CN106366047A - 一种一锅法制备新利司他的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新利司他的制备方法，即2‑氨基‑5‑甲基苯甲酸在混合溶剂中，先后与氯甲酸十六烷基酯、甲烷磺酰氯反应，一锅法得到新利司他。本发明选用了混合溶剂体系作为反应介质，选用了甲烷磺酰氯作为内酯化试剂，采用了一锅法制备，得到的产品收率高、纯度高；过程简单不繁琐，中间体无需分离纯化，后处理易操作，对设备要求不高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种简单、高效制备新利司他的方法。
背景技术
新利司他(cetilistat)，商品名OBLEAN，化学名为2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，结构式如下：
OBLEAN是英国Alizyme治疗有限公司研制的一种酯酶抑制剂。Norgine于2009年10月收购了Alizyme这一产品的所有权。2003年武田公司购得在日本发展和上市这种药的权利。2013年武田宣布日本批准120mg OBLEAN片用于治疗肥胖及其并发症。
新利司他是一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药最大优点是不作用于神经系统，不影响胃肠道的其他酶活性，不被吸收即不进入血液，不抑制食欲，无需限制饮食。用药后24h即可出现排便带油的现象(水面漂浮多量油滴)，即排除未被消化的脂肪。赛利司他与罗氏公司的赛尼可(Xenical),奥利司他Orlistat)的作用机理相似，但是与后者相比，它的一些诸如排泄失禁及胃肠胀气等不良反应要少得多。它比赛尼可更安全，而且具有更好的耐受性。
在W000/40569原始公开版本中，公开了2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮作为治疗肥胖症和Ⅱ型糖尿病的有效活性成分。同时描述了制备2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的两种合成路线1和2，路线如下：
1,2合成路线都从5-甲基取代的邻氨基苯甲酸开始。合成路线1以过量吡啶为反应体系，一步反应得到2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，总收率15％。合成路线2中，使5-甲基取代的邻氨基苯甲酸与氯甲酸十六烷基酯反应，随后与氯甲酸甲酯反应得到2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，总产率31％。
WO00/40569公开的的合成路线1和合成和路线2中都用了吡啶作为缚酸剂和反应溶剂，如果在工业化生产中，势必会用到大量的吡啶。同时，WO00/40569中公开的两条合成路线中收率稍高的合成路线的收率为31％，反应时间长，后处理步骤繁琐，增加了人力物力。
另外一种合成路线：
在CN1785967A公开的2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的合成路线中步骤更为繁琐，而且在中间体的合成中用到了剧毒的光气和液溴，价格较高的钯催化剂，同时对设备的要求比较高，操作复杂，并且使用了高压设备，因此，此条路线生产的成本较高，风险系数较大。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种简单、高效的制备新利司他的方法。该方法采用一锅法，使用吡啶和环醚类溶剂的混合体系作为反应介质，同时使用甲烷磺酰氯作为内酯化试剂，制备出收率高、纯度高的新利司他产品。经过一系列实验，最终选取了吡啶和环醚类溶剂的混合体系作为反应介质，甲烷磺酰氯作为内酯化试剂。本发明采用一锅法，成本低，工艺简单、易操作，采用混合溶剂体系和甲烷磺酰氯，得到的产品收率高，纯度高。
本发明的目的是通过如下技术方案得以实现的，一种简单、高效的制备新利司他合成方法，反应式及合成步骤如下：
2-氨基-5-甲基苯甲酸在混合溶剂中，先后与氯甲酸十六烷基酯、甲烷磺酰氯反应，一锅法得到新利司他；混合溶剂中吡啶与环醚类溶剂的体积比为1:(1-4)；优选混合溶剂中吡啶与环醚类溶剂的体积比为1:2；所述的环醚类溶剂优选为四氢呋喃。
具体步骤如下：
第一步，将2-氨基-5-甲基苯甲酸加入到混合溶剂中，搅拌溶解，溶解完毕，移至低温浴槽降温0-5℃时，缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯，控温10℃以下，优选5℃以下；保温反应1-6h，优选为保温反应2-3h；
第二步：保温结束，控温10℃以下，优选5℃以下，缓慢滴加甲烷磺酰氯，然后缓慢升温30℃以下，优选为25-30℃，保温反应0.5-6h，优选保温反应0.5-3h；
第三步：保温反应结束，向体系中缓慢加入水，搅拌，析晶过滤，水洗滤饼，乙醇泡洗滤饼，干燥，即为新利司他。
其中，2-氨基-5-甲基苯甲酸与甲烷磺酰氯的物质的量之比为1:(1～4)，优选为1:(1.5-3)；2-氨基-5-甲基苯甲酸与混合溶剂的物质的量与体积比为1:(8～30)。
本发明与现有技术相比，其显著优点是：
第一，选用了吡啶和四氢呋喃混合体系作为反应介质，采用了一锅法制备，后处理简单，得到的产品收率高、纯度高；
第二：选用了甲烷磺酰氯作为内酯化试剂，得到的产品纯度更高。
第三：过程简单不繁琐，中间体无需分离纯化，后处理易操作，对设备要求不高，有利于工业化生产。
具体实施例：
实施例1
将2-氨基-5-甲基苯甲酸5g(33.08mmol，1.0eq)，吡啶(80ml)和四氢呋喃(40ml)加入到500ml的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯12.10g(39.70mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，保温结束，将体系再降温至0-5℃，开始缓慢滴加甲烷磺酰氯15.1ml(186.55mmol，2.5eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续保温搅拌反应30分钟，保温结束，将反应体系移至水浴锅中，缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，向反应液中缓慢加入600ml水，搅拌20分钟，抽滤，180ml水洗至中性，90ml无水乙醇泡洗滤饼两次，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率91％，纯度85％。
