CZ20003754A3 - Způsob výroby pyrazolo[4,3-d]pyramidin-7-on-3-pyridylsulfonylových sloučenin a meziprodukty pro tento způsob - Google Patents
Způsob výroby pyrazolo[4,3-d]pyramidin-7-on-3-pyridylsulfonylových sloučenin a meziprodukty pro tento způsob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003754A3 CZ20003754A3 CZ20003754A CZ20003754A CZ20003754A3 CZ 20003754 A3 CZ20003754 A3 CZ 20003754A3 CZ 20003754 A CZ20003754 A CZ 20003754A CZ 20003754 A CZ20003754 A CZ 20003754A CZ 20003754 A3 CZ20003754 A3 CZ 20003754A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- reacting
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 269
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 17
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 17
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1O UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical group [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000002585 base Substances 0.000 description 49
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- HHEIMYAXCOIQCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C HHEIMYAXCOIQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl acetate Chemical compound COCCOC(C)=O XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCRIWLRXFJTJPJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 PCRIWLRXFJTJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXIIVRFUQABYFR-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-6-oxo-1h-pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CN=C1O BXIIVRFUQABYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZEHWELRKYFJZHY-UHFFFAOYSA-N n-[3-carbamoyl-5-ethyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CCOC1=NC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)C=C1C(=O)NC(C(=N1)C(N)=O)=C(CC)N1CC1=CC=CC=N1 ZEHWELRKYFJZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUWITCSMJULFEU-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-sulfo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CNC1=O ZUWITCSMJULFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- ARXJGSRGQADJSQ-SCSAIBSYSA-N (2r)-1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COC[C@@H](C)O ARXJGSRGQADJSQ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJQVGZMQTXMWMG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COCCOC(=O)C(C)(C)C BJQVGZMQTXMWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-pentanol Chemical compound CCC(C)(O)CC FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCYSPAFCTNOUFA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C(N)C(C(N)=O)=NN1CC1=CC=CC=N1 UCYSPAFCTNOUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVVNGCZZXMLAOA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethyl-1-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C(N)C(C(N)=O)=NN1C ZVVNGCZZXMLAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYVHEQJLJMGEOF-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-methyl-4-nitropyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C([N+]([O-])=O)C(C(N)=O)=NN1C DYVHEQJLJMGEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCQYJWRMYFJLRQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(O)=O)=NN1 WCQYJWRMYFJLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTPUQGFKKAURLH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC=1NN=C(C(N)=O)C=1[N+]([O-])=O XTPUQGFKKAURLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- WGZCSAGASVIPAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CC(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)=C1 WGZCSAGASVIPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOXICXXCICYQKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(OCC)C(C(=O)OCC)=CC(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)=C1 YOXICXXCICYQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSWPBIENBHBND-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-5-ethoxycarbonylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(S(O)(=O)=O)N=C1Cl STSWPBIENBHBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDPNAMRLQRQPMR-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CN=C(OCCOC)C(C=2NC(=O)C3=NN(CC=4N=CC=CC=4)C(CC)=C3N=2)=C1 QDPNAMRLQRQPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKISNFXGTYNPOO-OAHLLOKOSA-N 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]oxypyridin-3-yl]-2-methyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical group C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CN=C(O[C@H](C)COC)C(C=2NC(=O)C3=NN(C)C(CC)=C3N=2)=C1 WKISNFXGTYNPOO-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- KLWPHBJVDIKHQL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCOC1=NC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)C=C1C(NC(=O)C1=N2)=NC1=C(CC)N2CC1=CC=CC=N1 KLWPHBJVDIKHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYBXEHWVOEQTG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C([N+]([O-])=O)C(C(N)=O)=NN1CC1=CC=CC=N1 CJYBXEHWVOEQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYWTLMYXXTHKR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC=1NN=C(C(O)=O)C=1[N+]([O-])=O UDYWTLMYXXTHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXVLOIREJGHFAE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-2-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN1CC1=CC=CC=N1 WXVLOIREJGHFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYHUCPICMCPAQ-UHFFFAOYSA-N NC=1C=NN(C1CC)CC1=NC=CC=C1 Chemical compound NC=1C=NN(C1CC)CC1=NC=CC=C1 WGYHUCPICMCPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical group [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KEXGUJMBPOYKBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-chlorosulfonylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CN=C1Cl KEXGUJMBPOYKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFONSBZEAHNVCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(CC)NN=1 YFONSBZEAHNVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methoxyethanolate Chemical compound [Na+].COCC[O-] UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká řady pyrazolof4,3-d]pyrimidin-7-on-3-pyridylsulfonylových sloučenin obecného vzorce I, uvedeného dále, a meziproduktů pro jejich výrobu. Většina sloučenin, které jsou předmětem zájmu jsou inhibitory cyklický guanosin 3',5'-monofosfát fosfodiesterasy typu 5 (cGMP PDE5) a jsou užitečné v řadě terapeutických oborů, jako je léčeni samčí erektilní dysfunkce. Předmětem zájmu jsou zejména l-ethyl-4-{5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-6-(2-methoxyethoxy)-3-pyridylsulfonyl}piperazin (zde označován jako sloučenina vzorce IA) a (R)-l-ethyl-4-[5-(3-ethyl-6,7-dihydro-2-methyl-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-6-(2-methoxy-l-methylethoxy)-5-pyridylsulfonylJpiperazin (zde označován jako sloučenina vzorce IB). Alternativním názvem sloučeniny vzorce IB je (+)-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxy-l(R) -methylethoxy)pyridin-3-yl]-2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on.
Dosavadní stav techniky
Způsoby výroby řady sloučenin obecného vzorce I jsou popsány ve WO98/49166 a PCT/IB99/00519 (zveřejněné jako WO99/54333). Způsob výroby sloučenin vzorce IA a IB je konkrétně popsán v příkladu 4 a 118 PCT/IB99/00519.
Podstata vynálezu • * • · ···· · · · · · · • ······· ······· · · ·· · ·· ····
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z cykloalkylskupiny se 3 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny, skupiny NR5R6, fenylskupiny, furylskupiny a pyridylskupiny; cykloalkylskupinu se až 6 atomy uhlíku; 1-alkylpiperidylskupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylové části; tetrahydrofurylskupinu nebo tetrahydropyranylskupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány halogenalkylskupinou;
R1, který může být připojen ke kterémukoliv z obou atomů dusíku pyrazolového kruhu, představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylskupinou, skupinou Het nebo N-vázanou heterocyklickou skupinou zvolenou z piperidylskupiny a morfolinylskupiny, přičemž fenylskupina je popřípadě subtituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenalkylskupinou nebo halogenalkoxy• · · · · · · skupinou; nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo halo nebo CN;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Het představuje C-vázanou šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, popřípadě ve formě mono-N-oxidu, nebo C-vázanou pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující dva nebo tři atomy dusíku, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou NHR7, kde R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy atomy uhlíku;
R3 a R4 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří 4-R8-piperazinylskupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě ve formě 4-N-oxidu;
R5 a R6 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou cykloalkylskupinou se 3 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu nebo morfolinylskupinu;
R8 představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxy, NR5R6, CONR5R6, fenylskupiny popřípadě substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzodioxolylskupiny a benzodioxanylskupiny;
• · alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu;
nebo jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II, III nebo IV
O
(iv) kde X představuje odstupující skupinu a R1 až R4 mají výše uvedený význam;
za přítomnosti ”0R a činidla zachycujícího hydroxid nebo, v případě sloučeniny obecného vzorce IV, reakci za přítomnosti pomocné báze a činidla zachycujícího hydroxid (tzn. že -0R je nahrazen pomocnou bází).
Ve výše uvedené definici, pokud není uvedeno jinak, mohou alkylové, alkoxylové a alkenylové skupiny s alespoň třemi atomy uhlíku a alkanoylové skupiny s alespoň 4 atomy • ·
uhlíku mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Pod pojmem halogen se rozumí chlor, brom, fluor a jod. Jako halogenalkylskupinu lze uvést trifluormethylskupinu a jako halogenalkoxyskupinu je možno uvést trifluormethoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo větší počet center chirality, a mohou se tedy vyskytovat ve formě stereoisomerů, tj. jako enantiomery nebo diastereomery, jakož i ve formě jejich směsí. Předmětem vynálezu jsou jak jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, tak i jejich směsi.
V prvním a druhém přednostním provedení vynálezu se připravují sloučeniny vzorce IA a IB
OMe
(IA) (IB)
Přednostním aspektem tohoto vynálezu je tedy způsob výroby sloučeniny vzorce IA nebo IB
jehož podstata spočívá v tom, obecného vzorce IIA, IIIA nebo že zahrnuje reakci sloučeniny IVA a IIB, IIIB nebo IVB
(IVA) o
(IIB)
(MB)
(IVB) za přítomnosti ~0R a činidla zachycujícího hydroxid, nebo alternativně v případě sloučenin vzorce IVA a IVB, reakci za přítomnosti činidla zachycujícího hydroxid a pomocné báze, přičemž OR v případě výroby sloučeniny vzorce IA představuje skupinu CH3O(CH2)2O- a v případě výroby sloučeniny vzorce IB OR představuje skupinu (R)-CH3OCH2CH(CH3)0-, a X ve sloučeninách vzorců IIA až IIIA a IIB až IIIB představuje odstupující skupinu.
Meziprodukty obecného vzorce IV, a konkrétněji vzorce IVA a IVB, pokud jsou nové, představují další předmět vynálezu.
• · · ··· ···· ···· ···· ·· · • ······· ······· · · •· * ·· · ······
Výsledkem použití činidla zachycujícího hydroxid a konkrétní výhodou způsobu podle tohoto vynálezu oproti dosavadnímu stavu techniky (PCT/IB99/00519) je, že jím lze dosáhnout vyšších výtěžků konečných produktů (sloučenin vzorců I, IA a IB) a meziproduktů (sloučenin vzorců VI, VIA, VIB). V přednostním provedení se sloučenina obecného vzorce I získá v dobrém výtěžku bez izolace meziproduktu.
Nejvýhodnější je připravovat sloučeniny obecného vzorce I z meziproduktů obecného vzorce III, jelikož cyklizační stupeň (III -> II) a nukleofilní vytěsnění skupiny X “OR (II -> I) je možno provádět bez izolace v jedné reakční nádobě. Dále je tento způsob možno provádět za okolního tlaku, zatímco stupeň cyklizace dvoustupňového způsobu vyžaduje vyšší tlak, kde XH představuje nižší alkanol, například methanol, ethanol, 1-propanol a 2-propanol. Například příprava sloučeniny vzorce IIA ze sloučeniny vzorce IIIA popsaná v příkladu 1B PCT/IB99/00519 se provádí za vysokého tlaku, zatímco nyní je možno sloučeninu vzorce IA připravit ze sloučeniny IIIA za tlaku okolního.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce II (konkrétněji vzorce IIA a IIB), jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje cyklizaci sloučeniny obecného vzorce III (konkrétněji IIIA a IIIB) za přítomnosti činidla zachycujícího hydroxid. Přínosem tohoto stupně je opět vyšší výtěžek a kvalita, jichž se dosahuje za použití činidla zachycujícího hydroxid.
Postupu se zachycovacím činidlem by samozřejmě bylo možno použít za účelem výroby sloučenin obecného vzorce IV (konkrétněji vzorce IVA a IVB) ze sloučenin obecného vzorce III (konkrétněji IIIA a IIIB) za přítomnosti “OR, s výhodou až 1 molárního ekvivalentu “OR (za vzniku sloučenin obecného vzorce III). Pokud by se použilo podstatně více než 1 molár- 9 • a · • · · ··· ···· • · · · · · · · · · · a ·*····» ······· · · • · · aaa aaa • · · ·· · a a · · · a ního ekvivalentu “OR, reakce by probíhala až do vzniku sloučenin obecného vzorce I (konkrétněji IA nebo IB).
Činidlem zachycujícím hydroxid je přednostně ester.
Ve výhodnějím provedení je činidlem zachycujícím hydroxid ester obecného vzorce
TOC(O)W kde OT představuje OR nebo zbytek steríčky objemného alkoholu nebo nenukleofilního alkoholu nebo TOH představuje alkohol, který je možno azeotropicky odstranit během reakce; a C(O)W představuje zbytek karboxylové kyseliny.
Za účelem dalšího zlepšení výtěžků konečného produktu a potlačení znečištění C(O)W přednostně představuje zbytek stericky bráněné karboxylové kyseliny a/nebo karboxylové kyseliny, která neobsahuje enolizovatelný proton (např. pivalové kyseliny).
