CN1292379A - 吡唑并[4,3－d]嘧啶－7－酮－3－吡啶基磺酰基化合物及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供一种式(Ⅰ)化合物的制备方法,所述方法包括使式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)化合物在－OR和羟化物捕获剂的存在下进行反应,或者在式(Ⅳ)化合物的情况下,使式(Ⅳ)化合物在辅助碱和羟化物捕获剂的存在下进行反应(即－OR被辅助碱置换),其中X是离去基团并且R1－R4定义如上。

Description

吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮-3-吡啶基磺 酰基化合物及其中间体的制备方法
本发明涉及式I的系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮-3-吡啶基磺酰基化合物(定义如下)及其中间体。更引人注意的是，大多数所述化合物是一类5环鸟苷3’，5’-磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE5)，应用于多种治疗领域(例如，男性勃起障碍)。尤其引入注意的化合物是1-乙基-4-{5-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基磺酰基}哌嗪(下文称式IA化合物)和(R)-1-乙基-4-{5-[3-乙基-6，7-二氢-2-甲基-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基-1-甲基甲氧基)-5-吡啶基磺酰基}哌嗪(下文称式IB化合物)。(IB)的另一个名称是(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
许多式I化合物的制备方法记载于WO 98/49166和PCT/IB99/00519(公开号为WO 99/54333)。尤其是，PCT/IB 99/00519的实施例4和实施例118公开了制备化合物IA和IB的制备方法。
本发明第一方面，提供一种式(I)化合物或其盐的制备方法，其中R是可任选地被一个或两个选自C3-C5环烷基、OH、C1-C4烷氧基、苄氧基、NR5R6、苯基、呋喃基和吡啶基的取代基取代的C1-C6烷基；C3-C6的环烷基；1-(C1-C4烷基)哌啶基；四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中所述C1-C6烷基或所述C1-C4烷氧基可任选地被卤代烷基取代；R1(可与吡唑环上两个氮原子中的任一个相连)是任选地被苯基、Het或N连接的杂环基取代的C1-C3烷基；其中N连接的杂环基选自哌啶基和吗啉基，其中所述苯基可任选地被可任选被卤代烷基或卤代烷氧基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤素或CN取代；R2是C1-C6烷基；并且Het是C-连接的含一或两个氮原子的6元杂环基，可任选地是其一元N-氧化物形式；或者C-连接的含两个或三个氮原子的5元杂环基，其中所述任一杂环基可任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或NHR7取代，其中R7是H、C1-C4烷基或C1-C4链烷酰基；R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成可任选地被一或两个C1-C4烷基取代的4-R8-哌嗪基并且可任选地是其4-N-氧化物形式；R5和R6各自独立地选自H和可任选地被C3-C5环烷基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；或者与和它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；R8是H；可任选地被一或两个选自OH、NR5R6、CONR5R6、可任选地被C1-C4烷氧基取代的苯基、苯并二氧戊环基和苯并二氧六环基取代的C1-C4烷基；C3-C6烯基；吡啶基或嘧啶基；所述方法包括使式(II)、(III)或(IV)化合物在-OR和羟化物捕获剂的存在下进行反应，或者在式(IV)化合物的情况下，使式(IV)化合物在辅助碱和羟化物捕获剂的存在下进行反应(即-OR被辅助碱置换)，其中X是离去基团并且R1-R4定义如上。
Figure A0013170600141
在上面的定义中，除非另有说明，具有三个或三个以上碳原子的烷基、烷氧基和烯基，以及具有四个或四个以上碳原子的烷酰基可以是直链或支链的。术语卤素原子包括Cl、Br、F和I。卤代烷基和卤代烷氧基分别包括CF3和OCF3。
式(I)化合物可含有一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体形式，即对映异构体或非对映异构体形式，以及其混合物形式。本发明涉及式(I)化合物的两种立体异构体单体和其混合物的制备。
在本发明的第一种和第二种优选方案中，制备式(IA)和式(IB)化合物。
Figure A0013170600151
因此，本发明提供了式(IA)或式(IB)化合物的优选制备方法包括使式(IIA)、(IIIA)或(IVA)化合物和式(IIB)、(IIIB)或(IVB)化合物分别在-OR和羟化物捕获剂的存在下进行反应，或者在式(IVA)和(IVB)化合物的情况下，使其在羟化物捕获剂和辅助碱的存在下进行反应，其中在生成式(IA)化合物的情况下，OR是CH3O(CH2)2O-，在生成式(IB)化合物的情况下，OR是(R)-CH3OCH2CH(CH3)O-；并且在式(IIA)-式(IIIA)和式(IIB)-式(IIIB)中，其中X是离去基团。
Figure A0013170600161
通式(IV)的中间体，更具体地说是式(IVA)和式(IVB)，当它们是新化合物时，它们构成了本发明的另一方面。
使用羟化物捕获剂的结果是使本发明的方法与现有技术(PCT/IB99/00519)相比具有独特的优点，即可获得高产率的终产物(式(I、IA、IB)化合物)和中间体化合物(VI、VIA、VIB)。在一个优选的方案中，无需分离中间体，就可以良好的产率获得式(I)化合物。
由式(III)的中间体形成式(I)化合物是最具优势的，因为环化步骤(III到II)和-OR对X的亲核置换(II到I)可以一锅反应法进行。另外，该方法可在常压下进行，但当其中XH是低级烷醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇时，第2步的环化步骤要求较高的压力。例如在PCT/IB 99/00519的实施例1B中，从化合物(IIIA)生成化合物(IIA)是在高压下进行的，但现在我们可在常压下由式(IIIA)生成式(IA)化合物。
另一方面，本发明提供一种式(II)化合物(更具体地说是IIA和IIB)的生成方法，包括在所述羟化物捕获剂的存在下环合式(III)化合物(更具体地说是IIIA和IIIB)。通过使用羟化物捕获剂，使该步反应具有高产率和高质量的优点。
当然，捕获剂技术可用于在-OR，有益地是在高达约1摩尔当量-OR(相对于化合物(III))的存在下由式(III)(更具体地说分别是IIIA和IIIB)化合物形成式(IV)(更具体地说是IVA和IVB)化合物。如果使用基本上多于1当量的-OR，则该反应将进行至生成化合物(I)(更具体地说是IA或IB)。
羟化物捕获剂优选是一种酯。
所述羟化物捕获剂更优选是一种式TOC(O)W的酯，其中OT是OR或者位阻醇(bulky)或非亲核性醇的残基，或者TOH是在反应期间可通过共沸除去的醇；并且C(O)W是羧酸残基。
为进一步提高终产物的产率并减少杂质，C(O)W优选是具有空间位阻的羧酸残基和/或不包含可烯醇化质子的羧酸(例如，新戊酸)残基。
例如，当化合物(IIA)和(IIIA)中的X是OEt时，酯捕获剂可以是乙酸乙酯(即OT＝X并且C(O)W是乙酸残基)，更优选是新戊酸乙酯(OT＝X并且C(O)W是新戊酸，即不包含可烯醇化质子的羧酸的残基)、2-甲氧基乙酸乙酯(OT＝OR并且C(O)W是乙酸残基)，或最优选是2-甲氧基乙基新戊酸酯(OT＝OR并且C(O)W是不包含可烯醇化质子的羧酸的残基)。
X优选选自可任选取代的芳基磺酰氧基，优选苯基磺酰氧基，更优选对位被例如C1-C4烷基取代的芳基(苯基)磺酰氧基，例如对甲苯磺酰氧基；C1-C4烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基；硝基和卤素取代的苯磺酰氧基，优选对位取代的，例如对溴苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基；C1-C4全氟烷基磺酰氧基，如三氟甲基磺酰氧基；可任选取代的芳酰氧基，例如苯甲酰氧基；C1-C4全氟烷酰氧基，例如三氟乙酰氧基；C1-C4链烷酰氧基，例如乙酰氧基；卤素；重氮基；C1-C4伯烷氧基和仲烷氧基，例如甲氧基；季铵C1-C4烷基磺酰氧基；卤代磺酰氧基，例如氟磺酰氧基和其它氟代离去基团；以及二芳基磺酰基氨基，如二甲苯磺酰基(NTs2)。
为形成式(I)化合物，更具体地说是式(IA)和(IB)化合物，X最优选是C1-6烷氧基，有利地是乙氧基，因为这使其自身更简单并且形成所需化合物的成本更低，例如参见下文的反应方案1、2和3。
使用易离去基团，例如氯或氟的一个优点是可使用非ROH(ROH通常更昂贵)的惰性溶剂。这样，仅要求有足量的-OR(例如从ROH得到)作为反应物。
