적 절차 XV에 따라 표제 화합물을 화합물 36a로부터 합성하였다. 0.21g(0.49m㏖)의 화합물 36b를 얻었다(50% 수율)
C19H20Cl2N2O3S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 427.5/ 429.5 (M+1)+
단계 3
(2S,5S)-2,5-비스(4-클로로벤질)-1-(메틸설폰일)피페라진(36c)의 합성
Figure pct00226
일반적 절차 VI에 따라 화합물 36b로부터 표제 화합물을 합성하였다. 0.20g(0.48m㏖)의 화합물 36c를 얻었다(99% 수율).
C19H22Cl2N2O2S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 413.5/ 415.5 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.33-7.22 (m, 4H), 7.23-7.05 (m, 4H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.71-3.53 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.95-2.70 (m, 4H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H).
단계 4
tert-뷰틸 4-((2S,5S)-2,5-비스(4-클로로벤질)-4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(36d)의 합성
Figure pct00227
화합물 36c 일반적 절차 VII에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 0.30 g (0.50m㏖)의 화합물 36d를 얻었다(83% 수율).
C29H39Cl2N3O4S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 597.1/ 599.1 (M+1)+
단계 5
(2S,5S)-2,5-비스(4-클로로벤질)-1-(메틸설폰일)-4-(피페리딘-4-일)피페라진 염산염(36e)의 합성
Figure pct00228
일반적 절차 VII에 따라 화합물 36d 로부터 표제 화합물을 합성하였다. 0.16g(0.32m㏖)의 화합물 36e를 얻었다(66% 수율).
C24H31Cl2N3O2S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 497.1/ 499.1 (M+1)+
단계 6
5-(4-((2S,5S)-2,5-비스(4-클로로벤질)-4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(36)의 합성
Figure pct00229
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 36e로부터 출발해서 1,2,4-트라이아졸 고리의 형성을 수행하였다. 25㎎(0.043m㏖)의 최종 화합물 36을 합성하였다(20% 수율).
C26H33Cl2N7O2S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 578.0/ 580.0 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 7.34 (m, 4H), 7.19 (m, 4H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.24-2.94 (m, 6H), 2.93-2.72 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.36-2.19 (m, 1H), 1.70-1.39 (m, 3H), 1.31-1.15 (m, 1H).
실시예 37
5-(4-((2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-5-메틸-4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(37)
Figure pct00230
단계 1
메틸 (S)-2-(((S)-2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)프로필)아미노)프로파노에이트(37)의 합성
Figure pct00231
일반적 절차 XIII에 따라 중간체 30b 및 L-알라닌 메틸 에스터 염산염으로부터 표제 화합물을 합성하였다. AcOEt/헥산 1:6 용매계(72% 수율) 중에서 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 10.2g(27.5m㏖)의 화합물 37a를 얻었다.
C18H27ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 371.2/ 373.2 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 7.26 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.55-3.18 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 5.4, 13.3 Hz, 1H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.13 (d, J= 7Hz, 3H).
단계 2
(3S,6S)-6-(4-클로로벤질)-3-메틸피페라진-2-온(37b)의 합성
Figure pct00232
일반적 절차 X에 따라 화합물 37a로부터 표제 화합물을 합성하였다. 5.8g(24.3m㏖)의 생성물 37b를 얻었다(89% 수율).
C12H15ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 239.0/ 241.0 (M+1)+
단계 3
tert-뷰틸 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카복실레이트(37c)의 합성
Figure pct00233
DCM(60㎖) 중의 화합물 37b(3.74g, 15.6m㏖) 용액에, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(Boc2O)(5.1g, 23.5m㏖)를 첨가하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 실리카겔 상에 직접 장입시키고, AcOEt/헥산 용매계(1:8 내지 1:1의 구배 용리) 중의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.70g(10.9m㏖; 70% 수율)의 표제 화합물 37c를 제공하였다.
C17H23ClN2O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 339.1/ 341.1 (M+1)+
단계 4
tert-뷰틸 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(37d)의 합성
Figure pct00234
반응 혼합물을 물(30㎖)을 이용하여 조심해서 퀀칭시키는 대신에, 2M HCl을 첨가하지 않은 것을 제외하고, 일반적 절차 V에 따라 표제 화합물을 합성하였고, 이어서, 150㎖의 1M NaOH를 첨가하고, 반응물을 다이에틸에터로 몇 회 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켜, 5.5g(16.9m㏖; 99% 수율)의 화합물 37d를 제공하였다. 실측치는 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도를 가졌다.
C17H25ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 269.2/ 271.2 (M+1-tBu)+, 225.1/ 227.1 (M+1- Boc)+
단계 5
tert-뷰틸 (2S,5S)-4-(1-((알릴옥시)카본일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(37e)의 합성
Figure pct00235
일반적 절차 VI에 따라 화합물 37d를 N-Alloc-피페리드-4-온과 반응시킴으로써 표제 화합물의 활성을 수행하였다. AcOEt/헥산 1:2 용매계 중의 크로마토그래피 정제 후에, 5.5g(16.9m㏖)의 출발 물질 37d로부터, 2.64g(5.36m㏖, 31% 수율)의 화합물 37e를 얻었다.
C26H38ClN3O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 492.2/ 494.2 (M+1)+
단계 6
알릴 4-((2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-5-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 염산염(37f)의 합성
Figure pct00236
화합물 37e로부터의 Boc- 보호기의 제거를 일반적 절차 VII에 따라 수행하였다. 2.1g(4.91m㏖)의 표제 화합물 37f를 얻었다(92% 수율)
C21H30ClN3O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 392.0/ 394.0 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 7.32 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (AA'BB', J = 8.5Hz, 2H), 5.92-5.83 (m, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 7
알릴 4-((2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-5-메틸-4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(37g)의 합성
Figure pct00237
일반적 절차 XV에 따라 표제 화합물을 중간체 37f로부터 합성하였다. 0.34g(0.72m㏖)의 화합물 37g를 얻었다(85% 수율).
C22H32ClN3O4S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 470.1/ 472.1 (M+1)+
단계 8
(2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-5-메틸-4-(메틸설폰일)-1-(피페리딘-4-일)피페라진(37h)의 합성
Figure pct00238
일반적 절차 XVI에 따라 중간체 37g로부터 표제 화합물을 합성하였다.
다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 260㎎의 표제 화합물 37h(0.67m㏖; 93% 수율)를 얻었다.
C18H28ClN3O2S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 386.2/ 388.2 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒), δ 7.35-7.22 (m, 4H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.07-2.89 (m, 3H), 2.86-2.72 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.30-1.16 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6Hz, 3H).
단계 9
5-(4-((2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-5-메틸-4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(37)의 합성
Figure pct00239
화합물 37h로부터 출발해서 일반적 절차 VIII에 따라 1,2,4-트라이아졸 고리의 형성을 수행하였다. 32㎎(0.07m㏖)의 최종 화합물 37을 합성하였다.
C20H30ClN7O2S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 468.3/ 470.3 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 7.38 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (AA'BB', J=8.3 Hz, 2H), 3.85-3.72 (m, 6H), 3.37-3.00 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.03-1.65 (m, 3H), 1.60-1.41 (m, 1H), 1.26 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
실시예 38
1-((2S,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)에탄온(38)
Figure pct00240
단계 1
알릴 4-((2S,5S)-4-아세틸-2-(4-클로로벤질)-5-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(38a)의 합성
Figure pct00241
5㎖의 다이클로로메탄 중의 중간체 37f(0.35g, 0.75m㏖) 및 트라이에틸아민(Et3N)(0.2㎖, 1.5m㏖)의 용액에, 아세트산 무수물(0.11g, 1.12m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서, 이를 0.1M HCl, 5% 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고 나서, 건조시키고, 농축시켜 0.23g(0.53m㏖; 71% 수율)의 무색 오일로서 표제 화합물 38a을 얻었다.
C23H32ClN3O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 434.1/ 436.1 (M+1)+
단계 2 및 3
1-((2S,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)에탄온(38)의 합성
화합물 38a로부터 출발해서 일반적 절차 XVI 및 일반적 절차 VIII 각각에 따라 1,2,4-트라이아졸 고리의 Alloc- 기 제거 및 형성을 수행하였다. 28㎎(0.06m㏖)의 최종 화합물 38을 합성하였다.
C21H30ClN7O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 432.1/ 434.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, +75℃, 500 ㎒) δ 7.34 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (AA'BB', J = 8.5Hz, 2H), 3.88-3.71 (m, 4H), 3.48-3.28 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 3.00-2.64 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, J = 5.6Hz, 3H).
실시예 39
메틸 (2S,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(39)
Figure pct00242
단계 1
메틸 (2S,5S)-4-(1-((알릴옥시)카본일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(39a)의 합성
Figure pct00243
5㎖의 다이클로로메탄 중의 중간체 37f(0.35g, 0.75m㏖) 및 트라이에틸아민(Et3N)(0.2㎖, 1.5m㏖)의 용액에, 메틸 클로로포메이트(0.11g, 1.2m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서, 0.1M HCl, 5% NaHCO3, 염수로 세척하고 나서, 건조시키고, 농축시켜 0.26g(0.58m㏖, 77% 수율)의 표제 화합물 39a을 무색 오일로서 얻었다.
C23H32ClN3O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 449.1/ 451.1 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒), δ 7.23 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 5.96-5.84 (m, 1H), 5.30-5.13 (m, 3H), 4.55-4.51 (m, 2H), 4.30-4.04 (m, 4H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.02-2.86 (m, 3H), 2.85-2.65 (m, 3H), 2.62-2.39 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
단계 2 및 3
메틸(2S,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(39)의 합성
화합물 39a로부터 출발해서 각각 일반적 절차 XVI 및 일반적 절차 VIII에 따라 1,2,4-트라이아졸 고리의 Alloc- 기 제거 및 형성을 수행하였다. 57mg(0.06m㏖)의 최종 화합물 39를 합성하였다.
C21H30ClN7O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 448.0/ 450.0 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 7.44 (AA'BB', J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (AA'BB', J = 8.1 Hz, 2H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.68-3.54 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 3H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.02-188 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 40
메틸 2-((2S,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)아세테이트(40)
Figure pct00244
단계 1
알릴 4-((2S,5S)-2-(4-클로로벤질)-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-메틸-피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(40a)의 합성
Figure pct00245
아세토나이트릴(10㎖) 중의 화합물 37f(0.8g, 1.72m㏖), 메틸 브로모아세테이트(0.47㎖, 5.16m㏖), 및 탄산칼륨(K2CO3)(0.72g, 5.16m㏖)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 나서, 여과액을 실리카겔 상에 흡착시키고 나서, AcOEt/헥산 1:2 중의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.79g(1.70m㏖)의 표제 화합물 40a(99% 수율)를 제공하였다.
C24H34ClN3O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 464.1/ 466.1 (M+1)+
단계 2 및 3.
메틸 2-((2S,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)아세테이트(40)의 합성
1,2,4-트라이아졸 고리의 Alloc- 기 제거 및 형성을 화합물 40a로부터 출발해서 각각 일반적 절차 XVI 및 일반적 절차 VIII에 따라 수행하였다. 125㎎(0.27m㏖)의 최종 화합물 40을 합성하였다.
C22H32ClN7O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 462.2/ 464.2 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 9.65 (bs, 1H), 7.40 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56-3.16 (m, 6H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.95-2.77 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 2H), 1.08 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 41
2-((2S,5S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)아세트산(41)
Figure pct00246
화합물 40(110㎎; 0.24m㏖)을 2㎖의 3 N HCl 중에서 3시간 동안 환류시키고, 이 시간 후에 휘발물을 진공에서 제거하고 나서, 잔사를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 65㎎(0.14m㏖; 60% 수율)의 표제 화합물 41을 얻었다.
C21H30ClN7O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 448.1/ 450.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 9.60 (bs, 1H), 7.39 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 3.94-3.34 (m, 6H), 3.31-3.18 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.96-2.76 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.09 (d, J = 5 Hz, 3H).