Například, když X ve sloučenině vzorce IIA a IIIA představuje skupinu OEt, esterovým zachycovacím činidlem může být ethylacetát (tj. OT = X a C(O)W představuje zbytek kyseliny octové), výhodněji ethylpivalát (OT = X a C(O)W představuje zbytek pivalové kyseliny, tj. karboxylové kyseliny, která neobsahuje enolisovatelný proton), 2-methoxyethylacetát (OT = OR a C(O)W představuje zbytek kyseliny octové) nebo, nejvýhodněji, 2-methoxyethylpivalát (OT = OR a C(O)W představuje zbytek karboxylové kyseliny bez enolizovatelného protonu).
Zbytek X je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z popřípadě substituované arylsulfonyloxyskupiny, přednostně fenylsulfonyloxyskupiny, přičemž aryl (fenyl) je « 4 • · · · » 9 • 4 · · 4 4
44« 4 » 4 4 • 4444444 44444 s výhodou substituován v poloze para například alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tedy například p-toluensulfonyloxyskupinu; alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například methansulfonyloxyskupiny;
nitro- nebo halogensubstituované benzensulfonyloxyskupiny, přednostně substituované v poloze para, například p-brombenzensulfonyloxy- nebo p-nitrobenzensulfonyloxyskupiny; perfluoralkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například trifluormethylsulfonyloxyskupiny; popřípadě substituované aroyloxyskupiny, jako benzoyloxyskupiny;
perfluoralkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako trifluoracetyloxyskupiny;
alkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetyloxyskupiny;
halogenu; diazonia; primární a sekundární alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupiny; kvarterní amoniumalkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
halogensulfonyloxyskupiny, například fluorsulfonyloxyskupiny a jiných fluorovaných odstupujících skupin; a diarylsulfonylaminoskupiny, například di-p-toluensulfonyl(NTs2).
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I (konkrétněji vzorce IA a IB) X nejvýhodněji představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, což vede k jednodušší a levnější výrobě sloučenin, viz například schémata 1, 2 a 3.
Použití nestálých odstupujících skupin, jako je chlor nebo fluor, může být výhodné v tom, že lze použít inertního rozpouštědla, a nikoliv sloučeniny vzorce ROH • « • * * · · ··« * »·«···· «···« • » · a · · »9 9 99 9 • 9 9 • a » • a a ·· 999 · (která je často dražší). Potom je třeba použít pouze dostatečného množství “OR (například z ROH), jako reaktantu.
“OR může působit jako nukleofil (pro vytěsnění odstupující skupiny nukleofilní substitucí) a jako báze (pro vyvolání cyklizace).
“OR je možno generovat v roztoku, například ze soli obecného vzorce ZOR (kde Z představuje kationt), jako soli kovu. Tvorby “OR v roztoku je možno dosáhnout zejména za použití soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin s aniontem “OR ve vhodném rozpouštědle. Například za použití 2-methoxyethoxidu sodného ve vhodném rozpouštědle a meziproduktu vzorce IIA nebo IIIA se získá sloučenina vzorce IA. Podle jiného provedení vzniká “OR in sítu ze sloučeniny obecného vzorce ROH za přítomnosti pomocné báze (například báze odlišné od “OR). V jiném provedení je však s pomocnou bázi v reakčním systému možno použít sloučeniny vzorce ZOR.
Je zřejmé, že rozpouštědlem při prováděné reakci může být sloučenina obecného vzorce ROH nebo inertní rozpouštědlo nebo směs těchto látek. Pod pojmem inertní rozpouštědlo se rozumí rozpouštědlo, které za reakčních podmínek netvoří nukleofil, nebo rozpouštědlo, které tvoří nukleofil, který je však dostatečně bráněný nebo nereaktivní, takže se v podstatě nemůže zúčastnit vytěsňovací reakce. Pokud se jako zdroje “OR použije sloučeniny obecného vzorce ROH, potom není nezbytně nutné použít separátního rozpouštědla. Při reakci však lze jako korozpouštědla použít (pomocného) inertního rozpouštědla (tj. rozpouštědla odlišného od ROH).
Vhodnými rozpouštědly jsou: ROH, sekundární nebo terciární alkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku, terciární cykloalkanoly se 4 až 12 • · atomy uhlíku, sekundární nebo terciární (cykloalkyl)alkanoly se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku,
1.2- dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen, xylen, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin a jejich směsi.
Výhodněji je rozpouštědlem ROH, terciární alkanol se 4 až 12 atomy uhlíku, terciární cykloalkanol se 4 až 12 atomy uhlíku, terciární cykloalkylalkanol se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanon se 3 až 9 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethan,
1.2- diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4- -dioxan, toluen, xylen, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin a jejich směsi.
Nejvýhodnějším rozpouštědlem je ROH, což znamená, že “OR vzniká in šitu, jako za přítomnosti pomocné báze. Pro sloučeniny vzorce IA je rozpouštědlem přednostně CH3O(CH2)2OH a pro sloučeninu vzorce IB (R)-CH3OCH2CH(CH3)0H.
Při způsobu podle vynálezu lze používat celé řady různých pomocných bází. Obvykle tyto báze v podstatě nekonkurují “OR při nukleofilní substituci X (tj. jsou nenukleofilní), například jsou stericky bráněny.
Pomocná báze je přednostně zvolena ze souboru sestávajícího ze stericky bráněných bází, hydridů kovů, oxidů kovů, uhličitanů kovů a hydrogenuhličitanů kovů.
Stericky bráněnou bází je s výhodou sůl kovu a stericky bráněného alkoholu nebo aminu.
• · • · • · • · • ·«· · ··· • ····· · · ·····
Výhodněji jsou pomocné báze pro účely tohoto vynálezu zvoleny ze souboru sestávajícího ze solí kovů se stericky bráněným alkoholem nebo aminem, jako sekundárním nebo terciárním alkanolem se 4 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanolem se 3 až 12 atomy uhlíku, sekundárním nebo terciárním cykloalkylalkanolem se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-(sekundární nebo terciární alkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární alkyl)aminem se 3 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-(cykloalkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární alkyl)aminem se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dicykloalkylaminem se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí nebo hexamethyldisilazanem; 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu; hydridů, oxidů, uhličitanů a hydrogenuhličitanů kovů.
V ještě výhodnějším provedení jsou pomocné báze zvoleny ze souboru sestávajícího ze solí kovů se stericky bráněným alkoholem nebo aminem, jako terciárním alkanolem se 4 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanolem se 3 až 12 atomy uhlíku a terciárním cykloalkylalkanolem se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
N-(sekundární nebo terciární alkyl)—N—(primární, sekundární nebo terciární alkyl)aminem se 3 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N-(cykloalkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární alkyl)aminem se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dicykloalkylaminem se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí nebo hexamethyldisilazanem; 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu.
Ještě výhodněji je pomocná báze zvolena ze stericky bráněných bází uvedených v předchozím odstavci (tj. všechny • · · · · · · tyto báze s výjimkou hydridu, oxidu, uhličitanu a hydrogenuhličitanu kovu).
Ještě výhodněji je pomocnou bázi sůl kovu s terciárním alkoholem se 4 až 6 atomy uhlíku, jako sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (například sodná nebo draselná sůl) terč.butanolu nebo terc.amylalkoholu, nebo je bází hexamethyldisilazan draselný (KHMDS).
Nejvýhodněji je pomocnou bází sůl alkalického kovu a terč.butanolu (například terc.butoxid draselný).
V přednostním provedení jsou kovy v soli obecného vzorce ZOR a pomocné bázi nezávisle zvoleny z alkalických kovů (lithia, sodíku, draslíku, rubidia a cesia) nebo kovů alkalických zemin (berylia, hořčíku, vápníku, stroncia, barya). Ve výhodnějším provedení je takovým kovem sodík nebo draslík.
Za účelem maximalizace výtěžků se dále při provádění tohoto vynálezu dává přednost použití alespoň asi 1 molárního ekvivalentu pomocné báze a ~0R. Pokud “OR také působí jako báze (tj. není přítomna žádná pomocná báze), potom jsou přednostně přítomny alespoň asi 2 ekvivalenty -0R. Zachycovací činidlo je účelně přítomno v množství alespoň 1 ekvivalentu (přednostně alespoň 2 ekvivalentů).
Ve zvláště přednostním provedení tohoto vynálezu je překvapivě možno získat sloučeniny obecného vzorce I v kvalitě klinického materiálu, takže nevznikne potřeba následných purifikačních stupňů.
Teplota při reakci sloučenin obecného vzorce III a IV na sloučeninu obecného vzorce I (jako je odpovídající tvorba sloučeniny vzorce IA a IB) je přednostně alespoň asi • ·
80°C, výhodněji asi 80 až asi 1300C, ještě výhodněji asi 100 až asi 130°C a nejvýhodněji asi 115 až asi 125°C. Těchto teplot lze také použít při konverzi sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I, ačkoliv se pravděpodobně může použít teplot nižších (například asi 60°C), jelikož nedochází k žádné cyklizaci.
Reakční teplota, která je dosažitelná při provádění konverze sloučenin obecného vzorce II a III na sloučeniny obecného vzorce I závisí na rozpouštědle, povaze ~0R a X. Když X představuje alkoxyskupinu a rozpouštědlem je ROH, XH (jako alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku) se přednostně odstraňuje azeotropicky (reakční nádoba samozřejmě musí být přizpůsobena pro oddestilování azeotropické směsi) s ROH v průběhu reakce při teplotě varu azeotropické směsi XH a ROH. Tak lze výtěžek a kvalitu konečného produktu ještě dále zlepšit. Například (když X představuje alkoxyskupinu) se konverze sloučeniny vzorce IIA, IIIA nebo IVA na sloučeninu vzorce. IA přednostně provádí při teplotě varu azeotropické směsi alkoholu (tj. XH, přednostně ethanolu) a 2-methoxyethanolu.
Dále jsou popsána přednostní provedení tohoto vynálezu:
1) Syntéza sloučeniny vzorce IA reakcí sloučeniny vzorce IIA nebo IIIA:
a) s 2-methoxyethanolem a pomocnou bází, popřípadě v inertním rozpouštědle a za přítomnosti zachycovacího činidla; nebo
b) se sloučeninou ZO(CH2)2OCH3 a pomocnou bází ve 2-methoxyethanolu nebo inertním rozpouštědle nebo obou těchto látkách za přítomnosti zachycovacího činidla; nebo • · • · • ·
c) se sloučeninou ZO(CH2)2OCH3 a 2-methoxyethanolem nebo inertním rozpouštědlem nebo oběma těmito látkami za přítomnosti zachycovacího činidla.
Zachycovacím činidlem je přednostně sloučenina obecného vzorce CH3O(CH2)2OC(O)W nebo CH3OC(O)W, kde C(O)W představuje zbytek karboxylové kyseliny (přednostně stericky bráněné).
2. Syntéza sloučeniny vzorce IB reakcí sloučeniny vzorce IIB nebo IIIB
a) se sloučeninou (R)-CH3OCH2CH(CH3)0H a pomocnou bází popřípadě v inertním rozpouštědle a za přítomnosti zachycovacího činidla; nebo
b) se sloučeninou (R)-CH3OCH2CH(CH3)0Z a pomocnou bází ve sloučenině (R)-CH3OCH2CH(CH3)0H nebo inertním rozpouštědle nebo obou těchto látkách za přítomnosti zachycovacího činidla; nebo
c) se sloučeninou (R)-CH3OCH2CH(CH3)0Z a (R)-CH3OCH2CH(CH3)0H nebo inertním rozpouštědlem nebo oběma těmito látkami za přítomnosti zachycovacího činidla.
Zachycovacím činidlem je přednostně sloučenina obecného vzorce (R)-CH3OCH2CH(CH3)OC(O)W nebo CH3OC(O)W, kde C(O)W představuje zbytek karboxylové kyseliny (přednostně stericky bráněné).
