ES2293040T3 - Metodo para preparar oxazinonas fusionadas a partir de acido carboxilico aromatico orto-amino y un acido carboxilico en presencia de cloruro de sulfolino y piridina. - Google Patents
Metodo para preparar oxazinonas fusionadas a partir de acido carboxilico aromatico orto-amino y un acido carboxilico en presencia de cloruro de sulfolino y piridina. Download PDFInfo
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Abstract
Un método para la preparación una oxazinona fusionada, que comprende: (1) la puesta en contacto de un ácido carboxílico con un cloruro de sulfonilo en presencia de una piridina op-cionalmente sustituida, siendo la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo a ácido carboxílico de desde 0.75 a 1.5; (2) la puesta en contacto de la mezcla preparada en (1) con un ácido orto-amino carboxílico aromático en presencia de una piridina opcionalmente sustituida, siendo la razón molar nominal del ácido orto-amino carboxílico aromático al ácido carboxílico cargado en (1) de desde 0.8 a 1.2; y (3) la adición de cloruro de sulfonilo adicional a la mezcla preparada en (2), siendo la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo adicional añadido en (3) al ácido carboxílico cargado en (1) al menos alrededor de 0.5.
Description
Método para preparar oxazinonas fusionadas a
partir de ácido carboxílico aromático orto-amino y
un ácido carboxílico en presencia de cloruro de sulfonilo y
piridina.
Existe la necesidad de nuevos métodos para la
preparación de oxazinonas fusionadas. Tales compuestos incluyen
intermedios para la preparación de agentes de protección de las
cosechas, compuestos farmacéuticos y otros compuestos de química
fina.
Las oxazinonas fusionadas se han preparado
mediante diversos métodos. Por ejemplo, se han tratado ácidos
N-acilantranílicos con anhídrido acético, se han
tratado ácidos antranílicos con anhídridos de ácidos carboxílicos, y
se han acoplado ácidos antranílicos y ácidos carboxílicos en
presencia de diversos agentes deshidratantes (ver G. M. Coppola, J.
Heterocyclic Chemistry 1999, 36,563-588). También se
han preparado oxazinonas fusionadas mediante el tratamiento de
ácidos orto-amino carboxílicos con cloruros de
ácidos carboxílico en presencia de una base (ver por ejemplo,
Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8,
2803-2812 y Jakobsen et al., Biorganic and
Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103). También se
han preparado benzoxazinonas mediante el tratamiento de un ácido
carboxílico con un cloruro de sulfonilo y a continuación tratamiento
con un ácido antranílico (ver D. V. Ramana y E. Kantharaj, Org.
Prep. Proced. Int. 1993,25, 588).
Esta invención proporciona un método para la
preparación de una oxazinona fusionada. Este método comprende:
(1) la puesta en contacto de un ácido
carboxílico con un cloruro de sulfonilo en presencia de una piridina
opcionalmente sustituida, siendo la razón molar nominal de cloruro
de sulfonilo a ácido carboxílico de desde 0.75 a 1.5;
(2) la puesta en contacto de la mezcla preparada
en (1) con un ácido orto-amino carboxílico aromático
en presencia de una piridina opcionalmente sustituida, siendo la
razón molar nominal del ácido orto-amino carboxílico
aromático al ácido carboxílico cargado en (1) de desde 0.8 a 1.2;
y
(3) adición de cloruro de sulfonilo adicional a
la mezcla preparada en (2), siendo la razón molar nominal de
cloruro de sulfonilo adicional añadido en (3) al ácido carboxílico
cargado en (1) al menos alrededor de 0.5.
Esta invención también trata sobre un método
para la preparación de un compuesto de Fórmula III,
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donde
X es N o CR^{6}; Y es N o CH;
R^{1} es H;
R^{2} es H o CH_{3};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{6} y R^{7} son de forma independiente H,
alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, CN o haloalcoxilo
C_{1}-C_{4};
R^{8} es H, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquenilo
C_{2}-C_{4}, haloalquinilo
C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{6}, halógeno, CN,NO_{2}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, tioalquilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6}, (C_{1}-C_{4}
alquil) (C_{3}-C_{6} cicloalquil) amino,
alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo
C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} o trialquilsililo
C_{3}-C_{6};
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2},
OCH_{2}CF_{3}, S(O)_{p}CF_{3},
S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno;
y p es 0,1 o 2;
utilizando un compuesto de Fórmula 1a
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Este método se caracteriza por la preparación
del compuesto de Fórmula 1a (es decir, un subconjunto de la Fórmula
1 descrita más adelante) mediante el método que se ha indicado
anteriormente. Los compuestos de Fórmula 1a se pueden preparar
utilizando un compuesto de fórmula LS(O)_{2}Cl
(donde L se selecciona de entre alquilo, haloalquilo y fenilo
sustituidos opcionalmente con de uno a tres sustituyentes
seleccionados de forma independiente de entre alquilo o halógeno)
como el cloruro de sulfonilo, un compuesto de Fórmula 2' el ácido
carboxílico, y un compuesto de Fórmula 5' como el ácido
orto-amino carboxílico aromático.
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Un aspecto de esta invención comprende la
utilización de piridinas opcionalmente sustituidas junto con
cloruros de sulfonilo para proporcionar un proceso de producción
ventajoso de oxazinonas fusionadas. La piridina opcionalmente
sustituida se utiliza (a) para facilitar el contacto entre el ácido
carboxílico y el cloruro de sulfonilo y (b) para facilitar el
contacto de la mezcla resultante con el ácido
orto-amino carboxílico. El cloruro de sulfonilo se
utiliza tanto (a) como reactivo para facilitar el acoplamiento del
ácido carboxílico con el ácido orto-amino
carboxílico y (b) como reactivo para facilitar el cierre del anillo
para formar la oxazinona fusionada. Estos aspectos permiten una
fabricación eficaz de la oxazinona fusionada mientras se limitan las
cantidades de ácido carboxílico y de ácido
orto-amino carboxílico que se consumen durante la
fabricación de la oxazinona fusionada. Ello puede ser de especial
importancia cuando el ácido carboxílico y/o el ácido
orto-amino carboxílico son costosos, complejos y/o
difíciles de obtener. Por ejemplo, esta invención se puede utilizar
para preparar un compuesto de Fórmula 1
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donde
J es mitad carbono opcionalmente sustituido;
y
K es, juntamente con los dos átomos de carbono
contiguos de unión, un anillo de fenilo fusionado o un anillo
heteroaromático de 5 o 6 miembros, siendo cada anillo sustituido de
forma opcional.
De forma más particular, un compuesto de Fórmula
1 se puede preparar mediante un método que comprende (1) la puesta
en contacto de un ácido carboxílico de Fórmula 2
2J-CO_{2}H
con un cloruro de sulfonilo de
Fórmula
4
4LS(O)_{2}Cl
donde L se selecciona de entre
alquilo, haloalquilo, y fenilo opcionalmente sustituidos con de uno
a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre
alquilo o
halógeno;
en presencia de una piridina opcionalmente
sustituida;
(2) puesta en contacto de la mezcla preparada en
(1) con un ácido orto-amino carboxílico de Fórmula
5
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en presencia de piridina
opcionalmente sustituida;
y
(3) puesta en contacto de la mezcla preparada en
(2) con una cantidad adicional de cloruro de sulfonilo de Fórmula
4.
En las recitaciones que se incluyen en este
documento, el término "mitad carbono" hace referencia a un
radical en el cual un átomo de carbono está conectado al esqueleto
del anillo de la oxazinona fusionada de Fórmula 1 y el ácido
carboxílico de Fórmula 2. Como el mitad carbono L se encuentra
separado del centro de reacción, puede englobar una gran variedad
de grupos con base de mitad carbono que pueden prepararse mediante
cualquiera de los métodos modernos de química orgánica sintética.
El método de esta invención se puede aplicar de forma general para
preparar un amplio espectro de compuestos de Fórmula 1.
Así pues, el término "mitad carbono"
incluye alquilos, alquenilos y mitades alquinilos, que pueden ser de
cadena lineal o ramificada.
El término "mitad mitad carbono" también
incluye anillos carbocíclicos y heterocíclicos, que pueden ser
saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados. Los
anillos carbocíclicos y heterocíclicos de de un grupo carbonado
pueden formar sistemas de anillos policíclicos que comprendan
múltiples anillos conectados los unos a los otros. El término
"anillo carbocíclico" denota un anillo donde los átomos que
forma el esqueleto del anillo solamente son carbonos. El término
"carbocíclico saturado" hace referencia a un anillo que tiene
un esqueleto que consiste en átomos de carbono unidos los unos a
los otros mediante enlaces sencillos; a menos que se especifique de
otra forma, las valencias restantes de los carbonos se hallan
ocupados por átomos de hidrógeno. El término "hetero" en
relación a anillos o sistemas de anillos hace referencia a un anillo
o sistema de anillos en el cual al menos un átomo de anillo no es
carbono y que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente de entre el grupo que consiste en nitrógeno,
oxígeno y azufre, con tal que cada anillo no contenga más de 4
nitrógenos, no más de 2 oxígenos y no más de 2 azufres. Cuando el
grupo carbonado consiste en un anillo heterocíclico o en un sistema
de anillos, está conectado al esqueleto del anillo de oxazinona
fusionada de Fórmula 1 y al ácido carboxílico de Fórmula 2 a través
de cualquier átomo de carbono del anillo mediante el
reemplazamiento de un hidrógeno sobre dicho átomo de carbono. Los
anillos o sistemas de anillos heterocíclicos también pueden estar
conectados al grupo medio carbonado a través de cualquier átomo de
carbono o de nitrógeno disponible mediante el reemplazamiento de un
hidrógeno sobre dicho átomo de carbono o nitrógeno.
Aunque no hay un límite definido al tamaño del
compuesto de Fórmula 1 apropiado para el proceso de la invención,
típicamente el compuesto de Fórmula 1 comprende
9-100, de forma más común 9-50, y de
forma aún más común 9-25 átomos de carbono, y
3-25, de forma más común 3-15, y de
forma aún más común 3-10 heteroátomos. Los
heteroátomos son átomos distintos de carbono e hidrógeno y
comúnmente se seleccionan de entre halógeno, oxígeno, azufre,
nitrógeno, fósforo y silicio. En la Fórmula 1 tres heteroátomos son
átomos de nitrógeno y en el grupo de oxazinona, dos heteroátomos son
oxígenos.
Cuando K es un anillo heteroaromático fusionado
o cuando el grupo carbonado contiene un anillo heterocíclico, éstos
contienen heteroátomos adicionales. Los sustituyentes unidos al
anillo K o el grupo carbonado también pueden contener heteroátomos
adicionales.
Los anillos insaturados pueden ser aromáticos si
se satisface la regla de Hückel. El término "aromático" indica
que dada uno de los átomos del anillo se encuentra esencialmente en
el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular al anillo del
plano, y en el cual (4n +2) electrones \pi, donde n es 0 o bien un
número entero positivo, están asociados con el anillo para
satisfacer la regla de Hückel. El término "sistema de anillos
aromáticos" denota carbociclos y heterociclos totalmente
insaturados en los cuales al menos un anillo de un sistema de
anillos policíclido es aromático. El término "anillo o sistema de
anillos carbocíclico aromático" incluye carbociclos totalmente
aromáticos y carbociclos en los cuales al menos un anillo de un
sistema de anillos policíclido es aromático (por ejemplo fenilo,
naftilo y
1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo). El
término "anillo o sistema de anillos carbocíclico no
aromático" denota carbociclos totalmente saturados así como
carbociclos parcial o totalmente insaturados en los cuales no se
satisface la regla de Hückel en ninguno de los anillos del sistema
de anillos. Los términos "anillo o sistema de anillos
heteroaromáticos" y "sistema de anillos heterobicíclido
fusionado aromático" incluye heterociclos totalmente aromáticos y
heterociclos en los cuales al menos un anillo del sistema de
anillos policíclico es aromático (donde aromático indica que se
satisface la regla de Hückel). El término "anillo o sistema de
anillos heterocíclico no aromático" denota heterociclos
totalmente saturados así como heterocíclicos parcial o totalmente
insaturados donde la regla de Hückel no se ve satisfecha por
ninguno de los anillos del sistema de anillos. El término
"arilo" denota un anillo o sistema de anillos carbocíclico o
heterocíclo en el cual a menos un anillo es aromático y el anillo
aromático proporciona la conexión al resto de la molécula.
El grupo carbonado especificado para J está
opcionalmente sustituido. Además, los grupos del anillo K de
Fórmulas 1 y 5 están opcionalmente sustituidos. Además, el
compuesto de piridina empleado en el método de la invención (a
partir de aquí Fórmula 3) está opcionalmente sustituido. El término
"opcionalmente sustituido" en relación a estos grupos hace
referencia a grupos que no están sustituidos o que tienen al menos
un sustituyente distinto de hidrógeno. Entre los sustituyentes
opcionales que ilustran la invención se incluyen alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, hidroxicarbonilo, formilo,
alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo,
cicloalcoxilo, ariloxilo, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio,
cicloalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo,
alquinilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, arilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo,
cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino,
alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo,
alquinilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
alquenilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo,
arilaminocarboniloxilo, alcoxicarbonilamino,
alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino y
ariloxicarbonilamino, grupos de sililo y grupos de siloxilo, cada
uno de ellos opcionalmente sustituidos; halógeno; ciano; y nitro.
Los sustituyentes adicionales opcionales se seleccionan
independientemente seleccionado de entre grupos como aquellos
ilustrados anteriormente para los mismos sustituyentes para dar
grupos sustituyentes adicionales para J y K como haloalquilo,
haloalquenilo y haloalxocilo. Como otro ejemplo, alquilamino puede
estar adicionalmente sustituido con alquilo, para dar
dialquilamino: Los sustituyentes también pueden estar unidos
mediante la eliminación figurada de uno o dos átomos de hidrógeno
de cada uno de los dos sustituyentes o un sustituyente y la
estructura molecular que lo soporta y une los radicales para
producir estructuras cíclicas y policíclicas fusionadas o unidas a
la estructura molecular que soporta los sustituyentes. Por ejemplo,
uniendo grupos hidroxilo y metoxilo adyacentes unidos a, por
ejemplo, una anillo de fenilo resulta en una estructura de dioxolano
fusionado que contiene el grupo de unión
-O-CH_{2}-O-. Uniendo un grupo
hidroxilo y la estructura molecular al cual está unido puede dar
ésteres cíclicos, incluyendo epóxidos. Algunos sustituyentes
ilustrativos también incluyen oxígeno, que cuando está unido a un
carbono forma un grupo funcional carbonilo o cuando está unido a
nitrógeno forma un N-óxido.
