HRP20000674A2

HRP20000674A2 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRAZOLO/4,3-d/PYRIMIDIN-7-ONES-3-PYRIDYLSULPHONYL COMPOUNDS AND INTERMEDIATED THEREOF

Info

Publication number: HRP20000674A2
Application number: HR20000674A
Authority: HR
Inventors: Keith Michael Devries; Philip Charles Levett; Joanna Teresa Negri; Albert Shaw Wood
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1999-10-11
Filing date: 2000-10-11
Publication date: 2001-08-31
Also published as: TNSN00195A1; NO316072B1; IL138913A0; AU6543600A; KR20010050935A; EP1092720B1; BG104840A; OA11495A; DZ3096A1; EA003145B1; ID27539A; CO5251476A1; TR200002959A2; NO20005104L; MA25867A1; CZ20003754A3; HUP0003979A3; EE200000537A; EG22775A; SV2002000194A

Description

Ovaj izum se odnosi na serije pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonilnih spojeva formule I (kako je definirano ovdje niže) i njihovih intermedijera. Još značajnije, većina ovih spojeva od interesa su inhibitori tipa 5 ciklične guanozin 3',5'-monofosfatne fosfodiesteraze (cGMP PDE5) i imaju primjenljivost u raznim terapeutskim područjima (takvim kao što je muška erektilna disfunkcija). Među ovim spojevima su posebno interesantni 1-etil-4-{5-[3-etil-6,7-dihidro-7-okso-2-(2-pirimidilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-6-(2-metoksietoksi)-3-piridilsulfonil} piperazin (ovdje kasnije označavan kao spoj formule 1A) i (R)-1-etil-4-[5-(3-etil-6,7-dihidro-2-metil-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-6-(2-metoksi-1-metiletoksi)-5-piridilsulfonil]piperazin (ovdje kasnije označavan kao spoj formule 1B). Alternativno ime za (IB) je (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoksi-1(R)-metil etoksi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on.

Postupci za dobivanje mnogih spojeva formule I opisani su u WO 98/49166 i PCT/IB99/00519 (koji je objavljen kao WO 99/54333). Preciznije, primjeri 4 i 118 iz PCT/IB99/00519 opisuju postupak za dobivanje spojeva IA i IB.

Prema prvom aspektu izuma opisan je postupak za dobivanje spoja formula (I) ili njegovih soli:

[image]

gdje

R je C1-C6 alkil grupa koja je po izboru supstituirana sa 1 ili 2 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C3-C5 alkil, OH, C1-C4 alkoksi, benziloksi, NR5R6, fenil, furanil i piridinil; C3-C6 cikloalkil; 1-(C1-C4 alkil)piperidinil; tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil i gdje spomenute C1-C6 alkil ili spomenute C1-C4 alkoksi grupe su po izboru supstituirane sa haloalkilom;

R1 (koji može biti vezan na neki dušik pirazolskog prstena) je C1-C3 alkil grupa po izboru supstituirana sa fenil, Het ili N vezanom heterocikličnom grupom koja se bira između piperidinil i morfolinil grupa i gdje spomenuta fenil grupa je po izboru supstituirana sa: C1-C4 alkil grupom koja je po izboru supstituirana sa haloalkil ili haloalkoksi; ili C1-C4 alkoksi; ili halo ili CN;

R2 je C1-C6 alkil;

Het je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži 1 ili 2 atoma dušika, po izboru u obliku njihovog mono-N-oksida ili je C-vezana 5-člana heterociklična grupa koja sadrži 2 ili 3 atoma dušika, gdje neka od spomenutih heterocikličnih grupa je po izboru supstituirana sa C1-C4 alkil ili C1-C4 alkoksi ili NHR7, gdje R7 je H, C1-C4 alkil ili C1-C4 alkanoil;

R3 i R4, zajedno sa atomom dušika na koji su vezani formiraju 4-R8-piperazinil grupu koja je po izboru supstituirana sa 1 ili 2 C1-C4 alkil grupa i po izboru u obliku njegovog 4-N-oksida;

R5 i R6 se svaki nezavisno bira između H i C1-C4 alkil grupe koja je po izboru supstituirana sa C3-C5 cikloalkil ili C1-C4 alkoksi grupom, ili zajedno sa atomom dušika na koji su spojeni formiraju azetinil, pirolidinil, piperidinil ili morfolinil grupu;

R8 je H; C1-C4 alkil grupa koja je po izboru supstituirana sa 1 ili 2 supstituenata koji se biraju između OH, NR5R6, CONR5R6, fenil grupe koja je po izboru supstituirana sa C1-C4 alkoksi, benzodioksolil i benzodioksanil grupom; C3-C6 alkenil; piridinil ili pirimidinil;

gdje spomenuti postupak obuhvaća reagiranje spoja formule (II), (III) ili (IV) u prisustvu –OR i agensa za hvatanje hidroksida ili u slučaju spoja formule (IV) reagiranje u prisustvu pomoćne baze i agensa za hvatanje hidroksida (tj. –OR je supstituiran sa pomoćnom bazom) gdje X je odlazeća grupa i R1 do R4 su kao što je definirano naprijed.

[image]

U gornjem definiranju, ako nije drugačije naznačeno, alkil, alkoksi i alkenil grupe koje imaju 4 ili više atoma ugljika i alkanoil grupe koje imaju 4 ili više atoma ugljika, mogu biti normalnog ili razgranatog lanca. Termin halo atom uključuje klor, brom, fluor i jod. Haloalkil i haloalkoksi uključuju CF3 i OCF3, po istom redoslijedu.

Spojevi formula I mogu sadržavati jedan ili više kiralnih centara i stoga mogu postojati kao stereoizomeri, na primjer, kao enantiomeri ili diastereoizomeri, kao i njihove smjese. Izum se odnosi na oba individualna stereoizomera spojeva formule (I) kao i na njihove smjese.

U prvoj i drugoj poželjnoj realizaciji izuma dobivaju se spojevi formula (1A) i (1B).

[image]

Stoga, u poželjnom aspektu izuma osiguran je postupak za dobivanje spojeva formule (IA) ili (IB):

[image]

koji obuhvaća reagiranje spoja formule (IIA), (IIIA) ili (IVA) i (IIB), (IIIB) ili (IVB), po istom redoslijedu:

[image]

u prisustvu –OR i agensa za hvatanje hidroksida, ili alternativno u slučaju spojeva formula (IVA) i (IVB) reagiranje u prisustvu agensa za hvatanje hidroksida i pomoćne baze gdje OR u slučaju formiranja spoja (IA) je CH3O(CH2)2O–, a OR u slučaju formiranja spoja (IB) je (R)-CH3OCH2CH(CH3)O–, i gdje X u formulama (IIA) do (IIIA) i formulama (IIB) do (IIIB) je odlazeća grupa.

Intermedijeri opće formule (IV) i još specifičnije (IVA) i (IVB), su novi, i čine daljnje aspekte izuma.

Kao rezultat korištenja agensa za hvatanje hidroksida, određena prednost opisanog postupka u odnosu na onaj iz prethodnog stanja tehnike (PCT/IB 99/00519) je u tome što se mogu dobiti viši prinosi konačnog produkta (spojevi formula I, IA, IB) i intermedijernih spojeva (VI, VIA, VIB). U poželjnoj realizaciji, spoj formule (I) se dobiva u dobrom prinosu bez izoliranja intermedijera.

Najprikladnije je formiranje spojeva formule (I) iz intermedijera formule (III) gdje tijekom postupka kristalizacijski stupanj (III do II) i nukleofilna izmjena X sa –OR (II u I) mogu biti izvedeni u jednoj reakcijskoj posudi. Nadalje, postupak može biti izveden na tlaku ambijenta, dok kristalizacijski stupanj iz stupnja 2 postupka zahtjeva više tlakove gdje XH je niži alkanol, na primjer, metanol, etanol, 1-propanol i 2-propanol. Na primjer, formiranje spoja (IIA) iz (IIIA) u primjeru 1B iz PCT/IB 99/00519 vršeno je pod višim tlakom, dok mi sada možemo formirati (IA) iz (IIIA) na tlaku ambijenta.

U daljnjem aspektu izuma, osiguran je postupak za formiranje spojeva formule (II) (još preciznije IIA i IIB) koji obuhvaća ciklizaciju spojeva formule (III) (još preciznije IIIA i IIIB) u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje hidroksida. Ponovno, ovaj stupanj je prikladan uslijed višeg prinosa i višeg kvaliteta koji se dobivaju pomoću primjene agensa za hvatanje hidroksida.

Naravno, tehnologija sa agensom za hvatanje može biti korištena radi formiranja spojeva formule (IV) (još preciznije IVA i IVB) iz spojeva formule (III) (još preciznije IIIA i IIIB, po istom redoslijedu) u prisustvu –OR, prikladno do oko 1 molarnog ekvivalenta –OR (prema spojevima (III)). Ako se uglavnom koristi više od 1 molarnog ekvivalenta –OR, reakcija se treba odvijati do spojeva (I) (još preciznije IA ili 1B).

Poželjno, agens za hvatanje hidroksida je ester.

Još poželjnije, spomenuti agens za hvatanje hidroksida je ester formule:

TOC(O)W

gdje OT je OR ili ostatak masivnog alkohola ili ne-nukleofilnog alkohola, ili TOH je alkohol koji može biti azeotropno uklonjen tijekom reakcije; i C(O)W je ostatak karboksilne kiseline.

Radi daljnjeg poboljšanja prinosa konačnog produkta i smanjenja nečistoća, poželjno C(O)W je ostatak sterički ometene karboksilne kiseline i/ili karboksilne kiseline koja ne sadrži enolirabilni proton (na primjer, pivalska kiselina).

Na primjer, gdje X je OEt u spoju (IIA) i (IIIA), esterski agens za hvatanje može biti etil acetat (na primjer, OT=X i C(O)W je ostatak octene kiseline), još poželjnije etil pivalat (OT=X i C(O)W je ostatak pivalske kiseline-, tj. karboksilna kiselina sa ne-enolirabilnim protonom), 2-metoksietilacetat (OT=OR i C(O)W je ostatak octene kiseline), ili najpoželjnije 2-metoksietilpivalat (OT=OR i C(O)W je ostatak karboksilne kiseline sa ne-enolirabilnim protonom).

Poželjno X se bira iz grupe koju čine po izboru supstituirana arilsulfoniloksi, poželjno fenilsulfoniloksi, još poželjnije para supstituirana aril(fenil) grupa takva kao što je C1-C4 alkil grupa, na primjer p-toluensulfoniloksi; i C1-C4 alkilsulfonil, na primjer metansulfoniloksi;

nitro ili supstituirana benzensulfoniloksi grupa poželjno para supstituirana, na primjer p-bromobenzensulfoniloksi ili p-nitrobenzensulfoniloksi; C1-C4 perfluoroalkilsulfoniloksi, na primjer trifluorometilsulfoniloksi; po izboru supstituirana aroiloksi, takva kao što je benzoiloksi grupa;

C1-C4 perfluoroalkanoiloksi takva kao što je trifluoroacetiloksi;

C1-C4 alkanoiloksi takva kao što je acetiloksi;

halo; diazonij; C1-C4 primarna i sekundarna alkoksi grupa, takva kao što je metoksi; kvaternarniamonij C1-C4 alkilsulfoniloksi; halosulfoniloksi, na primjer fluorosulfoniloksi i druge fluoronirane odlazeće grupe; i diarilsulfonilamino grupa, na primjer ditosil (NTs2).

Najpoželjnije, za formiranje spojeva formule (I), još preciznije (IA) i (IB), X je C1-C6 alkoksi, poželjno etoksi) budući da samo ovo dovodi do jednostavnijeg i jeftinijeg formiranja spojeva, na primjer, vidi sheme 1, 2 i 3 ovdje niže.

