DE60316006T2

DE60316006T2 - Verfahren zur herstellung kondensierter oxazinone aus einer aromatischen ortho-aminocarbonsäure und einer carbonsäure in gegenwart eines sulfonylchlorids und pyridin

Info

Publication number: DE60316006T2
Application number: DE60316006T
Authority: DE
Inventors: Eric deGuyon Newark TAYLOR
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2003-07-29
Publication date: 2008-05-15
Anticipated expiration: 2023-07-30
Also published as: IL165503A; CN100422177C; BR0313341A; US7339057B2; TW200410962A; WO2004011447A2; IL165503A0; ES2293040T3; AU2003257028A1; DE60316006D1; CN1671703A; EP1549643B1; WO2004011447A3; KR101050872B1; KR20050026534A; TWI326283B; AU2003257028B2; JP2006501203A; US20050215785A1; ATE371657T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es besteht ein Bedarf an zusätzlichen Verfahren zum Herstellen von kondensierten Oxazinonen. Solche Verbindungen enthalten Zwischenverbindungen für die Herstellung von Pflanzenschutzmitteln, Pharmazeutika und von anderen Feinchemikalien.
Kondensierte Oxazinone werden über eine Vielfalt von Verfahren hergestellt. Zum Beispiel sind N-acylanthranilsäuren mit Essigsäureanhydrid behandelt worden, Anthranilsäuren sind mit Carboxylsäureanhydriden behandelt worden und Anthranilsäuren und Carboxylsäuren sind in Gegenwart von verschiedenen Dehydrationsmitteln (siehe G.M. Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563–588) gekoppelt worden. Kondensierte Oxazinone sind auch hergestellt worden durch Behandlung von ortho-Aminocarboxylsäuren mit Carboxylsäurechloriden in Gegenwart einer Base (siehe z.B. Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2803–2812, und Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095–2103). Benzoxazinone sind ebenfalls hergestellt worden durch Behandlung einer Carboxylsäure mit einem Sulfonylchlorid gefolgt von einer Behandlung mit einer Anthranilsäure (siehe D.V. Ramana und E. Kantharaj, Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25, 588).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung liefert ein Verfahren zum Herstellen eines kondensierten Oxazinons. Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

(1) ein Herstellen eines Kontakts zwischen einer Carboxylsäure und einem Sulfonylchlorid in Gegenwart einer wahlweise substituierten Pyridinverbindung, wobei das nominale Molverhältnis des Sulfonylchlorids gegenüber der Carboxylsäure in dem Bereich von etwa 0,75 bis 1,5 liegt;
(2) ein Herstellen eines Kontakts zwischen der unter (1) hergestellten Mischung mit einer aromatischen ortho-Aminocarboxylsäure in Gegenwart einer wahlweise substituierten Pyridinverbindung, wobei das nominale Molverhältnis der aromatischen ortho-Aminocarboxylsäure gegenüber der unter (1) aufgegebenen Carboxylsäure in dem Bereich von etwa 0,8 bis 1,2 liegt; und
(3) ein Hinzugeben von zusätzlichem Sulfonylchlorid zu der in (2) hergestellten Mischung, wobei das nominale Molverhältnis des in (3) hinzu gegebenen zusätzlichen Sulfonylchlorids gegenüber der in (1) geladenen Carboxylsäure mindestens bei etwa 0,5 liegt.

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel III,
wobei:
X aus N oder CR⁶ besteht;
Y aus N oder CH besteht;
R¹ aus H besteht;
R² aus H oder CH₃ besteht;
R³ aus C₁-C₆ Alkyl besteht;
R⁴ aus C₁-C₄ Alkyl oder Halogen besteht;
R⁵ aus H, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Haloalkyl oder Halogen besteht;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig das eine von dem anderen darstellen: H, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Haloalkyl, Halogen, CN oder C₁-C₄ Haloalkoxy;
R⁸ aus H, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, C₂-C₄ Alkynyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₁-C₄ Haloalkyl, C₂-C₄ Haloalkenyl, C₂-C₄ Haloalkynyl, C₃-C₆ Halocycloalkyl, Halogen, CN, NO₂, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Haloalkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, C₁-C₄ Alkylsulfinyl, C₁-C₄ Alkylsulfonyl, C₁-C₄ Alkylamino, C₂-C₈ Dialkylamino, C₃-C₆ Cycloalkylamino, (C₁-C₄ Alkyl)(C₃-C₆ Cycloalkyl)amino, C₂-C₄ Alkylcarbonyl, C₂-C₆ Alkoxycarbonyl, C₂-C₆ Alkylaminocarbonyl, C₃-C₈ Dialkylaminocarbonyl oder C₃-C₆ Trialkylsilyl besteht;
R⁹ aus CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, S(O)_pCF₃, S(O)_pCHF₂ oder Halogen besteht; und
p eine Zahl mit dem Wert 0, 1 oder 2 ist;
unter Verwendung der Formel 1a
Dieses Verfahren ist gekennzeichnet durch ein Herstellen der Verbindung von der Formel 1a (d.h. eine Unterart der unten beschriebenen Formel 1) durch das oben angezeigte Verfahren. Die Verbindungen der Formel 1a können hergestellt werden unter Verwendung einer Verbindung der Formel LS(O)₂Cl (wobei L ausgewählt ist aus Alkyl, Haloalkyl und Phenyl, wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus Alkyl oder Halogen) als das Sulfonylchlorid, einer Verbindung der Formel 2' als die Carboxylsäure und einer Verbindung der Formel 5' als die aromatische ortho-Aminocarboxylsäure
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt dieser Erfindung impliziert die Verwendung von wahlweise substituierten Pyridinverbindungen zusammen mit Sulfonylchloridverbindungen, um eine vorteilhafte Herstellung von kondensierten Oxazinonen bereitzustellen. Die wahlweise substituierte Pyridinverbindung wird verwendet (a), um einen Kontakt zwischen der Carboxylsäure und der Sulfonylchloridverbindung zu erleichtern, und (b), um den Kontakt der resultierenden Mischung mit der ortho-Aminocarboxylsäure zu erleichtern. Die Sulfonylchloridverbindung wird verwendet sowohl (a) als ein Reaktionsmittel, um die Kopplung der Carboxylsäure mit der ortho-Aminocarboxylsäure zu erleichtern als auch (b) als ein Reaktionsmittel, um die Ringschließung zu erleichtern, um das kondensierte Oxazinon zu bilden. Diese Aspekte liefern eine wirksame Herstellung des kondensierten Oxazinons, während sie die Mengen der Carboxylsäure und der ortho-Aminocarboxylsäure, die während der Bildung des kondensierten Oxazinons verbraucht werden, begrenzen. Dies kann dann besonders wichtig sein, wenn die Carboxylsäure und/oder die ortho-Aminocarboxylsäure wertvoll sind, komplex und/oder schwierig zu erhalten sind. Zum Beispiel kann diese Erfindung zum Herstellen einer Verbindung der Formel 1 verwendet werden
wobei:
J eine wahlweise substituierte Kohlenstoffhälfte darstellt; und
K zusammen mit den zwei nebeneinander liegenden, verbindenden Kohlenstoffatomen einen kondensierten Phenylring oder einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen, heteroaromatischen Ring darstellt, wobei ein jeder Ring wahlweise substituiert ist.
Spezifischer betrachtet kann eine Verbindung mit der Formel 1 durch ein Verfahren hergestellt werden, welches die folgenden Schritte umfasst:

(1) ein Herstellen eines Kontakts zwischen einer Carboxylsäure der Formel 2 J-CO2H 2 mit einem Sulfonylchlorid der Formel 4 LS(O)2Cl 4wobei L ausgewählt wird aus Alkyl, Haloalkyl und Phenyl, wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus einem Alkyl oder einem Halogen; in Gegenwart einer wahlweise substituierten Pyridinverbindung;
(2) ein Herstellen eines Kontakts der in (1) hergestellten Mischung mit einer ortho-Aminocarboxylsäure der Formel 5
in Gegenwart einer wahlweise substituierten Pyridinverbindung; und
(3) ein Herstellen eines Kontakts zwischen der in (2) hergestellten Mischung mit zusätzlichem Sulfonylchlorid der Formel 4.

