JP2001114783A - ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン−３−ピリジルスルホニル化合物およびそれらの中間体の製造法 - Google Patents
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン−３−ピリジルスルホニル化合物およびそれらの中間体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
本明細書中の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
（II）、（III）または（IV）の化合物を、-ＯＲおよび
水酸化物捕捉剤の存在下において反応させること、また
は式（IV）の化合物の場合、補助塩基および水酸化物捕
捉剤の存在下において（すなわち、-ＯＲが補助塩基で
置換されている）反応させることを含み、式中、Ｘは脱
離基であり、Ｒ1〜Ｒ4は明細書中に定義の通りである上
記方法を提供する。
（II）、（III）または（IV）の化合物を、-ＯＲおよび
水酸化物捕捉剤の存在下において反応させること、また
は式（IV）の化合物の場合、補助塩基および水酸化物捕
捉剤の存在下において（すなわち、-ＯＲが補助塩基で
置換されている）反応させることを含み、式中、Ｘは脱
離基であり、Ｒ1〜Ｒ4は明細書中に定義の通りである上
記方法を提供する。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ（下記に定義の）を有する
一連のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン−
３−ピリジルスルホニル化合物およびそれらの中間体に
関する。特に、目的の化合物の大部分は、５型サイクリ
ックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラ
ーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）の阻害剤であり、いろいろ
な治療的分野（男性勃起機能障害など）において有用で
ある。目的の具体的な化合物は、１−エチル−４−｛５
−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−
（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル］−６−（２−メトキシエト
キシ）−３−ピリジルスルホニル｝ピペラジン（以下、
式ＩＡの化合物）および（Ｒ）−１−エチル−４−［５
−（３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−メチル−７−
オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）−６−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）
−５−ピリジルスルホニル］ピペラジン（以下、式ＩＢ
の化合物）である。（ＩＢ）の別名は、（＋）−３−エ
チル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルス
ルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエ
トキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オンである。
一連のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン−
３−ピリジルスルホニル化合物およびそれらの中間体に
関する。特に、目的の化合物の大部分は、５型サイクリ
ックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラ
ーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）の阻害剤であり、いろいろ
な治療的分野（男性勃起機能障害など）において有用で
ある。目的の具体的な化合物は、１−エチル−４−｛５
−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−
（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル］−６−（２−メトキシエト
キシ）−３−ピリジルスルホニル｝ピペラジン（以下、
式ＩＡの化合物）および（Ｒ）−１−エチル−４−［５
−（３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−メチル−７−
オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）−６−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）
−５−ピリジルスルホニル］ピペラジン（以下、式ＩＢ
の化合物）である。（ＩＢ）の別名は、（＋）−３−エ
チル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルス
ルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエ
トキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オンである。
【０００２】式Ｉの化合物の多くの製造方法は、ＷＯ９
８／４９１６６号およびＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９
号（ＷＯ９９／５４３３３号として公開される）に開示
されている。具体的には、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１
９号の実施例４および１１８に、化合物ＩＡおよびＩＢ
を製造する方法が開示されている。
８／４９１６６号およびＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９
号（ＷＯ９９／５４３３３号として公開される）に開示
されている。具体的には、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１
９号の実施例４および１１８に、化合物ＩＡおよびＩＢ
を製造する方法が開示されている。
【０００３】本発明の第一の態様により、式（Ｉ）
【０００４】
【化１２】
【０００５】［式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキルであっ
て、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ 1−Ｃ4アルコキ
シ、ベンジルオキシ、ＮＲ5Ｒ6、フェニル、フラニルお
よびピリジニルより選択される１個または２個の置換基
で置換されていてよいもの；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
１−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピペリジニル；テトラヒドロ
フラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここにお
いて、このＣ1−Ｃ6アルキル基またはＣ1−Ｃ4アルコキ
シ基は、ハロアルキルで置換されていてよく；Ｒ1（ピ
ラゾール環のどちらかの窒素に結合していることができ
