CN106366046B - 一种新利司他的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新利司他的制备方法，即2‑氨基‑5‑甲基苯甲酸在醇类溶剂中，在缚酸剂存在下先后与氯甲酸十六烷基酯、磺酰氯反应，得到新利司他。本发明选用了无毒、价格低廉的乙醇作为反应溶剂，经济型和安全性都有了显著提高；选取反应更快的磺酰氯作为环化试剂，明显缩短了反应时间；后处理简单易操作，对设备要求不高，有利于工业化生产。

Description

一种新利司他的制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种肥胖及其并发症治疗药物新利司他的制备方法。
背景技术
新利司他(cetilistat)，商品名OBLEAN，化学名为2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，结构式如下：
OBLEAN是英国Alizyme治疗有限公司研制的一种酯酶抑制剂。Norgine于2009年10月收购了Alizyme这一产品的所有权。2003年武田公司购得在日本发展和上市这种药的权利。2013年武田宣布日本批准120mg OBLEAN片用于治疗肥胖及其并发症。
新利司他是一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药最大优点是不作用于神经系统，不影响胃肠道的其他酶活性，不被吸收即不进入血液，不抑制食欲，无需限制饮食。用药后24h即可出现排便带油的现象(水面漂浮多量油滴)，即排除未被消化的脂肪。赛利司他与罗氏公司的赛尼可(Xenical),奥利司他Orlistat)的作用机理相似，但是与后者相比，它的一些诸如排泄失禁及胃肠胀气等不良反应要少得多。它比赛尼可更安全，而且具有更好的耐受性。
在W000/40569原始公开版本中，公开了2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮作为治疗肥胖症和Ⅱ型糖尿病的有效活性成分。同时描述了制备2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的两种合成路线1和2，路线如下：
合成路线1
合成路线2
1,2合成路线都从5-甲基取代的邻氨基苯甲酸开始。合成路线1以过量吡啶为反应体系，一步反应得到2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，总收率15％。合成路线2中，使5-甲基取代的邻氨基苯甲酸与氯甲酸十六烷基酯反应，随后与氯甲酸甲酯反应得到2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，总产率31％。
WO00/40569公开的的合成路线1和合成和路线2中都用了吡啶作为缚酸剂和反应溶剂，如果在工业化生产中，势必会用到大量的吡啶。同时，WO00/40569中公开的两条合成路线中收率稍高的合成路线的收率为31％，反应时间长，后处理步骤繁琐，增加了人力物力。
另外一种合成路线：
在CN1785967A公开的2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的合成路线中步骤更为繁琐，而且在中间体的合成中用到了剧毒的光气和液溴，价格较高的钯催化剂，同时对设备的要求比较高，操作复杂，并且使用了高压设备，因此，此条路线生产的成本较高，风险系数较大。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种改进的合成药用标准的新利司他的方法，该方法选用了无毒、价格低廉的醇类作为反应溶剂，同时经过一系列对比实验，最终选取了反应更快的磺酰氯作为环化试剂，此条路线，成本低，毒性小，反应时间短，所需设备简单，收率高，便于工业化生产。
本发明的目的是通过如下技术方案得以实现的，一种新利司他合成方法，反应式及合成步骤如下：
2-氨基-5-甲基苯甲酸在醇类溶剂中，在缚酸剂存在下先后与氯甲酸十六烷基酯、磺酰氯反应，得到新利司他。
具体步骤如下：
第一步：将2-氨基-5-甲基苯甲酸、缚酸剂加入醇类溶剂中，搅拌溶解，冰浴降温0-10℃时滴加氯甲酸十六烷基酯，控温20℃以下，优选5℃以下；保温反应1-10h，优选为保温反应2-3h；
第二步：控温15℃以下，优选5℃以下，缓慢滴加磺酰氯，然后缓慢升温30℃以下，优选为25-30℃，保温反应0.5-10h，优选保温反应0.5-3h；
第三步：保温反应结束，搅拌过程中将反应液缓慢加入到水中，搅拌，结晶过滤，，水洗滤饼，干燥，即为新利司他。
其中，2-氨基-5-甲基苯甲酸、缚酸剂、磺酰氯的物质的量之比为1：(1.1～1.3)：(2～3)；2-氨基-5-甲基苯甲酸在醇中的浓度为44.1～1323mmol/L。
所述的缚酸剂为非强碱性的有机碱或无机碱；有机碱选自N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、二乙胺中的至少一种；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种；其中优选N-甲基吗啉。
所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，其中优选乙醇。
本发明所述的“缓慢滴加”或“缓慢升温”：是为了避免反应过于剧烈，控制滴加速度或升温速率的一种本领域常用技术手段，能使反应体系保持在指定保温范围内即可，没有特别限制。
本发明与现有技术相比，其显著优点是：
第一，选用了无毒、价格低廉的醇类作为反应溶剂，经济型和安全性都有了显著提高，后处理简单；
第二：选取反应更快的磺酰氯作为环化试剂，明显缩短了反应时间；
第三：后处理简单易操作，对设备要求不高，有利于工业化生产。
具体实施例：
实施例1
称取2-氨基-5-甲基苯甲酸12g(79.39mmol，1.0eq)，N-甲基吗啉10.03ml(91.31mmol，1.15eq)加入到500ml的三口烧瓶中，加入100ml无水乙醇，搅拌溶解，冰浴降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯29.05g(95.27mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，然后降温至0-5℃，开始缓慢滴加磺酰氯18.12ml(223.86mmol，3.0eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续搅拌反应30分钟，然后缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，搅拌过程中将反应液缓慢加入到200ml水中，搅拌20分钟，抽滤，60ml水洗，30ml无水乙醇泡洗滤饼，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率92％。