Za účelem maximalizace výtěžků se dále při provádění tohoto vynálezu dává přednost použití alespoň asi 1 molárního ekvivalentu pomocné báze a OR. Pokud “OR také působí jako báze (tj. není přítomna žádná pomocná báze), potom jsou přednostně přítomny alespoň asi 2 ekvivalenty • · • · ··· ··· ···· ···· · · · · · · · • ······· ······· · · -0R. Za účelem maximalizace výtěžků sloučenin vzorce IA a IB se tedy s výhodou používá alespoň 1 ekvivalentu zachycovacího činidla (přednostně alespoň 2 ekvivalentů). Při provádění způsobu popsaného výše v odstavci la) se přednostně používá alespoň asi 2 molárních ekvivalentů (výhodněji asi 2,2 molárního ekvivalentu) báze a alespoň 1 molárního ekvivalentu (výhodněji alespoň asi 2,5 molárního ekvivalentu) zachycovacího činidla, vztaženo na substrát, Při provádění způsobu popsaného výše v odstavci lb) se přednostně používá alespoň asi 1 molárního ekvivalentu pomocné báze, zachycovacího činidla a sloučeniny vzorce ZO(CH2)2OCH3< vztaženo na substrát (výhodněji alespoň asi 1,2 ekvivalentu pomocné báze a alespoň asi 2,5 ekvivalentu zachycovacího činidla). Při provádění způsobu popsaného výše ve stupni 1 c) se přednostně používá alespoň asi 2 molárních ekvivalentů sloučeniny vzorce ZO(CH2)2OCH3 a alespoň asi 1 ekvivalentu zachycovacího činidla, vztaženo na substrát (výhodněji alespoň asi 2 ekvivalentů sloučeniny vzorce ZO(CH2)2OCH3 a alespoň asi 2,5 ekvivalentu zachycovacího činidla).
Sloučeniny vzorců III, IIIA a IIIB, lze získat ze snadno dostupných výchozích látek, například způsobem znázorněným v následujících reakčních schématech. V reakčním schématu 1 je znázorněna výroba sloučenin obecného vzorce I, ve schématu 2 je znázorněna výroba sloučeniny vzorce IA a ve schématu 3 sloučeniny vzorce IB.
Při postupu podle schématu 1 se připraví meziprodukt obecného vzorce VI nebo jeho sůl ze sloučeniny obecného vzorce VIII, přičemž konkrétní provedení je závislé na odstupující skupině X.
Sloučeniny obecného vzorce VI nebo jejich soli, kde X představuje arylsulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonyloxyskupinu • · • · s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, perfluorlakanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kvarterní amoniumalkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo halogensulfonyloxyskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VII, kde Y představuje hydroxyskupinu a V představuje hydroxyskupinu a vhodného derivatizačního činidla, konkrétněji vhodného sulfonylačního činidla, jako arylsulfonylhalogenidu, alkylsulfonylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlku, perfluoralkylsulfonylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku, kvarterní amoniumalkylsulfonylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, halogensulfonylhalogenidu, nebo vhodného arylačního činidla, jako arylhalogenidu, nebo vhodného acylačního činidla, jako perfluoralkanoylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku, například ve vhodném rozpouštědle. Přednostním halogenidovým substituentem ve výše uvedených sloučeninách je chlor a reakce se přednostně provádí za přítomnosti báze. Sloučeniny obecného vzorce VII, kde Y představuje hydroxyskupinu a V představuje hydroxyskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VIII a hydrolyzačního činidla, přednostně hydroxidové báze (nejvýhodněji 2 molárních ekvivalentů), výhodněji hydroxidu kovu, jako hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako vodě. Kov hydroxidové báze může mít význam definovaný výše pro Z (ve sloučenině obecného vzorce ZOR). Toto se vztahuje rovněž na jiné reakce znázorněné v reakčních schématech 1, 2 a 3, při nichž se používá hydroxidové báze/hydrolyzačního činidla. Ačkoliv za použití hydrolyzačního činidla obvykle dojde k zavedení hydroxidu v D a P, mohou být přítomny určité chránící skupiny, jejichž použití spadá do rozsahu tohoto vynálezu, které nemohou být hydrolyzovány. V tomto případě je možno použít separátního deprotekčního činidla. Sloučeniny obecného vzorce VI, kde X představuje chlor, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VII, kde Y představuje • · • · • · · · · · ······ chlor a V představuje skupinu P (jako ethoxyskupinu) (tj. vzorce VIII) a deprotekčniho činidla.
Přednostním deprotekčním činidlem, kterému se v souvislosti s tímto vynálezem dává přednost, je hydrolyzační činidlo, výhodněji hydroxidový nukleofil, s výhodou hydroxidová báze (ideálně 1 molární ekvivalent), jako hydroxid sodný, přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako vodě.
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde X představuje diazonium, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VII, kde Y představuje NH2 a V představuje hydroxyskupinu, a kyseliny dusité. Sloučeniny obecného vzorce VII, kde Y představuje NH2 a V představuje hydroxyskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VII, kde Y představuje NH2 a V představuje skupinu P, například ethoxyskupinu, a deprotekčniho činidla. Meziprodukt obecného vzorce VII, kde Y představuje NH2, V představuje skupinu P, například ethoxyskupinu, se připravují ze sloučenin obecného vzorce VIII a amoniačního činidla, jako amoniaku, ve vhodném rozpouštědle, jako vodě.
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde X představuje (diarylsulfonyl)aminoskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VII, kde Y představuje NH2 a V představuje hydroxyskupinu, a vhodného derivatizačního činidla, přednostně vhodného sulfonylačního činidla, jako arylsulfonylhalogenidu, předstnostně arylsulfonylchloridu (ideálně alespoň 2 molárních ekvivalentů), přednostně za přítomnosti báze (ideálně 2 molárních ekvivalentů báze), jako triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde X představuje skupinu OR, kterou je přednostně primární nebo sekundární alkoxyskupina s 1 až 6, výhodněji 1 až 4, atomy uhlíku, je • · • · · · · · ······ možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VII, kde Y představuje primární nebo sekundární alkoxyskupinu s 1 až 6, výhodněji 1 až 4, atomy uhlíku, a V představuje skupinu P, jako ethoxyskupinu, a deprotekčního činidla. Sloučeniny obecného vzorce VII, kde Y představuje primární nebo sekundární alkoxyskupinu s 1 až 6, výhodněji 1 až 4, atomy uhlíku, a V představuje skupinu P, jako ethoxyskupinu, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII za přítomnosti -OR, což je vhodný alkoxid s 1 až 6, výhodněji 1 až 4, atomy uhlíku, přednostně primární nebo sekundární alkoxid, jako ethoxid sodný, přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu. Nejvýhodněji skupina P představuje X, a X představuje alkoxyskupinu, což umožní vyhnout se transesterifikačním problémům.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IX reakcí s aminem obecného vzorce NH(R3)(R4) popřípadě za přítomnosti doplňkové báze (tj. báze odlišné od NH(R3)(R4)), přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu. D ve sloučeninách obecného vzorce VIII a IX představuje chlor nebo brom. Pokud se použije doplňkové báze, potom tato báze nereaguje se sulfonylchloridovým zbytkem (například oxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan kovu), nebo se sulfonylchloridovým zbytkem reaguje takovým způsobem, aby zůstal aktivován k nukleofilnímu ataku (například terciární amin, jako triethylamin). Amin obecného vzorce NH(R3)(R4) může také působit jako báze, a v tomto případě je přítomen přednostně v množství více než 1 ekvivalentu, výhodněji asi 2 či více ekvivalentů.
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce X za přítomnosti chloračního nebo bromačního činidla, jako thionylchloridu nebo thionylbromidu, výhodněji za přítomnosti katalyzátoru halogenace, ještě výhodněji thionylchloridu nebo thionylbromidu za • · přítomnosti dimethylformamidu. Thionylchlorid nebo thionylbromid také může působit jako rozpouštědlo; reakce se však přednostně provádí v jiném vhodném rozpouštědle, jako toluenu. V tomto případě je třeba použít pouze stechiometrických množství thionylchloridu/thionylbromidu, přednostně alespoň 2 molárních ekvivalentů, výhodněji alespoň 5 molárních ekvivalentů.
Čtyřistupňovou konverzi sloučenin obecného vzorce X na sloučeniny obecného vzorce VI (konkrétněji sloučeniny vzorce XA na sloučeninu vzorce VIA a sloučeniny vzorce XB na sloučeninu vzorce VIB) je možno provést v jediném souhrnném stupni, bez izolace meziproduktů, za použití stejného rozpouštědla (zde je označováno jako souhrnné rozpouštědlo).
V případě, že X představuje alkoxyskupinu, je tedy konverzi sloučenin obecného vzorce X na sloučeniny obecného vzorce VI možno provádět souhrnně za použití jediného rozpouštědla, jako je inertní organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, výhodněji uhlovodíkovém rozpouštědle, jako jsou toluen, xyleny, anisol, chlorbenzen, hexan, heptan, oktan, nonan, děkan, cyklohexan, methylcyklohexan, nebo etheru, jako je dibutylether, difenylether, nebo ketonu, jako je methylisobutylketon nebo methylethylketon, nebo esteru, jako je ethylacetát, butylacetát, nebo dimethylformamidu. Ještě výhodněji v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako toluenu, xylenech, anisolu, chlorbenzenu, oktanu, nonanu, děkanu nebo methylcyklohexanu, nebo etheru, jako dibutyletheru, difenyletheru, nebo esteru, jako ethylacetátu nebo butylacetátu.
V ještě výhodnějším provedení je souhrnným rozpouštědlem toluen.
Meziprodukt obecného vzorce X se připravuje ze sloučeniny obecného vzorce XI nebo její soli za přítomnosti ochranotvorného činidla, které vytvoří chránící skupinu P karboxylové kyseliny (tj. za vzniku skupiny -COP). Takovým • · · • · · · • · · · · • ······· ochranotvorným činidlem je přednostně esterifikačni činidlo, za jehož použití vzniká ester karboxylové kyseliny (například když P představuje alkoxyskupinu a ochranotvorným činidlem je alkohol), jako ester karboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, který se přenáší přes reakce a je hydrolyzován za bázických podmínek na karboxylovou funkční skupinu sloučeniny obecného vzorce VI. Nejvýhodnějším esterifikačním činidlem je ethanol. Může být vhodné použít přídavného rozpouštědla, jako toluenu.
Meziprodukt obecného vzorce XI vzniká z 2-hydroxynikotinové kyseliny nebo její soli za přítomnosti oxidu sírového (S03) (ideálně alespoň 1 molárního ekvivalentu S03), například za použití S03 v aprotickém rozpouštědle (například nitrobenzenu, nitromethanu, 1,4-dioxanu, dichlormethanu) nebo v minerální kyselině jako rozpouštědle (například kyselině sírové) nebo v kapalině karboxylové kyselině jako rozpouštědle (například kyselině octové) nebo tetrahydrof uranu nebo heptanu. Ještě výhodněji je sulfonylačním činidlem oleum (S03 v kyselině sírové), jako asi 20% až 30% oleum.
Sloučenina obecného vzorce III vzniká reakcí meziproduktu obecného vzorce VI a sloučeniny obecného vzorce V za přítomnosti kopulačního činidla, jako N,N'-karbonyldiimidazolu, a vhodného rozpouštědla, jako ethylacetátu.
Sloučeniny obecného vzorce V se připravují způsobem ilustrovaným dále v příkladu la až lf (tj. na příkladu přípravy sloučeniny vzorce VA).
Ve schématu 2 je ilustrováno přednostní provedení přípravy sloučeniny vzorce VIA, kde X představuje alkoxyskupinu (a tak Y ve sloučenině vzorce VIIA představuje X), výhodněji primární nebo sekundární alkoxyskupinu s 1 až 6 *· · «· · atomy uhlíku, jako ethoxyskupinu. Při postupu podle schématu 2 je však možno použít i jiných odstupujících skupin.
Při postupu podle schématu 2 se meziprodukt vzorce VIA připravuje ze sloučeniny vzorce VIIA odstraněním chránící skupiny P deprotekčním činidlem, výhodně zmýdelněním za přítomnosti hydrolyzačního činidla (jak je definováno při popisu postupu podle schématu 1), jako hydroxidu sodného, přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako vodě a toluenu.
Meziprodukt vzorce VIIA se připravuje ze sloučeniny vzorce VIIIA za přítomnosti vhodného alkoxidu s 1 až 6 atomy uhlíku (jako primárního nebo sekundárního alkoxidu), přednostně alkoxidu kovu, kde kov Z je definován výše v souvislosti se sloučeninou vzorce ZOR, jako ethoxidu sodného, přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu nebo XH, kde X má výše uvedený význam. D ve sloučeninách vzorce XIIIA a IXA představuje chlor nebo brom.
Meziprodukt vzorce VIIIA se připravuje ze sloučeniny vzorce IXA reakcí s N-ethylpiperazinem za přítomnosti báze, jako triethylaminu, přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu.
