SK15052000A3 - Spôsob výroby pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ón-3-pyridylsulfonylových zlúčenín a medziprodukty pre tento spôsob - Google Patents

Description

Spôsob výroby pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-3-pyridylsulfonových zlúčenín a medziprodukty pre tento spôsob

Oblasť techniky

Vynález sa týka radu pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-3pyridylsulfonylových zlúčenín všeobecného vzorca I, uvedeného ďalej, a medziproduktov na ich výrobu. Väčšina zlúčenín, ktoré sú predmetom záujmu sú inhibítory cyklický guanosin 3',5'-monofosfát fosfodiesterázy typu 5 (cGMP PDE5) a sú užitočné v rade terapeutických oborov, ako je liečenie samčej erektilnej dysfunkcie. Predmetom záujmu sú najmä l-etyl-4-(5-[3-etyl-6,7dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmetyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yl]-6-(2-metoxyetoxy)-3-pyridylsulfonyl)piperazin (tu Značený ako zlúčenina vzorca IA) a (R)-l-etyl-4-[5-(3-etyl-6,7-dihydro2-metyl-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-6-(2-metoxy-lmetyletoxy)-5-pyridylsulfonyl]piperazin (tu značený ako zlúčenina vzorca IBj. Alternatívnym¹ názvom zlúčeniny vzorca IB je (+)-3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metóký1(R)-metyletoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on.

Doterajší stav techniky . . ¹

Spôsoby výroby radu zlúčenín všeobecného vzorca I sú popísané vo WO98/49166 a PCT/IB99/00519 (uverejnené ako WO99/54333). Spôsob výroby zlúčenín vzorca IA a IB je konkrétne popísaný v príklade 4 a 118 PCT/IB99/00519.

Podstata vynálezu

c. r r

Predmetom vynálezu je spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I

kde

R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku poprípade substituovanú jedným alebo dvomi substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z cykloalkylskupiny s 3 až 5 atómami uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, benzyloxyskupiny, skupiny NR^SR⁶, fenylskupiny, furylskupiny a pyridylskupiny;

cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíku; 1-alkylpiperidylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku v alkylovej časti; tetrahydrofurylskupinu alebo tetrahydropyranylskupinu, pričom uvedené alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíku alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíku sú poprípade substituované halogénalkylskupinou; ,

R¹ ktorý môže byť pripojený ku ktorémukoľvek z obidvoch atómov dusíku pyrazolového kruhu, predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíku, ktorá je poprípade substituovaná fenylskupinou, skupinou Het alebo N-viazanou heterocyklickou skupinou zvolenou z piperidylskupiny a morfolinylskupiny, pričom fenylskupina je poprípade substituovaná alkylskupinou poprípade substituovanou s 1 až 4 atómami uhlíku halogénalkylskupinou alebo c e r r r c

- 3 halogenalkoxyskupinou; alebo alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíku; alebo halo alebo CN;

R² predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku; a

Het predstavuje C-viazanú šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva atómy dusíku, poprípade vo forme mono-N-oxidu, alebo C-viazanú päťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dva alebo tri atómy dusíku, pričom tieto heterocyklické skupiny sú poprípade substituované alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíku alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíku alebo skupinou NHR⁷, kde R ⁷ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku alebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku;

R³ a R⁴ spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, tvorí

4-R^a-piperazinylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná jednou alebo dvomi alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku, poprípade vo forem 4-N-oxidu;

R⁵ a R⁶ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómymi uhlíku poprípade substituovanú cykloalkylskupinou s 3 až 5 atómami uhlíku alebo alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíku; alebo spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, tvoria azetidinylskupinu, pyrolidinylskupinu, piperidylskupinu alebo morfolinylskupinu;

R^s predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku poprípade substituovanú jedným alebo dvomi substitúentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z hydroxy, NR^SR^S, CONR^SR⁶, fenylskupiny poprípade substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíku, benzodioxolylskupiny a benzodioxanylskupiny; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíku; pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu;

« · « · ο *

- 4 f r>

e e λ e

C C ^r C r λ r

f. r f β r r n < r ·- ;· c r r ·· r :

alebo ich solí, ktorého podstata pozostáva v tom, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II, III alebo IV

kde X predstavuje odstupujúcu skupinu a R¹ až uvedený význam;

R⁴ majú vyššie za prítomnosti OR a činidla zachycujúceho hydroxid alebo, v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca IV, reakciu za prítomnosti pomocnej báze a činidla zachytávajúceho hydroxid (tzn. že OR je nahradený pomocnou bázou).

Vo vyššie uvedenej definícii, pokiaľ nie je uvedené inak, môžu alkylové, alkoxylové a alkenylové skupiny s aspoň tromi atómami uhlíku a alkanoylovej skupiny s aspoň 4 atómami uhlíku

- 5 r r e r · r r

C r r r f r r.

mať reťazec priamy alebo rozvetvený. Pod.pojmom halogén sa chápe chlór, bróm, fluór a jód. Ako halogenalkylskupina sa môže uviesť trifluórmetylskupina a ako halogenalkoxyškupina sa môže uviesť trifluórmetoxyskupina.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jeden alebo väčší počet centier chirality, a môžu sa teda vyskytovať vo forme stereoizomérov, t.j i ako enantioméry alebo diastereomery, ako aj vo forme ich zmesí. Predmetom vynálezu sú ako jednotlivé stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, tak aj ich zmesi.

V prvom a druhom prednostnom uskutočnení vynálezu sa pripravujú zlúčeniny vzorca IA a IB

(^IA) (IB)

Prednostným aspektom tohoto vynálezu je teda spôsob výroby zlúčeniny vzorca IA alebo IB _Λ e f í r

- 6 OMe

ktorého podstata pozostáva v tom, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzqrca IIA, IIIA. alebo IVA a IIB, IIIB alebo IVB

O

p r r r c c r p e p «·· C f r r r .· Γ r r r ·- c rf c'

(IIIB)

(IVB) za prítomnosti “OR a činidla zachytávajúceho hydroxid, alebo alternatívne v prípade zlúčenín vzorca IVA a IVB, reakciu za prítomnosti činidla zachytávajúceho hydroxid a pomocné báze, pričom OR v prípade výroby zlúčeniny vzorca IA predstavuje skupinu CH_äO(CH_a) O- a v prípade výroby zlúčeniny vzorca IB OR predstavuje skupinu (R)-CH₃OCH₂CH(CH₃)O-, a X v zlúčeninách vzorcov IIA až IIIA a IIB až IIIB predstavuje odstupujúcu skupinu.

Medziprodukty všeobécného vzorca IV, a konkrétnejšie vzorca IVA a IVB, pokiaľ sú nové, predstavujú ďaľší predmet vynálezu.

• ·

- 8 r r c

P b · a r CC r O e < r r f r e r r c c r, r e O < c

Výsledkom použitia činidla zachytávajúceho hydroxid a konkrétnou výhodou spôsobu podľa tohoto vynálezu oproti doterajšiemu stavu techniky (PCT/IB99/00519) je, že týmto sa môžu docieliť vyššie výťažky konečných produktov (zlúčenín vzorcov I, IA a IB) a medziproduktov (zlúčenín vzorcov VI, VIA, VIB). V prednostnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca I získa v dobrom výťažku bez izolácie medziproduktu.

Najvýhodnejšie je pripravovať zlúčeniny všeobecného vzorca I z medziproduktov všeobecného vzorca III, ako cyklizačný stupeň (III -> II) a nuklefilné vytesnenie skupiny X “OR (II -> I) sa dá uskutočniť bez izolácie v jednej reakčnej nádobe. Ďalej sa tento spôsob môže uskutočniť za okolitého tlaku, zatiaľ kým stupeň cyklizácie dvojstupňového spôsobu vyžaduje vyšší tlak, kde XH predstavuje nižší alkanol, napríklad metanol, etanol, 1-propanol a 2-propanol. Napríklad príprava zlúčeniny vzorca IIA zo zlúčeniny vzorca IIIA popísaná v príklade IB PCT/IB99/00519 sa uskutoční za vysokého tlaku, zatiaľ kým teraz sa dá zlúčenina vzorca IA pripraviť zo zlúčeniny IIIA za okolitého tlaku.

Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca II (konkrétnejšie vzorca IIA a IIB), ktorého podstata pozostáva v tom, že zahrnuje cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca III (konkrétnejšie IIIA a IIIB) za prítomnosti činidla zachytávajúceho hydroxid. Prínosom tohoto stupňa je opäť vyšší výťažok a kvalita, a ktoré sa dosiahnu za použitia činidla zachytávajúceho hydroxid.

Postup so zachytávajúcim činidlom by sa samozrejme dal použiť účelovo na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca IV (konkrétnejšie vzorce IVA a IVB) zo zlúčenín všeobecného vzorca III (konkrétnejšie IIIA a IIIB) za prítomnosti “OR, s výhodou až 1 molárneho ekvivalentu “OR (za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca III). Pokiaľ by sa použilo podstatne viacej ako 1

- 9 molárny ekvivalent “OR, reakcia by prebiehala až do vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I (konkrétnejšie IA alebo IB).

Činidlo, ktoré zachytáva hydroxid je prednostne ester.

Vo výhodnejšom uskutočnení je činidlo zachytávajúce hydroxid ester všeobecného vzorca

TOC(O)W kde OT predstavuje OR alebo zvyšok stericky objemného alkoholu alebo nenukleofilného alkoholu alebo TOH predstavuje alkohol, ktorý sa dá azeotropicky odstrániť počas reakcie; a C(O)W predstavuje zvyšok karboxylovej kyseliny.

Za účelom ďalšieho zlepšenia výťažkov konenčého produktu a potlačenia znečistenia C(O)W prednostne predstavuje zvyšok stericky bránenej karboxylovej kyseliny a/lebo karboxylovej kyseliny, ktorá neobsahuje enolizovateľný proton (napr. pivalovej kyseliny).

Napríklad, ak X v zlúčenine vzorca IIA a IIIA predstavuje skupinu OEt, esterovým zachytávacím činidlom môže byť etylacetát (t.j. OT = X a C(O)W predstavuje zvyšok kyseliny octovej), výhodnejšie etylpivalát (OT = X a C(O)W predstavuje zvyšok pivalovej kyseliny, t.j. ' karboxylovej kyseliny, ktorá neobsahuje enolizovateľný protón), 2-meťoXyetylacetáť (OT = OR a C(Ô)W predstavuje zvyšok kyseliny octovej) alebo, najvýhodnejšie, 2-métoxyetylpivalát (OT = OR a C(O)W predstavuje zvyšok karboxylovej kyseliny bez enolizovateľného protónu).

Zvyšok X je prednostne zvolený zo súboru pozostávajúceho z poprípade substituovanej arylsulfonyloxyskupiny, prednostne fenylsulfonyloxyskupiny, pričom aryl (fenyl) je s výhodou r r r r

-•e r r p r

O r c

- 10 substituovaný v polohe para, napríklad alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíku, teda napríklad p-toluensulfonyloxy-skupinu; alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, napríklad metansulfonyloxyskupiny;

- nitro alebo ¹ halogensubstituované benzensulfonyloxyskupiny, prednostne substituované v polohe para, napríklad p-brómbenzensulfonyloxy- alebo p-nitrobenzensulfonyloxyskupiny;

perfluóralkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku v alkylovej časti, napríklad trifluórmetylsulfonyloxyskupiny; poprípade substituované aroyloxyskupiny, ako benzoyloxyskupiny.

perfluóralkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, ako trifluóracetyloxyskupiny;

alkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, ako acetyloxyskupiny;

halogénu; diazonia; primárne a sekundárne alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, ako metoxyskupiny; kvartérne amoniumalkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku v alkylovej časti;

halogénsulfonyloxyskupiny, napríklad fluórsulfonyloxyskupiny a iných fluorovaných odstupujúcich skupín; a diarylsulfonylaminoskupiny, napríklad di-p-toluensulfonyl(NTsJ.

Pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I (konkrétnejšie vzorca IA a IB) X najvýhodnejšie predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, čo vedie k jednoduchšej a lacnejšej výrobe zlúčenín, viď napríklad schémy 1, 2 a 3.

Použitie nestálych odstupujúcich skupín, ako je chlór alebo fluór, môže byt výhodné v tom, že sa dá použiť inertné rozpúšťadlo, a nie zlúčenina vzorca ROH (ktorá je často r o c r r r

O r r r P r r, f, r r C Γ

- 11 drahšia). Potom je treba použiť iba dostatočné množstvo “OR (napríklad z ROH), ako reaktantu.

“OR môže pôsobiť ako nukleofil (na vytesnenie odstupujúcej skupiny nukleofilnou substitúciou) a ako báza (na vyvolanie cyklizácie).