Las personas con experiencia en el campo de la
técnica apreciarán que no todos los heterociclos que contienen
nitrógeno pueden formar N-óxidos ya que el nitrógeno requiere un par
libre disponible para la oxidación al óxido; las personas con
experiencia en el campo de la técnica reconocerán aquellos
heterociclos que contienen nitrógeno que pueden formar N-óxidos.
Las personas con experiencia en el campo de la técnica reconocerán
que las aminas terciarias pueden formar N-óxidos. Los métodos de
síntesis para la preparación de N-óxidos de heterociclos y aminas
terciarias son muy bien conocidas por aquellos con experiencia en el
campo de la técnica incluyendo la oxidación de heterociclos y
aminas terciarias con ácidos peróxidos como ácido peracético y ácido
m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno,
hidroperóxidos de alquilo como hidroperóxido de
t-butilo, perborato de sodio y dioxiranos como
dimetildioxirano. Estos métodos para la preparación de N-óxidos se
han descrito y revisado de forma extensiva en la literatura, ver
por ejemplo: T. L. Gilchrist en Comprehensive Organic Synthesis,
vol. 7, pp 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press;
M. Tisler y B. Stanovnik en Comprehensive Heterocyclic Chemistry,
vol. 3, pp 18-20, A. J. Boulton y A. McKillop, Eds.,
Pergamon Press; M. R. Grimmett y B. R. T. Keene en Advances in
Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149-161, A. R.
Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler y B. Stanovnik en
Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp
285-291, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds.,
academic Press; y G. W. H. Cheeseman y E. S. G. Werstiuk en Advances
in Heterocyclic Chemistry, vol.22, pp 390-392, A.
R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
Tal como se utiliza aquí, el término,
"alquilo", usado solo o en palabras compuestas como
"alquiltio" o "haloalquilo" incluye alquilos de cadena
lineal o ramificada, como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, y los distintos isómeros de butilo,
pentilo o hexilo. El término "alquenilo" incluye alquenos de
cadena lineal o ramificada como etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo, y los
distintos isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo. El término
"alquenilo" también incluye polienos como
1,2-propadienilo y 2,4-hexadienilo.
El término "alquinilo" incluye alquinos de cadena lineal o
ramificada como etinilo,1-propinilo,
2-propinilo y los distintos isómeros de butinilo,
pentinilo y hexinilo. El término "alquinilo" también puede
incluir grupos compuestos de múltiples triples enlaces como
2,5-hexadiinilo. El término "alcoxilo" incluye,
por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo,
isopropiloxi y los distintos isómeros de butoxilo, pentoxilo y
hexiloxilo. El término "alqueniloxilo" incluye grupos
alqueniloxilo de cadena lineal o ramificada. Algunos ejemplos de
"alqueniloxilo" incluyen H2C=CHCH_{2}O,
(CH_{3})_{2}C=CHCH_{2}O,(CH_{3}) CH=CHCH_{2}O,
(CH_{3}) CH=C (CH_{3})CH_{2}O y
CH_{2}=CHCH_{2}CH_{2}O. "El término alquiniloxilo"
incluye grupos alquiniloxilo de cadena lineal o ramificada. Algunos
ejemplos de "alquiniloxilo" incluyen
HC-CCH_{2}O, CH_{3}C-CCH_{2}O
y CH_{3}C-CCH_{2}CH_{2}O. El término
"alquiltio" incluye grupos alquiltio de cadena lineal o
ramificada como metiltio, etiltio, y los distintos isómeros de
propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. El término
"alquilsulfinilo" incluye ambos enantiómeros de un grupo
alquilsulfinilo. Algunos ejemplos de "alquilsulfinilo"
incluyen CH_{3}S(O), CH_{3}CH_{2}S(O),
CH_{3}CH_{2}CH_{2}S(O),
(CH_{3})_{2}CHS(O) y los distintos isómeros de
butilsulfinilo, pentilsulfinil y hexilsulfinilo. Algunos ejemplos
de "alquilsulfonilo" incluyen CH_{3}S(O)_{2},
CH_{3}CH_{2}S(O)_{2},
CH_{3}CH_{2}CH_{2}S(O)_{2},
(CH_{3})_{2}CHS(O)_{2} y los distintos
isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonil y hexilsulfonilo.
Los términos "alquilamino",
"alqueniltio", "alquenilsulfinilo",
"alquenilsulfonilo", "alquiniltio",
"alquinilsulfinilo", "alquinilsulfonilo", y similares, se
definen de forma análoga a como se ha hecho en los ejemplos
anteriores. Algunos ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen
C(O)CH_{3},
C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3} y
C(O)CH(CH_{3})_{2}. Algunos
ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH_{3}OC(=O),
CH_{3}CH_{2}OC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC(=O),
(CH_{3})_{2}CHOC(=O) y los distintos isómeros de butoxi-
o pentoxicarbonilo. El término "cicloalquilo" incluye, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptil y ciclooctilo. El término "cicloalcoxi" incluye
los mismos grupos unidos a través de un átomo de oxígeno como
ciclopentiloxilo y ciclohexiloxilo. El término
"cicloalquilamino" significa que el átomo de nitrógeno del
grupo amino está unido a un radical cicloalquilo y a un átomo de
hidrógeno e incluye grupos como ciclopropilamino, ciclobutilamino,
ciclopentilamino y ciclohexilamino. El término
"(alquil)(cicloalquil)amino" (o
"(alquil)cicloalquilamino") hace referencia a un grupo
cicloalquilamino en el cual el átomo de hidrógeno ha sido
reemplazado por un radical alquilo; algunos ejemplos incluyen
grupos como (metil)(ciclopropil)amino,
(butil)(ciclobutil)amino, (propil)ciclopentilamino,
(metil)ciclohexilamino y similares. El término
"cicloalquenilo" incluye grupos como ciclopentenilo y
ciclohexenilo así como grupos con más de un enlace doble, como por
ejemplo 1,3- y 1,4-ciclohexadienilo.
El término "halógeno", bien solo o en
palabras compuestas como "haloalquilo", incluye flúor, cloro,
bromo o yodo. Además, cuando se utiliza en palabras compuestas como
"haloalquilo", dicho alquilo puede estar sustituido parcial o
totalmente con átomos de halógeno que pueden ser iguales o
distintos. Algunos ejemplos de "haloalquilo" incluyen
F_{3}C, ClCH_{2}, CF_{3}CH_{2} y CF_{3}CCl_{2}.
El término "mitad sililado" hace referencia
a mitades que contienen al menos un átomo de silicio unido al resto
de la Fórmula 1 a través de dicho átomo de silicio, e incluye grupos
como trialquilsililo (algunos ejemplos incluyen trimetilsililo,
triisopropilsililo y
dimetil-t-butilsililo) y grupos
dialquilarilsililo (por ejemplo dimetilfenilsililo). El término
"mitades siloxilo" hace referencia a mitades que contienen al
menos un átomo de silicio unido a un átomo de oxígeno y conectados
al resto de la Fórmula 1 a través de dicho átomo de oxígeno e
incluye grupos como trialquilsiloxilo (algunos ejemplos incluyen
trimetilsiloxilo, triisopropilsiloxilo y
dimetil-t-butilsiloxilo) y grupos
dialquilarilsililo (por ejemplo dimetilfenilsiloxilo).
El número total de átomos de carbono en un
sustituyente se indica mediante el sufijo
"C_{i}-C_{j}" donde i y j son, por
ejemplo, números del 1 al 3; por ejemplo, el término alquilo
C_{1}-C_{3} sirve para designar desde metilo
hasta propilo.
No existe un límite definido respecto a la
naturaleza y tamaño de los sustituyentes sobre la piridina de
Fórmula 3, pero los sustituyentes son normalmente alquilo, de forma
más particular C_{1}-C_{6}, de forma más común
C_{1}-C_{4}, y de forma aún más común C_{1}
(es decir, metilo). Algunos ejemplos típicos de compuestos de
Fórmula 3 son piridina, las picolinas (es decir,
2-metilpiridina, 3-metilpiridina,
4-metilpiridina), las lutidinas (por ejemplo,
2,3-dimetilpiridina,
2,4-dimetilpiridina,
2,5-dimetilpiridina,
2,5-dimetilpiridina,
3,4-dimetilpiridina,
3,5-dimetilpiridina) y colidina. Otros sustituyentes
comunes son dimetilamino (por ejemplo,
4-(dimetilamino)piridina) y pirrolidino (por ejemplo,
4-(pirrolidino)piridina). Además, dos sustituyentes sobre la
Fórmula 3 pueden estar unidos tal como se ha descrito anteriormente
para formar otros derivados comunes de piridina, como quinolina e
isoquinolina. Estos derivados de piridina, quinolina e isoquinolina,
también pueden estar sustituidos.
Aunque no existe un límite definido para el
tamaño de J, los grupos alquilo opcionalmente sustituidos
normalmente incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, de forma más común
de 1 a 4 átomos de carbono, y de forma aún más común 1 o 2 átomos
de carbono en la cadena alquílica. De forma similar, los grupos
alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos en J normalmente
incluyen de 2 a 6 átomos de carbono, de forma más común de 2 a 4
átomos de carbono, y de forma aún más común 2 o 3 átomos de carbono
en la cadena de alquenilo o alquinilo.
Tal como se ha indicado anteriormente, el grupo
carbonado J puede ser (entre otros) un anillo aromático o sistema
de anillos. Algunos ejemplos de anillos o sistema de anillos
aromáticos incluyendo un anillo fenilo, anillos heteroaromáticos de
5 o 6 miembros, sistemas de anillos carbobicíclicos fusionados
aromáticos de 8, 9 o 10 miembros, sistemas de anillos
heterobicíclicos fusionados aromáticos de 8, 9 o 10 miembros, donde
cada anillo o sistema de anillos está opcionalmente sustituido. El
término "opcionalmente sustituido" en relación a estos grupos
J hace referencia a grupos que no están sustituidos o que tienen al
menos un sustituyente distinto de hidrógeno. Estos grupos
carbonados pueden estar sustituidos con tantos sustituyentes
opcionales como puedan ser acomodados por reemplazamiento de un
átomo de hidrógeno con un sustituyente distinto de hidrógeno sobre
cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponibles. Normalmente, el
número de sustituyentes opcionales (cuando se hallan presentes) es
de uno a cuatro. Un ejemplo de fenilo opcionalmente sustituido con
de uno a cuatro sustituyentes es el anillo ilustrado como
U-1 en el Panel 1, donde R^{v} es cualquier
sustituyente y r es un entero de 0 a 4. Algunos ejemplos de sistema
de anillos carbocíclicos fusionados aromáticos de 8, 9 o 10
miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes
incluyen un grupo naftilo opcionalmente sustituido con de uno a
cuatro sustituyentes ilustrado como U-85 y un grupo
1,2,3,4-tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido
con de uno a cuatro sustituyentes ilustrado como
U-86 en el Panel 1, donde R^{v} es cualquier
sustituyente y r es un entero de 0 a 4. Algunos ejemplos de anillos
heteroaromáticos de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos con de
uno a cuatro sustituyentes incluyen los anillos U-2
hasta U-53 ilustrados en el Panel 1 donde R^{v}
es cualquier sustituyente y r es un entero de 0 a 4. Algunos
ejemplos de sistema de anillos heterobicíclicos fusionados
aromáticos de 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno
a cuatro sustituyentes incluyen U-54 hasta
U-84, ilustrados en el Panel 1 donde R^{v} es
cualquier sustituyente y r es un entero de 0 a 4. Otros ejemplos de
J incluyen un grupo bencilo opcionalmente sustituido con de uno a
cuatro sustituyentes ilustrado como U-87 y un grupo
benzoílo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes
ilustrado como U-88 en el Panel 1, donde R^{v} es
cualquier sustituyente y r es un entero de 0 a 4.
Aunque los grupos R^{v} se muestran en las
estructuras U-1 hasta U-85, se
notará que no necesitan estar presentes ya que son sustituyentes
opcionales. Los átomos de nitrógeno que necesitan sustitución para
llenar su valencia están sustituidos con H o R^{v}. Debe notarse
que algunos grupos U sólo pueden estar sustituidos con menos de 4
grupos R^{v} (por ejemplo U-14,
U-15, U-18 hasta
U-21 y U-32 hasta
U-34 sólo pueden estar sustituidos on un R^{v}).
Debe notarse que cuando el punto de unión entre
(R^{v})_{r} y el grupo U se ilustra como flotante,
(R^{v})_{r} puede estar unido a cualquier átomo de
carbono o átomo de nitrógeno disponibles del grupo U. Debe notarse
que cuando el punto de unión sobre el grupo U se ilustra como
flotante, el grupo U puede estar unido al resto de la Fórmula I a
través de cualquier carbono disponible sobre el grupo U mediante el
reemplazamiento de un átomo de hidrógeno.
\newpage
Panel
1
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Tal como se ha indicado anteriormente, el mitad
carbonado J puede ser (entre otros) anillos carbocíclicos y
heterocíclicos saturados o parcialmente saturados, que pueden además
estar opcionalmente sustituidos. El término "opcionalmente
sustituido" usado en relación a estos grupos J hace referencia a
grupos que no están sustituidos o tienen al menos un sustituyente
distinto de hidrógeno. Estos mitades carbonados pueden estar
sustituido con tantos sustituyentes opcionales como se puedan
acomodar por reemplazamiento de un átomo de hidrógeno con un
sustituyente distinto de hidrógeno sobre cualquier átomo de carbono
o nitrógeno disponible. Normalmente, el número de sustituyentes
opcionales (cuando se hallan presentes) es de uno a cuatro. Algunos
ejemplos de anillos carbocíclicos saturados a parcialmente saturados
incluyen cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido y cicloalquenilo C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido. Algunos ejemplos de anillos
heterocíclicos saturados o parcialmente saturados incluyen
opcionalmente anillos heterocíclicos no aromáticos de 5 o 6
miembros opcionalmente sustituidos incluyendo miembros de uno o dos
anillos seleccionados de entre el grupo que consiste en C(=O), SO o
S(O)_{2}. Algunos ejemplos de tales grupos J
incluyen aquellos ilustrados como G-1 hasta
G-35 en el Panel 2. Debe notarse que cuando el punto
de unión sobre estos grupos G se ilustra como flotante, el grupo G
puede estar unido al resto de la Fórmula 1 a través de cualquier
carbono o nitrógeno disponible del grupo G por reemplazamiento de
un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes opcionales pueden estar
unidos a cualquier carbono o nitrógeno por reemplazamiento de un
átomo de hidrógeno (dichos sustituyentes no se ilustran en el Panel
2 ya que son sustituyentes opcionales). Debe notarse que cuando G
comprende un anillo seleccionado desde G-24 hasta
G-31, G-34 y G-35,
Q^{2} se puede seleccionar de entre O, S, NH o N
sustituido.
sustituido.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Panel
2
Debe notarse que el grupo J puede estar
opcionalmente sustituido. Tal como se ha indicado anteriormente, un
grupo J puede comprender normalmente un grupo U o un grupo G
sustituido adicionalmente con de uno a cuatro sustituyentes. Así
pues los grupos J pueden comprender un grupo U o un grupo G
seleccionado de desde U-1 hasta
U-88 o G-1 hasta
G-35, y sustituido adicionalmente con otros
sustituyentes incluyendo desde uno a cuatro grupos U o G (que
pueden ser iguales o distintos) y los tanto los esqueletos de los
grupos U o G como los sustituyentes de los grupos U o G pueden
estar además opcionalmente sustituidos. Son destacables los grupos
J que comprenden un grupo U o G sustituido con un grupo U o G y
opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes
adicionales. Por ejemplo, J puede ser U-11, en el
cual un R^{v} unido al nitrógeno I es el grupo
U-41.