-OR可以溶液形式生成，例如以盐ZOR(其中Z是阳离子)，如金属盐的形式生成。尤其是-OR的碱金属(例如钠或钾)或者碱土金属盐在适宜的溶剂中将产生溶液形式的-OR。例如在适宜溶剂中的2-甲氧基乙醇钠与中间体(IIA)或(IIIA)将形成化合物(IA)。在另一个实施方案中，ROH加上辅助碱(即，除-OR外的碱)可就地形成-OR。然而，在另一个系统中，ZOR可与辅助碱一起用于反应系统中。
十分清楚，进行反应的溶剂可以是ROH或惰性溶剂(或两者的混合物)。惰性溶剂是指在反应条件下不会形成亲核试剂的溶剂，或者即使形成亲核试剂，它也是充分受阻或不具反应性的以致基本上不参与竞争置换反应。当使用ROH作为-OR的来源时，则基本上不需要单独的溶剂，但可以使用(辅助的)惰性溶剂(即非ROH溶剂的其它溶剂)作为反应的共溶剂。
适宜的溶剂是下列：ROH、C4-C12的仲或叔烷醇、C3-C12环烷醇、C4-C12叔环烷醇、(C3-C7环烷基)C2-C6的仲或叔烷醇、C3-C9烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、乙腈、二甲亚砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡啶和它们的混合物。
溶剂更优选是ROH、C4-C12叔烷醇、C4-C12叔环烷醇、(C3-C7环烷基)C2-C6叔烷醇、C3-C9烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、乙腈、二甲亚砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡啶和它们的混合物。
溶剂最优选是ROH，这是指例如在辅助碱的存在下，可就地生成-OR。对于化合物(IA)和(IB)，溶剂分别优选是CH3O(CH2)2OH和(R)-CH3OCH2CH(CH3)OH。
在本发明的方法中，可使用各种辅助碱。在X的亲核取代反应中，典型的碱，例如由于合适的空间位阻将基本上不与-OR发生竞争。
辅助碱优选选自具有空间位阻的碱、金属氢化物、金属氧化物、金属碳酸盐和金属碳酸氢盐。
具有空间位阻的碱有益地是具有空间位阻的醇的金属盐或胺。
本发明的辅助碱更优选选自具有空间位阻的醇的金属盐或胺，所述空间位阻的醇或胺是例如C4-C12的仲或叔烷醇、C3-C12环烷醇、以及(C3-C8环烷基)C1-C6的仲或叔烷醇、N-(C3-C6的仲或叔烷基)-N-(C3-C6的伯、仲或叔烷基)胺、N-(C3-C8环烷基)-N-(C3-C6的伯、仲或叔烷基)胺、二(C3-C8环烷基)胺或六甲基二硅氮烷；1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯；金属氢化物、氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
辅助碱还更优选地选自具有空间位阻的醇的金属盐或胺，所述具有空间位阻醇或胺是例如C4-C12叔烷醇、C3-C12环烷醇、以及(C3-C8环烷基)C1-C6叔烷醇、N-(C3-C6的仲或叔烷基)-N-(C3-C6的伯、仲或叔烷基)胺、N-(C3-C8环烷基)-N-(C3-C6的伯、仲或叔烷基)胺、二(C3-C8环烷基)胺或六甲基二硅氮烷；1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯。
辅助碱还更优选选自前面段落所述的具有空间位阻的碱(即除金属氢化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐外的所有碱)。
辅助碱最优选选自C4-C6叔醇的金属盐，例如叔丁醇或叔戊醇的碱金属或碱土金属盐(如Na/K)；或者是六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)。
辅助碱进一步最优选是叔丁醇的碱金属盐(如叔丁醇钾)。
金属盐ZOR和辅助碱优选独立地选自碱金属盐(锂、钠、钾、铷、铯)或碱土金属盐(铍、镁、钙、锶、钡)。金属盐更优选是钠或钾盐。
为获得最高产率，本发明还优选使用至少约1当量的辅助碱和-OR。如果-OR也作为碱起作用(即，没有辅助碱存在)，则优选存在至少约2当量的-OR。适宜地是存在至少约1当量(优选至少约2当量)的捕获剂。
在本发明的一个特别优选的方案中，可出人意料地提供临床用质量的式(I)化合物，由此省去了后续的纯化步骤。
化合物(III)和(IV)转换为(I)(例如相应生成化合物IA和IB)的反应温度优选为至少约80℃，更优选为约80-130℃，还更优选为约100-130℃，最优选为约115-125℃。这些温度也适用于化合物(II)向(I)的转化，但该转化反应的温度可以更低些(例如，约60℃)，因为该反应不发生环合。
使式(II)和(III)化合物转化为式(I)化合物的反应温度取决于溶剂、-OR和X的性质。当X是烷氧基并且ROH是溶剂时，优选是在XH(例如C1-6烷氧基)和ROH的共沸温度下进行反应，XH和ROH优选通过共沸除去(当然，反应容器须装配为适于蒸馏共沸混合物的)。以这种方式，终产物的产率和质量可以得到进一步提高。例如，(当X是烷氧基时)化合物(IIA)、(IIIA)或(IVA)向(IA)的转化优选在醇(即，XH(优选乙醇))和2-甲氧基乙醇的共沸温度下进行。
本发明的优选实施方案是：
1、通过化合物(IIA)或(IIIA)分别与下列a)至c)的物质反应合成化合物(IA)：
a)与2-甲氧基乙醇和辅助碱，任选在惰性溶剂中和在所述捕获剂的存在下反应；或
b)与ZO(CH2)2OCH3和辅助碱在2-甲氧基乙醇、或惰性溶剂或两者的混合物中，在所述捕获剂的存在下反应；或
c)与ZO(CH2)2OCH3和2-甲氧基乙醇、或惰性溶剂或两者的混合物，在所述捕获剂的存在下反应。
捕获剂优选是CH3O(CH2)2OC(O)W或CH3OC(O)W，其中C(O)W是羧酸(优选是空间位阻羧酸)残基。
2、通过化合物(IIB)或(IIIB)分别与下列a)至c)的物质反应合成化合物(IB)：
a)与(R)-CH3OCH2CH(CH3)OH和辅助碱，任选地在惰性溶剂中和在所述捕获剂的存在下反应；或
b)与(R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ和辅助碱在(R)-CH3OCH2CH(CH3)OH或惰性溶剂或两者的混合物中，在所述捕获剂的存在下反应；或
c)与(R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ和(R)-CH3OCH2CH(CH3)OH或惰性溶剂或两者的混合物在所述捕获剂的存在下反应。
捕获剂优选是(R)-CH3OCH2CH(CH3)OC(O)W或CH3OC(O)W，其中C(O)W是羧酸(优选是空间位阻羧酸)残基。
为获得最高产率，本发明还优选使用至少约1当量的辅助碱和-OR。如果-OR也作为碱起作用(即，没有辅助碱存在)，则优选存在至少约2当量的-OR。因此，为获得最高产率化合物(IA)和(IB)，宜存在至少约1当量(优选至少约2当量)的捕获剂。对于上面的1a)，相对于底物而言，优选存在至少约2当量的碱和至少约1当量的捕获剂(更优选分别存在至少约2.2当量和2.5当量)。对于上面的1b)，相对于底物而言，优选存在至少约1当量的辅助碱、捕获剂和ZO(CH2)2OCH3(更优选存在至少约1.2当量的辅助碱和至少约2.5当量的捕获剂)。对于上面的1c)，相对于底物而言，优选存在至少约2当量的ZO(CH2)2OCH3和至少约1当量的捕获剂(更优选分别存在至少约2当量和2.5当量)。
通式(III)、(IIIA)和(IIIB)化合物可由容易获得的原料得到，例如通过下面的反应方案中描述的途径得到。反应方案1说明通式(I)化合物的合成，方案2说明化合物(IA)的合成，方案3说明化合物(IB)的合成。
对于方案1，中间体(VI)或其盐由式(VIII)化合物形成，具体的方法取决于离去基团X。
对于式(VI)化合物或其盐，当其中X＝芳基磺酰氧基、C1-C4烷基磺酰氧基、C1-C4全氟烷基磺酰氧基、芳氧基、C1-C4全氟烷酰氧基、C1-C4烷酰氧基、季铵C1-C4烷基磺酰氧基或卤代磺酰氧基时，化合物(VI)可例如在适宜的溶剂中，由化合物(VII)(其中Y＝OH并且V＝OH)和适宜的衍生化剂，尤其是适宜的磺酰化剂(例如芳基磺酰卤、C1-C4烷基磺酰卤、C1-C4全氟烷基磺酰卤、季铵C1-C4烷基磺酰卤、卤代磺酰卤)、适宜的芳基化剂(例如芳基卤)或适宜的酰化剂(例如C1-C4全氟烷酰卤或者C1-C4烷酰卤)形成。上述的卤化物取代基优选是氯，反应还优选在碱的存在下进行。式(VII)化合物(其中Y＝OH并且V＝OH)可在适宜的溶剂，例如水中由化合物(VIII)和水解剂，优选氢氧化物碱(理想的是2摩尔当量)，更优选金属氢氧化物，例如氢氧化钠形成。氢氧化物碱的金属可以是上文定义的Z(ZOR中)。这也适用于下文方案1、2和3中使用氢氧化物碱/水解剂的其他反应。虽然水解剂通常是用于在D和P处引入氢氧化物，但在本发明范围内可以存在有某些不被水解的保护基，在这种情况下可使用单独的脱保护剂。其中X＝氯的式(VI)化合物可由其中Y＝Cl并且V＝P(例如OEt)的化合物(VII)(即，式(VIII))和一种脱保护剂形成。
本发明在此使用的脱保护剂优选是在适宜溶剂(例如水)中的水解剂，更优选是氢氧化物亲核试剂，有益的是氢氧化物碱(理想的是1摩尔当量)，例如氢氧化钠。
其中X＝重氮基的式(VI)化合物可由式(VII)化合物(其中Y＝NH2，V＝OH)和亚硝酸形成。式(VII)化合物(其中Y＝NH2，V＝OH)可由式(VII)化合物(其中Y＝NH2，V＝P，例如OEt)和一种脱保护剂形成。中间体(VII)(Y＝NH2，V＝P，例如OEt)由式(VIII)化合物和一种氨化剂，例如氨在适宜的溶剂，例如水中形成的。
