CN111423431B - 一种氯虫苯甲酰胺及其中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了氯虫苯甲酰胺及其中间体的制备方法，在碱和溶剂存在下，将3‑溴‑1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑1H‑吡唑‑5‑羧酸和2‑氨基‑5‑氯‑3‑甲基苯甲酸共同混合形成物料一；甲磺酰氯再与物料一混合反应，得到2‑[3‑溴‑1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑1H‑吡唑‑5‑基]‑6‑氯‑8‑甲基‑4H‑3,1‑苯并恶嗪‑4‑酮中间体，即氯虫苯甲酰胺中间体。本发明操作简易，反应过程中生成的苯并恶嗪酮中间体不需要进一步处理，不干燥直接过滤完即可投入到下一步反应以制备氯虫苯甲酰胺，总收率和产品质量高且滤液可通过同步连续套用的方法进行使用，很大程度上减少了溶剂的使用量，适合工业化生产。

Description

一种氯虫苯甲酰胺及其中间体的制备方法

技术领域

本发明属于杀虫剂合成的化工技术领域，更具体地讲，涉及一种氯虫苯甲酰胺及其中间体的制备方法。

背景技术

氯虫苯甲酰胺是一类由美国杜邦公司首次成功开始研制出来的新型邻甲酰氨基苯甲酰胺类化学结构的广谱杀虫剂。它具有很强的杀虫活性、田间表现优异、对哺乳动物毒性较小和有良好的环境相容性等优点。该化合物对鳞翅目害虫具有优异的防效，作用于鱼尼丁受体并且具有高效、低毒、对非靶标生物安全、对现有杀虫剂无交互抗性等特点，因此引起人们广泛关注，具有巨大的市场前景。

氯虫苯甲酰胺中间体可以通过多种途径对其进行合成，如杜邦专利WO2003/024222所公开的，所涉及2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并恶嗪-4-酮中间体的制备，其中采用先将甲磺酰氯溶解到乙腈中并冷却至低温，然后加入到预冷的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸与一部分三乙胺的乙腈中形成混合浆料，接着按顺序依次加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸和另一部分三乙胺的乙腈溶液。反应中补加另一部分甲磺酰氯的乙腈溶液，待反应完全后处理要经过多步淋洗、干燥等复杂繁琐的操作过程才能得到该中间体。此外，其所得氯虫苯甲酰胺中间体的摩尔收率较低(基于2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸54％)。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的问题，提供一种工艺简单经济、条件温和且能提高产品的收率和质量的氯虫苯甲酰胺及其中间体的制备方法。

一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，包括如下步骤：

将碱、溶剂、式I化合物与式II化合物混合形成物料一；物料一与物料二混合反应得到式III化合物的氯虫苯甲酰胺中间体；其中，物料二包含甲磺酰氯。

根据本发明的具体实施例3-5，发明人筛选了不同混合或滴加方式发现，先在碱和溶剂存在下，将式I化合物与式II化合物形成物料一，再将甲磺酰氯逐滴加入物料一的混合反应方式，所得到的反应效果最佳。

前述碱为有机碱。

前述碱选自吡啶、烷基吡啶类或三乙胺中的一种或多种，优选为2-甲基吡啶、3-甲基吡啶或4-甲基吡啶。

前述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种，优选为乙腈。

前述反应的反应温度为0～60℃，优选为0～20℃，更优选为0～5℃。

前述式I化合物与式II化合物的摩尔比为0.8～1.2:1，优选为1:1。

前述碱与式II化合物的摩尔比为4～10:1，优选为5～6:1。

前述甲磺酰氯与式II化合物的摩尔比为2～5:1，优选为2～3:1。

前述方法还包括过滤得到滤饼和滤液的后处理步骤，所述滤液作为溶剂进行回收套用。前述滤饼为式III化合物粗品，所述滤液可作为溶剂进行回收套用，用于物料二与物料一混合反应制备氯虫苯甲酰胺中间体式III化合物。