Tal como se ha indicado anteriormente, K es,
juntamente con los dos átomos de carbono de unión contiguos, un
anillo de fenilo fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6
miembros, estando cada anillo sustituido de forma opcional. El
término "opcionalmente sustituido" usado en relación a estos
anillos K hace referencia a anillos K que no están sustituidos o
bien que tienen al menos un sustituyente distinto de hidrógeno. Un
ejemplo de un anillo K en el cual el anillo K está opcionalmente
sustituido con de uno a cuatro R^{t} incluye el sistema de
anillos ilustrado como K-38 (anillo de fenilo
fusionado) en el Panel 3 donde n es un entero de 0 a 4 y R^{t} es
cualquier sustituyente. Un ejemplo de dichos anillos K en los cuales
el anillo K está opcionalmente sustituido con de uno a tres R^{t}
incluyen el sistema de anillos K-1 a
K-37 (anillos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros)
en el Panel 3, donde n es un entero de 0 a 3 y R^{t} es cualquier
sustituyente. Como con los átomos de carbono en el anillo, los
átomos de nitrógeno que necesitan sustitución para rellenar sus
valencias están sustituidos con hidrógeno o con R^{t}. Aunque los
grupos (R^{t})_{n} se muestran en las estructuras
K-1 a K-38, debe notarse que Rt no
necesita estar presente ya que es un sustituyente opcional. Debe
notarse que algunos anillos K sólo pueden estar sustituidos con
menos de 3 grupos R^{t} (por ejemplo K-7 hasta
K-10, K-15, K-16,
K-20, K-21, K-23,
K-24, K-26 y K-27
sólo pueden estar sustituidos con un R^{t}). En los grupos K que
se muestran como ejemplo, el enlace superior derecho está unido a
través del átomo de carbono de enlace al átomo de nitrógeno de la
porción de oxazinona de Fórmula 1 y el enlace inferior derecha está
unido a través del átomo de carbono de enlace disponible al átomo de
carbonilo de la parte oxazinona de Fórmula 1. La línea ondulada
indica que el anillo K está unido al resto de la Fórmula 1 tal como
se ilustra a continuación.
Panel 3
Cabe destacar los anillos K que incluyen anillos
de tiofeno, isoxazol, isotiazol, pirazol, piridina y pirimidina
opcionalmente sustituidos. Cabe destacar particularmente los anillos
K K-1, K-14, K-15,
K-18, K-23, K-28,
K-29, K-30, K-31 y
K-33, especialmente K-28,
K-31 y K-33. También cabe destacar
particularmente K-38 (fenilo opcionalmente
sustituido).
Algunos ejemplos de sustituyentes opcionales que
pueden estar unidos a los grupos U, G o K ilustrados anteriormente
incluyen sustituyentes seleccionados entre los grupos W. Los anillos
K también pueden estar sustituidos con los grupos U opcionalmente
sustituidos descritos anteriormente o con grupos G opcionalmente
sustituidos.
Cada W es independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquenilo
C_{2}-C_{4}, haloalquinilo
C_{2}-C_{4},halocicloalquilo
C_{3}-C_{6}, halógeno, CN,NO_{2}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{4}) (cicloalquil
C_{3}-C_{6}) amino o trialquilsililo
C_{3}-C_{6}.
Otros sustituyentes apropiados incluyen
B(OR^{17})_{2}; NH2; SH;
tiocianato; trialquilsililoxilo C_{3}-C_{8};
alquildisulfuro C_{1}-C_{4}; SF5; R19C(=E)-;
R^{19}C(=E)M-; R^{19}MC(=E)-;
(R^{19})MC(=E)M-; -OP (=Q)(OR^{19})_{2};
- S(O)_{2}MR^{19};
R^{19}S(O)_{2}M-;
donde
cada E es independientemente O, S, NR^{15},
NOR^{15}, NN(R^{15})_{2}, N-S=O,
N-CN o N-NO_{2}; cada M es
independientemente O, NR^{18} o S;
Q es O o S;
cada R^{15} y cada R^{19} es
independientemente H; alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de entre el grupo consistente en CN,NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, haloalquiltio
C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, CO_{2}H, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{2}-C_{6}, trialquilsililo
C_{3}-C_{6}, y un anillo de fenilo opcionalmente
sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma
independiente de entre W; haloalquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o un anillo de fenilo opcionalmente
sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma
independiente de entre W; cada R^{17} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{4}; o
B(OR^{17})_{2} puede formar un
anillo donde los dos átomos de oxígeno están unidos por una cadena
de dos o tres carbonos ocpionalmente sustituidos con uno o dos
sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre metilo
o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}; y cada R^{18}
es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o
haloalquilo C_{1}-C_{6}.
Cabe destacar los métodos para la preparación
compuestos de Fórmula 1 donde J es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}, cada uno dellos opcionalmente
sustituido; o J es un anillo fenilo, un grupo bencilo, un grupo
benzoílo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un sistema
de anillos carbobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10
miembros, un sistema de anillos heterobicíclico fusionado aromático
de 8, 9 o 10 miembros o un anillo heterocíclico no aromático de 5 o
6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos anillos seleccionados
de entre el grupo que consiste en C(=O), SO o
S(O)_{2}, cada uno dellos opcionalmente sustituido.
Cabe destacar de forma particular aquellos métodos en los
cuales
K es, juntamente con los dos átomos de carbono
contiguos de unión, un anillo de fenilo fusionado opcionalmente
sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma
independiente de entre G, U, W o R^{13}; o un anillo
heteroaromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con de
uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre
G, U, W o R^{13};
J es alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}, cada uno dellos opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
grupo que consiste en R^{12}, halógeno, CN,NO_{2}, hidroxilo,
alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6} y (alquil
C_{1}-C_{4}) (cicloalquil
C_{3}-C_{6}) amino; o
J es un anillo fenilo, un grupo bencilo, un
grupo benzoílo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un
sistema de anillos carbobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10
miembros, un sistema de anillos heterobicíclico fusionado aromático
de 8, 9 o 10 miembros o un anillo heterocíclico no aromático de 5 o
6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos anillos
seleccionados de entre el grupo consistente en C(=O), SO o
S(O)_{2}, cada uno dellos opcionalmente sustituido
con de uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados
entre G, U, W o R^{13};
cada G es un anillo heterocíclico no aromático
de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos anillos
seleccionados de entre el grupo consistente en C(=O), SO o
S(O)_{2}, cada uno dellos opcionalmente sustituido
con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma
independiente de entre W;
cada U es un anillo fenilo, un grupo bencilo, un
grupo benzoílo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un
sistema de anillos carbobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10
miembros, un sistema de anillos heterobicíclico fusionado aromático
de 8, 9 o 10 miembros, cada uno dellos opcionalmente sustituido con
de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente
de entre W;
cada W es independientemente alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquenilo
C_{2}-C_{4}, haloalquinilo
C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{6}, halógeno, CN,NO_{2}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{4}) (cicloalquil
C_{3}-C_{6}) amino o trialquilsililo
C_{3}-C_{6};
cada R^{12} es independientemente
R^{19}C(=E)-; R^{19}C(=E)L; R^{19}LC(=E);
(R^{19})LC(=E)L;
-O(Q)P(OR^{19})_{2};
-SO_{2}LR^{18}; o R^{19}SO_{2}L-;
cada R^{13} es
B(OR^{17})_{2}; NH_{2}; SH; tiocianato;
trialquilsililoxi C_{3}-C_{8}; alquldisulfuro
C_{1}-C_{4}; SF_{5}, R^{19}C(=E);
R^{19}C(=E)M; R^{19}MC(=E);
(R^{19})MC)=E)M-; -OP(=Q)(OR^{19})_{2};
-S(O_{2})MR^{19};
R^{19}S(O_{2})M-;
cada E es independientemente O, S, NR^{15},
NOR^{15}, NN(R^{15})_{2}, N-S=O,
N-CN O N-NO_{2};
cada M es independientemente O, NR^{18} O
S;
Q es O o S;
cada R^{15} y cada R^{19} son
independientemente H; alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de entre el grupo consistente en CN,NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, haloalquiltio
C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, CO_{2}H, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{2}-C_{6}, trialquilsililo
C_{3}-C_{6}, y un anillo de fenilo opcionalmente
sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma
independiente de entre W; haloalquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{6};
o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido
con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente
de entre W;
cada R^{17} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4}; o
B(OR^{17})_{2} puede formar un
anillo donde los dos átomos de oxígeno están unidos por una cadena
de dos a tres carbonos opcionalmente sustituidos con uno o dos
sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre metilo
o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}; y cada R^{18}
es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o
haloalquilo C_{1}-C_{6}.
Preferiblemente, K es, juntamente con los dos
átomos de carbono contiguos de unión, un anillo de fenilo fusionado
opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados entre W o R^{13}.
Los compuestos de Fórmula 1 se pueden preparar
mediante uno o más de los siguientes métodos y variaciones tal como
se describe en los Esquemas 1-27. Las definiciones
de J, K, L, M, R^{4} hasta R^{9}, R^{v} X, Y y n en los
compuestos de Fórmulas 2-76 que se muestran a
continuación son tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de Fórmulas 1a,
2a-p y 5a-c son diversos subgrupos
de los compuestos de Fórmulas 1, 2 y 5, respectivamente. Cabe
destacar los compuestos donde K se selecciona de entre el grupo que
consiste en anillos de tiofeno, isoxazol, isotiazol, pirazol,
piridina y pirimidina opcionalmente sustituidos. También son
destacables los compuestos donde K es K-1,
K-14, K-15, K-18,
K-23, K-28,
K-29,K-30, K-31 y
K-33. Son particularmente destacables los
compuestos de las fórmulas en las cuales K es K-28,
K-31 y K-33. También son destacables
los compuestos en los cuales K es un anillo de fenilo fusionado
opcionalmente sustituido (K-38).
Tal como se muestra en el Esquema 1, de acuerdo
con el método de esta invención se prepara una oxazinona fusionada
de Fórmula 1 mediante el acoplamiento de un ácido carboxílico de
Fórmula 2 con un ácido orto-amino carboxílico de
Fórmula 5.
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
La secuencia de reacción (es decir Las Etapas
(1), (2) y (3)) normalmente se llevan a cabo de forma secuencial en
el mismo recipiente de reacción y sin aislamiento o purificación del
producto hasta que se ha completado toda la secuencia de reacción.
Normalmente, todas las Etapas (1), (2) y (3) se llevan a cabo en un
disolvente apropiado. Normalmente se utiliza el mismo disolvente
durante toda la secuencia de reacción. Los disolventes deberían ser
inertes en las condiciones de los pasos de reacción. Entre los
disolventes apropiados se incluyen hidrocarburos aromáticos como
como clorobenceno o tolueno, y entre los disolventes preferidos se
incluyen ésteres como como acetato de etilo o acetato de butilo;
cetonas como acetona, 2-butanona o
4-metil-2-pentanona;
éteres como tetrahidrofurano (THF) o dioxano; nitrilos como
acetonitrilo; y halocarburos como diclorometano o cloroformo. Los
disolventes más preferidos incluyen acetonitrilo, acetato de etilo,
acetona, THF y diclorometano. Los más preferidos son acetonitrilo y
acetona. Normalmente toda la secuencia de reacción se lleva a cabo a
temperaturas que van desde -30ºC a +50ºC. Se prefiere la adición al
recipiente de reacción (carga) de todos los componentes a
temperaturas desde -10ºC hasta +5ºC, con tiempos de reacción de
desde 1 a 60 minutos (se prefieren tiempos de reacción de 5 a 15
minutos) entre adiciones. Excepto cuando se haga notar de otra
forma, los componentes se pueden añadir como mezclas, seguido de
calentamiento hasta desde +20ºC a +30ºC durante de 0.5 a 24 horas
(preferiblemente 2 a 4 horas). Carga de un componente (por ejemplo,
un reactivo, un disolvente, etc.) significa la adición del
componente durante esa etapa. Cualquier persona con cierta
experiencia en el campo de la técnica reconocerá que se puede
añadir (es decir, cargar) un componente de diversas formas, por
ejemplo en lotes, de forma intermitente o en alimentación continua
dependiendo del diseño del proceso. La forma en la cual se añade
y/o se hace reaccionar un componente puede influir la razón molar
real del componente relativo a otros durante la duración de la
etapa. Sin embargo, la cantidad total de un componente añadido
durante una etapa se considera como la cantidad cargada, y se
utiliza aquí para la determinación de las razones molares
nominales.
nominales.
En la Etapa (1) un ácido carboxílico de Fórmula
2
2J-CO_{2}H
se pone en contacto con un cloruro
de sulfonilo de Fórmula
4
4LS(O)_{2}Cl
en presencia de una piridina
opcionalmente sustituida de Fórmula 3. La razón molar nominal (es
decir, la razón de reactivos cargados durante la Etapa (1)) del
compuesto de Fórmula 4 en relación al compuesto de Fórmula 2 es
típicamente desde alrededor de 1.0 a 1.5, y preferiblemente es desde
alrededor de 1.1 a 1.3. Los compuestos preferidos de Fórmula 4
incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de propanosulfonilo y
cloruro de bencenosulfonilo. El compuesto más preferido es el
cloruro de metanosulfonilo debido a su bajo coste y/o menos
residuos. La razón molar nominal del compuesto de Fórmula 3 cargado
en la Etapa (1) en relación al compuesto de Fórmula 2 cargado en la
Etapa (1) es típicamente desde alrededor de 1.0 a 2.0, y es
preferiblemente desde alrededor de 1.4 a 1.7. Los compuestos
preferidos de Fórmula 3 incluyen 2-picolina,
3-picolina, 2,6-lutidina, y
piridina. Los compuestos de Fórmulas 2, 3 y 4 pueden combinarse en
cualquier orden con la excepción de que el compuesto 2 no se puede
añadir a la mezcla de reacción en último lugar. Uno de los órdenes
de adición preferidos consiste en añadir una mezcla de los
compuestos de Fórmula 2 y Fórmula 3 en un disolvente a una solución
de Fórmula 4 en el mismo
disolvente.