Meziprodukt vzorce IXA se připravuje ze sloučeniny vzorce XA za přítomnosti chloračního nebo bromačního činidla definovaného v popisu stejného stupně postupu podle schématu 1, nejvýhodněji thionylchloridu nebo bromidu/dimethylformamidu.
Meziprodukt vzorce XA se připravuje ze sloučeniny vzorce XI za přítomnosti činidla, které tvoří chránící skupinu P karboxylové kyseliny (tj. za vzniku skupiny -COP) jak je definována výše. Ve výhodnějším provedení je esteri• » • · · » ·· · *· ·♦ • 9 · Φ Φ · Φ * » * · Φ Φ · ·· ««·«*»« * 4 φ · · Φ · * · · ·* ·· > »99999 fikačním činidlem ethanol. Může být vhodné použit přídavného rozpouštědla, jako toluenu.
Meziprodukt vzorce XI se připravuje z 2-hydroxynikotinové kyseliny reakcí se sulfonylačním činidlem (definovaným výše), jako 20% až 30% oleem.
Čtyřstupňovou konverzi sloučeniny vzorce XA na sloučeninu vzorce VIA je rovněž možno provádět souhrnně (jak je uvedeno výše), bez izolace meziproduktů, za použití stejného rozpouštědla. Seznam rozpouštědel uvedený při popisu postupu podle schématu 1 lze přímo aplikovat na tento případ. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je toluen.
Například po vzniku sloučeniny vzorce IXA je přebytek chloračního/bromačního činidla možno azeotropicky oddestilovat při teplotě varu azeotropické směsi uvedeného činidla a souhrnného rozpouštědla. Po vzniku sloučeniny vzorce Vlila je vytvořenou HBr/HCl (tj. HD) sůl možno vymýt (vodou) nebo odfiltrovat z reakční nádoby a zbytek vodného rozpouštědla azeotropicky odpařit s malým množstvím souhrnného rozpouštědla. Pokud je při výrobě sloučeniny vzorce VIIA alkoxid použitý pro zavedení X rozpuštěn v rozpouštědle (jako ethanolu), je toto rozpouštědlo rovněž možno odstranit před tvorbou sloučeniny vzorce VIA azeotropickou destilací s malým množstvím souhrnného rozpouštědla, čímž se usnadní izolace. Pokud se použije pevného alkoxidu, není tento azeotropický stupeň nutno provádět.
Nejvýhodnějším souhrnným rozpouštědlem pro všechny souhrnné stupně podle schématu 1 a zejména schémat 2 a 3 je toluen.
Sloučenina vzorce IIIA vzniká reakcí meziproduktu vzorce VIA s 4-amino-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol• · «· · · · ····
-3-karboxamidem (sloučeninou vzorce VA) za přítomnosti kopulačního činidla, jako hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, a pokud je to žádoucí, také za přítomnosti báze a/nebo akcelerátoru. Podle jednoho příkladu kopulačního systému se nejprve aktivuje karboxylová funkční skupina sloučeniny vzorce VIA za použití molárního ekvivalentu činidla, jako N,N'-karbonyldiimidazolu (jako kopulačního činidla) ve vhodném rozpouštědle, například ethylacetátu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 80°C, a poté následuje reakce intermediárního imidazolidu se sloučeninou vzorce IXA při teplotě od asi 35 do asi 80°C. Podle druhého příkladu je možno meziprodukt vzorce VIA kopulovat s pyrazolem vzorce VA za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu, triethylaminu a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.
Sloučeninu vzorce IB (schéma 3), kde X také představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (přednostně primární nebo sekundární alkoxyskupinu, jako ethoxyskupinu), je možno připravit podobným způsobem jako odpovídající sloučeninu vzorce IA. Reakční činidla apod., kterých se využívá při postupu podle schématu 2 lze také přímo aplikovat na postup podle schématu 3.
Soli sloučenin uvedených ve schématech 1 až 3 se v souladu s tímto vynálezem mohou připravovat tak, že se daná sloučenina převede na svou sůl (buď in šitu nebo v odděleném stupni). Například je možno připravovat adiční soli sloučenin obecných vzorců VI a XI s bázemi, což je v souladu s tímto vynálezem. V souladu s vynálezem je také možno připravovat adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I (konkrétněji vzorce IA a IB) s kyselinami je například možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce I nechá « · •· · ·· · ······ reagovat s ekvimolárním množstvím nebo nadbytkem kyseliny. Sůl je poté možno vysrážet z roztoku nebo ji izolovat filtrací či odpařením rozpouštědla za použití obvyklých postupů. Obvyklé soli, kterých je možno použít při postupu podle schémat 1 až 3, jsou uvedeny v PCT/IB99/00519. Jako příklady solí sloučenin vzorce IA a IB je možno uvést p-toluensulfonátové a benzensulfonátové soli.
Chrániči skupiny, které jsou vhodné pro účely tohoto vynálezu, je možno nalézt v publikaci Protecting Groups, ed. P. J. Kocienski, Thieme, New York, 1994 (chránící skupiny karboxyskupiny - viz zejména kapitolu 4, str. 118 až 254) a Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání,
T. W. Greene a P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience, 1991 (chránící skupiny karboxyskupiny viz zejména kapitolu 5).
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (la) Ethyl-3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylát
Ethanolický roztok ethoxidu sodného (21% hmotn.,
143 ml, 0,39 mol) se pod atmosférou dusíku přikape k míchanému ledem chlazenému roztoku diethyloxalátu (59,8 ml, 0,44 mol) v absolutním ethanolu (200 ml). Výsledný roztok se 15 minut míchá, načež se k němu přikape butan-2-on (39 ml, 0,44 mol). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a poté 6 hodin při 40°C. Chladicí lázeň se znovu přistaví a ke směsi se přikape ledová kyselina octová (25 ml, 0,44 mol). Výsledný roztok se 30 minut míchá • · při O‘C a přikape se k němu hydrát hydrazinu (20 ml, 0,44 mol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, při níž se udržuje 18 hodin a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (300 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (66,0 g). δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,70 (2H, q), 4,36 (2H, q), 6,60 (1H, s). LRMS: m/z 169 (M+l)+ (lb) 3-Ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Vodný roztok hydroxidu sodného (10M, 100 ml, 1,0 mol) se přikape k míchané suspenzi titulní sloučeniny z příkladu 4a (66,0 g, 0,39 mol) v methanolu. Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Chladná reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem asi 200 ml a zředí vodou (200 ml). Vodná směs se promyje toluenem (3 x 100 ml). Výsledná vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Shromáždí se bílá sraženina, která se odsaje do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (34,1 g). δ (DMSO-dg): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s) (lc) 3-Ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Dýmavá kyselina sírová (17,8 ml) se přikape k míchané ledem chlazené dýmavé kyselině dusičné (16,0 ml). Výsledný roztok se zahřeje na 50°C a po částech během 30 minut, kdy se teploda udržuje pod 60°C, se k němu přidá 3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina. Reakční roztok se 18 hodin zahřívá na 60°C, nechá zchladnout a nalije na led. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (64 %). δ (DMSO-dg): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s) • · ··> · · · · · · * ···· ···· « · · (ld) 3-Ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamid
Roztok titulní sloučeniny z příkladu lc (15,4 g, 0,077 mol) v thionylchloridu (75 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Chladná reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s tetrahydrofuranem (2 x 50 ml) a poté suspenduje v tetrahydrofuranu (50 ml).
Na vzniklou suspenzi se za míchání a chlazení ledem 1 hodinu působí amoniakem. Ke vzniklé směsi se přidá voda (50 ml) a vodná směs se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s vodou a odsaje do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (90 %) ve formě bílé pevné látky, δ (DMSO-dg): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s). LRMS: m/z 1785 (M+l)+ (ld) 5-Ethyl-4-nitro-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid
Uhličitan česný (1,414 kg, 4,34 mol) se přidá k suspenzi titulní sloučeniny z příkladu (ld) (800 g, 4,34 mol) v acetonitrilu (51). Výsledná směs se zahřeje na 60°C a přidá se k ní 2-chlormethylpyridin (664,7 g, 5,23 mol). Reakční směs se 7 hodin zahřívá na 70°C, načež se k ní přidá voda (9,5 litru). Vodná směs se ochladí na 10°C. Granulací této směsi se získá sraženina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se 3-ethyl-4-nitro-l-(pyridin-2-yl)methylpyrazol-5-karboxamid (367 g). K filtrátu se přidá chlorid sodný (1,58 kg) a výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem (4 x 1,75 litru). Ze spojených organických extraktů se oddestiluje asi 10 litrů rozpouštědla. K horkému (69 až 76°C) roztoku se během 35 minut přidá toluen (5,6 litru) a vzniklá směs se nechá zchladnout. Výsledná suspenze se nechá granulovat 30 minut při teplotě nižší než 10°C a poté přefiltruje. Pevná látka se promyje směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 50 : 50 (600 ml) a vysuší při 60°C. Získá • · · ·· · ······ se sloučenina uvedená v nadpisu (624 g, 52 %) ve formě světle hnědé pevné látky, δ (DMSO-dg): 1,08 (3H, t), 3,02 (2H, q), 5,53 (2H, s), 7,34 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,82 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,52 (1H, d). LRMS: m/z 276 (M+l)+ (lf) 4-Amino-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (sloučenina vzorce VA)
Směs Lindlarova katalyzátoru (2 g) a titulní sloučeniny z příkladu le (20 g, 72,7 mmol) v ethanolu (160 ml) se 48 hodin hydrogenuje za tlaku 345 kPa při 50°C, poté ochladí a přefiltruje. Filtrát se spojí s kapalinou (50 ml) získanou promytím filtrační vrstvy ethanolem denaturovaným methanolem (IMS) a zkoncentruje za sníženého tlaku na objem 100 ml. Zbývající ethanol se oddestilovává a nahrazuje ethylacetátem, dokud se v hlavě kolony nedosáhne 77°C. Ochlazená směs se nechá granulovat při 4°C, přefiltruje a produkt se vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (13,17 g, 73 %) ve formě světle hnědé pevné látky, δ (DMSO-d6): 0,90 (3H, t), 2,54 (2H, q), 4,48 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,89 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,50 (1H, d). LRMS: m/z 246 (M+l)+ (lg) 2-Hydroxy-5-sulfonikotinová kyselina (sloučenina vzorce XIA)
2-Hydroxynikotinová kyselina (27 kg, 194,2 mol) se po částech během 1 hodiny při 50°C přidá ke 30% oleu (58,1 kg), přičemž vlivem exotermické reakce dojde ke zvýšení teploty na 82°C. Reakční směs se dále zahřeje na 140C a při této teplotě udržuje 12 hodin. Poté se obsah reaktoru ochladí na 15°C a přefiltruje. Filtrační koláč se při teplotě místnosti resuspenduje v acetonu (33 kg). Vzniklá suspenze se přefiltruje a produkt se vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (35,3 kg, 83 %) ve formě bílé pevné látky.
Rozklad při 273°C. δ (DMSO-dg): 7,93 (1H, d), 8,42 (1H, d) . m/z (nalezeno: 220 [M+H]+, 100%, CgHgNOgS vypočteno: 220).
(lh) Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinoát (sloučenina vzorce XA)
2-Hydroxy-5-sulfonikotinová kyselina (XIA) (500 g, 2,28 mol) se za míchání a zahřívání na 80°C rozpustí v ethanolu (2,5 litru). Po 30 minutách se z roztoku oddestiluje 0,5 litru rozpouštědla a ke směsi se přidá čerstvý ethanol (0,5 litru). Vzniklá směs se znovu zahřeje na 80°C a po dalších 60 minutách se oddestiluje 1,0 litru rozpouštědla a ke směsi se přidá čerstvý ethanol (1,0 litru). Vzniklá směs se znovu zahřeje na 80°C a po dalších 60 minutách se z ní oddestiluje 1,0 litru rozpouštědla. Reakční směs se ochladí na 22°C a 16 hodin míchá. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje ethanolem (0,5 litru) a suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (416 g, 74 %) ve formě bílé pevné látky. Rozklad při 237°C. δ (DMSO-dg): 1,25 (3H, t), 4,19 (2H, q), 7,66 (1H, d), 8,13 (1H, d). m/z (nalezeno: 248 [M+H]+, 100 %, CgH10NOgS vypočteno: 248). 8,14 (li) Ethyl-2-chlor-5-chlorsulfonylnikotinoát (sloučenina vzorce IXA)
Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinoát (sloučenina vzorce XA) (24,7 g, 0,1 mol) se za míchání suspenduje v thionylchloridu (238 g, 2,0 mol) a dimethylformamidu (1,0 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní většina thionylchloridu. Zbytkový thionylchlorid se odstraní azeotropickou destilací s toluenem. Získá se surová titulní sloučenina (30,7 g, 108 %) ve formě žlutého oleje, δ (CDClg): 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (1H, d), 9,09 (1H, d). Tohoto produktu se použije přímo v následujícím stupni.
