CN1671703A - 在磺酰氯和吡啶存在下由邻氨基芳族羧酸和羧酸制备稠合噁嗪酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备稠合噁嗪酮的方法,其中(1)在任选取代的吡啶化合物存在下使甲酸与磺酰氯接触,磺酰氯与甲酸的额定摩尔比率为约0.75-1.5;(2)在任选取代的吡啶化合物存在下使(1)中制备的混合物与邻氨基芳族甲酸接触,邻氨基芳族甲酸与加入(1)中的甲酸的额定摩尔比率为约0.8-1.2;(3)向(2)中制备的混合物另加入磺酰氯,向(3)另外加入的磺酰氯与加入(1)中的甲酸的额定摩尔比率至少为约0.5。本发明还公开了用式1a化合物制备式III化合物的方法,其特征在于通过以上方法制备式1a稠合噁嗪酮),用式LS(O) 2Cl化合物作为磺酰氯、式2’化合物作为甲酸、式5’化合物作邻氨基芳族甲酸(式1a)(式III)(式2’)(式5’)(其中L、X、Y、R1-R9与发明公开的定义相同)。
Description
发明背景
需要制备稠合噁嗪酮的另外的方法。此类化合物包括用于制备农作物保护剂、药物以及其它精细化学品的中间体。
现有多种制备稠合噁嗪酮的方法。例如用乙酸酐处理N-酰基邻氨基苯甲酸;用羧酸酐处理邻氨基苯甲酸;以及在各种脱水剂存在下使邻氨基苯甲酸与羧酸偶合(见G.M.Coppola,J.HeterocyclicChemistry 1999,36,563-588)。现通过在碱的存在下用酰氯处理邻氨基羧酸也可制备稠合噁嗪酮(例如见Jakobsen等,Biorganic andMedicinal Chemistry 2000,8,2803-2812和Jakobsen等,Biorganic andMedicinal Chemistry 2000,8,2095-2103)。通过用磺酰氯处理羧酸,然后用邻氨基苯甲酸处理也可制备苯并噁嗪酮(见D.V.Ramana和E.Kantharaj,Org.Prep.Proced.Int.1993,25,588)。
本发明概述
本发明提供了制备稠合噁嗪酮的方法。该方法包括:
(1)在任选取代的吡啶化合物存在下,使羧酸与磺酰氯接触,磺酰氯与羧酸的额定摩尔比率为约0.75至1.5;
(2)在任选取代的吡啶化合物存在下使在(1)中制备的混合物与邻氨基芳族羧酸接触,邻氨基芳族羧酸与在(1)中投入的羧酸的额定摩尔比率为约0.8至1.2;和
(3)向在(2)中制备的混合物中再加入磺酰氯,在(3)中另外加入的磺酰氯与在(1)中投入的羧酸的额定摩尔比率至少为约0.5。
本发明还涉及用式1a化合物
制备式III化合物的方法,
其中
X是N或CR6;
Y是N或CH;
R1是H;
R2是H或CH3;
R3是C1-C6烷基;
R4是C1-C4烷基或卤素;
R5是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或卤素;
R6和R7独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、CN或C1-C4卤代烷氧基;
R8是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基;
R9是CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(O)pCF3、S(O)pCHF2或卤素;以及
p是0、1或2;
该方法的特征在于用上述方法制备式1a化合物(即以下介绍的式1的亚属)。式1a化合物可用作为磺酰氯的式LS(O)2Cl化合物(其中L选自烷基,卤代烷基和任选被1-3个独立选自烷基或卤素的取代基取代的苯基),作为羧酸的式2’化合物,作为邻氨基芳族羧酸的式5’化合物制备
本发明详述
本发明的一方面涉及任选取代的吡啶化合物与磺酰氯化合物一起使用,以提供有利制备稠合噁嗪酮的方法。使用任选取代的吡啶化合物的目的是:(a)促进羧酸与磺酰氯化合物接触和(b)促进所形成的混合物与邻氨基羧酸接触。使用磺酰氯化合物的目的是:(a)作为反应剂促进羧酸与邻氨基羧酸偶合和(b)作为反应剂促进环合,形成稠合噁嗪酮。这些方面提供了有效制备稠合噁嗪酮,同时限制了在稠合噁嗪酮形成时消耗的羧酸和邻氨基羧酸的量。当羧酸和/或邻氨基羧酸价格高昂、复杂和/或难以获得时,这一点可能特别重要。例如,用本发明可制备式1化合物。
其中
J是任选取代的碳部分;
K与两个邻近连接的碳原子一起为稠合苯环或稠合的5元或6元杂芳环,每个环任选被取代。
更具体地说,式1化合物可用以下方法制备:包括
(1)在任选取代的吡啶化合物的存在下,使式2羧酸
J-CO2H
2
与式4的磺酰氯接触
LS(O)2Cl
4
其中L选自烷基,卤代烷基和任选被1至3个独立选自烷基或卤素的取代基取代的苯基;
(2)在任选取代的吡啶化合物的存在下,使在(1)中制备的混合物与式5邻氨基羧酸接触;
(3)使在(2)中制备的混合物与另外的式4的磺酰氯接触。
在本文的叙述中,术语“碳部分”是指其中碳原子与式1的稠合噁嗪酮环和式2的羧酸基团的骨架连接的基团。作为碳部分,L与反应中心分离,其可包括很多种可用现代合成有机化学方法制备的以碳为基础的部分。本发明的方法通常适用于制备多种式1化合物。
因此“碳部分”包括烷基、链烯基和炔基部分,其可以是直链或支链。
“碳部分”还包括碳环和杂环,其可以饱和、部分饱和或完全不饱和的。碳部分基团的碳环和杂环可形成含有多个连接在一起的环的聚合环系统。术语“碳环”表示其中形成环骨架的原子只选自碳的环。“饱和的碳环”是指具有通过单键相互连接的碳原子组成的骨架的环;除另有说明外,剩余的碳原子的化合价被氢原子填满。与环或环系相关的术语“杂”是指其中至少一个环原子不是碳的环或环系,其可含有1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子,前提是每个环所含的氮原子数等于或小于4、氧原子数等于或小于2及硫原子数等于或小于2。当碳部分由杂环或环系组成时,通过置换所述碳原子上的氢,其通过与任何可利用的环碳原子与式1的稠合噁嗪酮环和式2的羧酸基团的骨架相接。也可以通过置换所述碳或氮原子上的氢,而使杂环或环系经任何可利用的碳或氮原子连接于所述碳部分。
尽管对适合本发明方法的式1的大小没有明确的限制,通常式1包含9-100个,更通常9-50个,最通常9-25个碳原子,甚至为3-25个,甚至更通常3-15个,甚至最通常3-10个杂原子。杂原子是不为碳或氢的原子,一般选自卤素、氧、硫、氮、磷和硅。式1中的三个杂原子是噁嗪酮部分中的一个氮原子和两个氧原子。当K是稠合杂芳环或当所述碳部分包含杂环时,其中含有另外的杂原子。与K环或碳部分相连的取代基也可含有另外的杂原子。
如果符合Huckel规则,不饱和环可以是芳族。“芳族”表示每个环原子基本在同一平面并且具有与环平面垂直的p轨道,当n为0或正整数时,其中(4n+2)个π电子与所述环相关,符合Huckel规则。术语“芳族环系”表示完全不饱和的碳环及杂环,其中至少聚合环系的一个环是芳族环。术语“芳族碳环或环系”包括完全芳族碳环和其中聚合环系的至少一个环是芳族的碳环(例如苯基、萘基以及1,2,3,4-四氢萘基)。术语“非芳族碳环或环系”表示完全饱和的碳环以及部分或完全不饱和的碳环,其中所述环系中的任何环都不符合Huckel规则。术语“杂芳环或环系”和“芳族稠合双环杂环系”包括完全芳族杂环和其中聚合环系的至少一个环是芳族的杂环(其中芳族表明符合Huckel规则)。术语“非芳族杂环或环系”表示完全饱和的杂环以及部分或完全不饱和的杂环,其中所述环系中的任何环都不符合Huckel规则。术语“芳基”表示碳环或杂环或环系,其中至少一个环是芳族,该芳环为分子的其余部分提供连接。
为J指定的碳部分任选被取代。式1和式5的K环部分也被任选取代。此外,在本发明方法中使用的吡啶化合物(以下称式3)任选被取代。与这些基团相关的术语“任选被取代”是指未被取代或具有至少一个非氢的取代基的基团。示例性的任选取代基包括烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、羟基羰基、甲酰基、烷基羰基、链烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、链烯氧基、炔基氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、环烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氨基、链烯氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基和芳氧基羰基氨基、甲硅烷基部分和甲硅烷氧基部分,各个取代基任选被进一步取代;卤素;氰基和硝基。所述任选的进一步的取代基独立选自上述对取代基本身所例举的那些基团,产生J和K的另外的取代基,例如卤代烷基,卤代链烯基和卤代烷氧基。作为另一个实例,烷基氨基可进一步被烷基取代,生成二烷基氨基。通过从两个取代基的每个取代基或一个取代基上象征性地(figuratively)除去一个或两个氢原子也可使取代基连接在一起,以支撑分子结构和连接产生稠合于或附着于支撑分子结构的取代基的环状及聚合环状结构的基团。例如将相邻的羟基和甲氧基一起连接到(例如)苯环上,以产生含连接基团-O-CH2-O-的稠合的二氧戊环结构。将羟基与其连接的分子结构连到一起可产生环状醚,包括环氧化物。示例性的取代基还包括氧,当其与碳相接时形成羰基官能团,或当其与氮相接时形成N-氧化物。
本领域技术人员将会意识到并不是所有含氮杂环可形成N-氧化物,因为所述氮需要可利用的孤对电子以便氧化成所述氧化物。本领域技术人员将会注意到可形成N-氧化物的那些含氮杂环。本领域技术人员还将会注意到叔胺可形成N-氧化物。杂环和叔胺的N-氧化物制备的合成方法包括用过氧酸(如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物、过硼酸钠以及二环氧乙烷(dioxirane)如二甲基二环氧乙烷)氧化杂环和叔胺,对本领域的技术人员来说是众所周知的。制备N-氧化物的这些方法已在文献中被广泛地介绍并被评述,见例如:T.L.Gilchrist在Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,748-750页;S.V.Ley编辑,Pergamon Press;M.Tisler和B.Stanovnik在ComprehensiveHeterocyclic Chemistry,vol.3,18-20页;A.J.Boulton和A.McKillop编辑,Pergamon Press;M.R.Grimmett和B.R.T.Keene在Advances inHeterocyclic Chemistry,vol.43,149-161页,A.R.Katritzky编辑,Academic Press;M.Tisler和B.Stanovnik在Advances in HeterocyclicChemistry,vol.9,285-291页,A.R.Katritzky和A.J.Boulton编辑,Academic Press;以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk著于Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton编辑,Academic Press。
如本文所称的“烷基”可以单独使用或以复合词使用(例如“烷硫基”或“卤代烷基”)包括直链或支链烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和不同的丁基、戊基或己基异构体。“链烯基”包括直链或支链烯烃如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基及己烯基异构体。“链烯基”也包括多烯例如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。“炔基”包括直链或支链炔烃如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基及己炔基异构体。“炔基”也可包括由多个三键组成的部分如2,5-己二炔基。“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基及己氧基异构体。“链烯氧基”包括直链或支链烯氧基部分。“链烯氧基”的实例包括H2C=CHCH2O、(CH3)2C=CHCH2O、(CH3)CH=CHCH2O、(CH3)CH=C(CH3)CH2O和CH2=CHCH2CH2O。“炔氧基”包括直链或支链炔氧基部分。“炔氧基”的实例包括HC≡CCH2O、CH3C≡CCH2O和CH3C≡CCH2CH2O。“烷硫基”包括直链或支链烷硫基部分如甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基及己硫基异构体。“烷基亚磺酰基”包括烷基亚磺酰基两种对映体。“烷基亚磺酰基”的实例包括CH3S(O)、CH3CH2S(O)、CH3CH2CH2S(O)、(CH3)2CHS(O)和不同的丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基及己基亚磺酰基异构体。“烷基磺酰基”的实例包括CH3S(O)2、CH3CH2S(O)2、CH3CH2CH2S(O)2、(CH3)2CHS(O)2和不同的丁基磺酰基、戊基磺酰基及己基磺酰基异构体。“烷基氨基”、“链烯硫基”、“链烯基亚磺酰基”、“链烯基磺酰基”、“炔硫基”、“炔基亚磺酰基”、“炔基磺酰基”等与上述实例的定义相同。“烷基羰基”的实例包括C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2。“烷氧基羰基”的实例包括CH3OC(=O)、CH3CH2OC(=O)、CH3CH2CH2OC(=O)、(CH3)2CHOC(=O)和不同种的丁氧基-或戊氧基羰基异构体。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“环烷氧基”包括通过氧原子连接的相同基团,例如环戊氧基和环己氧基。“环烷基氨基”表示氨基氮原子与环烷基和氢原子相连,包括基团例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基和环己基氨基。“(烷基)(环烷基)氨基”(或“(烷基)环烷基氨基”)表示其中氢原子被烷基置换的环烷基氨基;实例包括以下基团:例如(甲基)(环丙基)氨基、(丁基)(环丁基)氨基、(丙基)环戊基氨基、(甲基)环己基氨基等。“环烯基”包括以下基团,例如环戊烯基、环己烯基以及具有两个以上双键的基团如1,3-环己二烯基及1,4-环己二烯基。
单独的或在复合词中的术语“卤素”如“卤代烷基”包括氟、氯、溴或碘。再者当用于复合词如“卤代烷基”时,所述烷基可被可以是相同的或不同的卤原子部分或全部取代。“卤代烷基”的实例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
术语“甲硅烷基部分”指含有至少一个通过所述硅原子与式1其余部分结合的硅原子的部分,包括基团如三烷基甲硅烷基(实例包括三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基以及二甲基叔丁基甲硅烷基)和二烷基芳基甲硅烷基(例如二甲基苯基甲硅烷基)。术语“甲硅烷氧基部分”指含有至少一个与氧原子结合的硅原子,并且通过所述氧原子与式1其余部分连接的的部分,包括基团如三烷基甲硅烷氧基(实例包括三甲基甲硅烷氧基、三异丙基甲硅烷氧基和二甲基叔丁基甲硅烷氧基)和二烷基芳基甲硅烷基(例如二甲基苯基甲硅烷氧基)。
在取代基中的碳原子的总数用前缀“Ci-Cj”表示,其中i和j是例如1-3的数字;例如C1-C3烷基表示从甲基到丙基。
对式3的吡啶上取代基的性质和大小没有固定的限制,但所述取代基通常是烷基,更具体地说C1-C6烷基,更通常是C1-C4,而最通常是C1烷基(即甲基)。式3化合物的代表性实例是吡啶、甲基吡啶(即2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶)、二甲基吡啶(例如2,3-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶)和三甲基吡啶。其它常用的取代基是二甲氨基(例如4-(二甲氨基)吡啶)和吡咯烷基(例如4-(吡咯烷基)吡啶)。此外,式3上的两个取代基可如已介绍的那样连接在一起形成其它常用的吡啶衍生物,例如喹啉及异喹啉。这些喹啉和异喹啉吡啶衍生物还可进一步被取代。