실시예 42
(S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-3-(4-클로로벤질)피페라진-2-온(42)
Figure pct00247
단계 1
tert-뷰틸 (S)-(3-(4-클로로페닐)-1-((2,2-다이에톡시에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(42a)의 합성
Figure pct00248
화합물 19a(1.00g, 3.34m㏖)을 DCM(13.4㎖) 중에 용해시키고 나서, 다이아이소프로필에틸아민(0.87㎖, 5.0m㏖)을 실온에서 첨가한 다음, 아미노아세트알데하이드 다이에틸아세탈(0.54㎖, 3.67m㏖) 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N"-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(1.13g, 3.50m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시키고 나서, 염화메틸렌으로 희석시키고, 1 M K2CO3aq 및 1M HClaq, 염수로 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 시험관내에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(DCM), 이어서, DCM/MeOH 100:1 용매계 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1.27g(3.07m㏖; 92% 수율)의 표제 화합물 42a를 얻었다.
C20H31ClN2O5에 대한 ESI-MS m/z 실측치 415.4/ 417.4(M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.23 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 5.92 (brs, 1H), 5.02 (brs, 1H), 4.28 (brs, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.25 (brs, 1H), 2.99 (brs, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.14 (q, J = 6.9Hz, 6H)
단계 2
tert-뷰틸 (S)-2-(4-클로로벤질)-3-옥소-3,4-다이하이드로피라진-1(2H)-카복실레이트(42b)의 합성
Figure pct00249
화합물 42a(1.38g, 3.33m㏖)를 아세톤(33㎖, 10㎖/m㏖) 중에 용해시키고, 이어서, I2(85㎎, 0.33m㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 나서, 유성 잔사를 Et2O 중에 용해시키고, 이어서, 10% Na2S2O4로 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 시험관내에서 농축시켰다. 잔사를 순수 DCM, 이어서, DCM/MeOH 100:1 용매계를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.88g(2.72m㏖; 82% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
C16H19ClN2O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 322.7/324.7 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) - 입체장애 회전 δ에 기인하여 2가지 형태이성질체가 존재한다
{[7,62 (제1 이성질체, brs), 7.58 (제2 이성질체, brs)], 1H}, {[7.25 (제2 이성질체, d, J = 8.0Hz), 7.20 (제1 이성질체, d, J = 8.0Hz)], 2H}, {[7,08 (제1 이성질체, d, J = 8.0Hz), 7.06 (제2 이성질체, d, J = 8Hz)], 2H}, {[6.36 (제2 이성질체, d, J = 5.8 Hz), 6.10 (제1 이성질체, d, J = 5.8 Hz)], 1H}, {[5.67 (제2 이성질체, t, J = 5.1 Hz), 5.42 (제1 이성질체, t, J = 5.1 Hz)], 1H}, {[4.99-4.95 (제1 이성질체, m), 4.80-4.76 (제2 이성질체, m)], 1H}, {[3.02-2.96 (제1 이성질체, m), 2.90-2.86 (제2 이성질체, m)], 2H}, {[1.35(제1 이성질체, s), 1.17 (제2 이성질체, s)], 9H}
단계 3
(S)-3-(4-클로로벤질)피페라진-2-온(42c)의 합성
Figure pct00250
다이클로로메탄(DCM)(5㎖) 중의 화합물 42b(0.58g, 1.80m㏖) 용액에, 트라이에틸실란 Et3SiH(1.4㎖, 8.9m㏖)를 첨가하고 나서, 트라이플루오로아세트산(TFA)(1.3㎖, 17.8m㏖)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 이어서, 휘발물을 진공에서 제거하고 나서, 1M NaOH/와 DCM 사이에서 잔사를 취하였다. 유기상을 염수로 세척하고 나서, 건조시키고, 농축시켜 0.32g(1.42m㏖; 79% 수율)의 표제 화합물 42c를 얻었다.
C11H13ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 225.2/ 227.2 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.29-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.24 (dq, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.06 (dt, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H).
단계 4 내지 6
(S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-3-(4-클로로벤질)피페라진-2-온(42)의 합성
일반적 절차 VI(N-Boc-피페리드-4-온을 이용하는 환원성 아미노화), 일반적 절차 VII (Boc-탈보호) 및 일반적 절차 VIII(트라이아졸 고리 형성)에 기재한 바와 같이 남아있는 합성 단계를 통해 피페라진온 42c를 수행하였다. 150㎎(0.38m㏖)의 표제 화합물 42를 얻었다.
C18H24ClN7O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 390.1/ 392.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 7.88 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 4H), 3.85-3.59 (m, 4H), 3.15-2.75 (m, 8H), 1.73 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.51-1.28(m, 2H).
실시예 43
(S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-3-(4-클로로벤질)-티오몰폴린 1,1-다이옥사이드(43)
Figure pct00251
단계 1
(S)-2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)프로필 메탄설포네이트(45a)의 합성
Figure pct00252
다이클로로메탄 중의 기질 30a(1.8g, 6.29m㏖) 및 트라이에틸아민(1.4㎖, 9.44m㏖)의 용액에 염화메실(0.73㎖, 9.44m㏖)을 적가하였다. 교반 1시간 후에, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고 나서, 2M HCl, 5% aq.NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조 후, 농축시킨다. 잔사를 에터로 세척하여 2.09g의 생성물 43a을 백색 고체(5.76m㏖; 92% 수율)로서 제공하였다.
C19H28ClN3O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 386.1/ 388.1 (M+Na)+
단계 2
메틸 (S)-2-((2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)-프로필)-티오)아세테이트(43b)의 합성
Figure pct00253
아세토나이트릴 중에서 메실산염 43a(2.09g, 5.74m㏖), K2CO3(1.58g, 11.48m㏖) 및 메틸 티오글리콜레이트(0.65㎖, 11.48m㏖)를 환류 하에 30분 동안 가열하고, 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 2M HCl, 5% aq. NaHCO3, 염수로 유기물을 세척하고 나서, 건조 후, 농축시켜 2.1g의 생성물 43b을 황색 오일(5.61m㏖; 98% 수율)로서 제공하였다.
C17H24ClNO4S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 374.1/ 376.1 (M+1)+
단계 3
메틸 (S)-2-((2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)프로필)설폰일)아세테이트(43c)의 합성
Figure pct00254
에틸 아세테이트 중의 43b(2.1g, 5.74m㏖) 용액에, 퍼아세트산(2.1㎖, 12.83m㏖, AcOH 중의 39%)을 적가하고, 이어서, 반응물을 밤새 실온에서 교반시키고, 농축건조시켰다. 잔사를 다이에틸 에터와 함께 분쇄하여, 조질의 43c를 다음 단계에서 사용하였다.
C17H24ClNO6S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 406.1/ 408.1 (M+1)+
단계 4
(S)-5-(4-클로로벤질)티오몰폴린-3-온 1,1-다이옥사이드(43d)의 합성
Figure pct00255
화합물 43c(5.74m㏖)을 HCl/다이옥산으로 처리하고 나서, 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축건조시켰다. 잔사를 MeOH 중에서 용해시키고, Et3N(1.8㎖, 11.48m㏖)로 처리하였다. 30분 후에, 반응물을 농축시키고 나서, 잔사를 다이클로로메탄에 취하고 나서, 2M HCl, 5% 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 착색된 불순물을 다이에틸 에터와 함께 분쇄에 의해 제거하여 0.52g(1.90m㏖; 2단계에 걸쳐 33% 수율)의 화합물 43d를 백색 고체로서 제공하였다.
C11H12ClNO3S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 274.1/ 276.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 8.43 (bs, 1H), 7.35 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 2.6, 16.1 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 11.1, 13.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 4.7, 13.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 1H). .
단계 5
(S)-3-(4-클로로벤질)티오몰폴린 1,1-다이옥사이드(43e)의 합성
Figure pct00256
화합물 43d(0.42g, 1.53m㏖)를 15㎖의 건조 THF 중에 용해시키고, 보란-테트라하이드로퓨란 복합체(4.6㎖, 4.6m㏖)를 조심해서 첨가하고 나서, 반응물을 1시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 이 시간 후에 TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 조심해서 물로 퀀치시켰다. 1N NaOH를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축 후 0.4g의 생성물 43e(1.53m㏖; 99% 수율)를 수득하였다.
C11H14ClNO2S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 260.1/ 262.1 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒) δ 7.31 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 3.37-3.17 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.97-2.74 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 2H).
단계 6
tert-뷰틸 (S)-4-(3-(4-클로로벤질)-1,1-다이옥사이도티오몰폴리노)피페리딘-1-카복실레이트(43f)의 합성
Figure pct00257
일반적 절차 VI에 따라 아민 43e(0.4g, 1.53m㏖) 및 N-Boc-피페리드-4-온으로부터 출발하여 환원성 아미노화를 행하여서 0.61g의 생성물 43f(1.38m㏖; 90% 수율)를 제공하였다.
C21H31ClN2O4S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 443.1/ 445.1 (M+1)+
1H NMR (CDCl3, 500 ㎒) δ 7.24 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 2H), 3.02-2.57 (m, 6H), 2.26-1.98 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 7
(S)-3-(4-클로로벤질)-4-(피페리딘-4-일)티오몰폴린 1,1-다이옥사이드(43g)의 합성
Figure pct00258
일반적 절차 VII에 기재한 바와 같이 Boc 탈보호를 수행하였다. 화합물 43g의 조질의 염산염을 2M NaOH와 에틸 아세테이트 사이에서 취함으로써 유리 염기에 전달하였다. 상을 분리시키고 나서, 유기상을 보통의 방식으로 건조시켰다. 용매의 증발로 0.42g(1.22m㏖; 89% 수율)의 표제 화합물 43g을 제공하였다.
C16H23ClN2O2S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 343.0/ 345.0 (M+1)+
단계 8
(S)-4-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-3-(4-클로로벤질)티오몰폴린 1,1-다이옥사이드(43)의 합성
Figure pct00259
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 43g로부터 출발해서 1,2,4-트라이아졸 고리의 형성을 수행하였다. 75㎎(0.18m㏖; 15% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
C18H25ClN6O2S에 대한 ESI-MS m/z 실측치 425.0/ 427.0 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6, 500 ㎒,) δ 7.31 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 5.48 (bs, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.11-2.96 (m, 3H), 2.94-2.79 (m, 4H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 3H).
실시예 44
5-(4-((2R,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(44)
Figure pct00260
제1 합성 단계에서 (2R)-2-브로모프로피온산 대신에 (2S)-2-브로모프로피온산을 사용한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
C19H27ClN6O에 대하 ESI-LCMS m/z 실측치 391.1/393.1 (M +1)+
1H NMR (700 ㎒, DMSO-d6): δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.48 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.5, 7.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.63 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 45
5-(4-((2R,5R)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(45)
Figure pct00261
제1 합성 단계에서 (2S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 및 (2R)-2-브로모프로피온산 대신에 (2R)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판-1-올 및 (2S)-2-브로모프로피온산을 사용한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
C19H27ClN6O에 대한 ESI-LCMS: m/z 실측치: 391.2/ 392.9 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6, 700 ㎒): δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H,), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.46 (br s, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.74 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 46
5-(4-((2S,4S)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(46)
Figure pct00262
단계 1
(2R,4S)-1-tert-뷰틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(46a)의 합성
Figure pct00263
MeCN(100㎖) 중의 N-Boc-트랜스-4-하이드록시-D-프롤린(10.00g; 43.25m㏖)의 용액에 탄산칼륨(11.95g; 86.50m㏖) 다음에 요오드화메틸(5.40㎖, 86.50m㏖)을 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 밤새 교반시켰다. LCMS는 기질의 존재를 나타내었다. 다른 일부의 탄산칼륨(5.98g; 43.25m㏖) 및 요오드화메틸(2.7㎖; 43.25m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 2일 동안 교반시키고, 이 시간 후에 LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 여과 후, 고체 잔사를 EtOAc로 세척하였다. 유기상 9.37g(38.22m㏖; 88% 수율)의 증발 후에, 생성물을 노르스름한 오일로서 얻었다.
C11H19NO5에 대한 ESI-MS m/z 실측치 145.9 (M-Boc+1)+, 268.0 (M+Na)+.
단계 2
(2R,4S)-1-tert-뷰틸 2-메틸 4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(46b)의 합성
Figure pct00264
DMF(60㎖) 중의 46b(5g; 20.38m㏖)의 용액에, 이미다졸(6.94g; 101.90m㏖)을 첨가한 다음, TBDMSCl(4.61g; 30.57m㏖)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. LCMS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 8:1)에 의해 정제하여 6.70g의 46b를 무색 오일(18.63m㏖; 92% 수율)로서 제공하였다.
C17H33NO5Si에 대한 ESI-MS m/z 실측치 260.2 (M-Boc+1)+, 382.1 (M+Na)+.