Međutim prednost korištenja labilnih odlazećih grupa, takvih kao što su kloro ili fluoro, može biti u tome što tada može biti korišten inertno otapalo prije nego ROH (koji će često biti mnogo skuplji). Tada se zahtjeva samo dovoljna količina –OR (takva kao iz ROH) kao reaktanta.

–OR može djelovati kao nukleofil (radi izmjene odlazeće grupe pomoću nukleofilne supstitucije), i kao baza (radi dovođenja do ciklizacije).

–OR se može formirati u otopini iz, na primjer, soli ZOR (gdje Z je kation) takve kao što su soli metala. Još preciznije, sol alkalnog metala (takvog kao što je natrij ili kalij) ili sol zemno-alkalnog metala sa –OR u prikladnom otapalu, treba dovesti do porasta –OR u otopini. Na primjer, natrij 2-metoksietoksid u prikladnom otapalu sa intermedijerom (IIA) ili (IIIA) može formirati spoj (IA). U drugoj realizaciji, –OR se formira in situ iz ROH plus pomoćne baze (na primjer baza koja nije –OR). Međutim, u slijedećem sustavu, ZOR može biti korišten u reakcijskom sustavu sa pomoćnom bazom.

Kao što će biti jasno, otapalo koje uzima učešće u reakciji može biti ROH ili inertno otapalo (ili smjesa oba). Pod inertnim otapalima mi podrazumijevamo otapala koja neće formirati nukleofil pod reakcijskim uvjetima, ili ako se formira nukleofil ovaj je dovoljno ometen ili nereaktivan tako da uglavnom ne učestvuje u reakciji izmjene. Kada je kao izvor ROH korišten –OR, tada uglavnom nije zahtjevano posebno otapalo, ali (pomoćno) inertno otapalo (tj. otapalo koje nije ROH) može biti korišteno kao suotapalo u reakciji.

Prikladna otapala su kao što slijedi:

ROH, sekundarni ili tercijarni C4-C12 alkanol, C3-C12 cikloalkanol, tercijarni C4-C12 cikloalkanol, sekundarni ili tercijarni (C3-C7 ciloalkil) C2-C6 alkanol, C3-C9 alkanon, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, diglim, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksilen, klorobenzen, 1,2-diklorobenzen, acetonitril, dimetil sulfoksid, sulfolan, dimetilformamid, N-metilpirolidin-2-on, piridin i njihove smjese.

Još poželjnije, otapalo je ROH, tercijarni C4-C12 alkanol, tercijarni C4-C12 cikloalkanol, tercijarni (C3-C7 ciloalkil) C2-C6 alkanol, C3-C9 alkanon, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, diglim, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksilen, klorobenzen, 1,2-diklorobenzen, acetonitril, dimetil sulfoksid, sulfolan, dimetilformamid, N-metilpirolidin-2-on, piridin i njihove smjese.

Najpoželjnije otapalo je ROH, što znači da se –OR formira in situ, kako se formira u prisustvu pomoćne baze. Za spojeve (IA) i (IB) otapalo je poželjno CH3O(CH2)2OH i (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH, po istom redoslijedu.

U postupku izuma može se koristiti veliko mnoštvo pomoćnih baza. Tipično, baze se ne trebaju uspoređivati sa –OR u nukleofilnoj supstituciji X (tj. one ne trebaju biti nukleofilne), tako da su poželjne one koje su sterički ometene.

Prikladno, pomoćna baza se bira iz grupe koju čine sterički ometena baza, metalni hidrid, metalni oksid, metalni karbonat i metalni bikarbonat.

Sterički ometena baza je prikladno metalna sol sterički ometenog alkohola ili amina.

Poželjnije, pomoćne baze u skladu sa izumom se biraju iz grupe koju čine metalne soli sterički ometenog alkohola ili amina, takvog kao što su sekundarni ili tercijarni C4-C12 alkanol, C3-C12 cikloalkanol i sekundarni ili tercijarni (C3-C8 cikloalkil) C1-C6 alkanol, N-(sekundarni ili tercijarni C3-C6 alkil)-N-(primarni, sekundarni ili tercijarni C3-C6 alkil) amin, N-(C3-C8 cikloalkil)-N-(primarni, sekundarni ili tercijarni C3-C6 alkil) amin, di(C3-C8 cikloalkil) amin ili heksametildisilazan; 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en; metalni hidrid, oksid, karbonat i bikarbonat.

Još poželjnije, pomoćne baze se biraju iz grupe koju čine metalne soli sterički ometenog alkohola ili amina, takve kao što su sekundarni ili tercijarni C4-C12 alkanol, C3-C12 cikloalkanol i tercijarni (C3-C8 cikloalkil) C1-C6 alkanol, N-sekundarni ili tercijarni C3-C6 alkil)-N-(primarni, sekundarni ili tercijarni C3-C6 alkil) amin, N-(C3-C8 cikloalkil)-N-(primarni, sekundarni ili tercijarni C3-C6 alkil) amin, di(C3-C8cikloalkil) amin ili heksametildisilazan; 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en.

Još poželjnije, pomoćna baza se bira između sterički ometenih baza iz prethodnog paragrafa (na primjer, sve navedene izuzev metalni hidrid, oksid, karbonat i bikarbonat).

Još poželjnije, pomoćna baza je metalna sol tercijarnog C4-C6 alkohola, takva kao što su soli alkalnog ili zemno-alkalnog metala (Na primjer, Na/K) t-butanola ili t-amil alkohola, ili baza je kalij heksametildisilazon (KHMDS).

Najpoželjnije, pomoćna baza je sol alkalnog metala t-butanola (na primjer, kalij t-butoksid).

Poželjno, metalna sol ZOR-a i pomoćna baza se biraju nezavisno između alkalnih metala (litij, natrij, kalij, rubidij, cezij) ili zemno-alkalnog metala (berilij, magnezij, kalcij, stroncij, barij). Još poželjnije, metal je natrij ili kalij.

Radi maksimizacije prinosa u skladu sa izumom, nadalje je poželjno da su korišteni barem oko 1 molarni ekvivalent pomoćne baze i –OR. Ako –OR također funkcionira kao baza (na primjer, nije prisutna pomoćna baza) tada je poželjno prisutno barem oko 2 molarna ekvivalenta –OR. Prikladno, prisutno je barem oko 1 ekvivalenata agensa za hvatanje (poželjno barem oko 2 ekvivalenta).

U naročito prikladnoj realizaciji izuma spojevi formule (I) mogu iznenađujuće biti dobiveni u obliku kvalitetnog kliničkog materijala, tako da se eliminira potreba za uzastopnim stupnjevima pročišćavanja.

Temperatura reakcije spojeva (III) i (IV) do (I) (takva kao što odgovara formiranju spojeva IA i IB) je poželjno barem oko 80 °C, poželjnije oko 80 do 130 °C, još poželjnije oko 100 do 130 °C i najpoželjnije oko 115 do 125 °C. Ove temperature su također primjenljive za konverziju spojeva (II) u spojeve (I), iako u ovom slučaju temperatura može biti i niža (na primjer, oko 60 °C) budući da se ne odvija ciklizacija.

Reakcijska temperatura koja se dostiže za vršenje konverzije spojeva formula (II) i (III) u spojeve formule (I) zavisi od otapala, te prirode –OR i X. Kada X je alkoksi i otapalo je ROH, poželjno se XH (takva kao C1-C6 alkoksi) uklanja azeotropno (naravno reakcijska posuda mora biti tako konfigurirana radi destilacije iznad azeotropne smjese) sa ROH, pomoću vršenja reakcije na azeotropnoj temperaturi XH i ROH. Na ovaj način, prinos i kvaliteta krajnjeg produkta može biti daljnje poboljšana. Na primjer, (gdje X je alkoksi) konverzija spojeva (IIA), (IIIA) ili (IVA) u (IA) poželjno se vrši na azeotropnoj temperaturi alkohola (na primjer, XH (poželjno etanol)) i 2-metoksietanola.

Poželjne realizacije izuma su:

1. Sinteza spoja (1A) pomoću reakcije spoja (IIA) ili (IIIA):

a) sa metoksietanolom i pomoćnom bazom, po izboru u inertnom otapalu i u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje; ili

b) sa ZO(CH2)2OCH3 i pomoćnom bazom u 2-metoksietanolu ili inertnom otapalu, ili u oboje, u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje; ili

c) sa ZO(CH2)2OCH3 i 2-metoksietanolom ili u inertnom otapalu, ili oboje, u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje.

Poželjno agens za hvatanje je CH3O(CH2)2OC(O)W ili CH3OC(O)W, gdje C(O)W je ostatak karboksilne kiseline (poželjno koja je sterički ometena).

2. Sinteza spoja (1B) pomoću reakcije spoja (IIB) ili (IIIB):

a) sa (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH i pomoćnom bazom, po izboru u inertnom otapalu i u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje; ili

b) sa (R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ i pomoćnom bazom u (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH ili u inertnom otapalu, ili u oboje, u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje; ili

c) sa (R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ i (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH ili u inertnom otapalu, ili oboje, u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje.

Poželjno, agens za hvatanje je (R)-CH3OCH2CH(CH3)OC(O)W ili CH3OC(O)W, gdje C(O)W je ostatak karboksi kiseline (poželjno sterički ometene).

Radi maksimizacije prinosa, nadalje je poželjno da se koristi barem približno 1 molarni ekvivalenat pomoćne baze i –OR, u skladu sa izumom. Ako –OR također djeluje kao baza (na primjer, ako nije prisutna pomoćna baza), tada je poželjno prisutno barem približno 2 ekvivalenta –OR. Tako, radi maksimizacije prinosa spojeva (IA) i (IB), prikladno je prisutno barem oko 1 ekvivalenat agensa za hvatanje (poželjno barem oko 2 ekvivalenta). S obzirom na 1a) naprijed, poželjno postoji barem oko 2 molarna ekvivalenta baze i barem oko 1 molarni ekvivalenat agensa za hvatanje u odnosu na supstrat (još poželjnije barem oko 2,2 i 2,5 ekvivalenta, po istom redoslijedu). S obzirom na 1b) naprijed, poželjno postoji barem oko 1 molarni ekvivalenat pomoćne baze, agensa za hvatanje i ZO(CH2)2OCH3 u odnosu na supstrat (još poželjnije barem oko 1,2 molarna ekvivalenta pomoćne baze i barem oko 2,5 ekvivaletna agensa za hvatanje). S obzirom na 1c) naprijed, poželjno postoji barem oko 2 molarna ekvivalenta ZO(CH2)2OCH3 i barem približno 1 ekvivalenat agensa za hvatanje u odnosu na supstrat (još poželjnije barem oko 2 i 2,5 ekvivalenta, prema istom redoslijedu).

Spojevi općih formula (III), (IIIA) i (IIIB) mogu se jednostavno dobiti iz lako dostupnih polaznih materija, na primjer, pomoću puta koji je dat u slijedećim reakcijskim shemama. Reakcijska shema 1 je ilustrirana za spojeve opće formule (I), shema 2 je ilustrirana za spoj (1A), a shema 3 je za spoj (IB).

S obzirom na shemu 1, intermedijer formule (VI) ili njegova sol formira se iz spoja formule (VIII), a točan postupak je ovisan od odlazeće grupe X.