尽管对J的大小没有固定的限制,但J中任选取代的烷基部分包括1至6个碳原子,更通常1至4个碳原子,且最通常1或2个碳原子的烷基链。同样,J中任选取代的链烯基和炔基部分通常包括2至6个碳原子,更通常2至4个碳原子,而最通常2或3个碳原子的链烯基或炔基链。
如上所述,碳部分J可以是(在其它部分之中)芳环或环系。芳族环或环系的实例包括苯环、5元或6元杂芳环、8元、9元或10元芳环稠合的双环碳环系及8元、9元或10元芳环稠合的双环杂环系,其中每个环或环系任选被取代。与这些J基团相关的术语“任选被取代”是指未被取代的基团或具有至少一个非氢取代基的基团。通过在任何可利用的碳或氮原子上用非氢取代基置换氢原子,这些碳部分可以被可容纳的最大量的任选的取代基取代。通常,任选取代基的数目(当存在时)在1到4的范围内。任选被1至4个取代基取代的苯基的实例是在图示1中U-1所示的环,其中Rv是任何取代基,r是0至4的整数。任选被1至4个取代基取代的8元、9元或10元芳环稠合的双环碳环系的实例包括被在U-85中所示的1至4个取代基任选取代的萘基和任选被在图示1中U-86所示的1至4个取代基取代的1,2,3,4-四氢萘基,其中Rv是任何取代基,r是0至4的整数。任选被1至4个取代基取代的5元或6元杂芳环的实例包括在图示1中U-2至U-53所示的环,其中Rv是任何取代基,r是0至4的整数。任选被1至4个取代基取代的8元、9元或10元芳环稠合双环杂环系的实例包括在图示1中所示的U-54至U-84,其中Rv是任何取代基,r是0至4的整数。J的其它实例包括任选被在图示1中U-87所示的1至4个取代基取代的苄基,以任选被图示1中U-88所示的1至4个取代基取代的苯甲酰基,其中Rv是任何取代基,r是0至4的整数。
尽管Rv基团在U-1至U-85的结构中示出,要说明的是它们不必存在,因为它们为任选取代基。需要取代以添充其化合价的氮原子被H或Rv取代。注意有些U基团只能被少于4个的Rv基团(例如U-14、U-15、U-18至U-21以及U-32至U-34只能被一个Rv取代)取代。注意当说明(Rv)r和U基团之间的连接点是可移动(floating)的时候,(Rv)r可连结到U基团的任何可利用的碳原子或氮原子上。注意当说明U基团上的连结点是可移动的时候,通过置换氢原子,U基团可通过U基团上的任何可利用的碳连结到式I的其余部分。
图示1
如上所示,碳部分J可以是(在其它部分中)饱和或部分饱和的碳环及杂环,其可任选被进一步取代。与这些J基团相关的术语“任选被取代”是指未被取代或具有至少一个非氢取代基的基团。通过在任何可利用的碳或氮原子上用非氢取代基取代氢原子,这些碳部分可以被可容纳的最大量的任选取代基取代。通常,任选取代基(当存在时)数目的范围是1至4。饱和或部分饱和碳环的实例包括任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C3-C8环烯基。饱和或部分饱和杂环的实例包括任选包括选自以下的一个或两个环成员的任选取代的5元或6元非芳族杂环:C(=O)、SO或S(O)2。这种J基团的实例包括那些在图示2中阐述的G-1至G-35。注意当说明这些G基团上的连结点是可移动的时候,通过置换氢原子,G基团可通过G基团上的任何可利用的碳或氮连结到式1的其余部分。通过置换氢原子(所述取代基没有在图示2中阐述,因为其为任选的取代基),所述任选的取代基可连结到任何可利用的碳或氮上。注意当G包含选自G-24至G-31,G-34和G-35的环时,Q2可选自O、S、NH或取代的N。
图示2
注意J基团可被任选取代。如上注意到的那样,J基团通常可包含被1至4个取代基进一步取代的U基团或G基团。因此J基团可包含选自U-1至U-88的U基团或或选自G-1至G-35的G基团,并且被另外的包括1至4个U或G基团(其可以相同或不同)的取代基进一步取代,核心U或G基团和取代基U或G基团都任选被进一步取代。重要的是J基团包含被一个U或G基团取代的U或G基团,并且任选被1至3个另外的取代基取代。例如J可以为U-11,其中连结1-氮的Rv是基团U-41。
如上所指,K同两个相邻连接的碳原子一起是稠合苯环或稠合的5元或6元杂芳环,每个环任选被取代。与这些K环相关的术语“任选被取代”是指未被取代的或具有至少一个非氢取代基的K环。K环的一个实例(其中K环任选被1至4个Rt取代)包括图示3中阐述的K-38(稠合苯环)环系,其中n是0至4的整数,Rt是任何取代基。所述K环的实例(其中K环任选被1至3个Rt取代)包括图示3中的K-1至K-37(5元或6元杂芳环)的环系,其中n是0至3的整数,Rt是任何取代基。与环中的碳原子相同,需要取代以填充其化合价的氮原子被氢或Rt取代。尽管(Rt)n基团在K-1至K-38的结构中出现,注意Rt不必存在,因为其为任选的取代基。注意有些K环只能被少于3个Rt基团(例如从K-7至K-10、K-15、K-16、K-20、K-21、K-23、K-24、K-26及K-27只能被一个Rt取代)取代。在举例说明的K基团中,右上端的键通过可用的键接碳原子连结到式1噁嗪酮部分的氮原子上,而右下端的键通过可用的键接碳原子连结到式1噁嗪酮部分的羰基原子上。如下所示,波纹线表示K环与式1其余部分相接。
图示3
重要的是K环包括任选取代的噻吩、异噁唑、异噻唑、吡唑、吡啶及嘧啶环。尤其重要的是K环K-1、K-14、K-15、K-18、K-23、K-28、K-29、K-30、K-31及K-33,特别是K-28、K-31及K-33。K-38(任选取代的苯基)也尤其重要。
能够连结到上述的U、G或K基团的任选取代基的实例包括选自W的取代基。K环也可被前述任选取代的U或任选取代的G基团取代。
每个W独立为C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基或C3-C6三烷基甲硅烷基。
其它适合的取代基包括:
B(OR17)2;NH2;SH;氰硫基;C3-C8三烷基甲硅烷氧基;C1-C4烷基二硫化物;SF5;R19C(=E)-;R19C(=E)M-;R19MC(=E)-;(R19)MC(=E)M-;-OP(=Q)(OR19)2;-S(O)2MR19;R19S(O)2M-;
其中
每个E独立为O、S、NR15、NOR15、NN(R15)2、N-S=O、N-CN或N-NO2;
每个M独立为O、NR18或S;
Q是O或S;
每个R15及每个R19独立为H;任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基:CN、NO2、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、CO2H、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰基、C3-C6三烷基甲硅烷基和任选被1至3个独立选自W的取代基取代的苯环;C1-C6卤代烷基;C3-C6环烷基;或任选被1至3个独立选自W的取代基取代的苯环;
每个R17独立为H或C1-C4烷基;或
B(OR17)2可形成环,其中两个氧原子通过任选被1至2个独立选自以下取代基取代的2至3个碳原子的链连接:甲基或C2-C6烷氧基羰基;和
每个R18独立为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
重要的是式1化合物的制备方法,其中J是C1-C6X烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C3-C8环烯基,各自任选被取代;或J是苯环、苄基、苯甲酰基、5元或6元杂芳环、8元、9元或10元芳环稠合的双环碳环系,任选包括1个或2个选自C(=O)、SO或S(O)2环成分的稠合8元、9元或10元芳族双环杂环系或5元或6元非芳族杂环,各自任选被取代。这种方法尤其重要,其中
K与两个相邻连接的碳原子一起是任选被1至4个独立选自以下取代基取代的稠合苯环:G、U、W或R13;或是被1至3个独立选自以下取代基任选取代的稠合5元或6元杂芳环:G、U、W或R13;
J是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C3-C8环烯基,各自被一个或多个选自以下取代基任选取代:R12、卤素、CN、NO2、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基和(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基;或
J是苯环、苄基、苯甲酰基、5元或6元杂芳环、8元、9元或10元芳环稠合的双环碳环系,任选包括一个或两个选自C(=O)、SO或S(O)2的环成员的8元、9元或10元芳族环稠合的双环杂环系或5元或6元非芳族杂环,各自被1至4个独立选自G、U、W或R13的取代基任选取代;
每个G为任选包括一个或两个选自C(=O)、SO或S(O)2环成分的5元或6元非芳族杂环,各自任选被1至4个独立选自W的取代基取代;
每个U是苯环、苄基、苯甲酰基、5元或6元杂芳环;8元、9元或10元芳环稠合的双环碳环系;8元、9元或10元芳环稠合的双环杂环系,各自任选被1至4个独立选自W的取代基取代;
每个W独立为C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4XX卤代烷基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基或C3-C6三烷基甲硅烷基;
每个R12独立为R19C(=E)-;R19C(=E)L-;R19LC(=E)-;(R19)LC(=E)L-;-O(Q=)P(OR19)2;-SO2LR18;或R19SO2L-;
每个R13为B(OR17)2;NH2;SH;氰硫基;C3-C8三烷基甲硅烷氧基;C1-C4烷基二硫化物;SF5;R19C(=E)-;R19C(=E)M-;R19MC(=E)-;(R19)MC(=E)M-;-OP(Q=)(OR19)2;-S(O)2MR19;R19S(O)2M-;
每个E独立为O、S、NR15、NOR15、NN(R15)2、N-S=O、N-CN或N-NO2;
每个M独立为O、NR18或S;
Q为O或S;
每个R15及R19独立为H;被一个或多个选自以下的取代基任选取代的C1-C6烷基;CN、NO2、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、CO2H、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰基、C3-C6三烷基甲硅烷基以及被1至3个独立选自W的取代基任选取代的苯环;C1-C6卤代烷基;C3-C6环烷基;或任选被1至3个独立选自W的取代基取代的苯环;
每个R17独立为H或C1-C4烷基;或
B(OR17)2可形成环,其中两个氧原子通过任选被一个或两个独立选自甲基或C2-C6烷氧基羰基的取代基取代的2至3个碳原子的链连结;
每个R18独立为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
优选K与两个邻近连结的碳原子一起是任选被1-4个独立选自W或R13的取代基取代的稠合苯环。
可通过一种或多种以下方法和流程1-27中所述的改变制备式1化合物。以下式2-76化合物中的J、K、L、M、R4至R9,Rv、X、Y及n的定义同上。式1a、2a-p和5a-c化合物分别是式1、2和5化合物的各种亚组。其中K选自任选取代的噻吩、异噁唑、异噻唑、吡唑、吡啶和嘧啶环的化合物是重要的化合物。其中K是K-1、K-14、K-15、K-18、K-23、K-28、K-29、K-30、K-31及K-33的化合物也是重要的化合物。其中K是K-28、K-31及K-33的所述式化合物尤其重要。其中K是任选取代的稠合苯环(K-38)的化合物也是尤其重要的。
如流程1所示,按照本发明的方法,通过使式2的羧酸与式5的邻氨基羧酸偶合,制备稠合的式1的噁嗪酮。
流程1
该反应顺序(即步骤(1)、(2)和(3))通常在同一反应容器中按顺序进行,在整个反应顺序完成前不用分离或纯化产物。通常,步骤(1)、(2)和(3)都在适合的溶剂中进行。通常在所述反应顺序中始终使用同一溶剂。在所述反应步骤的条件下溶剂应为惰性。适合的溶剂包括芳族烃如氯苯或甲苯,优选的溶剂包括酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯;酮如丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮;醚如四氢呋喃(THF)或二氧六环;腈如乙腈;卤化碳如二氯甲烷或氯仿。更优选的溶剂包括乙腈、乙酸乙酯、丙酮、THF及二氯甲烷。最优选乙腈和丙酮。整个反应顺序通常在-30℃至50℃的温度范围内进行。优选在-10℃至5℃温度下向上述反应容器(加入)所有成分,加料间隔的反应时间为1分钟至60分钟(优选为5分钟至15分钟的反应时间)。除另有说明外,所述成分可以作为混合物加入,随后升温至20℃至30℃,持续0.5至24小时(优选2至4小时)。加入成分(例如反应物、溶剂等)指在所述反应步骤期间加入所述成分。本领域普通技术人员将认识到可用各种方法加入成分(即加料),例如作为一个批次,间断加料或连续加料,这取决于工艺设计。加入成分和/或成分反应的方式可影响反应步骤期间一种成分与其它成分的实际的摩尔比率。但是在反应步骤期间,加入成分的总量就被认为是加料量,本文用加料量确定额定摩尔比率。
在步骤(1)中,在任选取代的式3吡啶化合物存在下,使式2的羧酸
J-COSH
2
与式4磺酰氯接触
LS(O)2Cl
4
式4化合物与式2化合物的额定摩尔比率(即在步骤(1)加入的反应物的比率)通常为约1.0至1.5,优选约1.1至1.3。优选的式4化合物包括甲磺酰氯、丙磺酰氯和苯磺酰氯。因降低成本和/或减少浪费的缘故,更优选甲磺酰氯。加入步骤(1)的式3化合物与加入步骤(1)的式2化合物的额定摩尔比率为约1.0至2.0,优选为约1.4至1.7。优选的式3化合物包括2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶及吡啶。除化合物2不能最后加入反应混合物外,式2、式3和式4化合物可以任何次序组合。优选的加入次序是将式2和式3在溶剂中的混合物加入式4在相同溶剂中的溶液中。
在步骤(2)中、在任选取代的式3的吡啶化合物存在下,使在(1)中制备的混合物与式5的邻氨基苯甲酸接触。
通常在步骤(2)中任选取代的式3的吡啶化合物与在步骤(1)中使用的化合物相同。步骤(2)使用的式5化合物与步骤(1)加入的式2化合物的额定摩尔比率通常为约0.9至1.1,优选为约1.0。通常将第二份式3化合物在步骤(2)期间加入;步骤(2)中加入的第二份式3化合物的与步骤(1)中加入的式2化合物的额定摩尔比率通常为约2.0至4.0,优选为约2.9至3.5。可将式5和式3化合物以任一次序或作为在溶剂中的混合物加入步骤(1)中制备的混合物中。
在步骤(3),将步骤(2)中制备的混合物与式4的磺酰氯接触。通常步骤(3)中的磺酰氯与步骤(1)中使用的化合物相同。步骤(3)中加入的第二份式4化合物与步骤(1)中加入的式2化合物的额定摩尔比率通常为约1.0至1.5,优选为约1.1至1.3。通常将式4加入反应溶剂混合物中。
本发明的优选方法包括其中式2的羧酸为式2’;式5的邻氨基羧酸为式5’;式1化合物产物为式1a的方法
其中
X是N或CR6;
Y是N或CH;
R4是C1-C4烷基或卤素;
R5是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或卤素;
R6和R7独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、CN或C1-C4卤代烷氧基;
R8是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基;
R9是CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(O)pCF3、S(O)pCHF2或卤素;和
p是0、1或2。
式1a化合物可以以这种方法制备并用于制备式III化合物。
式5邻氨基羧酸酯(式7)可由式6的邻二羧酸一酯通过对应的酰基叠氮化物的重排和生成的异氰酸酯的水解(或选择通过用醇捕获异氰酸酯,然后解离生成的氨基甲酸酯),如流程2所示。
流程2
解离氨基甲酸酯的条件可将式7的酯水解成式5的羧酸。
另外,如流程3所示,也可通过采用试剂如氢氧化钠和溴,经Hoffmann重排,由式8的邻甲酰胺羧酸酯制备式7的邻氨基甲酸酯。
流程3
式6和式8化合物是本领域已知的,或可容易地由本领域已知的化合物制备。(例如见Tetrahedron 1997,53,14497;J.Chem.Soc.,Perkin Trans.l 1996,10,1035;PCT专利公开号WO 92/08724和欧洲专利申请号EP 418667)。