En la Etapa (2), la mezcla preparada en (1) se
pone en contacto con un ácido antranílico de Fórmula 5
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en presencia de una piridina
opcionalmente sustituida de Fórmula 3. Típicamente, la piridina
opcionalmente sustituida de Fórmula 3 en la Etapa (2) es el mismo
compuesto que el utilizado en la Etapa (1). La razón molar nominal
del compuesto de Fórmula 5 utilizado en la Etapa (2) al compuesto de
Fórmula 2 cargado en la Etapa (1) es típicamente desde alrededor de
0.9 a 1.1, y es preferiblemente alrededor de 1.0. Normalmente, se
carga una segunda porción del compuesto de Fórmula 3 durante la
Etapa (2); y la razón molar nominal de la segunda porción del
compuesto de Fórmula 3 cargado en la Etapa (2) al compuesto de
Fórmula 2 cargado en la Etapa (1) es típicamente desde alrededor de
2.0 a 4.0, y preferiblemente es desde alrededor de 2.9 a 3.5. Los
compuestos de Fórmulas 5 y 3 se pueden añadir a la mezcla preparada
en la Etapa (1) en cualquier orden o en la forma de una mezcla en
un
disolvente.
En la Etapa (3) la mezcla preparada en la Etapa
(2) se pone en contacto con un cloruro de sulfonilo de Fórmula 4.
Típicamente, el cloruro de sulfonilo en la Etapa (3) es el mismo
compuesto que el utilizado en la Etapa (1). La razón molar nominal
de la segunda porción del compuesto de Fórmula 4 cargado en la Etapa
(3) al compuesto de Fórmula 2 cargado en la Etapa (1) es
típicamente desde alrededor de 1.0 a 1.5, y preferiblemente es desde
alrededor de 1.1 a 1.3. Típicamente, el compuesto de Fórmula 4 se
añade a la mezcla en el disolvente de reacción.
Los métodos preferidos de esta invención
incluyen el método en el cual el ácido carboxílico de Fórmula 2 es
el compuesto Fórmula 2', el ácido orto-amino
carboxílico de Fórmula 5 es el compuesto de Fórmula5' y el compuesto
de Fórmula 1 es el compuesto de Fórmula 1a.
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\vskip1.000000\baselineskip
donde
X es N o CR^{6};
Y es N o CH;
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{6} y R^{7} son de forma independiente H,
alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, CN o haloalcoxilo
C_{1}-C_{4};
R^{8} es H, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquenilo
C_{2}-C_{4}, haloalquinilo
C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{6}, halógeno, CN,NO_{2}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{4}) (cicloalquil
C_{3}-C_{6}) amino, alquilcarbonilo
C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo
C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} o trialquilsililo
C_{3}-C_{6};
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2},
OCH_{2}CF_{3}, S(O)_{p}CF_{3},
S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno; y p es 0, 1 o 2.
Los compuestos de Fórmula 1a se pueden preparar
de esta forma y utilizarse en la preparación compuestos de Fórmula
III.
Los ésteres de los ácidos
orto-amino carboxílicos de Fórmula 5 (Fórmula 7) se
pueden preparar a partir de los monoésteres de los orto-ácidos
dicarboxílicos de Fórmula 6 mediante el reordenamiento de la
correspondiente azida de acilo e hidrólisis del isocianato
resultante (o de forma alternativa atrapando el isocianato con
alcohol y separándolo del carbamato resultante) tal como se muestra
en el Esquema 2.
Esquema
2
Las condiciones para la separación del carbamato
pueden hidrolizar el éster de Fórmula 7 al ácido carboxílico de
Fórmula 5.
De forma alternativa el éster del ácido
orto-amino carboxílico de Fórmula 7 se pueden
preparar a partir de los ésteres orto-carboxamida
carboxílicos de Fórmula 8 mediante un reordenamiento de Hoffmann con
reactivos como el hidróxido de sodio y bromo tal como se muestra en
el Esquema 3.
Esquema
3
Los compuestos de Fórmulas 6 y 8 son conocidos
en el campo de la técnica o pueden preparase de forma inmediata a
partir de compuestos conocidos en el campo de la técnica. (Por
ejemplo, ver Tetrahedron 1997, 53, 14497; J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1 1996, 10, 1035; PCT Patent Publication WO 92/08724 y
European Patent Application EP 418667).
Los ésteres carboxílicos de Fórmula 7 pueden
convertirse a los correspondientes ácido carboxílicos de Fórmula 5
mediante numerosos métodos incluyendo la rotura nucleofílica bajo
condiciones anhidras o los métodos de hidrólisis que comprenden el
uso de ácidos o bien de bases (ver T. W. Greene and P. G. M. Wuts,
Protective groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley &
Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224-269 para una
revisión de estos métodos). En muchos casos, se prefieren los
métodos hidrolíticos catalizados por base. Entre las bases
apropiadas se incluyen los hidróxidos de metales alcalinos (como
litio, sodio o potasio). Por ejemplo, el éster puede disolverse en
una mezcla de agua y un alcohol como etanol. Después de tratamiento
con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, el éster se
saponifica para dar la sal de sodio o potasio del ácido carboxílico.
La acidficación con un ácido fuerte, como ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico da el ácido carboxílico de Fórmula 5. El ácido
carboxílico puede aislarse mediante métodos conocidos por aquellos
con experiencia en el campo de la técnica, incluyendo
cristalización, extracción y destilación.
Los ácidos antranílicos (o sus ésteres) de
Fórmula 5a (compuestos de Fórmula 5 donde K es un anillo de fenilo
fusionado) se pueden obtener típicamente a partir de los
correspondientes ácidos 2-nitrobenzoicos (o ésteres)
de Fórmula 9 mediante hidrogenación catalítca del grupo nitro
(Esquema 4). Los procedimientos típicos comprenden la reducción con
hidrógeno en presencia de un catalizador metálico con paladio sobre
carbono u óxido de platino en disolventes hidroxílicos como etanol
e isopropanol. También pueden prepararse por reducción con zinc en
ácido acético. Estos métodos para la reducción de grupos nitro se
hallan bien documentados en la literatura química.
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Esquema
4
Tal como se muestra en el Esquema 5, los ácidos
antranílicos que poseen un sustituyente R^{5} de cloro, bromo o
yodo se pueden preparar mediante halogenación directa de un ácido
antranílico de Fórmula 5b con N-clorosuccinimida
(NCS), N-bromosuccinimida (NBS) o
N-yodosuccinimida (NIS) respectivamente en
disolventes como N,N-dimetilformamida (DMF) para
dar el correspondiente ácido sustituido de Fórmula 5c.
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Esquema
5
Los ácidos benzoicos de Fórmula 2 (donde J es un
fenilo opcionalmente sustituido) son generalmente bien conocidos en
el campo de la técnica, como lo son los procedimientos para su
preparación.
Los ácidos benzoicos de Fórmula 2a se pueden
preparar a partir de los benzonitrilos de Fórmula 10 por hidrólisis
(Esquema 6). Las condiciones utilizadas pueden comprender el uso de
una base como un hidróxido de un metal alcalino (por ejemplo,
hidróxido de potasio o sodio) en un disolvente como agua, etanol o
etilenglicol (ver por ejemplo, J. Chem. Soc. 1948, 1025). De forma
alternativa, la hidrólisis se puede llevar a cabo utilizando un
ácido como ácido sulfúrico o ácido fosfórico en un disolvente
apropiado como agua (ver por ejemplo, Org. Synth. 1955, Coll vol.
3, 557). La elección de estas condiciones depende de la estabilidad
de cualquier sustituyente opcional presente en el anillo aromático
frente a las condiciones de reacción y a las elevadas temperaturas
que normalmente se utilizan para llevar a cabo este tipo de
transformación.
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Esquema
6
Los nitrilos de Fórmula 10 se pueden preparar a
partir de anilinas de Fórmula 11 mediante la secuencia de
reacciones clásica que comprende diazotización y tratamiento de la
sal de diazonio intermedia con una sal de cianuro de cobre (ver por
ejemplo, J. Amer. Chem. Soc. 1902, 24, 1035).
Esquema
7
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Ciertos ácidos heterocíclicos de Fórmula 2, en
los cuales J es un heterociclo opcionalmente sustituido, se pueden
preparar mediante los procedimientos que se resumen en los Esquemas
8 hasta 27. Se pueden encontrar referencias tanto generales como
específicas a una amplia variedad de ácidos heterocíclicos
incluyendo tiofenos, furanos, piridinas, pirimidinas, triazoles,
imidazoles, pirazoles, tiazoles, oxazoles, isotiazoles, tiadiazoles,
oxadiazoles, triazinas, pirazinas, piridazinas, e isoxazoles en las
siguientes recopilaciones: Rodd's Chemistty of Chemistry of Carbon
Compounds, Vol. IVa to IVl., S. Coffey editor, Elsevier Scientific
Publishing, New York, 1973; Comprehensive Heterocyclic Chemistry,
Vol. 1-7, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors,
Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic
Chemistry II, Vol. 1-9, A. R. Katritzky, C. W. Rees,
and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996; y la
serie The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Tailor,
editor, Wiley, New York. Los ácidos heterocíclicos destacables
apropiados para su uso en esta invención incluyen los ácidos de
piridina, ácidos de pirimidina, ácidos de pirazol y ácidos de
pirrol. Los procedimientos para la síntesis de algunos ejemplos
representativos de cada uno se detallan en los Esquemas 8 hasta 27.
Se pueden encontrar diversos ácidos heterocíclicos y los métodos
generales para su síntesis en PCT Patent Publication WO
98/57397.
La síntesis de ácidos de piridina
representativos de Fórmula 2b se muestra en el Esquema 8.
Este procedimiento comprende el método conocido
de síntesis de piridinas a partir de
\beta-cetoésteres (Fórmula 16) y
4-aminobutenonas (Fórmula 15). Entre los grupos
sustituyentes R^{a} y R^{b} se incluyen, por ejemplo, alquilo,
haloalquilo, y opcionalmente anillos sustituidos aromático y
heteroaromáticos.
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Esquema
8
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La síntesis de ácidos de pirimidina
representativos (Fórmula 2c) se muestra en el Esquema 9. Este
procedimiento comprende el método conocido de síntesis de
pirimidinas a partir de
viniliden-\beta-cetoésteres
(Fórmula 16) y amidinas (Fórmula 20). Los grupos sustituyentes
R^{a} y R^{b} incluye, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, y
anillos aromáticos y heteroaromáticos opcionalmente sustituidos.
\newpage
Esquema
9
Las síntesis de ácidos de pirazol
representativos (Fórmula 2d-2g) se muestran en los
Esquemas 10 hasta 13. La síntesis de 2d en el Esquema 10 incluye
como paso clave la introducción del sustituyente R^{a} mediante
la alquilación del pirazol. El agente alquilante
R^{a}-Lg (donde Lg es un grupo saliente como Cl,
Br, I, sulfonatos como p-toluensulfonato,
metanosulfonato o trifluorometanosulfonato, o sulfatos como
-SO_{2}OR^{a}) incluye grupos R^{a} como alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquenilo
C_{2}-C_{6}, haloalquinilo
C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{6},
dialquilamino-carbonilo
C_{3}-C_{8}, trialquilsililo
C_{3}-C_{6}; o fenilo, bencilo, benzoilo,
anillos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros o sistemas de anillos
heterobicíclicos fusionados aromáticos de 8, 9 o 10 miembros,
pudiendo estar cada anillo o sistema de anillos opcionalmente
sustituido. (Tal como se usa aquí, los términos "alquilación"
y "agente alquilante" no se hallan limitados a que R^{a} sea
un grupo alquilo. ) La oxidación del grupo metilo da el ácido
carboxílico de pirazol. Entre los grupos R^{b} destacables se
incluye el haloalquilo.
Esquema
10
La alquilación de pirazoles utilizando carbonato
de potasio y N,N-dimetilformamida (DMF) se ha
descrito en T. Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull. 2000, 48
(12), 1935-1946. Las personas con experiencia en el
campo de la técnica se darán cuenta de que se pueden utilizar una
variedad de bases y disolventes para la alquilación de pirazoles.
Por ejemplo, C. T. Alabaster et al., J. Med. Chem. 1989,32,
575-583 revela la utilización de carbonato de sodio
en DMF, X. Wang et al., Org. Lett. 2000, 2 (20),
3107-3109 revela la utilización de
tert-butóxido de potasio en metil sulfóxido, y la
European Patent Application Publication
EP-1081146-A1 describe la
utilización de metil sulfóxido e hidróxido de sodio o potasio en
presencia de un catalizador de transferencia de fase o carbonato de
cesio. Las personas con experiencia en el campo de la técnica
también se darán cuenta de que se pueden aplicar diversos métodos
sintéticos alternativos al acoplamiento de un pirazol de Fórmula 22
para obtener un pirazol de Fórmula 24 (o al acoplamiento del
pirazol de Fórmula 25 que se muestra más adelante para obtener el
pirazol de Fórmula 26 que se muestra más adelante). Estos métodos
incluyen, por ejemplo, la condensación con yoduros de arilo en
presencia de yoduro de cobre (I) y
trans-ciclohexanediamina tal como ha sido mostrado
en A. Klapars, J. C. Antilla, X. Huang and S. L. Buchwald, J. Am.
Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729, y la condensación
con ácidos aril borónicos en presencia de acetato de cobre (II) y
piridana tal como ha sido mostrado en P. Y. S. Lam, C. G. Clark, S.
Saubern, J. Adams, P.F. Winters, D. M. T. Chan and A. Combs,
Tetrahedron Lett. 1998,39, 2941-2944.
Algunos ácidos de pirazol de Fórmula 2d se
pueden preparar mediante metalación y carboxilación de pirazoles de
Fórmula 26 como etapa clave (Esquema 11). Esta reacción normalmente
se lleva a cabo por tratamiento de compuestos de Fórmula 25 con
diisopropilamida de litio (LDA) para obtener un anión y a
continuación poniendo en contacto el anión con dióxido de carbono.
El grupo R^{a} se introduce de forma similar a como se ha mostrado
en el Esquema 10, es decir mediante la alquilación con un agente
alquilante R^{a}. Entre los grupos R^{b} representativos se
incluyen, por ejemplo, ciano y haloalquilo.
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Esquema
11
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Este procedimiento es particularmente útil
durante la preparación de ácidos
1-(2-piridinil)pirazolcarboxílicos de
Fórmula 2e, donde R^{a} es un anillo 2-piridinilo
sustituido, tal como se muestra en el Esquema 12.
La reacción de un pirazol de Fórmula 27 con una
2-halopiridina de Fórmula 28 da el
1-piridinilpirazol de Fórmula 29 con buenos
rendimientos y con una buena especificidad por la regioquímica
deseada. La metalación de 29 con LDA seguida de la neutralización
de la sal de litio con con dióxido de carbono del ácido
1-(2-piridinil)pirazolcarboxílico de Fórmula
2e.