实施例2
称取2-氨基-5-甲基苯甲酸12g(79.39mmol，1.0eq)，N-甲基吗啉10.03ml(91.31mmol，1.15eq)加入到500ml的三口烧瓶中，加入100ml无水甲醇，搅拌溶解，冰浴降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯29.05g(95.27mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，然后降温至0-5℃，开始缓慢滴加磺酰氯18.12ml(223.86mmol，3.0eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续搅拌反应30分钟，然后缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，搅拌过程中将反应液缓慢加入到200ml水中，搅拌20分钟，抽滤，60ml水洗，30ml无水乙醇泡洗滤饼，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率88％。
实施例3
称取2-氨基-5-甲基苯甲酸12g(79.39mmol，1.0eq)，N-甲基吗啉10.03ml(91.31mmol，1.15eq)加入到500ml的三口烧瓶中，加入100ml异丙醇，搅拌溶解，冰浴降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯29.05g(95.27mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，然后降温至0-5℃，开始缓慢滴加磺酰氯18.12ml(223.86mmol，3.0eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续搅拌反应30分钟，然后缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，搅拌过程中将反应液缓慢加入到200ml水中，搅拌20分钟，抽滤，60ml水洗，30ml无水乙醇泡洗滤饼，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率84％。
实施例4
称取2-氨基-5-甲基苯甲酸12g(79.39mmol，1.0eq)，N-甲基吗啉10.03ml(91.31mmol，1.15eq)加入到500ml的三口烧瓶中，加入100ml无水乙醇，搅拌溶解，冰浴降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯29.05g(95.27mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，然后降温至0-5℃，开始缓慢滴加氯甲酸乙酯18.13ml(223.86mmol，3.0eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续搅拌反应30分钟，然后缓慢升温至25°，保温反应3小时，保温反应结束，搅拌过程中将反应液缓慢加入到200ml水中，搅拌20分钟，抽滤，60ml水洗，30ml无水乙醇泡洗滤饼，抽干，将滤饼放入35°真空干燥箱干燥6小时，收率81％。
实施例5
称取2-氨基-5-甲基苯甲酸12g(79.39mmol，1.0eq)，三乙胺12.66ml(91.31mmol，1.15eq)加入到500ml的三口烧瓶中，加入100ml无水乙醇，搅拌溶解，冰浴降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯29.05g(95.27mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，然后降温至0-5℃，开始缓慢滴加磺酰氯18.12ml(223.86mmol，3.0eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续搅拌反应30分钟，然后缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，搅拌过程中将反应液缓慢加入到200ml水中，搅拌20分钟，抽滤，60ml水洗，30ml无水乙醇泡洗滤饼，抽干，将滤饼放入35°真空干燥箱干燥6小时，收率80％。
实施例6
称取2-氨基-5-甲基苯甲酸12g(79.39mmol，1.0eq)，碳酸氢钠7.67g(91.31mmol，1.15eq)加入到1000ml的三口烧瓶中，加入100ml无水乙醇，搅拌溶解，冰浴降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯29.05g(95.27mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应2小时，然后降温至0-5℃，开始缓慢滴加磺酰氯18.12ml(223.86mmol，3.0eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续搅拌反应30分钟，然后缓慢升温至25°，保温反应6小时，保温反应结束，搅拌过程中将反应液缓慢加入到200ml水中，搅拌20分钟，抽滤，60ml水洗，30ml无水乙醇泡洗滤饼，抽干，将滤饼放入35°真空干燥箱干燥6小时，收率85％。
实施例7
称取2-氨基-5-甲基苯甲酸12g(79.39mmol，1.0eq)，吡啶60ml加入到三口烧瓶中，搅拌溶解，冰浴降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯29.05g(95.27mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，然后降温至5℃，开始缓慢滴加磺酰氯18.12ml(223.86mmol，3.0eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续搅拌反应30分钟，然后缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，搅拌过程中将反应液缓慢加入到120ml水中，搅拌20分钟，抽滤，60ml水洗，30ml无水乙醇泡洗滤饼，抽干，将滤饼放入35°真空干燥箱干燥6小时，收率56％。
采用现有技术中的吡啶作为缚酸剂和溶剂，并以本发明所用的磺酰氯为磺酰化试剂，虽然反应时间能够缩短，收率有所提高，但与本发明最佳实施例相比收率明显偏低。