る）は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであって、フェニル、Ｈｅ
ｔ、またはピペリジニルおよびモルホリニルより選択さ
れるＮ結合複素環式基で置換されていてよいもの、そし
てここにおいて、このフェニル基は、ハロアルキルまた
はハロアルコキシで置換されていてよいＣ1−Ｃ4アルキ
ル；またはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されていてよく；
またはハロまたはＣＮであり；Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル
であり；そしてＨｅｔは、１個または２個の窒素原子を
含有するＣ結合した６員複素環式基であってそのモノ−
Ｎ−オキシドの形であってよいもの、または２個または
３個の窒素原子を含有するＣ結合した５員複素環式基で
あり、ここにおいて、それら複素環式基はどちらも、Ｃ
1−Ｃ4アルキル若しくはＣ1−Ｃ4アルコキシまたはＮＨ
Ｒ7（式中、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−
Ｃ4アルカノイルである）で置換されていてよく；Ｒ3お
よびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って、４−Ｒ8−ピペラジニル基であって、１個または
２個のＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されていてよく且つそ
の４−Ｎ−オキシドの形であってよいものを形成し；Ｒ
5およびＲ6は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ4ア
ルキルであってＣ3−Ｃ5シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4
アルコキシで置換されていてよいものより選択され、ま
たはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基または
モルホリニル基を形成し；Ｒ8は、Ｈ；Ｃ1−Ｃ4アルキ
ルであって、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシで置換されていてよいフェニル、ベンゾジオ
キソリルおよびベンゾジオキサニルより選択される１個
または２個の置換基で置換されていてよいもの；Ｃ3−
Ｃ6アルケニル；ピリジニルまたはピリミジニルであ
る］を有する化合物またはその塩の製造方法であって、
式（II）、（III）または（IV）（式中、Ｘは脱離基で
あり、Ｒ1〜Ｒ4は上に定義の通りである）を有する化合
物を、-ＯＲおよび水酸化物捕捉剤の存在下において反
応させること、または式（IV）の化合物の場合、補助塩
基および水酸化物捕捉剤の存在下において（すなわち、
-ＯＲは該補助塩基で置換されている）反応させること
を含む上記方法を提供する。
て、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、ＯＨ、Ｃ 1−Ｃ4アルコキ
シ、ベンジルオキシ、ＮＲ5Ｒ6、フェニル、フラニルお
よびピリジニルより選択される１個または２個の置換基
で置換されていてよいもの；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；
１−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピペリジニル；テトラヒドロ
フラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここにお
いて、このＣ1−Ｃ6アルキル基またはＣ1−Ｃ4アルコキ
シ基は、ハロアルキルで置換されていてよく；Ｒ1（ピ
ラゾール環のどちらかの窒素に結合していることができ
る）は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであって、フェニル、Ｈｅ
ｔ、またはピペリジニルおよびモルホリニルより選択さ
れるＮ結合複素環式基で置換されていてよいもの、そし
てここにおいて、このフェニル基は、ハロアルキルまた
はハロアルコキシで置換されていてよいＣ1−Ｃ4アルキ
ル；またはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されていてよく；
またはハロまたはＣＮであり；Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル
であり；そしてＨｅｔは、１個または２個の窒素原子を
含有するＣ結合した６員複素環式基であってそのモノ−
Ｎ−オキシドの形であってよいもの、または２個または
３個の窒素原子を含有するＣ結合した５員複素環式基で
あり、ここにおいて、それら複素環式基はどちらも、Ｃ
1−Ｃ4アルキル若しくはＣ1−Ｃ4アルコキシまたはＮＨ
Ｒ7（式中、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−
Ｃ4アルカノイルである）で置換されていてよく；Ｒ3お
よびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って、４−Ｒ8−ピペラジニル基であって、１個または
２個のＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されていてよく且つそ
の４−Ｎ−オキシドの形であってよいものを形成し；Ｒ
5およびＲ6は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ4ア
ルキルであってＣ3−Ｃ5シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4
アルコキシで置換されていてよいものより選択され、ま
たはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ア
ゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基または
モルホリニル基を形成し；Ｒ8は、Ｈ；Ｃ1−Ｃ4アルキ
ルであって、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシで置換されていてよいフェニル、ベンゾジオ
キソリルおよびベンゾジオキサニルより選択される１個
または２個の置換基で置換されていてよいもの；Ｃ3−
Ｃ6アルケニル；ピリジニルまたはピリミジニルであ
る］を有する化合物またはその塩の製造方法であって、
式（II）、（III）または（IV）（式中、Ｘは脱離基で
あり、Ｒ1〜Ｒ4は上に定義の通りである）を有する化合
物を、-ＯＲおよび水酸化物捕捉剤の存在下において反
応させること、または式（IV）の化合物の場合、補助塩
基および水酸化物捕捉剤の存在下において（すなわち、
-ＯＲは該補助塩基で置換されている）反応させること
を含む上記方法を提供する。
【０００６】
【化１３】
【０００７】上の定義において、特に断らない限り、３
個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基、アル
コキシ基およびアルケニル基、および４個またはそれ以
上の炭素原子を有するアルカノイル基は、直鎖であって
よいしまたは分岐状鎖であってよい。ハロ原子という用
語には、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩが含まれる。ハロアル