• · • · • · · · · · v · · · · · · • · a a · · a · ·· (lj) Ethyl-2-chlor-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoát (sloučenina vzorce VIIIA)
Surový ethyl-2-chlor-5-chlorsulfonikotinoát (sloučenina vzorce IXA) (30,7 g, předpoklad 0,1 mol) se za míchání rozpustí v ethylacetátu (150 ml). Vzniklý roztok se ochladí ledem a opatrně se k němu během 30 minut přidá roztok N-ethylpiperazinu (11,4 g, 0,1 mol) a triethylaminu (22,5 g, 0,22 mol) v ethylacetátu (50 ml), přičemž se vnitřní teplota udržuje pod 10°C. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá zahřát na 22°C a 1 hodinu míchá. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surová titulní sloučenina (37,1 g, 103 %) ve formě surové žluté pryskyřice, δ (CDC13): 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, q), 8,40 (1H, d), 8,80 (1H, d). m/z (nalezeno 362 [M+H]+,
100 %. C14H21C1N3O4S vypočteno: 362).
(lk) Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoát (sloučenina vzorce VIIA, kde X = OEt)
Roztok ethyl-2-chlor-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonylJnikotinoátu (sloučeniny vzorce VIIIA) (36,1 g, 0,1 mol) v ethanolu (180 ml) se za míchání ochladí na 10°C a po částech se k němu přidá ethoxid sodný (10,2 g, 0,15 mmol). Během přídavku se teplota udržuje pod 20°C. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí, načež se z ní odfiltruje sraženina. K filtrátu se přidá voda (180 ml) a vodná směs se 1 hodinu zahřívá na 40°C. Ethanol (180 ml) se oddestiluje za okolního tlaku a výsledný vodný roztok se nechá zchladnout na teplotu okolí. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (12,6 g, 34 %) ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 66 až 68°C. δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,41 (2H, ·«· ··· · · ♦ ···· ···· · · · « ······· ·····«· · · • Λ · · » ♦ ·«····
q), 2,52 (4Η, m), 3,08 (4Η, m) , 4,38 (2Η, q), 2,57 (2Η, q), 8,38 (1Η, d), 8,61 (1H, d). m/z (nalezeno: 372 [M+H]+, 100 %. C16H26N3O5S vypočteno: 372) (ll) 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinová kyselina (sloučenina vzorce VIA, kde X = OEt)
Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoát (sloučenina vzorce VIIA) (10,2 g, 0,0275 mol) se rozpustí v toluenu (50 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá roztok hydroxidu sodného (1,1 g, 0,0275 mol) ve vodě (20 ml). Tato dvoufázová směs se intenzivně míchá přes noc při teplotě místnosti. Vodná fáze se oddělí a její pH se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové nastaví na 5,6. Vysrážený produkt se 15 minut za chlazení ledem míchá s vodou, odfiltruje, promyje vodou a suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 207°C. δ (CDC13):
1.25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, m),
3.25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (nalezeno: 344 [M+H]+, 100 %. ci4H22N3°5s vypočteno 344).
Tento stupeň (11) již byl popsán dříve, v přihlášce PCT/IB/00519, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu, s dosaženým výtěžkem 88 %.
(lm) N-[3-Karbamoyl-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid (sloučenina vzorce IIIA, kde X = OEt)
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinová kyselina (sloučenina vzorce VIA) (0,875 kg, 2,55 mol) a poté ethylacetát (7 litrů, 8 ml/g) se předloží do reakční náedoby. Za atmosférického tlaku se oddestilují 2 ml/g, aby • · · · · » · se zajistilo, že reakční systém bude suchý. Reakční suspenze se pod atmosférou dusíku ochladí na teplotu místnosti a v jedné dávce se k ní přidá karbonyldiimidazol (0,43 kg,
2,65 mol). Vzniklá suspenze se zahřeje na 35°C a při této teplotě udržuje půl hodiny. Reakční směs se dále zahřeje na 45 až 50°C, při této teplotě udržuje další půl hodiny, a poté za míchání 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Poté, co se potvrdí dokončení tvorby imidazolidu, se reakční směs pod atmosférou dusíku ochladí na 45 až 50°C a před opětovným zahřátím ke zpětnému toku se k ní v jedné dávce přidá 4-amino-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (sloučenina vzorce VA) (0,59 kg, 2,42 mol) a za atmosférického tlaku se oddestiluje další 1 ml/g. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě zpětného toku, ochladí na 10 až 15°C a 1 hodinu nechá granulovat. Výsledná suspenze se přefiltruje a promyje ethylacetátem a suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,252 kg, 90,7 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 178 až 179°C.
| δ (CDC13 (2H, q), | ): 1,04 (3H, t), 1,06 (3H, t), 1,59 (3H, | t) , . 4, | 2, 78 | |||||
| 2,50 | (4H, | m), 2,90 | (2H, | q), 3,08 | (4H, m) | |||
| (2H, q), | 5,35 | (1H, | s), 5,48 | (2H, | s), 6,68 | (1H, s) | , 6, | 92 |
| (1H, d), | 7,22 | (1H, | m), 7,65 | (1H, | m), 8,58 | (1H, d) | , 8, | 64 |
| (1H, d), | 8,83 | (1H, | d). m/z | (nalezeno: 571 | [M+H]+, | 100 | % | |
| C26H35N8 | O5S vypočteno 571) |
(ln) 4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-l-ethylpiperazin (sloučenina vzorce IIA, kde X = OEt)
Do reakční nádoby se předloží roztok ethoxidu draselného (86 g, 0,25 mol, 24% hmotn. v ethanolu) a přidá se k němu ethanol (235 ml). K reakční směsi se za okolních podmínek přidá ethylacetát (10,8 g). N-[3-karbamoyl-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l34
-piperazinsulfonyl)nikotinamid (sloučenina vzorce IIIA) (70 g, 0,122 mol) se v jedné dávce přidá k rozpouštědlové směsi. Reakční směs se míchá za okolních podmínek, v uzavřené nádobě zahřeje na 120°C, přičemž se dosáhne vnitřního tlaku asi 343,5 až 412,2 kPa. Tlak se poté přívodem dusíku zvýší na asi 549,6 kPa. Reakční směs se 8 hodin míchá, poté ochladí a ethanol se za atmosférického tlaku oddestiluje na objem asi 720 ml (3 ml/g). K ethanolickému roztoku se přidá ethylacetát (840 ml) a objem se destilací za atmosférického tlaku sníží na 1920 ml (8 ml/g). Hodnota pH reakční směsi se přídavkem zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové upraví z asi 13 na 8. Tento přídavek se provede během asi 30 minut. Výsledná směs se 5 minut míchá, zahřeje na 50°C a oddělí se fáze. K ethylacetátové vrstvě se přidá voda (140 ml). Výsledná směs se míchá, zahřeje na 50°C a oddělí se fáze. Ethylacetátová fáze se během 2 hodin ochladí z 50°C na 0 až 5°C a míchá další hodinu. Pevná látka se odfiltruje, promyje ethylacetátem (3) (0 až 5°C) a suší za vakua při 60°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (83 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 178 až 180°C. δ (CDC13): 1,02 (3H, t),
| 1,30 | (3H, | t) , | 1,58 | (3H, | t) , | 2,41 | (2H, | q), | 2,55 | (4H, m), |
| 3,04 | (2H, | q), | 3,10 | (4H, | m), | 4,75 | (2H, | q), | 5,69 | (2H, s), |
| 7,10 | (1H, | d), | 7,22 | (1H, | m), | 7,63 | (1H, | m) , | 8,57 | (1H, d), |
| 8,63 | (1H, | d), | 9,02 | (1H, | d). | m/z | (nale: | zeno: | : 553 | [M+H], 100%. |
C26H32N8°4S vypočteno 553).
(lp) l-Ethyl-4-{5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl) -2H-pyrazolo [ 4,3-d]pyrimidin-5-yl ] -6- ( 2-methoxyethoxy)-3-pyridylsulfonyl]piperazin (sloučenina vzorce IA ze sloučeniny vzorce IIA, kde X = OEt)
4-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-l-ethylpiperazin (sloučenina vzorce IIA) (100 g, 0,18 mmol) se v jedné dávce přidá k 2-methoxyethanolu (600 ml).
• · ·
Reakční směs se 30 minut míchá za podmínek okolí, čímž se získá heterogenní směs. K této směsi se přidá 2-methoxyethylacetát (42,8 g, 0,36 mol). K reakční směsi se za míchání v jedné dávce přidá terc.butoxid draselný (30,52 g, 0,27 mol), přičemž dojde k exotermickému zvýšení teploty o 20 až 30°C. Reakční směs se míchá, dokud se teplota neustálí a poté zahřeje ke zpětnému toku (115 až 125°C) a při teplotě zpětného toku udržuje 15 minut. Teplota zpětného toku by měla být 123 až 125°C. Pokud tomu tak není, oddestilovává se rozpouštědlo, dokud se nedosáhne výše uvedeného rozmezí. Teplota zpětného toku se udržuje 4 hodiny, načež se reakční směs ochladí na 60C a zbývající rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje na objem 3 ml/g. Výsledný viskosní roztok se míchá a ochladí na teplotu okolí a přidá se k němu voda (533 ml). Vodná směs se míchá, čímž se získá homogenní roztok. Předem se smísí voda (266 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (25,82 g) a výsledná směs se během 1 hodiny přidá k reakční směsi, aby se její pH upravilo z asi 13 na asi 8. Výsledná směs se ochladí z teploty okolí na 0 až 5°C a při této teplotě míchá další hodinu. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou (200 ml) a suší za vakua při 60°C. Získá se sloučenina uvedená
| v nadpisu (98,12 g, 92,7 %) | ve formě | bílé | pevné látky |
| o teplotě tání 157 až 158°C. | δ (CDC1 | 3): 1 | ,02 (3H, t), 1,30 |
| (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,55 | (4H, m), | 3,03 | (2H, q), 3,12 |
| (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,85 | (2H, m), | 4,77 | (2H, m), 5,66 |
| (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,21 | (1H, m), | 7,63 | (1H, m), 8,57 |
| (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,97 | (1H, d). | (nalezeno: 583 [M+H]+, | |
| 100 %. C27H35NgO5S vypočteno | 583) . | ||
| P ř í k | lad | 2 |
l-Ethyl-4-{5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-6-(2-methoxyethoxy)-3-pyridylsulfonyl]piperazin (sloučenina vzorce IA) • · • · ··· ··· «»·· *··» · · · · · · « • ······» ······· · · «· · » » · ······ z N-[3-karbamoyl-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamidu (sloučeniny vzorce IIIA, kde X = OEt)
N-[3-karbamoyl-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotin amid (sloučenina vzorce IIIA) (11,41 g, 0,02 mol) se pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k 2-methoxyethanolu (45 ml). Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě okolí a spláchnutím 2-methoxyethanolem (5 ml) se k ní přidá ethylpivalát (6,5 g, 0,05 mol). K míchané reakční směsi se po částech během 10 minut přidá terc.butoxid draselný (5,4 g, 0,048 mol), přičemž dojde k exotermii 20 až 50°C. Reakční směs se míchá, dokud se nedosáhne stálé teploty. Reakční směs ve formě čirého světle žlutého roztoku se zahřeje ke zpětnému toku (115 až 125°C) a při této teplotě udržuje 5 hodin. Zbývající rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku na objem 2 ml/g. Viskosní roztok se míchá, ochladí na teplotu okolí a přidá se k němu voda (70 ml, 6 ml/g). Vodná směs se míchá, čímž vznikne homogenní roztok. Hodnota pH tohto roztoku se pomalým přidáváním zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové po dobu 1 hodiny upraví z asi 13 na 8.