1H NMR (CDCl3, 700㎒) δ [4.43-4.40 (m); 4.33 (d, J=7.7Hz); 2H], [3.74 (s); 3.72 (s); 3H], [3.61 (dd, J=11.2, 4.6Hz); 3.57 (dd, J=11.0, 4.8Hz); 1H], [3.40 (dd, J=11.4, 1.3Hz); 3.37 (dd, J=11.2, 2.4Hz); 1H], 2.20-2.14 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), [1.46(s); 1.41(s); 9H], 087 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 3
(2R,4S)-1-(tert-뷰톡시카본일)-4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-카복실산(46c)의 합성
Figure pct00265
화합물 46b(6.70g; 18.63m㏖)를 200㎖ THF와 100㎖ MeOH의 혼합물 중에 용해시켰다. 100㎖의 물 중의 수산화리튬 수화물 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 밤새 교반시켰다. LCMS 제어가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 농축시킨다. 0℃에서 2N HCl을 이용하여 물 잔사를 pH 4로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 5.13g의 생성물 46c를 황색 오일로서 제공하였다(14.85m㏖; 80% 수율).
C16H31NO5Si에 대한 ESI-MS m/z 실측치 246.1 (M-Boc+1)+, 368.1 (M+Na)+, 344.1 (M-1)-.
단계 4
(2R,4S)-tert-뷰틸 4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(메톡시(메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(46d)의 합성
Figure pct00266
DCM(40㎖) 중의 화합물 46c(10g; 14.85m㏖) 용액에, 트라이에틸아민(5.2㎖; 37.12m㏖)을 첨가한 후에, 카본일다이이미다졸(CDI; 3.61g; 22.28m㏖)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. N,O-다이메틸하이드록실로아민 염산염(2.17g; 22.28m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 밤새 교반시키고, 이 시간 후에 LCMS 제어는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시킨다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5:1)에 의해 정제하여 4.15g의 46d를 무색 오일(10.68m㏖; 72% 수율)로서 제공하였다.
C18H36N2O5Si에 대한 ESI-MS m/z 실측치 289.7/290.3 (M-Boc+1)+, 411.1/412.3 (M+Na)+.
1H NMR (CDCl3, 700㎒) δ [4.82 (brs); 4.73 (t, J = 7.0 Hz); 1H], 4.45 (dq, 1H, J = 18.0, 4.8 Hz), [3.79 (s); 3.72 (s); 3H], [3.68 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz); 3.64 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz); 1H], [3.40 (dd, J=11.0, 3.1 Hz); 3.32 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz); 1H], 3.20 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), [1.45 (s); 1.41 (s); 9H], 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 5
(2R,4S)-tert-뷰틸 4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-2-(4-클로로벤조일)피롤리딘-1-카복실레이트(46e)의 합성
Figure pct00267
건조 Et2O(8㎖) 중의 화합물 46d (1.00g; 2.57m㏖) 용액에, Et2O(4㎖) 중에서 p-브로모클로로벤젠(6.67g; 34.84m㏖) 및 마그네슘(875㎎; 36.00mmol)으로부터 이전에 생성된 p-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 -70℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 -70℃에서 15분 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에, LCMS 제어는 반응의 완료를 나타내었다. 포화 NH4Cl을 이용하여 반응을 퀀치시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 10:1)에 의해 정제하여 970㎎의 46e를 무색 오일(2.20m㏖; 86% 수율)로서 얻었다.
C22H34ClNO4Si에 대한 ESI-MS m/z 실측치 340.0/341.9 (M-Boc+1)+, 462.1 (M+Na)+.
1H NMR (DMSO-d6 + D2O, 700㎒) δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 5.27-5.22 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), [3.52 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz); 3.48 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz); 1H], [3.34 (m); 3.30 (m); 1H], 2.24-2.19 (m, 1H), [1.92 (ddd, J = 12.9, 7.8, 4.8 Hz); 1.85 (ddd, J = 13.0, 7.7, 4.8 Hz); 1H], [1.34 (s); 1.11 (s); 9H], 0.83 (s, 9H), [0.04 (s); 0.03 (s); 6H].
단계 6
(3S,5S)-5-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-올(46f)의 합성
Figure pct00268
DCM(11㎖) 중의 화합물 46e(970㎎; 2.20m㏖) 용액에 아르곤 하에 AlCl3(880㎎; 6.60m㏖)을 첨가한 다음에 트라이에틸실란(1.05㎖; 6.60m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반시키고, 이 후에 LCMS 제어는 반응의 완료를 나타내었다. 반응물을 4M NaOH로 퀀치시키고 나서, 염화나트륨으로 포화시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. DCM(3회, 20㎖)을 이용하여 생성물을 물상으로부터 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켜, 1.04g의 생성물 46f(>99% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
C11H14ClNO에 대한 ESI-MS m/z 실측치 211.9 (M+1)+.
단계 7
(2S,4S)-tert-뷰틸 2-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(46g)의 합성
Figure pct00269
아세톤(8㎖) 중의 화합물 46f(840㎎; 3.97m㏖) 용액에 물(8㎖)을 첨가하고 나서, K2CO3(1.1g; 7.94m㏖)을 이용하여 pH를 12로 조절하였다. Boc2O(954㎎; 4.37m㏖)를 한번에 첨가하고 나서, 반응물을 밤새 교반시키고, 이 시간 후에 LCMS 제어는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜서 아세톤을 제거하였다. 물 잔사를 NaCl로 포화시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시킨다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 71㎎의 46g(0.23m㏖; 6% 수율)을 제공하였다.
C16H22ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 211.0/213.9 (M-Boc+1)+, 256.0/257.8 (M- t Bu+1)+, 333.9 (M+Na)+.
단계 8
(2S,4S)-tert-뷰틸 2-(4-클로로벤질)-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(46h)의 합성
Figure pct00270
일반적 절차 XXI에 따라 화합물 46g(71㎎; 0.23m㏖)로부터 표제 화합물(46h)을 99% 수율(87㎎, 0.27m㏖, 투명한 오일)로 얻었다.
C17H24ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 226.0 (M-Boc+1)+, 270.0 (M- t Bu+1)+, 349.9 (M+Na)+.
단계 9
(2S,4S)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시피롤리딘 염산염(46i)의 합성
Figure pct00271
일반적 절차 VII에 따라 화합물 46h(87㎎; 0.27m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하고 나서, 백색 고체(70㎎; 99% 수율)로서 얻었다.
C12H16ClNO에 대한 ESI-MS m/z 실측치 226.0/227.9 (M+1)+.
단계 10
tert-뷰틸 4-((2S,4S)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(46j)의 합성
Figure pct00272
일반적 절차 VI에 따라 화합물 46i(70㎎; 0.27m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하고 나서, 황색 오일(129㎎; 99% 수율)로서 얻었다.
C22H33ClN2O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 409.1 (M+1)+.
단계 11
4-((2S,4S)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시피롤리딘-1-일)피페리딘 2염산염(46k)의 합성
Figure pct00273
일반적 절차 VII에 따라 화합물 46j(110㎎; 0.27m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하고 나서, 백색 고체(103㎎; 99% 수율)로서 얻었다.
C17H25ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 309.2 (M+1)+.
단계 12
3-(4-((2S,4S)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(46)의 합성
Figure pct00274
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 46k(103㎎; 0.27m㏖)로부터 표제 화합물 46을 제조하였다. 조질의 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 46을 TFA-염(11㎎; 8% 수율)으로서 제공하였다.
C19H27ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 391.2 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700㎒) δ 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 3H), 3.56 - 3.41 (m, 3H), 3.31 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.02 (brs, 2H), 1.92 (brs, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 5.1, 9.7 Hz, 2H).
실시예 47
(3S,5S)-1-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-올(47)
단계 1
(3S,5S)-5-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-올 염산염(47a)의 합성
Figure pct00276
일반적 절차 VII에 따라 화합물 46g(276㎎; 0.88m㏖)로부터 표제 화합물을 합성하고 나서, 백색 분말로서 (204㎎; 0.82m㏖, 93% 수율) 얻었다.
C16H23ClN2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 212.0/213.9 (M+1)+.
단계 2
tert-뷰틸 4-((2S,4S)-2-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(47b)의 합성
Figure pct00277
일반적 절차 VI에 따라 화합물 47a(204㎎; 0.82m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하고 나서, 투명한 오일(147㎎; 0.37m㏖; 45% 수율)로서 얻었다.
단계 3
(3S,5S)-5-(4-클로로벤질)-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-3-올 2염산염(47c)의 합성
Figure pct00278
일반적 절차 VII에 따라 화합물 47b(147㎎; 0.37m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하고, 백색 분말로서 (135㎎; 99% 수율) 얻었다.
C16H23ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 295.1 (M+1)+.
단계 4
(3S,5S)-1-(1-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-올(47)의 합성
Figure pct00279
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 47c(135㎎; 0.37m㏖)로부터 표제 화합물 47을 합성하였다. 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고 나서, TFA-염(80㎎, 44% 수율)으로서 얻었다.
C18H25ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 377.2 (M+1)+.
실시예 48
(5S)-1-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-3-메틸피롤리딘-3-올(48)
Figure pct00280
단계 1
(S)-tert-뷰틸 2-(4-클로로벤질)-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(48a)의 합성
Figure pct00281
일반적 절차 XII에 따라 화합물 46g(1.00g; 3.21m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하고 나서, 백색 고체(839㎎; 2.71m㏖; 84% 수율)로서 얻었다.
C16H20ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 210.1 (M-Boc+1)+, 254.2 (M- t Bu+1)+.
단계 2
(2S)-tert-뷰틸 2-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(48b)의 합성
Figure pct00282
건조 Et2O(20㎖) 중의 화합물 48a(400㎎; 1.29m㏖) 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3.0 M 용액; 860㎕; 2.58m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고 나서, 실온으로 가온시키고, 2일 동안 교반시켰다. 포화 수성 NH4Cl로 반응을 퀀치시키고 나서, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하고 나서, 투명한 오일(152㎎; 0.47m㏖; 36% 수율)로서 얻었다.
C17H24ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 270.2 (M- t Bu+1)+.
1H NMR (DMSO-d6 + D2O, 700 ㎒) δ 7.30 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (s, 3H).
단계 3
(5S)-5-(4-클로로벤질)-3-메틸피롤리딘-3-올 트라이플루오로아세테이트(48c)의 합성
Figure pct00283
DCM(15㎖) 중의 화합물 48b(150㎎; 0.46m㏖) 용액에, TFA(5㎖; 67.09m㏖)를 첨가하였다. LCMS에 의해 표시되는 바와 같이 1시간 후에 반응이 완료되었다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 증발건조시켰다. 진한-황색 오일로서 생성물을 얻었다(155㎎; 0.46m㏖; 99% 수율).
C12H16ClNO에 대한 ESI-MS m/z 실측치 226.2 (M+1)+.
단계 4
tert-뷰틸 4-((2S)-2-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(48d)의 합성
Figure pct00284
DCE(1㎖) 중의 화합물 48c(156㎎; 0.46m㏖) 용액에, Et3N (64㎕; 0.46m㏖)을 첨가하고 나서, 1-Boc-피페리드-4-온(102㎎; 0.51m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 트라이아세톡시수소화붕소나트륨(195㎎; 0.92m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 밤새 교반시키고, 이 시간 후에 LCMS 제어는 반응의 완료를 나타내었다. 5% NaHCO3 용액을 이용하여 30분 동안 반응을 퀀치시키고 나서, 층을 분리시켰다. 5% NaHCO3 용액, 염수로 유기층을 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH 20:1)에 의해 정제하여 48d를 투명한 오일(126㎎; 0.31m㏖; 67% 수율)로서 얻었다.
C22H33ClN2O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 409.3 (M+1)+.
1H NMR (700 ㎒, DMSO-d6 + D2O) δ 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.04 (tt, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (qd, J = 112.3, 4.2 Hz, 1H), 1.20 (qd, J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H).
단계 5
(5S)-5-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-3-올 다이플루오로아세테이트(48e)의 합성
Figure pct00285
DCM(1.2㎖) 중의 화합물 48d(150㎎; 0.46m㏖) 용액에, TFA(231㎕; 3.10m㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 1시간 후에 LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고 나서, 증발건조시켜 표제 생성물을 황색 오일(166㎎; 99% 수율)로서 얻었다.