通过多种方法包括在无水条件下亲核解离或使用酸或碱的水解方法(见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第2版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991,pp.224-269方法综述)可将式7化合物的羧酸酯转化为相应的式5的羧酸化合物。在许多情况下,优选碱催化水解法。适合的碱包括碱金属(如锂、钠或钾)氢氧化物。例如可将所述酯溶于水和醇(如乙醇)的混合物中。当用氢氧化钠或氢氧化钾处理后,所述酯被皂化产生所述羧酸的钠或钾盐。用强酸如盐酸或硫酸酸化,生成式5的羧酸。可用本领域技术人员已知的方法包括结晶、萃取和蒸馏分离所述羧酸。
式5a的邻氨基苯甲酸(或其酯)(其中K为稠合苯环的式5化合物)通常通过催化氢化相应的式9的2-硝基苯甲酸(或酯)的硝基(流程4)获得。常用的方法包括在金属催化剂如披钯碳或在氧化铂的存在下;在含羟基溶剂如乙醇和异丙醇中,用氢还原。它们也可通过在乙酸中用锌还原制备。这些还原硝基的方法在化学文献中有充分记载。
流程4
R为H或烷基
如流程5所示、含有氯、溴或碘的R5取代基的邻氨基苯甲酸可通过在例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中,分别使式5b的邻氨基苯甲酸与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或N-碘琥珀酰亚胺(NIS)直接卤化生成相应的式5c的酸制备。
流程5
式2的苯甲酸(其中J为任选取代的苯基)和其制备方法一样通常在本领域是众所周知的。式2a的苯甲酸可通过水解式10的苄腈(流程6)制备。所用的条件可包括在溶剂如水、乙醇或乙二醇中使用碱如碱金属氢氧化物或醇盐(例如氢氧化钾或氢氧化钠)(见例如J.Chem.Soc.1948,1025)。另外,还可在适合的溶剂如水中用酸如硫酸或磷酸进行水解(见例如Org.Synth.1955,Coll vol.3,557)。条件的选择取决于在芳族环上的任选取代基对于反应条件的稳定性,通常用高温完成该转化。
流程6
可通过涉及式11的苯胺的重氮化,然后用氰化铜盐处理所得的重氮盐中间体的经典步骤制备式10的腈(见例如J.Amer.Chem.Soc.1902,24,1035)。
流程7
某些式2的杂环酸(其中J是任选取代的杂环)可用流程8-27中概述的方法制备。一般的和具体的涉及包括噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、三唑、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噻唑、噻二唑、噁二唑、三嗪、吡嗪、哒嗪及异噁唑的多种杂环酸的参考文献可在以下的纲要中找到:Rodd’s Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds,Vol.IVa-IVl.,S.Coffey编辑,Elsevier Scientific Publishing,New York,1973;Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Vol.1-7,A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑,Pergamon Press,New York,1984;ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II,Vol.1-9,A.R.Katritzky,C.W.Rees和E.F.Scriven编辑,Pergamon Press,New York,1996及其系列,The Chemistryof Heterocyclic Compounds,E.C.Taylor编辑,Wiley,New York。值得注意的是,适合用于本发明的杂环酸包括吡啶酸、嘧啶酸、吡唑酸和吡咯酸。每个杂环酸的合成方法的代表性实例在流程8-27中有详细介绍。多种杂环酸及其通用合成方法可在PCT专利公开号WO98/57397中找到。
流程8描述了代表性式2b的吡啶酸的合成方法。该步骤涉及用β-酮酸酯(式16)和4-氨基丁烯酮(butenones)(式15)合成吡啶的已知方法。取代基Ra和Rb包括例如烷基、卤代烷基及任选取代的芳环和杂芳环。
流程8
流程9描述代表性嘧啶酸(式2c)的合成方法。该方法涉及由亚乙烯基-β-酮酸酯(式16)和脒(式20)合成嘧啶的已知方法。取代基Ra和Rb包括例如烷基、卤代烷基及任选取代的芳环和杂芳环。
流程9
流程10-13描述了代表性吡唑酸(式2d-2g)的合成方法。流程10中的2d的合成方法包括通过对吡唑的烷基化引入Ra取代基的关键步骤。烷基化剂Ra-Lg(其中Lg为离去基团如Cl、Br、I;磺酸酯如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯;或硫酸酯如-SO2ORa)包括Ra基团如C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C3-C8二烷基氨基-羰基、C3-C6三烷基甲硅烷基;或苯基、苄基、苯甲酰基、5元或6元杂芳环或8元、9元或10元芳环稠合的双环杂环系,每个环或环系任选被取代。(本文提及的术语“烷基化”和“烷基化剂”不限于Ra为烷基)。甲基的氧化可提供吡唑羧酸。一些值得注意的Rb基团包括卤代烷基。
流程10
T.Kitazaki等,Chem.Pharm.Bull.2000,48(12),1935-1946介绍了用碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)将吡唑烷基化。本领域技术人员会意识到可用各种碱和溶剂将吡唑烷基化。例如C.T.Alabaster等、J.Med.Chem.1989,32,575-583公开了在DMF中使用碳酸钠;X.Wang等,Org.Lett.2000,2(20),3107-3109公开了叔丁醇钾在甲基亚砜中的用途;欧洲专利申请公开号EP-1081146-A1介绍了在相转移催化剂或碳酸铯存在下,使用甲基亚砜和氢氧化钠或氢氧化钾的方法。本领域技术人员还会意识到有多种备选的合成方法适用于偶合式22的吡唑,形成式24的吡唑(或偶合下式25的吡唑形成下式26的吡唑)。这些方法包括例如A.Klapars,J.C.Antilla,X.Huang和S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.2001,123,7727-7729报道的在碘化铜(I)和反式环己二胺存在下用芳基碘缩合;如P.Y.S.Lam,C.G.Clark,S.Saubern,J.Adams,M.P.Winters,D.M.T.Chan和A.Combs,Tetrahedron Lett.1998,39,2941-2944报道的在乙酸铜(II)和吡啶存在下,用芳基硼酸缩合。
一些式2d的吡唑酸可通过式26的吡唑的金属化和羧基化关键步骤制备(流程11)。通常通过用二异丙基氨化锂(LDA)处理式25化合物形成阴离子,然后使所述阴离子与二氧化碳接触进行该反应。按与流程10类似的方式引入Ra基团,即通过用Ra烷基化剂进行烷基化。代表性的Rb基团包括例如氰基和卤代烷基。
流程11
如流程12所示,该方法尤其适用于制备式2e的1-(2-吡啶基)吡唑羧酸,其中Ra为取代的2-吡啶基环。式27的吡唑与式28的2-卤代吡啶反应得到高收率的具有良好的所需区域化学专一性的式29的1-吡啶基吡唑。用LDA使29金属化,随后用二氧化碳猝灭锂盐,得到式2e的1-(2-吡啶基)吡唑羧酸。
流程12
其中R7是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、CN或C1-C4卤代烷氧基;和R9是CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(O)pCF3、S(O)pCHF2或卤素
该方法在实施例1的步骤D和E中有阐述。
其它的式2d的吡唑可通过式31的肼与式30的丙酮酸酯反应生成式32的吡唑酯(流程13)制备。水解所得酯得到吡唑酸2d。该方法尤其适用于制备其中Ra为任选取代的苯基和Rb为卤代烷基的化合物。
流程13
式2d的吡唑酸也可通过使适当取代的式33的亚氨腈(nitrilimine)与取代的式34的丙炔酸酯或与式35的丙烯酸酯进行3+2环加成制备(流程14)。用丙烯酸酯进行环加成需要另外将所得吡唑啉中间体氧化为吡唑。水解式36的酯得到吡唑酸2d。优选的用于该反应的偕卤代亚胺包括三氟甲基偕氯代亚胺(37)和偕溴代亚胺(iminodibromide)(38)。化合物例如37为已知化合物(J.Heterocycl.Chem.1985,22(2),565-8)。化合物例如38可用已知方法制得(Tetrahedron Letters 1999,40,2605)。这些方法尤其适用于制备其中Ra为任选取代的苯基和Rb为卤代烷基或溴的化合物。
流程14
式25的吡唑原料为已知化合物或可按已知方法制备。式25a的吡唑(式25化合物,其中Rb为CF3)可按文献方法(J.Fluorine Chem.1991,53(1),61-70)制备。式25b的吡唑(式25化合物,其中Rb为Cl或Br)可按文献方法(Chem.Ber.1966,99(10),3350-7)制备。流程15中描述了一种有用的制备式25b化合物的备选方法。用正丁基锂使式39的氨磺酰吡唑金属化,随后用六氯乙烷(Rb为Cl)或用1,2-二溴四氯乙烷(Rb为Br)直接卤化所得阴离子,得到卤代式40的衍生物。在室温下,用三氟乙酸(TFA)除去氨磺酰基可以熟练地进行且收率良好,得到式25c的吡唑。本领域技术人员会意识到式25c是式25b的互变异构体。
流程15
其中R10为CF3的式2f吡唑羧酸可通过流程16中概述的方法制备。
流程16
使其中R10是C1-C4烷基的式41化合物在适合的有机溶剂中与适合的碱反应,用酸如乙酸中和后得到环化的式42的产物。适合的碱可以是例如但不限于氢化钠、叔丁醇钾、甲基亚磺酰负碳离子钠(CH3S(O)CH2 -Na+)、碱金属(如锂、钠或钾)碳酸盐或氢氧化物、四烷基(如甲基、乙基或丁基)铵的氟化物或氢氧化物,或2-叔丁亚氨基-2-二乙氨基-1,3-二甲基-全氢-1,3,2-二氮杂鏻(diazaphosphonine)。适合的有机溶剂可以是例如但不限于丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。所述环化反应通常在约0-120℃温度范围内进行。溶剂、碱、温度及加入的时间效应均相互依存,反应条件的选择对尽量降低副产物是很重要的。优选的碱是氟化四丁基铵。
使式42化合物脱水得到式43化合物,随后将羧酸酯官能团转化为羧酸,得到式2f化合物。通过用催化量的适合的酸处理实现所述脱水。该催化酸可以是例如但不限于硫酸。该反应通常用有机溶剂进行。正如本领域技术人员所意识到的那样,脱水反应可在多种溶剂中、通常在约0-200℃温度下,更优选在约0-100℃下进行。对于流程16方法中的脱水,优选含乙酸的溶剂和约65℃的温度。可通过多种方法包括在无水条件下的亲核裂解或涉及用酸或碱水解的方法(见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第2版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991,pp.224-269方法综述)将羧酸酯化合物转化为羧酸化合物。对于流程16的方法,优选碱催化的水解法。适合的碱包括碱金属(如锂、钠或钾)氢氧化物。例如可将酯溶于水和醇如乙醇的混合物中。用氢氧化钠或氢氧化钾处理后,所述酯被皂化,得到所述羧酸的钠盐或钾盐。用强酸如盐酸或硫酸酸化,得到式2f的羧酸。所述羧酸可通过本领域技术人员已知的方法包括结晶、萃取及蒸馏分离。
式41化合物可通过流程17中概述的方法制备。
流程17
其中R9是CF3和R10是C1-C4烷基。
在溶剂如水、甲醇或乙酸中,用式45的酮处理式44的肼化合物,得到式46的腙。本领域技术人员会意识到该反应可能需要任选酸催化,也可能需要高温,这取决于式46的腙的分子取代的方式。将式46的腙在适合的有机溶剂例如但不限于二氯甲烷或四氢呋喃中、在酸清除剂如三乙胺存与下与式47化合物反应,得到式41化合物。该反应通常在约0-100℃温度下进行。式44的肼化合物可通过标准方法,例如通过使相应的式28的卤代化合物(流程12)与肼接触制备。
其中R9为卤素如Cl或Br的式2g吡唑羧酸可通过流程18中概述的方法制备。
流程18
其中R10是C1-C4烷基。
任选在酸的存在下,将式48化合物氧化,得到式49化合物,随后将羧酸酯官能团转化为羧酸,得到式2g化合物。氧化剂可以是过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸氢钾(例如硫酸氢钾制剂(Oxone_))或高锰酸钾。为获得完全转化,应使用相对于式48化合物的至少1当量的氧化剂,优选约1-2当量。该氧化通常在溶剂存在下进行。所述溶剂可以是醚如四氢呋喃、对二氧六环等;有机酯如乙酸乙基、碳酸二甲酯等;或极性质子惰性有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等。适合用于氧化步骤的酸包括无机酸如硫酸、磷酸等;有机酸如乙酸、苯甲酸等。使用时,所述酸的用量相对于式48化合物应大于0.1当量。为获得完全转化,可能要使用1-5当量的酸。优选的氧化剂是过硫酸钾,氧化反应优选在硫酸存在下进行。如果使用所述酸时,可通过将式48化合物与所需溶剂混合进行所述反应。然后以便利的速度加入氧化剂。反应温度通常在约低至0℃至溶剂的沸点间变化,以获得合理的反应时间完成反应,优选小于8小时。所需产物式49化合物可通过本领域技术人员已知的方法包括结晶、萃取及蒸馏分离。将式49的酯转化为式2g的羧酸的合适方法已在流程16中描述过。
如流程19所示,其中R9是卤素如Cl或Br的式48化合物可用相应的式50化合物制备。
流程19
其中R10是C1-C4烷基。
通常在溶剂的存在下,用卤化剂处理式50化合物,得到相应的式48的卤代化合物(R9是卤素)。可用的卤化剂包括磷酰卤、三卤化磷、五卤化磷、亚硫酰氯、二卤代三烷基正膦、二卤代三苯基正膦(dihalotriphenylphosphoranes)、草酰氯和光气。优选磷酰卤和五卤化磷。为获得完全转化,应使用相对于式50化合物的至少0.33当量的磷酰卤(即磷酰卤与式50化合物的摩尔比率为0.33),优选约0.33-1.2当量。为获得完全转化,应使用相对于式50化合物的至少0.20当量的五卤化磷,优选约0.20-1.0当量。对于该反应,优选其中R10是C1-C4烷基的式50化合物。卤化的常用溶剂包括卤代烷如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷等;芳族溶剂如苯、二甲苯、氯苯等;醚如四氢呋喃、对二氧六环、乙醚等;以及极性质子惰性溶剂如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。可任选加入有机碱如三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺等。加入催化剂如N,N-二甲基甲酰胺也是一个选择。在流程中优选溶剂为乙腈,且不加碱。通常使用乙腈溶剂时既不需要碱也不用催化剂。优选的方法是通过将式50化合物与乙腈混合进行。然后在方便的时间内加入卤化剂,将混合物保持在所需的温度内至反应完成。所述反应温度通常在20℃至乙腈的沸点之间,反应时间通常少于2小时。然后用无机碱如碳酸氢钠、氢氧化钠等;或有机碱如乙酸钠中和反应物。所需产物式48化合物可通过本领域技术人员已知的方法包括结晶、萃取及蒸馏分离。
另外,其中R9是卤素如Br或Cl的式48化合物还可通过分别用溴化氢或氯化氢处理其中R9是不同的卤素(例如Cl用于制备其中R9是Br的式48)或磺酸酯基如甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯的相应式48化合物制备。通过该方法,式48起始化合物上的R9卤素或磺酸酯取代基分别被溴化氢的Br或氯化氢的Cl置换。该反应在适合的溶剂如二溴甲烷、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯或乙腈中进行。反应可在或接近常压下进行;或在压力容器中高于常压中进行。原料卤化氢可以气体的形式加入含式48起始化合物和溶剂的反应混合物中。当在式48起始化合物的R9是卤素如Cl时,优选反应按这种方式进行:通过冲洗或其它适合的方法除去反应中生成的卤化氢。另外,还可将卤化氢原料先溶于惰性溶剂,其中其为溶解性大的溶剂(如乙酸),然后单独或在溶液中与式48起始化合物接触。还有当式48起始化合物的R9是卤素如Cl时,通常需要取决于所需的转化水平的基本上大于1当量(例如4-10当量)的卤化氢原料。当式48起始化合物的R9是磺酸酯基时,1当量的卤化氢原料可提供高转化率,但当式48起始化合物包含至少一个碱性官能团(例如含氮杂环)时,通常需要大于1当量的卤化氢原料。反应可在约0-100℃进行,最方便在室温附近(例如约10-40℃)进行,更优选在约20-30℃进行。加入Lewis酸催化剂(如溴化铝用于制备其中R9是Br的式48)可促使反应。式48产物可通过本领域技术人员已知的普通方法包括结晶、萃取及蒸馏分离。