“OR sa môže generovať v roztoku, napríklad zo soli všeobecného vzorca ZOR (kde Z predstavuje kationt), ako soli kovu. Tvorba “OR v roztoku sa dá dosiahnuť najmä za použitia soli alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín s aniontom “OR vo hodnom rozpúšťadle. Napríklad za použitia 2-metoxyetoxidu sodného vo vhodnom rozpúšťadle a medziproduktu vzorca IIA a IIIA sa získa zlúčenina vzorca IA. Podľa iného uskutočnenia vzniká “OR in situ zo zlúčeniny všeobecného vzorca ROH za prítomnosti pomocnej báze (napríklad báze odlišnej od “OR). V inom uskutočnenísa však s pomocnou bázou v reakčnom systéme môže použiť zlúčenina vzorca ZOR.

Je zrejmé, že rozpúšťadlom pri uskutočňovanej reakcii môže byť zlúčenina všeobecného vzorca ROH alebo inertné rozpúšťadlo alebo zmes týchto látok. Pod pojmom inertné rozpúšťadlo sa chápe rozpúšťadlo, ktoré za reakčných podmienok netvorí nukleofil, alebo rozpúšťadlo, ktoré tvorí nukleofil, ktorý je však dostatočne bránený alebo nereaktívny, takže sa v podstate nemôže zúčastniť vytesňovacej reakcie. Pokiaľ sa ako zdroj “OR použije zlúčenina všeobecného vzorca ROH, potom nie je nevyhnutne treba použiť separátne rozpúšťadlo. Pri reakcii však sa dá ako rozpúšťadlo použiť (pomocné) inertné rozpúšťadlo (tj. rozpúšťadlo odlišné od ROH).

Vhodné rozpúšťadlá sú : ROH, sekundárne alebo terciárne alkanoly so 4 až 12 atómami uhlíku, cykloalkanoly s 3 až 12 atómami uhlíku, terciárne cykloalkanoly so 4 až 12 atómami uhlíku, sekundárne alebo terciárne (cykloalkyl)alkanoly s 3 až r r.

	f. f C r '· p r ŕ r p c p r- r p p	r t* r r c r p r r C p f· r
	- 12 -
7 atómami	uhlíku v cykloalkylovej a 2 až 6 atómami	uhlíku v
alkylovej	časti, alkanony s 3 až 9 atómami	uhlíku,
1,2-dimetoxyetan, 1,2-dietoxyetan, diglyme, tetrahydrofurán,

1,4-dioxan, toluén, xylén, chlórbenzén, 1,2-dichlórbenzen, acetonitril, dimetylsulfoxid, sulfolan, dimetylformamid, N-metylpyrolidin-2-on, pyridin a ich zmesi.

Výhodnejšie je rozpúšťadlo ROH, terciárny alkanol so 4 až 12 atómami uhlíku, terciárny cykloalkanol so 4 až 12 atómami uhlíku, terciárny cykloalkylalkanol s 3 až 7 atómami uhlíku v cykloalkylovej a 2 až alkanon s 3 až 9 1,2-dietoxyetan, diglyme, xylén, chlórbenzén, dimetylsulfoxid, atómami uhlíku v alkylovej časti, atómami uhlíku, 1,2-dimetoxyetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluén, 1,2-dichlórbenzen, acetonitril, sulfolan, dimetylformamid,

N-metylpyrolidin-2-on, pyridin a ich zmesi

Najvýhodnejšie rozpúšťadlo je ROH, čo značí, že OR vzniká in situ, ako za prítomnosti pomocnej báze. Pre zlúčeniny vzorca IA je rozpúšťadlo prednostne CH_aO(CH₂)₂0H a pre zlúčeninu vzorca IB (R)-CH_aOCH₂CH(CH₃)0H.

Pri spôsobe podľa vynálezu sa dá používať celý rad rôznych pomocných bázi. Zvyčajne tieto báze v podstate nekonkurujú “OR pri nukleofilnej substitúcii X (tj. sú nenukleofilné), napríklad sú stericky bránené.

Pomocná báza je prednostne zvolená zo súboru pozostávajúceho zo stericky bránených bázi, hydridov kovov, oxidov kovov, uhličitanov kovov a hydrogenuhličitanov kovov.

Stericky bránenou bázou je s výhodou soľ kovu a stericky bráneného alkoholu alebo aminu.

c t“ C r r '

- 13 Výhodnejšie sú pomocné báze pre účely tohoto vynálezu zvolené zo súboru pozostávajúceho zo solí kovov so stericky bráneným alkoholom alebo aminom, ako sekundárnym alebo terciárnym alkanolom so 4 až 12 atómami uhlíku, cykloalkanolom s 3 až 12 atómami uhlíku, sekundárnym alebo terciárnym cykloalkylalkanolom s 3 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíku v alkylovej časti, N-(sekundárny alebo terciárny alkyl)-N-(primárny, sekundárny alebo terciárny alkyl) aminom s 3 až 6 atómami uhlíku v každej z alkylových častí, N-(cykloalkyl)-N-(primárny, sekundárny alebo terciárny alkyl)aminom s 3 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej a 3 až 6 atómami uhlíku v alkylovej časti, dicykloalkylaminom s 3 až 8 atómami uhlíku v každej z cykloalkylových častí alebo hexametyldisilazanom; 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu a 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu; hydridov, oxidov, uhličitanov a hydrogenuhličitanov kovov.

V ešte výhodnejšom uskutočnení sú pomocné báze zvolené zo súboru pozostávajúceho zo solí kovov so stericky bráneným alkoholom alebo aminom, ako terciárnym alkanolom s 4 až 12 atómami uhlíku, cyklolkanolom s 3 až 12 atómami uhlíku a terciárnym cykloalkylalkanalom s 3 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíku v alkylovej časti, N-(sekundárny alebo terciárny alkyl)-N-(primárny, sekundárny alebo terciárny alkyl) aminom s 3 až 6 atómami uhlíku v každej z alkylových častí, N-(cykloalkyl)-N-(primárny,sekundárny alebo terciárny alkyl)aminom s 3 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej a 3 až 6 atómami uhlíku v alkylovej časti, dicykloalkylaminom s 3 až 8 atómami uhlíku v každej z cykloalkylových častí alebo hexametyldisilazanom; 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu.

Ešte výhodnejšie je pomocná báza zvolená zo stericky bránených bází uvedených v predchádzajúcom odstavci (t.j.

všetky tieto báze s výnimkou hydridu, oxidu, uhličitanu a hydrogenuhličitanu kovu).

Ešte výhodnejšie je pomocná báza soľ kovu s terciárnym alkoholom so 4 až 6 atómami uhlíku, ako soľ alkalického kovu alebo kovu alkalickýhc zemín (napríklad sodná alebo draselná soľ) terc. butanolu alebo terc. amylalkohólu, alebo je bázou hexametyldisilazan draselný (KHMDS).

Najvýhodnejšie je pomocná báza soľ alkalického kovu a terc. butanolu (napríklad terc. butoxid draselný).

V prednostnom uskutočnení sú kovy v soli všeobecného vzorca ZOR a pomocnej báze nezávisle zvolené z alkalických kovo (lítia, sodíku, draslíku, rubídia a cézia) alebo kovov alkalických zemín (berýlia, horčíku, vápniku, stroncia, bárya). Vo výhodnejšom uskutočnení je takým kovom sodík alebo draslík.

Za účelom maximalizácie výťažkov sa ďalej pri uskutočnení tohoto vynálezu dáva prednosť použitiu aspoň asi l molárneho ekvivalentu pomocnej báze a “OR. Pokiaľ “OR tiež pôsobí ako báza (t.j. nie je prítomná žiadna pomocná báza), potom sú prednostne prítomné aspoň asi 2 ekvivalenty “OR. Zachytávacie činidlo je účelne prítomné v množstve aspoň 1 ekvivalentu (prednostne aspoň 2 ekvivalentov).

V osobitne prednostnom uskutočnení tohoto vynálezu sa dá prekvapivo získať zlúčeniny všeobecného vzorca I v kvalite klinického materiálu, takže nevznikne potreba nasledovných purifikačných stupňov.

Teplota pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca III a IV na zlúčeninu všeobecného vzorca I (ako je zodpovedajúca tvorba zlúčeniny vzorca IA a IB) je prednostne aspoň asi 80° C, výhodnejšie asi 80° až asi 130° C, ešte výhodnejšie asi 100° až c r r c c

c. e

r. t· c c e r r ,· · r r

- 15 asi 130° C a najvýhodnejšie asi 115° až asi 125° C. Tieto teploty sa môžu tiež použiť pri konverzii zlúčenín všeobecného vzorca II na zlúčeniny všeobecného vzorca I, aj keď sa pravdepodobne môžu použiť teploty nižšie (napríklad asi 60° C), pretože nedochádza k žiadnej cyklizácii.

Reakčná teplota, ktorá sa dá dosiahnuť pri uskutočnení konverzie zlúčenín všeobecného vzorca II a III na zlúčeniny všeobecného vzorca I závisí na rozpúšťadle, povahe “OR a X. Ak X predstavuje alkoxyskupinu a rozpúšťadlo je ROH, XH (ako alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíku) sa prednostne odstraňuje azeotropicky (reakčná nádoba samozrejme musí byť prispôsobená pre oddestilovanie azeotropickej zmesi) s ROH v priebehu reakcie pri teplote varu azeotropickej zmesi XH a ROH. Tak sa dá výťažok a kvalita konečného produktu ešte ďalej zlepšiť. Napríklad (ak X predstavuje alkoxyskupinu) sa konverzia zlúčeniny vzorca IIA, IIIA alebo IVA na zlúčeninu vzorca IA prednostne uskutoční pri teplote varu azeotropickej zmesi alkoholu (t.j. XH, prednostne etanolu) a 2-metoxyetanolu.

Ďalej sú popísané prednostné uskutočnenia tohoto vynálezu :

1) Syntéza zlúčeniny vzorca IA reakciou zlúčeniny vzorca IIA alebo IIIA :

a) s 2-metoxyétanolom a pomocnou bázou, poprípade v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti zachytávacieho činidla,· alebo

b) so zlúčeninou ZO(CH₂)₌OCH₃ a pomocnou bázou v 2-metoxyetanolu alebo inertnom rozpúšťadle alebo obidvoch týchto látkach za prítomnosti zachytávacieho činidla,· alebo

r. n f ,* n ff

e. r

- 16 c) so zlúčeninou ZO(CH_z) __OCH₃ a 2-metoxyetano lom alebo inertným rozpúšťadlom alebo obidvomi týmito látkami za prítomnosti zachytávacieho činidla.

Zachytávacím činidlom je prednostne zlúčenina všeobecného vzorca CH₃O(CH₌)_aOC(O)W alebo CH₃OC(O)W, kde C(O)W predstavuje zvyšok karboxylovej kyseliny (prednostne stericky bránenej).

2. Syntéza zlúčeniny vzorca IB reakciou zlúčeniny vzorca IIB alebo IIIB

a) so zlúčeninou (R)-CH₃OCH₂CH(CH₃)0H a pomocnou bázou poprípade v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti zachytávacieho činidla; alebo

b) so zlúčeninou (R)-CH₃OCH_aCH(CH_a)0Z a pomocnou bázou v zlúčenine (R)-CH₃OCH₂CH(CH₃)OH alebo inertnom rozpúšťadle alebo obidvoch týchto látkach za prítomnosti zachytávacieho činidla; alebo

c) so zlúčeninou (R)-CH₃OCH₂CH(CH₃)0Z a (R)-CH₃OCH₂CH(CH₃)0H alebo inertnom rozpúšťadle alebo obidvomi týmito látkami za prítomnosti zachytávacieho činidla..

Zachytávacím činidlom je prednostne zlúčenina všeobecného vzorca (R)-CH₃OCH₂CH(CH₃)OC(O)W alebo CH₃OC(O)W, kde C(O)W predstavuje zvyšok karboxylovej kyseliny (prednostne stericky bránenej).