C17H25ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 309.3 (M+1)+.
단계 6
(5S)-1-(1-(5-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-3-메틸피롤리딘-3-올(48)의 합성
Figure pct00286
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 48e(166㎎; 0.31m㏖)로부터 표제 화합물 48을 합성하였다. 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고 나서, TFA-염(69㎎, 0.14m㏖, 44% 수율)으로서 얻었다.
C19H27ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 391.3 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ 7.39 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.36 (dd,J = 11.4, 1.8 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.85 (dq, J = 11.4, 1.8 Hz, 2H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 13.2, 10.1 Hz, 1H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.29 (s, 3H).
실시예 49
5-(4-((3S,8aS)-3-(4-클로로벤질)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(49)
Figure pct00287
단계 1
(S)-tert-뷰틸 2-(((S)-3-(4-클로로페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(49a)의 합성
Figure pct00288
Et3N(2.5 당량)을 N-메틸몰폴린 대신 사용한 것을 제외하고, 일반적 절차 IX에 따라 N-Boc-L-프롤린(1.5g; 6.968m㏖) 및 4-클로로-L-페닐알라닌 메틸 에스터 염산염(1.92g; 7.665m㏖)으로부터 표제 화합물 49a를 합성하였다. 무색 오일(1.42g; 3.46m㏖; 49% 수율)로서 생성물 49a를 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C20H27ClN2O5에 대한 ESI-LCMS m/z 실측치 311.0 (M-Boc+1)+, 433.0 (M+Na)+.
단계 2 내지 4
tert-뷰틸 4-((3S,8aS)-3-(4-클로로벤질)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(49b)의 합성
Figure pct00289
일반적 절차 X(Boc-탈보호 다음에, 다이케토피페라진으로 고리화), 일반적 절차 V(아마이드 기의 환원) 및 일반적 절차 VI(Boc-피페리드-4-온으로 환원성 아미노화)에 따른 반응 순서로 화합물 49a(1.42g; 3.46m㏖)로부터 화합물 49b를 제조하고 나서, 무색 오일(720㎎; 1.66m㏖; 48% 수율)로서 얻었다.
C24H36ClN3O2에 대한 ESI-LCMS m/z 실측치 434.3/436.3 (M+1)+.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ: 7.24 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (bs, 2H), 3.17-3.09 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 12.5, 10.1 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 2.93 (td, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 2.84-2.65 (m, 5H), 2.45 (dd, J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 3H), 1.91-1.65 (m, 5H), 1.56-1.33 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 5
(3S,8aS)-3-(4-클로로벤질)-2-(피페리딘-4-일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(49c)의 합성
Figure pct00290
AcOEt(6㎖) 중의 화합물 49b(698㎎; 1.61m㏖)의 용액에 AcOEt 2.67M 용액(6㎖; 16.08m㏖) 중의 HCl을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC(DCM/MeOH 10:1)에 의해 표시되는 바와 같은 기질의 불량한 전환에 기인하여, 6N 수성 HCl 용액(5㎖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 상을 분리시키고 나서, 유기상을 6M HCl(5㎖)로 세척하였다. 4M NaOH를 이용하여 pH ~14까지 합한 수성상을 알칼리화하고 나서, 생성물을 AcOEt(4 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시킨다. 조질의 생성물(654㎎; 1.607m㏖)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6
5-(4-((3S,8aS)-3-(4-클로로벤질)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(49)의 합성
Figure pct00291
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 49c(654㎎; 1.607m㏖)로부터 표제 화합물 49를 제조하고 나서, 백색 고체(259㎎; 0.622m㏖; 38% 수율)로서 얻었다.
C21H30ClN7에 대한 ESI-LCMS m/z 실측치 208.7 (M+2)2 +, 416.2 (M+1)+.
1H NMR (MeOH-d4, 400 ㎒) δ: 7.27 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.9, 10.1 Hz, 1H), 2.94 (td, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.82 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 11.4, 10.2 Hz, 1H), 2.10-1.93 (m, 5H), 1.90-1.66 (m, 3H), 1.58-1.40 (m, 3H).
실시예 50
(3R,5S)-1-(1-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-올(50)
Figure pct00292
단계 1
(2R,4R)-1-tert-뷰틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(50a)의 합성
Figure pct00293
325㎖의 MeCN 중의 N-Boc-시스-4-하이드록시-D-프롤린(15.00g, 64.88m㏖) 용액에, K2CO3(17.93g, 129.76m㏖)을 첨가하고 나서, MeI(8.1㎖, 129.76m㏖)를 첨가하고, 반응을 밤새 교반시켰고, 이 시간 후에 LCMS 제어는 기질의 존재를 나타내었다. 다른 일부의 MeI(4.0㎖, 64.88m㏖)를 첨가하고 나서, 반응물을 밤새 환류시켰다. 다른 LCMS 제어가 반응의 완료를 나타낼 때, 혼합물을 여과시키고, 고체 잔사를 EtOAc로 세척하였다. 용매의 증발 후에, 16.06g(99% 수율)의 생성물 50a을 황색 오일로서 얻었다.
C11H19NO5에 대한 ESI-MS m/z 실측치 146.2 (M-Boc+1)+, 268.2 (M+Na)+.
단계 2
(2R,4R)-1-tert-뷰틸 2-메틸 4-(tert-뷰톡시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(50b)의 합성
Figure pct00294
DMF(100㎖) 중의 화합물 50a(16.06g; 65.48m㏖)의 용액에, Mg(ClO4)2(1.46g; 6.55m㏖)을 첨가하고 나서, Boc2O(32.87g; 150.60m㏖)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 다음 날, 다른 일부의 Mg(ClO4)2 및 Boc2O(44.30g; 203,03m㏖) 및 반응물을 밤새 교반시키고, 이 시간 후에 LCMS 제어는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 여과시키고 나서, 증발건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9/1)에 의해 생성물을 정제하고 나서, 백색 결정질 고체(13.51g; 68% 수율)로서 얻었다.
C15H27NO5에 대한 ESI-MS m/z 실측치 302,4.2 (M+1)+, 324.3 (M+Na)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ: 4.24-4.19 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), [3.61 (s); 3.58 (s); 3H], 3.54-3.51 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H), [1.36 (s); 1.29 (s); 9H], [1.08 (s); 1.07 (s); 9H].
단계 3
(2R,4R)-4-(tert-뷰톡시)-1-(tert-뷰톡시카본일)피롤리딘-2-카복실산(50c)의 합성
Figure pct00295
화합물 50b(13.51g; 44.83m㏖)를 혼합물 THF/MeOH(450㎖/220㎖) 중에 용해시켰다. 이어서, 물(220㎖) 중의 수산화리튬 수화물(9.97g; 237.60m㏖) 용액을 첨가하고 나서, 혼합물을 밤새 교반시키고, 이 시간 후에 LCMS 제어는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하고, 2M HCl을 이용하여 수성 잔사를 0℃에서 pH 4로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 나서, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매의 증발 후에, 12.13g(94% 수율)의 생성물 50c를 백색 고체 오일로서 얻었다.
C14H25NO5에 대한 ESI-MS m/z 실측치 310.3 (M+Na)+, 286.0 (M-1)-.
단계 4
(2R,4R)-tert-뷰틸 4-(tert-뷰톡시)-2-(메톡시(메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(50d)의 합성
Figure pct00296
DCM(100㎖) 중의 화합물 50c(12.13g; 42.21m㏖) 용액에 Et3N(14.7㎖; 105.52m㏖)을 첨가한 다음, CDI(10.27g; 63.32m㏖)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반시켰다. N,O-다이메틸하이드록실로아민 염산염(6.18g; 63.32m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 밤새 교반시키고, 이 시간 후에 LCMS 제어는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 나서, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 5/1)에 의해 정제하여 백색 결정질 고체로서 50d(9.34g; 67% 수율)를 얻었다.
C16H30N2O5에 대한 ESI-MS m/z 실측치 331.4 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ: 4.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.91 (brs, 1H), 2.47 (dt, J = 2.3, 7.9 Hz, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.31 (brs, 9H), 1.11 (s, 9H).
단계 5
(2R,4R)-tert-뷰틸 4-(tert-뷰톡시)-2-(4-클로로벤조일)피롤리딘-1-카복실레이트(50e)의 합성
Figure pct00297
건조 Et2O(30㎖) 중의 50d(4.50g; 13.62m㏖) 용액에, p-브로모클로로벤젠(5.22g; 27.24m㏖)으로부터 이전에 생성한 p-클로로페닐마그네슘 브로마이드 및 Et2O(25㎖) 중의 마그네슘(695㎎; 28.60m㏖)을 -70℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 -70℃에서 30분 동안 교반시키고, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 시간 후에, LCMS 제어는 반응의 완료를 나타내었다. 포화 NH4Cl을 이용하여 반응을 퀀치시키고 나서, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9/1)에 의해 정제하여 백색 결정으로서 50e(2.11g; 40% 수율)를 얻었다.
C20H28ClNO4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 326.3 (M- t Bu+1)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ: 7.94 (AA'BB', J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 7.0, 10.6 Hz, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), [1.35 (s); 1.12 (s); 9H], [1.05 (s); 1.02 (s); 9H].
단계 6
(2S,4R)-tert-뷰틸 2-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(50f)의 합성
Figure pct00298
DCM(30㎖) 중의 화합물 50e(2.11g; 5.52m㏖)의 용액에, AlCl3(2.95g; 22.08m㏖)을 아르곤 하에 첨가하고 나서, 트라이에틸실란(3.5㎖; 22.08m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반시켰다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 얼음을 이용하여 반응물을 퀀치시키고, 층을 분리시켰다. 유기층을 2M HCl로 추출하였다. 합한 수층을 헥산으로 세척하였다. KHCO3을 이용하여 물 잔사의 pH를 8로 조절하고 나서, 아세톤(100㎖) 중의 Boc2O(1.44g; 6.62m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시키고, 이 시간 후에 LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 나서, NaCl로 포화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하고 나서, 백색 결정질 고체(928㎎; 54% 수율)로서 얻었다.
C16H22ClNO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 256.2 (M- t Bu+1)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ: 7.30 (AA'BB', J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (AA'BB', J = 8.2 Hz, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 5.6, 11.6 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 9.5, 12.9 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 5.6, 8.1, 13.4 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 7
(3R,5S)-5-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-올 염산염(50g)의 합성
Figure pct00299
일반적 절차 VII에 따라 화합물 50f (250㎎; 0.80m㏖)로부터 표제 화합물 50g를 합성하고 나서, 백색 고체(195㎎; 98% 수율)로서 얻었다.
C11H14ClNO에 대한 ESI-MS m/z 실측치 212.2 (M+1)+.
단계 8
tert-뷰틸 4-((2S,4R)-2-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(50h)의 합성
Figure pct00300
일반적 절차 VI에 따라 화합물 50g(195㎎; 0.78m㏖)로부터 표제 화합물 50h를 제조하고 나서, 투명한 오일(212㎎; 68% 수율)로서 얻었다.
C21H31ClN2O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 295.4 (M-Boc+1)+, 395.4 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ: 7.27 (AA'BB', J = 2.6, 8.6 Hz, 2H), 7.19 (AA'BB', J=2.6, 8.2 Hz, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 4.7, 13.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 6.2, 10.1 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.57 (dd, J = 9.0, 12.9 Hz, 1H), 1.81 (dt, J = 7.1, 12.9 Hz, 1H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.36-1.34 (m, 1H), 1.29-1.18 (m, 3H).
단계 9
(3R,5S)-5-(4-클로로벤질)-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-3-올 2염산염(50i)의 합성
Figure pct00301
일반적 절차 VII에 따라 화합물 50h(212㎎; 0.54m㏖)로부터 표제 화합물 50i를 제조하고 나서, 백색 고체(193㎎; 98% 수율)로서 얻었다.
C16H23ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 295.4 (M+1)+.
단계 10
(3R,5S)-1-(1-(5-아미노-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-올(50)의 합성
Figure pct00302
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 50i(193㎎; 0.52m㏖)로부터 표제 화합물 50을 합성하였다. 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고 나서, TFA-염(105㎎; 33% 수율)으로서 얻었다.
C18H25ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 377.4 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ: 7.38 (AA'BB', J = 2.6, 8.2 Hz, 2H), 7.31 (AA'BB', J = 8.6 Hz, 2H), 4.37 (brs, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 3H), 3.47 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.99 (t, J = 12.5Hz, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.78 (dq, J = 4.3, 12.0 Hz, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H).