其中X＝(二芳基磺酰基)氨基的式(VI)化合物可由式(VII)化合物(其中Y＝NH2，V＝OH)和一种适宜的衍生化剂，优选适宜的磺酰化剂，例如芳基磺酰卤，优选芳基磺酰氯(理想地是2摩尔当量)，优选在一种碱(理想地是2摩尔当量)，例如三乙胺的存在下在适宜的溶剂中形成。
其中X是OR(它优选是C1-6(优选C1-C4)伯或仲烷氧基)的式(VI)化合物可由化合物(VII)(其中Y＝C1-6(优选C1-C4)伯或仲烷氧基并且V＝P(例如OEt))和一种脱保护剂形成。式(VII)化合物(其中Y＝C1- 6(优选C1-C4)伯或仲烷氧基，V＝P(例如OEt))可优选在适宜的溶剂，例如甲苯中通过式(VIII)化合物在-OR(它是一种适宜的醇化物(C1- 6，优选C1-C4，更优选伯或仲醇化物)，例如乙醇钠的存在下反应形成。最优选P＝X(其中X是烷氧基)，因为这可以避免酯交换反应问题。
可优选在适宜的溶剂，例如甲苯中由式(IX)化合物通过与胺NH(R3)(R4)非必要地在补充碱(即，非NH(R3)(R4)的碱)的存在下反应形成式(VIII)化合物。化合物(VIII)和(IX)中的“D”是Cl或Br。当使用补充碱时，它要么不与磺酰氯部分(例如金属氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或者要么以保持磺酰氯部分活化亲核进攻的方式与磺酰氯部分反应(叔胺，例如三乙胺)。胺NH(R3)(R4)也可用作碱，在这种情况下，优选存在一当量以上的所述胺，更优选存在约2当量或2当量以上的所述胺。
可在氯化剂或溴化剂，如亚硫酰氯或亚硫酰溴的存在下，更优选在卤化催化剂以及亚硫酰氯或亚硫酰溴的存在下，在二甲基甲酰胺的存在下由式(X)化合物形成式(IX)化合物。亚硫酰氯或亚硫酰溴也可用作溶剂，但反应更优选在适宜的其他溶剂，例如甲苯中进行。在这种情况下，仅需要化学计算量，优选是至少2摩尔当量，更优选至少5摩尔当量的亚硫酰氯/亚硫酰溴。
(X)至(VI)(更具体地说是(XA)至(VIA)和(XB)至(VIB)的四步转化反应可一直使用相同的溶剂(下文称“锅溶剂”)以一锅法进行，而无需将中间产物分离。当X是烷氧基时，(X)至(VI)的转化步骤可使用同一种溶剂，例如与水不相混溶的惰性有机溶剂在一锅中进行。更优选烃类溶剂(例如甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环己烷、甲基环己烷)或醚类(例如二丁基醚、二苯基醚)或酮类(例如甲基异丁基酮、甲基乙基酮)或酯类(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)或二甲基甲酰胺。更优选烃类(例如甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯、辛烷、壬烷、癸烷、甲基环己烷)或醚类(例如二丁基醚、二苯基醚)或酯类(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)。最优选的锅溶剂是甲苯。
在形成羧酸保护基(P)(即，形成-COP基团)的保护形成剂的存在下由式(XI)化合物或其盐形成式(X)中间体。所述保护形成剂优选是酯化剂，以形成羧酸酯(其中，例如P是烷氧基，保护形成剂是醇)，例如C1-6羧酸酯，在整个反应中可一直带有该保护基，然后在碱性条件下水解形成化合物(VI)的羧酸功能基。最优选的酯化剂是乙醇。其他溶剂，例如甲苯也是适宜的。
在SO3(理想地是至少1摩尔当量SO3)的存在下由2-羟基烟酸或其盐形成式(XI)中间体，例如在非质子传递溶剂(如硝基苯、硝基甲烷、1，4-二噁烷、二氯甲烷)、无机酸溶剂(如硫酸)、液体羧酸溶剂(如乙酸)或者THF或庚烷中使用SO3形成。磺酰化试剂更优选是发烟硫酸(SO3在硫酸中)，例如约20％至30％的发烟硫酸。
在偶联试剂，例如N，N’-羰基二咪唑和适宜溶剂，例如乙酸乙酯的存在下通过中间体(VI)和化合物(V)反应形成(III)。
按照下文实施例1a至1f所示的方法，制备通式(V)化合物(即，形成化合物VA)。
方案2说明形成化合物(VIA)(其中X是烷氧基(因此，化合物VIIA中的Y表示X)，更优选C1-6的伯或仲烷氧基，例如乙氧基)的优选方案。但其他离去基团也适用于方案1的方法。
对于方案2，式(VIA)中间体由式(VIIA)化合物通过用脱保护剂除去保护基形成，有益地是通过在水解剂(如上面对方案1定义的)，例如氢氧化钠的存在下，优选在适宜的溶剂，例如水和甲苯中皂化形成。
在适宜C1-6醇化物(如伯或仲烷醇化物)，优选金属醇化物(其中金属(Z)如上文中对ZOR的定义)，例如乙醇钠，优选在适宜的溶剂，例如甲苯或XH(其中X如上文所定义)中由式(VIIIA)化合物形成式(VIIA)的中间体。化合物(VIIIA)和(IXA)中的“D”是Cl或Br。
通过式(IXA)化合物与N-乙基哌嗪在碱，例如三乙胺的存在下，优选在适宜的溶剂，例如甲苯中反应形成式(VIIIA)中间体。
在例如对方案1中的相同步骤定义的氯化剂或溴化剂，最优选亚硫酰氯或亚硫酰溴/二甲基甲酰胺的存在下，由式(XA)化合物形成式(IXA)中间体。
在形成如上定义的羧酸保护基(P)(即，形成-COP基团)的试剂的存在下，由式(XI)化合物形成式(XA)中间体。最优选的酯化剂是乙醇。另一种溶剂，例如甲苯也是适宜的。
式(XI)中间体由2-羟基烟酸与磺酰化试剂(如上文所定义的)，例如20％-30％的发烟硫酸形成。
(XA)至(VIA)的四步转化反应可适宜同一种溶剂一锅法(如上文所述)，无需分离中间体产物。在此，可直接使用对方案1的描述中列出的溶剂。最优选的溶剂是甲苯。
例如形成化合物(IXA)后，过量的氯化剂/溴化剂可在所述试剂和锅溶剂的共沸温度下共沸除去。形成化合物(VIIIA)后，形成的HBr/HCl(即，HD)盐可从反应容器中洗涤除去(在水溶液中)或过滤除去，剩余的水性溶剂与一些锅溶剂共沸除去。在化合物(VIIA)的形成中，如果用于引入X的醇化物溶于溶剂(例如乙醇)，在形成化合物(VIA)前，可再次共沸除去所述溶剂和一些锅溶剂，以有助于分离。如果使用固体醇化物，就无需后者的共沸步骤。
对于方案1，尤其是方案2和3的任何一锅步骤，最优选的锅溶剂是甲苯。
在偶联试剂，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐的存在下，可取的是还在碱和/或促进剂的存在下，通过中间体(VIA)与4-氨基-5-乙基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物VA)反应形成化合物(IIIA)。在偶联系统的一个实例中，在室温至约80℃下，在适宜的溶剂，例如乙酸乙酯中(VIA)的羧酸功能基最先被摩尔当量的试剂，例如N，N’-羰基二咪唑(作为偶联剂)活化，然后是中间体咪唑酰胺与(IXA)在约35-80℃下反应。在另一个实例中，在1-羟基苯并三唑、三乙胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐的存在下，中间体(VIA)可与吡唑(VA)偶联。
其中X还表示C1-6烷氧基(优选伯或仲烷氧基，例如乙氧基)化合物(IB)(方案3)可以形成化合物(IA)的类似方案形成。方案2的试剂也可直接应用于方案3。
应该清楚，按照本发明，方案1至3的化合物的盐可通过将相应的化合物转化为其盐形成(就地或作为单独的步骤)。例如，按照本发明，可形成式(VI)和(XI)化合物的碱加成盐。按照本发明，也可形成式(I)化合物的酸加成盐。
例如，式(I)(更具体地说是IA和IB)化合物的酸加成盐可通过将式(I)化合物与等摩尔或过量的酸反应形成。然后将盐从溶液中沉淀出来，经过滤分离或者采用常规手段汽提溶剂。PCT/IB 99/00519中给出了可用于方案1至3的代表性盐。式IA和IB化合物的盐的实例分别是甲苯磺酸盐和苯磺酸盐(besylate)。
按照本发明，适宜的保护基记载于“保护基(ProtectingGroups)”，P.J.Kocienski编辑，Thieme，New York，1994-具体参见第4章，118-154页的羧基保护基；和“有机合成中的保护基(Protective Groups in Oragnic Synthesis)”，第二版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)-具体参见第5章的羧酸保护基。
本发明通过下列实施例以举例方式进行说明。实施例1(1a) 3-乙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
在氮气氛下，将乙醇钠的乙醇溶液(21％w/w；143ml，0.39mol)滴加到搅拌下的冰冷却的草酸二乙酯(59.8ml，0.44mol)的无水乙醇(200ml)溶液中，将所得溶液搅拌15分钟。然后滴加丁烷-2-酮(39ml，0.44mol)，移走冷却浴，将该反应混合物在室温搅拌18小时，然后在40℃搅拌6小时，再加上冷却浴。接下来，滴加冰醋酸(25ml，0.44mol)，将所得溶液在0℃搅拌30分钟，滴加水合肼(20ml，0.44mol)，然后使该反应混合物温热至室温并保持18小时以上，之后进行减压蒸发。将残余物分配到二氯甲烷(300ml)和水(100ml)中，分离有机相，用水洗涤(2×100ml)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题化合物(66.0g)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.16(3H，t)，2.70(2H，q)，4.36(2H，q)，6.60(1H，s).LRMS：m/z 169(M+1)+.(1h) 3-乙基-1H-吡唑-5-羧酸