Za účelom maximalizácie výťažkov sa ďalej pri uskutočnení tohoto vynálezu dáva prednosť použitiu aspoň asi 1 molárneho r c .-r . c ' * · f Q ,· Γ f r r r n

- 17 ekvivalentu pomocnej báze a OR. Pokiaľ “OR tiež pôsobí ako báza (t.j. nie je prítomná žiadna pomocná báza), potom sú prednostne prítomné aspoň asi 2 ekvivalenty “OR. Za účelom maximalizácie výťažkov zlúčenín vzorca IA a IB sa teda s výhodou používa aspoň 1 ekvivalent zachytávacieho činidla (prednostne aspoň 2 ekvivalenty). Pri uskutočnení spôsobu popísaného vyššie v odstavci la) sa prednostne používajú aspoň asi 2 molárne ekvivalenty (výhodnejšie asi 2,2 molárneho ekvivalentu) báze a aspoň 1 molárny ekvivalent (výhodnejšie aspoň asi 2,5 molárny ekvivalent) zachytávacieho činidla, vztiahnuté na substrát. Pri uskutočnení spôsobu popísaného vyššie v odstavci lb) sa prednostne používajú aspoň asi 1 molárny ekvivalent pomocnej báze, zachytávacieho činidla a zlúčeniny vzorca ZO(CH_a) _,OCH₃, vztiahnuté na substrát (výhodnejšie aspoň asi 1,2 ekvivalentu pomocnej báze a aspoň asi 2,5 ekvivalentu, zachytávacieho činidla). Pri uskutočnení spôsobu popísaného vyššie v odstavci lc) sa prednostne používajú aspoň asi 2 molárne ekvivalenty zlúčeniny vzorca ZO(CH₂)₂OCH₃ a aspoň asi 1 ekvivalent zachytávacieho činidla, ztiahnuté na substrát (výhodnejšie aspoň asi 2 ekvivalenty zlúčeniny vzorca ZO(CH₂)₂OCH₃ a aspoň asi 2,5 ekvivalentu zachytávacieho činidla).

Zlúčeniny vzorcov III, IIIA a IIIB, sa môžu získať z ľahko dostupných východzích látok, napríklad spôsobom znázorneným v nasledujúcich reakčných schémach. V reakčnej schéme 1 je znázornená výroba zlúčenín všeobecného vzorca I, v schéme 2 je znázornená výroba zlúčeniny vzorca IA a v schéme 3 zlúčeniny vzorca IB.

Pri postupe podľa schémy 1 sa pripraví medziprodukt všeobecného vzorca VI alebo jeho soľ zo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, pričom konkrétne uskutočnenie je závislé na odstupujúcej skupine X.

e r

- 18 Zlúčeniny všeobecného vzorca VI alebo ich soli, kde X predstavuje arylsulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku, perfluóralkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku, aryloxyskupinu, perfluóralkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku, kvärtérnu amoniumalkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku v halogénsulfonyloxyskupinu, sa všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje hydroxyskupinu a konkrétnejšie vhodné alkylovej časti alebo môžu pripravovať zo zlúčenín predstavuje hydroxyskupinu a V vhodné derivatizačné činidlo, sulfonylačné činidlo, ako arylsulfonylhalogenid, alkylsulfonylhalogenid s 1 až 4 atómami uhlíku, perfluóralkylsulfonylhalogenid s 1 až 4 atómami uhlíku, kvartérny amóniumalkylsulfonylhalogenid s 1 až 4 atómami uhlíku v alkylovej časti, halogénsulfonylhalogenid, alebo vhodné arylačné činidlo, ako arylhalogenid, alebo vhodné acylačné činidlo, ako perfluóralkanoylhalogenid s 1 až 4 atómami uhlíku alebo alkanoylhalogenid s 1 až 4 atómami uhlíku, napríklad vo vhodnom rozpúšťadle. Prednostný halogenidový substituent vo vyššie uvedených zlúčeninách je chlór a reakcia sa prednostne uskutočňuje za prítomnosti báze. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje hydroxyskupinu a V predstavuje hydroxyskupinu, sa môže pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca VIII a hydrolyzačného činidla, prednostne hydroxidovej bázy (najvýhodnejšie 2 molárne ekvivalenty), výhodnejšie hydroxidu kovu, ako hydroxidu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako vode. Kov hydroxidovej bázy môže mať význam.definovaný vyššie pre Z (v zlúčenine všeobecného vzorca ZOR). Toto sa vzťahuje rovnako na iné reakcie znázornené v reakčných schémach 1, 2 a 3, kedy sa používa hydroxidová báza/hydrolyzačného činidla. Aj keď za použitia hydrolyzačného činidla zvyčajne dôjde k zavedeniu hydroxidu v D a P, môžu byť prítomné určité chrániace skupiny, ktorých použitie spadá do rozsahu tohoto vynálezu, ktoré nemôžu byť hydrolyzované. V tomto prípade sa môže použiť separátne deprotekčné činidlo. Zlúčeniny t e f r < c,

- 19 všeobecného vzorca VI, kde X predstavuje chlór, sa môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje chlór a V predstavuje skupinu P (ako etoxyskupinu) (t.j. vzorce VIII) a deprotekčné činidlo.

Prednostné deprotekčné činidlo, ktorému sa v súvislosti s týmto vynálezom dáva prednosť, je hydrolyzačné činidlo, výhodnejšie hydroxidový nukleofil, s výhodou hydroxidová báza (ideálne 1 molárny ekvivalent), ako hydroxid sodný, prednostne vo vhodnom rozpúšťadle, ako vode.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde X predstavuje diazonium, sa môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje NH₂ a V predstavuje hydroxyskupinu, a kyselinu dusitú. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje NH_z a V predstavuje hydroxyskupinu, sa môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje NH^ a V predstavuje skupinu P, napríklad etoxyskupinu, a deprotekčné činidlo. Medziprodukt všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje NH__, v predstavuje skupinu P, napríklad etoxyskupinu, sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného¹ vzorca VIII a amoniačného činidla, ako amoniaku, vo vhodnom rozpúšťadle, ako vode.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde X predstavuje (diarylsulfonyl)aminoskupinu, sa môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje NH_a a V predstavuje hydroxyskupinu, a vhodné derivatizačné činidlo, prednostne vhodné sulfonylačné činidlo, ako arylsulfonylhalogenid, prednostne arylsulfonylchlorid (ideálne aspoň 2 molárne ekvivalenty), prednostne za prítomnosti bázy (ideálne 2 molárne ekvivalenty bázy), ako trietylamín, vo vhodnom rozpúšťadle.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde X predstavuje skupinu OR, ktorá je prednostne primárna alebo sekundárna alkoxyskupina

- 20 s 1 až 6, výhodnejšie 1 až 4, atómami uhlíku, sa môže pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje primárnu alebo sekundárnu alkoxyskupinu s 1 až 6, výhodnejšie 1 až 4 atómami uhlíku, a V predstavuje skupinu P, ako etoxyskupinu, a deprotekčné činidlo. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje primárnu alebo sekundárnu alkoxyskupinu s 1 až 6, výhodnejšie 1 až 4, atómami uhlíku, a V predstavuje skupinu P, ako etoxyskupinu, sa dá pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII za prítomnosti OR, čo je vhodný alkoxid s 1 až 6, výhodnejšie s 1 až 4 atómami uhlíku, prednostne primárny alebo sekundárny alkoxid, ako etoxid sodný, prednostne vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne. Najvýhodnejšie skupina P predstavuje X, a X predstavuje alkoxyskupinu, čo umožní sa vyhnúť transesterifikačným problémom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca IX reakciou s aminom všeobecného vzorca NH(R³)(R⁴) poprípade za prítomnosti doplnkovej báze (t.j. báze odlišnej od NH(R³)(R⁴), prednostne vo Vhodnom rozpúšťadle, ako toluénu. D v zlúčeninách všeobecného vzorca VIII a IX predstavuje chlór alebo bróm. Pokiaľ sa použije doplnková báza, potom táto báza nereaguje so sulfonylchloridovým zvyškom (napríklad oxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan kovu), alebo so sulfonylchloridovým zvyškom reaguje takým spôsobom, aby ostal aktivovaný k nukleofilnému ataku (napríklad terciárňy amin, , ako triétylamin). Amin všeobecného vzorca NH(R³)(R⁴) môže tiež pôsobiť ako báza, a v tomto prípade je prítomný prednostne v množstve viacej ako 1 ekvivalent, výhodnejšie asi 2 či viacej ekvivalentov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca X za prítomnosti chloračného alebo bromačného činidla, ako tionylchloridu alebo tionylbromidu, výhodnejšie za prítomnosti katalyzátoru halogenácie, ešte • r r f.

- 21 výhodnejšie tionylchloridu alebo tionylbromidu za prítomnosti dimetylformamidu. Tionylchlorid alebo tionylbromid tiež môže pôsobiť ako rozpúšťadlo; reakcia sa však prednostne uskutočňuje v inom vhodnom rozpúšťadle, treba použiť iba t i onyl ch 1 or i du/ti ony 1 br omidu, ako toluene. V tomto stech i ometr ické prednostne aspoň prípade je množstvo molárne ekvivalenty, výhodnejšie aspoň 5 molárnych ekvivalentov.

Štvorstupňová konverzia zlúčenín všeobecného vzorca X na zlúčeniny všeobecného vzorca VI (konkrétnejšie zlúčeniny vzorca XA na zlúčeninu vzorca VIA a zlúčeniny vzorca XB na zlúčeninu vzorca VIB) sa môže uskutočniť v jedinom súhrnnom stupni, bez izolácie medziproduktov, za použitia rovnakého rozpúšťadla (tu je označované ako súhrnné rozpúšťadlo). V prípade, že X predstavuje alkoxyskupinu, dá sa teda konverzia zlúčenín všeobecného vzorca X na zlúčeniny všeobecného vzorca VI uskutočniť súhrnne za použitia jediného rozpúšťadla, ako je inertné organické rozpúšťadlo nemiesiteľné s vodou, výhodnejšie uhlovodíkové rozpúšťadlo, ako sú toluén, xylény, anizol, chlórbenzén, hexan, heptan, oktán, nonan, dekan, cyklohexan, metylcyklohexan, alebo eter, ako je dibutyléter, difenyléter, alebo ketón, ako je metylizobutylketon alebo metyletylketón, alebo ester, ako je etylacetát, butylacetát, alebo dimetylformamid. Ešte výhodnejšie v uhlovodíkovom rozpúšťadle, ako toluén, xylény, anizol, chlórbenzén, oktán, núnan, dekan, metylcyklohexan, alebo eter, ako je dibutyléter, difenyléter, alebo ester, ako je etylacetát alebo butylacetát'. V ešte výhodnejšom uskutočnení je súhrnné rozpúšťadlo toluén.

sa pripravuje zo soli za prítomnosti chrániacu skupinu P

Medziprodukt všeobecného vzorca X zlúčeniny všeobecného vzorca XI alebo jej ochranotvorného činidla, ktoré vytvoria karboxylovej kyseliny (t.j. za vzniku skupiny -COP). Takým ochranotvorným činidlom je prednostne esterifikačné činidlo, za jeho použitia vzniká ester karboxylovej kyseliny (napríklad, ak

P predstavuje alkoxyskupinu a ochranotvorné činidlo je alkohol), ako ester karboxylovej kyseliny š 1 až 6 atómami uhlíku, ktorý sa prenáša cez reakcie a je hydrolyzovaný za bázických podmienok na karboxylovú funkčnú skupinu zlúčeniny »

všeobecného vzorca VI. Najvýhodnejšie esterifikačné činidlo je etanol. Môže byt vhodné použiť prídavné rozpúšťadlo, ako toluén.

Medziprodukt všeobecného vzorca XI vzniká z 2-hydroxynikotínovej kysleiny alebo jej soli za prítomnosti oxidu sírového (S0₃) (ideálne aspoň 1 molárny ekvivalent S0₃), napríklad za použitia S0₃ v aprotickom rozpúšťadle (napríklad nitrobenzenu, nitrometánu, 1,4-dioxanu, dichlórmetánu) alebo v minerálnej kyseline ako rozpúšťadle (napríklad kyseline sírovej) alebo v kvapalnej karboxylovej kyseline ako rozpúšťadle (napríklad kyseline octovej) alebo tetrahydrofuránu alebo heptánu. Ešte výhodnejšie je sulfonylačné činidlo oleum (S0₃ v kyseline sírovej), ako asi 20 % až 30 % oleum.

Zlúčenina všeobecného vzorca III vzniká reakciou medziproduktu všeobecného vzorca VI a zlúčeniny všeobecného vzorca V za prítomnosti kopulačného činidla, ako N,N'-karbonyldiimidazolu, a vhodného rozpúšťadla, ako etylacetátu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa pripravujú spôsobom iluštrovaným ďalej v príklade la až lf (t.j. na príklade prípravy zlúčeniny vzorca VA). , .

V schéme 2 je ilustrované prednostné uskutočnenie prípravy zlúčeniny vzorca VIA, kde X predstavuje alkoxyskupinu ( a tak Y v zlúčenine vzorca VIIA predstavuje X), výhodnejšie primárnu alebo sekundárnu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, ako etoxyskupina. Pri postupe podľa schémy 2 sa však môžu použiť aj iné odstupujúce skupiny.