キルおよびハロアルコキシには、それぞれＣＦ3および
ＯＣＦ3が含まれる。
個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基、アル
コキシ基およびアルケニル基、および４個またはそれ以
上の炭素原子を有するアルカノイル基は、直鎖であって
よいしまたは分岐状鎖であってよい。ハロ原子という用
語には、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩが含まれる。ハロアル
キルおよびハロアルコキシには、それぞれＣＦ3および
ＯＣＦ3が含まれる。
【０００８】式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上
のキラル中心を含有することがあり、したがって、立体
異性体として、すなわち、鏡像異性体またはジアステレ
オ異性体並びにそれらの混合物として存在しうる。本発
明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体双方および
それらの任意の混合物の形成に関する。
のキラル中心を含有することがあり、したがって、立体
異性体として、すなわち、鏡像異性体またはジアステレ
オ異性体並びにそれらの混合物として存在しうる。本発
明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体双方および
それらの任意の混合物の形成に関する。
【０００９】本発明の第一および第二の好ましい実施態
様において、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物を製造
する。
様において、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物を製造
する。
【００１０】
【化１４】
【００１１】したがって、本発明の好ましい態様におい
て、式（ＩＡ）または（ＩＢ）
て、式（ＩＡ）または（ＩＢ）
【００１２】
【化１５】
【００１３】を有する化合物の製造に関して、それぞ
れ、式（IIＡ）、（IIIＡ）または（IVＡ）および（II
Ｂ）、（IIIＢ）または（IVＢ）
れ、式（IIＡ）、（IIIＡ）または（IVＡ）および（II
Ｂ）、（IIIＢ）または（IVＢ）
【００１４】
【化１６】
【００１５】を有する化合物を、-ＯＲおよび水酸化物
捕捉剤の存在下において反応させること、或いは、式
（IVＡ）および（IVＢ）の化合物の場合、水酸化物捕捉
剤および補助塩基の存在下において反応させることを含
み、ここにおいて、化合物（ＩＡ）の形成の場合、ＯＲ
はＣＨ3Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ−であり、化合物（ＩＢ）の形
成の場合、ＯＲは（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）
Ｏ−であり、そしてここにおいて、式（IIＡ）〜（III
Ａ）および（IIＢ）〜（IIIＢ）中のＸは脱離基である
方法を提供する。
捕捉剤の存在下において反応させること、或いは、式
（IVＡ）および（IVＢ）の化合物の場合、水酸化物捕捉
剤および補助塩基の存在下において反応させることを含
み、ここにおいて、化合物（ＩＡ）の形成の場合、ＯＲ
はＣＨ3Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ−であり、化合物（ＩＢ）の形
成の場合、ＯＲは（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）
Ｏ−であり、そしてここにおいて、式（IIＡ）〜（III
Ａ）および（IIＢ）〜（IIIＢ）中のＸは脱離基である
方法を提供する。
【００１６】一般式（IV）、より具体的には、（IVＡ）
および（IVＢ）の中間体は、新規の場合、本発明のもう
一つの態様を形成する。水酸化物捕捉剤の使用の結果と
して、先行技術（ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９号）の
方法に優る本方法の特別な利点は、より高収率の最終生
成物（式（Ｉ，ＩＡ，ＩＢ）の化合物および中間体化合
物（VI，VIＡ，VIＢ））を得ることができるということ
である。好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物
は、中間体の単離を伴うことなく、充分な収率で得られ
る。
および（IVＢ）の中間体は、新規の場合、本発明のもう
一つの態様を形成する。水酸化物捕捉剤の使用の結果と
して、先行技術（ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９号）の
方法に優る本方法の特別な利点は、より高収率の最終生
成物（式（Ｉ，ＩＡ，ＩＢ）の化合物および中間体化合
物（VI，VIＡ，VIＢ））を得ることができるということ
である。好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物
は、中間体の単離を伴うことなく、充分な収率で得られ
る。
【００１７】式（Ｉ）の化合物を式（III）の中間体か
ら形成することは、環化工程（III〜II）および-ＯＲに
よるＸの求核置換（II〜Ｉ）をワンポット反応で行うこ
とができるので、最も好都合である。更に、それら操作
は大気圧で行うことができるが、２段階操作の環化工程
は、ＸＨが低級アルカノール、例えば、メタノール、エ
タノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールで
ある場合、より高圧を必要とする。例えば、ＰＣＴ／Ｉ
Ｂ９９／００５１９号の実施例１Ｂでの化合物（III
Ａ）から（IIＡ）の形成は、高圧下であったが、本発明
者は、ここで、大気圧下で（IIIＡ）から（ＩＡ）を形
成することができる。
ら形成することは、環化工程（III〜II）および-ＯＲに
よるＸの求核置換（II〜Ｉ）をワンポット反応で行うこ
とができるので、最も好都合である。更に、それら操作
は大気圧で行うことができるが、２段階操作の環化工程
は、ＸＨが低級アルカノール、例えば、メタノール、エ
タノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールで
ある場合、より高圧を必要とする。例えば、ＰＣＴ／Ｉ
Ｂ９９／００５１９号の実施例１Ｂでの化合物（III
Ａ）から（IIＡ）の形成は、高圧下であったが、本発明
者は、ここで、大気圧下で（IIIＡ）から（ＩＡ）を形
成することができる。
【００１８】本発明のもう一つの態様において、式（I
I）（より具体的には、IIＡおよびIIＢ）の化合物の形
成方法であって、式（III）（より具体的には、IIIＡお
よびIIIＢ）の化合物を、前記水酸化物捕捉剤の存在下
で環化することを含む方法を提供する。再度、この工程
は、水酸化物捕捉剤を用いることによって得られるより
高い収率および品質によって有利である。
I）（より具体的には、IIＡおよびIIＢ）の化合物の形
成方法であって、式（III）（より具体的には、IIIＡお
よびIIIＢ）の化合物を、前記水酸化物捕捉剤の存在下
で環化することを含む方法を提供する。再度、この工程
は、水酸化物捕捉剤を用いることによって得られるより
高い収率および品質によって有利である。
【００１９】当然ながら、その捕捉剤技法は、式（IV）
（より具体的には、IVＡおよびIVＢ）の化合物を、式
（III）（より具体的には、それぞれIIIＡおよびIII
Ｂ）の化合物から、-ＯＲの、好都合には最大約１モル