实施例2
将2-氨基-5-甲基苯甲酸5g(33.08mmol，1.0eq)，吡啶(60ml)和四氢呋喃(60ml)加入到500ml的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯12.10g(39.70mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，保温结束，将体系再降温至0-5℃，开始缓慢滴加甲烷磺酰氯15.1ml(186.55mmol，2.5eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续保温搅拌反应30分钟，保温结束，将反应体系移至水浴锅中，缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，向反应液中缓慢加入600ml水，搅拌20分钟，抽滤，180ml水洗至中性，90ml无水乙醇泡洗滤饼两次，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率90％，纯度92％。
实施例3
将2-氨基-5-甲基苯甲酸5g(33.08mmol，1.0eq)，吡啶(40ml)和四氢呋喃(80ml)加入到500ml的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯12.10g(39.70mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，保温结束，将体系再降温至0-5℃，开始缓慢滴加甲烷磺酰氯15.1ml(186.55mmol，2.5eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续保温搅拌反应30分钟，保温结束，将反应体系移至水浴锅中，缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，向反应液中缓慢加入600ml水，搅拌20分钟，抽滤，180ml水洗至中性，90ml无水乙醇泡洗滤饼两次，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率91％，纯度99.5％。
实施例4
将2-氨基-5-甲基苯甲酸5g(33.08mmol，1.0eq)，吡啶(40ml)和四氢呋喃(80ml)加入到500ml的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯10.59g(34.74mmol，1.05eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，保温结束，将体系再降温至0-5℃，开始缓慢滴加甲烷磺酰氯15.1ml(186.55mmol，2.5eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续保温搅拌反应30分钟，保温结束，将反应体系移至水浴锅中，缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，向反应液中缓慢加入600ml水，搅拌20分钟，抽滤，180ml水洗至中性，90ml无水乙醇泡洗滤饼两次，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率80％，纯度98％。
实施例5
将2-氨基-5-甲基苯甲酸5g(33.08mmol，1.0eq)，吡啶(40ml)和四氢呋喃(80ml)加入到500ml的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯11.09g(36.39mmol，1.1eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，保温结束，将体系再降温至0-5℃，开始缓慢滴加甲烷磺酰氯15.1ml(186.55mmol，2.5eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续保温搅拌反应30分钟，保温结束，将反应体系移至水浴锅中，缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，向反应液中缓慢加入600ml水，搅拌20分钟，抽滤，180ml水洗至中性，90ml无水乙醇泡洗滤饼两次，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率85％，纯度99％。
实施例6
将2-氨基-5-甲基苯甲酸5g(33.08mmol，1.0eq)，吡啶(40ml)和四氢呋喃(80ml)加入到500ml的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯12.10g(39.70mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，保温结束，将体系再降温至0-5℃，开始缓慢滴加甲烷磺酰氯12.08ml(149.24mmol，2.0eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续保温搅拌反应30分钟，保温结束，将反应体系移至水浴锅中，缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，向反应液中缓慢加入600ml水，搅拌20分钟，抽滤，180ml水洗至中性，90ml无水乙醇泡洗滤饼两次，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率85％，纯度97％。
实施例7
将2-氨基-5-甲基苯甲酸5g(33.08mmol，1.0eq)，吡啶(40ml)和四氢呋喃(80ml)加入到500ml的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯12.10g(39.70mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，保温结束，将体系再降温至0-5℃，开始缓慢滴加甲烷磺酰氯6.04ml(74.62mmol，1.0eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续保温搅拌反应30分钟，保温结束，将反应体系移至水浴锅中，缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，向反应液中缓慢加入600ml水，搅拌20分钟，抽滤，180ml水洗至中性，90ml无水乙醇泡洗滤饼两次，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率75％，纯度95％。