Claims (7)

1.一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸在醇类溶剂中，在缚酸剂存在下先后与氯甲酸十六烷基酯、磺酰氯反应，得到新利司他；所述的缚酸剂选自 N-甲基吗啉、三乙胺、碳酸氢钠中的至少一种，具体步骤如下：
第一步：将2-氨基-5-甲基苯甲酸、缚酸剂加入醇类溶剂中，搅拌溶解，冰浴降温0-10℃时滴加氯甲酸十六烷基酯，控温20℃以下；保温反应1-10h；
第二步：控温15℃以下，缓慢滴加磺酰氯，然后缓慢升温30℃以下，保温反应0.5-10h；
第三步：保温反应结束，搅拌过程中将反应液缓慢加入到水中，搅拌，结晶，过滤，滤饼干燥，即为新利司他。
2.如权利要求1所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，第一步中，滴加氯甲酸十六烷基酯后，控温5℃以下；保温反应2-3h；第二步中控温5℃以下，缓慢滴加磺酰氯，然后缓慢升温至25-30℃，保温反应0.5-3h。
3.如权利要求1或2所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的2-氨基-5-甲基苯甲酸、缚酸剂、磺酰氯的物质的量之比为1：(1.1～1.3)：(2～3)。
4.如权利要求2所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的2-氨基-5-甲基苯甲酸在醇中的浓度为44.1～1323mmol/L。
5.如权利要求3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂为N-甲基吗啉。
6.如权利要求3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
7.如权利要求3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为乙醇。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671703A (zh) * 2002-07-31 2005-09-21 纳幕尔杜邦公司 在磺酰氯和吡啶存在下由邻氨基芳族羧酸和羧酸制备稠合噁嗪酮的方法
CN105622538A (zh) * 2014-10-27 2016-06-01 中国医学科学院药物研究所 一锅法高收率制备新利司他

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671703A (zh) * 2002-07-31 2005-09-21 纳幕尔杜邦公司 在磺酰氯和吡啶存在下由邻氨基芳族羧酸和羧酸制备稠合噁嗪酮的方法
CN105622538A (zh) * 2014-10-27 2016-06-01 中国医学科学院药物研究所 一锅法高收率制备新利司他

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bicyclic heterocyclic anthranilic diamides as ryanodine receptor modulators with insecticidal activity;André Jeanguenat et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20151126;第24卷;第403-427页 *
新利司他的合成;沈珑瑛 等，;《中国医药工业杂志》;20151231;第46卷(第9期);第946-947页 *
氯虫苯甲酰胺的合成;王艳军 等，;《农药》;20100331;第49卷(第3期);第170-173页 *

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