In den Zitaten hierin bezieht sich der Ausdruck "Kohlenstoffhälfte" auf ein Radikal, in dem ein Kohlenstoffatom mit der Gerüsthauptkette des kondensierten Oxazinonrings der Formel 1 und der Carboxylsäuregruppe der Formel 2 verbunden ist. Da die Kohlenstoffhälfte L von dem Reaktionszentrum getrennt wird, kann sie eine große Vielfalt von auf Kohlenstoff basierenden Hälften umfassen, welche nach den modernen Verfahren der synthetischen, organischen Chemie hergestellt werden können. Das Verfahren gemäß dieser Erfindung ist allgemein anwendbar, um einen breiten Bereich von Verbindungen der Formel 1 herzustellen.
"Kohlenstoffhälfte" umfasst somit Alkyl-, Alkenyl- und Alkynylhälften, die geradkettig oder verzweigt sein können.
"Kohlenstoffhälfte" umfasst auch carbocyclische und heterocyclische Ringe, die gesättigt, teilweise gesättigt oder vollständig ungesättigt sein können. Die carbocyclischen und heterocyclischen Ringe einer Kohlenstoffhälftegruppe können polycyclische Ringsysteme bilden, die mehrfache Ringe umfassen, welche miteinander verbunden sind. Der Ausdruck "carbocyclischer Ring" bezeichnet einen Ring, in dem die Atome, welche die Gerüsthauptkette des Rings bilden, nur aus Kohlenstoff ausgewählt werden. "Gesättigt carbocyclisch" bezieht sich auf einen Ring mit einer Gerüsthauptkette, die aus Kohlenstoffatomen besteht, die miteinander durch einzelne Bindungen verbunden sind; sofern es nicht anderweitig spezifiziert wird, sind die verbleibenden Kohlenstoffwertigkeiten mit Wasserstoffatomen besetzt. Der Ausdruck "Hetero" in Verbindung mit Ringen oder Ringsystemen verweist auf einen Ring oder auf ein Ringsystem, in dem mindestens ein Ringatom kein Kohlenstoff ist und in dem der Ring oder das Ringsystem zwischen einem bis zu vier Heteroatome enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, vorausgesetzt ein jeder Ring enthält nicht mehr als 4 Stickstoffe, nicht mehr als 2 Sauerstoffe und nicht mehr als 2 Schwefel. Wenn die Kohlenstoffhälfte aus einem heterocyclischen Ring oder aus einem heterocyclischen Ringsystem besteht, dann wird sie mit der Gerüsthauptkette des kondensierten Oxazinonrings der Formel 1 und der Carboxylsäuregruppe der Formel 2 verbunden mittels irgendeines verfügbaren Kohlenstoffringatoms durch Ersetzen eines Wasserstoffes auf dem Kohlenstoffatom. Heterocyclische Ringe oder Ringsysteme können auch mit der Kohlenstoffhälfte durch irgendein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verbunden werden und zwar durch Ersetzen eines Wasserstoffes auf dem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom.
Obwohl es keine bestimmte Grenze hinsichtlich der Größe von Formel 1 gibt, welche für das Verfahren gemäß der Erfindung geeignet ist, umfasst Formel 1 in typischer Weise 9–100, am gebräuchlichsten 9–50 und am aller gebräuchlichsten 9–25 Kohlenstoffatome und in typischer Weise 3–25, noch gebräuchlicher 3–15 und am aller gebräuchlichsten 3–10 Heteroatome. Heteroatome sind andere Atome als Kohlenstoff oder Wasserstoff und sie werden im Allgemeinen ausgewählt aus Halogen, Sauerstoff Stickstoff, Phosphor und Silizium. Drei Heteroatome in der Formel 1 bestehen aus dem Stickstoffatom und den zwei Sauerstoffatomen in der Oxazinonhälfte. Wenn K ein kondensierter, heteroaromatischer Ring ist oder wenn die Kohlenstoffhälfte einen heterocyclischen Ring umfasst, dann sind zusätzliche Heteroatome darin enthalten. Substituenten, die an dem K-Ring oder an der Kohlenstoffhälfte befestigt sind, können auch zusätzliche Heteroatome enthalten.
Ungesättigte Ringe können aromatisch sein, wenn die Hückel'sche Regel erfüllt ist. "Aromatisch" zeigt an, dass ein jedes der Ringatome sich im Wesentlichen in derselben Ebene befindet und ein p-Orbital senkrecht zu der Ringebene aufweist, und dass darin (4n + 2) π Elektronen, wenn n gleich 0 oder eine positive ganze Zahl darstellt, mit dem Ring verbunden sind, um mit der Hückel'schen Regel übereinzustimmen. Der Ausdruck "aromatisches Ringsystem" bezeichnet vollständig ungesättigte Carbocyclen und Heterocyclen, in denen mindestens ein Ring eines polycyclischen Ringsystems aromatisch ist. Der Ausdruck "aromatischer, carbocyclischer Ring oder Ringsystem" beinhaltet vollständig aromatische Carbocyclen und Carbocyclen, in denen mindestens ein Ring eines polycyclischen Ringsystems aromatisch ist (z.B. Phenyl, Naphthyl und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalenyl). Der Ausdruck "nicht aromatischer carbocyclischer Ring oder Ringsystem" bezeichnet sowohl vollständig gesättigte Carbocyclen als auch teilweise oder vollständig ungesättigte Carbocyclen, wobei die Hückel'sche Regel nicht durch irgendeinen der Ringe in dem Ringsystem erfüllt wird. Die Ausdrücke "heteroaromatischer Ring oder Ringsystem" und "aromatisches, kondensiertes, heterobicyclisches Ringsystem" enthalten vollständig aromatische Heterocyclen und Heterocyclen, in denen mindestens ein Ring eines polycyclischen Ringsystems aromatisch ist (wobei aromatisch darauf hinweist, dass die Hückel'sche Regel erfüllt ist). Der Ausdruck "nicht aromatischer heterocyclischer Ring oder Ringsystem" bezeichnet sowohl vollständig gesättigte Heterocyclen als auch teilweise oder vollständig ungesättigte Heterocyclen, wobei die Hückel'sche Regel nicht durch irgendeinen der Ringe in dem Ringsystem erfüllt ist. Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring oder Ringsystem, in dem mindestens ein Ring aromatisch ist, und der aromatische Ring liefert die Verbindung zu dem Rest des Moleküls.
Die für J spezifizierte Kohlenstoffhälfte wird wahlweise substituiert. Auch werden die K-Ringhälften der Formeln 1 und 5 wahlweise substituiert. Außerdem wird die Pyridinverbindung, die in dem Verfahren gemäß der Erfindung eingesetzt wird (nachstehende Formel 3), wahlweise substituiert. Der Ausdruck "wahlweise substituiert" in Verbindung mit diesen Gruppen bezieht sich auf Gruppen, die unsubstituiert sind oder die mindestens einen Nichtwasserstoffsubstituenten aufweisen. Illustrierende wahlweise Substituenten umfassen Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Hydroxycarbonyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkynylcarbonyl, Alkoxycarbonyl Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkynyloxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Alkynylthio, Cycloalkylthio, Arylthio, Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkynylsulfinyl, Cycloalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Alkynylsulfonyl, Cycloalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkynylamino, Arylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenylaminocarbonyl, Alkynylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenylaminocarbonyl, Alkynylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyloxy, Alkoxycarbonylamino, Alkenyloxycarbonylamino, Alkynyloxycarbonylamino und Aryloxycarbonylamino, Silylhälften und Siloxyhälften, ein jedes wahlweise weiter substituiert; Halogen; Cyano; und Nitro. Die wahlweisen weiteren Substituenten werden unabhängig voneinander ausgewählt aus Gruppen wie jenen, die oben für die Substituenten selbst illustriert worden sind, um zusätzliche Substituentengruppen für J und K zu geben wie etwa Haloalkyl, Haloalkenyl und Haloalkoxy. Als ein anderes Beispiel kann Alkylamino weiterhin mit Alkyl substituiert werden, was zum Dialkylamino fahrt. Die Substituenten können auch zusammengebunden werden, indem man figurativ ein oder zwei Wasserstoffatome von einem jeden der zwei Substituenten oder einem Substituenten und der unterstützenden molekularen Struktur entfernt und indem man die Radikale verbindet, um cyclische und polycyclische Strukturen herzustellen, die an der molekularen Struktur, welche die Substituenten tragen, kondensiert oder angefügt sind. Zum Beispiel ergibt das Zusammenbinden von benachbarten Hydroxy- und Methoxygruppen, die zum Beispiel an einem Phenylring befestigt sind, eine kondensierte Dioxolanstruktur, welche die eine Verbindung herstellende Gruppe -O-CH₂-O- enthält. Das Zusammenbinden einer Hydroxygruppe und der molekularen Struktur, an welche sie befestigt wird, kann cyclische Ether ergeben, einschließlich von Epoxiden. Illustrierende Substituenten enthalten auch Sauerstoff, der, wenn er an einem Kohlenstoff befestigt ist, eine Carbonylfunktion bildet, oder, wenn er an einem Stickstoff befestigt ist, ein N-Oxid bildet.
Ein Experte auf diesem Gebiet wird anerkennen, dass nicht alle Heterocyclen, die Stickstoff enthalten, N-Oxide bilden können, da der Stickstoff ein verfügbares einsames Paar für die Oxidation zu dem Oxid erfordert; ein Experte auf diesem Gebiet wird diejenigen Stickstoff enthaltenden Heterocyclen erkennen, die N-Oxide bilden können. Ein Experte auf diesem Gebiet wird auch erkennen, dass tertiäre Amine N-Oxide bilden können. Synthetische Verfahren für die Herstellung von N-Oxiden von Heterocyclen und von tertiären Aminen sind einem Experten auf diesem Gebiet sehr gut bekannt, einschließlich der Oxidation von Heterocyclen und tertiären Aminen mit Peroxysäuren wie etwa Peressigsäure und m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), Wasserstoffperoxid, Alkylhydroperoxide wie etwa t-Butylhydroperoxid, Natriumperborat und Dioxirane wie etwa Dimethyldioxiran. Diese Verfahren für die Herstellung von N-Oxiden sind in der Literatur ausgiebig beschrieben und in einer Übersicht dargestellt worden, siehe zum Beispiel: T.L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 7, S. 748–750, S.V. Ley, Ed., Pergamon-Press; M. Tisler und B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol.. 3, S. 18–20, A.J. Boulton und A.McKillop, Hrsg., Pergamon-Press; M.R. Grimmett und B.R.T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 43, S. 149–161, A.R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler und B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 9, S. 285–291, A.R Katritzky und A.J. Boulton, Hrsg., Academic Press; und G.W.H, Cheeseman und E.S.G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 22, S. 390–392, A.R. Katritzky und A.J. Boulton, Hrsg., Academic Press.
So wie man hierin auf denselben Berg nimmt, enthält der Ausdruck "Alkyl", entweder allein oder in einem zusammengesetzten Wortbegriffen benutzt wie etwa in "Alkylthio" oder "Haloalkyl", ein geradkettiges oder ein verzweigtes Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, N-propyl, i-Propyl und die verschiedenen Butyl-, Pentyl- oder Hexylisomere. "Alkenyl" enthält geradkettige oder verzweigte Alkene wie etwa Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl und die verschiedenen Butenyl-, Pentenyl- und Hexenylisomere. "Alkenyl" enthält ebenfalls Polgene wie etwa 1,2-Propadienyl und 2,4-Hexadienyl. "Alkynyl" enthält geradkettige oder verzweigte Alkyne wie etwa Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl und die verschiedenen Butynyl-, Pentynyl- und Hexynylisomere. "Alkynyl" kann ebenfalls Hälften enthalten, die sich aus mehrfachen Dreifachbindungen wie etwa 2,5-Hexadiynyl zusammensetzen. "Alkoxy" enthält zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy und die verschiedenen Butoxy-, Pentoxy- und Hexyloxyisomere. "Alkenyloxy" enthält geradkettige oder verzweigte Alkenyloxyhälften. Beispiele von "Alkenyloxy" umfassen H₂C=CHCH₂O, (CH₃)₂C=CHCH₂O, (CH₃)CH=CHCH₂O, (CH₃)CH=C(CH₃)CH₂O und CH₂=CHCH₂CH₂O. "Alkynyloxy" enthält geradkettige oder verzweigte Alkynyloxyhälften. Beispiele von "Alkynyloxy" umfassen HC≡CCH₂O, CH₃C≡CCH₂O und CH₃C≡CCH₂CH₂O. "Alkylthio" enthält verzweigte oder geradkettige Alkylthiohälften wie etwa Methylthio, Ethylthio und die verschiedenen Propylthio-, Butylthio-, Pentylthio- und Hexylthioisomere. "Alkylsulfinyl" enthält beide Enantiomere von einer Alkylsulfinylgruppe. Beispiele von "Alkylsulfinyl" enthalten CH₃S(O), CH₃CH₂S(O), CH₃CH₂CH₂S(O), (CH₃)₂CHS(O) und die verschiedenen Butylsulfinyl-, Pentylsulfinyl- und Hexylsulfinylisomere. Beispiele von "Alkylsulfonyl" umfassen die CH₃(S(O)₂, CH₃CH₂S(O)₂, CH₃CH₂CH₂S(O)₂, (CH₃)₂CHS(O)₂ und die verschiedenen Butylsulfonyl-, Pentylsulfonyl- und Hexylsulfonylisomere. "Alkylamino", "Alkenylthio", "Alkenylsulfinyl", "Alkenylsulfonyl", "Alkynylthio", "Alkynylsulfinyl", "Alkynylsulfonyl" und dergleichen werden analog zu den obigen Beispielen definiert. Beispiele von "Alkylcarbonyl" enthalten C(O)CH₃, C(O)CH₂CH₂CH₃ und C(O)CH(CH₃)₂. Beispiele von "Alkoxycarbonyl" umfassen die CH₃OC(=O), CH₃CH₂OC(=O), CH₃CH₂CH₂OC(=O), (CH₃)₂CHOC(=O) und die verschiedenen Butoxy- oder Pentoxycarbonylisomere. "Cycloalkyl" umfasst zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Der Ausdruck "Cycloalkoxy" enthält dieselben Gruppen, die durch ein Sauerstoffatom verbunden sind, wie etwa Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy. "Cycloalkylamino" bedeutet, dass das Aminostickstoffatom an einem Cycloalkylradikal und an einem Wasserstoffatom befestigt ist und dass es Gruppen enthält wie etwa Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino und Cyclohexylamino. Es bedeuten "(Alkyl)(cycloalkyl)amino" oder "(Alkyl)cycloalkylamino") eine Cycloalkylaminogruppe, in welcher das Wasserstoffatom durch ein Alkylradikal ersetzt ist; Beispiele enthalten Gruppen wie etwa (Methyl)(cyclopropyl)amino, (Butyl)(cyclobutyl)amino, (Propyl)cyclopentylamino, (Methyl)cyclohexylamino und dergleichen. "Cycloalkenyl" enthält sowohl Gruppen wie etwa Cyclopentenyl und Cyclohexenyl als auch Gruppen mit mehr als einer Doppelbindung wie etwa 1,3- und 1,4-Cyclohexadienyl.
Der Ausdruck "Halogen", entweder allein benutzt oder in zusammengesetzten Ausdrücken wie etwa "Haloalkyl" enthalten, erstreckt sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Weiterhin kann das Alkyl, wenn es in zusammengesetzten Ausdrücken wie etwa "Haloalkyl" verwendet wird, teilweise oder vollständig durch Halogenatome substituiert bzw. ersetzt werden, welche gleich oder verschieden sein können. Beispiele von "Haloalkyl" enthalten F₃C, ClCH₂, CF₃CH₂ und CF₃CCl₂.
Der Ausdruck "Silylhälften" bezieht sich auf Hälften, die mindestens ein Siliziumatom enthalten, welches an den Rest der Formel 1 gebunden ist durch eben dieses Siliziumatom, und dieselben enthalten Gruppen wie etwa Trialkylsilyl-(Beispiele umfassen Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl und Dimethyl-t-butylsilyl) sowie Dialkylarylsilylgruppen (z.B. Dimethylphenylsilyl). Der Ausdruck "Siloxyhälften" bezieht sich auf Hälften, die mindestens ein Siliziumatom enthalten, welches an ein Sauerstoffatom gebundenen ist und mit dem Rest der Formel 1 durch eben dieses Sauerstoffatom verbunden ist, und dieselben enthalten Gruppen wie etwa Trialkylsiloxy (Beispiele umfassen Trimethylsiloxy, Triisopropylsiloxy und Dimethyl-t-butylsiloxy) und Dialkylarylsilylgruppen (z.B. Dirmethylphenylsiloxy).
Die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in einer Substituentengruppe wird angezeigt durch das Präfix "C_i-C_j", wobei i und j zum Beispiel Zahlen von 1 bis 3 darstellen; z.B. bezeichnet C₁-C₃ Alkyl die Gruppen Methyl bis Propyl.
Es gibt keine feste Grenze hinsichtlich der Art und Größe der Substituenten auf dem Pyridin der Formel 3, aber die Substituenten sind gewöhnlich Alkyl, spezifischer betrachtet C₁-C₆, noch üblicher C₁-C₄ und am üblichsten C₁ (d.h. Methyl). Typische Beispiele von Verbindungen mit der Formel 3 sind Pyridin, die Pikoline (d.h. 2-Methylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin), die Lutidine (z.B. 2,3-Dimethylpyridin, 2,4-Dimethylpyridin, 2,5-Dimethylpyridin, 2,5-Dimethylpyridin, 3,4-Dimethylpyridin, 3,5-Dimethylpyridin) und Collidin. Andere gebräuchliche Substituenten sind Dimethylamino (z.B. 4-(Dimethylamino)pyridin) und Pyrrolidino (z.B. 4-(Pyrrolidino)pyridin). Weiterhin können zwei Substituenten an der Formel 3 zusammengebunden sein, so wie dies bereits beschrieben worden ist, um andere gebräuchliche Pyridinderivate wie etwa Chinolin und Isochinolin zu bilden. Die Chinolin- und Isochinolinpyridinderivate können auch weiter substituiert werden.
Obwohl es keine feste Grenze hinsichtlich der Größe von J gibt, enthalten wahlweise substituierte Alkylhälften gewöhnlich 1 bis 6 Kohlenstoffatome, gebräuchlicher 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am gebräuchlichsten 1 bis 2 Kohlenstoffatome in der Alkylkette. In ähnlicher Weise enthalten wahlweise substituierte Alkenyl- und Alkynylhälften in J gewöhnlich 2 bis 6 Kohlenstoffatome, gebräuchlicher 2 bis 4 Kohlenstoffatome und am gebräuchlichsten 2 oder 3 Kohlenstoffatome in der Alkenyl- oder Alkynylkette.
Wie oben angegeben kann die Kohlenstoffhälfte J (unter anderen) ein aromatischer Ring oder ein aromatisches Ringsystem sein. Beispiele von aromatischen Ringen oder Ringsystemen umfassen einen Phenylring, 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Ringe, aromatische 8-, 9- oder 10-gliedrige, kondensierte, carbobicyclische Ringsysteme und aromatische 8-, 9- oder 10-gliedrige, kondensierte, heterobicyclische Ringsysteme, wobei ein jeder Ring oder ein jedes Ringsystem wahlweise substituiert ist. Der Ausdruck "wahlweise substituiert" in Verbindung mit diesen J Gruppen bezieht sich auf Gruppen, die unsubstituiert sind oder die mindestens einen Nichtwasserstoffsubstituenten aufweisen. Diese Kohlenstoffhälften können mit so vielen wahlweisen Substituenten substituiert werden wie untergebracht werden können, indem ein Wasserstoffatom mit einem Nichtwasserstoffsubstituenten auf irgendeinem verfügbaren Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ersetzt wird. Im Allgemeinen reicht die Anzahl der wahlweisen Substituenten (wenn sie vorhanden sind) von eins bis zu vier. Ein Beispiel von Phenyl, das wahlweise mit zwischen einem bis zu vier Substituenten substituiert wird, ist der Ring, der als U-1 in dem Schaubild 1 illustriert ist, worin R^v irgendein Substituent ist und r eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt. Beispiele von aromatischen 8-, 9- oder 10-gliedrigen, kondensierten, carbobicyclischen Ringsystemen, die wahlweise mit zwischen einem bis zu vier Substituenten substituiert werden, enthalten eine Naphthylgruppe, die wahlweise mit zwischen einem bis zu vier Substituenten substituiert und als U-85 illustriert ist, und eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe, die wahlweise mit zwischen einem bis zu vier Substituenten substituiert und als U-86 in dem Schaubild 1 illustriert ist, worin R^v irgendein Substituent ist und r eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt. Beispiele von 5- oder 6-gliedrigen, heteroaromatischen Ringen, die wahlweise mit zwischen einem bis zu vier Substituenten substituiert sind, enthalten die in dem Schaubild 1 illustrierten Ringe U-2 bis U-53, worin R^v irgendein Substituent ist und r eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt. Beispiele von aromatischen 8-, 9- oder 10-gliedrigen, kondensierten, heterobicyclischen Ringsystemen, die wahlweise mit zwischen einem bis zu vier Substituenten substituiert sind, enthalten die in dem Schaubild 1 illustrierten Ringe U-54 bis U-84, worin R^v irgendein Substituent ist und r eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt. Andere Beispiele von J enthalten eine Benzylgruppe, wahlweise mit zwischen einem bis zu vier Substituenten substituiert und als U-87 illustriert, und eine Benzoylgruppe, die wahlweise mit zwischen einem bis zu vier Substituenten substituiert und als U-88 in dem Schaubild 1 illustriert ist, worin R^v irgendein Substituent ist und r eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt.
Obwohl R^v Gruppen in den Strukturen U-1 bis U-85 gezeigt sind, sei angemerkt, dass sie nicht vorhanden zu sein brauchen, da sie wahlweise Substituenten sind. Die Stickstoffatome, die eine Substitution erfordern, um ihre Valenz aufzufüllen, werden mit H oder R^v substituiert. Es sei beachtet, dass einige U-Gruppen nur mit weniger als 4 R^v Gruppen substituiert werden können (z.B. können U-14, U-15, U-18 bis hin zu U-21 und von U-32 bis U-34 nur mit einem R^v substituiert werden). Es sei beachtet, dass, wenn der Anbindungspunkt zwischen (R^v)_r und der U-Gruppe als beweglich illustriert ist; (R^v)_r an jedem verfügbaren Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom der U-Gruppe angebunden und befestigt werden kann. Es sei beachtet, dass, wenn der Anbindungspunkt auf der U-Gruppe als beweglich illustriert ist, die U-Gruppe an dem Rest der Formel I durch irgendeinen verfügbaren Kohlenstoff der U-Gruppe durch einen Ersatz eines Wasserstoffatoms befestigt werden kann.
SCHAUBILD 1
Wie oben angegeben kann die Kohlenstoffhälfte J (unter anderen) aus gesättigten oder teilweise gesättigten carbocyclischen und heterocyclischen Ringen bestehen, die weiter wahlweise substituiert werden können. Der Ausdruck "wahlweise substituiert" in Verbindung mit diesen J Gruppen bezieht sich auf Gruppen, die unsubstituiert sind oder die mindestens einen Nichtwasserstoffsubstituenten aufweisen. Diese Kohlenstoffhälften können mit so vielen wahlweisen Substituenten substituiert werden wie untergebracht werden können, indem ein Wasserstoffatom mit einem Nichtwasserstoffsubstituenten auf irgendeinem verfügbaren Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ersetzt wird. Im Allgemeinen reicht die Anzahl der wahlweisen Substituenten (wenn sie vorhanden sind) von eins bis vier. Beispiele von gesättigten oder teilweise gesättigten carbocyclischen Ringen umfassen ein wahlweise substituiertes C₃-C₈ Cycloalkyl und ein wahlweise substituiertes C₃-C₈ Cycloalkenyl. Beispiele von gesättigten oder teilweise gesättigten heterocyclischen Ringen umfassen wahlweise substituierte 5- oder 6-gliedrige, nicht aromatische heterocyclische Ringe, die wahlweise ein oder zwei Ringelemente enthalten, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C(=O), SO oder S(O)₂. Beispiele solcher J-Gruppen umfassen jene, die als G-1 bis G-35 in dem Schaubild 2 illustriert sind. Es sei beachtet, dass, wenn der Anbindungspunkt auf diesen G-Gruppen als beweglich illustriert ist, die G-Gruppe an dem Rest der Formel 1 durch irgendeinen verfügbaren Kohlenstoff oder Stickstoff der G-Gruppe durch einen Ersatz eines Wasserstoffatoms befestigt werden kann. Die wahlweisen Substituenten können an jedem verfügbaren Kohlenstoff oder Stickstoff durch ein Ersetzen eines Wasserstoffatoms befestigt werden (die Substituenten sind in dem Schaubild 2 nicht illustriert, da sie wahlweise Substituenten sind). Es sei beachtet, dass wenn G einen Ring umfasst, der ausgewählt wird von G-24 bis G-31, G-34 und G-35, dass dann Q² ausgewählt werden kann von O, S, NH oder von N substituiert werden kann.
SCHAUBILD 2
Es sei angemerkt, dass die J-Gruppe wahlweise substituiert werden kann. Wie oben angemerkt, kann eine J-Gruppe gewöhnlich eine U-Gruppe oder eine G-Gruppe umfassen, die weiter mit zwischen einem bis zu vier Substituenten substituiert wird. Somit können J-Gruppen eine U-Gruppe oder eine G-Gruppe umfassen, die von U-1 bis U-88 oder G-1 bis G-35 ausgewählt wird, und sie können ferner mit zusätzlichen Substituenten substituiert werden, die von eins bis zu vier U- oder G-Gruppen umfassen (die gleich oder verschieden sein können), und sowohl der Kern der U- oder G- Gruppe als auch der Substituent der U- oder G-Gruppe werden weiter wahlweise substituiert. Bemerkenswert sind J-Gruppen, die eine U- oder G-Gruppe umfassen, die mit einer U- oder G-Gruppe substituiert sind und die wahlweise mit zwischen einem bis zu drei zusätzlichen Substituenten substituiert sind. Zum Beispiel kann J aus U-11 bestehen, in der ein an dem 1-Stickstoffbefestigtes R^v aus der Gruppe U-41 besteht.
Wie oben angemerkt stellt K zusammen mit den zwei aneinandergrenzenden, eine Verbindung herstellenden Kohlenstoffatomen einen kondensierten Phenylring oder einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring dar, wobei ein jeder Ring wahlweise substituiert ist. Der Ausdruck "wahlweise substituiert" in Verbindung mit diesen K-Ringen bezieht sich auf K-Ringe, die unsubstituiert sind oder mindestens einen Nichtwasserstoffsubstituenten aufweisen. Ein Beispiel eines K-Ringes, in dem der K-Ring wahlweise substituiert ist mit zwischen einem bis zu vier R^t, enthält das als K-38 (kondensierter Phenylring) in dem Schaubild 3 illustrierte Ringsystem, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt und R^t irgendein Substituent ist. Beispiel dieser K-Ringe, in denen der K-Ring wahlweise mit zwischen einem bis zu drei R^t substituiert ist, enthalten die Ringsysteme K-1 bis K-37 (5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Ringe) in dem Schaubild 3, in denen n eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt und R^t irgendein Substituent ist. Wie bei den Kohlenstoffatomen im Ring, werden die Stickstoffatome, die eine Substitution erfordern, um ihr Valenz zu füllen, mit Wasserstoff oder mit R^t substituiert. Obwohl (R^t)_n Gruppen in den Strukturen K-1 bis K-38 gezeigt sind, sei angemerkt, dass R^t nicht vorhanden zu sein braucht, da es ein wahlweiser Substituent ist. Es ist zu beachten, dass einige K-Ringe nur mit weniger als 3 R^t-Gruppen substituiert werden können (z.B. können K-7 bis K-10, K-15, K-16, K-20, K-21, K-23, K-24, K-26 und K-27 nur mit einem R^t substituiert werden). In den beispielhaften K-Gruppen wird die obere rechte Bindung durch das verfügbare, eine Verbindung herstellende Kohlenstoffatom an dem Stickstoffatom des Oxazinonteiles der Formel 1 befestigt und die untere rechte Bindung wird durch das verfügbare, eine Verbindung herstellende Kohlenstoffatom an dem Carbonylatom des Oxazinonteiles der Formel 1 befestigt. Die wellenförmige Linie weist darauf hin, dass der K-Ring an dem Rest der Formel 1 befestigt ist, so wie es unten illustriert ist.