Γ ο

Γ Γ Γ r r

- 23 Pri postupe podľa schémy 2 sa medziprodukt vzorca VIA pripravuje zo zlúčeniny vzorca VIIA odstránením chrániacej skupiny P deprotekčným činidlom, výhodne zmydeľnením za prítomnosti hydrolyzačného činidla (ako je definované pri popise postupu podľa schémy 1), ako hydroxidu sodného, prednostne vo vhodnom rozpúšťadle, ako voda a toluén.

Medziprodukt vzorca VIIA sa pripravuje zo zlúčeniny vzorca VIIIA za prítomnosti vhodného alkoxidu s 1 až 6 atómami uhlíku (ako primárny alebo sekundárny alkoxid), prednostne alkoxid kovu, kde kov Z je definovaný vyššie v súvislosti so zlúčeninou vzorca ZOR, ako etoxid sodný, prednostne vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluén alebo XH, kde X má vyššie uvedený význam. D v zlúčeninách vzorca XIIIA a IXA predstavuje chlór alebo bróm.

Medziprodukt vzorca VIIIA sa pripravuje zo zlúčeniny vzorca IXA reakciou s N-etylpiperazinom za prítomnosti báze, ako trietylamínu, prednostne vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluene.

Medziprodukt vzorca IXA sa pripravuje zo zlúčeniny vzorca XA za prítomnosti chloračného alebo bromačného činidla definovaného v popise rovnakého stupňa postupu podľa schémy 1, najvýhodnejšie tionylchloridu alebo bromidu/dimetylformamidu.

Medziprodukt vzorca XA sa pripravuje žo zlúčeniny vzorca XI za prítomnosti činidla, ktoré tvorí chrániacu skupinu P karboxylovej kyseliny (t.j. za vzniku skupiny -COP), ako je definovaná vyššie. Vo výhodnejšom Uskutočnení je esterifikačné činidlo etanol. Môže by vhodné použiť prídavné rozpúšťadlo, ako toluén.

e r p <

r

- 24 p; e

Medziprodukt vzorca XI sa pripravuje z 2-hydroxynikotínovej kyseliny reakciou so sulfonylačným činidlom (definovaným vyššie), ako 20 % až 30 % oleom.

Štvorstupňová konverzia zlúčeniny vzorca XA na zlúčeninu vzorca VIA sa taktiež môže uskutočňovať súhrnne (ako je uvedené vyššie), bez izolácie medziproduktov, za použitia rovnakého rozpúšťadla. Zoznam rozpúšťadiel uvedený pri popise postupu podľa schémy 1 sa dá priamo aplikovať na tento prípad. Najvýhodnejšie rozpúšťadlo je toluén.

Napríklad po vzniku zlúčeniny vzorca IXA sa prebytok chloračného/bromačného činidla môže azeotropicky oddestilovať pri teplote varu azeotropickej zmesi uvedeného činidla a súhrnného rozpúšťadla. Po vzniku zlúčeniny vzorca VIIIA sa vytvorenou HBr/HCl (t.j. HD) soľ môže vymyť (vodou) alebo odfiltrovať z reakčnej nádoby a zvyšok vodného rozpúšťadla azeotropicky odpariť s malým množstvom súhrnného rozpúšťadla. Pokiaľ je pri výrobe zlúčeniny vzorca VIIA alkoxid použitý ná zavedenie X rozpustený v rozpúšťadle rozpúšťadlo taktiež možné odstrániť vzorca VIA azeotroopickou destiláciou s malým množstvom súhrnného rozpúšťadla, čím sa uľahčí izolácia. Pokiaľ sa použije pevný alkoxid, nie je tento azeotropický stupeň nutné uskutočniť.

(ako etanole), je toto pred tvorbou zlúčeniny

Najvýhodnejšie súhrnné rozpúšťadlo pre všetky súhrnné stupne podľa schémy 1 a najmä schém 2 a 3 je toluén.

Zlúčenina vzorca IIIA vzniká reakciou medziproduktu vzorca VIA so 4-amino-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-3-karboxamidom (zlúčeninou vzorca VA) za prítomnosti kopulačného činidla, ako hydrochloridu l-( 3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu, a p<^;j(.^ľ je to žiadúce, tiež za prítomnosti báze a/lebo akcelerátormi. Podľa jedného príkladu kopulačného systému sa najprv aktívuje/karboxylová funkčná skupina zlúčeniny vzorca

Γ f e r r r

Λ p CC e P ft f p e c r

- 25 VIA za použitia molárneho ekvivalentu činidla, ako N,N'-karbonyldiimidazolu (ako kopulačné činidlo) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etylacetáte, pri teplote od asi izbovej teploty do asi 80° C, a potom nasleduje reakcia , intermediárneho imidazolidu so zlúčeninou vzorca IXA pri teplote od asi 35° do asi 80° C. Podľa druhého príkladu sa môže medziprodukt vzorca VIA kopulovať s pyrazolom vzorca VA za prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu, trietylamínu a hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu.

Zlúčenina vzorca IB (schéma 3), kde X tiež predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku (prednostne primárna alebo sekundárna alkoxyskupina, ako etoxyskupina), sa môže pripraviť podobným spôsobom ako zodpovedajúca zlúčenina vzorca IA. Reakčné činidlá apod., ktoré sa využívajú pri postupe podľa shcémy 2 sa tiež môžu priamo aplikovať na postup podľa schémy

3.

Soli zlúčenín uvedených v schémach 1 až 3 sa v súlade s týmto vynálezom môžu pripravovať tak, že sa daná zlúčenina prevedie na svoju soľ (buď in situ alebo v oddelenom stupni). Napríklad sa môžu pripravovať adičné soli zlúčenín všeobecných vzorcov VI a XI s bázami, čo je v súlade s týmto vynálezom. V súlade s vynálezom sa tiež môžu pripravovať adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami.

Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I (konkrétnejšie vzorca IA a IB) s kyselinami sa napríklad môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I nechá reagovať s ekvimolárnym množstvom alebo nadbytkom kyseliny. Soľ sa potom môže vyzrážať z roztoku alebo izolovať filtráciou či odparením rozpúštadla za použitia zvyčajných postupov. Zvyčajné soli, ktoré sa môžu použiť pri postupe podľa schém 1 až 3, sú uvedené v PCT/IB99/00519. Ako príklady solí zlúčenín vzorca IA a IB sa môžu uviesť p-toluensulfonátové a benzensulfonátové soli.

* 1

- 26 pre tohoto účely

Protecting Groups, ed. 1994 (chrániace skupiny 4, str. 118 až 254) a

Chrániace skupiny, ktoré sú vhodné vynálezu, sa môžu nájsť v publikácii

P.J. Kocienski, Thieme, New York, karboxyskupiny - viď najmä kapitolu

Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, T.W. Greene a P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience, 1991 (chrániace skupiny karboxyskupiny viď najmä kapitolu 5).

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnení. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnení vynálezu

Príklad 1 (la) Etyl-3-etyl-lH-pyrazol-5-karboxylát

Etanolický roztok etoxidu sodného (21 % hmotn., 143 ml,

0,39 mol) sa pod atmosférou dusíku prikvapne k miešanému ľadom chladenému roztoku diétyloxylátu (59,8 ml, 0,44 mol) v absolútnom etanole (200 ml). Výsledný roztok sa 15 minút mieša, nato sa k nemu prikvapne bután-2-on (39 ml, 0,44 mol). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa mieša 18 hodín za izbovej teploty a potom 6 hodín pri 40° C. Chladiaci kúpeľ sa znovu pristaví a k zmesi sa prikvapne ľadová kyselina octová (25 ml, 0,44 mol). Výsledný roztok sa 30 minút mieša pri 0° C a prikvapne sa k nemu hydrát hydrazínu (20 ml, 0,44 mol). Reakčná zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu, pri ktorej sa udržiava 18 hodín a potom, odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (300 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje vodou (2x 100 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina r r r r' ' -* λ ť r r

uvedená v nadpise (66,0 g). 5(CDC1₃) : 1,04 (3H,t), 1,16 (3H,

t), 2,70 (2H, q), 4,36 (2H, g), 6,60 (1H, s). LRMS : m/z (M+1)*.

(lb) 3-etyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina

Vodný roztok hydroxidu sodného (10 M, 100 ml, 1,0 mol) sa prikvapne k miešanej suspenzii titulnej zlúčeniny z príkladu 4a (66,0 g, 0,39 mol) v metanole. Výsledný roztok sa 4 hodiny zohrieva k spätnému toku. Chladná reakčná zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku na objem asi 200 ml a zriedi vodou (200 ml). Vodná zmes sa premyje toluénom (3x 100 ml). Výsledná vodná fáza sa okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Zhromaždí sa biela zrazenina, ktorá sa odsaje do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená vnadpise (34,1 g). K(DMSO-d_e) ; 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s).

(lc) 3-etyl-4-niro-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina

Dymiaca kyselina sírová (17,8 ml) sa prikvapne k miešanej ľadom chladenej dymiacej kyseline dusičnej (16,0 ml). Výsledný roztok sa zohreje na 50 C a po častiach počas 30 minút, kedy sa teplota udržuje pod 60° C, sa k nemu pridá 3-etyl-lH-pyrazol-5karboxylová kyselina, reakčný roztok sa 18 hodín zohrieva na 60° C, nechá sa ochladiť a naleje sa na ľad. Získa sa zlúčenina uvedená vnadpise vo forme hnedej pevnej látky (64 %).

^(DMSO-d₆) : 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).

e e

- 28 (•ld) 3-etyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamid

Roztok titulnej zlúčeniny z príkladu lc (15,4 g, 0,077 mol) v tionylchloridu (75 ml) sa 3 hodiny zohrieva k spätnému toku. Chladná reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropicky odparí s tetrahydrofuránom (2 x 50 ml) a potom suspenduje v tetrahydrofuráne (50 ml). Na vzniknutú suspenziu sa za miešania a chladenia ľadom 1 hodinu pôsobí amoniakom. K vzniknutej zmesi sa pridá voda (50 ml) a vodná zmes sa odparí za zníženého tlaku. Pevný zvyšok sa trituruje s vodou a odsaje do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (90 %) vo forme bielej pevnej látky.

cT(DMSO-d_e): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s). LRMS : m/z 1785 (M+1)* (ld) 5-etyl-4-nitro-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid

Uhličitan cézny (1,414 kg, 4,34 mol) sa pridá k suspenzii titulnej zlúčeniny z príkladu (ld) (800 g, 4,34 mol) v acetonitrilu (51). Výsledná zmes sa zohreje na 60 C° C a pridá sa k nej 2-chlórmetylpyridin (664,7 g, 5,23 mol). Reakčná zmes sa 7 hodín zohrieva na 70° C, nato sa k nej pridá voda (9,5 litru). Vodná zmes sa ochladí na 10. Granuláciou tejto zmesi sa získa zrazenina, korá sa Odfiltruje a vysuší. Získa sa 3-etyl-4-nitro-l-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid (367 g). K filtrátu sa pridá chlorid sodný (1,58 kg) a výsledný roztok sa extrahuje.etylacetátom (4 x 1,75 litru). Zo spojených organických extraktov sa oddestiluje asi 10 litrov rozpúšťadla. K horúcemu (69 až 76° C) roztoku ^očas 35 minút pridá tôluen (5,6 litru) a vzniklá zmes sa nephá ochladiť. Výsledná suspenzia sa nechá granulovať 30 minút pri teplote nižšej akô 10° C a potom prefiltruje. Pevná látka sa premyje zmesou etylacetátu a toluénu v pomere 50 : 50 (600 ml) a vysuší pri 60° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (624 g, 52 %) β· eer t· r e e r r e c c c r c r e c r <· ·· ? » « r r τ c c r - . .^Γ~ r o c '·, Ofi ' · ¹

- 29 vo forme svetlo hnedej pevnej látky. (DMSO-d_e): 1,08 (3H, t), 3,02 (2H, q), 5,53 (2H, s), 7,34 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,82 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,52 (1H, d). LRMS : m/z 276 (M+1)*.

(lf) 4-amino-5-retyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (zlúčenina vzorca VA)

Zmes Lindlarovho katalyzátoru (2 g) a titulnej zlúčeniny z príkladu le (20 g, 72,7 mmol) v etanole (160 ml) sa 48 hodín hydrogenuje za tlaku 345 kPa pri 50° C, potom ochladí a prefiltruje. Filtrát sa spojí s kvapalinou (50 ml) získanou premytím filtračnéj vrstvy etanolom denaturovaným metanolom (IMS) a skoncentruje za zníženého tlaku na objem 100 ml. Ostávajúci etanol sa oddestilováva a nahradzuje etylacetátom, dokiaľ sa v hlave kolóny nedqsiahne 77 ° C. Ochladená zmes sa nechá granulôvat pri 4° C, prefiltruje a produkt sa vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (13,17 g, 73 %) vo forme svetlo hnedej pevnej látky. ^(DMSO-d_e): 0,90 (3H, t), 2,54 (2H, q), 4,48 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,89 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,74 (1Η, m), 8,50 (1H, d). LRMS : m/z 246 (M+1)*.