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Esquema
12
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\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, CN orhaloalcoxilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2},
OCH_{2}CF_{3}, S(O)_{p}CF_{3},
S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno.
Este método se ilustra mediante el Ejemplo 1,
Etapas D y E.
Otros pirazoles de Fórmula 2d se pueden preparar
mediante la reacción de la hidracina de Fórmula 31 con un piruvato
de Fórmula 30 para dar ésteres de pirazol de Fórmula 32 (Esquema
13). La hidrólisis del éster da los ácidos de pirazol 2d. Este
procedimiento es particularmente útil para la preparación de
compuestos en los cuales R^{a} es un fenilo opcionalmente
sustituido y R^{b} es haloalquilo.
\newpage
Esquema
13
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Los ácidos de pirazol de Fórmula 2d también se
pueden preparar mediante la cicloadición 3+2 de una nitrilimina
sustituida de forma apropiada de Fórmula 33 bien con propiolatos
sustituidos de Fórmula 34 o con acrilatos de Fórmula 35 (Esquema
14). La cicloadición con acrilatos necesita un paso adicional de
oxidación de la pirazolina intermedia al pirazol. La hidrólisis del
éster de Fórmula 36 da los ácidos de pirazol 2d. Los iminohaluros
preferidos para esta reacción incluyen el iminocloruro (37) y el
iminodibromuro (38) de trifluorometilo. Los compuestos como 37 son
suficientemente conocidos (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22 (2),
565-8). Los compuestos como 38 se pueden obtener
mediante métodos conocidos (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605).
Estos procedimientos son particularmente útiles para la preparación
de compuestos en los cuales R^{a} es un fenilo opcionalmente
sustituido y R^{b} es haloalquilo o bromo.
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Esquema
14
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Los pirazoles iniciales de Fórmula 25 son
compuestos suficientemente conocidos o bien se pueden preparar de
acuerdo con métodos conocidos. El pirazol de Fórmula 25a (el
compuesto de Fórmula 25 en el cual R^{b} es CF_{3}) se puede
preparar utilizando procedimientos descritos en la literatura (J.
Fluorine Chem. 1991, 53(1), 61-70). Los
pirazoles de Fórmula 25b (compuestos de Fórmula 25 en los cuales
R^{b} es Cl o Br) se pueden preparar utilizando procedimientos
descritos en la literatura (Chem. Ber. 1966, 99 (10),
3350-7). Un método alternativo de utilidad para la
preparación de un compuesto de Fórmula 25b se muestra en el Esquema
15. Metalación del sulfamoíl pirazol de Fórmula 39 con
n-butil-litio seguido de
halogenación directa del anión bien con hexacloroetano (cuando
R^{b} es Cl) o con 1, 2-dibromotetracloroetano
(cuando R^{b} es Br) da los derivados halogenados de Fórmula 40.
La eliminación del grupo sulfamoílo con ácido trifluoroacético
(TFA) a temperatura ambiente procede limpiamente y con un buen
rendimiento para dar los pirazoles de Fórmula 25c. Las personas con
experiencia en el campo de la técnica reconocerán que el compuesto
de Fórmula 25c es un tautómero del compuesto de Fórmula 25b.
\newpage
Esquema
15
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Los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2f en
los cuales R^{10} es CF_{3} se pueden preparar mediante el
método que se muestra en el Esquema 16.
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Esquema
16
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La reacción de un compuesto de Fórmula 41 en el
cual R^{10} es un alquilo C_{1}-C_{4} con una
base apropiada en un solvente orgánico apropiado da el producto
ciclado de Fórmula 42 después de la neutralización con un ácido
como ácido acético. La base apropiada puede ser, por ejemplo, pero
sin estar limitada a, hidruro de sodio, t-butóxido
de potasio, dimsil sodio
(CH_{3}S(O)CH_{2}^{-}Na^{+}), carbonatos o
hidróxidos de metales alcalinos (como litio, sodio o potasio),
fluoruros o hidróxidos de tetraalquil (como metil, etil o butil)
amonio, o
2-tert-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosfonina.
Los disolventes orgánicos apropiados pueden ser, por ejemplo pero
sin estar limitado a, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
diclorometano, dimetilsulfóxido, o
N,N-dimetilformamida. La reacción de ciclación se
lleva a cabo normalmente en un rango de temperaturas desde
alrededor de 0 hasta 120ºC. Los efectos de los disolventes, base,
temperatura y tiempo de adición son independientes, y el uso de
condiciones de reacción es importante para minimizar la formación
de productos secundarios. Una de las bases preferidas es fluoruro de
tetrabutil amonio.
La deshidratación del compuesto de Fórmula 42
para dar el compuesto de Fórmula 43, seguido de la conversión del
éster carboxílico a ácido carboxílico, da el compuesto de Fórmula
2f. La deshidratación se lleva a cabo por tratamiento con una
cantidad catalítica de un ácido apropiado. Este ácido catalítico
puede ser, por ejemplo pero sin estar limitado a, ácido sulfúrico.
La reacción generalmente se lleva a cabo utilizando un disolvente
orgánico. Como reconocerán las personas con experiencia en el campo
de la técnica, las reacciones de deshidratación se pueden llevar a
cabo en un amplio rango de disolventes en un rango de temperaturas
generalmente entre alrededor de 0 y 200ºC, más preferiblemente
entre alrededor de 0 y 100ºC. Para la deshidratación en el método
del Esquema 16, se prefieren un disolvente compuesto de ácido
acético y temperaturas de alrededor de 65ºC. Los ésteres
carboxílicos se pueden convertir a ácidos carboxílicos mediante
numerosos métodos incluyendo la rotura nucleofícica bajo
condiciones anhidras o los métodos hidrolíticos que comprenden el
uso de ciertos ácidos o bases (ver T. W.Greene and P. G. M. Wuts,
Protective grupos in Organic Synthesis, f2nd ed., John Wiley &
Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224-269 para una
revisión de estos métodos). Para el método del Esquema 16, se
prefieren los métodos hidrolíticos catalizados con base. Entre las
bases apropiadas se incluyen los hidróxidos de metales alcalinos
(como litio, sodio o potasio). Por ejemplo, el éster se puede
disolver en una mezcla de agua y de un alcohol como etanol. Después
del tratamiento con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, el
éster se saponifica para dar la sal de sodio o potasio del ácido
carboxílico. La acidificación con un ácido fuerte, como ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico, del ácido carboxílico de Fórmula 2f.
El ácido carboxílico puede aislarse mediante métodos conocidos por
aquellos con experiencia en el campo de la técnica, incluyendo
cristalización, extracción y destilación.
Los compuestos de Fórmula 41 se pueden preparar
mediante el método que se muestra en el Esquema 17.
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Esquema
17
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donde R^{9} es CF_{3} y
R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
El tratamiento de un compuesto de hidracina de
Fórmula 44 con una cetona de Fórmula 45 en un disolvente como agua,
metanol o ácido acético da la hidrazona de Fórmula 46. Las personas
con experiencia en el campo de la técnica reconocerán que esta
reacción puede necesitar catálisis de un ácido opcional y puede
necesitar también temperaturas elevadas dependiendo del patrón de
sustitución molecular de la hidrazona de Fórmula 46. La reacción de
la hidrazona de Fórmula 46 con el compuesto de Fórmula 47 en un
solvente orgánico apropiado como, por ejemplo pero sin estar
limitado a, diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de un
quelante de ácido como trietilamina proporciona el compuesto de
Fórmula 41. La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura entre alrededor de 0 y 100ºC. Los compuestos de
hidracina de Fórmula 44 se pueden preparar mediante métodos
convencionales, como por ejemplo poniendo en contacto el
correspondiente compuesto halo de Fórmula 28 (Esquema 12) con
hidracina.
Los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2g en
los cuales R^{9} es halógeno como Cl o Br se pueden preparar
mediante el método que se muestra en Esquema 18.
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Esquema
18
donde R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
La oxidación del compuesto de Fórmula 48
opcionalmente en presencia de ácido para dar el compuesto de Fórmula
49 seguida de la conversion del éster carboxílico al ácido
carboxílico proporciona el compuesto de Fórmula 2g. El agente
oxidante puede ser peróxido de hidrógeno, peróxidos orgánicos,
persulfato de potasio, persulfato de sodio, persulfato de amonio,
monopersulfato de potasio (por ejemplo,Oxone®) o permanganato de
potasio. Para obtener una conversión completa, debería utilizarse
al menos un equivalente de agente oxidante en relación al compuesto
de Fórmula 48, preferiblemente entre alrededor de uno a dos
equivalentes. Esta oxidación típicamente se lleva a cabo en
presencia de un disolvente. El disolvente puede ser un éter, como
tetrahidrofurano, p-dioxano y similares, un éster
orgánico, como acetato de etilo, carbonato de dimetilo y similares,
o un disolvente orgánico aprótico polar como
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo y similares. Los
ácidos apropiados para su utilización en la etapa de oxidación
incluyen ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y
similares, y ácidos orgánicos, como ácido acético, ácido benzoico y
similares. El ácido, cuando se utiliza, debería utilizarse en una
cantidad mayor de 0.1 equivalentes respecto al compuesto de Fórmula
48. Para obtener una conversión completa, pueden utilizarse de uno
a cinco equivalentes de ácido. El oxidante preferido es persulfato
de potasio, y la oxidación se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de ácido sulfúrico. La reacción puede llevarse a cabo
mediante la mezcla del compuesto de Fórmula 48 en el disolvente
deseado y, si se utiliza, el ácido. A continuación se puede añadir
el oxidante a una velocidad conveniente. La temperatura de reacción
varía típicamente desde una temperatura tan bajo como alrededor de
0ºC hasta la temperatura de ebullición del disolvente para obtener
un tiempo de reacción razonable para completar la reacción,
preferiblemente menos de 8 horas. El producto deseado, un compuesto
de Fórmula 49, puede aislarse mediante métodos conocidos por
aquellos con experiencia en el campo de la técnica, incluyendo
cristalización, extracción y destilación. Los métodos apropiados
para convertir el éster de Fórmula 49 al ácido carboxílico de
Fórmula 2g ya se han descrito en el
Esquema 16.
Esquema 16.
Los compuestos de Fórmula 48 en los cuales
R^{9} es un halógeno como Cl o Br se pueden preparar a partir de
los compuestos correspondientes de Fórmula 50 tal como se muestra en
el Esquema 19.
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Esquema
19
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donde R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
El tratamiento de un compuesto de Fórmula 50 con
un reactivo de halogenación, normalmente en presencia de un
disolvente, da el correspondiente compuesto halogenado de Fórmula 48
(R^{9} es halógeno).
Los reactivos de halogenación que pueden ser
utilizados incluyen oxihaluros de fósforo, trihalutros de fósforo,
pentahaluros de fósforo, cloruro de tionilo,
dihalotrialquilfosforanos, dihalotrifenilfosforanos, cloruro de
oxalilo y fosgeno. Los compuestos preferidos son los oxihaluros de
fósforo y los pentahaluros de fósforo. Para obtener un conversión
completa, deberían utilizarse al menos 0.33 equivalentes de
oxihaluro de fósforo respecto al compuesto de Fórmula 50 (es deci
la razón molar de oxihaluro de fórforo al compuesto de Fórmula 50
es 0.33), preferiblemente entre alrededor de 0.33 y 1.2
equivalentes. Para obtener una conversión completa, deberían
utilizarse al menos 0.20 equivalentes de pentahaluro de fósforo
respecto al compuesto de Fórmula 50, preferiblemente entre
alrededor de 0.20 y 1.0 equivalentes. Se prefieren para esta
reacción los compuestos de Fórmula 50 en los cuales R^{10} es
alquilo C_{1}-C_{4}. Los disolventes típicos
para esta reacción de halogenación incluyen alcanos halogenados
como diclorometano, cloroformo, clorobutano y similares, disolventes
aromáticos, como benceno, xileno, clorobenceno y similares, éteres,
como tetrahidrofurano, p-dioxano, dietil éter, y
similares, y disolventes polares apróticos como acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, y similares. Opcionalmente,
se puede añadir una base orgánica como trietilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina o similares.
También puede considerarse la adición de un
catalizador, como N,N-dimetilformamida. Se prefiere
el proceso en el cual el disolvente es acetonitrilo y no hay base.
Típicamente, no se necesitan base o catalizador cuando se utiliza
acetonitrilo como disolvente. El proceso preferido es el que se
lleva a cabo mezclando el compuesto de Fórmula 50 en acetonitrilo.
Seguidamente se añade el reactivo de halogenación en un periodo de
tiempo conveniente, y la mezcla se mantiene a la temperatura
deseada hasta que se ha completado la reacción. La temperatura de
reacción es típicamente entre 20ºC y la temperatura de ebullición
del acetonitrilo, y el tiempo de reacción es típicamente menor que
2 horas. Seguidamente, la masa de reacción se neutraliza con una
base inorgánica, como como bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio
y similares, o una base orgánico como acetato de sodio. El producto
deseado, un compuesto de Fórmula 48, se puede aislar mediante los
métodos conocidos por aquellos con experiencia en el campo de la
técnica, incluyendo cristalización, extracción y destilación.
De forma alternativa, los compuestos de Fórmula
48 en los cuales R^{9} es halógeno como Br o Cl se pueden
preparar mediante tratamiento de los correspondientes compuestos de
Fórmula 48 en los cuales R^{9} es un halógeno distinto (por
ejemplo, Cl en la fabricación del compuesto de Fórmula 48 en el
cual R^{9} es Br) o a grupo sulfonato como metanosulfonato,
bencenosulfonato o p-toluenosulfonato con bromuro de
hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. Mediante este
método el sustituyente halógeno o sulfonato R^{9} en el compuesto
inicial de Fórmula 48 se reemplaza con Br o Cl a partir de bromuro
de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. La reacción
se lleva a cabo en un disolvente apropiado como dibromometano,
diclorometano, ácido acético, acetato de etilo o acetonitrilo. La
reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica o cercana a
ella o a una presión superior a la atmosférica en un recipiente a
presión. El compuesto inicial de haluro de hidrógeno puede ser
añadido en la forma de un gas a la mezcla de reacción que contiene
el compuesto inicial de Fórmula 48 y disolvente. Cuando R^{9} en
el compuesto inicial de Fórmula 48 es un halógeno como Cl, la
reacción se lleva a cabo preferiblemente de tal forma que el haluro
de hidrógeno generado en la reacción se elimina mediante una
reacción de sparing u otros modos apropiados. De forma
alternativa, El haluro de hidrógeno inicial puede disolverse
primero en un disolvente inerte en el cual sea altamente soluble
(como ácido acético) antes de que se ponga en contacto con el
compuesto inicial de Fórmula 48 sin utilizar disolvente o bien en
solución. Además, cuando R^{9} en el compuesto inicial de Fórmula
48 es un halógeno como Cl, típicamente se necesita una cantidad
sustancialmente mayor de un equivalente de haluro de hidrógeno
inicial (por ejemplo, de 4 a 10 equivalentes) dependiendo del nivel
de conversión deseado. Un equivalente de haluro de hidrógeno
inicial puede proporcionar un alto nivel de conversión cuando
R^{9} en el compuesto inicial de Fórmula 48 es un grupo
sulfonato, pero cuando el compuesto inicial de Fórmula 48 contiene
al menos una funcionalidad básica (por ejemplo, un heterociclo que
contenga nitrógeno), típicamente se necesita más de un equivalente
de haluro de hidrógeno inicial. La reacción puede llevarse a cabo
entre alrededor de 0 y 100ºC, de forma más conveniente a una
temperatura cercana a temperatura ambiente (por ejemplo, entre 10 y
40ºC), y más preferiblemente entre alrededor de 20 y 30ºC. La
adición de un catalizador de tipo ácido de Lewis (como tribromuro de
alumino para la preparación del compuesto de Fórmula 48 en el cual
R^{9} es Br) puede facilitar la reacción. El producto de Fórmula
48 se aísla mediante los métodos corrientes conocidos por aquellos
con experiencia en el campo de la técnica, incluyendo extracción,
destilación y
cristalización.
cristalización.