SCHAUBILD 3
Zu beachten sind K-Ringe, die wahlweise substituierte Thiophen-, Isoxazol-, Isothiazol-, Pyrazol-, Pyridin- und Pyrimidinringe enthalten. Speziell zu beachten sind die K-Ringe K-1, K-14, K-15, K-18, K-23, K-28, K-29, K-30, K-31 und K-33, besonders K-28, K-31 und K-33. Ebenfalls speziell zu beachten ist K-38 (wahlweise substituiertes Phenyl).
Beispiele wahlweiser Substituenten, die an den oben illustrierten U-, G- oder K-Gruppen befestigt werden können, enthalten Substituenten, die ausgewählt werden aus W. Die K-Ringe können auch substituiert werden mit den vorher beschriebenen, wahlweise substituiertem U oder wahlweise substituierten G-Gruppen.
Ein jedes W stellt jeweils unabhängig dar: C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, C₂-C₄ Alkynyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₁-C₄ Haloalkyl, C₂-C₄ Haloalkenyl, C₂-C₄ Haloalkynyl, C₃-C₆ Halocycloalkyl, Halogen, CN, NO₂, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Haloalkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, C₁-C₄ Alkylsulfinyl, C₁-C₄ Alkylsulfonyl, C₁-C₄ Alkylamino, C₂-C₈ Dialkylamino, C₃-C₆ Cycloalkylamino, (C₁-C₄ Alkyl)(C₃-C₆ Cycloalkyl)amino oder C₃-C₆ Trialkylsilyl.
Andere geeignete Substituenten enthalten:
B(OR¹⁷)₂; NH₂; SH; Thiocyanato; C₃-C₈ Trialkylsilyloxy; C₁-C₄ Alkyldisulfid; SF₅; R¹⁹C(=E)-; R¹⁹C(=E)M-; R¹⁹MC(=E)-; (R¹⁹)MC(=E)M-; -OP(=Q)(OR¹⁹)₂; -S(O)₂MR¹⁹; R¹⁹S(O)₂M-;
ein jedes E stellt jeweils unabhängig dar: O, S, NR¹⁵, NOR¹⁵, NN(R¹⁵)₂, N-S=O, N-CN oder N-NO₂;
ein jedes M stellt jeweils unabhängig dar: O, NR¹⁸ oder S;
Q ist O oder S;
ein jedes R¹⁵ und ein jedes R¹⁹ stellen unabhängig voneinander dar: H; C₁-C₆ Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mit mehreren Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CN, NO₂, Hydroxy, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Haloalkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, C₁-C₄ Alkylsulfinyl, C₁-C₄ Alkylsulfonyl, C₁-C₄ Haloalkylthio, C₁-C₄ Haloalkylsulfinyl, C₁-C₄ Haloalkylsulfonyl, C₁-C₄ Alkylamino, C₂-C₈ Dialkylamino, CO₂H, C₂-C₆ Alkoxycarbonyl, C₂-C₆ Alkylcarbonyl, C₃-C₆ Trialkylsilyl, und einen Phenylring, der wahlweise substituiert ist mit von einem bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus W; C₁-C₆ Haloalkyl; C₃-C₆ Cycloalkyl; oder einen Phenylring, der wahlweise substituiert ist mit zwischen einem bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus W;
ein jedes R¹⁷ stellt jeweils unabhängig dar: H oder C₁-C₄ Alkyl; oder
B(OR¹⁷)₂ kann einen Ring bilden, bei welchem die zwei Sauerstoffatome durch eine Kette aus zwei bis drei Kohlenstoffen verbunden sind, wahlweise substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Methyl oder C₂-C₆ Alkoxycarbonyl; und
ein jedes R¹⁸ stellt jeweils unabhängig dar: H, C₁-C₆ Alkyl oder C₁-C₆ Haloalkyl.
Bemerkenswert sind Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel 1, bei denen J darstellt: C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkynyl, C₃-C₈ Cycloalkyl oder C₃-C₈ Cycloalkenyl, ein jedes wahlweise substituiert; oder J ist: ein Phenylring, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe, ein 5- oder 6-gliedriger, heteroaromatischer Ring, ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges, kondensiertes, carbobicyclisches Ringsystem, ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges, kondensiertes, heterobicyclisches Ringsystem oder ein 5- oder 6-gliedriger, nicht aromatischer, heterocyclischer Ring, der wahlweise ein oder zwei Ringelemente enthält, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C(=O), SO oder S(O)₂, ein jedes wahlweise substituiert. Besonders bemerkenswert sind solche Verfahren, bei denen
K zusammen mit den zwei angrenzenden, eine Verbindung herstellenden Kohlenstoffatomen einen kondensierten Phenylring darstellt, wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus G, U, W oder R¹³; oder einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus G, U, W oder R¹³;
J darstellt: C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkynyl, C₃-C₈ Cycloalkyl oder C₃-C₈ Cycloalkenyl, ein jedes wahlweise substituiert mit einem oder mit mehreren Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus R¹², Halogen, CN, NO₂, Hydroxy, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylsulfinyl, C₁-C₄ Alkylsulfonyl, C₁-C₄ Alkylamino, C₂-C₈ Dialkylamino, C₃-C₆ Cycloalkylamino und (C₁-C₄ Alkyl)(C₃-C₆ Cycloalkyl)amino; oder
J darstellt: einen Phenylring, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, heteroaromatischen Ring, ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges, kondensiertes, carbobicyclisches Ringsystem, ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges, kondensiertes, heterobicyclisches Ringsystem oder einen 5- oder 6-gliedrigen, nicht aromatischen, heterocyclischen Ring, der wahlweise ein oder zwei Ringelemente enthält, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C(=O), SO oder S(O)₂, ein jedes wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu vier Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus G, U, W oder R¹³;
ein jedes G darstellt: einen 5- oder 6-gliedrigen, nicht aromatischen, heterocyclischen Ring, der wahlweise ein oder zwei Ringelemente enthält, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C(=O), SO oder S(O)₂, ein jedes wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu vier Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus W;
ein jedes U darstellt: einen Phenylring, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, heteroaromatischen Ring, ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges, kondensiertes, carbobicyclisches Ringsystem, ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges, kondensiertes, heterobicyclisches Ringsystem, ein jedes wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu vier Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus W;
ein jedes W jeweils unabhängig darstellt: C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, C₂-C₄ Alkynyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₁-C₄ Haloalkyl, C₂-C₄ Haloalkenyl, C₂-C₄ Haloalkynyl, C₃-C₆ Halocycloalkyl, Halogen, CN, NO₂, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Haloalkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, C₁-C₄ Alkylsulfinyl, C₁-C₄ Alkylsulfonyl, C₁-C₄ Alkylamino, C₂-C₈ Dialkylamino, C₃-C₆ Cycloalkylamino, (C₁-C₄ Alkyl)(C₃-C₆ Cycloalkyl)amino oder C₃-C₆ Trialkylsilyl;
ein jedes R¹² jeweils unabhängig darstellt: R¹⁹C(=E)-; R¹⁹C(=E)L-; R¹⁹LC(=E)-; (R¹⁹)LC(=E)L-; -O(Q=)P(OR¹⁹)₂; -SO₂LR¹⁸; oder R¹⁹SO₂L-;
ein jedes R¹³ jeweils darstellt: B(OR¹⁷)₂; NH₂; SH; Thiocyanato; C₃-C₈ Trialkylsilyloxy; C₁-C₄ Alkyldisulfid; SF₅; R¹⁹C(=E)-; R¹⁹C(=E)M-; R¹⁹MC(=E)-; (R¹⁹)MC(=E)M-; -OP(=Q)(OR¹⁹)₂; -S(O)₂MR¹⁹; R¹⁹S(O)₂M-;
ein jedes E jeweils unabhängig darstellt: O, S, NR¹⁵, NOR¹⁵, NN(R¹⁵)₂, N-S=O, N-CN oder N-NO₂,
ein jedes M jeweils unabhängig darstellt: O, NR¹⁸ oder S;
Q aus O oder S besteht;
ein jedes R¹⁵ und ein jedes R¹⁹ unabhängig voneinander darstellen: H; C₁-C₆ Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mit mehreren Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CN, NO₂, Hydroxy, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Haloalkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, C₁-C₄ Alkylsulfinyl, C₁-C₄ Alkylsulfonyl, C₁-C₄ Haloalkylthio, C₁-C₄ Haloalkylsulfinyl, C₁-C₄ Haloalkylsulfonyl, C₁-C₄ Alkylamino, C₂-C₈ Dialkylamino, CO₂H, C₂-C₆ Alkoxycarbonyl, C₂-C₆ Alkylcarbonyl, C₃-C₆ Trialkylsilyl, und einen Phenylring, wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus W; C₁-C₆ Haloalkyl; C₃-C₆ Cycloalkyl; oder einen Phenylring, der wahlweise substituiert ist mit zwischen einem bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden d aus W;
ein jedes R¹⁷ jeweils unabhängig darstellt: H oder C₁-C₄ Alkyl; oder
B(OR¹⁷)₂ kann einen Ring bilden, bei welchem die zwei Sauerstoffatome durch eine Kette aus zwei bis drei Kohlenstoffen verbunden sind, wahlweise substituiert mit einem bis zu zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Methyl oder C₂-C₆ Alkoxycarbonyl; und
ein jedes R¹⁸ jeweils unabhängig darstellt: H, C₁-C₆ Alkyl oder C₁-C₆ Haloalkyl.
Vorzugsweise ist K zusammen mit den zwei aneinandergrenzenden, eine Verbindung herstellenden Kohlenstoffatomen ein kondensierter Phenylring, wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu vier Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus W oder R¹³.
Die Verbindungen der Formel 1 können durch eine oder mehrere der folgenden Verfahren und Variationen, wie sie in den Schemata 1–27 beschrieben sind, hergestellt werden. Die Definitionen von J. K, L, M, R⁴ bis R⁹, R^vX, Y und n in den Verbindungen der Formeln 2–76 unten sind so wie oben definiert. Die Verbindungen der Formeln 1a, 2a–p und 5a–c sind verschiedene Untermengen der Verbindungen jeweils der Formeln 1, 2 und 5. Bemerkenswert sind Verbindungen, bei denen K ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus wahlweise substituiertem Thiophen, Isoxazol, Isothiazol, Pyrazol, Pyridin und Pyrimidinringen. Ebenfalls bemerkenswert sind Verbindungen, bei denen K ist K-1, K-14, K-15, K-18, K-23, K-28, K-29, K-30, K-31 und K-33. Besonders bemerkenswert sind Verbindungen der Formel bei dem K ein K28, K-31 und K-33 ist. Ebenso von besonderer Bedeutung sind Verbindungen bei denen K ein wahlweise substituierter, kondensierter Phenylring (K-38) ist.
Wie in dem Schema 1 gezeigt ist, wird ein kondensiertes Oxazinon der Formel 1 gemäß dem Verfahren dieser Erfindung hergestellt über ein Ankoppeln einer Carboxylsäure der Formel 2 mit einer ortho-Aminocarboxylsäure der Formel 5.
SCHEMA 1
Die Reaktionsfolge (d.h. die Schritte (1), (2) und (3)) wird typischerweise nacheinander in demselben Reaktionsgefäß ausgeführt und ohne Isolation oder Reinigung der Produkte so lange, bis die gesamte Reaktionssequenz abgeschlossen ist. Normalerweise werden die Schritte (1), (2) und (3) alle in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Typischerweise wird dasselbe Lösungsmittel durch die gesamte Reaktionssequenz hindurch verwendet. Das (die) Lösungsmittel sollte(n) inert sein unter den Bedingungen der Reaktionsschritte. Geeignete Lösungsmittel enthalten aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Chlorbenzol oder Toluol, und bevorzugte Lösungsmittel enthalten Ester wie etwa Ethylacetat oder Butylacetat; Ketone wie etwa Aceton, 2-Butanon, oder 4-Methyl-2-pentanon; Ether wie etwa Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Nitrile wie etwa Acetonitril; und Halocarbone wie etwa Dichlormethan oder Chlorform. Stärker bevorzugte Lösungsmittel enthalten Acetonitril, Ethylacetat, Aceton, THF und Dichlormethan. Am stärksten bevorzugt werden Acetonitril und Aceton. Die gesamte Reaktionssequenz wird typischerweise ausgeführt bei Temperaturen, die von –30 °C bis +50 °C reichen. Bevorzugt ist die Zugabe zu dem Reaktionsgefäß (das Beladen) von allen Komponenten bei Temperaturen von –10 °C bis +5 °C mit Reaktionszeitdauern von 1 bis 60 Minuten (bevorzugt werden Reaktionszeitdauern von 5 bis 15 Minuten) zwischen den Zugaben. Die Komponenten können, es sei denn, es ist ausnahmsweise etwas anderes angezeigt, als Mischungen hinzu gegeben werden, gefolgt von einer Erwärmung von +20 °C bis auf +30 °C während einer Zeitdauer von 0,5 bis 24 Stunden (vorzugsweise 2 bis 4 Stunden). Das Beladen einer Komponente (zum Beispiel ein Recktand, ein Lösungsmittel usw.) bedeutet ein Hinzugeben der Komponente während des Schrittes. Ein Experte auf diesem Gebiet wird erkennen, dass eine Komponente auf verschiedenen Wegen hinzugefügt werden kann (d.h. geladen), zum Beispiel als eine Charge, als eine intermittierende oder als eine kontinuierliche Zugabe bei der Verfahrensauslegung. Die Art und Weise, in welcher eine Komponente hinzugefügt und/oder in Reaktion versetzt wird, kann das aktuelle Molverhältnis dieser Komponente gegenüber den anderen über die Dauer des Schrittes beeinflussen. Es wird jedoch die gesamte Menge einer Komponente, die während eines Schrittes hinzugefügt wird, als die geladene Menge betrachtet, und sie wird hierin zur Bestimmung der nominalen Molverhältnisse verwendet.
In dem Schritt (1) wird eine Carboxylsäure der Formel 2 J-CO₂H 2mit einem Sulfonylchlorid der Formel 4 LS(O)₂Cl 4in Kontakt gebracht wird in Gegenwart einer wahlweise substituierten Pyridinverbindung der Formel 3. Das nominale Molverhältnis (d.h. das Verhältnis der während des Schrittes (1) geladenen Reaktanden) der Formel 4 Verbindung gegenüber der Formel 2 Verbindung liegt typischerweise in dem Bereich von etwa 1,0 bis 1,5 und vorzugsweise in dem Bereich von etwa 1,1 bis 1,3. Bevorzugte Formel 4 Verbindungen enthalten Methansulfonylchlorid, Propansulfonylchlorid und Benzolsulfonylchlorid. Methansulfonylchlorid wird stärker bevorzugt aus Gründen der niedrigeren Kosten und/oder des geringeren Abfallanfalls. Das nominale Molverhältnis der in dem Schritt (1) geladenen Formel 3 Verbindung gegenüber der in dem Schritt (1) geladenen Formel 2 Verbindung liegt typischerweise in dem Bereich von etwa 1,0 bis 2,0 und vorzugsweise in dem Bereich von etwa 1,4 bis 1,7. Bevorzugte Formel 3 Verbindungen enthalten 2-Picolin, 3-Picolin, 2,6-Lutidin und Pyridin. Die Verbindungen der Formeln 2, 3 und 4 können in beliebiger Reihenfolge miteinander kombiniert werden mit der Ausnahme, dass die Verbindung 2 nicht als letzte zu der Reaktionsmischung hinzugefügt werden kann. Eine bevorzugte Reihenfolge der Zugabe besteht darin, eine Mischung der Formel 2 und der Formel 3 in einem Lösungsmittel zu einer Lösung der Formel 4 in demselben Lösungsmittel hinzuzugeben.
In dem Schritt (2) wird die in (1) hergestellt Mischung mit einer Anthranilsäure der Formel 5
in Kontakt gebracht in Gegenwart einer wahlweise substituierten Pyridinverbindung der Formel 3. Typischerweise ist die wahlweise substituierte Pyridinverbindung der Formel 3 in dem Schritt (2) dieselbe Verbindung wie diejenige, die in dem Schritt (1) verwendet worden ist. Das nominale Molverhältnis der in dem Schritt (2) verwendeten Formel 5 Verbindung gegenüber der in dem Schritt (1) geladenen Formel 2 Verbindung liegt typischerweise in dem Bereich von etwa 0,9 bis 1,1 und vorzugsweise bei etwa 1,0. Normalerweise wird ein zweiter Teil der Formel 3 Verbindung während des Schrittes (2) geladen; und das nominale Molverhältnis des in dem Schritt (2) geladenen zweiten Teils der Formel 3 Verbindung gegenüber der in dem Schritt (1) geladenen Formel 2 Verbindung liegt typischerweise in dem Bereich von etwa 2,0 bis 4,0 und vorzugsweise in dem Bereich von etwa 2,9 bis 3,5. Die Verbindungen der Formeln 5 und 3 können zu der in dem Schritt (1) hergestellten Mischung entweder in einer der beiden Reihenfolgen oder als eine Mischung in dem Lösungsmittel hinzugegeben werden.
In dem Schritt (3) wird die in dem Schritt (2) hergestellte Mischung mit einem Sulfonylchlorid der Formel 4 in Kontakt gebracht. Typischerweise ist das Sulfonylchlorid in dem Schritt (3) dieselbe Verbindung wie diejenige, die in dem Schritt (1) verwendet worden ist. Das nominale Molverhältnis des in dem Schritt (3) geladenen zweiten Teils der Formel 4 Verbindung gegenüber der in dem Schritt (1) geladenen Formel 2 Verbindung liegt typischerweise in dem Bereich von etwa 1,0 bis 1,5 und vorzugsweise in dem Bereich von etwa 1,1 bis 1,3. Typischerweise wird die Formel 4 zu der Mischung in dem Reaktionslösungsmittel hinzugegeben.
Bevorzugte Verfahren dieser Erfindung enthalten das Verfahren, bei welchem die Carboxylsäure der Formel 2 aus der Formel 2' besteht, die ortho-Aminocarboxylsäure der Formel 5 aus der Formel 5' besteht und die Produktverbindung der Formel 1 aus der Formel 1a besteht.
wobei:
X ist N oder CR⁶;
Y ist N oder CH;
R⁴ ist C₁-C₄ Alkyl oder Halogen;
R⁵ ist H, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Haloalkyl oder Halogen;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig das eine von dem anderen darstellen: H, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Haloalkyl, Halogen, CN oder C₁-C₄ Haloalkoxy;
R⁸ ist H, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, C₂-C₄ Alkynyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₁-C₄ Haloalkyl, C₂-C₄ Haloalkenyl, C₂-C₄ Haloalkynyl, C₃-C₆ Halocycloalkyl, Halogen, CN, NO₂, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Haloalkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, C₁-C₄ Alkylsulfinyl, C₁-C₄ Alkylsulfonyl, C₁-C₄ Alkylamino, C₂-C₈ Dialkylamino, C₃-C₆ Cycloalkylamino, (C₁-C₄ Alkyl)(C₃-C₆ Cycloalkyl)amino, C₂-C₄ Alkylcarbonyl, C₂-C₆ Alkoxycarbonyl, C₂-C₆ Alkylaminocarbonyl, C₃-C₈ Dialkylaminocarbonyl oder C₃-C₆ Trialkylsilyl;
R⁹ ist CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, S(O)_pCF₃, S(O)_pCHF₂ oder Halogen; und
p eine Zahl von dem Wert 0, 1 oder 2 ist;
Verbindungen der Formel 1a können auf diesem Wege hergestellt werden und zum Herstellen der Verbindungen der Formel III verwendet werden.
Ester der Formel 5 ortho-Aminocarboxylsäuren (Formel 7) können hergestellt werden aus Monoestern der ortho-Aminocarboxylsäuren der Formel 6 über eine Neuanordnung des entsprechenden Acylazids und über eine Hydrolyse des resultierenden Isocyanats (oder alternativ durch ein Einfangen des Isocyanats mit einem Alkohol und durch ein Spalten des resultierenden Carbamats), wie es in dem Schema 2 gezeigt ist.
SCHEMA 2
Die Bedingungen zum Spalten des Carbamats können den Ester der Formel 7 zu der Carboxylsäure der Formel 5 hydrolysieren.
Alternativ können die ortho-Aminocarboxylsäureester der Formel 7 aus ortho-Carboxamidcarboxylestern der Formel 8 durch eine Hoffmann Neuanordnung mit Reagenzien wie etwa Natriumhydroxid und Brom hergestellt werden, wie es in dem Schema 3 gezeigt ist.
SCHEMA 3
Verbindungen der Formeln 6 und 8 sind nach dem Stand der Technik bekannt oder können leicht aus Verbindungen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. (Zum Beispiel, siehe Tetrahedron 1997, 53, 14497; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 10, 1035; PCT Patentveröffentlichung WO 92/08724 und Europäische Patentanmeldung EP 418667 ).
Carboxylesterverbindungen der Formel 7 können zu den entsprechenden Carboxylsäureverbindungen der Formel 5 durch eine Anzahl von Verfahren umgewandelt werden einschließlich der nukleophilen Spaltung unter wasserfreien Bedingungen oder hydrolytischer Verfahren, welche die Verwendung entweder von Säuren oder Basen mit einbeziehen (siehe T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, S. 224–269 für einen Überblick der Verfahren). In vielen Fällen werden durch Basen katalysierte, hydrolytische Verfahren bevorzugt. Geeignete Basen enthalten Alkalimetallhydroxide (wie etwa Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxide). Zum Beispiel kann der Ester in einer Mischung aus Wasser und einem Alkohol wie etwa Ethanol aufgelöst werden. Bei der Behandlung mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid wird der Ester verseift, um das Natrium- oder Kaliumsalz der Carboxylsäure zu liefern. Eine Ansäuerung mit einer starken Säure wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure ergibt die Carboxylsäure der Formel 5. Die Carboxylsäure kann durch Verfahren isoliert werden, die jenen bekannt sind, die Experten auf diesem Gebiet sind, einschließlich Kristallisation, Extraktion und Destillation.
Anthranilsäuren (oder Ester derselben) der Formel 5a (Verbindungen der Formel 5, bei denen K ein kondensierter Phenylring ist) sind typischerweise aus den entsprechenden 2-Nitrobenzoesäuren (oder Estern) der Formel 9 über eine katalytische Hydrierung der Nitrogruppe (Schema 4) erhältlich. Typische Verfahren enthalten eine Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators wie etwa Palladium auf Kohlenstoff oder Platinoxid in Hydroxylösungsmitteln wie etwa Ethanol und Isopropanol. Sie können auch hergestellt werden durch eine Reduktion mit Zink in Essigsäure. Diese Verfahren zum Reduzieren der Nitrogruppen sind in der chemischen Literatur gut dokumentiert.
SCHEMA 4
Wie in dem Schema 5 gezeigt ist, können Anthranilsäuren, die einen R⁵ Substituenten von Chlor, Brom oder Iod enthalten, hergestellt werden durch eine direkte Halogenierung einer Anthranilsäure der Formel 5b mit N-Chlorbernsteinsäureimid (NCS = N-Chlorsuccinimid) bzw. N-Brombernsteinsäureimid (NBS) oder N-Iodbernsteinsäureimid (NIS) in Lösungsmitteln wie etwa N,N-Dimethylformamid (DMF), um die entsprechend substituierte Säure der Formel 5c herzustellen.
SCHEMA 5
Benzoesäuren der Formel 2 (in denen J ein wahlweise substituiertes Phenyl ist) sind nach dem Stand der Technik allgemein gut bekannt ebenso wie die Verfahren zu ihrer Herstellung.
Benzoesäuren der Formel 2a können hergestellt werden aus den Benzonitrilen der Formel 10 durch Hydrolyse (Schema 6). Die verwendeten Bedingen können die Verwendung einer Base enthalten wie etwa ein alkalisches Metallhydroxid oder Alkoxid (z.B. Kalium- oder Natriumhydroxid) in einem Lösungsmittel wie etwa Wasser, Ethanol oder Ethylenglykol (siehe z.B. J. Chem. Soc. 1948, 1025). Alternativ kann die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure wie etwa einer Schwefelsäure oder einer Phosphorsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser ausgeführt werden (siehe z.B. Org. Synth. 1955, Coll vol. 3, 557). Die Wahl der Bedingungen ist abhängig von der Stabilität von irgendeinem der wahlweisen Substituenten, die auf dem aromatischen Ring den Reaktionsbedingungen gegenüber vorhanden sind, und gewöhnlich werden erhöhte Temperaturen eingesetzt, um diese Transformation zu erzielen.
SCHEMA 6
Nitrile der Formel 10 können bevorzugt aus Anilen der Formel 11 durch die klassische Sequenz hergestellt werden, die eine Diazotierung und eine Behandlung des intermediären Diazoniumsalzes mit einem Kupfercyanidsalz enthält (siehe z.B. J. Amer. Chem. Soc. 1902, 24, 1035).
SCHEMA 7
Bestimmte heterocyclische Säuren der Formel 2, bei welcher J ein wahlweise substituierter Heteroring ist, können hergestellt werden durch Verfahren, die in den Schemata 8 bis 27 skizziert sind Sowohl allgemeine als auch spezifische Referenzen auf eine breite Vielfalt von heterocyclischen Säuren einschließlich von Thiophenen, Furanen, Pyridinen, Pyrimidinen, Triazolen, Imidazolen, Pyrazolen, Thiazolen, Oxazolen, Isothiazolen, Thiadiazolen, Oxadiazolen, Triazinen, Pyrazinen, Pyridazinen und Isoxazolen können in den folgenden Kompendien gefunden werden: Rodd's Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVa bis IVl., S. Coffey Herausgeber, Elsevier Scientific Publishing, New York, 1973; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1–7, A. R. Katritzky und C. W. Rees Herausgeber, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1 9, A. R. Katritzky, C. W. Rees und E.F. Scriven Herausgeber, Pergamon Press, New York, 1996; und die Reihe The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, Herausgeber, Wiley, New York. Beachtenswerte heterocyclische Säuren, die für den Gebrauch in dieser Erfindung geeignet sind, enthalten Pyridinsäuren, Pyrimidinsäuren, Pyrazolsäuren und Pyrrolsäuren. Verfahren für die Synthese repräsentativer Beispiele einer jeder dieser Säuren sind detailliert in den Schemata 8 bis 27 aufgeführt. Eine Vielfalt heterocyclischer Säuren und allgemeine Verfahren für ihre Synthese können in der PCT Patentveröffentlichung WO 98/57397 gefunden werden.
Die Synthese repräsentativer Pyridinsäuren der Formel 2b ist in dem Schema 8 dargestellt. Dieses Verfahren enthält die bekannte Synthese von Pyridinen aus β-Ketoestern (Formel 16) und 4-Aminobutenonen (Formel 15). Substituierte Gruppen R^a und R^b enthalten zum Beispiel Alkyl, Haloalkyl und wahlweise substituierte aromatische und heteroaromatische Ringe.
SCHEMA 8
Die Synthese repräsentativer Pyrimidinsäuren (Formel 2c) ist in dem Schema 9 dargestellt. Dieses Verfahren enthält die bekannte Synthese von Pyridinen aus Vinyliden-β-Ketoestern (Formel 16) und Amidinen (Formel 20). Substituierte Gruppen R^a und R^b enthalten zum Beispiel Alkyl, Haloalkyl und wahlweise substituierte aromatische und heteroaromatische Ringe.
SCHEMA 9
Die Synthese repräsentativer Pyrazolsäuren (Formeln 2d–2g) ist in den Schemata 10 bis 13 dargestellt. Die Synthese von 2d in dem Schema 10 enthält als den Schlüsselschritt die Einführung des R^a Substituenten über eine Alkylierung des Pyrazols. Das Alkylierungsmittel R^a-Lg (in dem Lg eine sich abspaltende Gruppe ist wie etwa Cl, Br, I, Sulfonate wie etwa p-Toluolsulfonat, Methansulfonat oder Trifluormethanulfonat oder Sulfonate wie etwa -S(O)₂OR^a) enthält R^a Gruppen wie etwa C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkynyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₁-C₆ Haloalkyl, C₂-C₆ Haloalkenyl, C₂-C₆ Haloalkynyl, C₃-C₆ Halocycloalkyl, C₂-C₆ Alkylcarbonyl, C₂-C₆ Alkoxycarbonyl, C₃-C₈ Dialkylaminocarbonyl, C₃-C₆ Trialkylsilyl; oder Phenyl, Benzyl, eine Benzoyl, 5- oder 6-gliedrige, heteroaromatische Ringe oder aromatische 8-, 9- oder 10-gliedrige, kondensierte, heterobicyclische Ringsysteme, ein jeder Ring oder ein jedes Ringsystem wahlweise substituiert. (So wie es hierin bezeichnet ist, sind die Ausdrücke "Alkylierung" und "Alkylierungsmittel" nicht darauf begrenzt, dass R^a eine Alkylgruppe ist.) Die Oxidation der Methylgruppe ergibt die Pyrazolcarboxylsäure. Einige bemerkenswerte R^b Gruppen enthalten Haloalkyl. SCHEMA 10