실시예 51
3-(4-((2S,4R)-2-(4-클로로벤질)-4-메톡시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(51)
Figure pct00303
제1 합성 단계에서 46g 대신에 화합물 50f를 사용한 것을 제외하고 실시예 46과 동일한 방식으로 표제 화합물 51을 합성하였다.
C19H27ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 391.4 (M+1)+
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ: 7.37 (AA'BB', J = 2.6, 8.2 Hz, 2H), 7.29 (AA'BB', J = 2.6, 8.6 Hz, 2H), 4.07-4.06 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.50 (tt, J = 3.0, 12.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 4.5, 13.6 Hz, 1H), 2.92-2.82 (m, 3H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H).
실시예 52
(S)-5-(4-(3-(4-클로로벤질)-2,2-다이메틸몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(52)
Figure pct00304
단계 1
(S)-3-아미노-4-(4-클로로페닐)-2-메틸부탄-2-올(52a)의 합성
Figure pct00305
아르곤 분위기 하에 반응을 수행하였다. 건조 THF(13㎖) 중의 4-클로로-L-페닐알라닌 메틸 에스터 염산염(1g; 4.69m㏖)의 용액에, Et2O(11.6㎖; 32.9m㏖) 중의 메틸마그네슘 브로마이드 3.0M 용액을 적가하고 나서, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀치시키고 나서, AcOEt로 생성물을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서 농축시켜 생성물 52a(0.82g; 82% 수율)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C11H16ClNO에 대한 ESI-MS m/z 실측치 214.2 [M+H]+; 196.2 [M+H-H2O]+.
단계 2 내지 5
(S)-tert-뷰틸 4-(3-(4-클로로벤질)-2,2-다이메틸몰폴리노)피페리딘-1-카복실레이트(52b)의 합성
Figure pct00306
일반적 절차 II(클로로아세틸 클로라이드에 의한 아미노알코올의 선택적 아실화), 일반적 절차 IV(α-할로아마이드의 몰폴린-3-온으로의 고리화), 일반적 절차 V(몰폴린-3-온의 몰폴린으로의 환원) 및 일반적 절차 VI(1-Boc-피페리드-4-온에 의한 환원성 아미노화)에 따른 반응 순서로 화합물 52a(0.82g; 3.85m㏖)로부터 화합물 52b를 제조하고 나서, 왁스질 고체로서 얻었다(0.471g; 4단계에 걸쳐 29% 수율).
C23H35ClN2O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 423.3 [M+1]+.
단계 6 내지 7
(S)-5-(4-(3-(4-클로로벤질)-2,2-다이메틸몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(52)의 합성
Figure pct00307
일반적 절차 VII 및 일반적 절차 VIII에 따른 반응 순서로 화합물 52b(0.471g; 1.115m㏖)로부터 화합물 52를 제조하고 나서, 백색 고체(0.181g; 2단계에 걸쳐 40% 수율)로서 얻었다.
C20H29ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 405.3 [M+1]+.
1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.35 - 7.27 (m, 4H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 3H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.29 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H).
실시예 53
5-(4-((3S,6S)-3-(4-클로로벤질)-2,2,6-트라이메틸몰폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(53)
Figure pct00308
제1 합성 단계에서 염화클로로아세틸 대신에 라세미 염화 클로로프로피오닐을 사용한 것을 제외하고, 실시예 52와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
C21H31ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 419.4 [M+1]+.
1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 7.28 - 7.21 (m, 4H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H).
실시예 54
3-((3S,4S)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴리노)-3-메톡시피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(54)
Figure pct00309
단계 1
(3R,4R)-1-벤질-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴리노)피페리딘-3-올(54a-I) 및 (3S,4S)-1-벤질-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴리노)피페리딘-3-올(54a-II)의 부분입체이성질체 혼합물의 합성
Figure pct00310
건조 아세토나이트릴(30㎖) 중의 rac-1-벤질-3,4-에폭시피페리딘(1.5g, 8.0m㏖)(문헌[Ian S. Young et al. Org . Process. Res. Dev. 2012, 16, 1558-1565.]에 기재한 절차에 따라 제조) 및 브롬화리튬(1.044g, 5.0m㏖)의 용액에, (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴린(4c)(1.8g, 8.0m㏖, 1.0 당량)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서, 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 작은 샘플의 LCMS 분석에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 28시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 20㎖의 물을 첨가하였다. 아세토나이트릴을 감압 하에 증발시키고 나서, 잔사를 에틸 아세테이트(3 Х 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, 감압 하에 증발시키고, 조질의 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(10:1 내지 1:10의 구배 용리)를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.3g의 (54a-I) 및 (54a-II)를 백색 고체(75% 수율, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물)로 얻었다.
이동상으로서 다이클로로메탄-메탄올 25:1을 이용하는 분취 TLC 상의 생성물의 분리에 의해 순수한 부분입체이성질체의 작은 분획을 얻었다.
C24H31ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 415.2/ 417.2 (M+1)+
더 적은 극성의 부분입체이성질체: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.34- 7.29 (m, 5H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.42 (m, 6H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 11.9, 10.2 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 13.4, 9.4, 4.0 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 1.92 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.70 (ddd, J = 25.1, 12.2, 4.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
더 큰 극성의 부분입체이성질체: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.32 - 7.29 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 3.66 -3.44 (m, 6H), 2.99 (ddd, J = 10.7, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.73 (m, 5H), 2.69 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.99 (td, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.59 (ddd, J = 24.6, 11.6, 3.9 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
단계 2
(2S,5S)-4-((3R,4R)-1-벤질-3-메톡시피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴린(54b-I) 및 (2S,5S)-4-((3S,4S)-1-벤질-3-메톡시피페리딘-4-일)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴린(54b-II)의 부분입체이성질체 혼합물의 합성.
Figure pct00311
일반적 절차 XXI에 따라, THF 중의 수소화나트륨(NaH) 및 요오드화메틸을 이용하여 3.0m㏖ 규모로 화합물(54a-I)과 (54a-II)의 부분입체이성질체 혼합물로부터 표제 화합물을 합성하였다. 다이클로로메탄-메탄올(50:1 내지 10:1의 구배 용리)을 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 정제하여 600㎎의 (54b-I) 및 (54b-II)를 노르스름한 오일(47% 수율, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물)로서 얻었다.
C25H33ClN2O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 429.2/ 431.2 (M+1)+ .
단계 3
(3R,4R)-알릴 4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴리노)-3-메톡시피페리딘-1-카복실레이트(54c-I)과 (3S,4S)-알릴 4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴리노)-3-메톡시피페리딘-1-카복실레이트(54c-II)의 부분입체이성질체 혼합물의 합성.
Figure pct00312
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중의 (54c-I) 및 (54c-II)(600㎎, 1.4m㏖, 1.0 당량)의 부분입체이성질체 혼합물 용액에 알릴 클로로포메이트(224㎕, 2.1m㏖)를 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 16시간 동안 교반시켰다. 이 후에, 조질의 반응 혼합물의 LCMS 분석은 완전한 전환을 나타내었고, 반응을 NaHCO3(5㎖)의 10% 수용액으로 퀀치시켰다. 유기상을 분리시키고, 물 상을 다이클로로메탄(2 Х 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 증발시키고 나서, 조질의 생성물을 물-아세토나이트릴-0.1% TFA(10:1 내지 1:5의 구배 용리)를 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 400㎎의 (54c-I· TFA) 및 (54c-II·TFA)을 노르스름한 오일로서(53% 수율, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, TFA 염) 얻었다.
C22H31ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 423.2/ 425.2 (M+1)+
단계 4 내지 5
3-((3R,4R)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴리노)-3-메톡시피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(54-I) 및 3-((3S,4S)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸몰폴리노)-3-메톡시피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(54)의 합성
Figure pct00313
1,2,4-트라이아졸 고리의 Alloc- 기 제거 및 형성을 400㎎, 0.75m㏖의 화합물(54c-I· TFA) 및 (54c-II· TFA)로부터 출발하여 각각 일반적 절차 XVI 및 일반적 절차 VIII에 따라 수행하였다. 물-아세토나이트릴-0.1% TFA(5:1 내지 2:1의 구배 용리) 30㎎의 54(dr >95:5, 더 극성의 부분입체이성질체)를 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체를 분리시켰다. 더 적은 극성의 부분입체이성질체 54-I의 정제는 성공적이지 않았다.
더 큰 극성의 부분입체이성질체 54:
C20H29ClN6O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 423.2/ 425.2 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 10.5, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.83 (td, J = 9.5, 4.7 Hz, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.52 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 3.33 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.11 (ddd, J = 14.8, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.32 (t, J = 19.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 1H), 1.32 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 55
(S)-5-(4-(3-(4-클로로벤질)-6-메틸렌-1,4-옥사제판-4-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(55)
Figure pct00314
단계 1
(S)-tert-뷰틸 3-(4-클로로벤질)-6-메틸렌-1,4-옥사제판-4-카복실레이트(55a)의 합성
Figure pct00315
일반적 절차 XXI에 따라 화합물 30a(520㎎; 1.819m㏖) 및 3-클로로-2-클로로메틸-1-프로펜(0.20㎖; 1.910m㏖)으로부터 표제 화합물 55a를 합성하였고, 이후에 투명한 오일(317㎎; 0.938m㏖; 51% 수율)로서 얻었다.
C18H24ClNO3에 대한 ESI-LCMS m/z 실측치 (M-Boc+1)+ 238.1.
단계 2 내지 3
(S)-tert-뷰틸 4-(3-(4-클로로벤질)-6-메틸렌-1,4-옥사제판-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(55b)의 합성
Figure pct00316
Boc- 기의 제거(일반적 절차 VII) 및 1-Boc-피페리드-4-온에 의한 환원성 아미노화(일반적 절차 VI)를 포함하는 2단계 절차로 화합물 55a(210㎎; 0.621m㏖)로부터 표제 화합물 55b를 제조하고 나서, 황색 오일(236㎎; 0.560m㏖; 90% 수율)로서 얻었다.
C23H33ClN2O3에 대한 ESI-LCMS m/z 실측치 (M-Boc+1)+ 421.3.
단계 4 내지 5
(S)-5-(4-(3-(4-클로로벤질)-6-메틸렌-1,4-옥사제판-4-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(55)의 합성
Figure pct00317
일반적 절차 VIII에 따라 표제 화합물 55를 화합물 55b(236㎎; 0.560m㏖)로부터 합성하였다. 이를 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 100:1 → 100:5)에 의해 정제하고, 백색 거품(106㎎; 0.263m㏖; 47% 수율)으로서 얻었다.
실시예 56
(S)-5-(4-(2-(4-클로로벤질)-4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(56)
Figure pct00318
단계 1 내지 2
(S)-메틸 3-((2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)프로필)(메틸)아미노)프로파노에이트(56a)의 합성
Figure pct00319
일반적 절차 XIII 및 XIV에 따라 화합물 30b(960㎎; 3.38m㏖)로부터 표제 화합물을 합성하고 나서, 투명한 오일(1.12g; 2.91m㏖; 86% 수율)로서 얻었다.
C19H29ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 285.1 (M-Boc+1)+, 385.2/386.9 (M+1)+.
단계 3 내지 4
(S)-3-(4-클로로벤질)-1-메틸-1,4-다이아제판-5-온(56b)의 합성
Figure pct00320
Et3N 대신에 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 사용한 것을 제외하고, Boc- 기의 제거(일반적 절차 VII) 및 7원 고리의 고리화(일반적 절차 X)를 포함하는 2단계 절차로 화합물 56a(1.04g; 2.70m㏖)로부터 표제 화합물 56b를 제조하였다. 생성물 56b를 갈색 결정질 고체(698㎎, 99% 수율)로서 얻었다.
C13H17ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 253.1/254.9 (M+1)+.
단계 5
(S)-3-(4-클로로벤질)-1-메틸-1,4-다이아제판(56c)의 합성
Figure pct00321
일반적 절차 V에 따라 화합물 56b(695㎎; 2.75m㏖)로부터 표제 화합물 56c를 합성하고 나서, 황색 오일(562㎎; 2.36m㏖; 86% 수율)로서 얻었다.
C13H19ClN2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 239.1/241.0 (M+1)+.