Los compuestos iniciales de Fórmula 48 en los
cuales R^{9} es Cl o Br se pueden preparar a partir de los
compuestos correspondientes de Fórmula 50 tal como se ha descrito
anteriormente. Los compuestos iniciales de Fórmula 48 en los cuales
R^{9} es un grupo sulfonato también pueden también prepararse a
partir de los compuestos correspondientes de Fórmula 50 mediante
métodos convencionales como tratamiento con un cloruro de sulfonilo
(por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
bencenosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo) y
una base como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina) en un
disolvente apropiado como diclorometano.
Los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2h en
los cuales R^{9} es OCH_{2}CF_{3} o de Fórmula 2i en los
cuales R^{9} es OCHF_{2} se pueden preparar mediante el método
que se muestra en Esquema 20. En este método, en lugar de ser
halogenado como se muestra en el Esquema 19, el compuesto de Fórmula
50 se oxida al compuesto de Fórmula 51. Las condiciones de reacción
para esta reacción de oxidación son como las que se han descrito
anteriormente para la conversión del compuesto de Fórmula 48 al
compuesto de Fórmula 49 en el Esquema 18.
El compuesto de Fórmula 51 se alquila a
continuación para formar el compuesto de Fórmula 54 (R^{9} es
OCH_{2}CF_{3}) poniéndolo en contacto con un agente alquilante
CF_{3}CH_{2}Lg (52) en presencia de una base. En el agente
alquilante 52, Lg es un grupo saliente en una reacción nucleofílica
como halógeno (por ejemplo, Br, I),
OS(O)_{2}CH_{3} (metanosulfonato),
OS(O)_{2}CF_{3},
OS(O)_{2}Ph-p-CH_{3}
(p-tolueno-sulfonato), y similares;
el metanosulfonato funciona correctamente. La reacción se lleva a
cabo en presencia de al menos un equivalente de un base. Entre las
bases apropiadas se incluyen bases, como carbonatos e hidróxidos de
metales alcalinos (como litio, sodio o potasio), y bases orgánicas,
como trietilamina, diisopropiletilamina y 1,
8-diazabiciclo [5.4.0]
undec-7-eno.
La reacción generalmente se lleva a cabo en un
disolvente, que puede ser un alcohol, como metanol y etanol,
alcanos halogenados como diclorometano, disolventes aromáticos, como
benceno, tolueno y clorobenceno, éteres, como tetrahidrofurano, y
disolventes apróticos polares, como acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, y similares. Se prefieren los
alcoholes y los disolventes apróticos polares para su uso con bases
inorgánicas. Se prefieren el carbonato de potasio como base y
acetonitrilo como disolvente. La reacción normalmente se lleva a
cabo entre alrededor de 0 y 150ºC, y más típicamente entre
temperatura ambiente y 100ºC.
\newpage
Esquema
20
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{4}, y Lg es un grupo
saliente.
El compuesto de Fórmula 51 también puedes ser
alquilado para formar el compuesto de Fórmula 55 (R^{9} es
OCHF_{2}) poniéndolo en contacto con difluorocarbeno, preparado a
partir de CHClF_{2} (53) en presencia de una base. La reacción
generalmente se lleva a cabo en un disolvente, que puede ser un
éter, como tetrahidrofurano o dioxano, y disolventes apróticos
polares, como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y
similares. La base seleccionarse de entre bases inorgánicas como
carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio.
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo utilizando carbonato de
potasio con N,N dimetilformamida como disolvente. El producto de
Fórmula 54 o 55 puede aislarse mediante técnicas convencionales como
por extracción.
Los ésteres pueden convertirse a los ácidos
carboxílicos de Fórmula 2h o 2i mediante los métodos descritos
anteriormente para la conversión del compuesto de Fórmula 43 al
compuesto de Fórmula 2f en el Esquema 16.
Los compuestos de Fórmula 50 se pueden preparar
a partir los compuestos de Fórmula 44 (ver Esquema 17) como se
muestra en el Esquema 21.
donde R^{10} es un alquilo
C_{1}-C_{4}.
En este método, un compuesto de hidracina de
Fórmula 44 se pone en contacto con un compuesto de Fórmula 56 (se
puede utilizar un éster de fumarato o un éster de maleato o una de
sus mezclas) en presencia de una base y un disolvente. La base es
típicamente a una sal de alcóxido metálica, como metóxido de sodio,
metóxido de potasio, etóxido de sodio, etóxido de potasio,
tert-butóxido de potasio,
tert-butóxido de litio, y similares. Deberían
utilizarse más de 0.5 equivalentes de base respecto al compuesto de
Fórmula 56, preferiblemente entre 0.9 y 1.3 equivalentes.
Deberían utilizarse más de 1.0 equivalentes del
compuesto de Fórmula 44, preferiblemente entre 1.0 a 1.3
equivalentes. Pueden utilizarse disolventes orgánicos polares
próticos y polares apróticos, como alcoholes, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetil
sulfóxido y similares. Los disolventes preferidos son los alcoholes
como metanol y etanol. Se prefiere especialmente que el alcohol sea
el mismo que constituye el fumarato o el éster maleato y la base
alcóxido. La reacción normalmente se lleva a cabo mezclando el
compuesto de Fórmula 56 y la base en el disolvente. La mezcla puede
calentarse o enfriarse a la temperatura deseada y el compuesto de
Fórmula 44 puede añadirse durante cierto periodo de tiempo.
Típicamente las temperaturas de reacción se encuentran entre 0ºC y
la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. La reacción
se puede llevar a cabo bajo una presión superior a la atmosférica
para aumentar así el punto de ebullición del disolvente.
Normalmente se prefieren las temperaturas entre alrededor de 30 y
90ºC. El tiempo de adición puede ser tan rápido como lo permita la
transferencia de calor. Los tiempos de adición típicos se encuentran
entre 1 minuto y 2 horas. La temperatura de reacción y tiempo de
adición óptimos varían dependiendo de las identidades de los
compuestos de Fórmula 44 y Fórmula 56. Después de la adición, la
mezcla de reacción pueden mantenerse durante un tiempo a la
temperatura de reacción. Dependiendo de la temperatura de reacción,
el tiempo de mantenimiento a esta temperatura que se necesita puede
estar entre 0 y 2 horas. Los tiempos de mantenimiento típicos son
de 10 a 60 minutos. Seguidamente, la masa de reacción puede
acidificarse añadiendo un ácido orgánico, como ácido acético y
similares, o un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y similares. Dependiendo de las condiciones de reacción y
el modo de separación, la funcionalidad -CO_{2}R^{1} del
compuesto de Fórmula 50 puede verse hidrolizada a -CO_{2}H; por
ejemplo, la presencia de agua en la mezcla de reacción puede
promover esta reacción de hidrólisis. Si se forma el ácido
carboxílico (-CO_{2}H, pueden ser transformado de nuevo en el
-CO_{2}R^{10} donde R^{10} es un alquilo
C_{1}-C_{4} utilizando cualquiera de los
métodos de esterificación suficientemente conocidos en el campo de
la técnica. El producto deseado, un compuesto de Fórmula 50, puede
aislarse mediante cualquiera de los métodos conocidos por aquellos
con experiencia en el campo de la técnica, como cristalización,
extracción o destilación.
La síntesis de ácidos de pirazol de Fórmula 2j
representativos se muestra en el Esquema 22.
La reacción de un dimetilaminoiliden cetoéster
de Fórmula 58 con hidracinas sustituidas de Fórmula 31 da los
pirazoles de Fórmula 59. Entre los sustituyentes R^{a} destacables
se incluyen alquilo y haloalquilo, siendo especialmente destacable
el 2,2,2-trifluoroetilo. Los ésteres de Fórmula 59
se convierten a los ácidos de Fórmula 2j mediante métodos de
hidrólisis convencionales.
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Esquema
22
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La síntesis de los ácidos de pirazol de Fórmula
2k, en los cuales R^{b} es un motivo 2-piridil
sustituido unido en la posición 5 del anillo pirazol, se muestra en
el Esquema 23. Esta síntesis se lleva a cabo de acuerdo con la
síntesis general descrita en el Esquema 22.
\newpage
Esquema
23
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\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de ácidos de pirazol de Fórmula 2m
representativos, así como una síntesis alternativa de los compuestos
de Fórmula 2j, se muestra en el Esquema 24. La reacción del
dimetilaminoiliden cetoéster de Fórmula 58 con hidracina da el
pirazol de Fórmula 63. La reacción del pirazol 63 con agentes
alquilantes de Fórmula 23 (R^{a}-Lg donde Lg es
un grupo saliente como halógeno (por ejemplo, Br, I),
OS(O)_{2}CH_{3} (metanosulfonato),
OS(O)_{2}CF_{3},
OS(O)_{2}Ph-p-CH_{3}
(p-toluenesulfonato), y similares) da una mezcla de
pirazoles de Fórmulas 64 y 65. Esta mezcla de isómeros de pirazol
se separa de forma inmediata mediante métodos cromatográficos y se
convierte a los correspondientes ácidos 2m y 2j. Cabe destacar como
sustituyentes R^{a} a los grupos alquilo y haloalquilo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
24
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\vskip1.000000\baselineskip
Cabe destacar la síntesis de ácidos de
piridinilpirazol de Fórmula 2n, en los cuales R^{b} es grupo
2-piridinil sustituido y está unido a la posición 3
del anillo de pirazol, así como una síntesis alternativa del
compuesto de Fórmula 2k, se muestra en el Esquema 25. Esta síntesis
se lleva a cabo de acuerdo con la síntesis general que se describe
en el
Esquema 24.
Esquema 24.
\newpage
Esquema
25
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\vskip1.000000\baselineskip
Se muestra una síntesis general de ácidos de
pirrol de Fórmula 2o en el Esquema 26. El tratamiento de un
compuesto de Fórmula 69 con
2,5-dimetoxitetrahidrofurano (70) da un pirrol de
Fórmula 71. La formilación del pirrol 71 para dar el aldehído de
Fórmula 72 puede ser llevada a cabo utilizando condiciones de
formilación Vilsmeier-Haack convencionales, como
N,N-dimetilformamida (DMF) y oxicloruro de fósforo.
La halogenación del compuesto de Fórmula 72 con
N-halosuccinimidas (NXS) como
N-clorosuccinimida o
N-bromosuccinimida ocurre de forma preferente en la
posición 4 del anillo de pirrol. La oxidación del aldehído
halogenado da el ácido de pirrol de Fórmula 20. La oxidación se
puede llevar a cabo utilizando diversas condiciones de oxidación
convencionales.
\newpage
Esquema
26
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\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de ciertos ácidos de piridinilpirrol
de Fórmula 2p se muestra en el Esquema 27. El compuesto de Fórmula
74,
3-cloro-2-aminopiridina,
es un compuesto conocido (ver J. Heterocycl. Chem. 1987, 24 (5),
1313-16). Una preparación conveniente del compuesto
74 a partir de la 2-aminopiridina de Fórmula 73
comprende los pasos de protección, orto-metalación,
cloración y subsiguiente desprotección. La síntesis restante se
lleva a cabo de acuerdo a la síntesis general que se describe en el
Esquema 26.
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Esquema
27
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\vskip1.000000\baselineskip
Se piensa que las personas con experiencia en el
campo de la técnica utilizando las descripciones mostradas hasta
ahora pueden utilizar la presente invención en toda su extensión.
Así pues, los siguientes Ejemplos deben considerarse como meramente
ilustrativos, y no limitan en ningún modo la revelación. Las Etapas
de cada uno de los siguientes Ejemplos ilustran un procedimiento
para cada etapa dentro de una transformación sintética global, y
los compuestos iniciales para cada etapa no tienen que haber sido
preparados necesariamente mediante un proceso de preparación
particular cuyo procedimiento se describa en otros Ejemplos o
Etapas. Los porcentajes se dan en peso excepto para las mezclas de
disolventes de cromatografía o donde se indique de otra forma. Las
partes y los porcentajes para las mezclas de disolventes de
cromatografía se dan en volumen a menos que se indique de otra
forma. Los espectros de ^{1}H-RMN se dan en ppm de
desplazamiento a campo más bajo respecto al tetrametilsilano;
"s" significa singulete, "d" significa doblete, "t"
significa triplete, "q" significa cuarteto, "m"
significa multiplete, "dd" significa doblete de dobletes,
"dt" significa doblete de tripletes, y "br s" significa
singulete ancho.
Etapa
A
A una solución de ácido
2-amino-3-metilbenzoico
(Aldrich, 15.0 g, 99.2 mmol) en N,N-dimetilformamida
(50 mL) se le añadió N-clorosuccinimida (13.3 g,
99.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 30
minutos. Se eliminó el calor y la mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se dejó reposar durante toda la noche. A
continuación, la mezcla de reacción se vertió lentamente en agua
helada (250 mL) para precipitar en forma de un sólido de color
blanco. El sólido se filtró y se lavó cuatro veces con agua y a
continuación se recogió en acetato de etilo (900 mL). La solución de
acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó bajo
presión reducida y el sólido residual se lavó con éter para dar el
intermedio deseado en la forma de un sólido de color blanco (13.9
g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2.11 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H).
Etapa
B
A una solución de
N-dimetilsulfamoilpirazol (44.0 g, 0.251 mol) en
tetrahidrofurano seco (500 mL) a -78ºC se le añadió gota a gota una
solución de n-butillitio (2.5 M en hexano, 105.5 mL,
0.264 mol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -60ºC.