本发明还提供一种氯虫苯甲酰胺的制备方法，按照前述方法制备得到式III化合物的氯虫苯甲酰胺中间体，将式III化合物与甲胺水溶液反应得到氯虫苯甲酰胺。进一步地，前述方法制备所得的式III化合物以滤饼方式存在，前述滤饼无需做任何其他处理即可用于氯虫苯甲酰胺的制备中，将滤饼与乙腈溶剂混合，随后逐渐滴加甲胺水溶液进行反应，反应完全后过滤得到氯虫苯甲酰胺粗品，

前述氯虫苯甲酰胺的制备方法还包括加入溶剂打浆并过滤的除盐精制步骤，所述溶剂为乙腈和水的混合溶液。为获得纯度更高的氯虫苯甲酰胺精品，发明人对氯虫苯甲酰胺粗品进行除盐精制，方法是加入溶剂打浆并过滤，所述溶剂为乙腈和水的混合溶液。

本发明操作简易，反应过程中生成的中间体式III化合物不需要进一步处理，不干燥直接过滤完即可投入到下一步反应，总收率和产品质量高且滤液可通过同步连续套用的方法进行使用，大幅减少了溶剂的使用量，适合工业化生产。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。

下面先对本发明氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法进行具体说明。

根据本发明的示例性实施例，所述氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法主要包括：在碱和溶剂存在下，式I化合物2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(下文中简称为B-2)与式II化合物3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(下文中简称为K酸)共同混合形成物料一；甲磺酰氯(下文中简称MsCl)再与物料一混合反应，得到式III化合物2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3,1-苯并恶嗪-4-酮(下文中简称为BCPP)，即氯虫苯甲酰胺中间体(III)。

其中，氯虫苯甲酰胺中间体BCPP制备方法中还包括过滤的后处理步骤，所得滤饼为BCPP粗品，滤液则继续作为溶剂同步连续套用，很大程度上减少了溶剂的使用量，特别适合工业化生产。

本发明中使用的溶剂优选为乙腈，同时也可以使用氯虫苯甲酰胺中间体BCPP制备过程中得到的滤液(亦可称为反应母液)，溶剂的使用量以充分分散物料为准。

具体地，氯虫苯甲酰胺中间体BCPP制备过程，将K酸和B-2溶于溶剂后，加入碱并均匀混合，形成物料一；将整个物料一体系移入低温浴(0℃)中，当物料一体系内部温度降低为0～2℃时，将MsCl缓慢滴加到物料一体系中，并保持整个反应体系内温≤5℃，MsCl滴毕后，自然升温至室温，继续搅拌反应至反应完全。其中，优选地控制K酸、B-2与碱的摩尔比为1:1:4～10，并优选地控制K酸、B-2与MsCl的摩尔比为1:1:2～5。

上述反应条件的设置和配比的选择均为实验后验证得到的最优范围，后文实施例中将提供相应的数据予以证明。

其中，本发明选用3-甲基吡啶不仅能够提高原料的溶解性，确保原料充分反应完全，而且有效避免不必要其他杂质的生成，提高产物生成率。

根据本发明的示例性实施例，氯虫苯甲酰胺的制备方法则主要包括：将采用前述方法制备得到的式III化合物2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3,1-苯并恶嗪-4-酮(下文中简称为BCPP)，即氯虫苯甲酰胺中间体，将BCPP再与甲胺水溶液混合反应得到氯虫苯甲酰胺粗品，再经除盐精制步骤得到氯虫苯甲酰胺精制品。

其中，氯虫苯甲酰胺中间体BCPP制备过程所得滤饼为粗品，无需进行后处理即可直接用于氯虫苯甲酰胺的制备，即将滤饼溶于溶剂中，缓慢滴加质量浓度为30～50wt％的甲胺水溶液，发生反应，控制反应温度为25～35℃，滴加完毕后，自然升温至室温条件，继续搅拌反应至反应完全，过滤即得到氯虫苯甲酰胺粗品。