将氢氧化钠水溶液(10M；100ml，1.0mol)滴加到实施例(4a)的标题化合物(66.0g，0.39mol)在甲醇中的悬浮液中，将所得溶液加热回流4小时。将冷的反应化合物减压浓缩至约200ml，用水(200ml)稀释，该化合物用甲苯洗涤(3×100ml)。所得的水相用浓盐酸酸化至pH4，收集白色沉淀并吸干，得到标题化合物(34.1g)。δ(DMSOd6)：1.13(3H，t)，2.56(2H，q)，6.42(1H，s).(1c) 3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸
将发烟硫酸(17.8ml)滴加到搅拌下的冰冷却的发烟硝酸(16.0ml)中，将所得的溶液加热到50℃，用30分钟分批加入3-乙基-1H-吡唑-5-羧酸，同时使反应温度维持低于60℃。将所得溶液在60℃加热18小时，使其冷却，然后并倾入冰中。得到棕色固体的标题化合物(64％)。δ(DMSOd6)：1.18(3H，t)，2.84(2H，m)，13.72(1H，s).(1d) 3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将实施例(1c)的标题化合物(15.4g，0.077mol)在亚硫酰氯(75ml)中的溶液加热回流3小时，然后将冷却的反应混合物减压蒸发。残余物与四氢呋喃共沸(2×50ml)，随后悬浮在四氢呋喃(50ml)中，然后在搅拌下，将冰冷却的该悬浮液用氨气处理1小时。加入水(50ml)，所得的混合物减压蒸发得到固体，与水研制后，吸干，得到白色固体的标题化合物(90％)。δ(DMSOd6)：1.17(3H，t)，2.87(2H，m)，7.40(1H，s)，7.60(1H，s)，7.90(1H，s).LRMS：m/z 185(M+1)+.(1e) 5-乙基-4-硝基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将碳酸铯(1.414kg，4.34mol)加到实施例(1d)的标题化合物(800g，4.34mol)在乙腈(51)中的悬浮液中，并将该混合物温热到60℃。加入2-氯甲基吡啶(664.7g，5.23mol)并在70℃下加入反应7小时。加入水(9.5l)并将反应混合物冷却到10℃。该混合物产生颗粒状沉淀，过滤并干燥，得到3-乙基-4-硝基-1-(吡啶-2-基)甲基-吡唑-5-甲酰胺(367g)。将氯化钠(1.58kg)加到滤液中，该溶液用乙酸乙酯萃取(4×1.75l)。将合并的有机萃取液蒸馏除去约10 l溶液，用35分钟往该热的溶液(69-76℃)中加入甲苯(5.6l)，然后使其冷却。在低于10℃保持30分钟，使该混合物产生颗粒，过滤并用乙酸乙酯∶甲苯((50∶50)600ml)洗涤固体，干燥(60℃)，得到浅棕色固体的标题化合物(624g，52％)。δ(DMSOd6)：1.08(3H，t)，3.02(2H，q)，5.53(2H，s)，7.34(2H，m)，7.65(1H，s)，7.82(1H，m)，7.93(1H，s)，8.52(1H，d).LRMS：m/z 276(M+1)+.(1f) 4-氨基-5-乙基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物 VA)
将林德乐(Lindlar)催化剂(2g)和实施例(1e)的标题化合物(20g，72.7mmol)在乙醇(160ml)中的混合物在345 kPa(50psi)和50℃下氢化48小时，然后冷却并过滤。滤液与滤垫的IMS洗涤液(50ml)合并并减压浓缩至100ml体积。蒸馏除去剩余的乙醇，用乙酸乙酯代替直至获得77℃的总温度。在4℃使冷却的混合物产生颗粒，过滤并干燥，得到浅棕色固体标题化合物(13.17g，73％)。δ(DMSOd6)：0.90(3H，t)，2.54(2H，q)，4.48(2H，s)，5.31(2H，s)，6.89(1H，d)，6.95(1H，s)，7.11(1H，s)，7.28(1H，m)，7.74(1H，m)，8.50(1H，d).LRMS：m/z 246(M+1)+.(1g) 2-羟基-5-磺基烟酸(化合物XIA)
在50℃下，用1小时将2-羟基烟酸(27kg，194.2mol)分批加到30％发烟硫酸(58.1kg)中。这引起放热达到82℃。该反应混合物继续加热至140℃。使该温度继续保持12小时后，将反应物冷却到15℃并过滤。在室温下，用丙酮(33kg)使滤饼重新成为浆状物，过滤并干燥，得到白色固体的标题化合物(35.3kg，83％)。分解熔点：273℃。δ(DMSOd6)：7.93(1H，d)，8.42(1H，d).m/z(实测值：220(M+H)+，100％。C6H6NO6S计算值：220)。(1h) 2-羟基-5-磺基烟酸乙酯(化合物XA)
在搅拌下，将2-羟基-5-磺基烟酸(XIA)(500g，2.28mo1)溶于乙醇(2.5L)并加热到80℃。30分钟后，蒸出0.5L溶剂，然后用新鲜乙醇(0.5L)代替并再次加热到80℃。再过60分钟后，蒸出1.0L溶剂，然后再用新鲜乙醇(1.0L)代替并再加热到80℃。再过60分钟后，蒸出1.0L溶剂，将反应物冷却到22℃并搅拌16小时。过滤沉淀产物，用乙醇(0.5L)洗涤，于50℃下真空干燥，得到白色固体的标题化合物(416g，74％)。分解熔点：273℃。δ(DMSOd6)：1.25(3H，t)，4.19(2H，q)，7.66(1H，d)，8.13(1H，d).m/z(实测值：248(M+H)+，100％.C8H10NO6S计算值：248)。(1i) 2-氯-5-氯磺酰基烟酸乙酯(化合物IXA)
在搅拌下，使2-羟基-5-磺基烟酸乙酯(XA)(24.7g，0.1mol)在亚硫酰氯(238g，2.0ml)和二甲基甲酰胺(1.0ml)中成浆状物。然后将该反应混合物加热回流2.5小时。真空除去大部分亚硫酰氯，用甲苯共沸除去剩余的亚硫酰氯，得到黄色油状的标题化合物粗品(30.7g，108％)。δ(CDCl3)：1.46(3H，t)，4.50(2H，q)，8.72(1H，d)，9.09(1H，d)。该产物可直接用于下步反应。(1j) 2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯(化合物VIIIA)
在搅拌下，将2-氯-5-氯磺基烟酸乙酯(IXA)(30.7g，0.1mol(假设))溶于乙酸乙酯(150ml)，然后冰冷却。用30分钟，小心地往其中加入N-乙基哌嗪(11.4g，0.1mol)和三乙胺(22.5g，0.22mol)的乙酸乙酯(50ml)溶液，同时使内温保持低于10℃。一旦添加完毕，使反应物温热到22℃并搅拌1小时。滤出固体，将剩余的滤液真空浓缩，得到黄色胶状的标题化合物粗品(37.1g，103％)。δ(CDCl3)：1.10(3H，t)，1.42(3H，m)，2.50(2H，m)，2.60(4H，m)，3.19(4H，m)，4.43(2H，q)，8.40(1H，d)，8.80(1H，d)。m/z(实测值：362(M+H)+，100％。C14H21ClN3O4S计算值：362)。(1k) 2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯(化合物 VIIA，X＝OEt)
在搅拌下，将2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯(VIIIA)(36.1g，0.1mol)的乙醇(180ml)溶液冷却到10℃。分批加入乙醇钠(10.2g，0.15mol)，同时使温度保持低于20℃。然后将该反应化合物在室温搅拌18小时。滤出沉淀，将水(180ml)加到滤液中。然后将滤液在40℃加热1小时。之后在常压下蒸除乙醇(180ml)，使剩余的水溶液冷却到室温。然后滤出沉淀产物，用水洗涤，在50℃下真空干燥，得到浅棕色固体的标题化合物(12.6g，34％)。熔点：66-68℃。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.41(2H，q)，2.52(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，2.57(2H，q)，8.38(1H，d)，8.61(1H，d)。m/z(实测值：372(M+H)+，100％.C16H26N3O5S计算值：372)。(1l) 2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸(化合物VIA，X＝OEt)
将2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯(VIIA)(10.2g，0.0275mol)溶于甲苯(50ml)并往其中加入氢氧化钠(1.1g，0.0275mol)的水(20ml)溶液。然后将该两相混合物在室温剧烈搅拌过夜。分离出水相，加入浓盐酸将pH调至5.6。用冰冷却15分钟使沉淀产物浆化，过滤，水洗并在50℃下真空干燥，得到近白色的标题化合物。熔点：206-207℃。
                δ(CDCl3)：1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，2.82(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d).m/z(实测值：344[M+H]+，100％.C14H22N3O5S计算值344).