其中R9是Cl或Br的式48起始化合物可用已介绍过的相应的式50化合物制备。其中R9是磺酸酯基的式48起始化合物也可用相应的式50化合物,通过标准方法如用磺酰氯(例如甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯)和碱如叔胺(例如三乙胺)在适合的溶剂如二氯甲烷中处理同样地制备。
其中R9是OCH2CF3的式2h吡唑羧酸;或其中R9是OCHF2的式2i可通过流程20中概述的方法制备。在该方法中,代替流程19所示的卤化,将式50化合物氧化为式51化合物。氧化反应的条件与已在流程18中描述的将式48化合物转化为式49化合物的条件相同。
然后在碱的存在下,通过与烷基化试剂CF3CH2Lg(52)接触,使式51化合物烷基化形成式54化合物(R9是OCH2CF3)。在烷基化试剂52中,Lg是亲核反应的离去基团如卤素(例如Br、I)、OS(O)2CH3(甲磺酸酯)、OS(O)2CF3、OS(O)2Ph-p-CH3(对甲苯磺酸酯)等;甲磺酸酯作用良好。反应在至少1当量的碱的存在下进行。适合的碱包括无机碱例如碱金属(如锂、钠或钾)的碳酸盐和氢氧化物;及有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。反应通常在溶剂中进行,所述溶剂包括醇如甲醇和乙醇;卤代烷如二氯甲烷;芳族溶剂如苯、甲苯和氯苯;醚如四氢呋喃,及极性质子惰性溶剂如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。优选醇和极性质子惰性溶剂与无机碱一起使用。优选作为碱的碳酸钾和作为溶剂的乙腈。反应通常在约0-150℃下进行,更通常在室温至100℃下进行。
流程20
其中R10是C1-C4烷基,及Lg是离去基团。
通过与二氟卡宾(在碱的存在下用CHClF2(53)制备)接触,也可使式51化合物烷基化形成式55化合物(R9是OCHF2)。该反应通常在溶剂中进行,所述溶剂可包括醚例如四氢呋喃或二氧六环;极性质子惰性溶剂如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。所述碱可选自无机碱如碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠。优选用碳酸钾与N,N-二甲基甲酰胺作溶剂进行反应。式54或式55产物可通过常规技术如萃取分离。然后通过流程16中已描述的将式43转化为式2f的方法,将所得的酯转化为式2h或2I的羧酸。
按流程21概述的方法,式50化合物可用式44化合物制备(见流程17)。
流程21
其中R10是C1-C4烷基。
在该方法中,在碱和溶剂的存在下,将式44肼化合物与式56化合物(可使用富马酸酯或马来酸酯或其混合物)接触。所述碱通常包括金属醇盐如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂等。应使用相对于式56化合物的大于0.5当量的碱,优选0.9-1.3当量。应使用大于1.0当量的式44化合物,优选1.0-1.3当量。可使用极性质子和极性质子惰性有机溶剂如醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。优选的溶剂是醇如甲醇和乙醇。尤其优选与组成富马酸酯或马来酸酯和醇盐碱相同的醇。反应通常通过将式56化合物与碱在溶剂中混合进行。可将混合物加热或冷却至预定的温度,在一时间段内加入式44化合物。通常的反应温度在0℃至所用溶剂的沸点之间。所述反应可在高于常压下进行,以便增加溶剂的沸点。通常优选约30-90℃的温度。加入时间可以与热量传播一样快。普通的加入时间在1分钟至2小时。最佳的反应温度和加入时间不定,取决于式44和式56化合物的特性。加入后,可将反应混合物在反应温度下保持一段时间。所需的保持时间取决于反应温度,可以为0-2小时。通常的保持时间为10-60分钟。然后通过加入有机酸如乙酸等;或无机酸如盐酸、硫酸等将反应物酸化。式50化合物上的-CO2R10官能团可以水解为-CO2H,取决于反应条件和分离的方法;例如在反应混合物中存在水可促进这种水解。如果形成羧酸(-CO2H),用本领域众所周知的酯化方法可将其转化回-CO2R10,其中R10是C1-C4烷基。所需产物式50化合物可通过本领域技术人员已知的方法如结晶、萃取或蒸馏分离。
在流程22中描述了代表性的式2j的吡唑酸的合成。使式58的二甲基氨基亚甲基(dimethylaminoylidene)酮酸酯与取代的式31的肼反应,得到式59的吡唑。值得注意的是Ra取代基包括烷基和卤代烷基、2,2,2-三氟乙基尤其值得注意。通过标准水解方法使式59的酯转化为式2j酸。
流程22
在流程23中对式2k的吡唑酸(其中Rb是与吡唑环5位连结的取代的2-吡啶基部分)的合成进行了描述。该合成按照流程22中描述的通用合成方法进行。
流程23
在流程24中对代表性的式2m的吡唑酸的合成以及式2j的备选合成方法进行了描述。使式58的二甲基氨基亚甲基酮酸酯与肼反应,得到式63的吡唑。使式63的吡唑与式23的烷基化剂(Ra-Lg其中Lg是离去基团如卤素(例如Br、I)、OS(O)2CH3(甲磺酸酯)、OS(O)2CF3、OS(O)2Ph-p-CH3(对甲苯磺酸酯)等)反应,得到式64和65的吡唑的混合物。通过色谱方法容易分离吡唑异构体混合物,然后将其转化为相应的2m和2j的酸。值得注意的是Ra取代基包括烷基和卤代烷基。
流程24
流程25中描述的式2n的吡啶基吡唑酸(其中Rb是取代的2-吡啶基并与吡唑环的3位连结)的合成以及式2k的备选合成方法很重要。该合成按照流程24中描述的通用合成方法进行。
流程25
流程26对式2o的吡咯酸的常规合成进行了描述。用2,5-二甲氧基四氢呋喃(70)处理式69化合物,得到式71的吡咯。可通过使用标准Vilsmeier-Haack甲酰化条件如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和磷酰氯完成吡咯71甲酰化,得到式72的醛。用N-卤代琥珀酰亚胺(NXS)如N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺卤化式72化合物优先发生在吡咯环的4位。氧化卤代醛可提供式2o的吡咯酸。该氧化可用多种标准氧化条件完成。
流程26
流程27对某些式2p的吡啶基吡咯酸的合成进行了描述。式74化合物(3-氯-2-氨基吡啶)是已知化合物(见J.Heterocycl.Chem.1987,24(5),1313-16)。用式73的2-氨基吡啶制备74的便利方法包括保护、邻位金属化、氯化和其后的脱保护步骤。剩余的合成按照流程26中描述的通用合成方法进行。
流程27
本领域技术人员可用前述方法使本发明达到其最充分的程度是可信的。因此将要解释的以下实施例仅用于阐述,而不以任何方式限制本公开。以下实施例中的步骤阐述了在整个合成转化中的每一步骤,每一步骤的原料(其制备方法在其它实施例或步骤中描述过)可不必用特别的制备操作制备。除色谱溶剂混合物或另有说明外,百分率以重量计。除另有说明外,色谱溶剂混合物的份数和百分率以体积计。1H NMR光谱以四甲基硅烷的低场ppm报道;“s”表示单峰、“d”表示双峰,“t”表示三重峰,“q”表示四重峰,“m”表示多重峰,“dd”表示两个双重峰,“dt”表示两个三重峰,“br s”表示宽单峰。
实施例1
2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-
4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的制备
步骤A:2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备
向2-氨基-3-甲基苯甲酸(Aldrich,15.0g,99.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(13.3g,99.2mmol),将反应混合物加热至100℃保持30分钟。撤去热源,将反应混合物冷却至室温,让其静置过夜。然后将反应混合物缓慢倾入冰水(250mL)生成白色固体沉淀。过滤所得固体,用水洗涤4次,然后用乙酸乙酯(900mL)吸收。将所述乙酸乙酯溶液经硫酸镁干燥,减压蒸发,所得残余固体用醚洗涤,得到白色固体所需中间体(13.9g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.11(s,3H),7.22(s,1H),7.55(s,1H)。
步骤B:3-溴-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制备
在-78℃下,向N-二甲基氨磺酰吡唑(44.0g,0.251mol)的无水四氢呋喃(500mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液,105.5mL,0.264mol)溶液,同时保持温度低于-60℃。加入期间生成粗固体。加入结束后,将反应混合物再维持15分钟,之后滴加1,2-二溴-四氯乙烷(90g,0.276mol)的四氢呋喃溶液(150mL),同时保持温度低于-70℃。所述反应混合物变为清澈的橙色;继续搅拌15分钟。移去-78℃冰浴,用水(600mL)猝灭反应。反应混合物用二氯甲烷(4x)萃取,有机萃取液经硫酸镁干燥,然后浓缩。将所得粗产物在硅胶上色谱纯化,用二氯甲烷-己烷(50∶50)作为洗脱液,得到澄清无色的油状标题化合物(57.04g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.07(d,6H),6.44(m,1H),7.62(m,1H)。
步骤C:3-溴吡唑的制备
向三氟乙酸(70mL)中缓慢加入3-溴-N,N-二甲基-1H吡唑-1-磺酰胺(即步骤B的溴代吡唑产物)(57.04g)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟,然后减压浓缩。将所得残余物用己烷吸收,滤除不溶固体,蒸发己烷,得到油状粗产物。将所述粗产物在硅胶上进一步色谱纯化,用乙酸乙酯/二氯甲烷(10∶90)作为洗脱液,得到油。将所述油用二氯甲烷吸收,用碳酸氢钠水溶液中和,用二氯甲烷(3x)萃取,经硫酸镁干燥,浓缩,得到白色固体标题产物(25.9g),熔点:61-64℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.37(d,1H),7.59(d,1H),12.4(br s,1H)。
步骤D:2-(3-溴-1H-吡唑-1-yl)-3-氯吡啶的制备
向2,3-二氯吡啶(27.4g,185mmol)和3-溴吡唑(即步骤C的产物)(25.4g,176mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(88mL)中的混合物中加入碳酸钾(48.6g,352mmol),然后将反应混合物加热至125℃保持18小时。将所述反应混合物冷却至室温,然后倾入冰水(800mL)中。生成沉淀。将沉淀固体搅拌1.5小时,过滤,用水(2×100mL)洗涤。所得固体滤饼用二氯甲烷吸收,顺序用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。有机萃取液然后经硫酸镁干燥,浓缩,得到39.9g粉红色固体。将所得粗固体悬浮在己烷中,剧烈搅拌1小时。过滤固体,用己烷洗涤,干燥,得到灰白色粉末的标题化合物(30.4g),NMR测定其纯度>94%。该物质在步骤D中使用时无需进一步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ6.52(s,1H),7.30(dd,1H),7.92(d,1H),8.05(s,1H),8.43(d,1H)。步骤E:3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的制备
在-76℃下,向2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶(即步骤D的吡唑产物)(30.4g,118mmol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液中,以能保持温度低于-71℃的速度滴加二异丙基氨化锂(118mmol)的四氢呋喃溶液。将反应混合物在-76℃下搅拌15分钟,然后通入二氧化碳,冒泡10分钟,导致升温至-57℃。将反应混合物升温至-20℃,然后用水猝灭。浓缩所述反应混合物,然后用水(1L)和乙醚(500mL)吸收,然后加入氢氧化钠水溶液(1N,20mL)。分离各相,水相用乙醚洗涤,然后用盐酸酸化。过滤沉淀固体,用水洗涤,干燥,得到棕褐色固体标题产物(27.7g)。(从按类似方法进行的另一个操作得到的产物在200-201℃熔化)
1H NMR(DMSO-d6)δ7.25(s,1H),7.68(dd,1H),8.24(d,1H),8.56(d,1H)。
步骤F:2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3,1-
苯并噁嗪-4-酮的制备
使甲磺酰氯(1.0mL,1.5g,13mmol)溶于乙腈(10mL),然后将混合物冷却至-5℃。在-5至0℃下,在5分钟内滴加3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(即步骤E的吡唑甲酸产物)(3.02g,10mmol)和吡啶(1.4mL,1.4g,17mmol)的乙腈溶液(10mL)。加入过程中形成淤浆。将混合物在该温度下搅拌5分钟,然后加入2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(即步骤A的产物)(1.86g,10mmol)和吡啶(2.8mL,2.7g,35mmol)在乙腈(10mL)中的混合物,再用另外的乙腈(5mL)冲洗。将混合物在-5至0℃搅拌15分钟,然后在-5至0℃下,在5分钟内滴加甲磺酰氯(1.0mL,1.5mL,13mmol)的乙腈(5mL)溶液。将反应混合物在该温度下再搅拌15分钟,然后让其缓慢升温至室温,搅拌4小时。滴加水(20mL),将混合物搅拌15分钟。过滤混合物,所得固体用2∶1乙腈-水(3×3mL)洗涤,然后用乙腈(2×3mL)洗涤,氮气下干燥,得到浅黄色粉末标题产物4.07g(90.2%粗品收率),在203-205℃熔化。产物用Zorbax_ RX-C8色谱柱(含有结合于孔径为80_的5mm多孔硅微丸的正辛基二甲基甲硅烷基的反相柱,由Agilent Technologies制造)(4.6mm×25cm,乙腈/pH3的水(25-95%)为洗脱液)进行的HPLC显示相应的标题化合物的主峰并具有95.7%的总色谱峰面积。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(s,3H)7.52(s,1H),7.72-7.78(m,2H),7.88(m,1H),8.37(dd,1H),8.62(dd,1H)。
实施例2-5
在其它溶剂中制备2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲
基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
除用表1所示的溶剂代替乙腈外,实施例2-5按实施例1中步骤F描述的方法进行。在滤液形成两相的情况下,分离有机相,经硫酸镁干燥,过滤,然后蒸发,所得残余物用乙腈研磨,得到纯度较低的第二批2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮。
表1
第一批
第二批
实施例
溶剂
(收率%)
(收率%)
总收率%
2 乙酸乙酯 62.2 21 83.3
3 丙酮 86.2 -- 86.2
4 四氢呋喃 58.9 21 80.0
5 二氯甲烷 79.5 10 89.7
实施例6-10