其中，所得氯虫苯甲酰胺粗品经除盐精制步骤可得到氯虫苯甲酰胺精品，即将氯虫苯甲酰胺粗品溶于混合溶剂中，在室温下搅拌打浆后抽滤得到湿滤饼，湿滤饼在40～80℃下真空干燥后即得氯虫苯甲酰胺精制品。其中，混合溶剂为乙腈和水的混合溶液，乙腈和水的体积比可以为1:2～3。

本发明操作简易，反应过程中生成的氯虫苯甲酰胺中间体BCPP滤饼不需要进一步处理(不纯化、不结晶、不干燥等)即可投入到下一步反应，最终的氯虫苯甲酰胺总收率和产品质量均较高。

为了使本发明实现的技术手段、发明特征、达成目的与功效易于明白理解，下面通过实施例和对比例对本发明进行进一步的详细描述。

实施例1：

步骤A：BCPP的制备

在2L三口瓶中分别加入K酸(200.0g，0.66mol)、B-2(122.7g，0.66mol)和乙腈1L，开启机械搅拌。称取3-甲基吡啶(320.2g，3.44mol)加入其中，室温条件下搅拌约5～10min。将体系移于低温浴中开始降温。当体系内温为0～2℃时，开始缓慢滴加MsCl共计(181.8g，1.59mol)，保持体系内温不宜超过5℃。滴加完毕后，自然升温至室温条件，继续搅拌反应至反应完全。过滤得滤饼和滤液，滤饼为BCPP粗品，滤液作为溶剂回收套用。

步骤B：氯虫苯甲酰胺粗品的制备

向盛有上述BCPP滤饼(湿品状态)的反应瓶中加入1L乙腈，机械搅拌混匀。缓慢滴加40wt％甲胺水溶液(61.6g，0.79mol)，控制体系温度为25～35℃，滴加完毕后，保持室温条件，继续搅拌反应至反应完全。抽滤得氯虫苯甲酰胺粗品和滤液，并将氯虫苯甲酰胺粗品直接进入下一步的除盐精制步骤。

步骤C：氯虫苯甲酰胺精制品的制备

向盛有上述氯虫苯甲酰胺粗品(湿品状态)的反应瓶中加入乙腈200mL和水400mL，室温条件下，机械搅拌打浆。抽滤得滤饼和滤液，将滤饼置于50℃真空干燥(约6～8h)得氯虫苯甲酰胺精制品285.3g，含量为97.5％，基于K酸的总收率为89％。

实施例2：

步骤A：BCPP的制备

在2L三口瓶中分别加入K酸(200.0g，0.66mol)、B-2(122.7g，0.66mol)和溶剂1L，此溶剂由实施例1中步骤A的滤液0.95L和乙腈0.05L组成，开启机械搅拌。称取3-甲基吡啶(320.2g，3.44mol)加入其中，室温条件下搅拌约5～10min。将体系移于低温浴中开始降温。当体系内温为0～2℃时，开始缓慢滴加MsCl共计(181.8g，1.59mol)，保持体系内温不宜超过5℃。滴加完毕后，自然升温至室温条件，继续搅拌反应至反应完全。过滤得滤饼和滤液，滤饼为BCPP粗品，滤液仍可作为溶剂进行下一批的回收套用。

步骤B：氯虫苯甲酰胺粗品的制备

向盛有上述BCPP滤饼(湿品状态)的反应瓶中加入1L乙腈，机械搅拌混匀。缓慢滴加40wt％甲胺水溶液(61.6g，0.79mol)，控制体系温度为25～35℃，滴加完毕后，保持室温条件，继续搅拌反应至反应完全。抽滤得氯虫苯甲酰胺粗品和滤液，并将氯虫苯甲酰胺粗品直接进入下一步的除盐精制步骤。