Za spojeve formule (VI) ili njihove soli gdje X = arilsulfoniloksi, C1-C4 alkilsulfoniloksi, C1-C4 perfluoroalkilsulfoniloksi, ariloksi, C1-C4 perfluoroalkanoiloksi, C1-C4 alkanoiloksi, kvaternirniamonij C1-C4 alkilsulfoniloksi ili halosulfoniloksi, spoj (VI) može biti dobiven iz spojeva (VII) (gdje Y = OH i V = OH) i odgovarajućeg agensa za derivatizaciju, još preciznije odgovarajućeg agensa za sulfonilizaciju, takvog kao što je, arilsulfonilhalid, C1-C4 alkilsulfonilhalid, C1-C4 perfluoroalkilsulfonilhalid, kvaternirniamonij C1-C4 alkilsulfonilhalid, halosulfonilhalid, ili odgovarajućeg agensa za ariliranje, takvog kao što je arilhalid ili odgovarajućeg agensa za aciliranje, takvog kao što je C1-C4 perfluoroalkanoilhalid ili C1-C4 alkanoilhalid), kao i u odgovarajućem otapalu. Poželjno halidni supstituent naveden gore je klorid, a također je poželjno da se reakcija odvija u prisustvu baze. Spojevi formule (VII) (gdje Y = OH i V = OH) mogu se dobiti iz spojeva (VIII) i agensa za hidrolizu, poželjno hidroksidne baze (idealno 2 molarna ekvivalenta), još poželjnije metalnog hidroksida, takvog kao što je natrij hidroksid u odgovarajućem otapalu, takvom kao što je voda. Hidroksidna baza metala može biti takva kao što je definirano za Z (u ZOR). Ovo će također biti primijenjeno i na druge reakcije shema 1, 2 i 3 ovdje kasnije, gdje se hidroksidna baza koristi kao agens za hidrolizu. Iako će agens za hidrolizu normalno djelovati radi uvođenja hidroksida na D i na P, mogu postojati neke zaštitne grupe u obimu izuma koje mogu biti ne-hidrolizirane, a u tom slučaju može se koristiti poseban agens za uklanjanje zaštite. Spojevi formule (VI) gdje X = kloro, mogu se dobiti iz (VII) gdje Y = Cl i V = P (takvog kao što je OEt) (na primjer, formule VIII) i agensa za uklanjanje zaštite.

Poželjno agens za uklanjanje zaštite kako je korišten u ovom izumu je agens za hidrolizu, još poželjnije hidroksidni nukleofil, prikladno hidroksidna baza (idealno 1 molarni ekvivalenat), takva kao što je natrij hidroksid poželjno u odgovarajućem otapalu, takvom kao što je voda.

Spojevi formule (VI) gdje X = diazonij, mogu se dobiti iz (VII) (gdje Y = NH2, V = OH) i dušične kiseline. Spojevi formule (VII) (gdje Y = NH2, V = OH) mogu se dobiti iz spojeva formule (VII) (gdje Y = NH2, V = P, na primjer, OEt) i agensa za uklanjanje zaštite. Intermedijer (VII) (Y = NH2, V = P, na primjer, OEt) se formira iz (VIII) i agensa za uvođenje amonijaka, u odgovarajućem otapalu, takvom kao što je voda.

Spojevi formule (VI) gdje X = (diarilsulfonil) amino, mogu se dobiti iz (VII) (gdje Y = NH2, V = OH) i odgovarajućeg agensa za derivatizaciju, poželjno odgovarajućeg sulfoniliraujućeg agensa takvog kao što je arilsulfonilhalid, poželjno arilsulfonilklorid (idealno barem 2 molarna ekvivalenta) poželjno u prisustvu baze (idealno barem 2 njena molarna ekvivalenta), takve kao što je trietilamin, u odgovarajućem otapalu.

Spojevi formule (VI) gdje X je OR koji je C1-C6 (poželjno C1-C4) poželjno primarna ili sekundarna alkoksi grupa, mogu se dobiti iz (VII) (gdje Y = C1-C6 (poželjno C1-C4) primarna ili sekundarna alkoksi grupa i V = P, (takav kao OEt) i agensa za uklanjanje zaštite. Spojevi formule (VII) gdje (gdje Y = C1-C6, poželjno C1-C4) primarna ili sekundarna alkoksi grupa i V = P, (takav kao OEt) mogu se dobiti pomoću reagiranja spoja formule (VIII) u prisustvu –OR, koji je odgovarajući alkoksid) (C1-C6, još poželjnije C1-C4), još poželjnije primarni ili sekundarni alkoksid), takav kao što je natrij etoksid, u odgovarajućem otapalu takvom kao što je toluen. Najpoželjnije P = X (gdje X je alkoksi) budući da se ovim izbjegava vršenje transesterfikacije.

Spojevi formule (VIII) mogu se dobiti iz spojeva formule (IX) pomoću reakcije sa aminom NH(R3)(R4), po izboru u prisustvu suplementarne baze (na primjer neke koja nije NH(R3)(R4)), poželjno u odgovarajućem otapalu takvom kao što je toluen. "D" u spojevima (VIII) i (IX) je Cl ili Br. Gdje se koristi suplementarna baza, to je ona koja bilo ne reagira sa sulfonil kloridnim dijelom (takva kao što je metalni oksid, karbonat ili bikarbonat), bilo da reagira sa sulfonil kloridnim dijelom na takav način da ovaj biva aktiviran za nukleofilni napad (na primjer, tercijarni amin takav kao što je trietilamin). Amin NH(R3)(R4) može također djelovati kao baza, u kojem slučaju je poželjno prisutno više od 1 ekvivalenta, još poželjnije oko 2 ekvivalenta (ili više).

Spojevi formule (IX) mogu se dobiti iz spojeva (X) u prisustvu agensa za bromiranje ili kloriranje, takvog kao što je tionil klorid ili tionil bromid, poželjno u prisustvu katalizatora za halogenizaciju, poželjnije u još tionil klorida ili tionil bromida u prisustvu dimetilformamida. Tionil kloro/bromo može također djelovati kao otapalo, međutim poželjnije se reakcija odvija u drugom odgovarajućem otapalu takvom kao što je toluen. U tom slučaju zahtijevaju se samo stehiometrijske količine tionil klorida/bromida, poželjno kao barem 2 molarni ekvivalenat, još poželjnije barem kao 5 molarni ekvivalenat.

Moguće je u četiri stupnja izvršiti konverziju (X) u (VI) (još preciznije (XA) u (VIA) i (XB) u (VIB) u jednom pojednostavljenom stupnju, bez izoliranja intermedijernog produkta, uz korištenje istog otapala (kasnije ovdje označavanog kao "pojednostavljeno otapalo"). Tako, gdje X je alkoksi, stupnjevi (X) do (VI) mogu biti izvedeni zajedno (pojednostavljeno) uz korištenje jednog otapala takvog kao što je inertno organsko otapalo koje je nemješljivo sa vodom. Poželjnije se koristi ugljikovodično otapalo (takvo kao toluen, ksilen, anisol, klorobenzen, heksan, heptan, oktan, nonan, dekan, cikloheksan, metilcikloheksan) ili eteri (takvi kao što su dibutil eter, difenil eter) ili ketoni (takvi kao što su metilizobutilketon, metiletilketon) ili esteri (takvi kao što su etil acetat, butil acetat) ili dimetilformamid. Još poželjnije se koristi ugljikovodično otapalo (takvo kao što je toluen, ksilen, anisol, klorobenzen, oktan, nonan, dekan, metilcikloheksan) ili eteri (takvi kao što su dibutil eter, difenil eter) ili esteri (takvi kao što su etil acetat, butil acetat). Najpoželjnije pojednostavljeno otapalo je toluen.

Intermedijer formule (X) se dobiva iz spoja formule (XI) ili njegove soli u prisustvu agensa koji formira zaštitu, a koji će formirati zaštitnu grupu (P) za karboksilnu kiselinu (tj. radi dobivanja -COP grupe). Poželjno, spomenuti agens koji formira zaštitu je agens za esterifikaciju, radi dobivanja estera karboksilne kiseline (gdje, na primjer, P će biti alkoksi, a agens koji formira zaštitu će biti alkohol), takav kao što je ester C1-C6 karboksilne kiseline koji će biti nošen kroz reakcijsku shemu i koji će biti hidroliziran pod baznim uvjetima u funkciju karboksilne kiseline spoja (VI). Najpoželjnije agens za esterifikaciju je etanol. Dodatno otapalo takvo kao što je toluen može biti odgovarajuće.

Intermedijer formule (XI) se formira iz 2-hidroksinikotinske kiseline ili njene soli u prisustvu SO3 (idealno barem 1 molarni ekvivalenat SO3), na primjer uz korištenje SO3 u aprotičnom otapalu (na primjer, nitrobenzen, nitrometan, 1,4-dioksan, diklorometan) ili u mineralnoj kiselini kao otapalu (na primjer, sumporna kiselina) ili u tekućoj karboksilnoj kiselini kao otapalu (na primjer, octena kiselina) ili THF ili heptan. I još poželjnije, sulfoniliraući agens je oleum (otopina SO3 u sumpornoj kiselini), takav kao što je otopina koja sadrži približno 20 % do 30 % oleuma.

Spoj (III) se formira pomoću reakcije intermedijera (IV) i spoja (V) u prisustvu agensa za vezivanje, takvog kao što je N,N'-karbonildiimidazol, i prikladnog otapala takvog kao što je etil acetat.

Spojevi opće formule (V) dobivaju se prema postupku koji je prikazan u primjeru 1a do 1f ovdje kasnije (na primjer, za formiranje spoja VA).

Shema 2 ilustrira poželjnu realizaciju za formiranje spoja (VIA) gdje X je alkoksi grupa (i gdje Y u spoju VIIA predstavlja X), još poželjnije C1-C6 primarna ili sekundarna alkoksi grupa, takva kao što je etoksi. Međutim, za druge odlazeće grupe može se primijeniti postupak sa sheme 1.

S obzirom na shemu 2, intermedijer formule (VIA) se dobiva iz spoja formule (VIIA) pomoću uklanjanja zaštitne grupe pomoću agensa za uklanjanje zaštite, prikladno pomoću saponifikacije u prisustvu agensa za hidrolizu (kao što je definirano za shemu 1) takvog kao što je natrij hidroksid, prikladno u odgovarajućem otapalu takvom kao što su voda i toluen.

Intermedijer formule (VIIA) se formira iz spoja formule (VIIIA) u prisustvu odgovarajućeg C1-C6 alkoksida (takvog kao što je primarni ili sekundarni alkoksid), poželjno metalni alkoksid, gdje metal (Z) je kao što je definirano ovdje naprijed za ZOR, takav kao što je natrij etoksid, poželjno u odgovarajućem otapalu, takvom kao što je toluen ili XH, gdje X je kao što je definirano ovdje naprijed. "D" u spojevima (VIIIA) i (IXA) je Cl ili Br.

Intermedijer formule (VIIIA) se formira iz spoja formule (IXA) pomoću reakcije sa N-etilpiperazinom u prisustvu baze, takve kao što je trietilamin, poželjno u odgovarajućem otapalu, takvom kao što je toluen.

Intermedijer formule (IXA) se formira iz spoja formule (XA) u prisustvu agensa za kloriranje ili bromiranje kako je definirano za isti stupanj u shemi 1, najpoželjnije tionil klorid ili bromid/dimetilformamid.

Intermedijer formule (XA) se formira iz spoja formule (XI) u prisustva agensa koji će formirati zaštitnu grupu (P) za karboksilnu kiselinu (na primjer, radi formiranja -COP grupe) kao što je definirano ovdje naprijed. Najpoželjniji agens za esterifikaciju je etanol. Dodatno otapalo takvo kao što je toluen može biti odgovarajuće.

Intermedijer formule (XI) se dobiva iz 2-hidroksinikotinske kiseline sa sulfonilirajućim agensom (kao što je definirano ovdje naprijed), takvim kao što je 20 % do 30 % oleum.