用其它的碱制备2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-
氯-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
除用表2所示的碱代替吡啶外,实施例6-10按实施例1中步骤F描述的方法进行。在每种情况下,所用碱的摩尔量与取代吡啶的摩尔量相同。
表2
实施例
碱
收率%
HPLC面积%
6 3-甲基吡啶 92.4 95.2
7 2,6-二甲基吡啶 95.5 92.1
8 三甲基吡啶 90.4 78.1
9 2-甲基吡啶 93.3 90.2
10 4-甲基吡啶 68.5 78.0
实施例11-12
用另一种磺酰氯制备2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-
甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
除用表3所示的磺酰氯代替甲磺酰氯外,实施例11和12按实施例1中步骤F描述的方法进行。在每种情况下,所用磺酰氯的摩尔量与取代的甲磺酰氯的摩尔量相同。
表3
实施例
磺酰氯
收率%
HPLC面积%
11 苯磺酰氯 87.5 96.5
12 正丙磺酰氯 93.5 95.0
实施例13
6-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3,1-苯并噁
嗪-4-酮的制备
步骤A:3-氯-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制备
在-78℃下,向N-二甲基氨磺酰吡唑(188.0g,1.07mol)的无水四氢呋喃(1500mL)溶液中滴加2.5M正丁基锂(472mL,1.18mol)的己烷溶液,同时保持温度低于-65℃。完成加入后,将反应混合物在-78℃下再保持45分钟,之后滴加六氯乙烷(279g,1.18mol)的四氢呋喃溶液(120mL)。将反应混合物在-78℃下保持1小时,升温至-20℃,然后用水(1L)猝灭。反应混合物用二氯甲烷(4×500mL)萃取;有机萃取液经硫酸镁干燥,然后浓缩。所得粗产物在硅胶上进一步色谱纯化,用二氯甲烷作为洗脱液,得到黄色油状的标题化合物(160g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.07(d,6H),6.33(s,1H),7.61(s,1H)。
步骤B:3-氯代吡唑的制备
向三氟乙酸(290mL)中滴加3-氯-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(即步骤A的氯代吡唑产物)(160g),将反应混合物在室温下搅拌1.5小时,然后减压浓缩。所得残余物用己烷吸收,滤除不溶固体,浓缩己烷,得到油状粗产物。所述粗产物在硅胶上进一步色谱纯化,用乙醚/己烷(40∶60)作为洗脱液,得到黄色油状的标题化合物(64.44g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.39(s,1H),7.66(s,1H),9.6(br s,1H)。
步骤C:3-氯-2-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶的制备
向2,3-二氯吡啶(92.60g,0.629mol)与3-氯吡唑(即步骤B的产物)(64.44g,0.629mol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(400mL)的混合物中加入碳酸钾(147.78g,1.06mol),然后将反应混合物加热至100℃保持36小时。将反应混合物冷却至室温,缓慢倾入冰水中。过滤沉淀固体并用水洗涤。所得固体滤饼用乙酸乙酯吸收,经硫酸镁干燥,浓缩。所得粗品固体在硅胶上色谱纯化,用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液,得到白色固体标题化合物(39.75g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.43(s,1H),7.26(m,1H),7.90(d,1H),8.09(s,1H),8.41(d,1H)。
步骤D:3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的制备
在-78℃下,向3-氯-2-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(即步骤C的吡唑产物)(39.75g,186mmol)的无水四氢呋喃(400mL)溶液中滴加2.0M二异丙基氨化锂(93mL,186mmol)的四氢呋喃溶液。向所得琥珀色溶液通入二氧化碳起泡14分钟,之后所述溶液变为淡褐黄色。用1N氢氧化钠水溶液将反应物调为碱性,用乙醚(2×500mL)萃取。水萃取液用6N盐酸酸化,然后用乙酸乙酯萃取(3×500mL)。乙酸乙酯萃取液经硫酸镁干燥,浓缩,得到灰白色固体标题产物(42.96g)。(按类似方法从另一操作中得到产物在198-199℃熔化)
1H NMR(DMSO-d6)δ6.99(s,1H),7.45(m,1H),7.93(d,1H),8.51(d,1H)。
步骤E:6-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3,1-
苯并噁嗪-4-酮的制备
将甲磺酰氯(1.0mL,1.5g,13mmol)溶于乙腈(10mL),将所得混合物冷却至-5℃。在-5至0℃下,在5分钟内滴加3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(即步骤D的甲酸产物)(2.58g,10mmol)和吡啶(1.4mL,1.4g,17mmol)的乙腈(10mL)溶液。在加入过程中形成淤浆。将混合物在此温度下搅拌5分钟,然后立即全部加入2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(即实施例1中步骤A的产物)(1.86g,10mmol)。然后在-5至0℃下,在5分钟内滴加吡啶(2.8mL,2.7g,35mmol)的乙腈(10mL)溶液。将混合物在-5至0℃下搅拌15分钟,然后在-5至0℃下,在5分钟内滴加甲磺酰氯(1.0mL,1.5mL,13mmol)的乙腈(5mL)溶液。将反应混合物在此温度下搅拌15分钟,然后让其缓慢升温至室温,搅拌4小时。滴加水(15mL),将混合物搅拌15分钟。然后过滤混合物,所得固体用(2∶1)乙腈-水(3×3mL)洗涤,然后用乙腈(2×3mL)在氮气下干燥,得到淡黄色粉末标题产物3.83g(94.0%粗品收率),在199-201℃熔化。产物用Zorbax_ RX-C8色谱柱(4.6mm×25cm,乙腈/pH3的水(25-95%)为洗脱液)进行的HPLC显示相应的所述标题化合物的主峰并具有97.8%的总色谱峰面积。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(s,3H),7.48(s,1H),7.74-7.80(m,2H),7.87(m,1H),8.37(dd,1H),8.62(dd,1H)。
实施例14
2-[3-溴-1-(3,4-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3,1-苯并
噁嗪-4-酮和2-[3-溴-1-(3,6-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基
-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的混合物的制备
除用3-溴-1-(3,4-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸和3-溴-1-(3,6-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(异构体混合物,3.37g,10mmol)的混合物代替3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸外,使用上述的实施例13的制备方法。得到淡黄色固体标题化合物混合物4.35g(89.4%粗品收率),熔点:195-210℃。用Zorbax_ RX-C8柱(4.6mm×25cm,乙腈/pH3的水(25-95%)为洗脱液)进行的产物HPLC显示异构体混合物的面积为86.9%。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.75和1.80(各为s,共3H),7.56和7.56(各为s,共1H),7.80和7.90(各为m,共2H),7.96和8.12(各为d,共1H),8.44和8.61(各为d,共1H)。
实施例15
2-[3-溴-1-(3-氯-1-氧代(oxido)-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-
4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的制备
将甲磺酰氯(0.50mL,0.74g,6.5mmol)溶于乙腈(5mL),将混合物冷却至-5℃。3-氯-1-(3-氯-1-氧桥-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(1.59g,5.0mmol)与吡啶(0.69mL,0.67g,8.5mmol)的乙腈溶液(5mL)的混合物形成淤浆,在-5至0℃下滴加5分钟。将混合物在此温度下搅拌5分钟,然后立即全部加入2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(即实施例1中的步骤A产物)(0.93g,5.0mmol)。然后在-5至0℃下,在5分钟内滴加吡啶(1.4mL,1.4g,17mmol)的乙腈溶液(2.5mL)。将混合物在-5至0℃下搅拌15分钟,然后在-5至0℃下,在5分钟内滴加甲磺酰氯(0.50mL,0.74g,6.5mmol)的乙腈溶液(2.5mL)。将反应混合物在此温度下搅拌15分钟,然后让其缓慢升温至室温,然后搅拌3小时。滴加水(7.5mL),将混合物搅拌15分钟。然后过滤混合物,所得固体用(2∶1)乙腈-水(3×1.5mL)洗涤,然后用乙腈(2×1.5mL)洗涤,在氮气下干燥,得到灰白色粉末标题化合物2.05g(87.6%粗品收率),熔点:240-245℃(分解)。用Zorbax_ RX-C8柱(4.6mm×25cm,乙腈/pH3的水(25-95%)为洗脱液)进行的产物HPLC显示标题化合物的面积为96.1%。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.87(s,3H),7.61(s,1H),7.66-7.74(m,1H),7.84(d,1H),7.89(d,1H),8.52(d,1H)。
通过使用本文描述的方法和流程和本领域已知的方法,可制备下列表4化合物。
表4
R 4 R 5 R 9 R 7CH3 F CF3 ClCH3 F CF3 BrCH3 F Cl ClCH3 F Cl BrCH3 F Br ClCH3 F Br BrCH3 Cl CF3 ClCH3 Cl CF3 BrCH3 Cl Cl ClCH3 Cl Cl BrCH3 Cl Br ClCH3 Cl Br BrCH3 Br CF3 ClCH3 Br CF3 BrCH3 Br Cl ClCH3 Br Cl BrCH3 Br Br ClCH3 Br Br BrCH3 I CF3 ClCH3 I CF3 BrCH3 I Cl ClCH3 I Cl BrCH3 I Br ClCH3 I Br BrCH3 CF3 CF3 ClCH3 CF3 CF3 Br | R 4 R 5 R 9 R 7Cl F CF3 ClCl F CF3 BrCl F Cl ClCl F Cl BrCl F Br ClCl F Br BrCl Cl CF3 ClCl Cl CF3 BrCl Cl Cl ClCl Cl Cl BrCl Cl Br ClCl Cl Br BrCl Br CF3 ClCl Br CF3 BrCl Br Cl ClCl Br Cl BrCl Br Br ClCl Br Br BrCl I CF3 ClCl I CF3 BrCl I Cl ClCl I Cl BrCl I Br ClCl I Br BrCl CF3 CF3 ClCl CF3 CF3 Br | R 4 R 5 R 9 R 7CH3 F OCH2CF3 ClCH3 F OCH2CF3 BrCH3 F OCHF2 ClCH3 F OCHF2 BrCl F OCH2CF3 ClCl F OCH2CF3 BrCl F OCHF2 ClCl F OCHF2 BrCH3 Cl OCH2CF3 ClCH3 Cl OCH2CF3 BrCH3 Cl OCHF2 ClCH3 Cl OCHF2 BrCl Cl OCH2CF3 ClCl Cl OCH2CF3 BrCl Cl OCHF2 ClCl Cl OCHF2 BrCH3 Br OCH2CF3 ClCH3 Br OCH2CF3 BrCH3 Br OCHF2 ClCH3 Br OCHF2 BrCl Br OCH2CF3 ClCl Br OCH2CF3 BrCl Br OCHF2 ClCl Br OCHF2 BrCl I OCH2CF3 ClCl I OCH2CF3 Br |
R 4 R 5 R 9 R 7CH3 CF3 Cl ClCH3 CF3 Cl BrCH3 CF3 Br ClCH3 CF3 Br BrCH3 Cl Cl ClF F CF3 ClF F CF3 BrF F Cl ClF F Cl BrF F Br ClF F Br BrF Cl CF3 ClF Cl CF3 BrF Cl Cl ClF Cl Cl BrF Cl Br ClF Cl Br BrF Br CF3 ClF Br CF3 BrF Br Cl ClF Br Cl BrF Br Br ClF Br Br BrF I CF3 ClF I CF3 BrF I Cl ClF I Cl BrF I Br ClF I Br BrF CF3 CF3 ClF CF3 CF3 BrF CF3 Cl ClF CF3 Cl BrF CF3 Br ClF CF3 Br BrF F OCHF2 ClF F OCHF2 Br | R 4 R 5 R 9 R 7Cl CF3 Cl ClCl CF3 Cl BrCl CF3 Br ClCl CF3 Br BrCl Cl Cl ClBr F CF3 ClBr F CF3 BrBr F Cl ClBr F Cl BrBr F Br ClBr F Br BrBr Cl CF3 ClBr Cl CF3 BrBr Cl Cl ClBr Cl Cl BrBr Cl Br ClBr Cl Br BrBr Br CF3 ClBr Br CF3 BrBr Br Cl ClBr Br Cl BrBr Br Br ClBr Br Br BrBr I CF3 ClBr I CF3 BrBr I Cl ClBr I Cl BrBr I Br ClBr I Br BrBr CF3 CF3 ClBr CF3 CF3 BrBr CF3 Cl ClBr CF3 Cl BrBr CF3 Br ClBr CF3 Br BrBr F OCHF2 ClBr F OCHF2 Br | R 4 R 5 R 9 R 7Cl I OCHF2 ClCl I OCHF2 BrCH3 I OCH2CF3 ClCH3 I OCH2CF3 BrCH3 I OCHF2 ClCH3 I OCHF2 BrCl CF3 OCH2CF3 ClCl CF3 OCH2CF3 BrCl CF3 OCHF2 ClCl CF3 OCHF2 BrCH3 CF3 OCH2CF3 ClCH3 CF3 OCH2CF3 BrCH3 CF3 OCHF2 ClCH3 CF3 OCHF2 BrBr F OCH2CF3 ClBr F OCH2CF3 BrF F OCH2CF3 ClF F OCH2CF3 BrBr Cl OCH2CF3 ClBr Cl OCH2CF3 BrF Cl OCH2CF3 ClF Cl OCH2CF3 BrBr Br OCH2CF3 ClBr Br OCH2CF3 BrF Br OCH2CF3 ClF Br OCH2CF3 BrF Br OCHF2 ClF Br OCHF2 BrBr I OCH2CF3 ClBr I OCH2CF3 BrBr I OCHF2 ClBr I OCHF2 BrF I OCH2CF3 ClF I OCH2CF3 BrBr CF3 OCH2CF3 ClBr CF3 OCH2CF3 BrBr CF3 OCHF2 Cl |