步骤C：氯虫苯甲酰胺精制品的制备

向盛有上述氯虫苯甲酰胺粗品(湿品状态)的反应瓶中加入乙腈200mL和水400mL，室温条件下，机械搅拌打浆。抽滤得滤饼和滤液，将滤饼置于50℃真空干燥(约6～8h)得氯虫苯甲酰胺精制品285.3g，含量为97.1％，基于K酸的总收率为90％。

实施例1和实施例2数据列于表1中。可见，实施例2利用的是实施例1中回收滤液+少量用于补足的乙腈，回收滤液中大部分为乙腈，存在少量反应物或反应产物或其他反应杂质等，从数据可见，经过回收套用后，反应最终效果并未明显下降，而保持在相近水平，说明回收套用可行度高，适宜工业化生产。

表1实施例1和2的反应条件和结果对比

实施例3-5：

按照实施例1中步骤A的方法，更换混合和/或滴加方式，反应优化过程中K酸投料为5.0g(1eq)，加入溶剂为25mL，反应条件和结果如表2所示。其中，实施例3中利用MsCl先活化K酸后，然后与B-2反应，K酸转化完毕；实施例4中利用MsCl先活化B-2，然后与K酸反应，K酸转化完毕；实施例5中将K酸、B-2、3-甲基吡啶加入溶剂中，在一定温度下加入MsCl后反应得目标中间体BCPP。

表2实施例3-5的反应条件和结果对比

实施例6-10：

按照实施例1中步骤A的方法，更换不同的溶剂，优化过程中，K酸投料5.0g(1eq)，加入溶剂为25mL(其中，THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，DCE为1,2-二氯乙烷)，反应条件和结果如表3所示，可见采用乙腈作为溶剂的效果最好，收率和纯度均最高。

表3实施例6-10的反应条件和结果对比

实施例11-13：

按照实施例1中步骤A的方法，调整反应时间和反应温度，优化过程中，K酸投料5.0g(1eq)，加入溶剂为25mL，反应条件和结果如表4所示，可见在反应温度为0～5℃效果最好，收率和纯度均较高。

表4实施例11-13的反应条件和结果对比

实施例14-15：

按照实施例1中步骤A的方法，调整K酸:B-2:3-甲基吡啶:MsCl的摩尔比，反应优化过程中K酸投料为5.0g(1eq)且加入溶剂为25mL，反应条件和结果如表5所示，可见，K酸:B-2:3-甲基吡啶:MsCl为1:1:5.2:2.4是较优摩尔比。

表5实施例14-15的反应条件和结果对比

实施例16-20：

按照实施例1中步骤A的方法，调整碱的类型、反应温度和/或反应时间，反应优化过程中K酸投料为5.0g(1eq)且加入溶剂为25mL，反应条件和结果如表6所示。可见，3-甲基吡啶较优，其次是三乙胺和吡啶；无机碱效果不佳，即使采用升温和延长反应时间的条件，均不能得到较优结果。

表6实施例16-20的反应条件和结果对比

本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (5)

1.一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将碱、溶剂、式I化合物与式II化合物混合形成物料一；将物料一与甲磺酰氯混合反应得到式III化合物的氯虫苯甲酰胺中间体；其中，在上述过程中，将物料一体系内部温度降低至0-2℃时，将甲磺酰氯缓慢滴加到物料一体系中，并保持整个反应体系内温度≤5℃，甲磺酰氯滴毕后，自然升温至室温，继续搅拌反应至完全反应；

所述碱为3-甲基吡啶，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃中一种或多种；

所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为0.8-1.2∶1，碱与式II化合物的摩尔比为5-6∶1，甲磺酰氯与式II化合物的摩尔比为2-3∶1。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为1∶1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括过滤得到滤饼和滤液的后处理步骤，所述滤液作为溶剂进行回收套用。

5.一种氯虫苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

按照权利要求1-4任一项所述方法得到式III化合物的氯虫苯甲酰胺中间体，将式III化合物与甲胺水溶液反应得到氯虫苯甲酰胺。