(lg) 2-hydroxy-5-sulfonikotínová kyselina (zlúčenina vzorca XIA)

2-hydroxýnikotínová kyselina (27 kg, 194,2 mol) sa po častiach počas 1 hodiny pri 50° C pridá k 30 % oleu (58,1 kg), pričom vplyvom exotermickej reakcie dôjde ku zvýšeniu teploty na 82° C. Reakčná zmes sa ďalej zohreje na 140° C a pri tejto teplote udržuje 12 hodín, potom sa obsah reaktoru ochladí na 15° C a prefiltruje. Filtračný koláč sa pri izbovej teplote resuspenduje v acetóne (3 kg). Vzniklá suspenzia sa prefiltruje a produkt sa vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (35,3 kg, 83 %) vo forme bielej pevnej látky.

Λ Γ Γ Γ r r

- 30 Rozklad pri 273° C.£(DMSO-d₆) : 7,93 (IH, d), 8,42 (IH, d), m/z (nájdené : 220 [M+H]*, 100 %, C_fiH_eN0₆S vyrátané : 220).

(Ih) etyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinoát (zlúčenina vzorca XA)

2-hydroxy-5-sulfonikotínová kyselina (XIA) (500 g, 2,28 mol) sa za miešaniä a zohrievania na 80° C rozpustí v etanole (2,5 litra). Po 30 minútach sa z roztoku oddestiluje 0,5 litra rozpúšťadla a k zmesi sa pridá čerstvý etanol (0,5 litra). Vzniklá zmes sa znovu zohreje na 80” C a po ďalších 60 minútach sa oddestiluje 1,0 litra rozpúšťadla a k zmesi sa pridá čerstvý etanol (1,0 litra). Vzniklá zmes sa znovu zohreje ria 80° C a po ďalších 60 minútach sa z nej oddestiluje 1,0 litra rozpúšťadla, reakčná zmes sa Ochladí na 22° C a 16 hodín mieša. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje, pemyje etanolom (0,5 litra) a suší za vákua pri 50° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (416 g, 74 %) vo forme bielej pevnej látky. Rozklad pri 237° C.

ťT(DMSO-d₆): 1,25 (3H, t), 4,19 (2H, q), 7,66 (IH, d), 8,13 (IH,

d), m/z (nájdené : 248 [M+H]*, 100 %, C_aH_ioNO_eS vyrátané :

248).' (li) etyl-2-chlór-5-chlórsulfonylnikotinoát (zlúčenina vzorca IXA)

Etyl-2-hydroxy-5-sulfonikôtinoát (zlúčenina vzorca XA) (24,7 g, 0,1 mol) sa za miešania suspenduje v tionylchloridu (238 g, 2,0 mol) a dimetylformamidu (1,0 ml). Reakčná zmes sa

2,5 hodiny zohrieva k spätnému toku, nato sa ž nej za zníženého tlaku odstráni väčšina tionylchloridu. Zvyškový tionylchlorid sa odstráni azeotropickou destiláciou s toluénom. Získa sa Surová titulná zlúčenina (30,7 g, 108 %) vo formé žltého oleja. íT(CDC1₃) : 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (IH, d), 9,09 (IH,

d), T^mto produkt sa použije priamo v nasledujúcom stupni.

- 31 (1 j) etyl-2-chlór-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonylJnikotinoáh zlúčenina VIIIA)

Surový etyl-2-chlór-5-chlórsulfonikotinoát (zlúčenina vzorca IXA) (30,7 g, predpoklad 0,1 mol) sa za miešania rozpustí v etylacetáte (150 ml). Vzniklý roztok sa ochladí ľadom a opatrne sa k nemu počas 30 minút pridá roztok N-etylpiperazinu (11,4 g, 0,1 mol) a trietylaminu (22,5 g, 0,22 mol) v etylacetáte (50 ml), pričom sa vnútorná teplota udržuje pod 10° C. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes nechá zohriať na.22° C a 1 hodinu mieša. Pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa surová titulná zlúčenina (37,1 g, 103 %) vo forme surovej žltej živice.

<T(CDC1₃) : 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, q), 8,40 (1H, d), 8,80 (1H, d), m/z (nájdené 362 [M+H]*, 100 %. C^H^CIN^S vyrátané : 362).

(lk) etyl-2-etoxy-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)-nikotinoát (zlúčenina vzorca VIIA, kde X = OEt)

Roztok etyl-2-chlór-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoátu (zlúčeniny vzorca VIIIA) (36,1 g, 0,1 mol) v etanole (180 ml) sa za miešania ochladí na 10° C a po častiach sa k nemu pridá etoxid sodný (10,2 g, 0,15 mmol). Počas prídavku sa teplota udržuje pod 20° C. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín za okolitej teploty, nato sa z nej odfiltruje zrazenina. K filtrátu sa pridá voda (180 mí) a vodná zmes sa 1 hodinu zohrieva na 40° C. Etanol (180 ml) sa oddestiluje za okolitého tlaku a výsledný vodný roztok sa nechá ochladiť na teplotu okolia. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje, premyje vodou a suší za vákua pri 50° C. ZísRa sa zlúčenina uvedená v nadpise (12,6 g, 34 %) vo forme svetlo hnedej pevnej látky o teplote topenia 66° až 68° C.ťf(CDCl₃): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H,

t), 2,41 (2H, g), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 2,57 (2H, q), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, d), m/z (nájdené : 372 [M+H]*, 100 %. C_i6H₂₆N₃O_sS vyrátané : 372).

r r r p

- 32 (11) 2-etoxy-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotínová kyselina (zlúčenina vzorca VIA, kde X = OEt)

Etyl-2-etoxy-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoát (zlúčenina vzorca VIIA) (10,2 g, 0,0275 mol) sa rozpustí v toluene (50 ml) a ku vzniknutému roztoku sa pridá roztok hydroxidu sodného (1,1 g, 0,0275 mol) vo vode (20 ml). Táto dvojfázová zmes sa intenzívne mieša cez noc pri izbovej teplote. Vodná fáza sa oddelí a jej pH sa prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 5,6. Vyzrážaný produkt sa 15 minút za chladenia ľadom mieša s vodou, odfiltruje, premyje vodou a suší za vákua pri 50° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavo bielej pevnej látky o teplote topenia 206° až 207° C.<?(CDC1₃): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, g), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d), m/z (nájdené ; 344 [M+H]-, 100 %. C H NOS vyrátané 344).

Tento stupeň (11) už bol popísaný skôr, v prihláške PCT/IB/00519, ktorá je tu citovaná náhradou za prenesénie celého jej obsahu do tohoto textu, s dosiahnutým výťažkom 88 %.

(Im) N-[3-karbamoyl-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-4-yl]2-etoxy-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid (zlúčenina vzorca IIIA, kde X = OEt)

2-etoxy-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotínová kyselina (zlúčenina vzorca VIA) (0,875 kg, 2,55 mol) a potom etylacetát (7 litrov, 8 ml/g) sa predloží do reakčnej nádoby. Za amosférického tlaku sa oddestilujú 2 ml/g, aby sa zaistilo, že reakčný systém bude suchý. Reakčná suspenzia sa pod atmosférou dusíku ochladí na izbovú teplotu a v jednej dávke sa k nej pridá karbonyldiimidazol (0,43 kg, 2,65 mol). Vzniknutá suspenzia sa zohreje na, 35° C a pri tejto teplote udržuje pol ť» f e e c e c r r C o c c c r hodiny. Reakčná zmes sa ďalej zohreje na 45° až 50° C, pri tejto teplote udržuje ďalšej pol hodiny, a potom za miešania 1 hodinu zohrieva k spätnému toku. Potom, čo sa potvrdí dokončenie tvorby imidazolidu, sa reakčná zmes pod atmosférou dusíku ochladí na 45° až 50° C a pred opätovným zohriatím ku spätnému toku sa k nej v jednej dávke pridá

4-amino-5-etyl-l- (2-pyridylmetyl) -lH-pyrazol-3-karboxamid (zlúčenina vzorca VA) (0,59 kg, 2,42 mol) a za atmosférického tlaku sa oddestiluje ďalší 1 ml/g. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote spätného tlaku, ochladí na 10° až 15° C a 1 hodinu nechá granulovať. Výsledná supenzia sa prefiltruje a premyje etylacetátom a suší za vákua pri 50° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,252 kg, 90,7 %) vo forme bielej pevnej látky o teplote topenia 178° až 179° C.</fcDCl₃): 1,04

(3H,	t),	1,06 (3H, t), 1,59	(3H, t),	2,40	(2H, q), 2,50 (4H,
m),	2,90	(2H, q), 3,08 (4H,	m), 4,78	(2H,	q), 5,35 (1H, s),
5,48	(2H,	S), 6,68 (1H, S),	6,92 (1H,	d),	7,22 (1H, m), 7,65
(1H,	m) ,	8,58 (1H, d), 8	,64 (1H,	d),	8,83 (1H, d), m/z

(nájdené: 571 [M+H]*, 100 %. C₂₆H_3sN_aO_sS vyrátané 571).

(ln) 4-{6-etoxy-5-[3-etyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmetyl)2H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl/-1etylpiperazin (zlúčenina vzorca IIA, kde X = OEt)

Do. reakčnej nádoby sa predloží roztok etoxidu draselného (86 g, 0,25 mol, 24 % hmotn, v etanolu) a pridá ša k nemu etanol (235 ml). K reakčnej zmesi sa za okolitých podmienok pridá etylacetát (10,8 g). N-[3-karbamoyl-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-etoxy-5-(4-etyl-l-piperazinsulfonyl) nikotinamid (zlúčenina vzorca IIIA) (70 g, 0,122 mol) sa v jednej dávke pridá k rozpúštadlovej zmesi. Reakčná zmes sa mieša za okolitých podmienok, v uzavretej nádobe zohreje na 120° C, pričom sa dosiahne vnútorný tlak asi 343,5 až 412,2 kPa. Tlak sa potom prívodom dusíku zvýši na asi 549,6 kPa.

t f.

- 34 Reakčná zmes sa 8 hodín mieša, potom ochladí a etanol sa za atmosférického tlaku oddestiluje na objem asi 720 ml (3 ml/g). K etanoliekému roztoku sa pridá etylacetát (840 ml) a objem sa destiláciou za atmosférického tlaku zníži na 1920 ml (8 ml/g). Hodnota pH reakčnej zmesi sa prídavkom zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej upraví z asi 13 na 8. Tento prídavok sa uskutoční počas asi 30 minút. Výsledná zmes sa 5 minút mieša, zohreje na 50° C a oddelí sa fáza. Etylaceťátová fáza sa počas 2 hodín ochladí z 50° C na 0° až 5° C a mieša ďalšiu hodinu. Pevná látka sa odfiltruje, premyje acetátom (3) (0° až 5° C) a suší za vákua pri 60° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (83 %) vo forme bielej pevnej látky o teplote topenia 178° až 180° C.c/ÍCDCIJ : 1,02 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,58 (3H,

t), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), ,3,04 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,75 (2H, q), 5,69 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,63 (1H, d), 9,02 (1H, d), m/z (nájdené: 553 [M+H]\ 100 %. C H NOS vyrátané 553).