当量までの-ＯＲ（化合物（III）まで）の存在下におい
て形成するのに用いうると考えられる。実質的に１当量
を越える-ＯＲを用いた場合、その反応は、化合物
（Ｉ）（より具体的には、ＩＡまたはＩＢ）まで進行す
るであろう。
（より具体的には、IVＡおよびIVＢ）の化合物を、式
（III）（より具体的には、それぞれIIIＡおよびIII
Ｂ）の化合物から、-ＯＲの、好都合には最大約１モル
当量までの-ＯＲ（化合物（III）まで）の存在下におい
て形成するのに用いうると考えられる。実質的に１当量
を越える-ＯＲを用いた場合、その反応は、化合物
（Ｉ）（より具体的には、ＩＡまたはＩＢ）まで進行す
るであろう。
【００２０】好ましくは、水酸化物捕捉剤はエステルで
ある。より好ましくは、その水酸化物捕捉剤は、式 ＴＯＣ（Ｏ）Ｗ （式中、ＯＴは、ＯＲまたは、嵩高アルコール若しくは
非求核性アルコールの残基であり、またはＴＯＨは、反
応中に共沸除去されうるアルコールであり；そしてＣ
（Ｏ）Ｗはカルボン酸の残基である）を有するエステル
である。
ある。より好ましくは、その水酸化物捕捉剤は、式 ＴＯＣ（Ｏ）Ｗ （式中、ＯＴは、ＯＲまたは、嵩高アルコール若しくは
非求核性アルコールの残基であり、またはＴＯＨは、反
応中に共沸除去されうるアルコールであり；そしてＣ
（Ｏ）Ｗはカルボン酸の残基である）を有するエステル
である。
【００２１】最終生成物の収率を更に向上させ且つ不純
物を減少させるために、好ましくは、Ｃ（Ｏ）Ｗは、立
体障害があるカルボン酸および／またはエノール化しう
るプロトンを含有しないカルボン酸（例えば、ピバル
酸）の残基である。
物を減少させるために、好ましくは、Ｃ（Ｏ）Ｗは、立
体障害があるカルボン酸および／またはエノール化しう
るプロトンを含有しないカルボン酸（例えば、ピバル
酸）の残基である。
【００２２】例えば、化合物（IIＡ）および（IIＢ）中
のＸがＯＥｔである場合、そのエステル捕捉剤は、酢酸
エチル（すなわち、ＯＴ＝Ｘであり、Ｃ（Ｏ）Ｗは酢酸
の残基である）、より好ましくは、ピバル酸エチル（Ｏ
Ｔ＝Ｘであり、Ｃ（Ｏ）Ｗは、ピバル酸の、すなわち、
エノール化しうるプロトン不含カルボン酸の残基であ
る）、酢酸２−メトキシエチル（ＯＴ＝ＯＲであり、Ｃ
（Ｏ）Ｗは酢酸の残基である）、または最も好ましく
は、ピバル酸２−メトキシエチル（ＯＴ＝ＯＲであり、
Ｃ（Ｏ）Ｗは、エノール化しうるプロトン不含カルボン
酸の残基である）でありうる。
のＸがＯＥｔである場合、そのエステル捕捉剤は、酢酸
エチル（すなわち、ＯＴ＝Ｘであり、Ｃ（Ｏ）Ｗは酢酸
の残基である）、より好ましくは、ピバル酸エチル（Ｏ
Ｔ＝Ｘであり、Ｃ（Ｏ）Ｗは、ピバル酸の、すなわち、
エノール化しうるプロトン不含カルボン酸の残基であ
る）、酢酸２−メトキシエチル（ＯＴ＝ＯＲであり、Ｃ
（Ｏ）Ｗは酢酸の残基である）、または最も好ましく
は、ピバル酸２−メトキシエチル（ＯＴ＝ＯＲであり、
Ｃ（Ｏ）Ｗは、エノール化しうるプロトン不含カルボン
酸の残基である）でありうる。
【００２３】好ましくは、Ｘは、置換されていてよいア
リールスルホニルオキシ、好ましくは、フェニルスルホ
ニルオキシ、より好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基など
でパラ置換されたアリール（フェニル）、例えば、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ；Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニ
ルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ；ニトロま
たはハロで置換されたベンゼンスルホニルオキシ、好ま
しくは、パラ置換の、例えば、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホニルオキシまたはｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ；Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ、
例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ；ベンゾ
イルオキシのような置換されていてよいアロイルオキ
シ；トリフルオロアセチルオキシのようなＣ1−Ｃ4ペル
フルオロアルカノイルオキシ；アセチルオキシのような
Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ；ハロ；ジアゾニウム；メ
トキシのようなＣ1−Ｃ4第一および第二アルコキシ；第
四アンモニウムＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ；ハ
ロスルホニルオキシ、例えば、フルオロスルホニルオキ
シおよび他のフッ素化脱離基；およびジアリールスルホ
ニルアミノ、例えば、ジトシル（ＮＴｓ2）から成る群
より選択される。
リールスルホニルオキシ、好ましくは、フェニルスルホ
ニルオキシ、より好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基など
でパラ置換されたアリール（フェニル）、例えば、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ；Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニ
ルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ；ニトロま
たはハロで置換されたベンゼンスルホニルオキシ、好ま
しくは、パラ置換の、例えば、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホニルオキシまたはｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ；Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ、
例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ；ベンゾ
イルオキシのような置換されていてよいアロイルオキ
シ；トリフルオロアセチルオキシのようなＣ1−Ｃ4ペル
フルオロアルカノイルオキシ；アセチルオキシのような
Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ；ハロ；ジアゾニウム；メ
トキシのようなＣ1−Ｃ4第一および第二アルコキシ；第
四アンモニウムＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ；ハ
ロスルホニルオキシ、例えば、フルオロスルホニルオキ
シおよび他のフッ素化脱離基；およびジアリールスルホ
ニルアミノ、例えば、ジトシル（ＮＴｓ2）から成る群
より選択される。
【００２４】もっとも好ましくは、ＸがＣ1-6アルコキ
シ、好都合にはエトキシである式（Ｉ）、より具体的に
は、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の形成に関して、
これは、化合物をより簡単に且つより安価に形成させる
ので、例えば、後記のスキーム１、２および３を参照さ
れたい。
シ、好都合にはエトキシである式（Ｉ）、より具体的に
は、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の形成に関して、