단계 6
(S)-tert-뷰틸 4-(2-(4-클로로벤질)-4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(56d)의 합성
Figure pct00322
일반적 절차 VI에 따라 화합물 56c(558㎎; 2.34m㏖)로부터 표제 화합물 56d를 합성하고 나서, 황색 오일(885㎎; 2.10m㏖; 90% 수율)로서 얻었다.
C23H36ClN3O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 322.2 (M-Boc+1)+, 422.2/423.6 (M+1)+.
단계 7
(S)-2-(4-클로로벤질)-4-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1,4-다이아제판 2염산염(50e)의 합성
Figure pct00323
일반적 절차 VII에 따라 화합물 56d(880㎎; 2.08m㏖)로부터 표제 화합물 56e를 합성하고 나서, 백색 분말(788㎎; 2.00m㏖; 88% 수율)로서 얻었다.
C18H28ClN3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 322.2 (M+1)+.
단계 8
(S)-3-(4-(2-(4-클로로벤질)-4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민 트라이플루오로아세테이트(56)의 합성
Figure pct00324
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 56e (555㎎; 1.29m㏖)로부터 표제 화합물 56을 합성하였다. 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고 나서, TFA-염(26㎎; 0.05m㏖; 5% 수율)으로서 얻었다.
C20H30ClN7에 대한 ESI-MS m/z 실측치 404.2 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ 7.24 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.47 (ddd, J = 13.8, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (bs, 1H), 3.08 (dd, J = 14.5, 8.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 1.75-1.73 (m, 3H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.44 (dq, J=12.3, 4.4Hz, 1H), 1.36 (dq, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H).
실시예 57
(S)-5-(4-(3-(4-클로로벤질)-1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(57)
Figure pct00325
단계 1
(S)-메틸 2-((2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)프로필)아미노)벤조에이트(57a)의 합성
Figure pct00326
5㎖ 1,2-다이클로로에탄 중의 30b 1.50g(5.29m㏖)의 용액에, 메틸 2-아미노벤조에이트 800㎎(5.29m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 나서, 실온으로 1시간에 걸쳐 냉각시켰다. 트라이아세톡시수소화붕소나트륨 2.80 g (13.22m㏖)을 첨가하고 나서, 반응물을 2일 동안 교반시키고, 이 시간 후에 LCMS 제어는 반응의 완료를 나타내었다. 5% NaHCO3 용액을 이용하여 30분 동안 반응을 퀀치시키고, 층을 분리시켰다. 유기층을 5% NaHCO3 용액, 염수로 세척하고 나서, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피 헥산/EtOAc 8/1에 의해 정제하여 755mg의 57a를 백색 고체(1.80m㏖; 34% 수율)로서 얻었다.
C22H27ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 319.1 (M-Boc+1)+, 363.1/364.9 (M- t Bu+1)+.
1H NMR (CDCl3, 700 ㎒) δ 7.93 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.30, (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.13 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 2
(S)-메틸 2-((2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)프로필)(메틸)아미노)벤조에이트(57b)의 합성
Figure pct00327
일반적 절차 XIV에 따라 화합물 57a (500㎎; 1.19m㏖)로부터 표제 화합물을 합성하고 나서, 투명한 오일(461㎎; 1.07m㏖; 89% 수율)로서 얻었다. C23H29ClN2O4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 333.2 (M-Boc+1)+, 433.2/435.0 (M+1)+.
단계 3 내지 4
(S)-3-(4-클로로벤질)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-5(2H)-온(57c)의 합성
Figure pct00328
Et3N 대신에 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 사용한 것을 제외하고, Boc- 기의 제거(일반적 절차 VII) 및 7원 고리의 고리화(일반적 절차 X)를 포함하는 2단계 절차에서 화합물 57b(461㎎; 1.06m㏖)로부터 표제 화합물 57c를 제조하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 1:2)에 의해 정제하여 57c를 투명한 오일(137㎎; 0.46m㏖; 44% 수율)로서 얻었다.
C17H17ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 301.2/303.0 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6, 700 ㎒) δ 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H,), 7.32 (AA'BB', J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (AA'BB', J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.90 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H).
단계 5
(S)-3-(4-클로로벤질)-1-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀(57d)의 합성
Figure pct00329
일반적 절차 V에 따라 화합물 57c(130㎎; 0.43m㏖)로부터 표제 화합물 57d를 합성하고, 황색 오일로서 얻었다(122㎎; 0.42m㏖; 98% 수율).
C17H19ClN2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 287.1 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ 7.33 (AA'BB', J = 8.4Hz, 2H), 7.26 (AA'BB', J = 8.4Hz, 2H), 7.13 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.83 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.5, 2.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 3H).
단계 6
(S)-tert-뷰틸 4-(3-(4-클로로벤질)-1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(57e)의 합성
Figure pct00330
일반적 절차 VI에 따라 화합물 57d(122㎎; 0.42m㏖)로부터 표제 화합물 57e를 합성하고 나서, 투명한 오일(78㎎; 0.16m㏖; 38% 수율)로서 얻었다.
C27H36ClN3O2에 대한 ESI-MS m/z 실측치 470.6/471.6/472.4 (M+1)+.
단계 7
(S)-3-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀2염산염(57f)의 합성
Figure pct00331
일반적 절차 VII에 따라 화합물 57e(78㎎; 0.16m㏖)로부터 표제 화합물 57f를 합성하고 나서, 백색 분말(76㎎; 0.16m㏖; 99% 수율)로서 얻었다.
C22H28ClN3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 370.1 (M+1)+.
단계 8
(S)-3-(4-(3-(4-클로로벤질)-1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민 트라이플루오로아세테이트(57)의 합성
Figure pct00332
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 57f(76㎎; 0.19m㏖)로부터 표제 화합물 57을 합성하였다. 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고 나서, TFA-염(22㎎; 0.04m㏖; 23% 수율)으로서 얻었다.
C24H30ClN7에 대한 ESI-MS m/z 실측치 452.1 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 4H), 6.84-6.81 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.74 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.40 (bs, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.12 (bs, 1H), 2.02 (bs, 1H), 1.68 (m, 2H).
실시예 58
(S)-5-(4-(7-클로로-3-(4-클로로벤질)-1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(58)
Figure pct00333
단계 1
6-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온e (58a)의 합성
Figure pct00334
1,2-다이클로로에탄(5㎖) 중의 5-클로로안트라닐산(1000㎎; 5.828m㏖)의 현탁액에 1,2-다이클로로에탄 용액(10㎖) 중의 트라이포스겐(692㎎; 2.331m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 침전물을 여과시키고, 차가운 DCM으로 세척하고 나서, 건조시켜 백색 고체(1.128g; 5.709m㏖; 98% 수율)를 얻었다.
단계 2
6-클로로-1-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온(58b)의 합성
Figure pct00335
DMF(6㎖) 중의 58a(1125㎎; 5.694m㏖) 용액에 분말 탄산나트륨(724㎎; 6.833m㏖)을 첨가하고 나서, 요오드화메틸(0.53㎖; 8.541m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, 분쇄시킨 얼음(5 g) 및 1M HCl(5㎖)을 조심해서 첨가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 차가운 물(2x 10㎖)로 세척하고 나서, 진공 하에 건조시켰다. 황색 고체로서 생성물을 얻고 나서(960㎎; 4.536m㏖; 80% 수율), 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 ㎒): δ 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H).
단계 3
(S)-7-클로로-3-(4-클로로벤질)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-2,5-다이온(58c)의 합성
Figure pct00336
빙초산(11㎖) 중의 58b(1140㎎; 5.387m㏖)와 L-4-클로로페닐알라닌(1129㎎; 5.656m㏖)의 혼합물을 환류로 18시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에 TLC(헥산/AcOEt 1:1)는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 농축시키고 나서, 잔사를 포화 Na2CO3(10㎖)와 함께 격렬하게 교반시켰다. 이어서, 생성물을 AcOEt(3x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 Na2CO3(10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고 나서, 농축시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/AcOEt 10:1 → 1:1)에 의해 정제하고 나서, 백색 고체(1262㎎; 3.613m㏖; 67% 수율)로서 얻었다.
C17H14Cl2N2O2에 대한 ESI-LCMS: m/z 실측치 349.1(M+1)+.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ 7.81 (d, J = 2.5 Hz), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (AA'BB', J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3 H), 3.39 (dd, J = 14.4, 6.7 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.5, 7.7 Hz, 1H).
단계 4
(S)-7-클로로-3-(4-클로로벤질)-1-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀(58d)의 합성
Figure pct00337
일반적 절차 V에 따라 화합물 58c(1245㎎; 3.565m㏖)로부터 표제 화합물 58d를 합성하고 나서, 황색 오일(1.140g; 3.548m㏖; 99% 수율)로서 얻었다.
C17H18Cl2N2에 대한 ESI-LCMS: m/z 실측치 321.2 (M+1)+.
단계 5
(S)-tert-뷰틸 4-(7-클로로-3-(4-클로로벤질)-1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(58e)의 합성
Figure pct00338
일반적 절차 VI에 따라 화합물 58d(1140㎎; 3.548m㏖)로부터 표제 화합물 58e를 합성하고 나서, 황색 오일(1237㎎; 2.451m㏖; 2단계 후에 63% 수율)로서 얻었다.
C27H35Cl2N3O2에 대한 ESI-LCMS: m/z 실측치 504.3 (M+1)+.
1H NMR (MeOH-d4, 400 ㎒): δ 7.27 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.74 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 1 H), 3.25 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.3, 3.7, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.81 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73-2.56 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.31-1.01 (m, 2H).
단계 6
(S)-7-클로로-3-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀 염산염(58f)의 합성
Figure pct00339
일반적 절차 VII에 따라 화합물 58e(1.22g; 2.418m㏖)로부터 표제 화합물 58f를 합성하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7
(S)-5-(4-(7-클로로-3-(4-클로로벤질)-1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(58)의 합성
Figure pct00340
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 58f(1.066g; 2.418m㏖)로부터 표제 화합물 58을 합성하였다. 이를 실리카겔 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 시스템)에 의해 정제하고 나서, 밝은 황색 고체(930㎎; 1.916m㏖; 79% 수율)로서 얻었다.
C24H29Cl2N7에 대한 ESI-LCMS: m/z 243.8 (M+2)2+, 486.3 (M+1)+.
1H NMR (MeOH-d4, 400 ㎒): δ 7.26 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.69-3.46 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.74-2.50 (m, 3H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.44-1.20 (m, 2H).
실시예 59
(S)-5-(4-(3-(4-클로로벤질)-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(59)
Figure pct00341
단계 1
2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(59a)의 합성
Figure pct00342
일반적 절차 XXII에 따라 살리실산(10.00g; 72.35m㏖)으로부터 표제 화합물을 제조하고 나서, 무색 오일(6.98g; 38.54m㏖; 53% 수율)로서 얻었다.
C9H11NO3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 182.0 (M+1)+.
단계 2
(S)-tert-뷰틸 (1-(4-클로로페닐)-3-(2-(메톡시(메틸)카바모일)펜옥시)프로판-2-일)카바메이트(59b)의 합성
Figure pct00343
일반적 절차 XXIII에 따라 화합물 59a(1.27g; 7.00m㏖) 및 30a(2.50g; 8.75m㏖)로부터 표제 화합물을 합성하고 나서, 백색 고체(260㎎; 0.58m㏖; 8% 수율)로서 얻었다.
C23H29ClN2O5에 대한 ESI-MS m/z 실측치 471.1 (M+Na)+.
단계 3
(S)-tert-뷰틸 (1-(4-클로로페닐)-3-(2-폼일펜옥시)프로판-2-일)카바메이트(59c)의 합성
Figure pct00344
일반적 절차 XXIV에 따라 59b(260㎎; 0.58m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하고 나서, 투명한 오일(217㎎; 0.56m㏖; 96% 수율)로서 얻었다.
C21H24ClNO4에 대한 ESI-MS m/z 실측치 290.0/292.0 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6, 700 ㎒) δ 10.38 (s, 1H), 7.66 (dd, , 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.29 (AA'BB', J = 8.3Hz, 2H), 7.24 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.57 (ddd, J = 6.2, 4.2, 2.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 1.74-1.72 (m, 1H), 1.26 (s, 9H).
단계 4
(S)-3-(4-클로로벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀(59d)의 합성
Figure pct00345
일반적 절차 XXV에 따라 59c(217㎎; 0.56m㏖)로부터 표제 화합물을 합성하고 나서, 황색 오일(150㎎; 0.55m㏖; 98% 수율)로서 얻었다.