€ 3 2 Θ 4 (lp) l-etyl-4-{5-[3-etyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmetyl)2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-6-(2-metoxyetoxy)-3pyridylsulfonyl]piperazin (zlúčenina vzorca IA zo zlúčeniny vzorca IIA, kde X = OEt)

4-(6-etoxy^5-[3-etyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmety1)2H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl} -1-etylpiperazin (zlúčenina vzorca IIA) (100 g, 0,18 mmol) sa v jednej dávke pridá k 2-*metoxyetanolu (600 ml). Reakčná zmes sa 30 minút mieša za podmienok okolia, čím sa získa heterogénna zmes. K tejto zmesi sa pridá 2-metoxyetylacetát (42,8 g, 0,36 mol). K reakčnej zmesi sa za miešania v jednej dávke pridá terc. butoxid draselný (30,52 g, 0,27 mol), pričom dôjde k exotermickému zvýšeniu teploty o 20° až 30° C. Reakčná zmes sa mieša, dokiaľ sa teplota neustáli a potom zohreje ku spätnému r c

CC'“- 35 toku (115° až 125° C) a pri teplote spätného toku udržuje 15 minút. Teplota spätného toku by mala byť 123° až 125° C. Pokiaľ tomu tak ni$ je, oddestilováva sa rozpúšťadlo, dokiaľ sa nedosiahne vyššie uvedené rozpätie. Teplota spätného toku sa udržuje 4 hodiny, nato sa reakčná zmes ochladí na 60° C a zvyškové rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje na objem 3 ml/g. Výsledný viskózny roztok sa mieša a ochladí na teplotu okolia a pridá sa k nemu voda (513 ml). Vodná zmes sa mieša, čím sa získa homogénny roztok. Vopred sa zmieša voda (266 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (25,82 g) a výsledná zmes sa počas 1 hodiny pridá k reakčnej zmesi, aby sa jej pH upravilo z asi 13 na 8. Výsledná zmes sa ochladí z okolitej teploty na 0° až 5° C a pri tejto teplote mieša ďalšiu hodinu. Pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou (200 ml) a suší za vákua pri 6Ó° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (98,12 g, 92,7 %) vo forme bielej pevnej látky o teplote topenia 157° až

158°	C. íf(CDCl3) : 1,02	(3H, t),	1,30	(3H, t),	2,40	(2H, q),
2,55	(4H, m), 3,03 (2H,	q), 3,12	(4H,	m) , 3,55	(3H,	s) , 3,85
(2H,	m), 4,77 (2H, m),	5,66 (2H,	S) ,	7,10 (1H,	d),	7,21 (1H,
m) ,	7,63 (1H, m), 8,57	(1H, d),	8,52	(1H, d),	8,97	(1H, d).

(nájdené : 583 [M+H]^-4·, 100 %. C H NOS vyrátané 583).

*7 «3 Q

Príklad 2

1- etyl-4-f5- [ 3-etyl-6,7-dihydro-7-oxo-2- (2-pyridylmetyl-2Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidÍn-5-yl]-6-(2-metoxyetoxy)-3-pyridylsulfonylJpiperazin (zlúčenina vzorca IA) z

N-[3-karbamoyl-5-etyl-l-(2-pyridyImety1)-lH-pyrazol-4-yl]2- etoxy-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamidu (zlúčeniny vzorca IIXA, kde X = OEt) c r c ^r

- 36 N- [ 3-karbamoyl-5-etyl-l- (2*pyridylmetyl) -lH-pyrazol-4yl]-2-etoxy-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid (zlúčenina vzorpa IIIA) (11,41 g, 0,02 mol) sa pod atmosférou dusíku v jednej dávke pridá k 2’-metoxyetanolu (45 ml). Reakčná zmes sa 10 minút mieša za teploty okolia a spláchnutím 2-metoxyetanolom (5 ml) sa k nej pridá etylpivalát (6,5 g, 0,05 mol). K miešanej reakčnej zmési sa po častiach počas 10 minút pridá terc. butoxid draselný (5,4 g, 0,048 mcl), pričom dôjde k exotermii 20° až 50° C. Reakčná zmes sa mieša, dókiaľ sa nedosiahne stála teplota. Reakčná zmes vo forme číreho svetlo žltého roztoku sa zohreje k spätnému toku (115 až Ϊ25° C) a pri tejto teplote udržuje 5 hogín. Zvyškové rozpúštadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku na objem 2 ml/g. Viskózny roztok sa mieša, ochladí na teplotu okolia a pridá sa k nemu voda (70 ml, 6 ml/g). Vodná zmes sa mieša, čím vznikne homogénny roztok, Hodnota pH tohoto roztoku sa pomalým pridávaním zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej po dobu 1 hodiny upraví z asi 13 na 8. Suspenzia vyzrážaného produktu sa chladí ľadom a 1 hodinu nechá granulovat. Produkt sa odfiltruje, premyje vodou a suší za vákua pri 50 ° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (9,7 g, 83,3 %) vo forme bielej pevnej látky o teplote topenia 157° až 150° C.J(CDC1₃) : 1,02 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,03 (2H, g), 3,12 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,77 (2H, m), 5,66 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,21 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,97 (1H, d), (nájdené : 583 [M+Hf, 100 %. C₂₇H₃₅ ^NaO_s ^s vyrátané 583).

Vyššie uvedená reakcia sa môže uskutočniť znova za použitia iných činidiel zachytávajúcich hydroxid. Za použitia 2-metoxyetylacetátu (2,5 mol. ekv.) namiesto etylpivalátu bolo dosiahnuté 76,3 % výťažku a za použitia 2-metoxypivalátu namiesto etylpivalátu bolo dosiahnuté 84,8 % výťažku.

r · e r r r · r · r p · r c e r 37 CC f r r r λ c r e c r r r r r r r. c <e. r. cc

Príklad 3 l-etyl-4-í5- [ 3-etyl-6,7-dihydro-7-oxo-2- (2-pyridylmetyl-2Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-6-(2-metoxyetoxy)-3-pýridylsulfonyljpiperazin (zlúčenina vzorca IA) z

N-[3-karbamoyl-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyräzol-4-yl]2-etoxy-5- (4^J-etyl-l-piperazinylsulf onyl) nikotinamidu (zlúčeniny vzorca IIIA, kde X = OEt)

N-[3-karbamoyl-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-4yl]-2-etoxy-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid (zlúčenina vzorca IIIA) (500 g, 0,876 mol) sa pod atmosférou dusíku v jednej dávke pridá k 2-metoxyetanolu (2,5 litru, 5 ml/g). Reakčná zmes sa 10 minút mieša 2a teploty okoliá a po častiach sa k nej počas 10 minút za miešania pridá terc. butoxid draselný. Pri tom dôjde k exotermii 20° až 50° C. Reakčná zmes sa mieša, dokiaľ sa nedosiahne stála teplota. Potom má zmes podobu číreho svetlo žltého roztoku. Spláchnutím 2-metoxyetanolom (0,3 litru) sa k nej pridá etylpivalát (285 g, 2,190 mol). Reakčná zmes sa zohreje k spätnému toku (115° až 125° C) a pri tejto teplote udržuje 6 hodín. Zvyškové rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku na objem 2 ml/g. Viskózny roztok sa mieša, ochladí na teplotu okolia a pridá sa k nemu voda (3 litre, 6 ml/g). Vodná zmes sa mieša, čím vznikne homogénny roztok. Hodnota pH tohoto roztoku sa ,poittalým pridávaním zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej po dobu 1 hodiny upraví z asi 13 na 8. K okyselenej zmesi sa pridá metylizobutylketon ( 3 litre) a výsledná zmes sa zohreje na 55° C. Spodná vodná vrstva sa oddelí a zvyšková organická vrstva sa premyje teplou vodou (500 ml). Objem organickej vrstvy sa destiláciou zníži o 1 liter. Výsledný roztok sa ochladí na 50° C.

zrazenina sa 1 hodinu nechá granulovať, premyje metylizobutylketonom (1 liter) a suší za C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (400,3 g, látky o teplote topenia 157° až

Vylúčená odfiltruje, vákua pri 50°

78,4 %) vo forme bielej pevnej

158° C. j	(CDC1	3) : 1,02 (3H,
2,55 (4H,	m),	3,03 (2H, q).
(2H, m),	4,77	(2H, m), 5,66
m) ,, 7,63	(1H,	m), 8,57 (1H,
(nájdené	: 583	[M+H]-, 100 %.

t), 1,30 (3H, t), 2,40 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,85 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,21 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,97 (1H, d). C H NOS vyrátané 583).

2735S5 ^a '

Príklad 4

2-etoxy-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotínová kyselina (zlúčenina vzorca IVA) - súhrnný spôsob výroby v toluénu z etyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinoátu (zlúčeniny vzorca XA, kde X = OEt)

Etyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinoát (zlúčenina vzorca XA) (441,5 g, 1,79 mmol) sa rozpustí v toluénu (1,77 litra). K vytvorenému roztoku sa pridá tionylchlorid (1,06 kg, 8,93 mol) a dimetylformamid (71,3 ml). Miešaná suspenzia sa potom 3 hodiny zohrieva k spätnému toku, čím sa získa žltý roztok. Tionylchlorid (2,87 litra) sa potom oddestiluje za súčasného pridávania toluénu (2,15 litra). Svetlo žltý roztok sa potom ochladí na 10° C a počas 90 minút, kedy sa teplota udržuje pod 10° C, sa k nemu prikvapne miešaný roztok N-etylpiperazinu (198,9 g, 1,66 mol) a trietylamínu (392,2 g, 3,88 mol) v toluénu (700 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša za okolitej teploty, potom premyje vodou (2 x 700 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (2 x 350 ml). Toluenová fáza sa vysuší azeotropickým oddestilovaním 1750 ml, ktoré sa priebežne doplňujú suchým toluénom (1750 ml). Výsledný hnedý roztok sa ochladí na 10° C a po častiach sa k nemu pridá etoxid sodný r r f r c c p p r r p p p e

C p P P r O P C .· ·· ~ P p>

- 39 (178,0 g), pričom sa teplota udržuje pod 10° C. Reakčná zmes sa potom mieša 1 hodinu pri 10° c, nechá zohriať na teplotu okolia a 18 hodín mieša. K toluenovej zmesi sa pridá hydroxid sodný (34,9 g) rozpustený vo vode (1,5 litra). Dvojfázová zmes sa 18 hodín intenzívne mieša pri 40° C, ochladí na Okolitú teplotu a oddelí sa vodná fáza. Po prídavku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej do pH 3 sa vyzráža svetlo hnedá pevná látka, ktorá sa nechá 2 hodiny granulovať za chladenia ľadom. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou (300 ml) a suší za vákua pri 50° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (338,4 g, 57,4 %) vo forme špinavo bielej pevnej látky o teplote topenia 206° až 207° C. (CDC1₃): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, in), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d), m/z (nájdené : 344 [M+H]-, 100 %. C_X4H₂₂N₃O₅S vyrátané 344).

Príklad 5 (5a) N-[3-karbamoyl-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-4-yl]5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)nikotinamid (zlúčenina vzorca IVA)

5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)-2-(2-metoxy)nikotínová kyselina (37,3 g, 0,1 mol), pripravená z voľnej báze zlúčeniny z preparatívneho postupu 29 PCT/IB99/00519, a potoln etylacetát (7 litrov, 8 ml/g) sa predloží i do reakčnej nádoby·. Časť etyläcetátu (2 ml/g) sa oddestiluje, aby sa zaistilo, že reakčný systém bude suchý. Výsledná suspenzia sa pod atmosférou dusíku ochladí na izbovú teplotu a v jednej dávke sa k nej pridá karbonyldiimidazol (16,87 suspenzia sa zohreje na 35° C a teplote, potom sa zohreje na 45 g, 0,104 mol). Reakčná 30 minút udržuje pri tejto až 50° C aa ďaľších 30 minút udržuje pri tejto teplote, potom zohreje k spätnému toku a za miešania 1 hodinu refluxuje. Po overení celkovosti tvorby f Γ r r

			r Γ f '·	r r r
		- 40 -
imidazolidu sa	reakčná	zmes pod atmosférou	dusíku	ochladí na
40° až 43°	C a	v jednej dávke	sa k	nej pridá

4-amino-5-etyi-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (Z preparatívneho postupu 40 PCT/IB99/00519, 0,59 kg, 2,42 mol). Reakčná zmes sa znova zohreje k spätnému roku á za atmosférického tlaku sa oddestiluje ďaľší 1 mg/g. Reakčná zmes sa 20 hodín za miešania zohrieva k spätnému toku a odparí. Olejovitý zvyšok počas státia cez noc vykryštalizuje. Výsledná pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml/g) a premyje vodou (5 ml/g). Organická vrstva sa odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (42 g, výťažok 70 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky o teplote topenia 145° až 148° C.

ť(C	DC1 ) 3 7	: 1,	02 (3H, t)	, 1,0	7 (3H, t), 1,64 (3H	, s),	2,39	(2H,
q),	2,51	(4H,	t), 2,85	(2R,	g), 3,09 (3H, t),	3,40	(3H,	s) ,
3,95	(2H,	t),	4,85 (2H,	t),	5,34 (1H, S), 5,47	(2H	, s),	6,68
(1H,	5) ,	6,90	(1H, d),	7,23	(1H, m), 7,65 (1H,	m) i	8,58	(1H,
d),	8,64	(1H,	d) , 8,83	(1H,	d), 10,48 (1H, s).	m/z	(nájde	tné :
600,	9 [M+	H]*,	100 %. C 2*7	H N 3€ a	O6S vyrátané 600,7)	•

(5b) l-etyl-4-£5-[3-etyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmetyl)2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-l ,2-dihydro’-6-(2-metoxyetoxy)-3-pyridylsulfonyl]piperazin (zlúčenina vzorca IA)

N-[3-karbamoyl-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-4-yl]-5- (4-etyl-l-piperazinsulf onyl) -2·* (2-metoxyetoxy)nikotinamid (4,1 g, 6,8 mmol), 3-ttetyl-3-pentanol (21 ml, 5 ml/g), terc. butoxid draselný (1,5 g, 13,6 mmol) a metoxyetylpivalát (2,18 g, 13,6 mmol) sa v tomto poradí predloží do reakčnej nádoby. Výsledný roztok sa zohrieva ku spätnému toku. Po 20 hodinách pri teplote spätného toku sa vzorka zmesi podrobí kvapalinovej chromatografii, ktorá ukáže, že vzniklo 70 % titulnej zlúčeniny (v súlade s referenčným štandardom titulnej zlúčeniny, ktorá sa potvrdí LCMS) (nájdené : 582,96, 100 %, ^c27^H34^Na^Qs5 vyrátané

582,69).