これは、化合物をより簡単に且つより安価に形成させる
ので、例えば、後記のスキーム１、２および３を参照さ
れたい。
【００２５】しかしながら、クロロまたはフルオロなど
の不安定な脱離基を用いる利点は、ＲＯＨ（より高価で
あることが多いであろう）よりもむしろ不活性溶媒を用
いうるということでありうる。したがって、充分な量の
-ＯＲ（ＲＯＨからのような）だけが反応体として必要
であると考えられる。
の不安定な脱離基を用いる利点は、ＲＯＨ（より高価で
あることが多いであろう）よりもむしろ不活性溶媒を用
いうるということでありうる。したがって、充分な量の
-ＯＲ（ＲＯＨからのような）だけが反応体として必要
であると考えられる。
【００２６】-ＯＲは、求核試薬としても（求核置換に
よって脱離基を置換する）、塩基としても（環化をもた
らす）作用しうる。-ＯＲは、溶液中において、例え
ば、金属塩のような塩ＺＯＲ（式中、Ｚは陽イオンであ
る）から生じることができる。より具体的には、適当な
溶媒中の-ＯＲのアルカリ（ナトリウムまたはカリウム
など）またはアルカリ土類金属塩は、溶液中で-ＯＲを
生じると考えられる。例えば、中間体（IIＡ）または
（IIIＡ）を含む適当な溶媒中のナトリウム２−メトキ
シエトキシドは、化合物（ＩＡ）を形成すると考えられ
る。もう一つの実施態様において、-ＯＲは、補助塩基
（すなわち、-ＯＲ以外の塩基）を加えたＲＯＨから現
場で形成される。しかしながら、もう一つの系におい
て、ＺＯＲは、補助塩基を含む反応系において用いうる
と考えられる。
よって脱離基を置換する）、塩基としても（環化をもた
らす）作用しうる。-ＯＲは、溶液中において、例え
ば、金属塩のような塩ＺＯＲ（式中、Ｚは陽イオンであ
る）から生じることができる。より具体的には、適当な
溶媒中の-ＯＲのアルカリ（ナトリウムまたはカリウム
など）またはアルカリ土類金属塩は、溶液中で-ＯＲを
生じると考えられる。例えば、中間体（IIＡ）または
（IIIＡ）を含む適当な溶媒中のナトリウム２−メトキ
シエトキシドは、化合物（ＩＡ）を形成すると考えられ
る。もう一つの実施態様において、-ＯＲは、補助塩基
（すなわち、-ＯＲ以外の塩基）を加えたＲＯＨから現
場で形成される。しかしながら、もう一つの系におい
て、ＺＯＲは、補助塩基を含む反応系において用いうる
と考えられる。
【００２７】理解されるように、反応が起こる溶媒は、
ＲＯＨまたは不活性溶媒（または両方の混合物）であり
うる。不活性溶媒により、本発明者は、反応条件下にお
いて求核試薬を形成しない、または求核試薬を形成する
としても、それが、置換反応においてほとんど拮抗しな
いように充分に立体障害があるまたは反応しない溶媒を
意味する。ＲＯＨを-ＯＲ源として用いる場合、本質的
には、別の溶媒を必要としないが、（補助）不活性溶媒
（すなわち、ＲＯＨ以外の溶媒）を、反応における補助
溶媒として用いてよい。
ＲＯＨまたは不活性溶媒（または両方の混合物）であり
うる。不活性溶媒により、本発明者は、反応条件下にお
いて求核試薬を形成しない、または求核試薬を形成する
としても、それが、置換反応においてほとんど拮抗しな
いように充分に立体障害があるまたは反応しない溶媒を
意味する。ＲＯＨを-ＯＲ源として用いる場合、本質的
には、別の溶媒を必要としないが、（補助）不活性溶媒
（すなわち、ＲＯＨ以外の溶媒）を、反応における補助
溶媒として用いてよい。
【００２８】適当な溶媒は、次の通りである。ＲＯＨ、
第二または第三Ｃ4−Ｃ12アルカノール、Ｃ3−Ｃ12シク
ロアルカノール、第三Ｃ4−Ｃ12シクロアルカノール、
第二または第三（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）Ｃ2−Ｃ6ア
ルカノール、Ｃ3−Ｃ9アルカノン、１，２−ジメトキシ
エタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、
ピリジンおよびそれらの混合物。
第二または第三Ｃ4−Ｃ12アルカノール、Ｃ3−Ｃ12シク
ロアルカノール、第三Ｃ4−Ｃ12シクロアルカノール、
第二または第三（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）Ｃ2−Ｃ6ア
ルカノール、Ｃ3−Ｃ9アルカノン、１，２−ジメトキシ
エタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、
ピリジンおよびそれらの混合物。
【００２９】より好ましくは、溶媒は、ＲＯＨ、第三Ｃ
4−Ｃ12アルカノール、第三Ｃ4−Ｃ 12シクロアルカノー
ル、第三（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）Ｃ2−Ｃ6アルカノ
ール、Ｃ3−Ｃ9アルカノン、１，２−ジメトキシエタ
ン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチル
ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリ
ジンおよびそれらの混合物である。
4−Ｃ12アルカノール、第三Ｃ4−Ｃ 12シクロアルカノー
ル、第三（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）Ｃ2−Ｃ6アルカノ
ール、Ｃ3−Ｃ9アルカノン、１，２−ジメトキシエタ
ン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチル
ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリ
ジンおよびそれらの混合物である。
【００３０】最も好ましくは、溶媒はＲＯＨであり、そ
れは、補助塩基の存在下のように、 -ＯＲが現場で形成
されることを意味する。（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合
物に関して、溶媒は、好ましくは、それぞれＣＨ3Ｏ
（ＣＨ2）2ＯＨおよび（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ
3）ＯＨである。
れは、補助塩基の存在下のように、 -ＯＲが現場で形成
されることを意味する。（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合
物に関して、溶媒は、好ましくは、それぞれＣＨ3Ｏ
（ＣＨ2）2ＯＨおよび（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ
3）ＯＨである。
【００３１】本発明の方法においては、広範囲の補助塩
基を用いることができる。典型的に、それら塩基は、適
当に立体障害があることなどにより、Ｘの求核置換にお
いて -ＯＲとほとんど拮抗しないと考えられる（すなわ
ち、それらは非求核性であると考えられる）。
基を用いることができる。典型的に、それら塩基は、適
当に立体障害があることなどにより、Ｘの求核置換にお
いて -ＯＲとほとんど拮抗しないと考えられる（すなわ
ち、それらは非求核性であると考えられる）。
【００３２】好ましくは、補助塩基は、立体障害がある
塩基、金属水素化物、金属酸化物、金属炭酸塩および金
属重炭酸塩から成る群より選択される。立体障害がある
塩基は、好都合には、立体障害があるアルコールまたは
アミンの金属塩である。
塩基、金属水素化物、金属酸化物、金属炭酸塩および金
属重炭酸塩から成る群より選択される。立体障害がある
塩基は、好都合には、立体障害があるアルコールまたは
アミンの金属塩である。
【００３３】より好ましくは、本発明による補助塩基