Ponovno, konverzija u četiri stupnja (XA) u (VIA) može pojednostavljeno biti izvedena zajedno (kao što je dato ovdje naprijed), bez izoliranja intermedijernog produkta, uz korištenje istog otapala. Lista otapala koja je opisana u vezi sa shemom 1 direktno je primjenljiva ovdje. Najpoželjnije otapalo je toluen.

Na primjer, poslije formiranja spoja (IXA), višak agensa za kloriranje/bromiranje može biti azeotropiran na azeotropnoj temperaturi spomenutog agensa i pojednostavljenog otapala. Poslije formiranja spoja (VIIIA), HBr/HCl (na primjer, HD) soli koje su formirane mogu biti isprane van (u vodu) ili odfiltrirane iz reakcijske posude, a preostalo vodeno otapalu se azeotropira van sa nešto pojednostavljenog otapala. U formiranju spoja (VIIA), ako se koristi alkoksid radi uvođenja X koji je rastvoren u otapalu (takvom kao što je etanol), tada ovo otapalo može ponovno biti azeotropirano van sa nešto pojednostavljenog otapala prije formiranja spoja (VIA), a radi olakšavanja izoliranja. Ako se koristi čvrsti alkoksid tada se ne zahtjeva ovaj posljednji stupanj azeotropiranja.

Najpoželjnije pojednostavljeno otapalo za neke pojednostavljene stupnjeve sheme 1 i naročito shema 2 i 3, je toluen.

Spoj (IIIA) se formira pomoću reakcije intermedijera (VIA) i 4-amino-1-(2-pirimidilmetil)-1H-pirazol-3-karboksamida (spoj VA) u prisustvu agensa za vezivanje, takvog kao što je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid hidroklorid, i gdje je poželjno također u prisustvu baze i/ili ubrzivača reakcije. U jednom primjeru sustava za vezivanje, funkcija karboksilne kiseline (VIA) se prvo sasvim aktivira uz korištenja molarnog ekvivalenta reagensa, takvog kao što je N,N'-karbonilimidazol (kao agensa za vezivanje) u prikladnom otapalu, na primjer etil acetat, na od približno sobne temperature do oko 80 °C, što je praćeno sa reakcijom intermedijernog imidazola sa (IXA) na od oko 35 do oko 80 °C. U drugom primjeru, intermedijerni (VIA) može biti vezan na pirazol (VA) u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola, trietilamina i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorida.

Spoj (IB) (shema 3) gdje X također predstavlja C1-C6 alkoksi (poželjno primarna ili sekundarna alkoksi grupa, takva kao što je etoksi) može biti formiran na analogan način kao onaj za spoj (IA). Reagensi i ostalo za shemu 2 su također direktno primjenljivi za shemu 3.

Biti će jasno da soli spojeva iz shema 1 do 3 mogu biti formirane u skladu sa izumom pomoću konverzije odgovarajućeg spoja u njegovu sol (bilo in situ ili u posebnom stupnju). Na primjer, bazne adicijske soli spojeva formula (VI) i (XI) mogu biti formirane u skladu sa izumom. Također kisela adicijska sol spoja formule (I) može biti formirana u skladu sa izumom.

Radi ilustriranja, kisele adicijske soli spojeva formule (I) (još preciznije IA i IB) mogu biti formirane pomoću reagiranja spoja formule (I) sa ekvimolarnom količinom ili viškom kiseline. Sol tada može biti istaložena iz otopine i izolirana pomoću filtracije ili otapalo može biti izvučeno van pomoću uobičajenih načina. Tipično, soli koje mogu biti korištene u shemama 1 do 3 date su u PCT/IB 99/00519. Primjer soli spojeva 1A i 1B je tozilat i bezilat, po istom redoslijedu.

Prikladne zaštitne grupe za primjenu u skladu sa izumom mogu biti nađene u "Protecting Groups" koje je izdao P.J. Kocienski, Thieme, New York, (1994.), naročito vidi poglavlje 4, str. 118-154 za karboksi zaštitne grupe; i "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, T.W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991.), naročito vidi poglavlje 5 za karboksi zaštitne grupe.

Izum će sada biti opisan pomoću primjera samo sa referencom na slijedeće primjere.

Primjer 1

(1a) Etil 3-etil-1H-pirazol-5-karboksilat

Etanolna natrij etoksidna otopina (21 %, 143 ml, 0,39 mola) se doda ukapavanjem u miješanu, sa ledom hlađenu otopinu dietil oksalata (59,8 ml, 0,44mola) u apsolutnom etanolu (200 ml) pod dušikom, i dobivena otopina se miješa tijekom 15 minuta. Tada se ukapavanjem doda butan-2-on (39 ml, 0,44 mola), kupka za hlađenje se ukloni i reakcijska smjesa se miješa tijekom 18 sati na sobnoj temperaturi, i tada se miješa na 40 °C tijekom 6 sati, nakon čega se ponovno ubaci kupka za hlađenje. Poslije ovoga ukapavanjam se doda glacijalna octena kiselina (25 ml, 0,44 mola), a dobivena otopina se miješa tijekom 30 minuta na 0 °C i ukapavanjem se doda hidrazin hidrat (20 ml, 0,44 mola). Reakcijska smjesa se tada ostavi da se zagrije do sobne temperature i na ovoj se održava tijekom vremenskog perioda od 18 sati, poslije čega se isparava pod sniženim tlakom. Ostatak se raspodijeli između dikloro metana (300 ml) i vode (100 ml), a zatim se organska faza odvoji, ispere sa vodom (2 × 100 ml), osuši (Na2SO4) i koncentrira pod sniženim tlakom radi dobivanja spoja iz naslova (66,0 g).

δ (CDCl3): 1,04 (3H, t); 1,16 (3H, t); 2,70 (2H, q); 4,36 (2H, q); 6,60 (1H, s).

LRMS: m/z 169 (M+1)+.

(1b) 3-etil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina

Vodena natrij hidroksidna otopina (10 M; 100 ml, 1,0 mola) se doda ukapavanjem u miješanu suspenziju spoja iz naslova primjera (4a) (66,0 g, 0,39 mola) u metanolu, i dobivena otopina se zagrijava pod refluksom tijekom 4 sata. Ohlađena reakcijska smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom do oko 200 ml, razblaži se sa vodom (200 ml) i ova smjesa se ispere sa toluenom (3 × 100 ml). Dobivena vodena faza se zakiseli sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom do pH=4, i prikupi se bijeli talog koji se zatim suši isisavanjem radi dobivanja spoja iz naslova (34,1 g).

δ (DMSO d6): 1,13 (3H, t); 2,56 (2H, q); 6,42 (1H, s).

(1c) 3-etil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina

Pušljiva sumporna kiselina (17,8 ml) se doda ukapavanjem u miješanu, ledom ohlađenu pušljivu dušičnu kiselinu (16,0 ml), dobivena otopina se zagrije do 50 °C, i tada se doda 3-etil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina u obrocima tijekom 30 minuta dok se reakcijska temperatura održava na ispod 60 °C. Dobivena otopina se zagrijava tijekom 18 sati na 60 °C, ostavi se da se ohladi i tada se sipa na led. Spoj iz naslova se dobiva u obliku smeđe čvrste supstancije (64 %).

δ (DMSO d6): 1,18 (3H, t); 2,84 (2H, m); 13,72 (1H, s).

(1d) 3-etil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksamid

Otopina spoja iz naslova primjera (1c) (15,4 g, 0,077 mola) u tionil kloridu (75 ml) se zagrijava pod refluksom tijekom 3 sata, i tada se ohlađena reakcijska smjesa ispari pod sniženim tlakom. Ostatak se azeotropira sa tetrahidrofuranom (2 × 50 ml), a zatim se suspendira u tetra-hidrofuran (50 ml). Tada se miješana suspenzija ohladi sa ledom i tretira sa plinovitim amonijakom tijekom 1 sata. Doda se voda i dobivena smjesa se ispari pod sniženim tlakom radi dobivanja čvrste supstancije koja poslije isprašivanja sa vodom i sušenja pomoću usisavanja, daje spoj iz naslova u obliku bijele čvrste supstance.

δ (DMSO d6): 1,17 (3H, t); 2,87 (2H, t); 7,40 (1H, s); 7,60 (1H, s); 7,90 (1H, s).

LRMS: m/z 185 (M+1)+.

(1 e) 5-etil-4-nitro-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-3-karboksamid

Cezij karbonat (1,414 kg, 4,34 mola) se doda u suspenziju spoja iz naslova primjera (1 d) (800 g, 4,34 mola) u acetonitrilu (5 l) i smjesa se zagrije na 60 °C. Doda se 2-klorometilpiridin (664,7 g, 5,23 mola) i reakcija se zagrijava na 70 °C tijekom 7 sati, tada se doda voda (9,5 l) i reakcijska smjesa se ohladi na 10 °C. Granulacija ove smjese daje talog koji se profiltrira i osuši radi dobivanja 3-etil-4-nitro-1-(piridin-2-il)metil-pirazol-5-karboksamida (367 g). U filtrat se doda natrij klorid (1,58 kg) i otopina se ekstrahira sa etil acetatom (4 × 1,75 l). Sjedinjeni organski ekstrakti se destiliraju radi uklanjanja približno 10 l otapala, tijekom 35 minuta se doda toluen (5,6 l) u toplu (69-76 °C) otopinu i smjesa se ostavi da se ohladi. Dobivena suspenzija se granulira na <10 °C tijekom 30 minuta i profiltrira, a čvrsta supstanca se ispere sa smjesom etil acetat:toluen (50 : 50) (600 ml) i osuši (60 °C) radi dobivanja spoja iz naslova (624 g, 52 %) u obliku svjetlo smeđe čvrste supstance.

δ (DMSO d6): 1,08 (3H, t); 3,02 (2H, q); 5,53 (2H, s); 7,34 (2H, m); 7,65 (1H, s); 7,82 (1H, m); 7,39 (1H, s); 8,52 (1H, d).

LRMS: m/z 276 (M+1)+.

(1 f) 4-amino-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-3-karboksamid (Spoj VA)

Smjesa Lindlar-ovog katalizatora (2 g) i spoja iz naslova primjera (1 e) (20 g, 72,7 mmola) u etanolu (160 ml) se hidrogenizira tijekom 48 sati na 344,74 kPa (50 psi) i 50 °C, tada se ohladi i profiltrira. Filtrat se sjedini sa IMS od ispiranja (50 ml) filterskog sloja i koncentrira pod sniženim tlakom do volumena od 100 ml. Preostali etanol se ukloni pomoću destilacije, i zamjeni se sa etil acetatom dok se ne dostigne pad temperature od 77 °C. Ohlađena smjesa se granulira na 4 °C, profiltrira se i osuši se radi dobivanja spoja iz naslova (13,17 g, 73 %) u obliku svjetlo smeđe čvrste supstance.

δ (DMSO d6): 0,90 (3H, t); 2,54 (2H, q); 4,48 (2H, s); 5,31 (2H, s); 6,89 (1H, d); 6,95 (1H, s); 7,11 (1H, s); 7,28 (1H, m); 7,74 (1H, m); 8,50 (1H, d).

LRMS: m/z 246 (M+1)+.