Lg ist eine sich abspaltende Gruppe

Die Alkylierung von Pyrazolen unter Verwendung von Kaliumcarbonat und N,N-Dimethylformamid (DMF) sind von T. Kitazaki et al. in Chem. Pharm. Bull. 2000, 48 (12), 1935–1946, beschrieben worden. Ein Experte auf diesem Gebiet erkennt, dass eine Vielfalt von Basen und Lösungsmitteln für die Alkylierung von Pyrazolen verwendet werden kann. Zum Beispiel offenbart C.T. Alabaster et al. in J. Med. Chem. 1989, 32, 575–583 die Verwendung von Kaliumcarbonat in DMF, X. Wang et al. offenbart in Org. Lett. 2000, 2(20), 3107–3109, die Verwendung von Kalium-tert-butoxid in Methylsulfoxid und die Veröffentlichung der Europäischen Patentanmeldung EP-1081146-A1 beschreibt die Verwendung von Methylsulfoxid und Natrium- oder Kaliumhydroxid in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators oder eines Cäsiumcarbonats. Ein Experte auf diesem Gebiet erkennt auch, dass eine Vielfalt von alternativen synthetischen Verfahren anwendbar ist auf die Kopplung eines Pyrazols der Formel 22, um ein Pyrazol der Formel 24 zu bilden (oder eine Kopplung eines Pyrazols der Formel 25 unten, um ein Pyrazol der Formel 26 unten zu bilden). Diese Verfahren enthalten zum Beispiel eine Kondensation mit Aryliodiden in Gegenwart von Kupfer(I)iodid und Trans-cyclohexandiamin, wie von A. Klapars, J.C. Antilla, X. Huang und S.L. Buchwald in J. Amer. Chem. Soc. 2001, 123, 7727–7729 berichtet wird, und eine Kondensation mit Arylborsäuren in Gegenwart von Kupfer(II)acetat und Pyridin, wie von P.Y.S. Lam, C.G. Clark, S. Saubem, J. Adams, M.P. Winters, D.M.T. Chan und A. Combs in Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941–2944 berichtet wird.
Einige Pyrazolsäuren der Formel 2d können über eine Metallisierung und Carboxylierung von Pyrazolen der Formel 26 als der Schlüsselschritt (Schema 11) zubereitet werden. Diese Reaktion wird typischerweise ausgeführt durch ein Behandeln der Formel 25 mit Lithiumdiisopropylamid (LDA), um ein Anion zu bilden und um dann einen Kontakt des Anions mit dem Kohlenstoffdioxid herzustellen. Die R^a Gruppe wird in der gleichen Art und Weise eingeführt wie in dem Schema 10, d.h. über eine Alkylierung mit einem R^a Alkylierungsmittel. Repräsentative R^b Gruppen enthalten zum Beispiel Cyano und Haloalkyl.
SCHEMA 11
Dieses Verfahren ist besonders nützlich bei der Zubereitung von 1-(2-Pyridinyl)pyrazolcarboxylsäuren der Formel 2e, in welcher R^a ein substituierter 2-Pyridinylring ist, wie es in dem Schema 12 gezeigt ist. Die Reaktion eines Pyrazols der Formel 27 mit einem 2-Halopyridin der Formel 28 ergibt gute Ausbeuten an dem 1-Pyridinylpyrazol der Formel 29 mit einer guten Spezifizität für die gewünschte Regiochemie. Eine Metallisierung der Formel 29 mit LDA, gefolgt von einem Abschrecken des Lithiumsalzes mit Kohlenstoffdioxid, ergibt die 1-(2-Pyridinyl)pyrazolcarboxylsäure der Formel 2e. SCHEMA 12
in welcher Formel R⁷ besteht am: H, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Haloalkyl, Halogen, CN oder C₁-C₄ Haloalkoxy; und
R⁹ ist CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, S(O)_pCF₃, S(O)_pCHF₂ oder Halogen;
Dieses Verfahren wird durch das Beispiel 1, Schritte D und E illustriert.
Andere Pyrazole der Formel 2d können über eine Reaktion von Hydrazin der Formel 31 mit einem Pyruvat der Formel 30 hergestellt werden, um Pyrazolester der Formel 32 (Schema 13) zu ergeben. Eine Hydrolyse der Ester liefert die Pyrazolsäuren 2d. Dieses Verfahren ist besonders nützlich für die Zubereitung von Verbindungen, in denen R^a ein wahlweise substituiertes Phenyl und R^b ein Haloalkyl ist.
SCHEMA 13
Pyrazolsäuren der Formel 2d können über eine 3+2 Cycloaddition eines geeignet substituierten Nitrilimins der Formel 33 mit entweder substituierten Propiolaten der Formel 34 oder Acrylaten der Formel 35 (Schema 14) zubereitet werden. Eine Cycloaddition mit Acrylaten erfordert eine zusätzliche Oxidation des intermediären Pyrazolins zu dem Pyrazol. Eine Hydrolyse der Ester der Formel 36 liefert die Pyrazolsäuren 2d. Bevorzugte Iminohalide für diese Reaktion enthalten Trifluormethyliminochlorid (37) und Iminobromid (38). Verbindungen wie die von 37 sind bekannt (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22(2), 565–8). Verbindungen wie die von 38 sind durch bekannte Verfahren (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2605) erhältlich. Diese Verfahren sind besonders nützlich für die Zubereitung von Verbindungen, in denen R^a ein wahlweise substituiertes Phenyl und R^b ein Haloalkyl oder Brom ist.
SCHEMA 14
Die Startpyrazole der Formel 25 sind bekannte Verbindungen oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden. Das Pyrazol der Formel 25a (die Verbindung der Formel 25, in welcher R^b aus CF₃ besteht) kann nach den Verfahren gemäß der Literatur hergestellt werden (J. Fluorine Chem. 1991, 53(1), 61–70). Die Pyrazole der Formel 25b (die Verbindungen der Formel 25, in welcher R^b aus Cl oder Br besteht) können nach den Verfahren gemäß der Literatur hergestellt werden (Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350–7). Ein nützliches alternatives Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel 25b ist in dem Schema 15 dargestellt. Eine Metallisierung des Sulfamoylpyrazols der Formel 39 mit n-Butyllithium, gefolgt von einer direkten Halogenierung des Anions mit entweder einem Hexachlorethan (für den Fall, dass R^b aus Cl besteht) oder 1,2-Dibromtetrachlorethan (für den Fall, dass R^b am Br besteht), liefert die halogenierten Derivate der Formel 40. Eine Entfernung der Sulfamoylgruppe mit Trifluoressigsäure (TFA) bei Raumtemperatur verläuft weiter sauber und in einer guten Ausbeute, um die Pyrazole der Formel 25c zu liefern. Ein Experte auf diesem Gebiet wird erkennen, dass die Formel 25c ein Tautomer der Formel 25b ist.
SCHEMA 15
Pyrazolcarboxylsäuren der Formel 2f, in welcher R¹⁰ aus CF₃ besteht, können durch das Verfahren hergestellt werden, das in dem Schema 16 skizziert ist.
SCHEMA 16
Die Reaktion einer Verbindung der Formel 41, in welcher R¹⁰ aus einem C₁-C₄ Alkyl besteht mit einer geeigneten Base in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, liefert das cyclische Produkt der Formel 42 nach einer Neutralisation mit einer Säure wie etwa Essigsäure. Die geeignete Base kann zum Beispiel sein, aber ist nicht darauf begrenzt, ein Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Dimsylnatrium (CH₃S(O)CH₂ ^–Na⁺), Alkalimetall-(wie etwa Lithium, Natrium oder Kalium)-carbonate oder -hydroxide, Tetraalkyl-(wie etwa Methyl, Ethyl oder Butyl)-ammoniumfluoride oder -hydroxide, oder 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphonin. Das geeignete, organische Lösungsmittel kann zum Beispiel sein, ohne aber darauf begrenzt zu sein, ein Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dimethylsulfoxid oder N,N-dimethylformamid. Die Cyclisierungsreaktion wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 120 °C durchgeführt. Die Wirkungen von dem Lösungsmittel, der Base, der Temperatur und der Zusatzzeit sind alle interdependent und die Wahl der Reaktionsbedingungen ist wichtig, um die Bildung von Nebenprodukten zu minimieren. Eine bevorzugte Base ist Tetrabutylammoniumfluorid.
Eine Dehydrierung der Verbindung der Formel 42, um die Verbindung der Formel 43 zu ergeben, gefolgt von einem Umwandeln der Carboxylesterfunktion zu einer Carboxylsäure, liefert die Verbindung der Formel 2f. Die Dehydrierung wird bewirkt durch eine Behandlung mit einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure. Diese katalytische Säure kann zum Beispiel, aber ist nicht darauf begrenzt, Schwefelsäure sein. Die Reaktion wird im Allgemeinen ausgeführt unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels. Wie ein Experte auf diesem Gebiet erkennen wir, können Dehydrierungsreaktionen in einer breiten Vielfalt von Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich durchgeführt werden, der allgemein zwischen etwa 0 und 200 °C liegt, starker bevorzugt zwischen etwa 0 und 100 °C. Für die Dehydrierung in dem Verfahren des Schemas 16 werden ein Lösungsmittel, das Essigsäure umfasst, und Temperaturen von etwa 65 °C bevorzugt. Carboxylesterverbindungen können zu Carboxylsäureverbindungen durch eine Anzahl von Verfahren umgewandelt werden einschließlich von nukleophiler Spaltung unter wasserfreien Bedingungen oder von hydrolytischen Verfahren, welche die Verwendung entweder von Säuren oder von Basen mit einbeziehen (siehe T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, S. 224–269 für einen Überblick der Verfahren). Für das Verfahren des Schemas 16 werden durch eine Base katalysierte, hydrolytische Verfahren bevorzugt. Geeignete Basen enthalten Alkalimetallhydroxide (wie etwa Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxide). Zum Beispiel kann der Ester in einer Mischung aus Wasser und einem Alkohol wie etwa Ethanol aufgelöst werden. Bei der Behandlung mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid wird der Ester verseift, um das Natrium- oder Kaliumsalz der Carboxylsäure zu liefern. Eine Ansäuerung mit einer starken Säure wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure ergibt die Carboxylsäure der Formel 2f. Die Carboxylsäure kann durch Verfahren isoliert werden, die jenen bekannt sind, die Experten auf diesem Gebiet sind, einschließlich Kristallisation, Extraktion und Destillation.
Verbindungen der Formel 41 können durch das in dem Schema 17 skizzierte Verfahren hergestellt werden. SCHEMA 17
wobei R⁹ aus CF₃ besteht und R¹⁰ aus einem C₁-C₄ Alkyl besteht.
Die Behandlung einer Hydrazinverbindung der Formel 44 mit einem Keton der Formel 45 in einem Lösungsmittel wie etwa Wasser, Methanol oder Essigsäure ergibt das Hydrazon der Formel 46. Ein Experte auf diesem Gebiet wird erkennen, dass diese Reaktion eine Katalyse durch eine wahlfreie Säure erforderlich machen kann und dass sie auch erhöhte Temperaturen erfordern kann in Abhängigkeit von dem molekularen Substitutionsmuster des Hydrazons der Formel 46. Die Reaktion des Hydrazons der Formel 46 mit der Verbindung der Formel 47 in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel, aber nicht darauf begrenzt, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines sauren Spülmittels wie etwa Triethylamin liefert die Verbindung der Formel 41. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 100 °C durchgeführt. Hydrazinverbindungen der Formel 44 können nach Standardverfahren hergestellt werden wie etwa durch ein Herstellen eines Kontaktes der entsprechenden Haloverbindung der Formel 28 (Schema 12) mit Hydrazin.
Pyrazolcarboxylsäuren der Formel 2g, in welcher R⁹ aus einem Halogen wie etwa Cl oder Br besteht, können durch das in dem Schema 18 skizzierte Verfahren hergestellt werden. SCHEMA 18
wobei R¹⁰ ein C₁-C₄ Alkyl ist.
Die Oxidation der Verbindung der Formel 48 wahlweise in Gegenwart einer Säure; um die Verbindung der Formel 49 zu ergeben, gefolgt von einer Umwandlung der Carboxylesterfunktion zu der Carboxylsäure, liefert die Verbindung der Formel 2g. Das Oxidationsmittel kann bestehen aus Wasserstoffperoxid, aus organischen Peroxiden, Kaliumpersulfat, Natriumpersulfat, Ammoniumpersulfat, Kaliummonopersulfat (z.B. Oxone^®) oder Kaliumpermanganat. Um eine vollständige Umwandlung zu erhalten, sollte mindestens ein Äquivalent eines Oxidationsmittels gegenüber der Verbindung der Formel 48 verwendet werden, vorzugsweise zwischen etwa einem bis zu zwei Äquivalenten. Diese Oxidation wird typischerweise ausgeführt in Gegenwart eines Lösungsmittels. Das Lösungsmittel kann ein Ether sein wie etwa Tetrahydrofuran, p-Dioxan und dergleichen, ein organischer Ester wie etwa Ethylacetat, Dimethycarbonat und dergleichen oder ein polares, aprotisches, organisches Lösungsmittel wie etwa N,N-dimethylformamid, Acetonitril und dergleichen. Geeignete Säuren für die Verwendung in dem Oxidationsschritt enthalten anorganische Säuren wie etwa Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren wie etwa Essigsäure, Benzoesäure und dergleichen. Die Säure sollte, wenn sie verwendet wird, in mehr als 0,1 Äquivalenten gegenüber der Verbindung der Formel 48 verwendet werden. Um eine vollständige Umwandlung zu erhalten, sollten mindestens fünf Äquivalente der Same verwendet werden. Das bevorzugte Oxidationsmittel ist Kaliumpersulfat und die Oxidation wird bevorzugt in Gegenwart von Schwefelsäure ausgeführt. Die Reaktion kann ausgeführt werden durch ein Mischen der Verbindung der Formel 48 in dem gewünschten Lösungsmittel und, sofern verwendet, in der Same. Das Oxidationsmittel kann dann in einer geeigneten Geschwindigkeit hinzugefügt werden. Die Reaktionstemperatur wird typischerweise variiert ausgehend von einem Niveau so tief wie etwa 0 °C bis hin zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels, um eine vernünftige Reaktionszeit zu erhalten, um die Reaktion abzuschließen, vorzugsweise weniger als 8 Stunden. Das gewünschte Produkt, eine Verbindung der Formel 49, kann durch Verfahren isoliert werden, die jenen bekannt sind, die Experten auf diesem Gebiet sind, einschließlich Kristallisation, Extraktion und Destillation. Geeignete Verfahren zum Umwandeln der Ester der Formel 49 zu der Carboxylsäure der Formel 2g sind schon für das Schema 16 beschrieben worden.
Verbindungen der Formel 48, in welcher R⁹ aus einem Halogen wie etwa Cl oder Br besteht, kann aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 50 hergestellt werden, wie es in dem Schema 19 gezeigt ist. SCHEMA 19
wobei R¹⁰ ein C₁-C₄ Alkyl ist.
Eine Behandlung der Verbindung der Formel 50 mit einem Halogenierungsmittel, gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, liefert die entsprechende Halogenverbindung der Formel 48 (R⁹ ist ein Halogen). Halogenierungsmittel, welche verwendet werden können, enthalten Phosphoroxyhalide, Phosphortrihalide, Phosphorpentahalide, Thionylchlorid, Dihalotrialkylphosphorane, Dihalotriphenylphosphorane, Oxalylchlorid und Phosgen. Bevorzugt sind Phosphoroxyhalide und Phosphorpentahalide. Um eine vollständige Umwandlung zu erhalten, sollten mindestens 0,33 Äquivalente an Phosphoroxyhalid gegenüber der Verbindung der Formel 50 verwendet werden (d.h. das Molverhältnis des Phosphoroxyhalids gegenüber der Verbindung der Formel 50 ist 0,33), vorzugsweise zwischen etwa 0,33 und 1,2 Äquivalenten. Um eine vollständige Umwandlung zu erhalten, sollten mindestens 0,20 Äquivalente an Phosphorpentahalid gegenüber der Verbindung der Formel 50 verwendet werden, vorzugsweise zwischen etwa 0,20 und 1,0 Äquivalenten. Verbindungen der Formel 50, in welcher R¹⁰ aus einem C₁-C₄ Alkyl besteht, werden für diese Reaktion bevorzugt. Typische Lösungsmittel für diese Halogenierung enthalten halogenierte Alkane wie etwa Dichlormethan, Chlorform, Chlorbutan und dergleichen, aromatische Lösungsmittel wie etwa Benzol, Xylol, Chlorbenzol und dergleichen, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, p-Dioxan, Diethylether und dergleichen, und polare, aprotische Lösungsmittel wie etwa Acetonitril, N,N-dimethylformamid und dergleichen. Wahlweise kann eine organische Base wie etwa Triethylamin, Pyridin, N,N-dimethylanilin oder dergleichen hinzu gegeben werden. Die Zugabe eines Katalysators wie etwa N,N-dimethylformamid ist auch eine Option. Bevorzugt ist das Verfahren, in dem das Lösungsmittel aus Acetonitril besteht und eine Base nicht vorhanden ist. Typischerweise ist weder eine Base noch ein Katalysator erforderlich, wenn Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wird. Das bevorzugte Verfahren wird durch ein Mischen der Verbindung der Formel 50 in Acetonitril ausgeführt. Das Halogenierungsreagens wird dann während einer geeigneten Zeitdauer hinzugefügt und die Mischung wird dann bei der gewünschten Temperatur so lange gehalten, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Die Reaktionstemperatur liegt typischerweise zwischen 20 °C und dem Siedepunkt des Acetonitrils und die Reaktionszeit beträgt typischerweise weniger als 2 Stunden. Die Reaktionsmasse wird dann neutralisiert mit einer anorganischen Base wie etwa Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen oder mit einer organischen Base wie etwa Natriumacetat. Das gewünschte Produkt, eine Verbindung der Formel 48, kann durch Verfahren isoliert werden, die jenen bekannt sind, die Experten auf diesem Gebiet sind, einschließlich Kristallisation, Extraktion und Destillation.
Alternativ können Verbindungen der Formel 48, in welcher R⁹ aus einem Halogen wie etwa Br oder Cl besteht, hergestellt werden durch ein Behandeln der entsprechenden Verbindungen der Formel 48, in denen R⁹ aus einem verschiedenen Halogen besteht (z.B. Cl zur Herstellung der Formel 48, in welcher R⁹ aus Br besteht) oder aus einer Sulfonatgruppe wie etwa Methansulfonat, Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat mit Wasserstoffbromid oder bzw. mit Wasserstoffchlorid. Nach diesem Verfahren wird der Halogen- oder Sulfonatsubstituent auf der Startverbindung der Formel 48 mit Br oder Cl aus dem Wasserstoffbromid bzw. Wasserstoffchlorid ersetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Dibrommethan, Dichlormethan, Essigsäure, Ethylacetat oder Acetonitril ausgeführt. Die Reaktion kann bei oder nahe bei dem atmosphärischen Druck oder über dem atmosphärischen Druck in einem Druckgefäß ausgeführt werden. Das Wasserstoffhalid als Ausgangsmaterial kann in der Form eines Gases zu dem Reaktionsgemisch hinzu gegeben werden, das die Ausgangsverbindung Formel 48 und ein Lösungsmittel enthält. Wenn R⁹ in der Ausgangsverbindung der Formel 48 aus einem Halogen wie etwa Cl besteht, dann wird die Reaktion vorzugsweise in solch einer Art und Weise ausgeführt, dass das aus der Reaktion erzeugte Wasserstoffhalid durch ein Durchperlen oder durch andere geeignete Mittel beseitigt wird. Alternativ kann das Ausgangsmaterial Wasserstoffhalid zuerst in einem inerten Lösungsmittel aufgelöst werden, in welchem es hoch löslich ist (wie etwa Essigsäure), bevor ein Kontakt mit der Ausgangsverbindung Formel 48 entweder unverdünnt oder in Lösung hergestellt wird. Auch dann, wenn R⁹ in der Ausgangsverbindung der Formel 48 aus einem Halogen wie etwa Cl besteht, wird typischerweise wesentlich mehr als ein Äquivalent an Ausgangsmaterial Wasserstoffhalid (z.B. 4 bis 10 Äquivalente) benötigt, abhängig von dem gewünschten Grad der Umwandlung. Ein Äquivalent an Ausgangsmaterial Wasserstoffhalid kann eine hohe Umwandlung liefern, wenn R⁹ in der Ausgangsverbindung der Formel 48 aus einer Sulfonatgruppe besteht, aber wenn die Ausgangsverbindung der Formel 48 mindestens eine basische Funktion (z.B. einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus) umfasst, dann wird typischerweise mehr als ein Äquivalent an Ausgangsmaterial Wasserstoffhalid benötigt. Die Reaktion kann zwischen etwa 0 und 100 °C ausgeführt werden, am geeignetesten nahe der Umgebungstemperatur (z.B. bei etwa 10 bis 40 °C) und stärker bevorzugt zwischen etwa 20 und 30 °C. Eine Zugabe eines Lewis Säurekatalysators (wie etwa Aluminiumtribromid zum Herstellen der Formel 48, in welcher R⁹ aus Br besteht) kann die Reaktion erleichtern. Das Produkt der Formel 48 wird durch gewöhnliche Verfahren isoliert, die jenen bekannt sind, die Experten auf diesem Gebiet sind, einschließlich Extraktion, Destillation und Kristallisation.
Ausgangsverbindungen Formel 48, in welchen R⁹ aus Cl oder Br besteht, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 50 hergestellt werden, wie es schon beschrieben worden ist. Ausgangsverbindungen Formel 48, in denen R⁹ aus einer Sulfonatgruppe besteht, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 50 durch Standardverfahren hergestellt werden, wie etwa durch eine Behandlung mit einem Sulfonylchlorid (z.B. Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid) und mit einer Base wie etwa mit einem tertiären Amin (z.B. Triethylamin) in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Dichlormethan.