は、第二または第三Ｃ4−Ｃ12アルカノール、Ｃ3−Ｃ12
シクロアルカノールおよび第二または第三（Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキル）Ｃ1−Ｃ6アルカノール、Ｎ−（第二また
は第三Ｃ3−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（第一、第二または第
三Ｃ3−Ｃ6アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロア
ルキル）−Ｎ−（第一、第二または第三Ｃ3−Ｃ6アルキ
ル）アミン、ジ（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミンまた
はヘキサメチルジシラザンなどの立体障害があるアルコ
ールまたはアミンの金属塩；１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノナ−５−エンおよび１，８−ジアザビ
シクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン；金属水素化
物、酸化物、炭酸塩および重炭酸塩から成る群より選択
される。
は、第二または第三Ｃ4−Ｃ12アルカノール、Ｃ3−Ｃ12
シクロアルカノールおよび第二または第三（Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキル）Ｃ1−Ｃ6アルカノール、Ｎ−（第二また
は第三Ｃ3−Ｃ6アルキル）−Ｎ−（第一、第二または第
三Ｃ3−Ｃ6アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8シクロア
ルキル）−Ｎ−（第一、第二または第三Ｃ3−Ｃ6アルキ
ル）アミン、ジ（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）アミンまた
はヘキサメチルジシラザンなどの立体障害があるアルコ
ールまたはアミンの金属塩；１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノナ−５−エンおよび１，８−ジアザビ
シクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン；金属水素化
物、酸化物、炭酸塩および重炭酸塩から成る群より選択
される。
【００３４】なおより好ましくは、補助塩基は、第三Ｃ
4−Ｃ12アルカノール、Ｃ3−Ｃ12シクロアルカノールお
よび第三（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1−Ｃ6アルカノ
ール、Ｎ−（第二または第三Ｃ3−Ｃ6アルキル）−Ｎ−
（第一、第二または第三Ｃ3−Ｃ6アルキル）アミン、Ｎ
−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）−Ｎ−（第一、第二また
は第三Ｃ3−Ｃ6アルキル）アミン、ジ（Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルキル）アミンまたはヘキサメチルジシラザンなどの
立体障害があるアルコールまたはアミンの金属塩；１，
５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エンおよ
び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７
−エンから成る群より選択される。
4−Ｃ12アルカノール、Ｃ3−Ｃ12シクロアルカノールお
よび第三（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1−Ｃ6アルカノ
ール、Ｎ−（第二または第三Ｃ3−Ｃ6アルキル）−Ｎ−
（第一、第二または第三Ｃ3−Ｃ6アルキル）アミン、Ｎ
−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）−Ｎ−（第一、第二また
は第三Ｃ3−Ｃ6アルキル）アミン、ジ（Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルキル）アミンまたはヘキサメチルジシラザンなどの
立体障害があるアルコールまたはアミンの金属塩；１，
５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エンおよ
び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７
−エンから成る群より選択される。
【００３５】なおより好ましくは、補助塩基は、前の段
落の立体障害がある塩基（すなわち、金属水素化物、酸
化物、炭酸塩および重炭酸塩を除く全て）より選択され
る。なお最も好ましくは、補助塩基は、ｔ−ブタノール
またはｔ−アミルアルコールのアルカリまたはアルカリ
土類金属塩（例えば、Ｎａ／Ｋ）のような第三Ｃ4−Ｃ6
アルコールの金属塩であり、またはその塩基は、カリウ
ムヘキサメチルジシラゾン（ＫＨＭＤＳ）である。
落の立体障害がある塩基（すなわち、金属水素化物、酸
化物、炭酸塩および重炭酸塩を除く全て）より選択され
る。なお最も好ましくは、補助塩基は、ｔ−ブタノール
またはｔ−アミルアルコールのアルカリまたはアルカリ
土類金属塩（例えば、Ｎａ／Ｋ）のような第三Ｃ4−Ｃ6
アルコールの金属塩であり、またはその塩基は、カリウ
ムヘキサメチルジシラゾン（ＫＨＭＤＳ）である。
【００３６】最も好ましくは、補助塩基は、ｔ−ブタノ
ールのアルカリ金属塩（例えば、カリウムｔ−ブトキシ
ド）である。好ましくは、ＺＯＲの塩および補助塩基の
金属は、独立して、アルカリ金属（リチウム、ナトリウ
ム、カリウム、ルビジウム、セシウム）またはアルカリ
土類金属（ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ス
トロンチウム、バリウム）より選択される。より好まし
くは、金属は、ナトリウムまたはカリウムである。
ールのアルカリ金属塩（例えば、カリウムｔ−ブトキシ
ド）である。好ましくは、ＺＯＲの塩および補助塩基の
金属は、独立して、アルカリ金属（リチウム、ナトリウ
ム、カリウム、ルビジウム、セシウム）またはアルカリ
土類金属（ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ス
トロンチウム、バリウム）より選択される。より好まし
くは、金属は、ナトリウムまたはカリウムである。
【００３７】収率を最大にするためには、本発明によ
り、少なくとも約１モル当量の補助塩基および-ＯＲを
用いることが更に好ましい。-ＯＲが塩基としても機能
する場合（すなわち、補助塩基は不存在である）、好ま
しくは、少なくとも約２当量の-ＯＲが存在する。好適
には、少なくとも約１当量の捕捉剤（好ましくは、少な
くとも約２当量）が存在する。
り、少なくとも約１モル当量の補助塩基および-ＯＲを
用いることが更に好ましい。-ＯＲが塩基としても機能
する場合（すなわち、補助塩基は不存在である）、好ま
しくは、少なくとも約２当量の-ＯＲが存在する。好適
には、少なくとも約１当量の捕捉剤（好ましくは、少な
くとも約２当量）が存在する。
【００３８】本発明の特に好ましい実施態様において、
式（Ｉ）の化合物は、驚くべきことに、臨床的に良質の
物質から得ることができるので、引き続きの精製工程を
必要としない。
式（Ｉ）の化合物は、驚くべきことに、臨床的に良質の
物質から得ることができるので、引き続きの精製工程を
必要としない。
【００３９】化合物（III）および（IV）の（Ｉ）への