Suspenze vysráženého produktu se chladí ledem a 1 hodinu nechá granulovat. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9,7 g, 83,3 %) ve formě bílé pevné látky
| o teplotě tání 157 | až 158°C. | δ (CDC1 (4H, m), | 3): 1,02 (3H, t), 1 | |||||
| (3H, | t) , | 2,40 | (2H, | q), | 2,55 | 3,03 | (2H, q), 3,12 | |
| (4H, | m), | 3,55 | (3H, | s) , | 3,85 | (2H, m), | 4,77 | (2H, m), 5,66 |
| (2H, | s) , | 7,10 | (1H, | d), | 7,21 | (1H, m), | 7,63 | (1H, m), 8,57 |
| (1H, | a), | 8,62 | (1H, | d), | 8,97 | (1H, d). | m/z | (nalezeno: 583 |
[M+H]+, 100 %. C27H35NgO5S vypočteno 583).
Výše uvedenou reakci je možno provést znovu za použití jiných činidel zachycujících hydroxid. Za použití • ·
2-methoxyethylacetátu (2,5 mol. ekv.) namísto ethylpivalátu bylo dosaženo 76,3% výtěžku a za použití 2-methoxypivalátu namísto ethylpivalátu bylo dosaženo 84,8% výtěžku.
Příklad 3 l-Ethyl-4-{5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-6-(2-methoxyethoxy)-3-pyridylsulfonyl]piperazin (sloučenina vzorce IA) z N-[3-karbamoyl-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamidu (sloučeniny vzorce IIIA, kde X = OEt)
N-[3-karbamoyl-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotin amid (sloučenina vzorce IIIA) (500 g, 0,876 mol) se pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá k 2-methoxyethanolu (2,5 litru, 5 ml/g). Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě okolí a po částech se k ní během 10 minut za míchání přidá terc.butoxid draselný. Při tom dojde k exotermii 20 až 50°C. Reakční směs se míchá, dokud se nedosáhne stálé teploty. Poté má směs podobu čirého světle žlutého roztoku. Spláchnutím 2-methoxyethanolem (0,3 litru) se k ní přidá ethylpivalát (285 g, 2,190 mol). Reakční směs se zahřeje ke zpětnému toku (115 až 125°C) a při této teplotě udržuje 6 hodin. Zbývající rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku na objem 2 ml/g. Viskosní roztok se míchá, ochladí na teplotu okolí a přidá se k němu voda (3 litry, 6 ml/g).
Vodná směs se míchá, čímž vznikne homogenní roztok. Hodnota pH tohoto roztoku se pomalým přidáváním zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové po dobu 1 hodiny upraví z asi 13 na 8. K okyselené směsi se přidá methylisobutylketon (3 litry) a výsledná směs se zahřeje na 55°C. Spodní vodná vrstva se oddělí a zbývající organická vrstva se promyje teplou vodou (500 ml). Objem organické vrstvy se destilací sníží o 1 litr.
• · ·«« ··· · · · · • · · · · · · · · · · • · ···· · · · ···· · · · · • · · ·· · ······
Výsledný roztok se ochladí na 50°C. Vyloučená sraženina se 1 hodinu nechá granulovat, odfiltruje, promyje methylisobutylketonem (1 litr) a suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (400,3 g, 78,4 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 157 až 158°C. δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,77 (2H,m), 5,66 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,21 (lH,m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,97 (1H, d). m/z (nalezeno: 583 [M+H]+, 100 %. C27H35N8O5S vypočteno 583).
Příklad 4
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonylJnikotinová kyselina (sloučenina vzorce IVA) - souhrnný způsob výroby v toluenu z ethyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinoátu (sloučeniny vzorce XA, kde X = OEt)
Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinoát (sloučenina vzorce XA) (441,5 g, 1,79 mmol) se rozpustí v toluenu (1,77 litru). Ke vzniklému roztoku se přidá thionylchlorid (1,06 kg, 8,93 mol) a dimethylformamid (71,3 ml). Míchaná suspenze se poté 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, čímž se získá žlutý roztok. Thionylchlorid (2,87 litru) se poté oddestiluje za současného přidávání toluenu (2,15 litru). Světle žlutý roztok se poté ochladí na 10°C a během 90 minut, kdy se teplota udržuje pod 10°C, se k němu přikape míchaný roztok N-ethylpiperazinu (198,9 g, 1,66 mol) a triethylaminu (392,2 g, 3,88 mol) v toluenu (700 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí, poté promyje vodou (2 x 700 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (2 x 350 ml). Toluenová fáze se vysuší azeotropickým oddestilováním 1750 ml, které se průběžně doplňují suchým toluenem (1750 ml). Výsledný hnědý roztok se ochladí na 10°C a po částech se k němu přidá ethoxid sodný (178,0 g), přičemž se teplota udržuje pod • · · ·
10°C. Reakční směs se poté míchá 1 hodinu při 10°C, nechá zahřát na teplotu okolí a 18 hodin míchá. K toluenové směsi se přidá hydroxid sodný (34,9 g) rozpuštěný ve vodě (1,5 litru). Dvoufázová směs se 18 hodin intenzivně míchá při 40°C, ochladí na teplotu okolí a oddělí se vodná fáze. Po přídavku koncentrované kyseliny chlorovodíkové do pH 3 se vysráží světle hnědá pevná látka, která se nechá 2 hodiny granulovat za chlazení ledem. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou (300 ml) a suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (338,4 g, 57,4 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 207°C. δ (CDC13): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (nalezeno: 344 [M+H]+, 100%. C14H22N3O5S vypočteno 344).
Příklad 5 (5a) N-[3-Karbamoyl-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)nikotinamid (sloučenina vzorce IVA)
5-(4-Ethyl-l-piperazinysulfonyl)-2-(2-methoxy)nikotinová kyselina (37,3 g, 0,1 mol), připravená z volné báze sloučeniny z preparativního postupu 29 PCT/IB99/00519, a poté ethylacetát (7 litrů, 8 ml/g) se předloží do reakční nádoby. Část ethylacetátu (2 ml/g) se oddestiluje, aby se zajistilo, že reakční systém bude suchý. Výsledná suspenze se pod atmosférou dusíku ochladí na teplotu místnosti a v jedné dávce se k ní přidá karbonyldiimidazol (16,87 g, 0,104 mol). Reakční suspenze se zahřeje na 35°C a 30 minut udržuje při této teplotě, poté se zahřeje na 45 až 50°C a dalších 30 minut udržuje při této teplotě, poté zahřeje ke zpětnému toku a za míchání 1 hodinu refluxuje. Po ověření úplnosti tvorby imidazolidu se reakční směs pod atmosférou dusíku ochladí na 40 až 43°C a v jedné dávce se k ní přidá • · • · · · · · • · · · · · · • ····· · · · ·
4-ainino-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (z preparativního postupu 40 PCT/IB99/00519, 0,59 kg, 2,42 mol). Reakční směs se znovu zahřeje ke zpětnému toku a za atmosférického tlaku se oddestiluje další 1 mg/g. Reakční směs se 20 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku a odpaří. Olejovitý zbytek během stání přes noc vykrystaluje. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (5 ml/g) a promyje vodou (5 ml/g). Organická vrstva se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (42 g, výtěžek 70 %) ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 145 až 148°C. δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,07 (3H, t), 1,64 (3H, s),
2.39 (2H, q), 2,51 (4H, t), 2,85 (2H, q), 3,09 (3H, t),
3.40 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,85 (2H, t), 5,34 (1H, s),
5,47 (2H,s), 6,68 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,64 (1H, d), 8,83 (1H, d), 10,48 (1H, s). m/z (nalezeno: 600,9 [M+H]+, 100 %. C27H36N8°6S vypočteno 600,7) (5b) l-Ethyl-4-{5-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-1,2-dihydro-6-(2-methoxyethoxy)-3-pyridylsulfonyl]piperazin (sloučenina vzorce IA)
N-[3-Karbamoyl-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)-2-(2-methoxythoxy)nikotinamid (4,1 g, 6,8 mmol), 3-methyl-3-pentanol (21 ml, 5 ml/g), terc.butoxid draselný (1,5 g, 13,6 mmol) a methoxyethylpivalát (2,18 g, 13,6 mmol) se v tomto pořadí předloží do reakční nádoby. Výsledný roztok se zahřívá ke zpětnému toku. Po 20 hodinách při teplotě zpětného toku se vzorek směsi podrobí kapalinové chromatografii, která ukáže, že vzniklo 70 % titulní sloučeniny (v souladu s referenčním standardem titulní sloučeniny, která se potvrdí LCMS) (nalezeno: 582,96, 100 %, C27H34NgO5S vypočteno 582,69).
• · · ·« · ·· ·· *·· · · * ···· • · » * · · · » ·« * • ·»····» ······· · » ·« · · · Λ ······
Příklad 6 (6a) 5-Ethyl-l-methyl-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid
Suspenze 3-ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamidu (100 mg, 0,54 mol) v acetonu (1 litr) se při teplotě místnosti smísí s uhličitanem draselným (150 g, 1,08 mol) ve vodě (0,7 litru). Výsledný žlutý roztok se smísí s methyljodidem (37 ml, 0,58 mol). Reakční směs se asi 48 hodin míchá a poté přefiltruje. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se zahodí a organická fáze se zkoncentruje, čímž dojde k vysrážení pevné látky. Vzniklá suspenze se ochladí, nechá granulovat a přefiltruje. Pevná látka se promyje acetonem (100 ml) a vysuší za vakua. Získá se bílá pevná látka (47,5 g, 39 %) o teplotě tání 188°C. δ (DMSO-dg): 1,19 (3H, t),
2,95 (2H, q), 3,85 (3H, s), 8,31 (2H, s br) m/z = 199 [M+H]+, C7H10N4O3 vypočteno 198,18 (6b) 4-Amino-5-ethyl-l-methyl-lH-pyrazol-3-karboxamid (sloučenina vzorce VB)
5-Ethyl-l-methyl-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid (1,0 kg, 5,05 mol) se přidá do 15 litrů IMS. Výsledná směs se přes noc hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 377,85 kPa za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (15% hmotn.). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Pevný zbytek se suspenduje v isopropylalkoholu (750 ml), výsledná suspenze se zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a přefiltruje. Pevný produkt se promyje isopropylalkoholem (1 litr) a suší přes noc za vakua. Získá se 529 g (84,5 %) špinavě bílé až růžové pevné látky o teplotě tání 155°C.
δ (CDC13): 1,19 (3H, t), 2,60 (2H, q), 3,76 (3H, d), 3,96 (2H, s), 5,27 (1H, s), 6,55 (1H, s). m/z = 169 [M+H]+. 100 C7H12N4° vypočteno 168,2 ·· · »« · »· » · · · ♦ · ··· ·»·· · < # ♦ · r · • » »*·· · · · ···· · · · · •« · · · · ►♦···· (6c) N-(3-Karbamoyl-5-ethyl-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid (sloučenina vzorce IIIB)
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinová kyselina (17,3 g, 0,05 mol) a poté ethylacetát (137 ml) se předloží do reakční nádoby. Část ethylacetátu (2 ml/g) se oddestiluje za atmosférického tlaku, aby se zajistilo, že reakční systém bude suchý. Výsledná suspenze se pod atmosférou dusíku ochladí na teplotu místnosti a v jedné dávce se k ní přidá 1,1-karbonyldiimidazol (8,51 g, 52,0 mmol) Reakční suspenze se zahřeje na 35°C a 30 minut udržuje při této teplotě, poté se zahřeje na 45 až 50°C a dalších 30 minut udržuje při této teplotě, poté zahřeje ke zpětnému toku a za míchání 30 minut refluxuje. Po ověření úplnosti tvorby imidazolidu se reakční směs pod atmosférou dusíku ochladí na 40 až 43°C a v jedné dávce se k ní přidá 4-amino-5-ethyl-l-methyl-lH-pyrazol-3-karboxamid (7,98 g, 47,5 mmol). Reakční směs se znovu zahřeje ke zpětnému toku a za atmosférického tlaku se oddestiluje další 1 mg/g. Reakční směs se 6 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku.
Výsledná suspenze se ochladí a 1 hodinu nechá granulovat při 10 až 15°C a přefiltruje. Pevná látka se opláchne 2% vodou v ethylacetátu (1,5 ml/g) a suší za vakua při 50°C. Získá se krystalická bílá pevná látka (21,2 g, 90,5 %) o teplotě tání 180°C. δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,24 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,54 (4H, t), 2,91 (2H, q), 3,12 (4H, t), 3,88 (3H, s), 4,79 (2H, q), 5,38 (1H, s), 6,67 (1H, s), 8,66 (1H, m), 8,86 (1H, m), 10,56 (1H, s). m/z 493,2 [M+H]+, 100 %. C21H31N7°5S vypočteno 493,5.