Pyrazolcarboxylsäuren der Formel 2h, in denen R⁹ aus OCH₂CF₃ besteht, oder der Formel 2i, in denen R⁹ aus OCHF₂ besteht, können durch das in dem Schema 20 skizzierte Verfahren hergestellt werden. In diesem Verfahren wird die Verbindung der Formel 50, anstatt dass sie, wie in dem Schema 19 gezeigt ist, halogeniert wird, zu der Verbindung der Formel 51 oxidiert. Die Reaktionsbedingungen für diese Oxidation sind so, wie sie schon für die Umwandlung der Verbindung der Formel 48 zu der Verbindung der Formel 49 in dem Schema 18 beschrieben worden sind.
Die Verbindung der Formel 51 wird dann alkyliert, um die Verbindung der Formel 54 (R⁹ besteht aus OCH₂CF₃) durch einen Kontakt mit einem Alkylierungsmittel CF₃CH₂Lg (52) in Gegenwart einer Base zu bilden. In dem Alkylierungsmittel 52 ist Lg eine nukleophile, die Reaktion verlassende Gruppe wie etwa ein Halogen (z.B. Br, I), OS(O)₂CH₃ (Methansulfonat), OS(O)₂CF₃, OS(O)₂Ph-p-CH₃ (p-Toluolsulfonat) und dergleichen; Methansulfonat arbeitet gut. Die Reaktion wird ausgeführt in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent einer Base. Geeignete Basen enthalten anorganische Basen wie etwa Alkalimetall (wie etwa Lithium-, Natrium- oder Kalium-)-carbonate und -hydroxide und organische Basen wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en. Die Reaktion wird allgemein ausgeführt in einem Lösungsmittel, welches umfassen kann Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol, halogenierte Alkane wie etwa Dichlormethan, aromatische Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol und Chlorbenzol, Ether wie etwa Tetrahydrofuran und polare, aprotische Lösungsmittel wie etwa Acetonitril, N,N-dimethylformamid und dergleichen. Alkohole und polare, aprotische Lösungsmittel werden für die Verwendung mit anorganischen Basen bevorzugt. Kaliumcarbonat als Base und Acetonitril als Lösungsmittel werden bevorzugt. Die Reaktion wird typischerweise zwischen etwa 0 und 150 °C ausgeführt, verstärkt typischerweise zwischen der Umgebungstemperatur und 100 °C. SCHEMA 20
wobei R¹⁰ ein C₁-C₄ Alkyl ist und Lg eine sich abspaltende Gruppe ist.
Die Verbindung der Formel 51 kann auch alkyliert werden, um die Verbindung der Formel 55 (R⁹ besteht aus OCHF₂) durch einen Kontakt mit einem Difluorcarben, hergestellt aus CHClF₂ (53) in Gegenwart einer Base, zu bilden. Die Reaktion wird allgemein ausgeführt in einem Lösungsmittel, welches umfassen kann Ether wie etwa Tetrahydrofuran oder Dioxan und polare, aprotische Lösungsmittel wie etwa Acetonitril, N,N-dimethylformamid und dergleichen. Die Base kann ausgewählt werden aus anorganischen Basen wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid. Vorzugsweise wird die Reaktion ausgeführt unter Verwendung von Kaliumcarbonat mit N,N-dimethylformamid als das Lösungsmittel. Das Produkt der Formel 54 oder 55 kann durch herkömmliche Techniken wie etwa Extraktion isoliert werden. Die Ester können dann zu den Carboxylsäuren der Formel 2h oder 2i durch die Verfahren umgewandelt werden, die schon für die Umwandlung der Formel 43 zu der der Formel 2f in dem Schema 16 beschrieben worden sind.
Verbindungen der Formel 50 können aus den Verbindungen der Formel 44 (siehe Schema 17) hergestellt werden, wie es in dem Schema 21 skizziert ist. SCHEMA 21
wobei R¹⁰ aus einem C₁-C₄ Alkyl besteht.
In diesem Verfahren wird eine Hydrazinverbindung der Formel 44 mit einer Verbindung der Formel 56 (ein Fumaratester oder Maleatester oder eine Mischung derselben kann verwendet werden) in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels in Kontakt gebracht. Die Base ist typischerweise ein Metallalkoxidsalz wie etwa Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Lithium-tert-butoxid und dergleichen. Es sollten mehr als 0,5 Äquivalente der Base gegenüber der Verbindungen der Formel 56 verwendet werden, vorzugsweise zwischen 0,9 und 1,3 Äquivalente. Es sollten mehr als 1,0 Äquivalente der Verbindungen der Formel 44 verwendet werden, vorzugsweise zwischen 1,0 und 1,3 Äquivalente. Polare erotische und polare aprotische, organische Lösungsmittel können verwendet werden wie etwa Alkohole, Acetonitril, Tetrahydrofran, N,N-dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol. Man zieht es besonders vor, dass der Alkohol derselbe ist wie derjenige, der die Fumarat- oder Maleatester und die Alkoxidbase herstellt. Die Reaktion wird typischerweise ausgeführt durch ein Mischen der Verbindung der Formel 56 und der Base in dem Lösungsmittel. Die Mischung kann auf eine gewünschte Temperatur erhitzt oder abgekühlt werden und die Verbindung der Formel 44 kann über eine Zeitdauer hinweg hinzu gegeben werden. Typische Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktion kann unter einem größeren als dem atmosphärischen Druck ausgeführt werden, um den Siedepunkt des Lösungsmittels zu erhöhen. Temperaturen zwischen etwa 30 und 90 °C werden typischerweise bevorzugt. Die Zugabezeit kann so schnell sein wie es der Wärmeübergang erlaubt. Typische Zugabezeiten liegen zwischen 1 Minute und 2 Stunden. Die optimale Reaktionstemperatur und die Zugabezeit variieren in Abhängigkeit von den Identitätsstoffen der Verbindungen der Formel 44 und der Formel 56. Nach der Zugabe kann die Reaktionsmischung während einer Zeitdauer bei der Reaktionstemperatur gehalten werden. In Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur kann die erforderliche Haltezeit zwischen 0 bis 2 Stunden liegen. Typische Haltezeiten liegen zwischen 10 bis 60 Minuten. Die Reaktionsmasse kann dann durch ein Hinzugeben einer organischen Säure wie etwa Essigsäure und dergleichen oder einer anorganischen Säure wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen angesäuert werden. In Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und den Mitteln der Isolation kann die -CO₂R¹⁰ Funktion an der Verbindung der Formel 50 zu -CO₂H hydrolysiert werden; zum Beispiel kann die Gegenwart von Wasser in dem Reaktionsgemisch solch eine Hydrolyse fördern. Wenn die Carboxylsäure (-CO₂H) gebildet ist, dann kann sie unter Verwendung von Veresterungsverfahren, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, in -CO₂R¹⁰ zurückverwandelt werden, wobei R¹⁰ aus einem C₁-C₄ Alkyl besteht. Das gewünschte Produkt, eine Verbindung der Formel 50, kann durch Verfahren isoliert werden, die jenen bekannt sind, die Experten auf diesem Gebiet sind, einschließlich Kristallisation, Extraktion und Destillation.
Die Synthese repräsentativer Pyrazolsäuren der Formel 2j ist in dem Schema 22 dargestellt. Die Reaktion eines Dimethylaminoyliden-Ketoesters der Formel 58 mit substituierten Hydrazinen der Formel 31 ergibt die Pyrazole der Formel 59. Bemerkenswerte R^a Substituenten enthalten Alkyl und Haloalkyl, wobei 2,2,2-Trifluorethyl besonders beachtenswert ist. Die Ester der Formel 59 werden zu den Säuren der Formel 2j durch Standardverfahren der Hydrolyse umgewandelt.
SCHEMA 22
Die Synthese repräsentativer Pyrazolsäuren der Formel 2k, in denen R^b aus einer substituierten 2-Pyridylhälfte besteht, die an der 5-Position des Pyrazolringes angebracht ist, ist in dem Schema 23 dargestellt. Diese Synthese wird gemäß der in dem Schema 22 beschriebenen allgemeinen Synthese ausgeführt.
SCHEMA 23
Die Synthese sowohl der repräsentativen Pyrazolsäuren der Formel 2m als auch eine alternative Synthese der Formel 2j ist in dem Schema 24 dargestellt. Die Reaktion des Dimethylaminoyliden-Ketoesters der Formel 58 mit Hydrazin ergibt das Pyrazol der Formel 63. Die Reaktion des Pyrazols 63 mit Alkylierungsmitteln der Formel 23 (R^a-Lg, wobei Lg eine sich abspaltende Gruppe ist wie etwa ein Halogen (z.B. Br, I)), OS(O)₂CH₃ (Methansulfonat), OS(O)₂CF₃, OS(O)₂Ph-p-CH₃ (p-Toluolsulfonat) und dergleichen) liefert eine Mischung von Pyrazolen der Formeln 64 und 65. Diese Mischung von Pyrazolisomeren wird leicht getrennt durch chromatographische Verfahren und zu den entsprechenden Säuren 2m und 2j umgewandelt. Beachtenswerte R^a Substituenten enthalten Alkyl- und Haloalkylgruppen.
SCHEMA 24
Zu beachten ist sowohl die Synthese von Pyridinylpyrazolsäuren der Formel 2n, in denen R^b aus einem substituierten 2-Pyridinyl besteht und an der 3-Position des Pyrazolringes angebracht ist, als auch eine alternative Synthese der Formel 2k, dargestellt ist in dem Schema 25. Diese Synthese wird gemäß der in dem Schema 24 beschriebenen allgemeinen Synthese ausgeführt.
SCHEMA 25
Eine allgemeine Synthese der Pyrrolsäuren der Formel 2o ist in dem Schema 26 dargestellt. Eine Behandlung einer Verbindung der Formel 69 mit 2,5 Dimethoxytetrahydrofuran (70) ergibt ein Pyrrol der Formel 71. Eine Formylierung des Pyrrols 71, um das Aldehyd der Formel 72 zu liefern, kann durchgeführt werden unter Verwendung von Standard Vilsmeier-Haack Formylierungsbedingungen wie etwa N,N-dimethylformamid (DMF) und Phosphoroxychlorid. Eine Halogenierung der Verbindung der Formel 72 mit N-Halobernsteinsäureimiden (NXS) wie etwa N-Chlorbernsteinsäureimid oder N-Brombernsteinsäureimid tritt vorzugsweise an der 4-Position des Pyrrolringes auf. Die Oxidation kann unter Verwendung einer Vielfalt von Standardoxidationsbedingungen durchgeführt werden.
SCHEMA 26
Die Synthese von bestimmten Pyridinylpyrrolsäuren der Formel 2p ist in dem Schema 27 dargestellt. Die Verbindung der Formel 74, 3-Chlor-2-aminopyridin, ist eine bekannte Verbindung (siehe J. Heterocycl. Chem. 1987, 24(5), 1313-16). Eine geeignete Herstellung von 74 aus dem 2-Aminopyridin der Formel 73 umfasst Abschirmung, ortho-Metallisierung, Chlorierung und eine nachfolgende Aufhebung der Abschirmung. Die restliche Synthese wird gemäß der in dem Schema 26 beschriebenen allgemeinen Synthese durchgeführt.
SCHEMA 27
Man glaubt, dass ein Experte auf diesem Gebiet unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Umfang nutzen kann. Die folgenden Beispiele dienen daher lediglich illustrativen Zwecken, und sie sollen nicht, in welcher Weise auch immer, die Offenbarung begrenzen. Die Schritte in den folgenden Beispielen illustrieren ein Verfahren für einen jeden Schritt in der gesamten synthetischen Transformation, und das Ausgangsmaterial für einen jeden Schritt muss nicht notwendigerweise durch einen besonderen präparativen Schritt hergestellt worden sein, dessen Verfahren in anderen Beispielen oder Schritten beschrieben ist. Prozentangaben sind Gewichtsprozente mit der Ausnahme für chromatographische Lösungsmittelmischungen oder dort, wo es anderweitig angezeigt ist. Teile und Prozentangaben für chromatographische Lösungsmittelmischungen sind auf das Volumen bezogen, es sei denn, etwas anderes ist angezeigt. ¹H NMR Spektren sind in ppm unterhalb von Tetramethylsilan wiedergegeben; "s" bedeutet Singulett, "d" bedeutet Dublett, "t" bedeutet Triplett, "q" bedeutet Quartett, "m" bedeutet Multiplett, "dd" bedeutet Dublett der Dubletten, "dt" bedeutet Dublett der Tripletts, und "br s" bedeutet ein breites Singulett.
BEISPIEL 1
Herstellung von 2-[3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-6-chlor-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
Schritt A: Herstellung von 2-Amino-3-methyl-5-chlorbenzoesäure
Zu einer Lösung von 2-Amin-3-methylbenzoesäure (Aldrich, 15,0 g, 99,2 mMol) in N,N-dimethylformamid (50 mL) wird N-chlorbernsteinsäureimid (13,3 g, 99,2 mMol) hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wird auf 100 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten erwärmt. Die Wärme wird entfernt und die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und ermöglicht, über Nacht stehen zu bleiben. Die Reaktionsmischung wird dann langsam in Eiswasser (250 ml) gegossen, um einen weißen Feststoff abzusetzen. Der Feststoff wird filtriert und viermal mit Wasser gewaschen und dann in Ethylacetat (900 mL) aufgenommen. Die Ethylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, verdampft unter einem verminderten Druck und der restliche Feststoff wird mit Ether gewaschen, um das gewünschte Zwischenprodukt als einen weißen Feststoff (13,9 g) zu liefern.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,11 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).
Schritt B: Herstellung von 3-Brom-N,N-dimethyl-1H-pyrazol-1-Sulfonamid
Zu einer Lösung von N-Dimethylsulfamoylpyrazol (440 g, 0,251 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (500 mL) bei –78 °C wird tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 105,5 ml, 0,264 mol) hinzugegeben, während die Temperatur unter –60 °C gehalten wird. Ein dicker Feststoff bildet sich während der Zugabe. Bei Abschluss der Zugabe wird die Reaktionsmischung während einer Zeitdauer von zusätzlichen 15 Minuten aufrechterhalten, nach welcher Zeit eine Lösung von 1,2-Dibrom-tetrachlorethan (90 g, 0,276 Mol) in Tetrahydrofuran (150 mL) tropfenweise hinzugegeben wird, während die Temperatur unter –70 °C gehalten wird. Die Reaktionsmischung schlägt in ein helles, klares Orange um; das Umrühren wird während einer Zeitdauer von zusätzlichen 15 Minuten fortgesetzt. Das –78 °C Bad wird entfernt und die Reaktion wird mit Wasser (600 mL) abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan (4 ×) extrahiert und das organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird weiter gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethanhexan (50:50) als Elutionsmittel, um das Titelprodukt als ein klares, farbloses Öl zu liefern (57,04 g).
¹H NMR (CDCl₃) δ 3,07 (d, 6H), 6,44 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).
Schritt C: Herstellung von 3-Brompyrazol
Zu Trifluoressigsäure (70 ml) wird langsam 3-Brom-N,N-dimethyl-1H-pyrazol-1-sulfonamid (d.h.. das Brompyrazolprodukt des Schrittes B) (57,04 g) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer von 30 Minuten umgerührt und dann bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wird in Hexan aufgenommen, unlösliche Feststoffe werden herausfiltriert und das Hexan wird verdampft, um das Rohprodukt as ein Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wird weiter gereinigt durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan (10:90) als Elutionsmittel, um ein Öl zu liefern. Das Öl wird in Dichlormethan aufgenommen, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, mit Dichlormethan (3 ×) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (25,9 g), m.p. 61–64 °C (m.p. = melting point = Schmelzpunkt) zu liefern.
¹H NMR (CDCl₃) δ 6,37 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 12,4 (br s, 1H).
Schritt D: Herstellung von 2-(3-Brom-1H-pyrazol-1-yl)-3-chlorpyridin
Zu einer Mischung von 2,3-Dichlorpyridin (27,4 g, 185 mMol) und 3 Brompyrazol (d.h. das Produkt des Schrittes C) (25,4 g, 176 mMol) in trockenem N,N-dimethylformamid (88 mL) wird Kaliumcarbonat (48,6 g, 352 mMol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wird auf 125 °C während einer Zeitdauer von 18 Stunden erhitzt.. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser geschüttet (800 mL). Ein Niederschlag bildet sich. Die niedergechlagenen Feststoffe werden während einer Zeitdauer von 1,5 Stunden umgerührt, filtriert und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Der feste Filterkuchen wird in Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit Wasser, 1N Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlauge gewaschen. Die organischen Extrakte werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert., um 39,9 g eines pinkfarbenen Feststoffes zu ergeben. Der rohe Feststoff wird in Hexan suspendiert und kräftig während einer Zeitdauer von 1 Stunde umgerührt. Die Feststoffe werden filtriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, um das Titelprodukt als ein gebrochen weißes Pulver zu liefern (30,4 g), dessen Reinheitsgrad gemäß NMR auf > 94 % bestimmt worden ist. Dieses Material wird ohne eine weitere Reinigung im Schritt D verwendet.
¹H NMR (CDCl₃) δ 6,52 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (s, 114), 8,43 (d, 1H).
Schritt E: Herstellung von 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxylsäure
Zu einer Lösung von 2-(3-Brom-1H-pyrazol-1-yl)-3-chlorpyridin (d.h. das Pyrazolprodukt des Schrittes D) (30,4 g, 118 mMol) in trockenem Tetrahydrofran (250 mL) bei –76 °C wird tropfenweise eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (118 mMol) in Tetrahydrofran mit solch einer Geschwindigkeit hinzugegeben, dass die Temperatur unter –71 °C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten bei –76 °C umgerührt, und Kohlenstoffdioxid wird dann während einer Zeitdauer von 10 Minuten hindurchgeperlt, was eine Erwärmung auf –57 °C verursacht. Die Reaktionsmischung wird auf –20 °C erwärmt und mit Wasser abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und dann in Wasser (1 L) und Ether (500 mL) aufgenommen, und dann wird wässrige Natriumhydroxidlösung (1 N, 20 mL) hinzugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ether gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Die niedergeschlagenen Feststoffe werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das Titelprodukt als einen dunkelgelben, hellbraunen Feststoff (27,7 g) zu ergeben. (Ein Produkt aus einem anderen Durchlauf, der einem ähnlichen Verfahren folgt, schmilzt bei 200–201 °C.)
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,25 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Schritt F: Herstellung von 2-[3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-6-chlor-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
Methansulfonylchlorid (1,0 ml, 1,5 g, 13 mMol) wird in Acetonitril (10 mL) aufgelöst und die Mischung wird auf –5 °C abgekühlt. Eine Lösung von 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxylsäure (d.h. das Pyrazolcarboxylsäureprodukt des Schrittes E) (3,02 g, 10 mMol) und Pyridin (1,4 mL, 1,4 g, 17 mMol) in Acetonitril (10 mL) wird tropfenweise über eine Zeitdauer von fünf Minuten bei –5 bis 0 °C hinzugegeben. Eine Aufschlämmung bildet sich während der Zugabe. Die Mischung wird während einer Zeitdauer von fünf Minuten bei dieser Temperatur umgerührt, und dann wird eine Mischung von 2-Amino-3 methyl-5-Chlorbenzoesäure (d.h. das Produkt des Schrittes A) (1,86 g, 10 mMol) und Pyridin (2,8 mL, 2,7 g, 35 mMol) in Acetonitril (10 mL) hinzugegeben, wobei mit mehr Acetonitril (5 mL) gespült wird. Die Mischung wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten bei –5 bis 0 °C umgerührt, und dann wird Methansulfonylchlorid (1,0 mL 1,5 mL, 13 mMol) in Acetonitril (5 ml) tropfenweise über eine Zeitdauer von fünf Minuten bei einer Temperatur von –5 bis 0 °C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird während einer Zeitdauer von weiteren 15 Minuten bei dieser Temperatur umgerührt, dann wird es ihr erlaubt, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen, und sie wird dann während einer Zeitdauer von 4 Stunden umgerührt. Wasser (20 mL) wird tropfenweise hinzugegeben und die Mischung wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten umgerührt. Die Mischung wird filtriert und die Feststoffe werden mit 2:1 Acetonitril-Wasser (3 × 3 mL), dann mit Acetonitril (2 × 3 mL) gewaschen und unter Stickstoff getrocknet, um das Titelprodukt als ein hellgelbes Pulver, 4,07 g (90,2 % Rohertrag), zu ergeben, welches bei 203–205 °C schmilzt. Eine HPLC-Analyse des Produktes unter Verwendung einer Zorbax^® RX-C8 Chromatographiesäule (Phasenumkehrsäule, hergestellt von Agilent Technologies, die n-Octyldimethylsilylgruppen enthält, die an 5-mm poröse Mikrokugeln aus Siliciumdioxid mit 80 Å Porengröße gebunden sind) (4,6 mm × 25 cm, Elutionsmittel 25–95% Acetonitril/pH 3 Wasser) zeigt einen größeren Scheitelwert entsprechend der Titelverbindung und weist 95,7 % der gesamten Chromatogrammscheitelfläche auf.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,72 (s, 3H) 7,52 (s, 1H), 7,72–7,78 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).
BEISPIELE 2–5
Herstellung von 2-[3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-6-chlor-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on in alternativen Lösungsmitteln