反応（該当する化合物ＩＡおよびＩＢの形成など）の温
度は、好ましくは、少なくとも８０℃、より好ましく
は、約８０〜約１３０℃、なおより好ましくは、約１０
０〜約１３０℃、そして最も好ましくは、約１１５〜約
１２５℃である。これら温度は、化合物（II）の（Ｉ）
への変換にも応用しうるが、この場合の温度は、環化が
起こらないことから、おそらくは更に低くありうると考
えられる（例えば、約６０℃）。
反応（該当する化合物ＩＡおよびＩＢの形成など）の温
度は、好ましくは、少なくとも８０℃、より好ましく
は、約８０〜約１３０℃、なおより好ましくは、約１０
０〜約１３０℃、そして最も好ましくは、約１１５〜約
１２５℃である。これら温度は、化合物（II）の（Ｉ）
への変換にも応用しうるが、この場合の温度は、環化が
起こらないことから、おそらくは更に低くありうると考
えられる（例えば、約６０℃）。
【００４０】式（II）および（III）の化合物の式
（Ｉ）の化合物への変換を行うことができる反応温度
は、溶媒、-ＯＲおよびＸの性状に依る。Ｘがアルコキ
シであり且つＲＯＨが溶媒である場合、好ましくは、そ
の反応をＸＨ（Ｃ1-6アルコキシなど）およびＲＯＨの
共沸温度で行うことによって、ＸＨをＲＯＨと一緒に共
沸除去する（当然ながら、その反応容器は、共沸混合物
を完全に蒸留するように配置されなければならない）。
この方法では、最終生成物の収率および品質を更に向上
させることができる。例えば、（Ｘがアルコキシである
場合）化合物（IIＡ）、（IIIＡ）または（IVＡ）の
（ＩＡ）への変換は、好ましくは、アルコール（すなわ
ち、ＸＨ（好ましくは、エタノール））および２−メト
キシエタノールの共沸温度で行われる。
（Ｉ）の化合物への変換を行うことができる反応温度
は、溶媒、-ＯＲおよびＸの性状に依る。Ｘがアルコキ
シであり且つＲＯＨが溶媒である場合、好ましくは、そ
の反応をＸＨ（Ｃ1-6アルコキシなど）およびＲＯＨの
共沸温度で行うことによって、ＸＨをＲＯＨと一緒に共
沸除去する（当然ながら、その反応容器は、共沸混合物
を完全に蒸留するように配置されなければならない）。
この方法では、最終生成物の収率および品質を更に向上
させることができる。例えば、（Ｘがアルコキシである
場合）化合物（IIＡ）、（IIIＡ）または（IVＡ）の
（ＩＡ）への変換は、好ましくは、アルコール（すなわ
ち、ＸＨ（好ましくは、エタノール））および２−メト
キシエタノールの共沸温度で行われる。
【００４１】本発明の好ましい実施態様は、次である。 １． 化合物（ＩＡ）の、化合物（IIＡ）または（III
Ａ）と、（ａ）場合により、不活性溶媒中および前記捕
捉剤の存在下における２−メトキシエタノールおよび補
助塩基との；または（ｂ）２−メトキシエタノール若し
くは不活性溶媒または両方中の前記捕捉剤の存在下にお
けるＺＯ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3および補助塩基との；また
は（ｃ）前記捕捉剤の存在下におけるＺＯ（ＣＨ2）2Ｏ
ＣＨ3および２−メトキシエタノール若しくは不活性溶
媒または両方との反応による合成。
Ａ）と、（ａ）場合により、不活性溶媒中および前記捕
捉剤の存在下における２−メトキシエタノールおよび補
助塩基との；または（ｂ）２−メトキシエタノール若し
くは不活性溶媒または両方中の前記捕捉剤の存在下にお
けるＺＯ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3および補助塩基との；また
は（ｃ）前記捕捉剤の存在下におけるＺＯ（ＣＨ2）2Ｏ
ＣＨ3および２−メトキシエタノール若しくは不活性溶
媒または両方との反応による合成。
【００４２】好ましくは、捕捉剤は、Ｃ（Ｏ）Ｗがカル
ボン酸（好ましくは、立体障害がある）の残基であるＣ
Ｈ3Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣ（Ｏ）ＷまたはＣＨ3ＯＣ（Ｏ）Ｗ
である。
ボン酸（好ましくは、立体障害がある）の残基であるＣ
Ｈ3Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣ（Ｏ）ＷまたはＣＨ3ＯＣ（Ｏ）Ｗ
である。
【００４３】２． 化合物（ＩＢ）の、化合物（IIＢ）
または（IIIＢ）と、（ａ）場合により、不活性溶媒中
および前記捕捉剤の存在下における（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣ
Ｈ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨおよび補助塩基との；または
（ｂ）（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ若しく
は不活性溶媒または両方中の前記捕捉剤の存在下におけ
る（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＺおよび補助
塩基との；または（ｃ）前記捕捉剤の存在下における
（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＺおよび（Ｒ）
−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ若しくは不活性溶媒
または両方との反応による合成。
または（IIIＢ）と、（ａ）場合により、不活性溶媒中
および前記捕捉剤の存在下における（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣ
Ｈ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨおよび補助塩基との；または
（ｂ）（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ若しく
は不活性溶媒または両方中の前記捕捉剤の存在下におけ
る（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＺおよび補助
塩基との；または（ｃ）前記捕捉剤の存在下における
（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＺおよび（Ｒ）
−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ若しくは不活性溶媒
または両方との反応による合成。
【００４４】好ましくは、捕捉剤は、Ｃ（Ｏ）Ｗがカル
ボン酸（好ましくは、立体障害がある）の残基である
（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｗまた
はＣＨ3ＯＣ（Ｏ）Ｗである。
ボン酸（好ましくは、立体障害がある）の残基である
（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣ（Ｏ）Ｗまた
はＣＨ3ＯＣ（Ｏ）Ｗである。
【００４５】収率を最大にするためには、本発明によ
り、少なくとも約１モル当量の補助塩基および-ＯＲを
用いることが更に好ましい。-ＯＲが塩基としても機能
する場合（すなわち、補助塩基は不存在である）、好ま
しくは、少なくとも約２当量の-ＯＲが存在する。した
がって、化合物（ＩＡ）および（ＩＢ）の収率を最大に
するために、好適には、少なくとも約１当量の捕捉剤
（好ましくは、少なくとも約２当量）が存在する。上の
１（ａ）に関して、好ましくは、基質に相対して少なく
とも約２モル当量の塩基および少なくとも約１モル当量
の捕捉剤が存在する（より好ましくは、それぞれ少なく