(6d) Benzensulfonátová sůl (R)-l-ethyl-4-[3-(3-ethyl-6,7-dihydro-2-methyl-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-(2-methoxy-l-methylethoxy)-5-pyridylsulfonyl]piperazinu (sloučenina vzorce IB) • 4
4« 4 • · · • · 4 » • · · · · ·
chirální
N-(3-Karbamoyl-5-ethyl-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid (20 g, 40,5 mmol) a (R)-2-hydroxy-3-methoxypropan (200 ml) se míchají v reakční nádobě pod atmosférou dusíku při teplotě okolí. Ke vzniklé směsi se po částech během 2 minut přidá terc.butoxid draselný (10,9 g, 97,2 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá ethylpivalát (15,4 ml, 0,1 mol) a reakční směs se zahřívá na 120°C. Rozpouštědlo se průběžně oddestilovává, přičemž se přidá další ethylpivalát (0,3 mol) a (R)-2-hydroxy-3-methoxypropan, aby se objem'rozpouštědla udržel na 200 ml. Po asi 9 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu okolí a zředí dichlormethanem (200 ml). Hodnota pH vzniklé směsi se pomalým přidáním 6M vodné kyseliny chlorovodíkové upraví na 8. K výsledné suspenzi se přidá voda (200 ml) a oddělí se organická fáze. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 150 ml). Spojené organické fáze se umístí do oddělené nádoby. Těkavé organické rozpouštědlo se odežene a nahradí ethylmethylketonem (200 ml). Vzniklá směs se 30 minut udržuje při 50°C. K výslednému roztoku se přikape benzensulfonová kyselina (7,7 g, 48,6 mmol) ve formě roztoku v ethylmethylketonu (80 ml). Reakční směs se 90 minut míchá při 80°C, načež se z ní oddestiluje ethylmethylketon (200 ml). Suspenze se ochladí na teplotu okolí a přes noc nechá granulovat. Produkt se odfiltruje, promyje ledově chladným ethylmethylketonem (50 ml) a suší za vakua. Získá se benzensulfonátová sůl (R)-l-ethyl-4-[3-(3-ethyl-6,7-dihydro-2-methyl-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyri44 ·« · • · ♦ • · · · • 9 9999
9 9 ·· « ·« « • · · • * # · • · · 9999
9 9
9 ·· 99 • 9 9 9
9 9
9 9
9 9
999 9 midin-5-yl )-2-( 2-methoxy-l-methylethoxy) -5-pyridylsulfcíny! Jpiperaz inu (24,0 g, 79 %) ve formě světle žluté pevné
| látky o teplotě tání 212 až | 214°C. δ | (CDC13): 1,16 | (3H, |
| 1,25 (3H, t), 1,31 (3H, d), | 2,77 (2H, | m), 2,93 (2H, | m), |
| 3,15 (4H, m), 3,25 (3H, s), | 3,54 (4H, | m), 3,82 (2H, | d) , |
| 4,02 (3H, s), 5,44 (1H, m), | 7,28 (3H, | m), 7,57 (2H, | m), |
| 8,36 (1H, m), 8,71 (1H, m), | 9,22 (1H, | s, br), 11,57 | (1H, |
| br). m/z nalezeno 517,91 [M- | -H]+ (C23H | 33N7O5S vypočteno |
519,63, v MS kromě volné báze fragmenty soli)
Výtěžek konečného produktu, sloučeniny vzorce IA, za použití činidla zachycujícího hydroxid je tedy velmi dobrý. Kromě toho se podle přednostního provedení vynálezu získá přímo látka, která je vhodné pro klinické použití.
Podle vynálezu je také možno připravit meziprodukty obecného vzorce VII a VI (konkrétněji vzorce VIIA, VIA a VIIB a VIB) z výchozích látek dostupných na trhu (2-hydroxynikotinové kyseliny) v lepším výtěžku než za použití odpovídající reakční sekvence popsané v PCT/IB99/00519. Například sloučenina obecného vzorce VII (kde P a X představuje OEt) se podle preparativního postupu 18 PCT/IB99/00519 získá ve výtěžku 14,5 % (tj. z reakční sekvence preparativních postupů 1, 3, 5, 7 a 18), zatímco podle tohoto vynálezu se stejná sloučenina získá ve výtěžku 23 % (viz příklady lg až lk). Ve výhodnějším provedení je podle tohoto vynálezu možno celou sekvenci nebo část reakční sekvence přípravy sloučenin obecného vzorce VII a VI provést souhrnně, čímž se dosáhne ještě lepšího výsledku. Tak se sloučenina obecného vzorce VI (kde X představuje OEt) připraví ve výtěžku 35 % (viz příklad 4). Zároveň je výroba podle tohoto vynálezu je bezpečnější a snáze proveditelná a v případě souhrnného způsobu také zahrnuje méně stupňů (a je časově méně náročná).
< · • ·
V přednostním provedení se sloučeniny obecného vzorce I a vzorce IA a IB připravují z nikotinové kyseliny způsoby znázorněnými ve schématech 1 až 3.
Přednostní aspekt tohoto vynálezu tedy představuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a vzorce IA a IB, při němž se nejprve nechá reagovat 2-hydroxynikotinová kyselina nebo její sůl za přítomnosti S03 v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-3-pyridylsulfonylových sloučenin obecného vzorce IR představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z cykloalkylskupiny se 3 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny, skupiny NR5R6, fenylskupiny, furylskupiny a pyridylskupiny; cykloalkylskupinu se3 až 6 atomy uhlíku; l-alkylpiperidylskupinu s 1 až4 atomy uhlíku v alkylové části; tetrahydrofurylskupinu nebo tetrahydropyranylskupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány halogenalkylskupinou;R1, který může být připojen ke kterémukoliv z obou atomů dusíku pyrazolového kruhu, představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylskupinou, skupinou Het nebo N-vázanou heterocyklickou skupinou zvolenou z piperidylskupiny a morfolinylskupiny, přičemž fenylskupina je popřípadě subtituována alkylsku• · • · · · · · pinou s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenalkylskupinou nebo halogenalkoxyskupinou; nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo halo nebo CN;oR představuje alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku; aHet představuje C-vázanou šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, popřípadě ve formě mono-N-oxidu, nebo C-vázanou pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující dva nebo tři atomy dusíku, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou NHR7, kde R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy atomy uhlíku;R3 a R4 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoři 4-R -piperazinylskupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě ve formě 4-N-oxidu;R a R představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou cykloalkylskupinou se 3 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří azetidinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu nebo morfolinylskupinu;O ,R představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxy, NR5R6, CONR5R6, fenylskupiny popřípadě • · · · · * · substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku benzodioxolylskupiny a benzodioxanylskupiny; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu;nebo jejich solí, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II, III nebo IVO (IV) kde X představuje odstupující skupinu a R1 až R4 mají výše uvedený význam;• · • · za přítomnosti _0R a činidla zachycujícího hydroxid nebo, v případě sloučeniny obecného vzorce IV, za přítomnosti pomocné báze a činidla zachycujícího hydroxid, tzn. že ~0R je nahrazen pomocnou bází.
- 2. Způsob podle nároku 1 pro výrobu pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-3-pyridylsulfonylových sloučenin vzorce IA nebo IBOMe vyznačující se tím, že zahrnuje reakci příslušné sloučeniny obecného vzorce IIA, IIIA nebo IVA a IIB, IIIB nebo IVB (IIIA) • · (IIIB) (IVB) za přítomnosti “OR a činidla zachycujícího hydroxid, nebo alternativně v případě sloučenin vzorce IVA a IVB, reakci za přítomnosti _OR a pomocné báze, přičemž OR v případě výroby sloučeniny vzorce IA představuje skupinu CH3O(CH2)2Oa v případě výroby sloučeniny vzorce IB OR představuje skupinu (R)-CH3OCH2CH(CH3)0-, a X ve sloučeninách vzorců IIA až IVA a IIB až IVB představuje odstupující skupinu.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že činidlem zachycujícím hydroxid je ester.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že činidlem zachycujícím hydroxid je ester obecného vzorceTOC(O)W kde OT představuje OR nebo zbytek stericky objemného alkoholu nebo nenukleofilního alkoholu nebo TOH představuje alkohol, který je možno azeotropicky odstranit během reakce a C(O)W představuje zbytek karboxylové kyseliny.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že X je zvolen ze souboru sestávajícího z arylsulfonyloxyskupiny, alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitro- nebo halogensubstituované benzensulfonyloxyskupiny, perfluoralkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované aroyloxyskupiny, perfluoralkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogenu; diazonia; primární a sekundární alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, oxonia, perchloryloxy, kvarterní amoniumalkylsulfonyloxyskupiny s l až 4 atomy uhlíku v alkylové části; halogensulfonyloxyskupiny; halonia a diarylsulfonylaminoskupiny.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t i m , že X představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že ~OR je přítomen spolu s pomocnou bází.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že pomocná báze je zvolena ze souboru sestávajícího ze stericky bráněných bází, hydridů kovů, oxidů kovů, uhličitanů kovů a hydrogenuhličitanů kovů.
• · · • « · • · * • · · • · · · - 52 - • · · · · · • · · · · · · t • · · • · * 9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u ; se t í m , že stericky bráněnou a stericky bráněného alkoholu nebo bází je aminu. sůl kovu - 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že se reakce provádí v inertním rozpouštědle nebo ROH nebo jejich směsi.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t i m , že rozpouštědlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z ROH, sekundárních nebo terciárních alkanolů se 4 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanolů se 3 až 12 atomy uhlíku, terciárních cykloalkanolů se 4 až 12 atomy uhlíku, sekundárních nebo terciárních (cykloalkyl)alkanolů se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanonů se 3 až 9 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethanu, 1,2-diethoxyethanu, diglyme, tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, toluenu, xylenu, chlorbenzenu, 1,2-dichlorbenzenu, acetonitrilu, dimethylsulfoxidu, sulfolanu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidin-2-onu, pyridinu a jejich směsí.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m , že rozpouštědlem je ROH.
- 13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 12, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IA vyrábí reakcí sloučeniny vzorce IIA nebo IIIA:a) s 2-methoxyethanolem a pomocnou bází, popřípadě v inertním rozpouštědle a za přítomnosti zachycovacího činidla; nebob) se sloučeninou ZO(CH2)2OCH3 a pomocnou bází ve 2-methoxyethanolu nebo inertním rozpouštědle nebo obou těchto látkách za přítomnosti zachycovacího činidla; neboc) se sloučeninou ZO(CH2)2OCH3 a 2-methoxyethanolem nebo inertním rozpouštědlem nebo oběma těmito látkami za přítomnosti zachycovacího činidla;kde Z představuje kov.
- 14. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 12, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IB vyrábí reakcí sloučeniny vzorce IIB nebo IIIBa) se sloučeninou (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH a pomocnou bází popřípadě v inertním rozpouštědle a za přítomnosti zachycovacího činidla; nebob) se sloučeninou (R)-CH3OCH2CH(CH3)0Z a pomocnou bází ve sloučenině (R)-CH3OCH2CH(CH3)0H nebo inertním rozpouštědle nebo obou těchto látkách za přítomnosti zachycovacího činidla; neboc) se sloučeninou (R)-CH3OCH2CH(CH3)0Z a (R)-CH3OCH2CH(CH3)0H nebo inertním rozpouštědlem nebo oběma těmito látkami za přítomnosti zachycovacího činidla
- 15. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III vzniká kopulací sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI nebo její solí.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t í m , že sloučenina obecného vzorce VI (VI) nebo její sůl se vytvoří ze sloučeniny obecného vzorce VII přičemž se (a) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce VI kde X představuje arylsulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, perfluoralkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kvarterní amoniumalkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo halogensulfonyloxyskupinu, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII, kde Y a V představují hydroxyskupinu, za přítomnosti vhodného sulfonylačního, arylačního nebo acylačního činidla zbytku X;(b) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce VI, kde X představuje chlor, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII, kde Y představuje chlor a V představuje skupinu P, kde P představuje chránící skupinu, s deprotekčním činidlem;(c) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce VI, kde X představuje diazonium, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII, kde Y představuje skupinu NH2 a V představuje hydroxyskupinu, s kyselinou dusitou;(d) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce VI, kde X představuje (diarylsulfonyl)aminoskupinu, nechá *···«. « · ·· ·« » · * • · reagovat sloučenina obecného vzorce VII, kde Y představuje skupinu NH2 a V představuje hydroxyskupinu, za přítomnosti vhodného sulfonylačního činidla;(e) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce VI, kde X představuje skupinu OR, kterou je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII, kde V představuje skupinu P, kde P představuje chránící skupinu a Y představuje primární nebo sekundární alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s deprotekčním činidlem.