- 41 fi c f e r ft r r r c r r r

Príklad 6 (6a) 5-etyl“l-metyl-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid

Suspenzia 3-etyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamidu (100 mg, 0,54 mol) v acetónu (1 liter) sa pri izbovej teplote zmieša s uhličitanom draselným (150 g, 1,08 mol) vo vode (0,7 litra). Výsledný žltý roztok sa zmieša s metyljodidom (37 ml, 0,58 mol). Reakčná zmes sa asi 48,hodín mieša a potom prefiltruje. Vrstvy sa oddelia, vodná vrstva sa zahodí a organická fáza sa skoncentruje, čím dôjde k vyzrážaniu pevnej látky. Vytvorená suspenzia sa ochladí, nechá granulovať a prefiltruje. pevná látka sa premyje acetónom (100 ml)a vysuší za vákua. Získa sa biela pevná látka (47,5 g, 39 %) o teplote topenia 188° C. 7(DMSO-d₆): 1,19 (3H, t), 2,95 (2H, q), 3,85 (3H, s), 8,31 (2H, s br) m/z = 199 [M+H]*, vyrátané 198,18.

(6b) 4-amino-5-etyl-l-metyl-lH-pyrazol-3-karboxamid (zlúčenina vzorca VB)

5-etyl-l-metyl-4-ňitro-lH-pyrazol-3-karboxamid (1,0 kg, 5,05 mol) sa pridá do 15 litrov IMS. Výsledná zmes sa cez noc hydrogenuje za izbovej teploty za tlaku 377,85 kPa za prítomnosti 5 % palládia na uhlíku (15 % hmotn.). Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Pevný zvyšok sa suspenduje v izopropylalkoholu (750 ml), výsledná suspenzia sa zohrieva ku spätnému toku, ochladí nä teplotu okolia a prefiltruje. Pevný produkt sa premyje izopropylalkoholom (1 liter) a suší cez noc za vákua. Získa sa 529 g (84,5 %) špinavo bielej až ružpvej pevnej látky o teplote topenia 155° C.

<T(CDC1₃) : 1,19 (3H, t), 2,60 ( (2H, q), 3,76 (3H, d), 3,96 (2H, S), 5,27 (1H, s), 6,55 (1H, S), m/z = 169 [M+H]*, 100 %. C^H^N^O vyrátané 168,2.

Λ f <· e re r ŕ e r <· ·' <· c r * ľ c O r r r r ·-. r. e d r z r- c c i · n - c e c *“ r r < - cer '* '* r r

- 42 (6c) N-(3-karbamoyl-5-etyl-l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-2-etoxy5t-( 4-etyl-l-piperazinylsulf onyl )nikotinamid (zlúčenina vzorca IIIB)

2-etoxy-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotínová kyselina (17,3 g, 0,05 mol) a potom etylacetát (137 ml) sa predloží do reakčnej nádoby. Časť etylacetátu (2 ml/g) sa oddestiluje za atmosférického tlaku, aby sa zaistilo, že reakčný systém bude suchý. Výsledná suspenzia sa pod atmosférou dusíku ochladí na izbovú teplotu a v jednej dávke sa k nej pridá 1,1-karbonyldiimidazol (8,51 g, 52,0 mmol). Reakčná suspenzia sa zohreje na 35° C a 30 minút sa udržuje pri tejto teplote, potom sa zohreje na 45° až 50° C a ďalších 30 minút udržuje pri tejto teplote, potom zohreje ku spätnému toku a za miešania 30 minút refluxuje. Po overení celkovosti tvorby imidazolidu sa reakčná zmes pod atmosférou dusíku ochladí na 40° až 43° C a v jednej dávke sa k nej pridá

4-amino-5-etyl-l-metyl-lH-pyrazol.3-kerboxamid (7,98 g, 47,5 mmol). Reakčná zmes sa opäť zohreje ku spätnému toku a za atmosférického tlaku sa oddestiluje ďalší 1 mg/g. Reakčná zmes sa 6 hodín za miešania zohrieva ku spätnému toku. Výsledná suspenzia sa ochladí a 1 hodinu nechá granulovať pri 10° až 15° C a prefiltruje. Pevná látka sa opláchne 2 % vodou v etylacetáte (1,5 ml/g) a suší za vákua pri 50° C. Získa sa kryštalická biela pevná látka (21,2 g, 90,5 %) σ teplote topenia 180° C./(CDC1₃) ; 1,04 (3H, t), 1,24 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, g), 2,54 (4H, t), 2,91 (2H, q), 3,12 (4H, t), 3,88 (3H, S), 4,79 (2H, q), 5,38 (1H, s), 6,67 (1H, s), 8,66 (1H, m), 8,86 (1H, m), 10,56 (1H, s), m/z 493,2 [M+H]*, 100 %.

C H N 0 S vyrátané 493,5.

(6d) Benzensulfonátová sol (R)-l-etyl-4-[3-(3-etyl-6,7-dihydro2-metyl-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-(2-metoxy-l-metyletoxy)-5-pyridylsulfonyl]-piperazínu (zlúčenina vzorca IB) β · ď r c r C «r r ŕ r r r r r ľ -r '

k chirálny

N- (3-karbamoyl-5-etyl-l-metyl-lH-pyrazol-4-yl) -2-etoxy5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid (20 g, 40,5 minol) a (R)-2-hydroxy-3-metoxypropan (200 ml) sa miešajú v reakčnej nádobe pod atmosférou dusíku pri teplote okolia. K vytvorenej zmesi ša po častiach počas 2 minút pridá terc. butoxid draselný (10,9 g, 97,2 mmol). K vytvorenej zmesi sa pridá etylpivalät (15,4 ml, 0,1 mol) a reakčná zmes sa zohrieva na 120° . C.

Rozpúšťadlo sa priebežne oddestilováva, pričom sa pridá ďaľší etylpivalät (0,3 mol) a (R)-2-hydroxy-3-metoxypropan, aby sa objem rozpúštadla udržal na 200 ml. Po asi 9 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a zriedi dichlórmetánom (200 ml). Hodnota_ľ pH vytvorenej zmesi sa pomalým pridaním -6-M vodnej kyseliny chlorovodíkovej upraví na 8. K výslednej ·> * suspenzii sa pridá voda (200 ml) a oddelí sa organická fáza. Vodná fáza sa extrahuje dichlómetánom (2 x 150 ml). Spojené organické fáze sa umiestnia do oddelenej nádoby. Prchavé organické rozpúšťadlo sa odoženie a nahradí etylmetylketonom (200 ml). Vytvorená zmes sa 30 minút udržuje pri 50° C. K výslednému roztoku sa prikvapne benzensulfonová kyselina (7,7 g, 48,6 mmol) vo forme roztoku v etylmetylketonu (80 ml), reakčná zmes sa 90 minút mieša pri 80° C, nato sa z nej oddestiluje etylmetylketon (200 ml). Suspenzia sa ochladí na teplotu okolia a cez . noc nechá granulovať. Produkt sa

CC C c .** c r C CC C <

C C ' ' r. C ..r <· c. r r e · <'

C r C C * C C r < r t; r:

- 44 odfiltruje, premyje ľadovo chladným etylmetylketonom (50 ml) a suší za vákua. Získa sa benzesulfonátová soľ (R)-l-etyl-4-[3-(3-etyl-6,7-dihydro-2-metyl-7-oxo-2H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-(2-metoxy-l-metyletoxy)-5-pyridylsulfonyl]piperazínu (24,0 g, 79 %) vo forme svetlo žltej pevnej látky o teplote topenia 212° až 214° C.<^(CDC1₃) : 1,16 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,31 (3H, d), 2,77 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,25 (3H, s), 3,54 (4H, m), 3,82 (2H, d), 4,02 (3H, s), 5,44 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,57 (2H, m), 8,36 (1H, m),

8,71 (1H, m), 9,22 (1H, s, br), 11,57 (1H, s, br), m/z nájdené 517,91 [M+H]⁴ (^CÄ3^II33^NV^O5^S vyrátané 519,63, v MS okrem voľnej báze fragmenty soli).

Výťažok konečného produktu, zlúčeniny vzorca IA, za použitia činidla zachytávajúceho hydroxid je teda veľmi dobrý. Okrem toho sa podľa prednostného uskutočnenia vynálezu získa priamo látka, ktorá je vhodná na klinické použitie.

Podľa vynálezu sa tiež môžu pripraviť medziprodukty všeobecného vzorca VII a VI (konkrétnejšie vzorca Vila, VIA a VIIB a VIB) z východzích látok dostupných na trhu (2-hydroxynikotínovej kyseliny) v lepšom výťažku ako za použitia zodpovedajúcej reakčnej sekvencie popísanej v PCT/IB99/00519. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca VII (kde P a X predstavuje OEt) sa podľa preparatívneho postupu 18 PCT/IB99/00519 získa vo výťažku 14,5 % (t.j. z reakčnej sekvencie preparatívnych postupov 1, 3, 5, 7 a 18), zatiaľ kým podľa tohoto vynálezu sa rovnaká zlúčenina získa vo výťažku 23 % (viď príklady lg až lk). Vo výhodrie jšom uskutočnení sa podľa tohoto vynálezu môže celá sekvencia alebo časť reakčnej Sekvencie prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VII a VI uskutočniť súhrnne, čím sa dosiahne ešte lepší výsledok. Tak sa zlúčenina všeobecného vzorca VI (kde X predstavuje OEt) pripraví vo výťažku 35 % (viď príklad 4). Súčasne je výroba

- 45 podľa tohoto vynálezu bezpečnejšia a ľahšie uskutočniteľná a v prípade súhrnného spôsobu tiež zahrnuje menej stupňov (a je časovo menej náročná).

V prednostnom uskutočnení sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a vzorca IA a IB pripravujú z nikotínovej kyseliny spôsobmi znázornenými v schémach 1 až 3.

Prednostný aspekt tohoto vynálezu teda predstavuje spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I a vzorca IA a IB, kedy sa najprv nechá reagovať 2-hydroxynikotínová kyselina alebo jej soľ za prítomnosti S0₃ v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XI.