R 4 R 5 R 9 R 7F Cl OCHF2 ClF Cl OCHF2 BrF I OCHF2 ClF I OCHF2 Br | R 4 R 5 R 9 R 7Br Cl OCHF2 ClBr Cl OCHF2 BrBr Br OCHF2 ClBr BR OCHF2 Br | R 4 R 5 R 9 R 7Br CF3 OCHF2 BrF CF3 OCH2CF3 ClF CF3 OCH2CF3 BrF CF3 OCHF2 ClF CF3 OCHF2 Br |
可用本发明稠合噁嗪酮的制备方法制备多种式1化合物,其可用作制备农作物保护剂,药物和其它精细化学品的中间体。图示4列举了按本发明方法用相应的式2羧酸和式5邻氨基羧酸制备稠合噁嗪酮的实例,包括可用于制备具有抗病毒、杀线虫、杀微生物、杀螨、杀真菌和除草效用产品的稠合噁嗪酮。这些实例应理解为是阐述性的,但不限制本发明方法适用的广泛范围。按本发明可制备的其它化合物可用于制备具有其它效用如抗肿瘤活性、抗过敏活性、蛋白酶抑制等的药物。
图示4
另外如流程A所示,任选在另一种碱的存在下,式1化合物可通过与亲核试剂(Nuc)反应用于制备式II化合物。
流程A
如流程28所述,式1与式77亲核试剂(其中Rd可以是任选取代的碳部分(即醇))反应生成式Iia的酯。式1与式78亲核试剂(其中Re和Rf可独立为H或任选取代的碳部分(即氨、伯胺或仲胺))反应生成式IIb胺。
流程28
制备式IIb化合物的常规方法涉及式78胺与式1稠合噁嗪酮的结合。该反应可单独或在多种适合的溶剂中进行,所述溶剂包括乙腈、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或氯仿,反应的最佳温度为室温至溶剂的回流温度。杂环稠合噁嗪酮化学的参考见Jakobsen等,Biorganicand Medicinal Chemistry 2000,8,2803-2812和本文引用的参考文献。
作为具体的实例,式1a化合物可用于制备式III化合物:
其中
X为N或CR6;
Y为N或CH;
R1为H;
R2为H或CH3;
R3为C1-C6烷基;
R4为C1-C4烷基或卤素;
R5为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或卤素;
R6和R7独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、CN或C1-C4卤代烷氧基;
R8为H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、
C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基;
R9为CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(O)pCF3、S(O)pCHF2或卤素;和
p是0、1或2。
据例如2001年9月27日公开的PCT公开号WO 01/70671;2001年9月21日提交的美国专利申请60/324,173;2001年9月21日提交的美国专利申请60/323,941以及2002年4月2日提交的美国专利申请60/369,661介绍,式III化合物可用作杀虫剂。2002年7月31日提交的美国专利申请60/400356[BA9307 US PRV]和2003年2月11日提交的美国专利申请60/446451[BA9307 US PRV1]介绍了式1a和式III化合物的制备方法,在此通过引用将其与2002年4月2日提交的美国专利申请60/369,659和2002年4月2日提交的美国专利申请60/369,660全部结合到本文。
式III化合物可通过流程29概述的式1a苯并噁嗪酮与C1-C6烷基胺和式79(C1-C6烷基)(甲基)胺反应制备。
流程29
该反应可单独进行或在多种适合的溶剂包括乙腈、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或氯仿中进行,最佳反应温度在室温至溶剂的回流温度。苯并噁嗪酮与胺反应产生邻氨基苯甲酰胺(anthranilamides)的通用方法在化学文献中有充分记载。苯并噁嗪酮化学的综述见Jakobsen等,Biorganic and Medicinal Chemistry 2000,8,2095-2103和其中的参考文献。也可参见J.Heterocyclic Chemistry 1999,36,563-588。
制备式1a或式III化合物(其中R9是CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3或卤素)的方法很重要。制备式1a或式III化合物(其中R9是CF3、OCHF2、OCH2CF3、Cl或Br)的方法尤其重要。优选制备式1a或式III化合物的方法,
其中
X为N;
Y为N;
R2为H或CH3;
R3为C1-C4烷基;
R4为CH3、F、Cl或Br;
R5为CF3、F、Cl、Br或I;
R7为Cl或Br;
R8为H;和
R9为CF3、OCHF2、OCH2CF3、Cl或Br。
其中R9为OCHF2的式III化合物也尤其重要。
通过本文介绍的和本领域已知的方法,可以制备下列表5的化合物。在该表中使用的下列缩写词:t表示叔,s表示仲,n表示正,i表示异,Me表示甲基,Et表示乙基,Pr表示丙基,i-Pr表示异丙基及Bu表示丁基。
表5
R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7CH3 F CF3 Me H ClCH3 F CF3 Et H ClCH3 F CF3 i-Pr H ClCH3 F CF3 t-Bu H ClCH3 F CF3 Me Me ClCH3 F CF3 Me H BrCH3 F CF3 Et H BrCH3 F CF3 i-Pr H BrCH3 F CF3 t-Bu H BrCH3 F CF3 Me Me BrCH3 F Cl Me H ClCH3 F Cl Et H ClCH3 F Cl i-Pr H ClCH3 F Cl t-Bu H ClCH3 F Cl Me Me ClCH3 F Cl Me H BrCH3 F Cl Et H BrCH3 F Cl i-Pr H BrCH3 F Cl t-Bu H Br | R 4 R 5 R 9 R 3 R 3 R 7Cl F CF3 Me H ClCl F CF3 Et H ClCl F CF3 i-Pr H ClCl F CF3 t-Bu H ClCl F CF3 Me Me ClCl F CF3 Me H BrCl F CF3 Et H BrCl F CF3 i-Pr H BrCl F CF3 t-Bu H BrCl F CF3 Me Me BrCl F Cl Me H ClCl F Cl Et H ClCl F Cl i-Pr H ClCl F Cl t-Bu H ClCl F Cl Me Me ClCl F Cl Me H BrCl F Cl Et H BrCl F Cl i-Pr H BrCl F Cl t-Bu H Br |
R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7CH3 F Cl Me Me BrCH3 F Br Me H ClCH3 F Br Et H ClCH3 F Br i-Pr H ClCH3 F Br t-Bu H ClCH3 F Br Me Me ClCH3 F Br Me H BrCH3 F Br Et H BrCH3 F Br i-Pr H BrCH3 F Br t-Bu H BrCH3 F Br Me Me BrCH3 F OCH2CF3 Me H ClCH3 F OCH2CF3 Et H ClCH3 F OCH2CF3 i-Pr H ClCH3 F OCH2CF3 t-Bu H ClCH3 F OCH2CF3 Me Me ClCH3 F OCH2CF3 Me H BrCH3 F OCH2CF3 Et H BrCH3 F OCH2CF3 i-Pr H BrCH3 F OCH2CF3 t-Bu H BrCH3 F OCH2CF3 Me Me BrCH3 Cl CF3 Me H ClCH3 Cl CF3 Et H ClCH3 Cl CF3 i-Pr H ClCH3 Cl CF3 t-Bu H ClCH3 Cl CF3 Me Me ClCH3 Cl CF3 Me H BrCH3 Cl CF3 Et H BrCH3 Cl CF3 i-Pr H BrCH3 Cl CF3 t-Bu H BrCH3 Cl CF3 Me Me BrCH3 Cl Cl Me H ClCH3 Cl Cl Et H ClCH3 Cl Cl i-Pr H ClCH3 Cl Cl t-Bu H ClCH3 Cl Cl Me Me ClCH3 Cl Cl Me H Br | R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7Cl F Cl Me Me BrCl F Br Me H ClCl F Br Et H ClCl F Br i-Pr H ClCl F Br t-Bu H ClCl F Br Me Me ClCl F Br Me H BrCl F Br Et H BrCl F Br i-Pr H BrCl F Br t-Bu H BrCl F Br Me Me BrCl F OCH2CF3 Me H ClCl F OCH2CF3 Et H ClCl F OCH2CF3 i-Pr H ClCl F OCH2CF3 t-Bu H ClCl F OCH2CF3 Me Me ClCl F OCH2CF3 Me H BrCl F OCH2CF3 Et H BrCl F OCH2CF3 i-Pr H BrCl F OCH2CF3 t-Bu H BrCl F OCH2CF3 Me Me BrCl Cl CF3 Me H ClCl Cl CF3 Et H ClCl Cl CF3 i-Pr H ClCl Cl CF3 t-Bu H ClCl Cl CF3 Me Me ClCl Cl CF3 Me H BrCl Cl CF3 Et H BrCl Cl CF3 i-Pr H BrCl Cl CF3 t-Bu H BrCl Cl CF3 Me Me BrCl Cl Cl Me H ClCl Cl Cl Et H ClCl Cl Cl i-Pr H ClCl Cl Cl t-Bu H ClCl Cl Cl Me Me ClCl Cl Cl Me H Br |
R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7CH3 Cl Cl Et H BrCH3 Cl Cl i-Pr H BrCH3 Cl Cl t-Bu H BrCH3 Cl Cl Me Me BrCH3 Cl Br Me H ClCH3 Cl Br Et H ClCH3 Cl Br i-Pr H ClCH3 Cl Br t-Bu H ClCH3 Cl Br Me Me ClCH3 Cl Br Me H BrCH3 Cl Br Et H BrCH3 Cl Br i-Pr H BrCH3 Cl Br t-Bu H BrCH3 Cl Br Me Me BrCH3 Cl OCH2CF3 Me H ClCH3 Cl OCH2CF3 Et H ClCH3 Cl OCH2CF3 i-Pr H ClCH3 Cl OCH2CF3 t-Bu H ClCH3 Cl OCH2CF3 Me Me ClCH3 Cl OCH2CF3 Me H BrCH3 Cl OCH2CF3 Et H BrCH3 Cl OCH2CF3 i-Pr H BrCH3 Cl OCH2CF3 t-Bu H BrCH3 Cl OCH2CF3 Me Me BrCH3 Br CF3 Me H ClCH3 Br CF3 Et H ClCH3 Br CF3 i-Pr H ClCH3 Br CF3 t-Bu H ClCH3 Br CF3 Me Me ClCH3 Br CF3 Me H BrCH3 Br CF3 Et H BrCH3 Br CF3 i-Pr H BrCH3 Br CF3 t-Bu H BrCH3 Br CF3 Me Me BrCH3 Br Cl Me H ClCH3 Br Cl Et H ClCH3 Br Cl i-Pr H Cl | R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7Cl Cl Cl Et H BrCl Cl Cl i-Pr H BrCl Cl Cl t-Bu H BrCl Cl Cl Me Me BrCl Cl Br Me H ClCl Cl Br Et H ClCl Cl Br i-Pr H ClCl Cl Br t-Bu H ClCl Cl Br Me Me ClCl Cl Br Me H BrCl Cl Br Et H BrCl Cl Br i-Pr H BrCl Cl Br t-Bu H BrCl Cl Br Me Me BrCl Cl OCH2CF3 Me H ClCl Cl OCH2CF3 Et H ClCl Cl OCH2CF3 i-Pr H ClCl Cl OCH2CF3 t-Bu H ClCl Cl OCH2CF3 Me Me ClCl Cl OCH2CF3 Me H BrCl Cl OCH2CF3 Et H BrCl Cl OCH2CF3 i-Pr H BrCl Cl OCH2CF3 t-Bu H BrCl Cl OCH2CF3 Me Me BrCl Br CF3 Me H ClCl Br CF3 Et H ClCl Br CF3 i-Pr H ClCl Br CF3 t-Bu H ClCl Br CF3 Me Me ClCl Br CF3 Me H BrCl Br CF3 Et H BrCl Br CF3 i-Pr H BrCl Br CF3 t-Bu H BrCl Br CF3 Me Me BrCl Br Cl Me H ClCl Br Cl Et H ClCl Br Cl i-Pr H Cl |
R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7CH3 Br Cl t-Bu H ClCH3 Br Cl Me Me ClCH3 Br Cl Me H BrCH3 Br Cl Et H BrCH3 Br Cl i-Pr H BrCH3 Br Cl t-Bu H BrCH3 Br Cl Me Me BrCH3 Br Br Me H ClCH3 Br Br Et H ClCH3 Br Br i-Pr H ClCH3 Br Br t-Bu H ClCH3 Br Br Me Me ClCH3 Br Br Me H BrCH3 Br Br Et H BrCH3 Br Br i-Pr H BrCH3 Br Br t-Bu H BrCH3 Br Br Me Me BrCH3 Br OCH2CF3 Me H ClCH3 Br OCH2CF3 Et H ClCH3 Br OCH2CF3 i-Pr H ClCH3 Br OCH2CF3 t-Bu H ClCH3 Br OCH2CF3 Me Me ClCH3 Br OCH2CF3 Me H BrCH3 Br OCH2CF3 Et H BrCH3 Br OCH2CF3 i-Pr H BrCH3 Br OCH2CF3 t-Bu H BrCH3 Br OCH2CF3 Me Me BrCH3 I CF3 Me H ClCH3 I CF3 Et H ClCH3 I CF3 i-Pr H ClCH3 I CF3 t-Bu H ClCH3 I CF3 Me Me ClCH3 I CF3 Me H BrCH3 I CF3 Et H BrCH3 I CF3 i-Pr H BrCH3 I CF3 t-Bu H BrCH3 I CF3 Me Me Br | R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7Cl Br Cl t-Bu H ClCl Br Cl Me Me ClCl Br Cl Me H BrCl Br Cl Et H BrCl Br Cl i-Pr H BrCl Br Cl t-Bu H BrCl Br Cl Me Me BrCl Br Br Me H ClCl Br Br Et H ClCl Br Br i-Pr H ClCl Br Br t-Bu H ClCl Br Br Me Me ClCl Br Br Me H BrCl Br Br Et H BrCl Br Br i-Pr H BrCl Br Br t-Bu H BrCl Br Br Me Me BrCl Br OCH2CF3 Me H ClCl Br OCH2CF3 Et H ClCl Br OCH2CF3 i-Pr H ClCl Br OCH2CF3 t-Bu H ClCl Br OCH2CF3 Me Me ClCl Br OCH2CF3 Me H BrCl Br OCH2CF3 Et H BrCl Br OCH2CF3 i-Pr H BrCl Br OCH2CF3 t-Bu H BrCl Br OCH2CF3 Me Me BrCl I CF3 Me H ClCl I CF3 Et H ClCl I CF3 i-Pr H ClCl I CF3 t-Bu H ClCl I CF3 Me Me ClCl I CF3 Me H BrCl I CF3 Et H BrCl I CF3 i-Pr H BrCl I CF3 t-Bu H BrCl I CF3 Me Me Br |