Se formó un sólido espeso durante la adición. Una vez se hubo
completado la adición, la mezcla de reacción se mantuvo durante
otros 15 minutos, y después de este tiempo se añadió gota a gota
una solución de 1,2-dibromo- tetracloroetano (90 g,
0.276 mol) en tetrahidrofurano (150 mL) mientras se mantenía la
temperatura por debajo de -70ºC. La mezcla de reacción tomó un color
naranja claro; se continuó la agitación durante otros 15 minutos.
Se quitó el baño a -78ºC y se hizo parar la reacción con agua (600
mL). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano(4x) y
los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron. El producto en bruto se purificó de forma adicional
mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando
diclorometano-hexano (50: 50) como eluyente para dar
el producto del título en la forma de un aceite incoloro (57.04
g).
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 3.07 (d,
6H), 6.44 (m, 1H), 7.62 (m, 1H).
Etapa
C
A ácido trifluoroacético (70 mL) se añadió
lentamente 3-bromo-N,N
dimetil-1Hpirazol-1-sulfonamida
(es decir el compuesto bromopirazol de la Etapa B) (57.04 g). La
mezcla reacción mixture se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo
se recogió en hexano, los sólidos insolubles se eliminaron por
filtración, y el hexano se evaporó para dar el producto en bruto en
la forma de un aceite. El producto en bruto se purificó de forma
adicional mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando
acetato de etilo/diclorometano (10: 90) como eluyente para dar un
aceite. El aceite se recogió en diclorometano, se neutralizó con
una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con
diclorometano (3x), se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró para dar el producto del título en la forma de un sólido
de color blanco (25.9 g), p.f. 61-64ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6.37 (d, 1H),
7.59 (d, 1H), 12.4 (br s, 1H).
Etapa
D
A una mezcla de 2,
3-dicloropiridina (27.4 g, 185 mmol) y
3-bromopirazol (es decir, el producto de la Etapa
C) (25.4 g, 176 mmol) en N,N-dimetilformamida seca
(88 mL) se le añadió carbonato de potasio (48.6 g, 352 mmol), y la
mezcla de reacción se calentó a 125 C durante 18 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua
helada (800 mL). Se formó un precipitado. Los sólidos precipitados
se agitaron durante 1.5 horas, se filtraron y se lavaron con agua (2
x 100 mL). La pasta sólida filtrada se recogió en diclorometano y
se lavó de forma secuencial con agua, ácido clorhídrico 1N, una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. Los
extractos orgánicos se secaron a continuación sobre sulfato de
magnesio y se concentraron para dar 39.9 g de un sólido de color
rosa. El sólido en bruto se suspendió en hexano y se agitó
vigorosamente durante 1 hora. Los sólidos se filtraron, se lavaron
con hexano y se secaron para dar el producto del título en la forma
de un polvo de color blanquecino (30.4 g) que se determinó que era
puro por encima del 94% mediante RMN. Este producto se utilizó sin
ninguna purificación adicional en el Paso D.
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 6.52 (s,
1H), 7.30 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.43 (d, 1H).
Etapa
E
A una solución
de2-(3-bromo-1H-pirazol-l-il)-3-cloropiridina
(es decir el pirazol de Etapa D) (30.4 g, 118 mmol) en
tetrahidrofurano seco (250 mL) a -76ºC se le añadió gota a gota una
solución de diisopropilamida de litio (118 mmol) en
tetrahidrofurano a una velocidad tal que permitiera mantener la
temperatura por debajo de -71ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 15 minutos a -76ºC, y a continuación se burbujeó dióxido de
carbono a través de la mezcla durante 10 minutos, provocando un
aumento de la temperatura hasta -57ºC. La mezcla de reacción se
calentó a -20 C y la reacción se detuvo con agua.
La mezcla de reacción se concentró y a
continuación se recogió en agua(1 L) y éter (500 mL), y a
continuación se le añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso
(1 N, 20 mL). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con
éter y se acidificó con ácido clorhídrico.
Los sólidos precipitados se filtraron, se
lavaron con agua y se secaron para dar el producto del título en la
forma de un sólido de color tostado (27.7 g). (El producto que se
obtuvo en otro lote siguiendo un procedimiento similar fundió a
200-201ºC).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7.25 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.56 (d,
1H).
Etapa
F
Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (1.0 mL,
1.5 g, 13 mmol) en acetonitrilo (10 mL), y la mezcla se enfrió a
-5ºC. Se le añadió gota a gota una solución de ácido
3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(es decir, el ácido pirazolcarboxílico de la Etapa E) (3.02 g, 10
mmol) y piridina (1.4 mL, 1.4 g, 17 mmol) en acetonitrilo (10 mL)
durante cinco minutos a entre -5 y 0ºC. Durante la adición se formó
una pasta. La mezcla se agitó durante cinco minutos a esta
temperatura, y a continuación se añadió una mezcla de ácido
2-amino-3-metil-5-clorobenzoico
(es decir, el producto de la Etapa A) (1.86 g, 10 mmol) y piridina
(2.8 mL, 2.7 g,35 mmol) en acetonitrilo (10 mL), lavando con más
acetonitrilo (5 mL). La mezcla se agitó 15 minutos a entre -5 y 0ºC,
y a continuación se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(1.0 mL, 1.5 mL, 13 mmol) en acetonitrilo (5 mL) durante cinco
minutos a una temperatura de entre -5 y 0ºC. La mezcla de reacción
se agitó otros 15 minutos a esta temperatura, y a continuación se
dejó que se calentara lentamente hasta temperatura ambiente, y se
agitó durante 4 horas. Se añadió agua (20 mL) gota a gota, y la
mezcla se agitó 15 minutos. La mezcla se filtró, y los sólidos se
lavaron con una mezcla 2:1 acetonitrilo-agua (3 x 3
mL), a continuación con acetonitrilo (2 x 3 mL), y se secó bajo
nitrógeno para dar el producto del título en la forma de un polvo de
color amarillo claro, 4.07 g (90.2% de rendimiento en bruto), que
fundía a 203-205ºC. El análisis mediante HPLC del
producto utilizando una columna de cromatografía Zorbax®
RX-C8 (columna de fase inversa fabricada por Agilent
Technologies que contenía grupos
n-octildimetilsilil unidos a microesferas de sílice
porosa de 5 mm con un tamaño de poro de 80 \ring{A}) (4.6 mm x 25
cm, eluyente 25-95% de acetonitrilo/agua a pH 3)
mostró un pico principal que correspondía al compuesto del título y
que presentaba un 95.7% del área de pico total del cromatograma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1.72 (s, 3H) 7.52 (s, 1H), 7.72-7. 78 (m,
2H), 7.88 (m, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H).
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Ejemplos
2-5
Los Ejemplos 2-5 se realizaron
utilizando el método descrito para el Ejemplo 1, Etapa F, excepto
que se utilizaron los disolventes mostrados en la Tabla 1 en lugar
de acetonitrilo. En aquellos casos en que el filtrado formó dos
fases, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó, y el residuo se trituró con
acetonitrilo para dar un segundo lote de 2-
[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,
1-benzoxazin-4-ona,
aunque de menor pureza.
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Ejemplos
6-10
Los Ejemplos 6-10 se realizaron
mediante el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa F, excepto que se
utilizaron las bases mostradas en la Tabla 2 en lugar de piridina.
En cada caso, la cantidad molar de la base utilizada fue la misma
que la cantidad molar de piridina a la que estaba sustituyendo.
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Ejemplos
11-12
Los Ejemplos 11 y 12 se realizaron según el
método descrito para el Ejemplo 1, Etapa F, excepto que los cloruros
de sulfonilo mostrados en la Tabla 3 se utilizaron en lugar de
cloruro de metanosulfonilo. En cada caso, la cantidad molar del
cloruro de sulfonilo utilizado era el mismo que la cantidad molar
del cloruro de metanosulfonilo al que estaba sustituyendo.
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Etapa
A
A una solución de
N-dimetilsulfamoilpirazol (188.0 g, 1.07 mol) en
tetrahidrofurano seco (1500 mL) a -78ºC se le añadió gota a gota
una solución de n-butillitio 2.5 M (472 mL, 1.18
mol) en hexano mientras se mantenía la temperatura por debajo de
-65ºC. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla de reacción
se mantuvo a -78ºC durante otros 45 minutos, después de los cuales
se le añadió gota a gota una solución de hexacloroetano (279 g,
1.18 mol) en tetrahidrofurano (120 mL). La mezcla de reacción se
mantuvo durante una hora a -78ºC, se calentó a -20ºC y a
continuación la reacción se detuvo con agua (1 L). La mezcla de
reacción se extrajo con diclorometano (4 x 500 mL); los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron.
El producto en bruto se purificó de forma adicional mediante
cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano como
eluyente para dar el compuesto del título en la forma de un aceite
de color amarillo (160 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3.07 (d, 6H),
6.33 (s, 1H), 7.61 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A ácido trifluoroacético (290 mL) se le añadió
gota a gota
3-cloro-N,N-dimetil-1H-pirazol-l-sulfonamida
(es decir, el cloropirazol de la Etapa A) (160 g), y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y a
continuación se concentró a presión reducida. El residuo se recogió
en hexano, los sólidos insolubles se eliminaron por filtración, y
el hexano se concentró para dar el producto en bruto en la forma de
un aceite. El producto en bruto se purificó de forma adicional
mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando eter/hexano
(40: 60) como eluyente para dar el compuesto del título en la forma
de un aceite de color amarillo (64.44 g).
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 6.39 (s,
1H), 7.66 (s, 1H), 9.6 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una mezcla de
2,3-dicloropiridina (92.60 g, 0.629 mol) y
3-cloropirazol (es decir, el producto de la Etapa
B) (64.44 g, 0.629 mol) en N,N dimetilformamida (400 mL) se le
añadió carbonato de potasio (147.78 g, 1.06 mol), y la mezcla de
reacción se calentó a continuación a 100ºC durante 36 horas. La
mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió
lentamente enagua helada. Los sólidos precipitados se filtraron y
se lavaron con agua. La pasta sólida filtrada se recogió en acetato
de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El
sólido en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice
utilizando acetato de etilo/hexano 20% como eluyente para dar el
producto del título en la forma de un sólido de color blanco (39.75
g).
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 6.43 (s,
1H), 7.26 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.41 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de
3-cloro-2-
(3-cloro-1H-pirazol-1-il)
piridina (es decir el pirazol de la Etapa C) (39.75 g, 186 mmol) en
tetrahidrofurano seco (400 mL) a -78ºC se le añadió gota a gota una
solución de diisopropilamida de litio 2.0 M (93 mL, 186 mmol) en
tetrahidrofurano. Se burbujeó dióxido de carbono a través de la
solución de color ámbar durante 14 minutos, después de los cuales
la solución tomó un color marrón pálido-amarillento.
La reacción se basificó con una solución de hidróxido de sodio
acuoso 1N y se extrajo con éter (2 x 500 mL). Los extractos acuosos
se acidificaron con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 500 mL). Los extractos de acetato de etilo se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar el producto
del título en la forma de un sólido de color blanquecino (42.96 g).
(El producto de otro lote siguiendo un procedimiento similar fundió
a 198-199ºC).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 6.99 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
\newpage
Etapa
E
Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (1.0 mL,
1.5 g, 13 mmol) en acetonitrilo(10 mL), y la mezcla se enfrió
a -5ºC. Se le añadió gota a gota una solución de ácido
3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(es decir el ácido carboxílico de la Etapa D) (2.58 g, 10 mmol) y
piridina (1.4 mL, 1.4 g, 17 mmol) en acetonitrilo (10 mL) durante
cinco minutos a entre -5 y 0ºC. Se formó una pasta durante la
adición. La mezcla se agitó durante cinco minutos a esta
temperatura, y a continuación se añadió de golpe ácido
2-amino-3-metil-5-clorobenzoico
(es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) (1.86 g, 10
mmol).
A continuación se añadió una solución de
piridina (2.8 mL, 2.7 g, 35 mmol) en acetonitrilo (10 mL) gota a
gota durante cinco minutos a entre -5 y 0ºC. La mezcla se agitó 15
minutos a entre -5 y 0ºC, y a continuación se le añadió gota a gota
cloruro de metanosulfonilo (1.0 mL, 1.5 mL, 13 mmol) en acetonitrilo
(5 mL) durante cinco minutos a entre -5 y 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó 15 minutos a esta temperatura, a continuación se
dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó
durante 4 horas. Se le añadió agua (15 mL) gota a gota, y la mezcla
se agitó durante 15 minutos. A continuación la mezcla se filtró, y
los sólidos se lavaron con 2:1 acetonitrilo-agua (3
x 3 mL), a continuación con acetonitrilo (2 x 3 mL), y se secaron
bajo nitrógeno para dar el producto del título en la forma de un
polvo de color amarillo pálido, 3.83 g (rendimiento bruto del
94.0%), que fundía a 199-201ºC. El análisis por HPLC
del producto utilizando una columna de cromatografía Zorbax®
Rx-C8 (4.6 mm x 25 cm, eluyente acetonitrilo/agua a
pH 3 25-95%) mostró un pico principal
correspondiente al compuesto del título que presentaba un 97.8% del
área de pico total del cromatograma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1.72 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.74-7. 80 (m,
2H), 7.87 (m, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H).
Mediante el método descrito anteriormente para
la preparación del Ejemplo 13, excepto que la mezcla de ácido
3-bromo-1-(3,4-dicloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
y ácido
3-bromo-1-(3,6-dicloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(mezcla de isómeros, 3.37 g, 10 mmol) se utilizó en lugar del ácido
3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico.
Se obtuvo la mezcla del compuesto del título en la forma de sólidos
de color amarillo pálido, 4.35 g (rendimiento en bruto 89.4%), p.f.
195-210ºC. El análisis por HPLC del producto en una
columna Zorbax® Rx-C8 (4.6 mm x 25 cm, eluyente
acetonitrilo/agua a pH 3 25-95%) mostró un área del
86.9% para la mezcla de isómeros.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1.75 y 1.80 (cada s, total 3H), 7.56 y 7.56 (cada s, total
1H), 7.80 y 7.90 (cada m, total 2H), 7.96 y 8.12 (cada d, total
1H), 8.44 y 8.61 (cada d, total 1H).
Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (0.50 mL,
0.74 g, 6.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla se enfrió a
-5ºC. Se añadió una pasta formada por una mezcla de ácido
3-cloro-1-(3-cloro-1-oxido-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(1.59 g, 5.0 mmol) y piridina (0.69 mL, 0.67 g, 8.5 mmol) en
acetonitrilo (5 mL) gota a gota durante cinco minutos a entre -5 y
0ºC. La mezcla se agitó durante cinco minutos a esta temperatura, y
a continuación se añadió de golpe ácido
2-amino-3-metil-5-clorobenzoico
(es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) (0.93 g, 5.0 mmol).