实施例8
将2-氨基-5-甲基苯甲酸5g(33.08mmol，1.0eq)，吡啶(28ml)和四氢呋喃(56ml)加入到500ml的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯12.10g(39.70mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，保温结束，将体系再降温至0-5℃，开始缓慢滴加甲烷磺酰氯15.1ml(186.55mmol，2.5eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续保温搅拌反应30分钟，保温结束，将反应体系移至水浴锅中，缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，向反应液中缓慢加入600ml水，搅拌20分钟，抽滤，180ml水洗至中性，90ml无水乙醇泡洗滤饼两次，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率84％，纯度98％。
实施例9
将2-氨基-5-甲基苯甲酸5g(33.08mmol，1.0eq)，吡啶(14ml)和四氢呋喃(28ml)加入到500ml的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯12.10g(39.70mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，保温结束，将体系再降温至0-5℃，开始缓慢滴加甲烷磺酰氯15.1ml(186.55mmol，2.5eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续保温搅拌反应30分钟，保温结束，将反应体系移至水浴锅中，缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，向反应液中缓慢加入600ml水，搅拌20分钟，抽滤，180ml水洗至中性，90ml无水乙醇泡洗滤饼两次，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率80％，纯度95％。
实施例10
将2-氨基-5-甲基苯甲酸5g(33.08mmol，1.0eq)，吡啶(40ml)和1,4－二氧六环(80ml)加入到500ml的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯12.10g(39.70mmol，1.2eq)，控制温度不超过10℃，约30分钟滴加完毕，体系中生成大量淡黄色固体，缓慢升温至30℃，保温反应30分钟，保温结束，将体系再降温至0-5℃，开始缓慢滴加甲烷磺酰氯15.1ml(186.55mmol，2.5eq)，约20分钟滴加完毕，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，继续保温搅拌反应30分钟，保温结束，将反应体系移至水浴锅中，缓慢升温至25°，保温反应1小时，保温反应结束，向反应液中缓慢加入600ml水，搅拌20分钟，抽滤，180ml水洗至中性，90ml无水乙醇泡洗滤饼两次，抽干，将滤饼放入35℃真空干燥箱干燥6小时，收率80％，纯度89％。
Claims (10)
1.一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸在混合溶剂中，先后与氯甲酸十六烷基酯、甲烷磺酰氯反应，一锅法得到新利司他，所述的混合溶剂体系为吡啶和环醚类溶剂。
2.如权利要求1所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，混合溶剂中吡啶与环醚类溶剂的体积比为1:(1-4)。
3.如权利要求1所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，混合溶剂中吡啶与环醚类溶剂的体积比为1:2。
4.如权利要求1所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的环醚类溶剂为四氢呋喃。
5.如权利要求1-4任一权利要求所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
第一步，将2-氨基-5-甲基苯甲酸加入到混合溶剂中，搅拌溶解，溶解完毕，移至低温浴槽降温0-5℃时，缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯，控温10℃以下，保温反应1-6h，优选为保温反应2-3h；
第二步：保温结束，控温10℃以下，缓慢滴加甲烷磺酰氯，然后缓慢升温30℃以下，保温反应0.5-6h，优选保温反应0.5-3h；
第三步：保温反应结束，向体系中缓慢加入水，搅拌，析晶过滤，水洗滤饼，乙醇泡洗滤饼，干燥，即为新利司他。
6.如权利要求5所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸与甲烷磺酰氯的物质的量之比为1:(1～4)。
7.如权利要求5所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸与甲烷磺酰氯的物质的量之比为1:(1.5-3)。
8.如权利要求5所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸与混合溶剂的物质的量与体积比为1:(8～30)。
9.如权利要求5所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，第一步中，滴加氯甲酸十六烷基酯后，控温5℃以下进行保温反应。
10.如权利要求5所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，第二步中，滴加完甲烷磺酰氯后在25-30℃下进行保温反应。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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