Die Beispiele 2–5 werden nach dem für das Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, Schritt F, durchgeführt mit der Ausnahme, dass die in der Tabelle 1 gezeigten Lösungsmittel anstelle von Acetonitril verwendet werden. In denjenigen Fällen, wo das Filtrat zwei Phasen bildet, werden die organischen Phasen getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, und der Rest wird mit Acetonitril titriert, um eine zweite Ausbeute an 2-[3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-6-chlor-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on zu ergeben, obwohl dies von niedrigerer Reinheit ist. TABELLE 1

Beispiel	Lösungsmittel	Erste Ausbeute (% Ertrag)	Zweite Ausbeute (% Ertrag)	Gesamtertrag %
2	Ethylacetat	62,2	21	83,3
3	Aceton	86,2	–	86,2
4	Tetrahydrofuran	58,9	21	80,0
5	Dichlormethan	79,5	10	89,7

BEISPIELE 6–10
Herstellung von 2-[3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-6-chlor-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on mit alternativen Basen
Die Beispiele 6–10 werden nach dem für das Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, Schritt F, durchgeführt mit der Ausnahme, dass die in der Tabelle 2 gezeigten Basen anstelle von Pyridin verwendet werden. In einem jeden Fall ist die molare Menge der verwendeten Base dieselbe wie die molare Menge des Pyridins, für welches sie substituiert wird. TABELLE 2

Beispiel base % Ertrag HPLC Fläche %

6 3-Picolin 92,4 95,2

7 2,6-Lutidin 95,5 92,1

8 Collidin 90,4 78,1

9 2-Picolin 93,3 90,2

10 4-Picolin 68,5 78,0
BEISPIELE 11–12
Herstellung von 2-[3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-6-chlor-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on in alternativen Sulfonylchloriden
Die Beispiele 11–12 werden nach dem für das Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, Schritt F, durchgeführt mit der Ausnahme, dass die in der Tabelle 3 gezeigten Sulfonylchloride anstelle von Methansulfonylchlorid verwendet werden. In einem jeden Fall ist die molare Menge des verwendeten Sulfonylchlorids dieselbe wie die molare Menge des Methansulfonylchlorids, für welches es substituiert wird. TABELLE 3

Beispiel Sulfonylchlorid % Ertrag HPLC Fläche %

11 Benzolsulfonylchlorid 887,5 96,5

12 n-Propansulfonylchlorid 93,5 95,0
BEISPIEL 13
Herstellung von 6-Chlor-2-[3-chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
Schritt A: Herstellung von 3-Chlor-N,N-dimethyl-1H-pyrazol-1-sulfonamid
Zu einer Lösung von N-Dimethylsulfamoylpyrazol (188,0 g, 1,07 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (1500 mL) bei –78 °C wird tropfenweise eine Lösung von 2,5 M n-Butyllithium (472 mL, 1,18 Mol) in Hexan hinzugegeben, während die Temperatur unter –65 °C gehalten wird. Bei Abschluss der Zugabe wird die Reaktionsmischung bei –78 °C während einer Zeitdauer von weiteren 45 Minuten gehalten, nach welcher Zeit eine Lösung von Hexachlorethan (279 g, 1,18 Mol) in Tetrahydrofuran (120 mL) tropfenweise hinzugegeben wird. Die Reaktionsmischung wird während einer Zeitdauer von einer Stunde bei –78 °C gehalten, auf –20 °C erwärmt und dann mit Wasser (1 L) abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan (4 × 500 mL) extrahiert; die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird weiter durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (160 g) zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃) δ 3,07 (d, 6H), 6,33 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
Schritt B: Herstellung von 3-Chlorpyrazol
Zu Trifluoressigsäure (290 mL) wird tropfenweise 3-Chlor-N,N-dimethyl-1H-pyrazol-1-sulfonamid (d.h. das Chlorpyrazolprodukt des Schrittes A) (160 g) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer von 1,5 Stunden umgerührt und dann bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wird in Hexan aufgenommen, unlösliche Feststoffe werden herausfiltriert und das Hexan wird konzentriert, um das Rohprodukt as ein Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wird weiter durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (40:60) als Elutionsmittel, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (64,44 g) zu liefern.
¹H NMR (CDCl₃) δ 6,39 (2, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H).
Schritt C: Herstellung von 3-Chlor-2-(3-chlor-1H-pyrazol-1-yl)pyridin
Zu einer Mischung von 2,3-Dichlorpyridin (92,60 g, 0,629 Mol) und 3-Chlorpyrazol (d.h. das Produkt des Schrittes B) (64,44 g, 0,629 mol) in N,N-dimethylformamid (400 mL) wird Kaliumcarbonat (147,78 g, 1,06 Mol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wird dann auf 100 °C während einer Zeitdauer von 36 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam in Eiswasser geschüttet. Die niedergechlagenen Feststoffe werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Der feste Filterkuchen wird in Ethylacetat aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird auf Silicagel unter Verwendung von 20 % Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (39,75 g) zu liefern.
¹H NMR (CDCl₃) δ 6,43 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,41 (d, 1H).
Schritt D: Herstellung von 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxylsäure
Zu einer Lösung von 3-Chlor-2-(3-chlor-1H-pyrazol-1-yl)pyridin (d.h. das Pyrazolprodukt des Schrittes C) (39,75 g, 186 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (400 mL) bei –78 °C wird tropfenweise eine Lösung von 2,0 M Lithiumdiisopropylamid (93 mL, 186 mMol) in Tetrahydrofuran hinzugegeben. Kohlenstoffdioxid wird während einer Zeitdauer von 14 Minuten durch die bernsteinfarbene Lösung hindurchgeperlt, nach welcher Zeit die Lösung hell braungelb wird. Die Reaktion wird mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Ether (2 × 500 mL) extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden mit 6 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 500 mL) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Titelprodukt als ein gebrochen weißes Pulver zu liefern (42,96 g). (Ein Produkt aus einem anderen Durchlauf, der einem ähnlichen Verfahren folgt, schmilzt bei 198–199 °C.)
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 6,99 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
Schritt E: Herstellung von 6-Chlor-2-[3-chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
Methansulfonylchlorid (1,0 mL, 1,5 g, 13 mMol) wird in Acetonitril (10 mL) aufgelöst und die Mischung wird auf –5 °C abgekühlt. Eine Lösung von 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxylsäure (d.h. das Carboxylsäureprodukt des Schrittes D) (2,58 g, 10 mMol) und Pyridin (1,4 mL, 1,4 g, 17 mMol) in Acetonitril (10 mL) wird tropfenweise über eine Zeitdauer von fünf Minuten bei –5 bis 0 °C hinzugegeben. Eine Aufschlämmung bildet sich während der Zugabe. Die Mischung wird während einer Zeitdauer von fünf Minuten bei dieser Temperatur umgerührt und dann wird eine Mischung von 2-Amino-3 methyl-5-Chlorbenzoesäure (d.h. das Produkt aus Beispiel 1, Schritt A) (1,86 g, 10 mMol) alles auf einmal hinzu gegeben. Dann wird eine Lösung von Pyridin (2,8 mL, 2,7 g, 35 mMol) in Acetonitril (10 mL) tropfenweise über eine Zeitdauer von fünf Minuten bei –5 bis 0 °C hinzugegeben. Die Mischung wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten bei –5 bis 0 °C umgerührt, und dann wird Methansulfonylchlorid (1,0 mL 1,5 g, 13 mMol) in Acetonitril (5 ml) tropfenweise über eine Zeitdauer von fünf Minuten bei –5 bis 0 °C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten bei dieser Temperatur umgerührt, dann wird es ihr erlaubt, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen, und sie wird dann während einer Zeitdauer von 4 Stunden umgerührt. Wasser (15 mL) wird tropfenweise hinzugegeben und die Mischung wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten umgerührt. Die Mischung wird dann filtriert und die Feststoffe werden mit 2:1 Acetonitril-Wasser (3 × 3 mL), dann mit Acetonitril (2 × 3 mL) gewaschen und unter Stickstoff getrocknet, um das Titelprodukt als ein hellgelbes Pulver, 3,83 g (94,0 % Rohertrag), zu ergeben, welches bei 199–201 °C schmilzt. Eine HPLC-Analyse des Produktes unter Verwendung einer Zorbax^® RX-C8 Chromatographiesäule (4,6 mm × 25 cm, Elutionsmittel 25–95% Acetonitril/pH 3 Wasser) zeigt einen größeren Scheitelwert entsprechend der Titelverbindung und weist 97,8 % der gesamten Chromatogrammscheitelfläche auf.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,72 (s, 3H) 7,48 (s, 1H), 7,74–7,80 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).
BEISPIEL 14
Herstellung von einer Mischung aus 2-[3-Brom-1-(3,4-dichlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-6-chlor-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on und 2-[3-Brom-1-(3,6-dichlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-6-chlor-8-nethyl-4H-3,1 benzoxaziu-4-on
Die Herstellung erfolgt nach dem oben fix die Herstellung von Beispiel 13 beschriebenen Verfahren mit der Ausnahme, dass eine Mischung aus 3-Brom-1-(3,4-dichlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxylsäure und 3-Brom-1-(3,6-dichlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxylsäure (Mischung von Isomeren, 3,37 g, 10 mMol) anstelle von 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxylsäure verwendet wird. Die Mischung der Titelverbindung erhält man als hellgelbe Feststoffe, 4,35 g (89,4 % Rohertrag), m.p. (m.p. = melting point = Schmelzpunkt) 195–210 °C. Eine HPLC-Analyse des Produktes auf einer Zorbax^® RX-C8 Chromatographiesäule (4,6 mm × 25 cm, Elutionsmittel 25–95% Acetonitril/pH 3 Wasser) zeigt 86,9 % Fläche für die Mischung von Isomeren.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,75 und 1,80 (jedes s, insgesamt 3H), 7,56 und 7,56 (jedes s, insgesamt 1H), 7,80 und 7,90 (jedes m, insgesamt 2H), 7,96 und 8,12 (jedes d, insgesamt 1H), 8,44 und 8,61 (jedes d, insgesamt 1H).
BEISPIEL 15
Herstellung von 2-[3-Brom-1-(3-chlor-1-oxido-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-6-chlor-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
Methansulfonylchlorid (0,50 mL, 0,74 g, 6,5 mMol) wird in Acetonitril (5 mL) aufgelöst und die Mischung wird auf –5 °C abgekühlt. Eine Mischung von 3-Chlor-1-(3-chlor-1-oxido-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxylsäure (1,59 g, 5,0 mMol) und Pyridin (0,69 mL, 0,67 g, 8,5 mMol) in Acetonitril (5 mL) bildet eine Aufschlämmung und wird tropfenweise über eine Zeitdauer von fünf Minuten bei –5 bis 0 °C hinzugegeben. Die Mischung wird während einer Zeitdauer von fünf Minuten bei dieser Temperatur umgerührt, dann wird 2-Amino-3 methyl-5-Chlorbenzoesäure (d.h. das Produkt aus Beispiel 1, Schritt A) (0,93 g, 5,0 mMol) alles auf einmal hinzugegeben. Dann wird eine Lösung von Pyridin (1,4 mL, 1,4 g, 17 mMol) in Acetonitril (2,5 mL) tropfenweise über eine Zeitdauer von fünf Minuten bei –5 bis 0 °C hinzugegeben. Die Mischung wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten bei –5 bis 0 °C umgerührt, dann wird Methansulfonylchlorid (0,50 mL, 0,74 g, 6,5 mMol) in Acetonitril (2,5 ml) tropfenweise über eine Zeitdauer von fünf Minuten bei –5 bis 0 °C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten bei dieser Temperatur umgerührt, dann wird es ihr erlaubt, sich langsam auf Raumtemperatur zu erwärmen, und sie wird dann während einer Zeitdauer von 3 Stunden umgerührt. Wasser (7,5 mL) wird tropfenweise hinzugegeben und die Mischung wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten umgerührt. Die Mischung wird dann filtriert und die Feststoffe werden mit 2:1 Acetonitril-Wasser (3 × 1,5 mL), dann mit Acetonitril (2 × 1,5 mL) gewaschen und unter Stickstoff getrocknet, um die Titelverbindung als ein gebrochen weißes Pulver, 2,05 g (87,6 % Rohertrag), zu liefern, m.p. (m.p. = melting point = Schmelzpunkt) 240–245 °C (zerfallen). Eine HPLC-Analyse des Produktes auf einer Zorbax^® RX-C8 Chromatographiesäule (4,6 mm × 25 cm, Elutionsmittel 25–95% Acetonitril/pH 3 Wasser) zeigt 96,1 % Fläche der Titelverbindung.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,87 (s, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,66–7,74 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,52 (d, 1H).
Nach den hierin beschriebenen Methoden und Verfahren zusammen mit den nach dem Stand der Technik bekannten Methoden können die folgenden Verbindungen der Tabelle 4 hergestellt werden.
TABELLE 4

R⁴	R⁵	R⁹	R⁷	R⁴	R⁵	R⁹	R⁷	R⁴	R⁵	R⁹	R⁵
CH₃	F	CF₃	Cl	Cl	F	CF₃	Cl	CH₃	F	OCH₂CF₃	Cl
CH₃	F	CF₃	Br	Cl	F	CF₃	Br	CH₃	F	OCH₂CF₃	Br
CH₃	F	Cl	Cl	Cl	F	Cl	Cl	CH₃	F	OCBF₂	Cl
CH₃	F	Cl	Br	Cl	F	Cl	Br	CH₃	F	OCHF₂	Br
CH₃	F	Br	Cl	Cl	F	Br	Cl	Cl	F	OCH₂CF₃	Cl
CH₃	F	Br	Br	Cl	F	Br	Br	Cl	F	OCH₂CF₃	Br
CH₃	Cl	CF₃	Cl	Cl	Cl	CF₃	Cl	Cl	F	OCHF₂	Cl
CH₃	Cl	CF₃	Br	Cl	Cl	CF₃	Br	Cl	F	OCHF₂	Br
CH₃	Cl	Cl	Cl	Cl	Cl	Cl	Cl	CH₃	Cl	OCH₂CF₃	Cl
CH₃	Cl	Cl	Br	Cl	Cl	Cl	Br	CH₃	Cl	OCH₂CF₃	Br
CH₃	Cl	Br	Cl	Cl	Cl	Br	Cl	CH₃	Cl	OCHF₂	Cl
CH₃	Cl	Br	Br	Cl	Cl	Br	Br	CH₃	Cl	OCHF₂	Br
CH₃	Br	CF₃	Cl	Cl	Br	CF₃	Cl	Cl	Cl	OCH₂CF₃	Cl
CH₃	Br	CF₃	Br	Cl	Br	CF₃	Br	Cl	Cl	OCH₂CF₃	Br
CH₃	Br	Cl	Cl	Cl	Br	Cl	Cl	Cl	Cl	OCHF₂	Cl
CH₃	Br	Cl	Br	Cl	Br	Cl	Br	Cl	Cl	OCHF₂	Br
CH₃	Br	Br	Cl	Cl	Br	Br	Cl	CH₃	Br	OCH₂CF₃	Cl
CH₃	Br	Br	Br	Cl	Br	Br	Br	CH₃	Br	OCH₂CF₃	Br
CH₃	I	CF₃	Cl	Cl	I	CF₃	Cl	CH₃	Br	OCHF₂	Cl
CH₃	I	CF₃	Br	Cl	I	CF₃	Br	CH₃	Br	OCHF₂	Br
CH₃	I	Cl	Cl	Cl	I	Cl	Cl	Cl	Br	OCH₂CF₃	Cl
CH₃	I	Cl	Br	Cl	I	Cl	Br	Cl	Br	OCH₂CF₃	Br
CH₃	I	Br	Cl	Cl	I	Br	Cl	Cl	Br	OCHF₂	Cl
CH₃	I	Br	Br	Cl	I	Br	Br	Cl	Br	OCHF₂	Br
CH₃	CF₃	CF₃	Cl	Cl	CF₃	CF₃	Cl	Cl	I	OCH₂CF₃	Cl
CH₃	CF₃	CF₃	Br	Cl	CF₃	CF₃	Br	Cl	I	OCH₂CF₃	Br
CH₃	CF₃	Cl	Cl	Cl	CF₃	Cl	Cl	Cl	I	OCHF₂	Cl
CH₃	CF₃	Cl	Br	Cl	CF₃	Cl	Br	Cl	I	OCHF₂	Br
CH₃	CF₃	Br	Cl	Cl	CF₃	Br	Cl	CH₃	I	OCH₂CF₃	Cl

R⁴	R⁵	R⁹	R⁷	R⁴	R⁵	R⁹	R⁷	R⁴	R⁵	R⁹	R⁷
CH₃	CF₃	Br	Br	Cl	CF₃	Br	Br	CH₃	I	OCH₂CF₃	Br
CH₃	Cl	Cl	Cl	Cl	Cl	Cl	Cl	CH₃	I	OCHF₂	Cl
F	F	CF₃	Cl	Br	F	CF₃	Cl	CH₃	I	OCHF₂	Br
F	F	CF₃	Br	Br	F	CF₃	Br	Cl	CF₃	OCH₂CF₃	Cl
F	F	Cl	Cl	Br	F	Cl	Cl	Cl	CF₃	OCH₂CF₃	Br
F	F	Cl	Br	Br	F	Cl	Br	Cl	CF₃	OCHF₂	Cl
F	F	Br	Cl	Br	F	Br	Cl	Cl	CF₃	OCHF₂	Br
F	F	Br	Br	Br	F	Br	Br	CH₃	CF₃	OCH₂CF₃	Cl
F	Cl	CF₃	Cl	Br	Cl	CF₃	Cl	CH₃	CF₃	OCH₂CF₃	Br
F	Cl	CF₃	Br	Br	Cl	CF₃	Br	CH₃	CF₃	OCHF₂	Cl
F	Cl	Cl	Cl	Br	Cl	Cl	Cl	CH₃	CF₃	OCHF₂	Br
F	Cl	Cl	Br	Br	Cl	Cl	Br	Br	F	OCH₂CF₃	Cl
F	Cl	Br	Cl	Br	Cl	Br	Cl	Br	F	OCH₂CF₃	Br
F	Cl	Br	Br	Br	Cl	Br	Br	F	F	OCH₂CF₃	Cl
F	Br	CF₃	Cl	Br	Br	CF₃	Cl	F	F	OCH₂CF₃	Br
F	Br	CF₃	Br	Br	Br	CF₃	Br	Br	Cl	OCH₂CF₃	Cl
F	Br	Cl	Cl	Br	Br	Cl	Cl	Br	Cl	OCH₂CF₃	Br
F	Br	Cl	Br	Br	Br	Cl	Br	F	Cl	OCH₂CF₃	Cl
F	Br	Br	Cl	Br	Br	Br	Cl	F	Cl	OCH₂CF₃	Br
F	Br	Br	Br	Br	Br	Br	Br	Br	Br	OCH₂CF₃	Cl
F	I	CF₃	Cl	Br	I	CF₃	Cl	Br	Br	OCH₂CF₃	Br
F	I	CF₃	Br	Br	I	CF₃	Br	F	Br	OCH₂CF₃	Cl
F	I	Cl	Cl	Br	I	Cl	Cl	F	Br	OCH₂CF₃	Br
F	I	Cl	Br	Br	I	Cl	Br	F	Br	OCHF₂	Cl
F	I	Br	Cl	Br	I	Br	Cl	F	Br	OCHF₂	Br
F	I	Br	Br	Br	I	Br	Br	Br	I	OCH₂CF₃	Cl
F	CF₃	CF₃	Cl	Br	CF₃	CF₃	Cl	Br	I	OCH₂CF₃	Br
F	CF₃	CF₃	Br	Br	CF₃	CF₃	Br	Br	I	OCHF₂	Cl
F	CF₃	Cl	Cl	Br	CF₃	Cl	Cl	Br	I	OCHF₂	Br
F	CF₃	Cl	Br	Br	CF₃	Cl	Br	F	I	OCH₂CF₃	Cl
F	CF₃	Br	Cl	Br	CF₃	Br	Cl	F	I	OCH₂CF₃	Br
F	CF₃	Br	Br	Br	CF₃	Br	Br	Br	CF₃	OCH₂CF₃	Cl
F	F	OCHF₂	Cl	Br	F	OCHF₂	Cl	Br	CF₃	OCH₂CF₃	Br
F	F	OCHF₂	Br	Br	F	OCHF₂	Br	Br	CF₃	OCHF₂	Cl
F	Cl	OCHF₂	Cl	Br	Cl	OCHF₂	Cl	Br	CF₃	OCHF₂	Br
F	Cl	OCHF₂	Br	Br	Cl	OCHF₂	Br	F	CF₃	OCH₂CF₃	Cl
F	I	OCHF₂	Cl	Br	Br	OCHF₂	Cl	F	CF₃	OCH₂CF₃	Br
F	I	OCHF₂	Br	Br	Br	OCHF₂	Br	F	CF₃	OCHF₂	Cl
								F	CF₃	OCHF₂	Br