- 17. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce VII znázorněného v nároku 16 ze sloučenin obecného vzorce VIIICOP (VIII) °2Sxn^R3 \R4 kde D představuje chlor nebo brom, a P představuje chránící skupinu, vyznačující se tím, že se (a) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce VII, kde Y představuje hydroxyskupinu a V představuje hydroxyskupinu, sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s hydrolyzačním činidlem a v případě, že skupina P není odstraněna působením hydrolyzačního činidla, se následně provede reakce s deprotekčním činidlem;(b) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce VII, kde Y představuje skupinu NH2 a V představuje hydroxyskupinu, sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s amoniačním činidlem za vzniku intermediární sloučeniny obecného vzorce VII, kde Y představuje skupinu NH2 a V představuje skupinu P, kde P představuje chránící skupinu, a tento meziprodukt obecného vzorce VII se nechá reagovat s deprotekčním činidlem; a (c) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce VII, kde Y představuje skupinu OR, kterou je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a V představuje skupinu P, sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat za přítomnosti “OR.
- 18. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce VIII podle nároku 17, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IXCOP (IX) so2d kde D a P mají význam uvedený v nároku 17; za přítomnosti aminu obecného vzorce NH(R3)(R4), kde R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1.
- 19. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce IX podle nároku 18, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XCOP (X) • · · · · · · kde Ρ má význam uvedený v nároku 17; s chloračním nebo bromačním činidlem.
- 20. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce X podle nároku 19, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce XICO2H (XI) za přítomnosti činidla, které vytvoří chránící skupinu P na karboxyskupině.
- 21. Způsob podle nároku 20 pro výrobu sloučeniny vzorce XI, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 2-hydroxynikotinové kyseliny nebo její soli za přítomnosti oxidu sírového v rozpouštědle.
- 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se t i m , že oxid sírový je v aprotickém rozpouštědle, minerální kyselině nebo kapalné karboxylové kyselině.
- 23. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 22, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce VI je sloučenina obecného vzorce VIANEt (VIA) • ·- 58 sloučeninou obecného vzorce VII je sloučenina obecného vzorce VIIA (VIIA) a sloučeninou obecného vzorce VIII je sloučenina obecného vzorce VIIIA (VIIIA) v nichž X představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a D a P mají význam uvedený v nárocích 16 a 17, přičemž sloučenina obecného vzorce VIA je vytvořena podle nároku 16(e), sloučenina obecného vzorce VIIA je vytvořena podle nároku 17(c) a sloučenina obecného vzorce VIIIA je vytvořena podle nároku 18 reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s N-ethylpiperazinem nebo jeho solí.
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m , že X představuje skupinu OEt, sloučenina obecného vzorce VIA je vytvořena reakcí sloučeniny obecného vzorce VIIA s deprotekčním činidlem, a sloučenina obecného vzorce VIIA je vytvořena reakcí sloučeniny obecného vzorce VIIIA za přítomnosti OEt.• · · »* • · · · • · · · · • »······
- 25. Způsob podle nároku 23 nebo 24, vyznaču jící se tím, že sloučenina obecného vzorce X je vytvořena reakcí sloučeniny vzorce XI nebo její soli s etha nolem za vzniku chránící skupiny OEt.
- 26. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 23 až 25, vyznačující se tím, že dva nebo více po sobě jdoucích stupňů podílejících se na tvorbě sloučenin obecného vzorce VIA, VIIA nebo VIIIA provádí v toluenu v jediném souhrnném stupni bez izolace meziproduktů.
- 27. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro výrobu pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-3-pyridylsulfonylových sloučenin vzorce I, IA nebo IB, vyznačují cí se tím, že zahrnuje použití obchodné dostupné 2-hydroxynikotinové kyseliny nebo její soli jako výchozí látky a reakci za přítomnosti oxidu sírového v rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce XI.
- 28. Sloučenina obecného vzorce IVA (IVA) kde R má význam uvedený v nároku 1.
- 29. Sloučenina obecného vzorce IVB kde R má význam uvedený v nároku 1.01-2608-00-MaΊ zσICO„H ..1 .CO„H 1 .COP 1 .COP ..1 .COP 1 .COP .1 .CO«H
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9924042.6A GB9924042D0 (en) | 1999-10-11 | 1999-10-11 | Process for thr preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones-3-pyridylsulphonyl compounds and intermediates thereof |
| GB0018667A GB0018667D0 (en) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Process for the preparation of pyrazolo [4,3-d] Pyrimidin-7-ones-3-pyridylsulphonyl compounds and intermediates thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003754A3 true CZ20003754A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=26244761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003754A CZ20003754A3 (cs) | 1999-10-11 | 2000-10-10 | Způsob výroby pyrazolo[4,3-d]pyramidin-7-on-3-pyridylsulfonylových sloučenin a meziprodukty pro tento způsob |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1092720B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001114783A (cs) |
| KR (1) | KR100395718B1 (cs) |
| CN (1) | CN1292379A (cs) |
| AR (1) | AR029767A1 (cs) |
| AT (1) | ATE286899T1 (cs) |
| AU (1) | AU6543600A (cs) |
| BG (1) | BG104840A (cs) |
| BR (1) | BR0004787A (cs) |
| CA (1) | CA2322995A1 (cs) |
| CO (1) | CO5251476A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20003754A3 (cs) |
| DE (1) | DE60017330D1 (cs) |
| DZ (1) | DZ3096A1 (cs) |
| EA (1) | EA003145B1 (cs) |
| EE (1) | EE200000537A (cs) |
| EG (1) | EG22775A (cs) |
| GT (1) | GT200000169A (cs) |
| HR (1) | HRP20000674A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0003979A3 (cs) |
| ID (1) | ID27539A (cs) |
| IL (1) | IL138913A0 (cs) |
| IN (1) | IN190477B (cs) |
| IS (1) | IS5654A (cs) |
| MA (1) | MA25867A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA00009936A (cs) |
| NO (1) | NO316072B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ507431A (cs) |
| OA (1) | OA11495A (cs) |
| PA (1) | PA8504601A1 (cs) |
| PE (1) | PE20010682A1 (cs) |
| PL (1) | PL343140A1 (cs) |
| SG (1) | SG97950A1 (cs) |
| SK (1) | SK15052000A3 (cs) |
| SV (1) | SV2002000194A (cs) |
| TN (1) | TNSN00195A1 (cs) |
| TR (1) | TR200002959A2 (cs) |
| UY (1) | UY26388A1 (cs) |
| YU (1) | YU59100A (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU59100A (sh) * | 1999-10-11 | 2003-10-31 | Pfizer Inc. | Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera |
| TWI265925B (en) | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| US6809200B2 (en) * | 2000-07-28 | 2004-10-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one compounds and intermediates thereof |
| JP2006219373A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 |
| JP5254029B2 (ja) * | 2005-11-16 | 2013-08-07 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｔｈｏｃの新規製造方法 |
| KR101002490B1 (ko) * | 2007-06-09 | 2010-12-17 | 동아제약주식회사 | 유데나필을 유효성분으로 함유하는 만성 심부전증 치료용약학적 조성물 |
| EA022586B1 (ru) * | 2011-02-23 | 2016-01-29 | Пфайзер Инк. | ИМИДАЗО[5,1-f][1,2,4]ТРИАЗИНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ |
| CA3044164A1 (en) * | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Adama Agan Ltd. | Process for preparing methoxy methyl pyridine dicarboxylate |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA002057B1 (ru) * | 1997-04-25 | 2001-12-24 | Пфайзер Инк. | ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОНЫ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ ЦИКЛИЧЕСКИЙ ГУАНОЗИН-3',5'-МОНОФОСФАТ-ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ ТИПА 5 (cGMP PDE5), ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОГО РАССТРОЙСТВА |
| PT1073658E (pt) * | 1998-04-20 | 2003-12-31 | Pfizer | Inibidores de ogmp pdes de pirazolopirimidinona para o tratamento da disfuncao sexual |
| GB9823101D0 (en) * | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| YU59100A (sh) * | 1999-10-11 | 2003-10-31 | Pfizer Inc. | Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera |
-
2000
- 2000-09-29 YU YU59100A patent/YU59100A/sh unknown
- 2000-10-05 IL IL13891300A patent/IL138913A0/xx unknown
- 2000-10-06 OA OA1200000272A patent/OA11495A/en unknown
- 2000-10-06 CA CA002322995A patent/CA2322995A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-09 SK SK1505-2000A patent/SK15052000A3/sk unknown
- 2000-10-09 SG SG200005769A patent/SG97950A1/en unknown
- 2000-10-09 ID IDP20000871D patent/ID27539A/id unknown
- 2000-10-09 EG EG20001282A patent/EG22775A/xx active
- 2000-10-10 KR KR20000059435A patent/KR100395718B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-10 AR ARP000105334A patent/AR029767A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-10 EA EA200000924A patent/EA003145B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 NZ NZ507431A patent/NZ507431A/xx unknown
- 2000-10-10 TN TNTNSN00195A patent/TNSN00195A1/fr unknown
- 2000-10-10 DE DE60017330T patent/DE60017330D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-10 CZ CZ20003754A patent/CZ20003754A3/cs unknown
- 2000-10-10 DZ DZ000144A patent/DZ3096A1/xx active
- 2000-10-10 IS IS5654A patent/IS5654A/is unknown
- 2000-10-10 GT GT200000169A patent/GT200000169A/es unknown
- 2000-10-10 UY UY26388A patent/UY26388A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-10 PA PA20008504601A patent/PA8504601A1/es unknown
- 2000-10-10 MX MXPA00009936A patent/MXPA00009936A/es active IP Right Grant
- 2000-10-10 AT AT00308915T patent/ATE286899T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 NO NO20005104A patent/NO316072B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 EP EP00308915A patent/EP1092720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-10 MA MA26085A patent/MA25867A1/fr unknown
- 2000-10-11 PL PL00343140A patent/PL343140A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-11 JP JP2000310705A patent/JP2001114783A/ja not_active Withdrawn
- 2000-10-11 CO CO00077465A patent/CO5251476A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-11 HU HU0003979A patent/HUP0003979A3/hu unknown
- 2000-10-11 EE EEP200000537A patent/EE200000537A/xx unknown
- 2000-10-11 CN CN001317067A patent/CN1292379A/zh active Pending
- 2000-10-11 HR HR20000674A patent/HRP20000674A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-10-11 SV SV2000000194A patent/SV2002000194A/es unknown
- 2000-10-11 BG BG104840A patent/BG104840A/bg unknown
- 2000-10-11 PE PE2000001091A patent/PE20010682A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-11 TR TR2000/02959A patent/TR200002959A2/xx unknown
- 2000-10-11 BR BR0004787-2A patent/BR0004787A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 AU AU65436/00A patent/AU6543600A/en not_active Abandoned
- 2000-10-16 IN IN902MU2000 patent/IN190477B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7268128B2 (en) | 1,3,5-trisubstituted-5-phenyl and 5-pyridyl pyrazolopyrimidinone derivatives having PDE7 inhibiting action | |
| BG106678A (bg) | ПИРАЗОЛО [4,3 - d] ПИРИМИДИНОВИ ПРОИЗВОДНИ | |
| CZ181197A3 (cs) | Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob | |
| KR20190013553A (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법 | |
| CZ353299A3 (cs) | Způsob přípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů a jejich meziprodukty | |
| AU754962B2 (en) | Process for the preparation of pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7- one compounds and intermediates thereof | |
| CZ20003754A3 (cs) | Způsob výroby pyrazolo[4,3-d]pyramidin-7-on-3-pyridylsulfonylových sloučenin a meziprodukty pro tento způsob | |
| CA3219259A1 (en) | A novel process for the preparation of anthranilic diamides | |
| EP1292586B1 (en) | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones | |
| US6809200B2 (en) | Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one compounds and intermediates thereof | |
| MXPA99009326A (en) | Procedure for the preparation of pirazolo [4,3-d] pyrimidin-7-onas and its intermed | |
| HK1035899A (en) | Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones-3-pyridylsulphonyl compounds and intermediates thereof | |
| CH669378A5 (en) | 1-Fluoro:phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivs. prodn. |