C16H16ClNO에 대한 ESI-MS m/z 실측치 274.1/276.0 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6, 700 ㎒) δ 7.35 (AA'BB', J = 8.3Hz, 2H), 7.28 (AA'BB', J = 8.3Hz, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.49 (bs, 1H), 3.07 (bs, 3H), 2.68-2.63 (m, 1H).
단계 5
(S)-tert-뷰틸 4-(3-(4-클로로벤질)-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(59e)의 합성
Figure pct00346
일반적 절차 VI에 따라 화합물 59d (150㎎; 0.55m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하고, 투명한 고체(46㎎; 0.10m㏖; 18% 수율)로서 얻었다.
C26H33ClN2O3에 대한 ESI-MS m/z 실측치 457.1 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700㎒) δ 7.30 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (AA'BB', J = 7.2 Hz, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.72 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.47 (bs, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.03 (m, 1H), 0.88 (bs, 1H).
단계 6
(S)-3-(4-클로로벤질)-4-(피페리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 2염산염(59f)의 합성
Figure pct00347
일반적 절차 VII에 따라 화합물 59e(46㎎; 0.10m㏖)로부터 표제 화합물 59f를 합성하고, 백색 분말(43㎎; 0.10m㏖; 99% 수율)로서 얻었다.
C21H25ClN2O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 357.1 (M+1)+.
단계 7
(S)-3-(4-(3-(4-클로로벤질)-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(59)의 합성
Figure pct00348
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 59f(43㎎; 0.10m㏖)로부터 표제 화합물 59를 합성하였다. 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고 나서, TFA-염(28㎎; 0.06m㏖; 63% 수율)으로서 얻었다.
C23H27ClN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 439.0 (M+1)+.
1H NMR (DMSO-d6+D2O, 700 ㎒) δ 7.34 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.28 (bs, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.46 (bs, 1H), 3.21 (bs, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.81 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H).
실시예 60
(S)-5-(4-(3-(4-클로로벤질)-7-플루오로-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(60)
Figure pct00349
제1 합성 단계에서 살리실산 대신에 5-플루오로살리실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 59와 동일한 방식으로 표제 화합물 60을 제조하였다.
C23H26ClFN6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 457.1/459.1(M+1)+.
1H NMR (MeOH-d4, 400 ㎒) δ: 7.27 (AA'BB', J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (AA'BB', J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 4.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.81 (d, J = 16.7, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 2.73-2.55 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.44-1.21 (m, 2H).
실시예 61
(S)-5-(4-(7-클로로-3-(4-클로로벤질)-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(61)
Figure pct00350
제1 합성 단계에서 살리실산 대신에 5-클로로살리실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 59와 동일한 방식으로 표제 화합물 59를 제조하였다.
C23H26Cl2N6O에 대한 ESI-MS m/z 실측치 473.1/475.1(M+1)+.
1H NMR (MeOH-d4, 400 ㎒) δ: 7.26 (AA'BB', J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (AA'BB', J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.81 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 2.71-2.53 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.44-1.19 (m, 2H).
실시예 62
(S)-5-(4-(7,9-다이클로로-3-(4-클로로벤질)-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(62)
Figure pct00351
제1 합성 단계에서 살리실산 대신에 3,5-다이클로로살리실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 59와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
C23H25Cl3N6O에 대한 ESI-LCMS: m/z 실측치 255.2 (M+2)2+, 509.2 (M+1)+.
1H NMR (MeOH-d4, 400 ㎒) δ: 7.30-7.20 (m, 5H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.67-3.44 (m, 3H), 2.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75-2.48 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 2H).
실시예 63
(S)-5-(4-(3-(4-클로로벤질)-2,3-다이하이드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(63)
Figure pct00352
단계 1
(S)-메틸 3-(2-((tert-뷰톡시카본일)아미노)-3-(4-클로로페닐)프로폭시)아이소니코티네이트(63a)의 합성
Figure pct00353
일반적 절차 XXII에 따라 메틸 3-하이드록시-4-피리딘카복실레이트(495㎎; 3.232m㏖) 및 화합물 30a(967㎎; 3.394m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율을 증가시키기 위해, 2당량의 트라이페닐포스핀(1.98g; 6.788m㏖) 및 DIAD(1.34㎖; 6.788m㏖)를 사용하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/AcOEt 시스템)에 대한 정제로 백색 고체로서 표제 생성물(1.0g; 2.375m㏖; 73% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ: 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.25 (AA'BB', J = 6.7 Hz, 2H), 7.17 (AA'BB', J = 6.8 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.01 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.07-2.93 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2
(S)-메틸 3-(2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로폭시)아이소니코티네이트(63b)의 합성
Figure pct00354
일반적 절차 VII에 따라 화합물 63a(990㎎; 2.352m㏖)로부터 표제 화합물을 합성하고, 고체(840㎎; 2.351m㏖; 99% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C16H17ClN2O3에 대한 ESI-LCMS: m/z 실측치 321.1 (M+1)+.
단계 3
(S)-3-(4-클로로벤질)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온(63c)의 합성
Figure pct00355
자일렌(23㎖) 중의 조질의 63b(840㎎; 2.351m㏖)의 현탁액에 트라이에틸아민(8㎖; 58.78m㏖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 환류로 4시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, TLC(DCM/MeOH 10:1)에 의해 나타내는 대로 반응은 완료되었다. 혼합물을 농축시키고 나서, MeOH로부터의 결정화 후에 생성물을 백색 고체(354㎎; 1.226m㏖)로서 얻었다. 여과액을 농축시키고 나서, 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 고리화 및 결정화되어, 총 수율 66%(440㎎; 1.558m㏖)로 생성물(96㎎; 0.332m㏖)의 제2 수확물을 얻었다.
C15H13ClN2O2에 대한 ESI-LCMS: m/z 실측치 289.1 (M+1)+.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ: 8.49 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77 (bs, 1 H), 4.40-4.29 (m, 2H), 3.89-3.78(m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 1H).
단계 4
(S)-3-(4-클로로벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀(63d)의 합성
Figure pct00356
일반적 절차 V에 따라 화합물 63c(441㎎; 1.527m㏖)로부터 표제 화합물을 합성하고 나서, 오일(415㎎; 1.510m㏖; 99% 수율)로서 얻었다.
C15H15ClN2O에 대한 ESI-LCMS: m/z 실측치 275.1 (M+1)+.
단계 5
(S)-tert-뷰틸 4-(3-(4-클로로벤질)-2,3-다이하이드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(63e)의 합성
Figure pct00357
일반적 절차 VI에 따라 화합물 63e(410㎎; 1.492m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하고 나서, 유리로서 얻었다(207㎎; 0.451m㏖; 29% 수율).
C25H32ClN3O3에 대한 ESI-LCMS: m/z 실측치 402.2 (M+1- t Bu)+, 458.3 (M+1)+.
1H NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ: 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (AA'BB', J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.78 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.66-2.47 (m, 3H), 1.65-1.50 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.29-1.11 (m, 3H).
단계 6
(S)-3-(4-클로로벤질)-4-(피페리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀(63f)의 합성
Figure pct00358
MeOH(1㎖) 중의 화합물 63e(201㎎; 0.438m㏖)의 용액에 6M HCl 수용액(2㎖)을 첨가하고 나서, 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에 TLC(DCM/MeOH 10:1)는 반응의 완료를 나타내었다. pH를 조절하기 위해 4N NaOH를 이용하여 혼합물을 대략 14까지 알칼리화하고 나서, 생성물을 DCM(4x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시킨다. 조질의 생성물을 오일(154㎎; 0.430m㏖; 98% 수율)로서 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7
(S)-5-(4-(3-(4-클로로벤질)-2,3-다이하이드로피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(63)의 합성
Figure pct00359
일반적 절차 VIII에 따라 화합물 63f(154㎎; 0.430m㏖)로부터 표제 화합물 63을 합성하였다. AcOEt/MeOH 시스템에서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 백색 고체(140㎎; 0.318m㏖; 72% 수율)로서 얻었다.
C22H26ClN7O에 대한 ESI-LCMS: m/z 실측치 220.7 (M+2)2 +, 440.2 (M+1)+.
1H NMR (MeOH-d4, 400 ㎒) δ: 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (AA'BB', J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (AA'BB', J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.67-3.49 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 2.70-2.44 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.35-1.19 (m, 2H).
참고에 의한 편입
본 명세서에 언급된 미국을 지칭하는 모든 미국 특허, 미국 공개 특허 출원 및 PCT 공개 특허 출원은 각각의 개개 공개 특허가 참고로 편입되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 같이 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다. 상충되는 경우에, 본 명세서의 임의의 정의를 포함하는 특허 출원으로 제어할 것이다.
균등론
앞서 언급한 기재된 명세서는 당업자가 본 발명을 실행하는 것을 가능하게 하기에 충분한 것으로 고려된다. 본 발명은 제공되는 실시예에 의한 범주로 제한되지 않는데, 실시예는 본 발명의 일 양상의 단일 예시로서 의도되고, 다른 기능적으로 동등한 실시형태는 본 발명의 범주 내이다. 본 명세서에 나타내고 기재한 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형은 앞서 언급한 설명으로부터 당업자에게 명확하게 되며, 첨부하는 청구범위의 범주 내에 속할 것이다. 본 발명의 이점 및 목적은 본 발명의 각각의 실시형태에 의해 반드시 포함되지는 않는다.