• · · e e e e e

- 46 • ŕ e · r r * e e r · r r t c f

Γ · Γ C) r B c C Γ r * n f. r r c f> f ΓΓ r. fí r (

TT⁵ Z-ορ ό

Claims (29)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-3pyridylsulfonylových zlúčenín všeobecného vzorca I kde

R4 d:

R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku poprípade substituovanú jedným alebo dvomi substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z cykloalkylskupiny s 3 až 5 atómami uhlíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, benzyloxyskupiny, skupiny NR⁵R^S, fenylskupiny, furylskupiny a pyridylskupiny;

cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíku; 1-alkylpiperidylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku v alkylovej časti; tetrahydrofurylskupinu alebo tetrahydropyranylskupinu, pričom uvedené alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíku alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíku sú poprípade substituované halogénalkylskupinou;

R¹, ktorý môže byť pripojený ku ktorémukoľvek z obidvoch atómov dusíku pyrazolového kruhu, predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíku, ktorá je poprípade substituovaná fenylskupinou, skupinou Het alebo N-viazanou heterocyklickou skupinou zvolenou z piperidylskupiny a morfolinylskupiny, pričom fenylskupina je poprípade substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíku poprípade substituovanou halogenalkylskupinou alebo halogenalkoxyskupinou; alebo alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíku; alebo halo alebo CN;

R² predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku; a

Het predstavuje C-viazanú šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva atómy dusíku, poprípade vo forme mono-N-oxidu, alebo C-viazanú päťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dva alebo tri atómy dusíku, pričom tieto heterocyklická skupiny sú poprípade substituované alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíku alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíku alebo skupinou NHR⁷, kde R⁷ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku alebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku;

R³ a R⁴ spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, tvorí 4-R®-piperazinylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná jednou alebo dvomi alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku, poprípade vo forem 4-N-oxidu;

R⁵ a R⁶ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómymi uhlíku poprípade substituovanú cykloalkylskupinou s 3 až 5 atómami uhlíku alebo alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíku; alebo spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, tvoria azetidinylskupinu, pyrolidinylskupinu, piperidylskupinu alebo morfolinylskupinu;

R® predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku poprípade substituovanú jedným alebo dvomi substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z hydroxy, NR^SR⁶, CONR^SR⁶, fenylskupiny poprípade substituované alkoxyskupinou

ŕ. r r r c o e r r r r,.

c r c r f cc c i e c f ··> r . e c ·: - ' o r.

r ». r.· c r ‘ r <· CC. C C C c

- 48 s 1 až 4 atómami uhlíku, benzodioxolylskupiny a benzodioxanylskupiny; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíku; pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu;

alebo ich soli, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II, III alebo IV kde X predstavuje odstupujúcu skupinu a R¹ až uvedený význam;

R⁴ majú vyššie

- 49 za prítomnosti “OR a činidla zachytávajúceho hydroxid alebo, v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca IV, reakciu za prítomnosti pomocnej báze a činidla zachytávajúceho hydroxid (tzn. že “OR je nahradený pomocnou bázou).

r e f. r e e t e r r e r r e r . r < c r - - r r

2. Spôsob podľa nároku 1 na výrobu pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-3-pyridylsulfonylových zlúčenín vzorca IA alebo IB >

vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca IIA, IIIA alebo IVA a IIB, IIIB alebo IVB

O (HA) (HIA) t r r <· c r * e o

C r C ·- za prítomnosti “OR a činidla zachytávajúceho hydroxid, alebo alternatívne v prípade zlúčenín vzorca IVA a IVB, reakciu za prítomnosti “OR a pomocnej báze, pričom “OR v prípade výroby zlúčeniny vzorca IA predstavuje skupinu CH^O(CH^)_0a v prípade výroby zlúčeniny vzorca IB OR predstavuje skupinu (R)-CH_aOCH₂CH(ČH₃)0-, a X v zlúčeninách vzorcov IIA až IIIA a IIB až IIIB predstavuje odstupujúcu skupinu.

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že činidlom zachytávajúcim hydroxid je ester.

ty.

Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 , vyznačujúci sa tým, že činidlom zachytávajúcim hydroxid je ester všeobecného vzorca e r

C r c r

- 51 TOC(O)W kde OT predstavuje OR alebo zvyšok stéricky objemného alkoholu alebo nenukleofilného alkoholu alebo TOH predstavuje alkohol, ktorý sa dá azeotropicky odstrániť počas reakcie; a C(O)W predstavuje zvyšok karboxylovej kyseliny.

5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že X je zvolený zo súboru pozostávajúceho z arylsulfonyloxyskupiny, alkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, nitro alebo halogensubstituovanej benzensulfonyloxyskupiny, perfluóralkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, poprípade substituovanej aroyloxyskupiny, perfluóralkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkanoyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, halogénu; diazonia; primárnej a sekundárnej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, oxonia, perchloryloxy, kvartérnej amoniumalkylsulfonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku v alkylovej časti; halogénsulfonyloxyskupiny, . halonia a diarylsulfonylaminoskupiny.

6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že X predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku.

7. Spôsob podľa koréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že “OR je prítomný spolu s pomocnou bázou.

8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že pomocná báza je zvolená zo súboru pozostávajúceho zo stéricky bráj^pých bází, hydridov kovo, oxidov kovov, uhličitanov kovov a hydrogénuhličitanov kovov.

Γ Γ <· Γ

- 52

9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že stericky bránenou bázou je soľ kovu a stericky bráneného alkoholu alebo aminu.

10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle alebo ROH alebo ich zmesi.

11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je zvolené zo súboru pozostávajúceho z ROH, sekundárnych alebo terciárnych alkanolov so 4 až 12 atómami uhlíku, cykloalkanolov s 3 až 12 atómami uhlíku, terciárnych cykloalkanolov so 4 až 12 atómami uhlíku, sekundárnych alebo terciárnych (cykloalkyl)alkanolov s 3 až 7 atómami uhlíku v cykloalkylovej a 2 až 6 atómami uhlíku v alkylovej časti, alkanonov s 3 až 9 atómami uhlíku, ϊ,2-dimetoxyetanu, 1,2-dietoxyetanu, diglyme, tetrahydrofuránu, 1,4-dioxanu, toluénu, xylénu, chlórbenzénu, 1,2-dichlórbenzenu, acetonitrilu, dimetylsulfoxidu, sulfolanu, dimetylformamidu, N-metylpyrolidin-2-onu, pyridinu a ich zmesí.

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je ROH.

13. Spôsob podľa ktoréhokolvek z nárokov 2 až 12, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca IA vyrába reakciou zlúčeniny vorca IIA alebo ΙΣΙΑ ϊ

a) s 2-metoxyetanolom a pomocnou bázou, poprípade v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti zachytávacieho činidla; alebo

b) so zlúčeninou ZO(CH_a)₂OCH₃ a pomocnou bázou v 2-metoxyetanolu alebo inertnom rozpúšťadle alebo obidvoch týchto látkach za prítomnosti zachytávacieho činidla; alebo e r r r r

- 53 c) so zlúčeninou ZO(CH₂)₂OCH₃ a 2-metoxyetanolom alebo inertným rozpúšťadlom alebo obidvomi týmito látkami za prítomnosti zachytávacieho činidla;

kde Z predstavuje kov.

14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 12, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca IĎ vyrába reakciou zlúčeniny vzorca IIB alebo IIIB

a) so zlúčeninou (R)-CH₃OCH₂CH(CH₃)0H a pomocnou bázou poprípade v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti zachytávacieho činidla; alebo

b) so zlúčeninou (R)-CH₃OCH₃CH(CH₃)0Z a pomocnou bázou v zlúčenine (R)-CH₃OCH₂CH(CH₃)0H alebo inertnom rozpúšťadle alebo obidvoch týchto látkach za prítomnosti zachytávacieho činidla; alebo

c) so zlúčeninou (R)-CH₃OCH₂CH(CH₃)0Z a (R)-CH₃OCH₂CH(CH₃)0H alebo inertnom rozpúšťadle alebo obidvomi týmito·látkami za prítomnosti zachytávacieho činidla.

15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca III vzniká kopuláciou zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI alebo jej soli.

16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI)

M r n ŕ f

- 54 r. e f 9 r e f ŕ r r c c

C Γ r c c ' r c alebo jej soľ sa vytvorí zo zlúčeniny všeobecného vzorca VII y

N &

0, Á

Ä/ (VII) pričom sa (a) za účelom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VI, kde X predstavuje arylsulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku, perfluóralkylsulfonyloxyskupinu s l až 4 atómami uhlíku, aryloxyskupinu, perfluóralkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíku, kvartérnu amoniumalkylsulfonyloxyskupinu s l až 4 atómami uhlíku v alkylovej časti alebo halogénsulfonyloxyskupinu, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde Y a V predstavujú hydroxyskupinu, za prítomnosti vhodného sulfonylačného, arylačného alebo acylačného činidla zvyšku X;

(b) za účelom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VI, kde X predstavuje chlór, nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje chlór a V predstavuje skupinu P, kde P predstavuje chrániacu skupinu, s deprotekčným činidlom;

(c) za účelom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VI, kde X predstavuje diazonium, nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje skupinu NH₂ a V predstavuje hydroxyskupinu, s kyselinou dusitou.

(d) za účelom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VI, kde X predstavuje (diarylsulfonyl)aminoskupinu, nechá reagovať

Γ r c β

C r r f r· r.

I e r f , r r · r · r r c r f r·

- 55 zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje skupinu NH_a a V predstavuje hydroxyskupinu, za prítomnosti vhodného sulfonylačného činidla;

(e) za účelom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VI, kde X predstavuje skupinu OR, ktorá je alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíku, nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde V predstavuje skupinu P, kde P predstavuje chrániacu skupinu a Y predstavuje primárnu alebo sekundárnu alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, s deprotekčným činidlom.

17. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca VII znázorneného v nároku 16 zo zlúčenín všeobecného vzorca VIII (VIII) kde D predstavuje chlór alebo bróm, a P predstavuje chrániacu skupinu, vyznačujúcu sa tým, že sa (a) za účelom výroby zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde

Y predstavuje hydroxyskupinu a V predstavuje hydroxyskupinu, zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať s hydrolyzačným činidlom a v prípade, že skupina P nie je odstránená pôsobením hydrolyzačného činidla, sa nasledovne uskutoční reakcia s deprotekčným činidlom;

(b) za účelom výroby zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde

Y predstavuje skupinu NH₂ a V predstavuje hydroxyskupinu, zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať s amoniačným

Γ t

- 56 c r. r c rr ^r r c c f r r r r ŕ r r f- f , r cr r .· -* r

Γ C f - C i činidlom za vzniku intermediárnej zlúčeniny všeobecného vzorca

VII, kde Y predstavuje skupinu NH₌ a V predstavuje skupinu P, kde P predstavuje chrániacu skupinu, a tento medziprodukt všeobecného vzorca VII sa nechá reagovať s deprotekčným činidlom; a (c) za účelom výroby zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje skupinu OR, ktorá je alkoxyskupina s laž 6 atómami . uhlíku, a V predstavuje skupinu P, zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať za prítomnosti “OR.

18. Spôsob výroby zlúčenín nároku 17, vyznačujúci sa tým, všeobecného vzorca IX všeobecného vzorca VIII podľa se zahrnuje reakciu .zlúčeniny

COP

Ί·»« > ' (IX) kde D a P majú význam uvedený v nároku 17; za prítomnosti aminu všeobecného vzorca NH(R³)(R⁴), kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1.

19. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IX podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca X

OH

(X) r C c -C - . r c - · ,··

- 57 kde P má význam uvedený v nároku 17; s chloračným alebo bromačným činidlom.

20. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca X podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca XI

OH co_lh (xi) za prítomnosti činidla, ktoré vytvorí chrániacu skupinu P na karboxyskupine.

21. Spôsob podľa nároku 20 na výrobu zlúčeniny vzorca XI, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu 2-hydroxynikotínovej kyseliny alebo jej soli za prítomnosti oxidu sírového v rozpúšťadle.

22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že oxid sírový je v aprotickom rozpúšťadle, minerálnej kyseline alebo kvapalnej karboxylovej kyseline.

23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 22, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca VI je zlúčenina všeobecného vzorca VIA

Cc_LH (VIA) e e trif c e

- 58 všeobecného vzorca VII je zlúčenina všeobecného f c p f c Γ

Λ, Λ zlúčenina vzorca VIIA (VIIA) a zlúčenina vzorca VIIIA všeobecného vzorca VIII je zlúčenina všeobecného

0^ (VIIIA) v ktorých X predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, a D a P majú význam uvedený v nárokoch 16 a 17, pričom zlúčenina všeobecného vzorca VIA . je vytvorená podľa nároku 16(e), zlúčenina všeobecného vzorca VIIA je vytvorená podľa nároku (17c) a zlúčenina všeobecného vzorca VIIIA je vytvorená podľa nároku 18 reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX s N-etylpiperazinom alebo jeho soľou.

24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že X predstavuje skupinu OEt, zlúčenina všeobecného vzorca VIA je vytvorená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIIA s deprotekčným činidlom, a zlúčenina všeobecného vzorca VIIA je vytvorená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIIIA za prítomnosti OEt.

c r r ο

- 59 f r c r c c f c ľ - f , f.

CCC. C r C r r , r c

25. Spôsob podľa nroku 23 alebo 24, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca X je vytvorená reakciou zlúčeniny vzorca XI alebo jej soli s etanolom zá vzniku chrániacej skupiny OEt.

26. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 25, vyznačujúci sa tým, že dva alebo viacej po sebe idúcich stupňov podieľajúcich sa na tvorbe zlúčenín všeobecného vzorca VIA, VIIA alebo VIIIA sa uskutoční v toluene v jedinom súhrnom stupni bez izolácie medziproduktov.

27. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na výrobu pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on-3-pyridylsulfonylových zlúčenín vzorca I, IA alebo IB, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie obchodne dostupnej 2-hydroxynikotínovej kyseliny alebo jej soli ako východzej látky a reakcie za prítomnosti oxidu sírového v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny vzorca XI.

28. Zlúčenina všeobecného vzorca IVA kde R má význam uvedený v nároku 1.

P f P I- 60

29. Zlúčenina všeobecného vzorca IVB kde R má význam uvedený v nároku 1.