(1 g) 2-hidroksi-5-sulfonikotinska kiselina (Spoj XIA)

2-hidroksinikotinska kiselina (27 kg, 194,2 mola) se doda u obrocima u 30 %-tni oleum (58,1 kg) na 50 °C tijekom 1 sata. Ovo je izazva porast temperature do 82 °C. Reakcijska smjesa se zatim zagrije do 140 °C. Poslije održavanje ove temperature tijekom 12 sati reakcijski sadržaj se ohladi na 15 °C i profiltrira. Filterski kolač se tada ponovno suspendira sa acetonom (33 kg) na sobnoj temperaturi, profiltrira se i osuši, radi dobivanja spoja iz naslova (35,3 kg, 83 %) u obliku bijele čvrste supstance koja se razlaže na 273 °C.

δ (DMSO d6): 7,93 (1H, d); 8,42 (1H, d); 8,42 (1H, d).

m/z (Nađeno: 220 [M+1]+, 100 %. C6H6NO6S zahtjeva 220).

(1 h) Etil 2-hidroksi-5-sulfonikotinoat (Spoj XA)

2-hidroksi-5-sulfonikotinska kiselina (XIA) (500 g, 2,28 mola) se rastvori u etanolu (2,5 l) uz miješanje i zagrije se na 80 °C. Poslije 30 minuta izdestilira se 0,5 l otapala, tada se doda svježi etanol (0,5 l) i ponovno se sve zagrije na 80 °C. Poslije slijedećih 60 minuta izdestilira se l,0 l otapala, tada se doda svježi etanol (1,0 l) i ponovno se sve zagrije na 80 °C. Poslije slijedećih 60 minuta izdestilira se 1,0 l otapala, reakcija se ohladi na 22 °C i miješa se tijekom 16 sati. Istaloženi produkt se profiltrira, ispere se sa etanolom (0,5 l) i osuši se na 50 °C pod vakuumom radi dobivanja spoja iz naslova (416 g, 74 %) u obliku bijele čvrste supstance. Razlaže se na 237 °C.

δ (DMSO d6): 1,25 (3H, t); 4,19 (2H, q); 7,66 (1H, d); 8,13 (1H, d). m/z (Nađeno: 248 [M + H], 100 %. C8H10NO6S zahtjeva 248).

(1 i) Etil 2-kloro-5-klorosulfonilnikotinoat (Spoj IXA)

Etil 2-hidroksi-5-sulfonikotinoat (XA) (24,7 g, 0,1 mola) se suspendira u tionil klorid (238 g, 2,0 mola) i dimetilformamid (1,0 ml) uz miješanje. Reakcijska smjesa se tada refluksira tijekom 2,5 sata. Glavnina tionil klorida se ukloni pod vakuumom dok se preostali tionil klorid uklanja sa toluenskim azeotropom radi dobivanja spoja iz naslova (30,7 g, 108 %) u obliku žutog ulja.

δ (CDCl3): 1,46 (3H, t); 4,50 (2H, q); 8,72 (1H, d); 9,09 (1H, d).

Ovaj spoj se koristi direktno u slijedećem stupnju.

(1 j) Etil 2-kloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinoat (Spoj VIIIA)

Sirovi etil 2-kloro-5-klorosulfonikotinoat (IXA) (30,7 g, 0,1 mola pretpostavljeno) se rastvori u etil acetatu (150 ml) uz miješanje i tada se ohladi sa ledom. U ovo se pažljivo doda otopina N-etilpiperazina (11,4 g, 0,1 mola) i trietilamina (22,5 g, 0,22 mola) u etil acetatu (50 ml) tijekom 30 minuta, uz održavanje unutrašnje temperature na ispod 10 °C. Nakon što se završi dodavanje, reakcija se ostavlja da se zagrije do 22 °C i miješa tijekom 1 sata. Čvrsta supstanca se odfiltrira i preostali filtrat se koncentrira pod vakuumom radi dobivanja sirovog spoja iz naslova (31,7 g, 103 %) u obliku žute gume.

δ (CDCl3): 1,10 (3H, t); 1,42 (3H, m); 2,50 (2H, m); 2,60 (4H, m); 3,19 (4H, m); 4,43 (2H, q); 8,40 (1H, d); 8,80 (1H, d).

m/z (Nađeno: 362 [M + H]+, 100 %. C14H21ClN3O4S zahtjeva 362).

(1 k) Etil 2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinoat (Spoj VIIA X=OEt)

Otopina etil 2-kloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinoata (VIIIA) (36,1 g, 0,1 mola) u etanolu (180 ml) se ohladi na 10 °C uz miješanje. Natrij etoksid (10,2 g, 0,15 mola) se doda pomoću ukapavanja uz održavanje temperature na ispod 20 °C. Reakcijska smjesa se tada miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Talog se odfiltrira i u filtrat se doda voda (180 ml). Filtrat se tada zagrijava na 40 °C tijekom 1 sata. Etanol (180 ml) se tada izdestilira na atmosferskom tlaku i preostala vodena otopina se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Istaloženi produkt se tada odfiltrira, ispere se sa vodom i osuši na vakuumu na 50 °C radi dobivanja spoja iz naslova (12,6 g, 34 %) u obliku svjetlo smeđe čvrste supstance. T.t. 66-68 °C.

δ (CDCl3): 1,04 (3H, t); 1,39 (3H, t); 1,45 (3H, t); 2,41 (2H, q); 2,52 (4H, m); 3,08 (4H, m); 4,38 (2H, q); 2,57 (2H, q); 8,38 (1H, d); 8,61 (1H, d).

m/z (Nađeno: 372 [M + H]+, 100 %. C16H26N3O5S zahtjeva 372).

(1 l) 2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinska kiselina (Spoj VIA, X=OEt)

Etil 2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)niktinoat (VIIA) (10,2 g, 0,0275 mola) se rastvori u toluenu (50 ml) i u ovo se doda otopina natrij hidroksida (1,1 g, 0,0275 mola) u vodi (20 ml). Ova dvofazna smjesa se tada snažno miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Vodena faza se odvoji i podesi se na pH=5,6 pomoću dodavanja koncentrirane klorovodične kiseline. Istaloženi produkt se suspendira sa ledom radi hlađenja tijekom 15 minuta, profiltrira se, ispere se sa vodom i osuši pod vakuumom na 50 °C radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bezbojne bijele čvrste supstance. T.t. 206-207 °C.

δ (CDCl3): 1,25 (3H, t); 1,39 (3H, t); 2,82 (2H, q); 3,03 (4H, m); 3,25 (4H, m); 4,50 (2H, q); 8,25 (1H, d); 8,56 (1H, d).

m/z (Nađeno: 344 [M + H]+, 100 %. C14H22N3O5S zahtjeva 344).

Ovaj stupanj (1 l) je već dat u preparatu 23 PCT/IB 99/00519 (koji je ovdje ubačen pomoću reference), a dobiveni prinos je bio 88 %.

(1m) N-[3-karbamoil-5-etil-1-(2-pipiridilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinamid

(Spoj IIIA, X=OEt)

2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinska kiselina (VIA) (0,875 kg, 2,55 mola) a zatim i etil acetat (7,8 ml/g) se šaržira u reakcijsku posudu, a zatim se izdestilira 2 ml/g na atmosferskom tlaku radi osiguravanja da reakcijski sustav bude suh. Suspenzija se ohladi do sobne temperature pod atmosferom dušika i u jednom obroku se doda karbonildiimidazol (0,43 kg, 2,65 mola). Suspenzija se zagrije na 35 °C i drži se na ovoj temperaturi tijekom 1 sata. Reakcija se zatim zagrije na 45-50 °C i drži se na toj temperaturi tijekom slijedećih 30 minuta. Reakcija se tada zagrijava na refluksu tijekom 1 sata. Poslije potvrde da je reakcija završena, reakcija se ohladi na 45-50 °C pod dušikom i u jednom obroku se šaržira amino-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-3-karboksamid (VA) (0,59 kg, 2,242 mola) prije vraćanja na refluks, a poslije čega se 1 ml/g izdestilira na atmosferskom tlaku. Reakcija se miješa na refluksu tijekom 16 sati. Reakcija se ohladi na 10-15 °C i granulira se tijekom 1 sata. Reakcijska suspenzija se profiltrira i ispere se (etil acetat) i osuši se na vakuumu na 50 °C radi dobivanja spoja iz naslova (1,25 kg, 90,7 %) u obliku bijele čvrste supstance. T.t. 178-179 °C.

δ (CDCl3): 1,04 (3H, t); 1,06 (3H, t); 1,59 (3H, t); 2,40 (2H, q); 2,50 (4H, m); 2,90 (2H, q); 3,08 (4H, m); 4,78 (2H, q); 5,35 (1H, s); 5,48 (2H, s); 6,68 (1H, s); 6,92 (1H, d); 7,22 (1H, m); 7,65 (1H, m); 8,58 (1H, d); 8,64 (1H, d); 8,83 (1H, d).

m/z (Nađeno: 571 [M + H]+, 100 %. C26H35N8O5S zahtjeva 571).

(1 n) 4-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-7-okso-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-1

-etilpiperazin (Spoj IIA, X=OEt)

Kalij etoksidna otopina (86 g, 0,25 mola, 24 % m/m u etanolu) se šaržira u posudu i doda se etanol (235 ml). Etil acetat (10,8 g) se doda u reakcijsku smjesu na uvjetima ambijenta. N-[3-karbamoil-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinamid (IIIA) (70 g, 0,122 mola) se doda u jednom obroku u smjesu otapala i reakcija se miješa na uvjetima ambijenta. Reakcijska smjesa se zagrije u zabrtvljenoj posudi do temperature od 120 °C, čime se proizvodi unutrašnji tlak od približno 344,74 - 413,69 kPa (50-60 psi), tlak se podigne do 551,58 kPa (80 psi) pomoću primjene tlaka dušika i reakcija se miješa tijekom 8 sati. Reakcija se ohladi poslije 8 sati i etanol se ukloni pomoću destilacije na atmosferskim uvjetima do volumena od približno 720 ml (3 ml/g). Etil acetat (840 ml) se doda u etanolnu otopinu i tada se reducira pod uvjetima za atmosfersku destilaciju do volumena od 1920 ml (8 ml/g). Doda se razblažena vodena klorovodična kiselina radi podešavanja pH vrijednosti reakcijske smjese na vrijednost od oko pH=13 do pH=8. Ovo se izvede tijekom 30 minuta. Smjesa se miješa tijekom 5 minuta, zagrije se na 50 °C i faze se razdvoje. Voda (140 ml) se doda u etil acetatni sloj, miješa se, zagrije se do 50 °C i faze se razdvoje. Etil acetatna faza se ohladi od 50 °C do 0-5 °C tijekom 2 sata i miješa se tijekom slijedećeg 1 sata, čvrsta supstanca se profiltrira i ispere se sa etil acetatom (3) na 0-5 °C, i osuši se pod vakuumom na 60 °C radi dobivanja spoja iz naslova (83 %) u obliku bijele čvrste supstance. T.t. 178-180 °C.

δ (CDCl3): 1,02 (3H, t); 1,30 (3H, t); 1,58 (3H, t); 2,41 (2H, q); 2,55 (4H, m); 3,04 (2H, q); 3,10 (4H, m); 4,75 (2H, q); 5,69 (2H, s); 7,10 (1H, d); 7,22 (1H, m); 7,63 (1H, m); 8,57 (1H, d); 8,63 (1H, d); 9,02 (1H, d).

m/z (Nađeno: 553 [M + H]+, 100 %. C26H32N8O4S zahtjeva 553).