Claims (73)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체 이성질체 또는 다형체:
    Figure pct00360

    식 중:
    W는 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시- 또는 (C1-C3)알킬티오-이고;
    X는 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C((C1-C3)알킬)2- 또는 -C(O)-이며;
    Y는 단일 결합, -CH-, -CHCH2-, -CH2CH-, -C=CH-, -CH=C-, -N-, -O-, -OCH2-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    Y가 단일 결합, -O-, -OCH2-, -S(O)- 또는 -S(O)2-라면, R1은 없으며;
    R1은 H, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)아릴(C1-C6)알킬, -C(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -C(O)N((C1-C6)할로알킬)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -S(O)2NH(헤테로아릴), -S(O)2N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)2NHC(O)아릴, -S(O)2NHC(O)아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2(C1-C6)알킬, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2(C1-C6)할로알킬, -NHS(O)2아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2헤테로아릴, -NHS(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2(C1-C6)알킬, -C(O)NHS(O)2아릴, C(O)NHS(O)2((C1-C6)할로알킬), -C(O)NHS(O)2(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2헤테로아릴, -C(O)NHS(O)2(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -P(O)(OH)2, -((C1-C6)알킬렌)C(O)OH, -((C1-C6)알킬렌)C(O)O(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -C≡CH, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)머캅토알킬- 또는 -C(O)헤테로사이클릴이고;
    Z는 -CH-, -C(O)-, -C((C1-C3)알킬)- 또는 -C(=CH2)-이며;
    Z가 -C(O)-라면, R2는 없고,
    R2는 H, OH, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -C(O)N((C1-C6)할로알킬)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -S(O)2NH(헤테로아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6) 알킬), -S(O)2N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)2NHC(O)아릴, -S(O)2NHC(O)아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2(C1-C6)알킬, -NHS(O)2아릴, NHS(O)2(C1-C6)할로알킬, -NHS(O)2아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2헤테로아릴, -NHS(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH아릴, -NHC(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2(C1-C6)알킬, -C(O)NHS(O)2아릴, C(O)NHS(O)2((C1-C6)할로알킬), -C(O)NHS(O)2(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2헤테로아릴, -C(O)NHS(O)2(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -P(O)(OH)2, 아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -C≡CH, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)머캅토알킬- 또는 -C(O)헤테로사이클릴이고;
    또는 R1 및 R2는 개재 원자와 함께 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하며;
    R3은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2 또는 -C≡CH이고;
    R4는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬- 또는 (C1-C4)하이드록시알킬이며;
    R5는 H, 할로, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -OH, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시, -SH, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, -NC, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2 또는 -C≡CH이고; 그리고
    R6은 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -SH이거나; 또는
    R6은 그것을 보유하는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 나타내되;
    알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬 또는 하이드록시알킬의 임의의 존재는 -OH, 할로, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -CN, -NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)알킬 및 -C(O)N((C1-C6)알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    W는 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시- 또는 (C1-C3)알킬티오-이고;
    X는 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C(O)-이며;
    Y는 단일 결합, -CH-, -CHCH2-, -CH2CH-, -C=CH-, -CH=C-, -N-, -O-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    Y가 단일 결합, -O-, -S(O)- 또는 -S(O)2-라면, R1은 없고;
    R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)아릴(C1-C6)알킬, -C(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -C(O)N((C1-C6)할로알킬)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -S(O)2NH(헤테로아릴), -S(O)2N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)2NHC(O)아릴, -S(O)2NHC(O)아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2(C1-C6)알킬, -NHS(O)2아릴, -NHS(O)2(C1-C6)할로알킬, -NHS(O)2아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2헤테로아릴, -NHS(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2(C1-C6)알킬, -C(O)NHS(O)2아릴, C(O)NHS(O)2((C1-C6)할로알킬), -C(O)NHS(O)2(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2헤테로아릴, -C(O)NHS(O)2(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -P(O)(OH)2, -((C1-C6)알킬렌)C(O)OH, -((C1-C6)알킬렌)C(O)O(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -C≡CH, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)머캅토알킬- 또는 -C(O)헤테로사이클릴이며;
    Z는 -CH-, -C(O)- 또는 -C((C1-C3)알킬)-이고;
    Z가 -C(O)-라면, R2는 없으며,
    R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -C(O)N((C1-C6)할로알킬)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -S(O)2NH(헤테로아릴), -S(O)2NH(헤테로아릴(C1-C6) 알킬), -S(O)2N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)2NHC(O)아릴, -S(O)2NHC(O)아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴, -S(O)2NHC(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2(C1-C6)알킬, -NHS(O)2아릴, NHS(O)2(C1-C6)할로알킬, -NHS(O)2아릴(C1-C6)알킬, -NHS(O)2헤테로아릴, -NHS(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH아릴, -NHC(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2(C1-C6)알킬, -C(O)NHS(O)2아릴, C(O)NHS(O)2((C1-C6)할로알킬), -C(O)NHS(O)2(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NHS(O)2헤테로아릴, -C(O)NHS(O)2(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -P(O)(OH)2, 아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -C≡CH, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)머캅토알킬- 또는 -C(O)헤테로사이클릴이고;
    R3은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2 또는 -C≡CH이며;
    R4는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬- 또는 (C1-C4)하이드록시알킬이고;
    R5는 H, 할로, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -OH, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시, -SH, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, -NC, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2 또는 -C≡CH이며; 그리고
    R6은 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -SH이거나; 또는
    R6은 그것을 보유하는 탄소 원자와 함께, -C(O)-를 나타내되;
    알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬 또는 하이드록시알킬의 임의의 존재는 -OH, 할로, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -CN, -NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)알킬 및 -C(O)N((C1-C6)알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, W는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, W는 클로로 또는 브로모인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, W는 클로로인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H 또는 -OH인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X는 단일 결합, -CH2- 또는 -C(O)-인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -CH2-인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 단일 결합, -CH-, -N-, -O- 또는 -S(O)2-인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 단일 결합, -O- 또는 -S(O)2-인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 단일 결합인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -O-인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CH- 또는 -N-인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CH-인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N인, 화합물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)아릴(C1-C6)알킬, -C(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)2아릴, -S(O)2헤테로아릴, -S(O)2아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -((C1-C6)알킬렌)C(O)OH, -((C1-C6)알킬렌)C(O)O(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, 또는 -C(O)헤테로사이클릴인, 화합물.
  18. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)아릴, -C(O)헤테로아릴, -C(O)아릴(C1-C6)알킬, -C(O)헤테로아릴(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)2아릴, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -((C1-C6)알킬렌)C(O)OH, -((C1-C6)알킬렌)C(O)O(C1-C6)알킬, 또는 -C(O)헤테로사이클릴인, 화합물.
  19. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -C(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)2아릴, -C(O)O(C1-C6)알킬, -((C1-C6)알킬렌)C(O)OH 또는 -((C1-C6)알킬렌)C(O)O(C1-C6)알킬인, 화합물.
  20. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H 또는 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  21. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00361
    로 이루어진 군으로부터 선택된 -C(O)헤테로사이클릴인, 화합물.
  22. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CH2CO2H 또는 -CH2C(O)O(C1-C6)알킬인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C(O)-인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C((C1-C3)알킬)-인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH-인, 화합물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)O(헤테로아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴(C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(C1-C6)알킬)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)(아릴(C1-C6)알킬), -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -C(O)N((C1-C6)할로알킬)2, 아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬- 또는 -C(O)헤테로사이클릴인, 화합물.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서, R2는 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -CO2H, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6)알킬), 아릴(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬-인, 화합물.
  28. 제24항 또는 제25항에 있어서, R2는 -OH, 할로, -NH2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 또는 (C1-C6)알콕시에 의해 임의의 위치에서 선택적으로 치환된 아릴(C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬-인, 화합물.
  29. 제24항 또는 제25항에 있어서, R2는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬인, 화합물.
  30. 제24항 또는 제25항에 있어서, R2는
    Figure pct00362
    로 이루어진 군으로부터 선택된 -C(O)헤테로사이클릴인, 화합물.
  31. 제24항 또는 제25항에 있어서, R2는 할로(1,4-페닐렌)메틸인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 또는 (C1-C3)알킬인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 또는 (C1-C3)알킬인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H 또는 (C1-C3)알킬인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (I')로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00363
    .
  39. 제1항에 있어서,
    W는 브로모 또는 클로로이고;
    X는 단일 결합, -CH2- 또는 -C(O)-이며;
    Y는 단일 결합, -CH-, -N-, -O- 또는 -S(O)2-이고;
    Y가 단일 결합, -O- 또는 -S(O)2-라면, R1은 없으며,
    R1은 H, 메틸, 아이소뷰틸, 메톡시, 아세틸, 메톡시카본일, 메탄설폰일, p-톨루엔설폰일, 메톡시카본일메틸 또는 카복시메틸이고;
    Z는 -CH-, -C(O)- 또는 -C(CH3)-이며;
    Z가 -C(O)-이며, R2는 없고,
    R2는 H, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -CO2H, -CO2CH2CH3, -OCH3, -F, -CH2-(p-클로로페닐) 또는 -CH2-사이클로헥실이며;
    R3, R4 및 R5는 각각 H이고; 그리고
    R6은 H 또는 OH인, 화합물.
  40. 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체 이성질체 또는 다형체:
    Figure pct00364

    식 중:
    W는 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시- 또는 (C1-C3)알킬티오-이고;
    X는 단일 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C((C1-C3)알킬)2-, -C(O)-, -CH2O-, -CH2NH- 또는 -CH2N((C1-C3)알킬)-이되, X가 -CH2O-, -CH2NH- 또는 -CH2N((C1-C3)알킬)-일 때, 상기 O 또는 N 원자는 고리 A에 공유 결합되며;
    고리 A는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    R3은 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NC, -CN, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2 또는 -C≡CH이며;
    R4는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬- 또는 (C1-C4)하이드록시알킬이고;
    R5는 H, 할로, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -OH, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시, -SH, (C1-C3)알킬티오(C1-C3)알킬, -NC, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2 또는 -C≡CH이며; 그리고
    R6은 H, 할로, -OH, -NH2 또는 -SH이거나; 또는
    R6은 그것을 보유하는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 나타내되;
    알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬 또는 하이드록시알킬의 임의의 존재는 -OH, 할로, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -CN, -NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)알킬 및 -C(O)N((C1-C6)알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
  41. 제40항에 있어서, W는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시인, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, W는 클로로인, 화합물.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H인, 화합물.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -CH2O-, -CH2NH- 또는 -CH2N((C1-C3)알킬)-인, 화합물.
  45. 제44항에 있어서, X는 -CH2O- 또는 -CH2N(CH3)-인, 화합물.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물.
  47. 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  48. 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인, 화합물.
  49. 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 헤테로아릴 고리를 나타내는, 화합물.
  50. 제49항에 있어서, 고리 A는 피리딜 고리를 나타내는, 화합물.
  51. 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환되는 페닐 고리를 나타내는, 화합물.
  52. 제51항에 있어서, 고리 A는 할로의 하나 이상의 존재에 의해 치환되는 페닐 고리를 나타내는, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, 고리 A는 클로로의 하나 이상의 존재에 의해 치환되는 페닐 고리를 나타내는, 화합물.
  54. 제1항 또는 제40항에 있어서, 다음의 구조식 중 임의의 하나로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00365

    Figure pct00366

    Figure pct00367

    Figure pct00368

    Figure pct00369

    Figure pct00370
    .
  55. 치료적 유효량의 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 스테로이드, 막 안정제, 5LO 저해제, 류코트라이엔 합성 및 수용체 저해제, IgE 아이소타입 전환 또는 IgE 합성, IgG 아이소타입 전환 또는 IgG 합성의 저해제, β-작용제, 트립타제 저해제, 아세틸로살리실산, COX 저해제, 메토트렉세이트, 항-TNF 약물, 리툭신 및 다른 B-세포 표적화제, THF-표적화제, PD4 저해제, p38 저해제, PDE4 저해제, 및 항히스타민으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 치료제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. 세포 또는 조직에서 산성 포유류 키티나제를 저해하는 방법으로서, 세포 또는 조직을 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 산성 포유류 키티나제를 저해하는 방법.
  58. 세포 또는 조직에서 키토트리오시다제를 저해하는 방법으로서, 세포 또는 조직을 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 키토트리오시다제를 저해하는 방법.
  59. 산성 포유류 키티나제의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 제55항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 산성 포유류 키티나제의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  60. 키토트리오시다제의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 제55항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 키토트리오시다제의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 알레르기성 질환, 급성 및 만성 염증성 질환, 자가면역 질환, 치과 질환, 신경학적 질환, 대사 질환, 간 질환, 신장 질환, 피부 질환, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막증, 섬유증 장애, 저장 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된, 치료 또는 예방 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 천식, 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 비용종이 있는 또는 비용종이 없는 만성 부비동염, 결막염, 각결막염, 계절성 알레르기성 결막염, 안구 건조증, 호산구성 식도염, 셀리악병, 식품 알레르기, 과민성 대장 증후군, 과민성 장 질환, 아토피 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 호산구성 중이염, 호산구성 폐렴 및 IgG4 매개 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 알레르기성 질환인, 치료 또는 예방 방법.
  63. 제61항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 진균 질환, 기생충 감염, 셀리악병, 미세 장염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 특발성 폐섬유증, 간질성 폐 질환, 낭성 섬유증, 헤르만스키-푸드락 증후군 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택된 급성 또는 만성 염증성 질환인, 치료 또는 예방 방법.
  64. 제61항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 피부경화증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 죽상 동맥 경화증 및 유육종증로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역장애인, 치료 또는 예방 방법.
  65. 제61항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 치주염인, 치료 또는 예방 방법.
  66. 제61항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 인슐린 의존성 당뇨병 및 비-인슐린 의존성 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 대사 질환인, 치료 또는 예방 방법.
  67. 제61항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, C형 간염 바이러스-유도 섬유증 및 간경화증 및 알코올성 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 간 질환인, 치료 또는 예방 방법.
  68. 제61항에 있어서, 상기 질환은 교모세포종, 유방암, 결장암, 원발성 및 전이성 폐암, 중피종, 골육종, 악성 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 간암, 위암, 전이성 신장암, 백혈병 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암인, 치료 또는 예방 방법.
  69. 제61항에 있어서, 상기 질환은 신장병(예를 들어, 당뇨병성 신장질환), 국소 분절 사구체 경화증, 세뇨관 간질의 섬유화, 이식 후 섬유증 및 후복막 섬유증(오르몬드 질환)으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 질환인, 치료 또는 예방 방법.
  70. 제61항에 있어서, 상기 질환은 섬유증 장애인, 치료 또는 예방 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 섬유증 장애는 특발성 폐섬유증(IPF)인, 치료 또는 예방 방법.
  72. 제61항에 있어서, 상기 질환은 고셔병, 파브리병, 리소좀 저장 장애, 니만-피크 병, 신장애 시스틴증 및 X-연관 글로보티아오실세라미도시스(X-linked globotiaosylceramidosis)로 이루어진 군으로부터 선택된 저장 질환인, 치료 또는 예방 방법.
  73. 세포 또는 조직에서 키토트리오시다제 및 산성 포유류 키티나제를 저해하는 방법으로서, 세포 또는 조직을 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 또는 조직에서 키토트리오시다제 및 산성 포유류 키티나제를 저해하는 방법.
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