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung kondensierter Oxazinone kann verwendet werden, um eine breite Vielfalt von Verbindungen der Formel 1 herzustellen, die als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Pflanzenschutzmitteln, Pharmazeutika und von anderen Feinchemikalien nützlich sind. Das Schaubild 4 listet Beispiele von kondensierten Oxazinonen auf, welche gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung aus den entsprechenden Carboxylsäuren der Formel 2 und den ortho-Aminocarboxylsäuren der Formel 5 hergestellt werden können, einschließlich kondensierter Oxazinone, welche bei der Herstellung von Produkten nützlich sind, die eine antivirale, nematizide, mikrobiozide, akarizide, fungizide und herbizide Nützlichkeit aufweisen. Diese Beispiele sollen der Illustration, aber nicht der Begrenzung des vielfältigen Anwendungsumfanges des Verfahrens der vorliegenden Erfindung dienen. Andere Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung herstellbar sind, können zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten nützlich sein, welche zusätzliche Nützlichkeiten aufweisen wie etwa eine Antitumoraktivität, antiallergene Aktivität, eine Protease hemmende Aktivität usw..
Schaubild 4
Weiterhin können, wie es in dem Schema A gezeigt ist, Verbindungen der Formel 1 dazu verwendet werden, um Verbindungen der Formel II durch eine Reaktion mit Nukleophilen (Nuc), wahlweise in Gegenwart einer zusätzlichen Base, herzustellen.
SCHEMA A
Wie in dem Schema 28 gezeigt, führt die Reaktion der Formel 1 mit Nukleophilen der Formel 77, in der R^d eine wahlweise substituierte Kohlenstoffhälfte (d.h. Alkohole) sein kann, zu Estern der Formel IIa. Eine Reaktion der Formel 1 mit Nukleophilen der Formel 78, in welcher R^e und R^f unabhängig ein H oder eine wahlweise substituierte Kohlenstoffhälfte (d.h. Ammoniak, primäre Amine oder sekundäre Amine) darstellen können, führt zu Amiden der Formel IIb.
SCHEMA 28
Typische Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel IIb enthalten eine Kombination eines Amins der Formel 78 mit dem kondensierten Oxazinon der Formel 1. Die Reaktion kann unverdünnt oder in einer Vielfalt von geeigneten Lösungsmitteln ablaufen einschließlich von Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan oder Chloroform mit optimalen Temperaturen, die von der Raumtemperatur bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels reichen. Hinsichtlich von Referenzen auf die Chemie von heterocyclischen, kondensierten Oxazinonen siehe Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2803–2812 und die darin zitierten Referenzen.
Als ein besonderes Beispiel sind Verbindungen der Formel Ia nützlich zum Herstellen der Verbindungen der Formel III.
wobei in dieser Formel:
X aus N oder CR⁶ besteht;
Y aus N oder CH besteht;
R¹ aus H besteht;
R² aus H oder CH₃ besteht;
R³ aus C₁-C₆ Alkyl besteht;
R⁴ aus C₁-C₄ Alkyl oder einem Halogen besteht;
R⁵ aus H, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Haloalkyl oder Halogen besteht;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander darstellen: H, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Haloalkyl, Halogen, CN oder C₁-C₄ Haloalkoxy;
R⁸ darstellt: H, C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, C₂-C₄ Alkynyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₁-C₄ Haloalkyl, C₂-C₄ Haloalkenyl, C₂-C₄ Haloalkynyl, C₃-C₆ Halocycloalkyl, Halogen, CN, NO₂, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Haloalkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, C₁-C₄ Alkylsulfinyl, C₁-C₄ Alkylsulfonyl, C₁-C₄ Alkylamino, C₂-C₈ Dialkylamino, C₃-C₆ Cycloalkylamino, (C₁-C₄ Alkyl)(C₃-C₆ Cycloalkyl)amino, C₂-C₄ Alkylcarbonyl, C₂-C₆ Alkoxycarbonyl, C₂-C₆ Alkylaminocarbonyl, C₃-C₈ Dialkylaminocarbonyl oder C₃-C₆ Trialkylsilyl;
R⁹ darstellt: CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, S(O)_pCF₃, S(O)_pCHF₂ oder Halogen; und
p eine Zahl von dem Wert 0, 1 oder 2 ist;
Verbindungen der Formel III sind nützlich als Insektizide, wie sie zum Beispiel beschrieben sind sowohl in der PCT Veröffentlichung No. WO 01/70671 , veröffentlicht am 27. September 2001, als auch in der U.S. Patentanmeldung 60/324173, eingereicht am 21. September 2001, in der U.S. Patentanmeldung 60/323941, eingereicht am 21. September 2001 und in der U.S. Patentanmeldung 60/369661, eingereicht am 2. April 2002. Die Herstellung von Verbindungen der Formel 1a und der Formel III ist beschrieben in der U.S. Patentanmeldung 60/400356, eingereicht am 31. Juli 2002 [BA9307 US PRV], und in der U.S. Patentanmeldung 60/446451, eingereicht am 11. Februar 2003 [BA9307 US PRV1], und hierdurch sind diese Patente hierin in ihrem vollen Umfang durch Referenz mit einbezogen; als auch in der U.S. Patentanmeldung 60/369659, eingereicht am 2. April 2002 und in der U.S Patentanmeldung 60/369660, eingereicht am 2. April 2002.
Verbindungen der Formel III können durch die Reaktion von Benzoxazinonen der Formel 1a mit C₁-C₆ Alkylaminen und (C₁-C₆ Alkyl)(methyl)aminen der Formel 79 hergestellt werden, so wie es in dem Schema 29 dargestellt ist.
SCHEMA 29
Die Reaktion kann unverdünnt oder in einer Vielfalt von geeigneten Lösungsmitteln ablaufen einschließlich von Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan oder Chloroform mit optimalen Temperaturen, die von der Raumtemperatur bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels reichen. Die allgemeine Reaktion von Benzoxazinonen mit Aminen, um Anthranilamide herzustellen, ist in der chemischen Literatur gut dokumentiert. Für einen Überblick über die Chemie der Benzoxazinone siehe Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095–2103 und die darin zitierten Referenzen. Siehe auch Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563–588.
Zu beachten sind Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel 1a oder der Formel III, in welchen R⁹ aus CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃ oder aus einem Halogen besteht. Besonders zu beachten sind Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel 1a oder der Formel III, in welchen R⁹ aus CF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, Cl oder aus Br besteht. Bevorzugt sind Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel 1a oder der Formel III,
wobei:
X aus N besteht;
Y aus N besteht;
R² aus H oder CH₃ besteht;
R³ aus C₁-C₄ Alkyl besteht;
R⁴ aus CH₃, F, Cl oder Br besteht;
R⁵ aus CF₃, F, Cl, Br oder I besteht;
R⁷ aus Cl oder Br besteht;
R⁸ aus H besteht, und
R⁹ aus CF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, Cl oder Br besteht;
Besonders zu beachten sind auch Verbindungen der Formel III, in welchen R⁹ aus OCHF₂ besteht.
Nach den hierin beschriebenen Verfahren zusammen mit den nach dem Stand der Technik bekannten Methoden können die folgenden Verbindungen der Tabelle 5 hergestellt werden. Die folgenden Abkürzungen werden in den folgenden Tabellen verwendet: t bedeutet tertiär, s bedeutet sekundär, n bedeutet normal, i bedeutet iso, Me bedeutet Methyl, Et bedeutet Ethyl, Pr bedeutet Propyl, i-Pr bedeutet Isopropyl, und Bu bedeutet Butyl
TABELLE 5

R⁴	R⁵	R⁹	R³	R²	R⁷	R⁴	R⁵	R⁹	R³	R²	R⁷
CH₃	F	CF₃	Me	H	Cl	Cl	F	CF₃	Me	H	Cl
CH₃	F	CF₃	Et	H	Cl	Cl	F	CF₃	Et	H	Cl
CH₃	F	CF₃	i-Pr	H	Cl	Cl	F	CF₃	i-Pr	H	Cl
CH₃	F	CF₃	t-Bu	H	Cl	Cl	F	CF₃	t-Bu	H	Cl
CH₃	F	CF₃	Me	Me	Cl	Cl	F	CF₃	Me	Me	Cl
CH₃	F	CF₃	Me	H	Br	Cl	F	CF₃	Me	H	Br
CH₃	F	CF₃	Et	H	Br	Cl	F	CF₃	Et	H	Br
CH₃	F	CF₃	i-Pr	H	Br	Cl	F	CF₃	i-Pr	H	Br
CH₃	F	CF₃	t-Bu	H	Br	Cl	F	CF₃	t-Bu	H	Br
CH₃	F	CF₃	Me	Me	Br	Cl	F	CF₃	Me	Me	Br
CH₃	F	Cl	Me	H	Cl	Cl	F	Cl	Me	H	Cl
CH₃	F	Cl	Et	H	Cl	Cl	F	Cl	Et	H	Cl
CH₃	F	Cl	i-Pr	H	Cl	Cl	F	Cl	i-Pr	H	Cl
CH₃	F	Cl	t-Bu	H	Cl	Cl	F	Cl	t-Bu	H	Cl
CH₃	F	Cl	Me	Me	Cl	Cl	F	Cl	Me	Me	Cl
CH₃	F	Cl	Me	H	Br	Cl	F	Cl	Me	H	Br
CH₃	F	Cl	Et	H	Br	Cl	F	Cl	Et	H	Br
CH₃	F	Cl	i-Pr	H	Br	Cl	F	Cl	i-Pr	H	Br
CH₃	F	Cl	t-Bu	H	Br	Cl	F	Cl	t-Bu	H	Br
CH₃	F	Cl	Me	Me	Br	Cl	F	Cl	Me	Me	Br
CH₃	F	Br	Me	H	Cl	Cl	F	Br	Me	H	Cl
CH₃	F	Br	Et	H	Cl	Cl	F	Br	Et	H	Cl
CH₃	F	Br	i-Pr	H	Cl	Cl	F	Br	i-Pr	H	Cl
CH₃	F	Br	t-Bu	H	Cl	Cl	F	Br	t-Bu	H	Cl
CH₃	F	Br	Me	Me	Cl	Cl	F	Br	Me	Me	Cl
CH₃	F	Br	Me	H	Br	Cl	F	Br	Me	H	Br
CH₃	F	Br	Et	H	Br	Cl	F	Br	Et	H	Br
CH₃	F	Br	i-Pr	H	Br	Cl	F	Br	i-Pr	H	Br
CH₃	F	Br	t-Bu	H	Br	Cl	F	Br	t-Bu	H	Br
CH₃	F	Br	Me	Me	Br	Cl	F	Br	Me	Me	Br
CH₃	F	OCH₂CF₃	Me	H	Cl	Cl	F	OCH₂CF₃	Me	H	Cl
CH₃	F	OCH₂CF₃	Et	H	Cl	Cl	F	OCH₂CF₃	Et	H	Cl
CH₃	F	OCH₂CF₃	i-Pr	H	Cl	Cl	F	OCH₂CF₃	i-Pr	H	Cl
CH₃	F	OCH₂CF₃	t-Bu	H	Cl	Cl	F	OCH₂CF₃	t-Bu	H	Cl
CH₃	F	OCH₂CF₃	Me	Me	Cl	Cl	F	OCH₂CF₃	Me	Me	Cl
CH₃	F	OCH₂CF₃	Me	H	Br	Cl	F	OCH₂CF₃	Me	H	Br
CH₃	F	OCH₂CF₃	Et	H	Br	Cl	F	OCH₂CF₃	Et	H	Br
CH₃	F	OCH₂CF₃	i-Pr	H	Br	Cl	F	OCH₂CF₃	i-Pr	H	Br

R⁴	R⁵	R⁹	R³	R²	R⁷	R⁴	R⁵	R⁹	R³	R²	R⁷
CH₃	F	OCH₂CF₃	t-Bu	H	Br	Cl	F	OCH₂CF₃	t-Bu	H	Br
CH₃	F	OCH₂CF₃	Me	Me	Br	Cl	F	OCH₂CF₃	Me	Me	Br
CH₃	Cl	CF₃	Me	H	Cl	Cl	Cl	CF₃	Me	H	Cl
CH₃	Cl	CF₃	Et	H	Cl	Cl	Cl	CF₃	Et	H	Cl
CH₃	Cl	CF₃	i-Pr	H	Cl	Cl	Cl	CF₃	i-Pr	H	Cl
CH₃	Cl	CF₃	t-Bu	H	Cl	Cl	Cl	CF₃	t-Bu	H	Cl
CH₃	Cl	CF₃	Me	Me	Cl	Cl	Cl	CF₃	Me	Me	Cl
CH₃	Cl	CF₃	Me	H	Br	Cl	Cl	CF₃	Me	H	Br
CH₃	Cl	CF₃	Et	H	Br	Cl	Cl	CF₃	Et	H	Br
CH₃	Cl	CF₃	i-Pr	H	Br	Cl	Cl	CF₃	i-Pr	H	Br
CH₃	Cl	CF₃	t-Bu	H	Br	Cl	Cl	CF₃	t-Bu	H	Br
CH₃	Cl	CF₃	Me	Me	Br	Cl	Cl	CF₃	Me	Me	Br
CH₃	Cl	Cl	Me	H	Cl	Cl	Cl	Cl	Me	H	Cl
CH₃	Cl	Cl	Et	H	Cl	Cl	Cl	Cl	Et	H	Cl
CH₃	Cl	Cl	i-Pr	H	Cl	Cl	Cl	Cl	i-Pr	H	Cl
CH₃	Cl	Cl	t-Bu	H	Cl	Cl	Cl	Cl	t-Bu	H	Cl
CH₃	Cl	Cl	Me	Me	Cl	Cl	Cl	Cl	Me	Me	Cl
CH₃	Cl	Cl	Me	H	Br	Cl	Cl	Cl	Me	H	Br
CH₃	Cl	Cl	Et	H	Br	Cl	Cl	Cl	Et	H	Br
CH₃	Cl	Cl	i-Pr	H	Br	Cl	Cl	Cl	i-Pr	H	Br
CH₃	Cl	Cl	t-Bu	H	Br	Cl	Cl	Cl	t-Bu	H	Br
CH₃	Cl	Cl	Me	Me	Br	Cl	Cl	Cl	Me	Me	Br
CH₃	Cl	Br	Me	H	Cl	Cl	Cl	Br	Me	H	Cl
CH₃	Cl	Br	Et	H	Cl	Cl	Cl	Br	Et	H	Cl
CH₃	Cl	Br	i-Pr	H	Cl	Cl	Cl	Br	i-Pr	H	Cl
CH₃	Cl	Br	t-Bu	H	Cl	Cl	Cl	Br	t-Bu	H	Cl
CH₃	Cl	Br	Me	Me	Cl	Cl	Cl	Br	Me	Me	Cl
CH₃	Cl	Br	Me	H	Br	Cl	Cl	Br	Me	H	Br
CH₃	Cl	Br	Et	H	Br	Cl	Cl	Br	Et	H	Br
CH₃	Cl	Br	i-Pr	H	Br	Cl	Cl	Br	i-Pr	H	Br
CH₃	Cl	Br	t-Bu	H	Br	Cl	Cl	Br	t-Bu	H	Br
CH₃	Cl	Br	Me	Me	Br	Cl	Cl	Br	Me	Me	Br
CH₃	Cl	OCH₂CF₃	Me	H	Cl	Cl	Cl	OCH₂CF₃	Me	H	Cl
CH₃	Cl	OCH₂CF₃	Et	H	Cl	Cl	Cl	OCH₂CF₃	Et	H	Cl
CH₃	Cl	OCH₂CF₃	i-Pr	H	Cl	Cl	Cl	OCH₂CF₃	i-Pr	H	Cl
CH₃	Cl	OCH₂CF₃	t-Bu	H	Cl	Cl	Cl	OCH₂CF₃	t-Bu	H	Cl
CH₃	Cl	OCH₂CF₃	Me	Me	Cl	Cl	Cl	OCH₂CF₃	Me	Me	Cl
CH₃	Cl	OCH₂CF₃	Me	H	Br	Cl	Cl	OCH₂CF₃	Me	H	Br
CH₃	Cl	OCH₂CF₃	Et	H	Br	Cl	Cl	OCH₂CF₃	Et	H	Br
CH₃	Cl	OCH₂CF₃	i-Pr	H	Br	Cl	Cl	OCH₂CF₃	i-Pr	H	Br
CH₃	Cl	OCH₂CF₃	t-Bu	H	Br	Cl	Cl	OCH₂CF₃	t-Bu	H	Br
CH₃	Cl	OCH₂CF₃	Me	Me	Br	Cl	Cl	OCH₂CF₃	Me	Me	Br
CH₃	Br	CF₃	Me	H	Cl	Cl	Br	CF₃	Me	H	Cl
CH₃	Br	CF₃	Et	H	Cl	Cl	Br	CF₃	Et	H	Cl
CH₃	Br	CF₃	i-Pr	H	Cl	Cl	Br	CF₃	i-Pr	H	Cl
CH₃	Br	CF₃	t-Bu	H	Cl	Cl	Br	CF₃	t-Bu	H	Cl
CH₃	Br	CF₃	Me	Me	Cl	Cl	Br	CF₃	Me	Me	Cl
CH₃	Br	CF₃	Me	H	Br	Cl	Br	CF₃	Me	H	Br
CH₃	Br	CF₃	Et	H	Br	Cl	Br	CF₃	Et	H	Br
CH₃	Br	CF₃	i-Pr	H	Br	Cl	Br	CF₃	i-Pr	H	Br

R⁴	R⁵	R⁹	R³	R²	R⁷	R⁴	R⁵	R⁹	R³	R²	R⁷
CH₃	Br	CF₃	t-Bu	H	Br	Cl	Br	CF₃	t-Bu	H	Br
CH₃	Br	CF₃	Me	Me	Br	Cl	Br	CF₃	Me	Me	Br
CH₃	Br	Cl	Me	H	Cl	Cl	Br	Cl	Me	H	Cl
CH₃	Br	Cl	Et	H	Cl	Cl	Br	Cl	Et	H	Cl
CH₃	Br	Cl	i-Pr	H	Cl	Cl	Br	Cl	i-Pr	H	Cl
CH₃	Br	Cl	t-Bu	H	Cl	Cl	Br	Cl	t-Bu	H	Cl
CH₃	Br	Cl	Me	Me	Cl	Cl	Br	Cl	Me	Me	Cl
CH₃	Br	Cl	Me	H	Br	Cl	Br	Cl	Me	H	Br
CH₃	Br	Cl	Et	H	Br	Cl	Br	Cl	Et	H	Br
CH₃	Br	Cl	i-Pr	H	Br	Cl	Br	Cl	i-Pr	H	Br
CH₃	Br	Cl	t-Bu	H	Br	Cl	Br	Cl	t-Bu	H	Br
CH₃	Br	Cl	Me	Me	Br	Cl	Br	Cl	Me	Me	Br
CH₃	Br	Br	Me	H	Cl	Cl	Br	Br	Me	H	Cl
CH₃	Br	Br	Et	H	Cl	Cl	Br	Br	Et	H	Cl
CH₃	Br	Br	i-Pr	H	Cl	Cl	Br	Br	i-Pr	H	Cl
CH₃	Br	Br	t-Bu	H	Cl	Cl	Br	Br	t-Bu	H	Cl
CH₃	Br	Br	Me	Me	Cl	Cl	Br	Br	Me	Me	Cl
CH₃	Br	Br	Me	H	Br	Cl	Br	Br	Me	H	Br
CH₃	Br	Br	Et	H	Br	Cl	Br	Br	Et	H	Br
CH₃	Br	Br	i-Pr	H	Br	Cl	Br	Br	i-Pr	H	Br
CH₃	Br	Br	t-Bu	H	Br	Cl	Br	Br	t-Bu	H	Br
CH₃	Br	Br	Me	Me	Br	Cl	Br	Br	Me	Me	Br
CH₃	Br	OCH₂CF₃	Me	H	Cl	Cl	Br	OCH₂CF₃	Me	H	Cl
CH₃	Br	OCH₂CF₃	Et	H	Cl	Cl	Br	OCH₂CF₃	Et	H	Cl
CH₃	Br	OCH₂CF₃	i-Pr	H	Cl	Cl	Br	OCH₂CF₃	i-Pr	H	Cl
CH₃	Br	OCH₂CF₃	t-Bu	H	Cl	Cl	Br	OCH₂CF₃	t-Bu	H	Cl
CH₃	Br	OCH₂CF₃	Me	Me	Cl	Cl	Br	OCH₂CF₃	Me	Me	Cl
CH₃	Br	OCH₂CF₃	Me	H	Br	Cl	Br	OCH₂CF₃	Me	H	Br
CH₃	Br	OCH₂CF₃	Et	H	Br	Cl	Br	OCH₂CF₃	Et	H	Br
CH₃	Br	OCH₂CF₃	i-Pr	H	Br	Cl	Br	OCH₂CF₃	i-Pr	H	Br
CH₃	Br	OCH₂CF₃	t-Bu	H	Br	Cl	Br	OCH₂CF₃	t-Bu	H	Br
CH₃	Br	OCH₂CF₃	Me	Me	Br	Cl	Br	OCH₂CF₃	Me	Me	Br
CH₃	I	CF₃	Me	H	Cl	Cl	I	CF₃	Me	H	Cl
CH₃	I	CF₃	Et	H	Cl	Cl	I	CF₃	Et	H	Cl
CH₃	I	CF₃	i-Pr	H	Cl	Cl	I	CF₃	i-Pr	H	Cl
CH₃	I	CF₃	t-Bu	H	Cl	Cl	I	CF₃	t-Bu	H	Cl
CH₃	I	CF₃	Me	Me	Cl	Cl	I	CF₃	Me	Me	Cl
CH₃	I	CF₃	Me	H	Br	Cl	I	CF₃	Me	H	Br
CH₃	I	CF₃	Et	H	Br	Cl	I	CF₃	Et	H	Br
CH₃	I	CF₃	i-Pr	H	Br	Cl	I	CF₃	i-Pr	H	Br
CH₃	I	CF₃	t-Bu	H	Br	Cl	I	CF₃	t-Bu	H	Br
CH₃	I	CF₃	Me	Me	Br	Cl	I	CF₃	Me	Me	Br
CH₃	I	Cl	Me	H	Cl	Cl	I	Cl	Me	H	Cl
CH₃	I	Cl	Et	H	Cl	Cl	I	Cl	Et	H	Cl
CH₃	I	Cl	i-Pr	H	Cl	Cl	I	Cl	i-Pr	H	Cl
CH₃	I	Cl	t-Bu	H	Cl	Cl	I	Cl	t-Bu	H	Cl
CH₃	I	Cl	Me	Me	Cl	Cl	I	Cl	Me	Me	Cl
CH₃	I	Cl	Me	H	Br	Cl	I	Cl	Me	H	Br
CH₃	I	Cl	Et	H	Br	Cl	I	Cl	Et	H	Br
CH₃	I	Cl	i-Pr	H	Br	Cl	I	Cl	i-Pr	H	Br