(1 p) 1-etil-4-{5-[3-etil-6,7-dihidro-7-okso-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-6-(2-metoksietoksi)-3

-piridilsulfonil}piperazin (Spoj IA iz spoja IIA, X=OEt)

4-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-7-okso-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridil sulfonil}-1-etilpiperazin (100 g, 0,18 mola) se doda u jednom obroku u 2-metoksietanol (600 ml) i reakcija se miješa na uvjetima ambijenta tijekom 30 minuta radi dobivanja heterogene smjese. U smjesu se doda 2-metoksietil acetat (42,8 g, 0,36 mola). Kalij terc-butoksid (30,52 g, 0,27 mola) se doda u jednom obroku u miješanu reakcijsku smjesu, i nađeno je da ovo proizvodi egzotemnost od 20-30 °C. Reakcija se miješa do dobivanja stabilne temperature. Reakcijska smjesa se zagrije do temperature refluksa (115-125 °C) i održava se na ovoj temperaturi tijekom 15 minuta. Temperatura refluksa treba biti 123-125 °C, a ako nije potrebno je izdestilirati otapalo dok se ne postigne temperatura u ovom području, a temperatura refluksa se dalje održava tijekom 4 sata. Reakcija se tada ohladi na 60 °C i preostalo otapalo se ukloni pomoću destilacije pod vakuumom do volumena od 3 ml/g. Viskozna otopina se miješa i ohladi do temperature ambijenta. Voda (533 ml) se doda u viskoznu otopinu, koja se miješa radi dobivanja homogene otopine. Voda (266 ml) i koncentrirana klorovodična kiselina (25,82 g) se prethodno izmiješaju i dodaju tijekom 1 sata radi podešavanja vrijednosti pH reakcijske smjese na oko od pH=13 do pH=8. Smjesa se ohladi od sobne temperature do 0-5 °C i miješa se tijekom slijedećeg 1 sata, čvrsta supstanca se odfiltrira, ispere se sa vodom (200 ml) i osuši na vakuumu na 60 °C, radi dobivanja spoja iz naslova (98,12 g, 92,7 %) u obliku bijele čvrste supstance. T.t. 157-158 °C.

δ (CDCl3): 1,02 (3H, t); 1,30 (3H, t); 2,40 (2H, q); 2,55 (4H, m); 3,03 (2H, q); 3,12 (4H, m); 3,55 (3H, s); 3,85 (2H, m); 4,77 (2H, m); 5,66 (2H, s); 7,10 (1H, d); 7,21 (1H, m); 7,63 (1H, m); 8,57 (1H, d); 8,62 (1H, d); 8,97 (1H, d).

m/z (Nađeno: 583 [M + H]+, 100 %. C27H35N8O5S zahtjeva 583).

Primjer 2

1-etil-4-{5-[3-etil-6,7-dihidro-7-okso-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-6-(2-metoksietoksi)-3-piridilsulfonil}piperazin (IA)

iz N-[3-karbamoil-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinamida (Spoj IIIA, X=OEt)

N-[3-karbamoil-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinamid (Spoj IIIA) (11,41 g, 0,02 mola) se doda pod dušikom u jednom obroku u 2-metoksietanol (45 ml) i reakcija se miješa na uvjetima ambijenta tijekom 10 minuta. U smjesu se tada doda etil pivalat (6,5 g, 0,05 mola) koji je ispran sa 2-metoksietanolom (5 ml). Kalij terc-butoksid (5,4 g, 0,048 mola) se doda u obrocima tijekom 10 minuta u miješanu reakcijsku smjesu, i nađeno je da ovo proizvodi egzotemnost od 20-50 °C. Reakcija se miješa do dobivanja stabilne temperature. Reakcijska smjesa je bistra svjetlo žuta otopina. Reakcijska smjesa se zagrije temperature refluksa (115-125 °C) i održava se na ovoj temperaturi tijekom 5 sati. Preostalo otapalo se ukloni pomoću destilacije pod vakuumom do volumena od 2 ml/g. Viskozna otopina se miješa i ohladi do temperature ambijenta. Voda (70 ml, 6 ml/g) se doda u viskoznu otopinu, koja se miješa radi dobivanja homogene otopine. Razblažena vodena otopina klorovodične kiseline se doda radi podešavanja vrijednosti pH reakcijske smjese od oko pH=13 do pH=8. Ovo se vrši sporo tijekom 1 sata. Suspenzija istaloženog produkta se ohladi sa ledom i granulira tijekom 1 sata, profiltrira se, ispere sa vodom i osuši na vakuumu na 50 °C, radi dobivanja spoja iz naslova (9,7 g, 83,3 %) u obliku bijele čvrste supstance. T.t. 157-158 °C.

m/z (Nađeno: 583 [M + H]+, 100 %. C27H35N8O5S zahtjeva 583).

Gornja reakcija može također biti ponovljena sa različitim agensima za hvatanje hidroksida. Ako se etil pivalat (2,5 molarnih ekvivalenata) zamjeni sa 2-metoksietilacetatom (2,5 molarnih ekvivalenata) ili sa 2-metoksipivalatom (2,5 molarna ekvivalenta) dobiveni prinos je bio 76,3 % i 84,8 %, po istom redoslijedu.

Primjer 3

1-etil-4-{5-[3-etil-6,7-dihidro-7-okso-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-6-(2-metoksietoksi)-3-piridilsulfonil}piperazin (Spoj IA)

iz N-[3-karbamoil-5-etil-1-(2-piridil-metil)-1H-pirazol-4-il]-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinamida (Spoj IIIA, X=OEt)

N-[3-karbamoil-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-4-il]-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinamid (Spoj IIIA) (500 g, 0,876 mola) se doda pod dušikom u jednom obroku u 2-metoksietanol (2,5 l, 5 ml/g) i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 10 minuta. Kalij terc-butoksid (236 g, 2,103 mola) se doda u obrocima tijekom 10 minuta u miješanu reakcijsku smjesu, i nađeno je da ovo proizvodi egzotemnost od 20-50 °C. Reakcija se miješa do dobivanja stabilne temperature. Reakcijska smjesa je bistra svjetlo žuta otopina. Tada se doda etil pivalat (285 g, 2,190 mola) koji je ispran sa 2-metoksietanolom (0,3 l). Reakcijska smjesa se zagrije do temperature refluksa (115-125 °C) i održava se na ovoj temperaturi tijekom 6 sati. Preostalo otapalo se ukloni pomoću destilacije pod vakuumom do volumena od 2 ml/g. Viskozna otopina se miješa i ohladi do temperature ambijenta. Voda (3 l, 6 ml/g) se doda u viskoznu otopinu, koja se miješa radi dobivanja homogene smjese. Razblažena vodena otopina klorovodične kiseline se doda radi podešavanja vrijednosti pH reakcijske smjese od oko pH=13 do pH=8. Ovo se vrši sporo tijekom 1 sata. Tada se doda metilizobutilketon (3 l) i smjesa se zagrije na 55 °C. Gornji vodeni sloj se odvoji, a preostali organski sloj se ispere sa toplom vodom (500 ml). Organski sloj se uzme i 1 l se izdestilira van pod vakuumom. Preostala otopina se ohladi do 50 °C, a dobiveni talog se granulira tijekom 1 sata, profiltrira se, ispere se sa metilizobutilketonom (1 l) i osuši pod vakuumom na 50 °C, radi dobivanja spoja iz naslova (400,3 g, 78,4 %) u obliku bijele čvrste supstance. T.t. 157-158 °C.

m/z (Nađeno: 583 [M + H]+, 100 %. C27H35N8O5S zahtjeva 583).

Primjer 4

2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinska kiselina (Spoj VIA)

Pojednostavljen postupak u toluenu iz 2-hidroksi-5-sulfonilnikotinoata (Spoj XA, X=OEt)

U naročito poželjnoj realizaciji izuma, spoj XA se formira pomoću pojednostavljenog (skraćenog) postupka čime se dalje smanjuje cjelokupan broj stupnjeva radi dobivanja spoja IA iz komercijalno dostupnih polaznih materija.

Etil 2-hidroksi-5-sulfonikotionoat (XA) (441,5 g, 1,79 mola) se rastvori u toluenu (1,77 l) i tada se dodaju tionil klorid (1,06 kg, 8,93 mola) i dimetilformamid (71,3 ml). Miješana suspenzija se tada zagrijava na refluksu tijekom 3 sata radi dobivanja žute otopine. Tionil klorid (2,87 l) se tada izdestilira uz neprekidno zamjenjivanje sa toleunom (2,15 l). Svjetlo žuta otopina se tada ohladi na 10 °C, i miješana otopina N-etilpiperazina (198,9 g, 1,66 mola) i trietilamina (392,2 g, 3,88 mola) u toluenu (700 ml) se doda pomoću ukapavanja tijekom 90 minuta uz održavanje reakcijske smjese na ispod 10 °C. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, nakon čega se ispere sa vodom (2 × 700 ml) i sa slanom otopinom (2 × 350 ml). Toluenska faza se azeotropno osuši pomoću izdvajanja 1.750 ml destilata koji se neprekidno zamjenjuje sa suhim toluenom (1.750 ml). Preostala smeđa otopina se ohladi do 10 °C i pomoću ukapavanja se doda natrij etoksid (178,0 g) uz održavanje temperature na ispod 10 °C. Reakcija se tada miješa na 10 °C tijekom 1 sata, nakon čega se ostavi da se zagrije do sobne temperature i miješa se tijekom 18 sati. Natrij hidroksid (34,9 g) koji je rastvoren u vodi (1,5 l) se tada doda u toluensku smjesu i dvofazna smjesa se jako miješa tijekom 18 sati na 40 °C. Jednom ohlađena do sobne temperature, vodena faza se odvoji. U ovu fazu se doda koncentrirana kiselina do pH=3 koja taloži svjetlo smeđu čvrstu supstancu koja se granulira tijekom 2 sata uz hlađenje sa ledom. Talog se profiltrira, ispere se sa vodom (300 ml) i osuši se pod vakuumom na 50 °C radi dobivanja spoja iz naslova (338,4 g, 57,4 %) u obliku bezbojne čvrste supstance. T.t. 206-207 °C.

m/z (Nađeno: 344 [M + H]+, 100 %. C14H32N3O5S zahtjeva 344).

Primjer 5

(5 a) N-[3-karbamoil-5-etil-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-4-il]-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi)nikotinamid (Spoj IVA)

5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)-2-(2-metoksi)nikotinska kiselina (37,3 g, 0,1 mola) se dobiva iz slobodne baze preparata 29 iz PCT/IB 99/00519 i šaržira, poslije čega se šaržira etil acetat (7 l, 8 ml/g) u reakcijsku posudu, nakon čega se izdestilira 2 ml/g etil acetata na atmosferskom tlaku radi osiguravanja da reakcijski sustav bude suh. Suspenzija se ohladi do sobne temperature pod atmosferom dušika i u jednom obroku se doda karbonildiimidazol (16,87 g, 0,104 mola). Suspenzija se zagrije na 35 °C i drži se tijekom 30 minuta. Reakcija se dalje zagrije na 45-50 °C i drži se daljnjih 30 minuta. Reakcija se tada zagrije do refluksa, i miješa na refluksu tijekom 1 sata. Pošto se potvrdi da je završeno formiranje imidazolida, reakcija se ohladi do 40-43 °C pod dušikom, i 4-amino-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-3-karboksamid (preparat 40 iz PCT/IB 99/00519; 0,59 kg, 2,42 mola) se tada šaržira u jednom obroku prije nego se vrati na refluks, nakon čega se izdestilira 1 ml/g na atmosferskom tlaku. Reakcija se miješa na refluksu tijekom 20 sati. Reakcija se ispari radi dobivanja ulja koje kristalizira pri stajanju tijekom noći. Dobivena čvrsta supstanca se rastvori u 5 ml/g diklorometana i ispere se sa 5 ml/g vode. Organski sloj se ispari radi dobivanja spoja iz naslova (42 g, 70 % prinos) u obliku bijele čvrste kristalne supstance. T.t. 145-148 °C.