R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7CH3 I Cl Me H ClCH3 I Cl Et H ClCH3 I Cl i-Pr H ClCH3 I Cl t-Bu H ClCH3 I Cl Me Me ClCH3 I Cl Me H BrCH3 I Cl Et H BrCH3 I Cl i-Pr H BrCH3 I Cl t-Bu H BrCH3 I Cl Me Me BrCH3 I Br Me H ClCH3 I Br Et H ClCH3 I Br i-Pr H ClCH3 I Br t-Bu H ClCH3 I Br Me Me ClCH3 I Br Me H BrCH3 I Br Et H BrCH3 I Br i-Pr H BrCH3 I Br t-Bu H BrCH3 I Br Me Me BrCH3 I OCH2CF3 Me H ClCH3 I OCH2CF3 Et H ClCH3 I OCH2CF3 i-Pr H ClCH3 I OCH2CF3 t-Bu H ClCH3 I OCH2CF3 Me Me ClCH3 I OCH2CF3 Me H BrCH3 I OCH2CF3 Et H BrCH3 I OCH2CF3 i-Pr H BrCH3 I OCH2CF3 t-Bu H BrCH3 I OCH2CF3 Me Me BrCH3 CF3 CF3 Me H ClCH3 CF3 CF3 Et H ClCH3 CF3 CF3 i-Pr H ClCH3 CF3 CF3 t-Bu H ClCH3 CF3 CF3 Me Me ClCH3 CF3 CF3 Me H BrCH3 CF3 CF3 Et H Br | R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7Cl I Cl Me H ClCl I Cl Et H ClCl I Cl i-Pr H ClCl I Cl t-Bu H ClCl I Cl Me Me ClCl I Cl Me H BrCl I Cl Et H BrCl I Cl i-Pr H BrCl I Cl t-Bu H BrCl I Cl Me Me BrCl I Br Me H ClCl I Br Et H ClCl I Br i-Pr H ClCl I Br t-Bu H ClCl I Br Me Me ClCl I Br Me H BrCl I Br Et H BrCl I Br i-Pr H BrCl I Br t-Bu H BrCl I Br Me Me BrCl I OCH2CF3 Me H ClCl I OCH2CF3 Et H ClCl I OCH2CF3 i-Pr H ClCl I OCH2CF3 t-Bu H ClCl I OCH2CF3 Me Me ClCl I OCH2CF3 Me H BrCl I OCH2CF3 Et H BrCl I OCH2CF3 i-Pr H BrCl I OCH2CF3 t-Bu H BrCl I OCH2CF3 Me Me BrCl CF3 CF3 Me H ClCl CF3 CF3 Et H ClCl CF3 CF3 i-Pr H ClCl CF3 CF3 t-Bu H ClCl CF3 CF3 Me Me ClCl CF3 CF3 Me H BrCl CF3 CF3 Et H Br |
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R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7F Cl OCH2CF3 t-Bu H ClF Cl OCH2CF3 Me Me ClF Cl OCH2CF3 Me H BrF Cl OCH2CF3 Et H BrF Cl OCH2CF3 i-Pr H BrF Cl OCH2CF3 t-Bu H BrF Cl OCH2CF3 Me Me BrF Br CF3 Me H ClF Br CF3 Et H ClF Br CF3 i-Pr H ClF Br CF3 t-Bu H ClF Br CF3 Me Me ClF Br CF3 Me H BrF Br CF3 Et H BrF Br CF3 i-Pr H BrF Br CF3 t-Bu H BrF Br CF3 Me Me BrF Br Cl Me H ClF Br Cl Et H ClF Br Cl i-Pr H ClF Br Cl t-Bu H ClF Br Cl Me Me ClF Br Cl Me H BrF Br Cl Et H BrF Br Cl i-Pr H BrF Br Cl t-Bu H BrF Br Cl Me Me BrF Br Br Me H ClF Br Br Et H ClF Br Br i-Pr H ClF Br Br t-Bu H ClF Br Br Me Me ClF Br Br Me H BrF Br Br Et H BrF Br Br i-Pr H BrF Br Br t-Bu H BrF Br Br Me Me Br | R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7Br Cl OCH2CF3 t-Bu H ClBr Cl OCH2CF3 Me Me ClBr Cl OCH2CF3 Me H BrBr Cl OCH2CF3 Et H BrBr Cl OCH2CF3 i-Pr H BrBr Cl OCH2CF3 t-Bu H BrBr Cl OCH2CF3 Me Me BrBr Br CF3 Me H ClBr Br CF3 Et H ClBr Br CF3 i-Pr H ClBr Br CF3 t-Bu H ClBr Br CF3 Me Me ClBr Br CF3 Me H BrBr Br CF3 Et H BrBr Br CF3 i-Pr H BrBr Br CF3 t-Bu H BrBr Br CF3 Me Me BrBr Br Cl Me H ClBr Br Cl Et H ClBr Br Cl i-Pr H ClBr Br Cl t-Bu H ClBr Br Cl Me Me ClBr Br Cl Me H BrBr Br Cl Et H BrBr Br Cl i-Pr H BrBr Br Cl t-Bu H BrBr Br Cl Me Me BrBr Br Br Me H ClBr Br Br Et H ClBr Br Br i-Pr H ClBr Br Br t-Bu H ClBr Br Br Me Me ClBr Br Br Me H BrBr Br Br Et H BrBr Br Br i-Pr H BrBr Br Br t-Bu H BrBr Br Br Me Me Br |
R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7F Br OCH2CF3 Me H ClF Br OCH2CF3 Et H ClF Br OCH2CF3 i-Pr H ClF Br OCH2CF3 t-Bu H ClF Br OCH2CF3 Me Me ClF Br OCH2CF3 Me H BrF Br OCH2CF3 Et H BrF Br OCH2CF3 i-Pr H BrF Br OCH2CF3 t-Bu H BrF Br OCH2CF3 Me Me BrF I CF3 Me H ClF I CF3 Et H ClF I CF3 i-Pr H ClF I CF3 t-Bu H ClF I CF3 Me Me ClF I CF3 Me H BrF I CF3 Et H BrF I CF3 i-Pr H BrF I CF3 t-Bu H BrF I CF3 Me Me BrF I Cl Me H ClF I Cl Et H ClF I Cl i-Pr H ClF I Cl t-Bu H ClF I Cl Me Me ClF I Cl Me H BrF I Cl Et H BrF I Cl i-Pr H BrF I Cl t-Bu H BrF I Cl Me Me BrF I Br Me H ClF I Br Et H ClF I Br i-Pr H ClF I Br t-Bu H ClF I Br Me Me ClF I Br Me H BrF I Br Et H Br | R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7Br Br OCH2CF3 Me H ClBr Br OCH2CF3 Et H ClBr Br OCH2CF3 i-Pr H ClBr Br OCH2CF3 t-Bu H ClBr Br OCH2CF3 Me Me ClBr Br OCH2CF3 Me H BrBr Br OCH2CF3 Et H BrBr Br OCH2CF3 i-Pr H BrBr Br OCH2CF3 t-Bu H BrBr Br OCH2CF3 Me Me BrBr I CF3 Me H ClBr I CF3 Et H ClBr I CF3 i-Pr H ClBr I CF3 t-Bu H ClBr I CF3 Me Me ClBr I CF3 Me H BrBr I CF3 Et H BrBr I CF3 i-Pr H BrBr I CF3 t-Bu H BrBr I CF3 Me Me BrBr I Cl Me H ClBr I Cl Et H ClBr I Cl i-Pr H ClBr I Cl t-Bu H ClBr I Cl Me Me ClBr I Cl Me H BrBr I Cl Et H BrBr I Cl i-Pr H BrBr I Cl t-Bu H BrBr I Cl Me Me BrBr I Br Me H ClBr I Br Et H ClBr I Br i-Pr H ClBr I Br t-Bu H ClBr I Br Me Me ClBr I Br Me H BrBr I Br Et H Br |
R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7F I Br i-Pr H BrF I Br t-Bu H BrF I Br Me Me BrF I OCH2CF3 Me H ClF I OCH2CF3 Et H ClF I OCH2CF3 i-Pr H ClF I OCH2CF3 t-Bu H ClF I OCH2CF3 Me Me ClF I OCH2CF3 Me H BrF I OCH2CF3 Et H BrF I OCH2CF3 i-Pr H BrF I OCH2CF3 t-Bu H BrF I OCH2CF3 Me Me BrF CF3 CF3 Me H ClF CF3 CF3 Et H ClF CF3 CF3 i-Pr H ClF CF3 CF3 t-Bu H ClF CF3 CF3 Me Me ClF CF3 CF3 Me H BrF CF3 CF3 Et H BrF CF3 CF3 i-Pr H BrF CF3 CF3 t-Bu H BrF CF3 CF3 Me Me BrF CF3 Cl Me H ClF CF3 Cl Et H ClF CF3 Cl i-Pr H ClF CF3 Cl t-Bu H ClF CF3 Cl Me Me ClF CF3 Cl Me H BrF CF3 Cl Et H BrF CF3 Cl i-Pr H BrF CF3 Cl t-Bu H BrF CF3 Cl Me Me BrF CF3 Br Me H ClF CF3 Br Et H ClF CF3 Br i-Pr H ClF CF3 Br t-Bu H Cl | R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7Br I Br i-Pr H BrBr I Br t-Bu H BrBr I Br Me Me BrBr I OCH2CF3 Me H ClBr I OCH2CF3 Et H ClBr I OCH2CF3 i-Pr H ClBr I OCH2CF3 t-Bu H ClBr I OCH2CF3 Me Me ClBr I OCH2CF3 Me H BrBr I OCH2CF3 Et H BrBr I OCH2CF3 i-Pr H BrBr I OCH2CF3 t-Bu H BrBr I OCH2CF3 Me Me BrBr CF3 CF3 Me H ClBr CF3 CF3 Et H ClBr CF3 CF3 i-Pr H ClBr CF3 CF3 t-Bu H ClBr CF3 CF3 Me Me ClBr CF3 CF3 Me H BrBr CF3 CF3 Et H BrBr CF3 CF3 i-Pr H BrBr CF3 CF3 t-Bu H BrBr CF3 CF3 Me Me BrBr CF3 Cl Me H ClBr CF3 Cl Et H ClBr CF3 Cl i-Pr H ClBr CF3 Cl t-Bu H ClBr CF3 Cl Me Me ClBr CF3 Cl Me H BrBr CF3 Cl Et H BrBr CF3 Cl i-Pr H BrBr CF3 Cl t-Bu H BrBr CF3 Cl Me Me BrBr CF3 Br Me H ClBr CF3 Br Et H ClBr CF3 Br i-Pr H ClBr CF3 Br t-Bu H Cl |
R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7F CF3 Br Me Me ClF CF3 Br Me H BrF CF3 Br Et H BrF CF3 Br i-Pr H BrF CF3 Br t-Bu H BrF CF3 Br Me Me BrF CF3 OCH2CF3 Me H ClF CF3 OCH2CF3 Et H ClF CF3 OCH2CF3 i-Pr H ClF CF3 OCH2CF3 t-Bu H ClF CF3 OCH2CF3 Me Me ClF CF3 OCH2CF3 Me H BrF CF3 OCH2CF3 Et H BrF CF3 OCH2CF3 i-Pr H BrF CF3 OCH2CF3 t-Bu H BrF CF3 OCH2CF3 Me Me BrCH3 F OCHF2 Me H ClCH3 F OCHF2 Et H ClCH3 F OCHF2 i-Pr H ClCH3 F OCHF2 t-Bu H ClCH3 F OCHF2 Me Me ClCH3 F OCHF2 Me H BrCH3 F OCHF2 Et H BrCH3 F OCHF2 i-Pr H BrCH3 F OCHF2 t-Bu H BrCH3 F OCHF2 Me Me BrCH3 Cl OCHF2 Me H ClCH3 Cl OCHF2 Et H ClCH3 Cl OCHF2 i-Pr H ClCH3 Cl OCHF2 t-Bu H ClCH3 Cl OCHF2 Me Me ClCH3 Cl OCHF2 Me H BrCH3 Cl OCHF2 Et H BrCH3 Cl OCHF2 i-Pr H BrCH3 Cl OCHF2 t-Bu H BrCH3 Cl OCHF2 Me Me BrCH3 Br OCHF2 Me H Cl | R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7Br CF3 Br Me Me ClBr CF3 Br Me H BrBr CF3 Br Et H BrBr CF3 Br i-Pr H BrBr CF3 Br t-Bu H BrBr CF3 Br Me Me BrBr CF3 OCH2CF3 Me H ClBr CF3 OCH2CF3 Et H ClBr CF3 OCH2CF3 i-Pr H ClBr CF3 OCH2CF3 t-Bu H ClBr CF3 OCH2CF3 Me Me ClBr CF3 OCH2CF3 Me H BrBr CF3 OCH2CF3 Et H BrBr CF3 OCH2CF3 i-Pr H BrBr CF3 OCH2CF3 t-Bu H BrBr CF3 OCH2CF3 Me Me BrCl F OCHF2 Me H ClCl F OCHF2 Et H ClCl F OCHF2 i-Pr H ClCl F OCHF2 t-Bu H ClCl F OCHF2 Me Me ClCl F OCHF2 Me H BrCl F OCHF2 Et H BrCl F OCHF2 i-Pr H BrCl F OCHF2 t-Bu H BrCl F OCHF2 Me Me BrCl Cl OCFH2 Me H ClCl Cl OCFH2 Et H ClCl Cl OCFH2 i-Pr H ClCl Cl OCHF2 t-Bu H ClCl Cl OCHF2 Me Me ClCl Cl OCHF2 Me H BrCl Cl OCHF2 Et H BrCl Cl OCHF2 i-Pr H BrCl Cl OCHF2 t-Bu H BrCl Cl OCHF2 Me Me BrCl Br OCHF2 Me H Cl |