PCT/IB 99/00519陈述了该步骤(1l)(该文献在此引作参考)，产率为88％。(1m) N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-4-基]-2- 乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺(化合物IIIA；X＝OEt)
将2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸(VIA)(0.875kg，2.55mol)加到反应容器中，之后再加入乙酸乙酯(7L，8ml/g)，在常压下蒸出2ml/g，以确保反应体系是无水的。在氮气氛下，将该浆状物冷却到室温并一次性地加入羰基二咪唑(0.43kg，2.65mol)。将浆状物加热到35℃并保持30分钟。然后将反应加热到45-50℃并再保持30分钟。在将反应加热回流，在回流下搅拌1小时。一旦证实咪唑酰胺完全形成，在氮气氛下将反应物冷却到45-50℃，然后一次性地加入4-氨基-5-乙基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(VA)(0.59kg，2.42mol)，之后重新加热回流，并在常压下蒸出1ml/g。将反应混合物在回流下搅拌16小时。将反应物冷却到10-15℃并保持1小时使其产生颗粒。将浆状反应物过滤并洗涤(乙酸乙酯)，然后在50℃下真空干燥，得到白色固体的标题化合物(1.252kg，90.7％)。熔点：178-179℃。
          δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.06(3H，t)，1.59(3H，t)，2.40(2H，q)，2.50(4H，m)，2.90(2H，q)，3.08(4H，m)，4.78(2H，q)，5.35(1H，s)，5.48(2H，s)，6.68(1H，s)，6.92(1H，d)，7.22(1H，m)，7.65(1H，m)，8.58(1H，d)，8.64(1H，d)，8.83(1H，d).m/z(实测值571[M+H]+，100％.C26H35N8O5S
计算值571).(1n) 4-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶甲基)- 2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶磺酰基}-1-乙基哌嗪(化合物 IIA；X＝OEt)
将乙醇钾溶液(86g，0.25mol，24％w/w乙醇溶液)加到容器中，然后加入乙醇(235ml)。在室温下将乙酸乙酯(10.8g)加到反应混合物中。将N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺(IIIA)(70g，0.122mol)一次性地加到该溶剂混合物中并在室温下搅拌。在一密封容器中将反应混合物温热到120℃，产生约50-60p.s.i.的内压，然后用氮气使该压力升至80p.s.i.并将反应物搅拌8小时。8小时后，使反应物冷却，然后在常压下蒸馏使乙醇减至720ml(3ml/g)。将乙酸乙酯(840ml)加到该乙醇溶液中，然后在常压下蒸馏使体积减至1920ml(8ml/g)。加入稀盐酸水溶液使反应混合物的pH从pH＝13调至pH＝8。稀盐酸的加入花费30分钟。将该混合物搅拌5分钟，温热到50℃，分离两相。将水(140ml)加到乙酸乙酯层中，搅拌，温热到50℃，再进行相分离。用两个小时使乙酸乙酯相从50℃冷却到0-5℃，然后再搅拌1小时，滤出固体并用乙酸乙酯洗涤(3)0-5℃，在60℃下真空干燥，得到白色固体的标题化合物(83％)。熔点：178-180℃。
                                                                      δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.30，3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.55(4H，m)，3.04(2H，q)，3.10(4H，m)，4.75(2H，q)，5.69(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.57(1H，d)，8.63(1H，d)，9.02(1H，d).m/z(实测值553[M+H]+，100％.C26H32N8O4S计算值553).(1p) 1-乙基-4-{5-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶甲基)-2H- 吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶磺酰基}哌 嗪(由化合物IIA制备化合物IA；X＝OEt)
将4-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶磺酰基}-1-乙基哌嗪(IIA)(100g，0.18mol)一次性地加到2-甲氧基乙醇(600ml)中，将该反应物在室温搅拌30分钟，产生非均匀混合物。往该混合物中加入2-甲氧基乙基乙酸酯(42.8g，0.36mol)。往该搅拌下的反应混合物中一次性地加入叔丁醇钾(30.52g，0.27ml)，该反应放出20-30℃的热量。搅拌直至反应物的温度恒定。将反应混合物加热至回流(115-125℃)并在回流下保持15分钟。回流温度应为123-125℃，如果不是，蒸出溶剂直至温度达到该要求的范围并在该回流温度下保持4小时。然后将反应冷却到60℃，真空蒸馏除去剩余的溶剂，使其达到3ml/g。搅拌该粘稠的溶液，使其冷却到室温。将水(533ml)加到该粘稠溶液中，搅拌得到均匀混合物。将水(266ml)和浓盐酸(25.82g)预混合，用1小时将其加入以使反应混合物的pH从pH＝13调至pH＝8。将该混合物从室温冷却到0-5℃并再搅拌1小时，滤出固体，用水洗涤(200ml)，并在60℃下真空干燥，得到白色固体的标题化合物(98.12g，92.7％)。熔点：157-158℃。
                                                                     δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.30(3H，t)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.03(2H，q)，3.12(4H，m)，3.55(3H，s)，3.85(2H，m)，4.77(2H，m)，5.66(2H，s)，7.10(1H，d)，7.21(1H，m)，7.63(1H，m)，8.57(1H，d)，8.62(1H，d)，8.97(1H，d).(实测值583
[M+H]+，100％.C27H35N8O5S计算值583).实施例2 从N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙 氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺(化合物IIIA；X＝OEt)制备 1-乙基-4-{5-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶甲基)-2H-吡唑 并[4，3-d]嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶磺酰基}哌嗪 (IA)
在氮气氛下，将N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺(化合物IIIA)(11.41g，0.02mol)一次性地加到2-甲氧基乙醇(45ml)中，然后在室温下将反应物搅拌10分钟。用2-甲氧基乙醇(5ml)洗入新戊酸乙酯(6.5g，0.05mol)。用10分钟一次性地将叔丁醇钾(5.4g，0.048mol)加到搅拌下的该反应混合物中，放出20-50℃的热量。搅拌反应物直至温度恒定。该反应混合物为澄明的浅黄色溶液。将反应混合物加热到回流温度(115-125℃)，并在该回流温度下保持5小时。然后真空蒸馏使剩余的溶剂减至2ml/g。将该粘稠的溶液搅拌，冷却到室温。将水(70ml，6ml/g)加到该粘稠溶液中，搅拌得到均匀溶液。加入稀盐酸水溶液，将反应混合物的pH从pH＝13调至pH＝8。用1小时缓慢加入稀盐酸。将含沉淀产物的悬浮液用冰冷却1小时使其产生颗粒，过滤，用水洗涤并于50℃真空干燥，得到白色固体的标题化合物(9.7g，83.3％)。熔点：157-158℃。
                                                              δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.30(3H，t)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.03(2H，q)，3.12(4H，m)，3.55(3H，s)，3.85(2H，m)，4.77(2H，m)，5.66(2H，s)，7.10(1H，d)，7.21(1H，m)，7.63(1H，m)，8.57(1H，d)，8.62(1H，d)，8.97(1H，d).m/z(实测值：583[M+H]+，100％.C27H35N8O5S计算值583).