δ (CDCl3): 1,02 (3H, t); 1,07 (3H, t); 1,64 (3H, s); 2,39 (2H, q); 2,51 (4H, t); 2,85 (2H, q); 3,09 (3H, t); 3,40 (3H, s); 3,95 (2H, t); 4,85 (2H, t); 5,34 (1H, s); 5,47 (2H, s); 6,68 (1H, s); 6,90 (1H, d); 7,23 (1H, m); 7,65 (1H, m); 8,58 (1H, d); 8,64 (1H, d); 8,83 (1H, d); 10,48 (1H, s).

m/z (Nađeno: 600,9 [M + H]+, 100 %. C27H36N8O6S zahtjeva 600,7).

(5 b) 1-etil-4-{5-[3-etil-6,7-dihidro-7-okso-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-1,2-dihidro-6-

(2-metoksietoksi)-3-piridilsulfonil}piperazin (Spoj IA)

N-[3-karbamoil-5-etil-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-4-il]-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)-2-(2-metoksietoksi) nikotinamid (4,1 g, 6,8 mmola) se šaržira, a zatim se šaržiraju 3-metil-3-pentanol (21 ml, 5ml/g), kalij terc-butoksid (1,5 g, 13,6 mmola) i metoksietil pivalat (2,18 g, 13,6 mmola) u cilju formiranja otopine, nakon čega se sve zagrije do refluksa. Poslije 20 sati na refluksu tekuća kromatografija na uzorku pokazuje da je formirano 70 % spoja iz naslova (što se slaže sa standardnom referencom za spoj iz naslova koja je potvrđena pomoću LCMS) (Nađeno: 582,96, 100 % C27H34N8O5S zahtjeva 582,69).

Primjer 6

(6 a) 5-etil-1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksamid

Suspenzija 3-etil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksamida (100 g, 0,54 mola) u acetonu (1 l) na sobnoj temperaturi se tretira sa kalij karbonatom (150 g, 1,08 mola) u vodi (0,7 l) radi formiranja žute otopine. Otopina se tada tretira sa metil jodidom (37 ml, 0,58 mola) i reakcija se ostavi da se miješa tijekom oko 48 sati. Reakcija se filtrira i tekući slojevi se razdvoje uz odbacivanje vodenog sloja, nakon čega se vodena faza koncentrira radi taloženja čvrste supstance. Suspenzija se ohladi, granulira, profiltrira i ispere sa acetonom (100 ml). Dobivena čvrsta supstanca se osuši pod vakuumom radi dobivanja bijele čvrste supstance, 47,5 g, 39 %. T.t. =188 °C.

δ (DMSO-d6): 1,19 (3H, t); 2,95 (2H, q); 3,85 (3H, s); 8,31 (2H, s, br).

m/z=199 [M + H]+, C7H10N4O3 zahtjeva 198,18.

(6 b) 4-amino-5-etil-1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksamid (Spoj VB)

5-etil-1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksamid (1,0 kg, 5,05 mola) se doda u IMS (15 l) i smjesa se hidrogenizira na sobnoj temperaturi na 379,21 kPa (55 psi) tijekom noći preko 5 % Pd/C (15 % m/m). Katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari radi dobivanja čvrste supstancije koja se suspendira u izo-propil alkohol (750 ml), zagrijava se na refluksu, ohladi se do sobne temperature, profiltrira se i ispere sa izo-propil alkoholom (1 l). Čvrsta supstanca se osuši na vakuumu preko noći radi dobivanja 529 g, 84,5 % bezbojne do ljubičaste čvrste supstance. T.t. = 155 °C.

δ (CDCl3): 1,19 (3H, t); 2,60 (2H, q); 3,76 (3H, d); 3,96 (2H, s); 5,27 (1H, s); 6,55 (1H, s).

m/z=169 [M + H]+, C7H12N4O zahtjeva 168,2.

(6 c) N-(3-karbamoil-5-etil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinamid (Spoj IIIB)

2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinska kiselina (17,3 g, 0,05 mola) se šaržira u reakcijsku posudu, a zatim se šaržira i etil acetat (137 ml), nakon čega se izdestilira 2 ml/g na atmosferskom tlaku radi osiguravanja da reakcijski sustav bude suh. Suspenzija se ohladi do sobne temperature pod atmosferom dušika i 1,1-karbonildiimidazol (8,51 g, 52,0 mmola) se doda u jednom obroku. Suspenzija se zagrije do 35 °C i drži se na ovoj temperaturi tijekom 30 minuta. Reakcija se zagrije do 45-50 °C i drži se na ovoj temperaturi tijekom slijedećih 30 minuta. Reakcija se tada zagrije do refluksa, i miješa na refluksu tijekom 30 minuta. Poslije potvrde da je završena reakcija formiranja imidazolida, reakcija se ohladi na 40-43 °C pod dušikom, i 4-amino-5-etil-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamid (7,98 g, 47,5 mmola) se šaržira u jednom obroku prije vraćanja na refluks. Daljnjih 1 ml/g se izdestilira na atmosferskom tlaku. Reakcija se miješa na refluksu tijekom 6 sati. Reakcijska suspenzija se ohladi i granulira na 10-15 °C tijekom 1 sata, profiltrira se i ispere sa 1,5 ml/g (2 % vode u etil acetatu). Čvrsta supstanca se osuši na vakuumu preko noći na 50 °C radi dobivanja 21,2 g, 90,5 % bijele kristalne čvrste supstance. T.t.=180 °C.

δ (CDCl3): 1,04 (3H, t); 1,24 (3H, t); 1,59 (3H, t); 2,42 (2H, q); 2,54 (4H, t); 2,91 (2H, q); 3,12 (4H, t); 3,88 (3H, s); 4,79 (2H, q); 5,38 (1H, s); 6,67 (1H, s); 8,66 (1H, m); 8,86 (1H, m); 10,56 (1H, s).

m/z=493,2 [M + H]+, 100 %. C21H31N7O5S zahtjeva 493,5).

(6 d) (R)-1-etil-4-[3-(3-etil-6,7-dihidro-2-metil-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-2-(2-metoksi-1-metiletoksi)-5

-piridilsulfonil]piperazin besilatna sol (Spoj IB)

[image]

N-(3-karbamoil-5-etil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinamid (20 g, 40,5 mmola) i (R)-2-hidroksi-3-metoksi-propan (200 ml) se miješaju u reakcijskoj posudi pod dušikom na sobnoj temperaturi. Kalij terc-butoksid (10,9 g, 97,2 mmola) se doda u obrocima tijekom 2 minute. Doda se etil pivalat (15,4 ml, 0,1 mola) i reakcija se zagrije na 120 °C. Otapalo se neprekidno destilira, tijekom čega se dodaju još etil pivalata (0,3 mola) i (R)-hidroksi-3-metoksipropana radi održavanja volumena otapala na 200 ml. Poslije približno 9 sati reakcija se ohladi do sobne temperature i razblaži se sa CH2Cl2 (200 ml). pH se podesi na pH=8 sa sporim dodavanjem 6M HCl (vodena otopina). U dobivenu suspenziju se doda voda (200 ml) i organska faza se odvoji. Vodena faza se ekstrahira sa C2Cl2 (2 × 150 ml) i sjedinjene organske faze se prenesu u posebnu posudu. Isparljivo organsko otapalo se izvuče i zamjeni se sa etil metil ketonom (200 ml) i tada se održava na 50 °C tijekom 30 minuta. U ovo otapalo se doda benzen sulfonska kiselina (7,7 g, 48,6 mmola) kao otopina u etil metil ketonu (80 ml) pomoću ukapavanja. Reakcija se miješa na 80 °C tijekom 90 minuta prije nego što se izdestilira etil metil keton (200 ml). Dobivena suspenzija se ohladi do sobne temperature i granulira preko noći. Filtriranje, ispiranje sa ledom ohlađenim etil metil ketonom (50 ml) i sušenje pod vakuumom daje (R)-1-etil-4-[3-(3-etil-6,7-dihidro-2-metil-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-2-(2-metoksi-1-metiletoksi)-5-piridilsulfonil]piperazin besilatnu sol, 24,0 g, 79 % u obliku svjetlo žute čvrste supstance. T.t. = 212-214 °C.

δ (CDCl3): 1,16 (3H, t); 1,25 (3H, t); 1,31 (3H, d); 2,77 (2H, m); 2,93 (2H, m); 3,15 (4H, m); 3,25 (3H, s); 3,54 (4H, m); 4,82 (2H, d); 4,02 (3H, s); 5,44 (1H, m); 7,28 (3H, m); 7,57 (2H, m); 8,36 (1H, m); 8,71 (1H, m); 9,22 (1H, s, br); 11,57 (1H, s, br).

m/z nađeno: 517,91 [M + H]+, (C23H33N7O5S zahtjeva 519,63, fragmentna sol u slobodnoj bazi u MS).

Prema tome, prinos konačnog produkta (IA) kada se koristi agens za hvatanje hidroksida je vrlo dobar. Nadalje, u skladu sa poželjnom realizacijom izuma materijal koji je prikladan za kliničku primjenu može se dobiti direktno.

Dodatno, u skladu sa izumom, intermedijerni spojevi VII i VI (još preciznije VIIA, VIA i VIIB, VIB) mogu se dobiti iz komercijalno dostupnih polaznih materija (2-hidroksi nikotinska kiselina) u boljem prinosu nego u odgovarajućoj reakcijskoj sekvenci iz PCT/IB 99/00519. Na primjer, spoj VII (gdje P i X su OEt) dobiva se u prinosu od 14,5 % u preparatu 18 iz PCT/IB 99/00519 (na primjer, iz reakcijske sekvence preparata 1, 3, 5, 7 i 18) dok se isti spoj dobiva u prinosu od 23 % u skladu sa ovim izumom (vidi primjere 1g do 1k). Još poželjnije, čitava ili dio reakcijske sekvence za formiranje spojeva VII i VI može biti izvedena zajedno u skladu sa izumom radi dobivanja još boljeg prinosa. Tako, spoj VI (gdje X je OEt) se dobiva u prinosu od 35 % (vidi primjer 4 ovdje). Nadalje, reakcijska shema opisanog izuma je sigurnija i jeftinija za izvođenje, a u slučaju pojednostavljenog postupka također obuhvaća manje stupnjeva (smanjenje vremena realizacije postupka).

U poželjnom aspektu, spojevi formule (I), (IA) i (IB) dobivaju se iz nikotinske kiseline u skladu sa shemama 1 do 3.

Tako, u poželjnom aspektu izuma osiguran je postupak za dobivanje spojeva formule (I), (IA) i (IB) koji započinje sa reagiranjem 2-hidroksinikotinske kiseline ili njene soli u prisustvu SO3 u otapalu radi dobivanja spoja formule (XI).