A continuación se le añadió gota a gota una solución de piridina
(1.4 mL, 1.4 g, 17 mmol) en acetonitrilo (2.5 mL) durante cinco
minutos a entre -5 y 0ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos a
entre -5 y 0ºC, a continuación se le añadió gota a gota cloruro de
metanosulfonilo (0.50 mL, 0.74 g, 6.5 mmol) en acetonitrilo (2.5
mL) durante cinco minutos a entre -5 y 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó 15 minutos a esta temperatura, a continuación se dejó
calentar lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó durante
3 horas. Se le añadió agua (7.5 mL) gota a gota, y la mezcla se
agitó durante 15 minutos. A continuación la mezcla se filtró y los
sólidos se lavaron con 2:1 acetonitrilo-agua (3 x
1.5 mL), a continuación con acetonitrilo (2 x 1.5 mL), y se secaron
bajo nitrógeno para dar el compuesto del título en la forma de un
polvo de color blanquecino, 2.05 g (rendimiento bruto 87.6%), p.f.
240-245ºC (descompuesto). El análisis por HPLC del
producto en una columna Zorbax® Rx-C8 (4.6 mm x 25
cm, eluyente acetonitrilo/agua a pH 3 25-95%) mostró
un áera del 96.1% del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1.87 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.66-7. 74 (m,
1H), 7.84 (d,1H), 7.89 (d,1H), 8.52 (d,1H).
Mediante los métodos y procedimientos descritos
aquí juntamente con los métodos conocidos en el campo de la
técnica, se pueden preparar los compuestos de la Tabla 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El método de preparación de oxazinonas
fusionadas de la presente invención puede utilizarse para preparar
una amplia variedad de compuestos de Fórmula 1 que son de utilidad
como intermedios para la preparación de agentes de protección de
cosechas, compuestos farmacéuticos y otros compuestos dentro del
campo de la química fina. El Panel 4 muestra ejemplos de oxazinonas
fusionadas que se pueden preparar de acuerdo con un método de la
presente invención a partir de los correspondientes ácidos
carboxílicos de Fórmula 2 y de los ácidos
orto-amino carboxílicos de Fórmula 5, incluyendo las
oxazinonas fusionadas que son de utilidad para la preparación de
productos que poseen utilidad antivírica, nematocida, microbicida,
acaricida, fungicida y herbicida. Estos ejemplos se consideran
ilustrativos, pero no limitantes, de los diversos alcances de la
aplicabilidad del método de la presente invención. Otros compuestos
que se pueden preparar de acuerdo con el método de la presente
invención pueden ser de utilidad para la preparación de productos
farmacéuticos que tienen otras utilidades adicionales, como
actividad anti-tumoral, actividad
anti-alergénica, inhibición de proteasas, etc...
\vskip1.000000\baselineskip
Panel
4
\vskip1.000000\baselineskip
Además, tal como se muestra en el Esquema A, los
compuestos de Fórmula 1 puede utilizarse para preparar compuestos
de Fórmula II mediante la reacción con nucleófilos (Nuc),
opcionalmente en presencia de otra base.
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Esquema
A
Tal como se muestra en el Esquema 28, la
reacción del compuesto de Fórmula 1 con nucleófilos de Fórmula 77
en los cuales R^{d} puede estar opcionalmente sustituido con una
función carbonada (es decir, alcoholes) conduce a los ésteres de
Fórmula IIa. La reacción de los compuestos de Fórmula 1 con
nucleófilos de Fórmula 78 en los cuales R^{e} y R^{f} puede ser
independientemente H o un motivo carbonado opcionalmente sustituido
(es decir, amonio, aminas primarias o aminas secundarias) conduce a
las amidas de Fórmula IIb.
\newpage
Esquema
28
Los procedimientos típicos para la preparación
de los compuestos de Fórmula IIb comprenden la combinación de la
amina de Fórmula 78 con la oxazinona fusionada de Fórmula 1. La
reacción puede realizarse sin disolventes, o bien en diversos
disolventes apropiados, entre los que se incluyen acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dietil éter, diclorometano o cloroformo, con unas
temperaturas óptimas entre temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente. Para referencias a la química de oxazinonas
fusionadas heterocíclicas, ver Jakobsen et al., Biorganic
and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2803- 2812 y las referencias
contenidas en ese trabajo.
Como ejemplo particular, los compuestos de
Fórmula la son de utilidad para la preparación los compuestos de
Fórmula III
donde
X es N o CR^{6};
Y es N o CH;
R^{1} es H;
R^{2} es H o CH_{3};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{5} es H, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{6} y R^{7} son de forma independiente H,
alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, CN o haloalcoxilo
C_{1}-C_{4};
R^{8} es H, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquenilo
C_{2}-C_{4}, haloalquinilo
C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{4},alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{4})(cicloalquil
C_{3}-C_{6})amino, alquilcarbonilo
C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo
C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo
C_{3}-C_{8} o trialquilsililo
C_{3}-C_{6};
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2},
OCH_{2}CF_{3}, S(O)_{p}CF_{3},
S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno; y
p es 0, 1 o 2.
Los compuestos de Fórmula III tienen utilidad
como insecticidas, tal como se ha descrito, por ejemplo en la PCT
Publication No. WO 01/70671, publicada el 27 de Septiembre de 2001,
así como en la U. S. Patent Application 60/324,173, presentada el
21 de Septiembre de 2001, la U.S. Patent Application 60/323,941,
presentada el 21 de Septiembre de 2001 y la U.S. Patent Application
60/369,661, presentada el 2 de Abril de 2002. La preparación de
compuestos de Fórmula la y Fórmula III se describe en la U.S. Patent
Application 60/400356, presentada el 31 de Julio de 2002 [BA9307 US
PRV], y la U.S. Patent Application 60/446451, presentada el 11 de
Febrero de 2003 [BA9307 US PRV1] y que se incorporan aquí en su
totalidad como referencia; así como en la U. S. Patent Application
60/369,659,
presentada el 2 de Abril de 2002 y la U. S. Patent Application 60/369,660, presentada el 2 de Abril de 2002.
presentada el 2 de Abril de 2002 y la U. S. Patent Application 60/369,660, presentada el 2 de Abril de 2002.
Los compuestos de Fórmula III se pueden preparar
mediante la reacción de benzoxazinonas de Fórmula la con
alquilaminas C_{1}-C_{6} y (alquil
C_{1}-C_{6})(metil)aminas de Fórmula 79
como las que se muestra en Esquema 29.
Esquema
29
La reacción puede ser realizarse sin disolventes
o en diversos disolventes apropiados, entre los que se incluyen
acetonitrilo, tetrahidrofurano, dietil éter, diclorometano o
cloroformo, con unas temperaturas óptimas entre temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La reacción
general de las benzoxazinonas con aminas para producir
antranilamidas se halla bien documentada en la literatura química.
Para una revisión de la química de las benzoxazinonas ver Jakobsen
et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8,
2095-2103 y las referencias que se citan en ese
trabajo. Ver también J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36,
563-588.
Cabe destacar los métodos para la preparación
compuestos de Fórmula la o Fórmula III en los cuales R^{9} es
CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3} o halógeno. Cabe
destacar en particular los métodos para la preparación compuestos
de Fórmula la o Fórmula III en los cuales R^{9} es CF_{3},
OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, Cl o Br. Los métodos preferidos para
la preparación compuestos de Fórmula la o Fórmula III en los
cuales
X es N;
Y es N;
R^{2} es H o CH_{3};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4} es CH_{3}, F,Cl o Br;
R^{5} es CF_{3}, F, Cl, Br o I;
R^{7} es Cl o Br;
R^{8} es H, y
R^{9} es CF_{3}, OCHF_{2},
OCH_{2}CF_{3}, Cl o Br.
También cabe destacar en particular los
compuestos de Fórmula III en los cuales R^{9} es OCHF_{2}.
Mediante los procedimientos descritos aquí
juntamente con los métodos conocidos en el campo de la técnica, se
pueden preparar los siguientes compuestos de la Tabla 5. En las
Tablas se utilizan las siguientes abreviaturas: t quiere decir
terciario, s quiere decir secundario, n quiere decir normal, i
quiere decir iso, Me quiere decir metilo, Et quiere decir etilo, Pr
quiere decir propilo, i-Pr quiere decir isopropilo,
y Bu quiere decir butilo.
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Claims (9)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Un método para la preparación una oxazinona fusionada, que comprende:(1) la puesta en contacto de un ácido carboxílico con un cloruro de sulfonilo en presencia de una piridina opcionalmente sustituida, siendo la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo a ácido carboxílico de desde 0.75 a 1.5;(2) la puesta en contacto de la mezcla preparada en (1) con un ácido orto-amino carboxílico aromático en presencia de una piridina opcionalmente sustituida, siendo la razón molar nominal del ácido orto-amino carboxílico aromático al ácido carboxílico cargado en (1) de desde 0.8 a 1.2; y(3) la adición de cloruro de sulfonilo adicional a la mezcla preparada en (2), siendo la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo adicional añadido en (3) al ácido carboxílico cargado en (1) al menos alrededor de 0.5. - 2. El método de la Reivindicación 1 en el cual una oxazinona fusionada de Fórmula 1
70 dondeJ es un mitad carbono opcionalmente sustituido; yK es, juntamente con los dos átomos de carbono contiguos de unión, un anillo de fenilo fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido;se prepara mediante(1) la puesta en contacto de un ácido carboxílico de Fórmula 22J-CO_{2}Hcon un cloruro de sulfonilo de Fórmula 44LS(O)_{2}Cldonde L se selecciona de entre alquilo, haloalquilo, y fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre alquilo o halógeno;en presencia de una piridina opcionalmente sustituida;(2) puesta en contacto de la mezcla preparada en (1) con un ácido orto-amino carboxílico de Fórmula 571 en presencia de piridina opcionalmente sustituida; y(3) puesta en contacto de la mezcla preparada en (2) con cloruro de sulfonilo adicional de Fórmula 4.\global\parskip1.000000\baselineskip
- 3. El método de la Reivindicación 2 donde la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo a ácido carboxílico en (1) es desde alrededor de 1.0 a 1.5; la razón molar nominal del ácido orto-amino carboxílico aromático en (2) al ácido carboxílico cargado en (1) es desde alrededor de 0.9 a 1.1; la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo adicional añadido en (3) al ácido carboxílico cargado en (1) es desde alrededor de 1.0 a 1.5.
- 4. El método de la Reivindicación 3 donde la razón molar nominal de la piridina opcionalmente sustituida cargada en (1) al ácido carboxílico cargado en (1) es desde alrededor de 1.0 a 2.0; se carga piridina opcionalmente sustituida adicional en (2); y la razón molar nominal de la piridina opcionalmente sustituida adicional cargada en (2) al ácido carboxílico cargado en (1) es desde alrededor de 2.0 a 4.0.
- 5. El método de la Reivindicación 2 donde J es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, cada uno dellos opcionalmente sustituido; oJ es un anillo fenilo, un grupo bencilo, un grupo benzoílo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos carbobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros, un sistema de anillos heterobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros o un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos anillos seleccionados de entre el grupo consistente en C(=O), SO o S(O)_{2}, cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
- 6. El método de la Reivindicación 5 dondeK es, juntamente con los dos átomos de carbono contiguos de unión, un anillo de fenilo fusionado opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre G, U, W o R^{13}; o un anillo heteroaromático fusionado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre G, U, W o R^{13};J es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, cada uno dellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en R^{12}, halógeno, CN, NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4},alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, y (alquil C_{1}-C_{4})(cicloalquil C_{3}-C_{6}) amino; oJ es un anillo de fenilo, un grupo bencilo, un grupo benzoílo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos carbobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros, un sistema de anillos heterobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros o un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos anillos seleccionados de entre el grupo consistente en C(=O), SO o S(O)_{2}, cada uno dellos opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre G, U, W o R^{13};cada G es un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos anillos seleccionados de entre el grupo consistente en C(=O), SO o S(O)_{2}, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W;cada U es un anillo de fenilo, un grupo bencilo, un grupo benzoílo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos carbobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros, un sistema de anillos heterobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros, cada uno dellos opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W;cada W es independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{4})(cicloalquil C_{3}-C_{6}) amino o trialquilsililo C_{3}-C_{6};cada R^{12} es independientemente R^{19}C(=E)-; R^{19}C(=E)L-; R^{19}LC(=E)-; (R^{19}) LC(=E)L-; -O(Q=)P(OR^{19})_{2}; -SO_{2}
LR^{18}; o R_{19}SO_{2}L-;cada R^{13} es B(OR^{17})_{2}; NH_{2}; SH; tiocianato; trialquilsililoxilo C_{3}-C_{8}; alquildisulfuro C_{1}-C_{4};SF_{5}; R^{19}C(=E)-; R^{19}C
(=E)M-; R^{19}MC(=E)-; (R^{19})MC (=E)M-; -OP(=Q)(OR^{19})_{2}; -S(O)_{2}MR^{19}; R^{19}S(O)_{2}M-;cada E es independientemente O, S, NR^{15}, NOR^{15}, NN(R^{15})_{2}, N-S=O, N-CN o N-NO_{2};cada M es independientemente O, NR^{18} o S;Q es O o S; cada R^{15} y cada R^{19} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en CN, NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, C_{2}-C_{8} dialquilamino, CO_{2}H, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, y un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W; haloalquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W;cada R^{17} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}; oB(OR^{17})_{2} puede formar un anillo donde los dos átomos de oxígeno están unidos por una cadena de dos a tres carbonos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre metilo o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}; ycada R^{18} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}. - 7. El método de la Reivindicación 6 donde K es, juntamente con los dos átomos de carbono contiguos de unión, un anillo de fenilo fusionado opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W o R^{13}.
- 8. El método de la Reivindicación 2 donde un compuesto de Fórmula 1a
72 dondeX es N;Y es N;R^{4} es CH_{3}, F, Cl o Br;R^{5} es CF_{3}, F, Cl, Bro o I;R^{7} es Cl o Br;R^{8} es H;R^{9} es CF_{3}, OCHF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, Cl o Br;se prepara utilizando un compuesto de Fórmula 2' como el compuesto de Fórmula 2 y un compuesto de Fórmula 5' como el compuesto de Fórmula 573 - 9. Un método para la preparación de un compuesto de Fórmula III
74 dondeX es N;Y es N;R^{1} es H;R^{2} es H o CH_{3};R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4};R^{4} es CH_{3}, F,Cl o Br;R^{5} es CF_{3}, F,Cl, Br o I;R^{7} es Cl o Br;R^{8} es H; yR^{9} es CF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, Cl o Br,utilizando un compuesto de Fórmula 1a75 que se caracteriza por:dicho compuesto de Fórmula 1a se prepara mediante el método de la Reivindicación 8.
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