上面的反应可用不同的羟化物捕获剂重复进行。如果新戊酸乙酯(2.5摩尔当量)用2-甲氧基乙基乙酸酯(2.5摩尔当量)或2-甲氧基新戊酸酯(2.5摩尔当量)代替，则所得产率分别为76.3％和84.8％。实施例3 从N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙 氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺(化合物IIIA；X＝OEt)制备 1-乙基-4-{5-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶甲基)-2H-吡唑 并[4，3-d]嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶磺酰基}哌嗪 (IA)
在氮气氛下，将N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺(化合物IIIA)(500g，0.876mol)一次性地加到2-甲氧基乙醇(2.5L，5ml/g)中，然后在室温下将反应物搅拌10分钟。用10分钟一次性地将叔丁醇钾(236g，2.103mol)加到搅拌下的该反应混合物中，放出20-50℃的热量。搅拌反应物直至温度恒定。该反应混合物为澄明的浅黄色溶液。然后用2-甲氧基乙醇(0.3L)洗入新戊酸乙酯(285g，2.190mol)。将反应混合物加热到回流温度(115-125℃)，并在该回流温度下保持6小时。然后真空蒸馏使剩余的溶剂减至2ml/g。将该粘稠的溶液搅拌，冷却到室温。将水(3L，6ml/g)加到该粘稠溶液中，搅拌得到均匀溶液。加入稀盐酸水溶液，将反应混合物的pH从pH＝13调至pH＝8。用1小时缓慢加入稀盐酸。然后加入甲基异丁基酮(3L)并将该混合物加热到55℃。分离下部水层，同时剩余的有机层用温水(500ml)洗涤。取出有机层并在真空下蒸出1L溶剂。使剩余的溶液冷却到50℃，经过1小时，所得的沉淀产生颗粒，过滤，用甲基异丁基酮洗涤并于50℃真空干燥，得到白色固体的标题化合物(400.3g，78.4％)。熔点：157-158℃。
                                                       δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.30(3H，t)，2.40(2H，q)，2.55(4H，m)，3.03(2H，q)，3.12(4H，m)，3.55(3H，s)，3.85(2H，m)，4.77(2H，m)，5.66(2H，s)，7.10(1H，d)，7.21(1H，m)，7.63(1H，m)，8.57(1H，d)，8.62(1H，d)，8.97(1H，d).m/z(实测值：583[M+H]+，100％.C27H35N8O5S计算值583).实施例4 在甲苯中由2-羟基-5-磺基烟酸乙酯(化合物XA；X＝OEt)以一锅法制 备-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸(化合物VIA)
在本发明的一个特别优选的方案中，化合物XA通过市售原料一锅法形成，因此减少了形成化合物IA的总步骤数。
将2-羟基-5-磺基烟酸乙酯(XA)(441.5g，1.79mol)溶于甲苯(1.77L)，然后加入亚硫酰氯(1.06Kg，8.93mol)和二甲基甲酰胺(71.3ml)。然后将该悬浮液在搅拌下加热回流3小时直至获得黄色溶液。连续用甲苯(2.15L)置换蒸馏亚硫酰氯(2.87L)。然后将该浅黄色溶液冷却到10℃并用90分钟滴加搅拌下的N-乙基哌嗪(198.9g，1.66mol)和三乙胺(292.2g，3.88mol)的甲苯(700ml)溶液，同时使反应温度保持低于10℃。该反应物在室温搅拌18小时后用水(2×700ml)和盐水(2×350ml)洗涤。通过连续置换无水甲苯(1750ml)共沸蒸出1750ml溶剂，使甲苯相无水。将剩余的棕色溶液冷却到10℃并分次加入乙醇钠(178.0g，)，同时使反应温度保持低于10℃。将反应物在10℃搅拌1小时后使其温热到室温并搅拌18小时。将溶于水(1.5L)的氢氧化钠(34.9g)加到该甲苯混合物中，将该两相混合物在40℃剧烈搅拌18小时。一旦冷却到室温，分离出水相。往其中加入浓盐酸以使其pH＝3，沉淀出浅棕色固体，冰冷却2小时后，产生颗粒。将沉淀过滤，用水(300ml)洗涤并在50℃下真空干燥，得到近白色固体的标题化合物(338.4g，57.4％)。熔点：206-207℃。
                      δ(CDCl3)：1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，2.82(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d).m/z(实测值344[M+H]+，100％.C14H22N3O5S计算值344).实施例5 (5a)N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-4-基]- 5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)烟酰胺(化合物 IVA)
由PCT/IB 99/00519的制备例29的游离碱制备5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)-2-(2-甲氧基)烟酸(37.3g，0.1mol)，将其加到反应容器中，然后加入乙酸乙酯(7L，8ml/g)，在常压下蒸出2ml/g乙酸乙酯，以确保该反应体系无水。在氮气氛下，将该浆状物冷却到室温后，一次性地加入羰基二咪唑(16.87g，0.104mol)。将该浆状物加热到35℃并保持30分钟。将反应物进一步加热到45-50℃并再保持30分钟。然后将反应物加热到回流，在回流下搅拌1小时。一旦证实咪唑酰胺完全形成，在氮气氛下将反应物冷却到40-43℃，一次性地加入4-氨基-5-乙基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(PCT/IB99/00519的制备例40；0.59Kg，2.42mol)，然后再次回流，并在常压下再蒸出1ml/g。反应物在回流下搅拌20小时。蒸发反应物，得到油状物，经放置过夜结晶。将所得的固体以5ml/g溶于二氯甲烷，用5ml/g量的水洗涤。蒸发有机层，得到白色结晶固体的标题化合物(42g，70％)。熔点：145-148℃。
                                  δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.07(3H，t)，1.64(3H，s)，2.39(2H，q)，2.51(4H，t)，2.85(2H，q)，3.09(3H，t)3.40(3H，s)，3.95(2H，t)4.85(2H，t)，5.34(1H，s)，5.47(2H，s)，6.68(1H，s)，6.90(1H，d)，7.23(1H，m)，7.65(1H，m)，8.58(1H，d)，8.64(1H，d)，8.83(1H，d)，10.48(1H，s).m/z(实测值：600.9[M+H]+，100％.C27H36N8O6S计算值600.7).(5b)1-乙基-4-{5-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶甲基)-2H- 吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-1，2-二氢-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶 磺酰基}哌嗪(IA)
加入N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-吡啶甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)烟酰胺(4.1g，6.8mmol)，然后按顺序加入3-甲基-3-戊醇(21mls，5ml/g)、叔丁醇钾(1.5g，13.6mmol)和甲氧基乙基新戊酸酯(2.18g，13.5mmol)，使其形成溶液，然后加热至回流。回流20小时后，液相色谱样品显示形成了70％的标题化合物(经LCMS证实，与标题化合物的对照标准品一致)(实测值：582.96，100％；C27H34N8O5S理论值：582.69)。实施例6 (6a)5-乙基-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺
在室温下，3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(100g，0.54mol)在丙酮(1L)中的浆状物用碳酸钾(150g，1.08mol)在水(0.7L)溶液处理形成黄色溶液。该溶液然后用碘甲烷(37ml，0.58mol)处理，将反应物搅拌约48小时。将反应物过滤，分离滤液，弃去水层，浓缩有机层，沉淀出固体。将浆状物冷却、产生颗粒，过滤并用丙酮(100ml)洗涤。将所得固体真空干燥，得到白色固体，47.5g，39％。熔点：188℃。δ(DMSO-d6)：1.19(3H，t)，2.95(2H，q)，3.85(3H，s)，8.31(2H，s，br)m/z＝199[M+H]+，C7H10N4O3计算值198.18.(6b)4-氨基-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物IA)
将5-乙基-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.0kg，5.05mol)加到(15L)IMS中，该混合物在室温、55p.s.i.下，经5％Pd/C(15％w/w)氢化。滤出催化剂并蒸发滤液，得到固体，将该固体在异丙醇(750ml)中的浆状物加热至回流，然后冷却到室温，过滤并用异丙醇(1L)洗涤。将该固体真空干燥过夜，得到近白色至粉红色固体的产物529g，84.5％。熔点：155℃。δ(CDCl3)：1.19(3H，t)，2.60(2H，q)，3.76(3H，d)，3.96(2H，s)，5.27(1H，s)6.55(1H，s).m/z＝169[M+H]+，100％，C7H12N4O计算值168.2.(6c)N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基- 5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺(化合物IIIB)
将2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸(17.3g，0.05mol)加到反应容器中，然后加入乙酸乙酯(137ml)，在常压下蒸出2ml/g以确保反应体系无水。在氮气氛下，将该浆状物冷却到室温，一次性地加入1，1-羰基二咪唑(8.51g，52.0mmol)。该浆状物加热到35℃并保持30分钟。将该反应物加热至45-50℃并保持30分钟。然后将反应物加热至回流，在回流下搅拌0.5小时。一旦证实咪唑酰胺完全形成，在氮气氛下将反应物冷却到40-43℃，一次性地加入4-氨基-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(7.98g，47.5mmol)后，再次回流。在常压下再蒸出1ml/g。该反应物在室温搅拌6小时。该浆状反应物冷却并在10-15℃保持1小时，使其产生颗粒，过滤并用1.5ml/g(2％水的乙酸乙酯溶液)洗涤。将固体在50℃真空干燥过夜，得到白色结晶固体21.2g，90.5％。熔点：180℃。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.24(3H，t)，1.59(3H，t)，2.42(2H，q)，2.54(4H，t)，2.91(2H，q)，3.12(4H，t)，3.88(3H，s)，4.79(2H，q)，5.38(1H，s)，6.67(1H，s)，8.66(1H，m)，8.86(1H，m)，10.56(1H，s).m/z＝493.2[M+H]+，100％，C21H31N7O5S计算值493.5.(6d)(R)-1-乙基-4-{3-[3-乙基-6，7-二氢-2-甲基-7-氧代-2H-吡唑 并[4，3-d]嘧啶-5-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-吡啶磺酰基} 哌嗪苯磺酸盐(IB)
Figure A0013170600371
在氮气氛和室温下，将N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺(20g，40.5mmol)和(R)-2-羟基-3-甲氧基丙烷(200ml)在反应容器中搅拌。用2分钟分批加入叔丁醇钾(10.9g，97.2mmol)。加入新戊酸乙酯(15.4ml，0.1mol)后，将反应物加入至120℃。连续蒸馏溶剂并再加入另外的新戊酸乙酯(0.3mol)和(R)-2-羟基-3-甲氧基丙烷，以使体积保持在200ml。约9小时后，将反应物冷却到室温，用二氯甲烷(200ml)稀释。通过缓慢地加入6 M HCl(水溶液)将pH调至8。往所得悬浮液中加入水(200ml)，分离有机相。水相用二氯甲烷萃取(2×150ml)，将合并的有机相转移到单独的容器中。除去挥发性有机溶剂，用乙基甲基酮(200ml)置换，然后在50℃保持30分钟。往该溶液中滴加苯磺酸(7.7g，48.6mmol)的乙基甲基酮(80ml)溶液。将该反应物在80℃搅拌90分钟后，蒸馏乙基甲基酮(200ml)。将所得浆状物冷却到室温并放置过夜使其产生颗粒。过滤，用冰冷的乙基甲基酮(50ml)洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体的(R)-1-乙基-4-[3-(3-乙基-6，7-二氢-2-甲基-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-吡啶基磺酰基]哌嗪苯磺酸盐，24.0g，79％。熔点：212-214℃。δ(CDCl3)：1.16(3H，t)，1.25(3H，t)，1.31(3H，d)，2.77(2H，m)，2.93(2H，m)，3.15(4H，m)，3.25(3H，s)，3.54(4H，m)，3.82(2H，d)，4.02(3H，s)，5.44(1H，m)，7.28(3H，m)，7.57(2H，m)，8.36(1H，m)，8.71(1H，m)，9.22(1H，s，br)，11.57(1H，s，br).m/z实测值：517.91[M-H]+，(C23H33N7O5S计算值519.63，在MS中，发现游离碱的盐碎片)
当使用羟化物捕获剂时，终产物(IA)的产率非常高。另外按照本发明的优选方案，可直接提供适于临床使用的原料。
依据本发明，中间体VII和VI(更具体地说是VIIA、VIA和VIIB、VIB)可由市售原料(2-羟基烟酸)制备，其产率高于PCT/IB 99/00519中的相应反应结果。例如，在PCT/IB 99/00519的制备例18中，以14.5％的产率形成了化合物VII(其中P和X是OEt)(即制备例1、3、5、7和18的反应结果)，但本发明以23％的产率制备出了该相同化合物(见实施例1g至1k)。在本发明中，形成化合物VII和VI的全部或部分反应步骤更优选在一锅中进行，以提供更高的产率。化合物VI(其中X是OEt)可以35％的产率制得(见本文实施例4)。此外，本发明的反应方案操作安全并且成本低廉，在一锅法的情况下，包括了更少的步骤(和操作时间)。
按照方案1-3，式(I)、(IA)和(IB)化合物优选由烟酸制备。
因此，本发明优选提供了式(I)、(IA)和(IB)化合物的制备方法，该方法在溶剂中、在SO3的存在下，由2-羟基烟酸或其盐形成式(XI)化合物的反应开始。

Claims (29)

1、一种式(I)化合物的制备方法，其中
R是可任选地被一个或两个选自C3-C5环烷基、OH、C1-C4烷氧基、苄氧基、NR5R6、苯基、呋喃基和吡啶基的取代基取代的C1-C6烷基；C3-C6的环烷基；1-(C1-C4烷基)哌啶基；四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中所述C1-C6烷基或所述C1-C4烷氧基可任选地被卤代烷基取代；
R1(可与吡唑环上两个氮原子中的任一个相连)是任选地被苯基、Het或N连接的杂环基取代的C1-C3烷基；其中N连接的杂环基选自哌啶基和吗啉基，其中所述苯基可任选地被可任选被卤代烷基或卤代烷氧基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者卤素或CN取代；
R2是C1-C6烷基；
并且Het是C-连接的含一或两个氮原子的6元杂环基，可任选地是其一元N-氧化物形式；或者C-连接的含两个或三个氮原子的5元杂环基，其中所述任一杂环基可任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或NHR7取代，其中R7是H、C1-C4烷基或C1-C4烷酰基；
R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成可任选地被一或两个C1-C4烷基取代的4-R8-哌嗪基并且可任选地是其4-N-氧化物形式；