Claims

1. Postupak za dobivanje spoja formula (I): [image] naznačen time što R je C1-C6 alkil grupa koja je po izboru supstituirana sa 1 ili 2 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C3-C5 alkil, OH, C1-C4 alkoksi, benziloksi, NR5R6, fenil, furanil i piridinil; C3-C6 cikloalkil; 1-(C1-C4 alkil) piperidinil; tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil i gdje spomenute C1-C6 alkil ili spomenute C1-C4 alkoksi grupe su po izboru supstituirane sa haloalkilom; R1 (koji može biti vezan na neki dušik pirazolskog prstena) je C1-C3 alkil grupa koja je po izboru supstituirana sa fenil, Het ili N vezanom heterocikličnom grupom koja se bira između piperidinil i morfolinil grupa, i gdje spomenuta fenil grupa je po izboru supstituirana sa: C1-C4 alkil grupom koja je po izboru supstituirana sa haloalkil ili haloalkoksi; ili C1-C4 alkoksi; ili halo ili CN; R2 je C1-C6 alkil; Het je C-vezana 6-člana heterociklična grupa koja sadrži 1 ili 2 atoma dušika, po izboru u obliku njihovog mono-N-oksida, ili je C-vezana 5-člana heterociklična grupa koja sadrži 2 ili 3 atoma dušika, gdje neka od spomenutih heterocikličnih grupa je po izboru supstituirana sa C1-C4 alkil ili C1-C4 alkoksi ili NHR7, gdje R7 je H, C1-C4 alkil ili C1-C4 alkanoil grupa; R3 i R4, zajedno sa atomom dušika na koji su vezani formiraju 4-R8-piperazinil grupu koja je po izboru supstituirana sa 1 ili 2 C1-C4 alkil grupa i po izboru u obliku njegovog 4-N-oksida; R5 i R6 se svaki nezavisno bira između H i C1-C4 alkil grupe koja je supstituirana sa C3-C5 cikloalkil ili C1-C4 alkoksi, ili zajedno sa atomom dušika na koji su spojeni formiraju azetinil, pirolidinil, piperidinil ili morfolinil grupu; R8 je H; C1-C4 alkil grupa koja je po izboru supstituirana sa 1 ili 2 supstituenata koji se biraju između OH, NR5R6, CONR5R6, fenil grupe koja je po izboru supstituirana sa C1-C4 alkoksi, benzodioksolil i benzodioksanil grupom; C3-C6 alkenil; piridinil ili pirimidinil; gdje spomenuti postupak obuhvaća reagiranje spoja formule (II), (III) ili (IV) u prisustvu –OR i agensa za hvatanje hidroksida, ili u slučaju spoja formule (IV) reagiranje u prisustvu pomoćne baze i agensa za hvatanje hidroksida (tj. –OR je supstituiran sa pomoćnom bazom), gdje X je odlazeća grupa, i R1 do R4 su kao što je definirano u opisu. [image] [image]

2. Postupak prema zahtjevu 1 za dobivanje spoja formula (1A) i (1B): [image] naznačen time što obuhvaća reagiranje spoja formule (IIA), (IIIA) ili (IVA) i (IIB), (IIIB) ili (IVB), po istom redoslijedu: [image] [image] [image] [image] u prisustvu –OR i agensa za hvatanje hidroksida, ili alternativno u slučaju spojeva formule (IVA) i (IVB) reagiranje u prisustvu –OR i pomoćne baze, gdje OR u slučaju formiranja spoja (IA) je CH3O(CH2)2O–, a OR u slučaju formiranja spoja (IB) je (R)-CH3OCH2CH(CH3)O–, i gdje X u formulama (IIA) do (IVA) i formulama (IIB) do (IVB) je odlazeća grupa.

3. Postupak prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time što agens za hvatanje hidroksida je ester.

4. Postupak prema zahtjevu nekom od zahtjeva 1 do 3, naznačen time što agens za hvatanje hidroksida je ester formule: TOC(O)W gdje OT je OR ili ostatak masivnog alkohola ili ne-nukleofilnog alkohola, ili TOH je alkohol koji može biti azeotropno uklonjen tijekom reakcije; i C(O)W je ostatak karboksilne kiseline.

5. Postupak prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što X se bira iz grupe koju čine arilsulfoniloksi, C1-C4 alkilsulfoniloksi, nitro ili halo supstituirana benzensulfoniloksi grupa, C1-C4 perfluoroalkilsulfoniloksi, po izboru supstituiran aroiloksi, C1-C4 perfluoroalkanoiloksi, C1-C4 alkanoiloksi, halo; diazonij; C1-C4 primarna i sekundarna alkoksi, oksonij, perkloriloksi, kvaternarniamonij C1-C4 alkilsulfoniloksi; halosulfoniloksi, halonij i diarilsulfonilamino.

6. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time što X je C1-C6 alkoksi.

7. Postupak prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što –OR je prisutan sa pomoćnom bazom.

8. Postupak prema zahtjevu 7, naznačen time što se pomoćna baza bira iz grupe koju čine sterički ometena baza, metalni hidrid, metalni oksid, metalni karbonat i metalni bikarbonat.

9. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time što sterički ometana baza je metalna sol sterički ometenog alkohola ili amina.

10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time što se reakcija izvodi u inertnom otapalu ili ROH, ili u smjesi oba.

11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time što se otapalo bira iz grupe koju čine ROH, sekundarni ili tercijarni C4-C12 alkanol, C3-C12 cikloalkanol, tercijarni C4-C12 cikloalkanol, sekundarni ili tercijarni (C3-C7 ciloalkil) C2-C6 alkanol, C3-C9 alkanon, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, diglim, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksilen, klorobenzen, 1,2-diklorobenzen, acetonitril, dimetil sulfoksid, sulfolan, dimetilformamid, N-metilpirolidin-2-on, piridin i njihove smjese.

12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time što otapalo je ROH.

13. Postupak prema nekom od zahtjeva 2 do 12, naznačen time što se spoj (IA) formira pomoću reakcije spoja (IIA) ili (IIIA): a) sa metoksietanolom i pomoćnom bazom, po izboru u inertnom otapalu, i u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje; ili b) sa ZO(CH2)2OCH3 i pomoćnom bazom u 2-metoksietanolu ili u inertnom otapalu, ili u oboje, u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje; ili c) sa ZO(CH2)2OCH3 i 2-metoksietanolom ili inertnim otapalom, ili oboje, u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje, i gdje Z je metal.

14. Postupak prema nekom od zahtjeva 2 do 12, naznačen time što se spoj (1B) formira pomoću reakcije spoja (IIB) ili (IIIB): a) sa (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH i pomoćnom bazom, po izboru u inertnom otapalu, i u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje; ili b) sa (R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ i pomoćnom bazom u (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH ili u inertnom otapalu, ili u obije, u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje; ili c) sa (R)-CH3OCH2CH(CH3)OZ i (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH ili inertnim otapalom, ili oboje, u prisustvu spomenutog agensa za hvatanje, i gdje Z je metal.

15. Postupak prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što se spoj formule (III) formira pomoću vezivanja spoja formule (V) sa spojem formule (VI) ili njegovom solju.

16. Postupak prema nekom od zahtjeva 15, naznačen time što se spoj formule (VI) ili njegova sol formira iz spoja formule (VII): [image] (a) za spoj formule (VI) gdje X je arilsulfoniloksi, C1-C4 alkilsulfoniloksi, C1-C4 perfluoroalkilsulfoniloksi, ariloksi, C1-C4 perfluoroalkanoiloksi, C1-C4 alkanoiloksi, kvaternarniamonij C1-C4 alkilsulfoniloksi ili halosulfoniloksi, koji obuhvaća reagiranje spoja formule (VII) gdje Y i V su OH u prisustvu odgovarajućeg agensa za sulfoniranje, ariliranje ili aciliranje X; (b) za spoj formule (VI) gdje X je Cl, koji obuhvaća reagiranje spoja formule (VII) gdje Y je Cl i V je P, gdje P je zaštitna grupa sa agensom za oslobađanje zaštite; (c) za spoj formule (VI), gdje X je diazonij, koji obuhvaća reagiranje spoja formule (VII) gdje Y je NH2, V je OH sa dušičnom kiselinom; (d) za spoj formule (VI) gdje X je (diarilsulfonil)amino, koji obuhvaća reagiranje spoja formule (VII), gdje Y=NH2 i V=OH u prisustvu odgovarajućeg agensa za sulfoniranje; (e) za spoj formule (VI) gdje X je OR koji je C1-C6 alkoksi, koji obuhvaća reagiranje spoja formule (VII) gdje V je P, gdje P je zaštitna grupa i Y je C1-C6 primarna ili sekundarna alkoksi grupa sa agensom za uklanjanje zaštite.

17. Postupak za dobivanje spoja formule (VII) prema zahtjevu 16 iz spojeva formule (VIII): [image] naznačen time što D je Cl ili Br, i P je zaštitna grupa, (a) gdje za spojeve formule (VII) gdje Y je OH i V je OH, obuhvaća reagiranje spoja formule (VIII) sa agensom za hidrolizu i po izboru dalje sa agensom za uklanjanje zaštite, gdje P nije uklonjena pomoću agensa za hidrolizu; (b) gdje za spojeve formule (VII) gdje Y je NH2 i V je OH, obuhvaća reagiranje spoja formule (VIII) sa amonijačnim agensom radi formiranja intermedijernog spoja formule (VII) gdje Y je NH2 i V je P (zaštitna grupa) i reagiranje spomenutog intermedijera (VII) sa agensom za uklanjanje zaštite; i (c) gdje za spojeve formule (VII) gdje Y je OR koji je C1-C6 alkoksi i V je P, obuhvaća reagiranje spoja formule (VIII) u prisustvu –OR.

18. Postupak za dobivanje spoja formule (VIII) prema zahtjevu 17, naznačen time što obuhvaća reagiranje spojeva formule (IX) u prisustvu amina NH(R3)(R4), gdje R3 i R4 su kao što je definirano u zahtjevu 1, [image] gdje D i P su kao što je definirano u zahtjevu 17.

19. Postupak za dobivanje spoja formule (IX) prema zahtjevu 18, naznačen time što obuhvaća reagiranje spoja formule (X) sa agensom za kloriranje ili bromiranje [image] gdje P je kao što je definirano u zahtjevu 17.

20. Postupak prema zahtjevu 19 za dobivanje spoja formule (X), naznačen time što obuhvaća reagiranje spoja formule (XI) u prisustvu agensa koji će formirati zaštitnu grupu na karboksilnoj kiselini [image] .

21. Postupak prema zahtjevu 20 za dobivanje spoja formule (IX), naznačen time što obuhvaća reagiranje 2-hidroksinikotinske kiseline ili njene soli u prisustvu SO3 u otapalu.

22. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time što SO3 je u aprotičnom otapalu, mineralnoj kiselini ili tekućoj karboksilnoj kiselini.

23. Postupak prema nekom od zahtjeva 16 do 22, naznačen time što kod spojeva formula (VI), (VII) i (VIII) i (VIA), (VIIA) i (VIIIA), po istom redoslijedu [image] kod kojih X je C1-C6 alkoksi, a D i P su kao što je definirano u zahtjevima 16 i 17, spojevi (VIA) i (VIIA) se formiraju prema zahtjevu 16(e) i zahtjevu 17(c), po istom redoslijedu, i spoj (VIIIA) se formira prema zahtjevu 18 pomoću reagiranja spoja (IX) sa N-etil piperazinom ili njegovom solju.

24. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time što X je OEt i spoj (VIA) se formira pomoću reakcije spoja (VIIA) sa agensom za uklanjanje zaštite, i spoj (VIIA) se formira pomoću reakcije spoja (VIIIA) u prisustvu OEt.

25. Postupak prema zahtjevima 23 i 24, naznačen time što se spoj (X) formira pomoću reagiranja spoja (XI) ili njegove soli sa etanolom radi formiranja zaštitne grupe OEt.

26. Postupak prema nekom od zahtjeva 23 do 25, naznačen time što se dva ili više uzastopna stupnja u formiranju (VIA), (VIIA) ili (VIIIA) vrše u toluenu, i izvode se pojednostavljeno u jednom pojednostavljenom stupnju bez izoliranja intermedijera.

27. Postupak prema nekom od prethodnih zahtjeva za dobivanje spoja formule (I), (IA) ili (IB), naznačen time što obuhvaća polazak od komercijalno dostupne 2-hidroksinikotinske kiseline ili njene soli i reagiranje u prisustvu SO3 u otapalu, radi formiranja spoja formule (XI).