R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7CH3 Br OCHF2 Et H ClCH3 Br OCHF2 i-Pr H ClCH3 Br OCHF2 t-Bu H ClCH3 Br OCHF2 Me Me ClCH3 Br OCHF2 Me H BrCH3 Br OCHF2 Et H BrCH3 Br OCHF2 i-Pr H BrCH3 Br OCHF2 t-Bu H BrCH3 Br OCHF2 Me Me BrCH3 I OCHF2 Me H ClCH3 I OCHF2 Et H ClCH3 I OCHF2 i-Pr H ClCH3 I OCHF2 t-Bu H ClCH3 I OCHF2 Me Me ClCH3 I OCHF2 Me H BrCH3 I OCHF2 Et H BrCH3 I OCHF2 i-Pr H BrCH3 I OCHF2 t-Bu H BrCH3 I OCHF2 Me Me BrCH3 CF3 OCHF2 Me H ClCH3 CF3 OCHF2 Et H ClCH3 CF3 OCHF2 i-Pr H ClCH3 CF3 OCHF2 t-Bu H ClCH3 CF3 OCHF2 Me Me ClCH3 CF3 OCHF2 Me H BrCH3 CF3 OCHF2 Et H BrCH3 CF3 OCHF2 i-Pr H BrCH3 CF3 OCHF2 t-Bu H BrCH3 CF3 OCHF2 Me Me BrF F OCHF2 Me H ClF F OCHF2 Et H ClF F OCHF2 i-Pr H ClF F OCHF2 t-Bu H ClF F OCHF2 Me Me ClF F OCHF2 Me H BrF F OCHF2 Et H BrF F OCHF2 i-Pr H Br | R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7Cl Br OCHF2 Et H ClCl Br OCHF2 i-Pr H ClCl Br OCHF2 t-Bu H ClCl Br OCHF2 Me Me ClCl Br OCHF2 Me H BrCl Br OCHF2 Et H BrCl Br OCHF2 i-Pr H BrCl Br OCHF2 t-Bu H BrCl Br OCHF2 Me Me BrCl I OCHF2 Me H ClCl I OCHF2 Et H ClCl I OCHF2 i-Pr H ClCl I OCHF2 t-Bu H ClCl I OCHF2 Me Me ClCl I OCHF2 Me H BrCl I OCHF2 Et H BrCl I OCHF2 i-Pr H BrCl I OCHF2 t-Bu H BrCl I OCHF2 Me Me BrCl CF3 OCHF2 Me H ClCl CF3 OCHF2 Et H ClCl CF3 OCHF2 i-Pr H ClCl CF3 OCHF2 t-Bu H ClCl CF3 OCHF2 Me Me ClCl CF3 OCHF2 Me H BrCl CF3 OCHF2 Et H BrCl CF3 OCHF2 i-Pr H BrCl CF3 OCHF2 t-Bu H BrCl CF3 OCHF2 Me Me BrBr F OCHF2 Me H ClBr F OCHF2 Et H ClBr F OCHF2 i-Pr H ClBr F OCHF2 t-Bu H ClBr F OCHF2 Me Me ClBr F OCHF2 Me H BrBr F OCHF2 Et H BrBr F OCHF2 i-Pr H Br |
R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7F F OCHF2 t-Bu H BrF F OCHF2 Me Me BrF Cl OCHF2 Me H ClF Cl OCHF2 Et H ClF Cl OCHF2 i-Pr H ClF Cl OCHF2 t-Bu H ClF Cl OCHF2 Me Me ClF Cl OCHF2 Me H BrF Cl OCHF2 Et H BrF Cl OCHF2 i-Pr H BrF Cl OCHF2 t-Bu H BrF Cl OCHF2 Me Me BrF Br OCHF2 Me H ClF Br OCHF2 Et H ClF Br OCHF2 i-Pr H ClF Br OCHF2 t-Bu H ClF Br OCHF2 Me Me ClF Br OCHF2 Me H BrF Br OCHF2 Et H BrF Br OCHF2 i-Pr H BrF Br OCHF2 t-Bu H BrF Br OCHF2 Me Me BrF I OCHF2 Me H ClF I OCHF2 Et H ClF I OCHF2 i-Pr H ClF I OCHF2 t-Bu H ClF I OCHF2 Me Me ClF I OCHF2 Me H BrF I OCHF2 Et H BrF I OCHF2 i-Pr H BrF I OCHF2 t-Bu H BrF I OCHF2 Me Me BrF CF3 OCHF2 Me H ClF CF3 OCHF2 Et H ClF CF3 OCHF2 i-Pr H ClF CF3 OCHF2 t-Bu H ClF CF3 OCHF2 Me Me Cl | R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7Br F OCHF2 t-Bu H BrBr F OCHF2 Me Me BrBr Cl OCHF2 Me H ClBr Cl OCHF2 Et H ClBr Cl OCHF2 i-Pr H ClBr Cl OCHF2 t-Bu H ClBr Cl OCHF2 Me Me ClBr Cl OCHF2 Me H BrBr Cl OCHF2 Et H BrBr Cl OCHF2 i-Pr H BrBr Cl OCHF2 t-Bu H BrBr Cl OCHF2 Me Me BrBr Br OCHF2 Me H ClBr Br OCHF2 Et H ClBr Br OCHF2 i-Pr H ClBr Br OCHF2 t-Bu H ClBr Br OCHF2 Me Me ClBr Br OCHF2 Me H BrBr Br OCHF2 Et H BrBr Br OCHF2 i-Pr H BrBr Br OCHF2 t-Bu H BrBr Br OCHF2 Me Me BrBr I OCHF2 Me H ClBr I OCHF2 Et H ClBr I OCHF2 i-Pr H ClBr I OCHF2 t-Bu H ClBr I OCHF2 Me Me ClBr I OCHF2 Me H BrBr I OCHF2 Et H BrBr I OCHF2 i-Pr H BrBr I OCHF2 t-Bu H BrBr I OCHF2 Me Me BrBr CF3 OCHF2 Me H ClBr CF3 OCHF2 Et H ClBr CF3 OCHF2 i-Pr H ClBr CF3 OCHF2 t-Bu H ClBr CF3 OCHF2 Me Me Cl |
R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7F CF3 OCHF2 Me H BrF CF3 OCHF2 Et H BrF CF3 OCHF2 i-Pr H BrF CF3 OCHF2 t-Bu H BrF CF3 OCHF2 Me Me Br | R 4 R 5 R 9 R 3 R 2 R 7Br CF3 OCHF2 Me H BrBr CF3 OCHF2 Et H BrBr CF3 OCHF2 i-Pr H BrBr CF3 OCHF2 t-Bu H BrBr CF3 OCHF2 Me Me Br |
Claims (11)
1.一种制备稠合噁嗪酮的方法,所述方法包括:
(1)在任选取代的吡啶化合物存在下,使羧酸与磺酰氯接触,磺酰氯与羧酸的额定摩尔比率为约0.75至1.5;
(2)在任选取代的吡啶化合物存在下,使在(1)中制备的混合物与邻氨基芳族羧酸接触,邻氨基芳族羧酸与在(1)中投入的羧酸的额定摩尔比率为约0.8至1.2;和
(3)向在(2)中制备的混合物中再加入磺酰氯,在(3)中另外加入的磺酰氯与在(1)中投入的羧酸的额定摩尔比率至少为约0.5。
3.权利要求2的方法,其中磺酰氯与(1)中羧酸的额定摩尔比率为约1.0-1.5;(2)中的邻氨基芳族羧酸与在(1)中投入的羧酸的额定摩尔比率为约0.9-1.1;在(3)中加入的另外的磺酰氯与在(1)中投入的羧酸的额定摩尔比率为约1.0-1.5。
4.权利要求3的方法,其中在(1)中投入的任选取代的吡啶化合物与在(1)中投入的羧酸的额定摩尔比率为约1.0-2.0;向(2)中投入额外的任选取代的吡啶化合物;及在(2)中投入的额外的任选取代的吡啶化合物与在(1)中投入的羧酸的额定摩尔比率为约2.0-4.0。
5.权利要求2的方法,其中
J是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C3-C8环烯基,各自任选被取代;或
J是苯环、苄基、苯甲酰基、5元或6元杂芳环、8元、9元或10元芳环稠合的双环碳环系;8元、9元或10元芳环稠合的双环杂环系;或任选包括1个或2个选自C(=O)、SO或S(O)2的环成员的5元或6元非芳族杂环,各自任选被取代。
6.权利要求5的方法,其中
K与两个邻近连接的碳原子一起是被1-4个独立选自G、U、W或R13的取代基任选取代的稠合苯环;或被1-3个独立选自G、U、W或R13的取代基任选取代的稠合5元或6元杂芳环;
J是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或C3-C8环烯基,各自被一个或多个选自R12、卤素、CN、NO2、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基和(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基的取代基任选取代;或
J是苯环、苄基、苯甲酰基、5元或6元杂芳环、8元、9元或10元芳环稠合的双环碳环系;8元、9元或10元芳环稠合的双环杂环系;或任选包括1个或2个选自C(=O)、SO或S(O)2的环成员的5元或6元非芳族杂环,各自被1-4个独立选自G、U、W或R13的取代基任选取代;
每个G是任选包括1个或2个选自C(=O)、SO或S(O)2的环成员的5元或6元非芳族杂环,各自被1-4个独立选自W的取代基任选取代;
每个U是苯环、苄基、苯甲酰基、5元或6元杂芳环、8元、9元或10元芳环稠合的双环碳环系;8元、9元或10元芳环稠合的双环杂环系,各自被1-4个独立选自W的取代基任选取代;
每个W独立是C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基或C3-C6三烷基甲硅烷基;
每个R12独立是R19C(=E)-;R19C(=E)L-;R19LC(=E)-;(R19)LC(=E)L-;-O(Q=)P(OR19)2;-SO2LR18或R19SO2L-;
每个R13是B(OR17)2;NH2;SH;氰硫基;C3-C8三烷基甲硅烷基氧基;C1-C4烷基二硫化物;SF5;R19C(=E)-;R19C(=E)M-;R19MC(=E)-;(R19)MC(=E)M-;-OP(=Q)(OR19)2;-S(O)2MR19;R19S(O)2M-;
每个E独立是O、S、NR15、NOR15、NN(R15)2、N-S=O、N-CN或N-NO2;每个M独立是O、NR18或S;
Q是O或S;
每个R15和每个R19独立是H;被一个或多个选自以下取代基任选取代的C1-C6烷基:CN、NO2、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、CO2H、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰基、C3-C6三烷基甲硅烷基,任选被1至3个独立选自W的取代基取代的苯环;C1-C6卤代烷基;C3-C6环烷基;或被1至3个独立选自W的取代基任选取代的苯环;
每个R17独立是H或C1-C4烷基;或
B(OR17)2可形成环,其中两个氧原子通过2-3个碳原子的链连接,所述碳原子任选被1-2个独立选自甲基或C2-C6烷氧基羰基的取代基取代;
每个R18独立是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
7.权利要求6的方法,其中K与两个邻近连接的碳原子一起是被1-4个独立选自W或R13的取代基任选取代的稠合苯环。
8.权利要求2的方法,其中式1a化合物
其中
X是N或CR6;
Y是N或CH;
R4是C1-C4烷基或卤素;
R5是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或卤素;
R6和R7独立是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、CN或C1-C4卤代烷氧基;
R8是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基;
R9是CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(O)pCF3、S(O)pCHF2或卤素;和
P是0、1或2;
采用式2’化合物作为式2化合物及式5’化合物作为式5化合物来制备
9.权利要求8的方法,其中
X是N;
Y是N;
R4是CH3、F、Cl或Br;
R5是CF3、F、Cl、Br或I;
R7是Cl或Br;
R8是H;和
R9是CF3、OCHF2、OCH2CF3、Cl或Br。
10.一种用式1a化合物
制备式III化合物的方法
其中
X是N或CR6;
Y是N或CH;
R1是H;
R2是H或CH3;
R3是C1-C6烷基;
R4是C1-C4烷基或卤素;
R5是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或卤素;
R6和R7独立是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、CN或C1-C4卤代烷氧基;
R8是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)氨基、
C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基;和
R9是CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(O)pCF3、S(O)pCHF2或卤素;
p是0、1或2;
其特征在于:
通过权利要求8的方法制备所述式1a化合物。
11.权利要求10的方法,其中
X是N;
Y是N;
R2是H或CH3;
R3是C1-C4烷基;
R4是CH3、F、Cl或Br;
R5是CF3、F、Cl、Br或I;
R7是Cl或Br;
R8是H;和
R9是CF3、OCHF2、OCH2CF3、Cl或Br。
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