R5和R6各自独立地选自H和可任选地被C3-C5环烷基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；或者与和它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
R8是H；可任选地被一或两个选自OH、NR5R6、CONR5R6、可任选地被C1-C4烷氧基取代的苯基、苯并二氧戊环基和苯并二氧六环基取代的C1-C4烷基；C3-C6烯基；吡啶基或嘧啶基；
所述方法包括使式(II)、(III)或(IV)化合物在-OR和羟化物捕获剂的存在下进行反应，或者在式(IV)化合物的情况下，使式(IV)化合物在辅助碱和羟化物捕获剂的存在下进行反应(即-OR被辅助碱置换)，其中X是离去基团并且R1-R4定义如上，
2、如权利要求1的方法，其用于制备式(IA)和式(IB)化合物，
Figure A0013170600041
包括使式(IIA)、(IIIA)或(IVA)化合物和式(IIB)、(IIIB)或(IVB)化合物分别在-OR和羟化物捕获剂的存在下进行反应，
Figure A0013170600042
或者在式(IVA)和(IVB)化合物的情况下，使其在-OR和辅助碱的存在下进行反应，其中在生成式(IA)的情况下，OR是CH3O(CH2)2O-，在生成式(IB)的情况下，OR是(R)-CH3OCH2CH(CH3)O-；并且在式(IIA)至式(IVA)和式(IIB)至式(IVB)中，X是离去基团。
3、权利要求1或2的方法，其中羟化物捕获剂是酯。
4、权利要求1-3任一项的方法，其中羟化物捕获剂是下式的酯：
TOC(O)W
其中OT是OR或者位阻醇或非亲核性醇的残基，或者TOH是在反应期间可通过共沸除去的醇；并且C(O)W是羧酸残基。
5、如前述任一项权利要求的方法，其中X选自芳基磺酰氧基；C1-C4烷基磺酰氧基；硝基和卤素取代的苯磺酰氧基；C1-C4全氟烷基磺酰氧基；可任选取代的芳酰氧基；C1-C4全氟烷酰氧基；C1-C4烷酰氧基；卤素；重氮基；C1-C4伯烷氧基和仲烷氧基；氧鎓；全氯酰氧基(perchloryloxy)，季铵C1-C4烷基磺酰氧基；卤代磺酰氧基；卤鎓(halonium)；以及二芳基磺酰基氨基。
6、如权利要求5的方法，其中X是C1-6烷氧基。
7、如前述任一项权利要求的方法，其中-OR与辅助碱一起存在。
8、如权利要求7的方法，其中辅助碱选自具有空间位阻的碱、金属氢化物、金属氧化物、金属碳酸盐和金属碳酸氢盐。
9、如权利要求8的方法，其中具有空间位阻的碱是空间位阻醇或胺的金属盐。
10、如权利要求9的方法，其中反应在惰性溶剂、ROH或它们的混合物中进行。
11、如权利要求10的方法，其中所述溶剂选自ROH、C4-C12的仲或叔烷醇、C3-C12环烷醇、C4-C12叔环烷醇、(C3-C7环烷基)C2-C6的仲或叔烷醇、C3-C9烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、乙腈、二甲亚砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡啶和它们的混合物。
12、如权利要求11的方法，其中所述溶剂是ROH。
13、如权利要求2-12任一项的方法，其中化合物(IA)通过化合物(IIA)或(IIIA)分别与下列a)至c)的物质反应形成：
a)与2-甲氧基乙醇和辅助碱，任选在惰性溶剂中和在所述捕获剂的存在下反应；或
b)与ZO(CH2)2OCH3和辅助碱在2-甲氧基乙醇、惰性溶剂或两者的混合物中，在所述捕获剂的存在下反应；或
c)与ZO(CH2)2OCH3和2-甲氧基乙醇、惰性溶剂或两者的混合物，在所述捕获剂的存在下反应。
14、如权利要求2-12任一项的方法，化合物(IB)通过化合物(IIB)或(IIIB)分别与下列a)至c)的物质反应形成：
a)与(R)-CH3OCH2CH(CH3)OH和辅助碱，任选地在惰性溶剂中和在所述捕获剂的存在下反应；或
b)与(R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ和辅助碱在(R)-CH3OCH2CH(CH3)OH或惰性溶剂或两者的混合物中，在所述捕获剂的存在下反应；或
c)与(R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ和(R)-CH3OCH2CH(CH3)OH或惰性溶剂或两者的混合物在所述捕获剂的存在下反应，其中Z是金属。
15、如前述任一项权利要求的方法，其中式(III)化合物通过式(V)化合物与式(VI)化合物或其盐偶联形成。
16、如权利要求15的方法，其中式(VI)化合物或其盐由式(VII)化合物形成，
Figure A0013170600071
(a)对于式(VI)化合物，当其中X为芳基磺酰氧基、C1-C4烷基磺酰氧基、C1-C4全氟烷基磺酰氧基、芳氧基、C1-C4全氟烷酰氧基、C1-C4烷酰氧基、季铵C1-C4烷基磺酰氧基或卤代磺酰氧基时，该方法包括在适宜磺酰化试剂、芳化试剂或酰化剂X的存在下，使其中Y和V都是OH的式(VII)化合物进行反应；
(b)对于其中X是Cl的式(VI)化合物，该方法包括将其中Y是Cl，V是P并且P是保护基的式(VII)化合物与一种脱保护剂反应；
(c)对于其中X为重氮基的式(VI)化合物，该方法包括将其中Y＝NH2并且V＝OH的式(VII)化合物与亚硝酸反应；
(d)对于其中X为(二芳基磺酰基)氨基的式(VI)化合物，该方法包括将其中Y＝NH2并且V＝OH的式(VII)化合物与一种适宜的磺酰化剂反应；
(e)对于其中X为OR其是C1-C4烷氧基的式(VI)化合物，该方法包括将其中V＝P(其中P是保护基)并且Y是C1-6伯或仲烷氧基的化合物(VII)与脱保护剂反应。
17、一种由式(VIII)化合物制备如权利要求16所示的式(VII)化合物的方法，
其中D是Cl或Br，且P是保护基团，
(a)对于其中Y是OH并且V是OH的式(VII)化合物，该方法包括将式(VIII)化合物与水解剂和任选的脱保护剂反应，其中P不是通过水解剂脱保护的；
(b)对于其中Y是NH2并且V是OH的式(VII)化合物，该方法包括将式(VIII)化合物与氨化剂反应形成其中Y是NH2并且V是P(一种保护基)的式(VII)中间体，然后所述中间体(VII)与一种脱保护剂反应；并且
(c)对于其中Y是OR其为C1-6烷氧基并且V是P的式(VII)化合物，该方法包括在-OR的存在下使式(VIII)化合物进行反应。
18、一种权利要求17的式(VIII)化合物的制备方法，包括在胺NH(R3)(R4)的存在下使式(IX)化合物进行反应，其中R3和R4如权利要求1所定义，
Figure A0013170600091
其中D和P如权利要求17所定义。
19、一种权利要求18的式(IX)化合物的制备方法，包括将式(X)化合物与一种氯化剂或溴化剂反应，
Figure A0013170600092
其中P如权利要求17所定义。
20、如权利要求19的方法，用于制备式(X)化合物，包括在一种形成羧酸保护基(P)的试剂的存在下使式(XI)化合物进行反应，
21、如权利要求20的方法，其用于制备式(XI)化合物，包括在SO3的存在下使2-羟基烟酸或其盐在溶剂中进行反应。
22、如权利要求21的方法，其中SO3存在于非质子传递溶剂、无机酸或液体羧酸中。
23、如权利要求16-22任一项的方法，其中式(VI)、(VII)和(VIII)化合物分别是式(VIA)、(VIIA)和(VIIIA)化合物时，
其中X是C1-6烷氧基，D和P如权利要求16和17中所定义；式(VIA)和(VIIA)化合物分别按照权利要求16(e)和权利要求17(c)的方法形成；式(VIIIA)化合物按照权利要求18的方法，通过化合物(IX)与N-乙基哌嗪或其盐反应形成。
24、如权利要求23的方法，其中X是OEt，化合物(VIA)通过化合物(VIIA)与一种脱保护剂反应形成；化物(VIIA)在OEt的存在下通过化合物(VIIIA)的反应形成。
25、如权利要求23或24的方法，其中化合物(X)通过化合物(XI)或其盐与乙醇反应形成保护基OEt制成。
26、如权利要求23-25任一项的方法，其中在形成式(VIA)、(VIIA)或(VIIIA)中的两个或两个以上的连续步骤是在甲苯中进行的并以一锅法进行，而无需分离中间体。
27、前述任一项式(I)、(IA)或(IB)化合物的制备方法，包括以市售的2-羟基烟酸或其盐为原料，在SO3的存在下在溶剂中进行反应形成式(XI)化合物。
28.式IVA化合物，其中OR为CH3O(CH2)2O-，
29.式IVB化合物，其中OR为(R)-CH3OCH2CH(CH3)O-，
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