R⁴	R⁵	R⁹	R³	R²	R⁷	R⁴	R⁵	R⁹	R³	R²	R⁷
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CH₃	F	OCHF₂	i-Pr	H	Cl	Cl	F	OCHF₂	i-Pr	H	Cl
CH₃	F	OCHF₂	t-Bu	H	Cl	Cl	F	OCHF₂	t-Bu	H	Cl
CH₃	F	OCHF₂	Me	Me	Cl	Cl	F	OCHF₂	Me	Me	Cl
CH₃	F	OCHF₂	Me	H	Br	Cl	F	OCHF₂	Me	H	Br
CH₃	F	OCHF₂	Et	H	Br	Cl	F	OCHF₂	Et	H	Br
CH₃	F	OCHF₂	i-Pr	H	Br	Cl	F	OCHF₂	i-Pr	H	Br
CH₃	F	OCHF₂	t-Bu	H	Br	Cl	F	OCHF₂	t-Bu	H	Br
CH₃	F	OCHF₂	Me	Me	Br	Cl	F	OCHF₂	Me	Me	Br
CH₃	Cl	OCHF₂	Me	H	Cl	Cl	Cl	OCHF₂	Me	H	Cl
CH₃	Cl	OCHF₂	Et	H	Cl	Cl	Cl	OCHF₂	Et	H	Cl
CH₃	Cl	OCHF₂	i-Pr	H	Cl	Cl	Cl	OCHF₂	i-Pr	H	Cl
CH₃	Cl	OCHF₂	t-Bu	H	Cl	Cl	Cl	OCHF₂	t-Bu	H	Cl
CH₃	Cl	OCHF₂	Me	Me	Cl	Cl	Cl	OCHF₂	Me	Me	Cl
CH₃	Cl	OCHF₂	Me	H	Br	Cl	Cl	OCHF₂	Me	H	Br
CH₃	Cl	OCHF₂	Et	H	Br	Cl	Cl	OCHF₂	Et	H	Br
CH₃	Cl	OCHF₂	i-Pr	H	Br	Cl	Cl	OCHF₂	i-Pr	H	Br
CH₃	Cl	OCHF₂	t-Bu	H	Br	Cl	Cl	OCHF₂	t-Bu	H	Br
CH₃	Cl	OCHF₂	Me	Me	Br	Cl	Cl	OCHF₂	Me	Me	Br
CH₃	Br	OCHF₂	Me	H	Cl	Cl	Br	OCHF₂	Me	H	Cl
CH₃	Br	OCHF₂	Et	H	Cl	Cl	Br	OCHF₂	Et	H	Cl
CH₃	Br	OCHF₂	i-Pr	H	Cl	Cl	Br	OCHF₂	i-Pr	H	Cl
CH₃	Br	OCHF₂	t-Bu	H	Cl	Cl	Br	OCHF₂	t-Bu	H	Cl
CH₃	Br	OCHF₂	Me	Me	Cl	Cl	Br	OCHF₂	Me	Me	Cl
CH₃	Br	OCHF₂	Me	H	Br	Cl	Br	OCHF₂	Me	H	Br
CH₃	Br	OCHF₂	Et	H	Br	Cl	Br	OCHF₂	Et	H	Br
CH₃	Br	OCHF₂	i-Pr	H	Br	Cl	Br	OCHF₂	i-Pr	H	Br
CH₃	Br	OCHF₂	t-Bu	H	Br	Cl	Br	OCHF₂	t-Bu	H	Br
CH₃	Br	OCHF₂	Me	Me	Br	Cl	Br	OCHF₂	Me	Me	Br
CH₃	I	OCHF₂	Me	H	Cl	Cl	I	OCHF₂	Me	H	Cl
CH₃	I	OCHF₂	Et	H	Cl	Cl	I	OCHF₂	Et	H	Cl
CH₃	I	OCHF₂	i-Pr	H	Cl	Cl	I	OCHF₂	i-Pr	H	Cl

R⁴	R⁵	R⁹	R³	R²	R⁷	R⁴	R⁵	R⁹	R³	R²	R⁷
CH₃	I	OCHF₂	t-Bu	H	Cl	Cl	I	OCHF₂	t-Bu	H	Cl
CH₃	I	OCHF₂	Me	Me	Cl	Cl	I	OCHF₂	Me	Me	Cl
CH₃	I	OCHF₂	Me	H	Br	Cl	I	OCHF₂	Me	H	Br
CH₃	I	OCHF₂	Et	H	Br	Cl	I	OCHF₂	Et	H	Br
CH₃	I	OCHF₂	i-Pr	H	Br	Cl.	I	OCHF₂	i-Pr	H	Br
CH₃	I	OCHF₂	t-Bu	H	Br	Cl	I	OCHF₂	t-Bu	H	Br
CH₃	I	OCHF₂	Me	Me	Br	Cl	I	OCHF₂	Me	Me	Br
CH₃	CF₃	OCHF₂	Me	H	Cl	Cl	CF₃	OCHF₂	Me	H	Cl
CH₃	CF₃	OCHF₂	Et	H	Cl	Cl	CF₃	OCHF₂	Et	H	Cl
CH₃	CF₃	OCHF₂	i-Pr	H	Cl	Cl	CF₃	OCHF₂	i-Pr	H	Cl
CH₃	CF₃	OCHF₂	t-Bu	H	Cl	Cl	CF₃	OCHF₂	t-Bu	H	Cl
CH₃	CF₃	OCHF₂	Me	Me	Cl	Cl	CF₃	OCHF₂	Me	Me	Cl
CH₃	CF₃	OCHF₂	Me	H	Br	Cl	CF₃	OCHF₂	Me	H	Br
CH₃	CF₃	OCHF₂	Et	H	Br	Cl	CF₃	OCHF₂	Et	H	Br
CH₃	CF₃	OCHF₂	i-Pr	H	Br	Cl	CF₃	OCHF₂	i-Pr	H	Br
CH₃	CF₃	OCHF₂	t-Bu	H	Br	Cl	CF₃	OCHF₂	t-Bu	H	Br
CH₃	CF₃	OCHF₂	Me	Me	Br	Cl	CF₃	OCHF₂	Me	Me	Br
F	F	OCHF₂	Me	H	Cl	Br	F	OCHF₂	Me	H	Cl
F	F	OCHF₂	Et	H	Cl	Br	F	OCHF₂	Et	H	Cl
F	F	OCHF₂	i-Pr	H	Cl	Br	F	OCHF₂	i-Pr	H	Cl
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F	Br	OCHF₂	Me	Me	Cl	Br	Br	OCHF₂	Me	Me	Cl
F	Br	OCHF₂	Me	H	Br	Br	Br	OCHF₂	Me	H	Br
F	Br	OCHF₂	Et	H	Br	Br	Br	OCHF₂	Et	H	Br
F	Br	OCHF₂	i-Pr	H	Br	Br	Br	OCHF₂	i-Pr	H	Br
F	Br	OCHF₂	t-Bu	H	Br	Br	Br	OCHF₂	t-Bu	H	Br
F	Br	OCHF₂	Me	Me	Br	Br	Br	OCHF₂	Me	Me	Br
F	I	OCHF₂	Me	H	Cl	Br	I	OCHF₂	Me	H	Cl
F	I	OCHF₂	Et	H	Cl	Br	I	OCHF₂	Et	H	Cl
F	I	OCHF₂	i-Pr	H	Cl	Br	I	OCHF₂	i-Pr	H	Cl

R⁴	R⁵	R⁹	R³	R²	R⁷	R⁴	R⁵	R⁹	R³	R²	R⁷
F	I	OCHF₂	t-Bu	H	Cl	Br	I	OCHF₂	t-Bu	H	Cl
F	I	OCHF₂	Me	Me	Cl	Br	I	OCHF₂	Me	Me	Cl
F	I	OCHF₂	Me	H	Br	Br	I	OCHF₂	Me	H	Br
F	I	OCHF₂	Et	H	Br	Br	I	OCHF₂	Et	H	Br
F	I	OCHF₂	i-Pr	H	Br	Br	I	OCHF₂	i-Pr	H	Br
F	I	OCHF₂	t-Bu	H	Br	Br	I	OCHF₂	t-Bu	H	Br
F	I	OCHF₂	Me	Me	Br	Br	I	OCHF₂	Me	Me	Br
F	CF₃	OCHF₂	Me	H	Cl	Br	CF₃	OCHF₂	Me	H	Cl
F	CF₃	OCHF₂	Et	H	Cl	Br	CF₃	OCHF₂	Et	H	Cl
F	CF₃	OCHF₂	i-Pr	H	Cl	Br	CF₃	OCHF₂	i-Pr	H	Cl
F	CF₃	OCHF₂	t-Bu	H	Cl	Br	CF₃	OCHF₂	t-Bu	H	Cl
F	CF₃	OCHF₂	Me	Me	Cl	Br	CF₃	OCHF₂	Me	Me	Cl
F	CF₃	OCHF₂	Me	H	Br	Br	CF₃	OCHF₂	Me	H	Br
F	CF₃	OCHF₂	Et	H	Br	Br	CF₃	OCHF₂	Et	H	Br
F	CF₃	OCHF₂	i-Pr	H	Br	Br	CF₃	OCHF₂	i-Pr	H	Br
F	CF₃	OCHF₂	t-Bu	H	Br	Br	CF₃	OCHF₂	t-Bu	H	Br
F	CF₃	OCHF₂	Me	Me	Br	Br	CF₃	OCHF₂	Me	Me	Br

Claims

Verfahren zur Herstellung eines kondensierten Oxazinons, welches die folgenden Schritte umfasst: (1) ein Herstellen eines Kontakts zwischen einer Carboxylsäure und einem Sulfonylchlorid in Gegenwart einer wahlweise substituierten Pyridinverbindung, wobei das nominale Molverhältnis des Sulfonylchlorids gegenüber der Carboxylsäure in dem Bereich von etwa 0,75 bis 1,5 liegt; (2) ein Herstellen eines Kontakts zwischen der unter (1) hergestellten Mischung mit einer aromatischen ortho-Aminocarboxylsäure in Gegenwart einer wahlweise substituierten Pyridinverbindung, wobei das nominale Molverhältnis der aromatischen ortho-Aminocarboxylsäure gegenüber der unter (1) aufgegebenen Carboxylsäure in dem Bereich von etwa 0,8 bis 1,2 liegt; und (3) ein Hinzugeben von zusätzlichem Sulfonylchlorid zu der unter (2) hergestellten Mischung, wobei das nominale Molverhältnis des unter (3) hinzugefügten zusätzlichen Sulfonylchlorids gegenüber der unter (1) geladenen Carboxylsäure mindestens bei etwa 0,5 liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem ein kondensiertes Oxazinon von der Formel 1
zubereitet wird, wobei in dieser Formel: J eine wahlweise substituierte Kohlenstoffhälfte darstellt; und K zusammen mit den zwei aneinandergrenzenden, eine Verbindung herstellenden Kohlenstoffatomen einen kondensierten Phenylring oder einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring darstellt, wobei ein jeder Ring wahlweise substituiert ist; Zubereitung bei welcher; (1) eine Carboxylsäure von der Formel 2 J-CO₂H mit einem Sulfonylchlorid von der Formel 4 LS(O)₂Cl in Kontakt gebracht wird, wobei L ausgewählt wird aus Alkyl, Haloalkyl und Phenyl, wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Alkyl oder Halogen; in Gegenwart einer wahlweise substituierten Pyridinverbindung; (2) die unter (1) hergestellte Mischung mit einer ortho-Aminocarboxylsäure von der Formel 5
in Gegenwart einer wahlweise substituierten Pyridinverbindung in Kontakt gebracht wird; und (3) die unter (2) hergestellte Mischung mit zusätzlichem Sulfonylchlorid der Formel 4 in Kontakt gebracht wird.
Verfahren gemäß Anspruch 2, bei welchem das nominale Molverhältnis von dem Sulfonylchlorid gegenüber der Carboxylsäure unter (1) in dem Bereich von etwa 1,0 bis 1,5 liegt; das nominale Molverhältnis der aromatischen ortho-Aminocarboxylsäure in (2) gegenüber der unter (1) geladenen Carboxylsäure in dem Bereich von etwa 0,9 bis 1,1 liegt; das nominale Molverhältnis des unter (3) hinzugefügten zusätzlichen Sulfonylchlorids gegenüber der unter (1) geladenen Carboxylsäure in dem Bereich von etwa 1,0 bis 1,5 liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 3, bei welchem das nominale Molverhältnis der unter (1) geladenen, wahlweise substituierten Pyridinverbindung gegenüber der unter (1) geladenen Carboxylsäure in dem Bereich von etwa 1,0 bis 2,0 liegt; eine zusätzliche, wahlweise substituierte Pyridinverbindung unter (2) geladen wird; und das nominale Molverhältnis der unter (2) geladenen, zusätzlichen, wahlweise substituierten Pyridinverbindung gegenüber der unter (1) geladenen Carboxylsäure in dem Bereich von etwa 2,0 bis 4,0 liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 2, bei welchem J darstellt: C₃-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkynyl, C₃-C₈ Cycloalkyl oder C₃-C₈ Cycloalkenyl, ein jedes wahlweise substituiert; oder J darstellt: einen Phenylring, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, heteroaromatischen Ring, ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges, kondensiertes, carbobicyclisches Ringsystem, ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges, kondensiertes, heterobicyclisches Ringsystem oder einen 5- oder 6-gliedrigen, nicht aromatischen, heterocyclischen Ring, der wahlweise ein oder zwei Ringelemente enthält, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C(=O), SO oder S(O)₂, ein jedes wahlweise substituiert.
Verfahren gemäß Anspruch 2, bei welchem K zusammen mit den zwei aneinandergrenzenden, eine Verbindung herstellenden Kohlenstoffatomen einen kondensierten Phenylring darstellt, wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu vier Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus G, U, W oder R¹³; oder einen kondensierten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring darstellt, wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus G, U, W oder R¹³; J darstellt: C₁-C₆ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkynyl, C₃-C₈ Cycloalkyl oder C₃-C₈ Cycloalkenyl, ein jedes wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus R¹², Halogen, CN, NO₂, Hydroxy, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylsulfinyl, C₁-C₄ Alkylsulfonyl, C₁-C₄ Alkylamino, C₂-C₈ Dialkylamino, C₃-C₆ Cycloalkylamino und (C₁-C₄ Alkyl)(C₃-C₆ Cycloalkyl)amino; oder J darstellt: einen Phenylring, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, heteroaromatischen Ring, ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges, kondensiertes, carbobicyclisches Ringsystem, ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges, kondensiertes, heterobicyclisches Ringsystem oder einen 5- oder 6-gliedrigen, nicht aromatischen, heterocyclischen Ring, der wahlweise ein oder zwei Ringelemente enthält, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C(=O), SO oder S(O)₂, ein jedes wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu vier Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus G, U, W oder R¹³; ein jedes G darstellt: einen 5- oder 6-gliedrigen, nicht aromatischen, heterocyclischen Ring, der wahlweise ein oder zwei Ringelemente enthält, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C(=O), SO oder S(O)₂, ein jedes wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu vier Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus W; ein jedes U darstellt: einen Phenylring, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen, heteroaromatischen Ring, ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges, kondensiertes, carbobicyclisches Ringsystem, ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges, kondensiertes, heterobicyclisches Ringsystem, ein jedes wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu vier Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus W; ein jedes W jeweils unabhängig darstellt: C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₄ Alkenyl, C₂-C₄ Alkynyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, C₁-C₄ Haloalkyl, C₂-C₄ Haloalkenyl, C₂-C₄ Haloalkynyl, C₃-C₆ Halocycloalkyl, Halogen, CN, NO₂, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Haloalkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, C₁-C₄ Alkylsulfinyl, C₁-C₄ Alkylsulfonyl, C₁-C₄ Alkylamino, C₂-C₈ Dialkylamino, C₃-C₆ Cycloalkylamino, (C₁-C₄ Alkyl)(C₃-C₆ Cycloalkyl)amino oder C₃-C₆ Trialkylsilyl; ein jedes R¹² jeweils unabhängig darstellt: R¹⁹C(=E)-; R¹⁹C(=E)L-; R¹⁹LC(=E)-; (R¹⁹)LC(=E)L-; -O(Q=)P(OR¹⁹)₂; -SO₂LR¹⁸; oder R¹⁹ SO₂L-; ein jedes R¹³ jeweils darstellt: B(OR¹⁷)₂; NH₂; SH; Thiocyanato; C₃-C₈ Trialkylsilyloxy; C₁-C₄ Alkyldisulfid; SF₅; R¹⁹C(=E)-; R¹⁹C(=E)M-; R¹⁹MC(=E)-; (R¹⁹)MC(=E)M-; -OP(=Q)(OR¹⁹)₂; -S(O)₂MR¹⁹; R¹⁹S(O)₂M-; ein jedes E jeweils unabhängig darstellt: O, S, NR¹⁵, NOR¹⁵, NN(R¹⁵)₂, N-S=O, N-CN oder N-NO₂; ein jedes M jeweils unabhängig darstellt: O, NR¹⁸ oder S; Q aus O oder S besteht; ein jedes R¹⁵ und ein jedes R¹⁹ unabhängig voneinander darstellen: H; C₁-C₆ Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CN, NO₂, Hydroxy, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Haloalkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, C₁-C₄ Alkylsulfinyl, C₁-C₄ Alkylsulfonyl, C₁-C₄ Haloalkylthio, C₁-C₄ Haloalkylsulfinyl, C₁-C₄ Haloalkylsulfonyl, C₁-C₄ Alkylamino, C₂-C₈ Dialkylamino, CO₂H, C₂-C₆ Alkoxycarbonyl, C₂-C₆ Alkylcarbonyl, C₃-C₆ Trialkylsilyl, und einem Phenylring, der wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus W; C₁-C₆ Haloalkyl; C₃-C₆ Cycloalkyl; oder einem Phenylring, der wahlweise substituiert ist mit zwischen einem bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus W; ein jedes R¹⁷ jeweils unabhängig darstellt: H oder C₁-C₄ Alkyl; oder B(OR¹⁷)₂ kann einen Ring bilden, in welchem die zwei Sauerstoffatome durch eine Kette aus zwei bis drei Kohlenstoffen verbunden sind, wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Methyl oder C₂-C₆ Alkoxycarbonyl; und ein jedes R¹⁸ jeweils unabhängig darstellt: H, C₁-C₆ Alkyl oder C₁-C₆ Haloalkyl.
Verfahren gemäß Anspruch 6, bei welchem K zusammen mit den zwei aneinandergrenzenden, eine Verbindung herstellenden Kohlenstoffatomen einen kondensierten Phenylring darstellt, wahlweise substituiert mit zwischen einem bis zu vier Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus W oder R¹³.
Verfahren gemäß Anspruch 2, bei welchem eine Verbindung von der Formel 1a
zubereitet wird, wobei in dieser Formel: X aus N besteht; Y aus N besteht; R⁴ aus CH₃, F, Cl oder Br besteht; R⁵ aus CF₃, F, Cl, Br oder I besteht; R⁷ aus Cl oder Br besteht; R⁸ aus H besteht; R⁹ aus CF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, Cl oder Br besteht; Zubereitung bei welcher eine Verbindung der Formel 2' als die Verbindung der Formel 2 und einer Verbindung der Formel 5' als die Verbindung der Formel 5 Verbindung verwendet wird.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung von der Formel III
wobei: X aus N besteht; Y aus N besteht; R¹ aus H besteht; R² aus H oder CH₃ besteht; R³ aus C₁-C₄ Alkyl besteht; R⁴ aus CH₃, F, Cl oder Br besteht; R⁵ aus CF₃, F, Cl, Br oder I besteht; R⁷ aus Cl oder Br besteht; R⁸ aus H besteht; und R⁹ aus CF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, Cl oder Br besteht; unter Verwendung der Formel 1a
dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung von der Formel 1a durch das Verfahren gemäß dem Anspruch 8 hergestellt wird.