とも約２．２および２．５）。上の１（ｂ）に関して、
好ましくは、基質に相対して少なくとも約１モル当量の
補助塩基、捕捉剤およびＺＯ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3が存在
する（より好ましくは、少なくとも約１．２当量の補助
塩基および少なくとも約２．５当量の捕捉剤）。上の１
（ｃ）に関して、好ましくは、基質に相対して少なくと
も約２モル当量のＺＯ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3および少なく
とも約１当量の捕捉剤が存在する（より好ましくは、そ
れぞれ少なくとも約２および２．５当量）。
り、少なくとも約１モル当量の補助塩基および-ＯＲを
用いることが更に好ましい。-ＯＲが塩基としても機能
する場合（すなわち、補助塩基は不存在である）、好ま
しくは、少なくとも約２当量の-ＯＲが存在する。した
がって、化合物（ＩＡ）および（ＩＢ）の収率を最大に
するために、好適には、少なくとも約１当量の捕捉剤
（好ましくは、少なくとも約２当量）が存在する。上の
１（ａ）に関して、好ましくは、基質に相対して少なく
とも約２モル当量の塩基および少なくとも約１モル当量
の捕捉剤が存在する（より好ましくは、それぞれ少なく
とも約２．２および２．５）。上の１（ｂ）に関して、
好ましくは、基質に相対して少なくとも約１モル当量の
補助塩基、捕捉剤およびＺＯ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3が存在
する（より好ましくは、少なくとも約１．２当量の補助
塩基および少なくとも約２．５当量の捕捉剤）。上の１
（ｃ）に関して、好ましくは、基質に相対して少なくと
も約２モル当量のＺＯ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3および少なく
とも約１当量の捕捉剤が存在する（より好ましくは、そ
れぞれ少なくとも約２および２．５当量）。
【００４６】一般式（III）、（IIIＡ）および（III
Ｂ）の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例え
ば、次の反応スキームに示される経路によって得ること
ができる。反応スキーム１は、一般式（Ｉ）の化合物に
ついて詳しく説明し、スキーム２は化合物（ＩＡ）につ
いて、そしてスキーム３は化合物（ＩＢ）について詳し
く説明する。
Ｂ）の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例え
ば、次の反応スキームに示される経路によって得ること
ができる。反応スキーム１は、一般式（Ｉ）の化合物に
ついて詳しく説明し、スキーム２は化合物（ＩＡ）につ
いて、そしてスキーム３は化合物（ＩＢ）について詳し
く説明する。
【００４７】スキーム１に関して、式（VI）の中間体ま
たはその塩を、式（VIII）の化合物から形成するが、そ
の正確な過程は、脱離基Ｘに依存する。Ｘ＝アリールス
ルホニルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ、アリ
ールオキシ、Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルカノイルオキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、第四アンモニウムＣ
1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシまたはハロスルホニル
オキシである式（VI）の化合物またはそれらの塩につい
ては、適当な溶媒中などにおいて、化合物（VII）（式
中、Ｙ＝ＯＨおよびＶ＝ＯＨ）および適当な誘導体化
剤、より具体的には、アリールスルホニルハライド、Ｃ
1−Ｃ4アルキルスルホニルハライド、Ｃ1−Ｃ4ペルフル
オロアルキルスルホニルハライド、第四アンモニウムＣ
1−Ｃ4アルキルスルホニルハライド、ハロスルホニルハ
ライドのような適当なスルホニル化剤、またはアリール
ハライドのような適当なアリール化剤、またはＣ1−Ｃ4
ペルフルオロアルカノイルハライドまたはＣ1−Ｃ4アル
カノイルハライドのような適当なアシル化剤から化合物
（VI）を形成することができる。好ましくは、上のハロ
ゲン化物置換基は塩化物であり、そして好ましくは、そ
の反応も、塩基の存在下で起こる。式（VII）（式中、
Ｙ＝ＯＨおよびＶ＝ＯＨ）の化合物は、水などの適当な
溶媒中において、化合物（VIII）および加水分解剤、好
ましくは、水酸化物塩基（理想的には、２モル当量）、
より好ましくは、水酸化ナトリウムのような金属水酸化
物から形成することができる。その水酸化物塩基の金属
は、Ｚ（ＺＯＲ中）に関して本明細書中の前に定義の通
りでありうる。これは、水酸化物塩基／加水分解剤が用
いられる後記のスキーム１、２および３の他の反応にも
当てはまるであろう。加水分解剤は、通常は、Ｄおよび
Ｐに水酸化物を導入するように作用するであろうが、本
発明の範囲内には、加水分解されないかもしれない若干
の保護基が存在することがあり、その場合、別の脱保護
剤を用いることができる。Ｘ＝クロロである式（VI）の
化合物は、Ｙ＝ＣｌおよびＶ＝Ｐ（ＯＥｔなど）である
（VII）（すなわち、式VIII）および脱保護剤から形成
することができる。
たはその塩を、式（VIII）の化合物から形成するが、そ
の正確な過程は、脱離基Ｘに依存する。Ｘ＝アリールス
ルホニルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ、アリ
ールオキシ、Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルカノイルオキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、第四アンモニウムＣ
1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシまたはハロスルホニル
オキシである式（VI）の化合物またはそれらの塩につい
ては、適当な溶媒中などにおいて、化合物（VII）（式
中、Ｙ＝ＯＨおよびＶ＝ＯＨ）および適当な誘導体化
剤、より具体的には、アリールスルホニルハライド、Ｃ
1−Ｃ4アルキルスルホニルハライド、Ｃ1−Ｃ4ペルフル
オロアルキルスルホニルハライド、第四アンモニウムＣ
1−Ｃ4アルキルスルホニルハライド、ハロスルホニルハ
ライドのような適当なスルホニル化剤、またはアリール
ハライドのような適当なアリール化剤、またはＣ1−Ｃ4
ペルフルオロアルカノイルハライドまたはＣ1−Ｃ4アル
カノイルハライドのような適当なアシル化剤から化合物
（VI）を形成することができる。好ましくは、上のハロ
ゲン化物置換基は塩化物であり、そして好ましくは、そ
の反応も、塩基の存在下で起こる。式（VII）（式中、
Ｙ＝ＯＨおよびＶ＝ＯＨ）の化合物は、水などの適当な
溶媒中において、化合物（VIII）および加水分解剤、好
ましくは、水酸化物塩基（理想的には、２モル当量）、
より好ましくは、水酸化ナトリウムのような金属水酸化
物から形成することができる。その水酸化物塩基の金属
は、Ｚ（ＺＯＲ中）に関して本明細書中の前に定義の通
りでありうる。これは、水酸化物塩基／加水分解剤が用
いられる後記のスキーム１、２および３の他の反応にも
当てはまるであろう。加水分解剤は、通常は、Ｄおよび
Ｐに水酸化物を導入するように作用するであろうが、本
発明の範囲内には、加水分解されないかもしれない若干
の保護基が存在することがあり、その場合、別の脱保護
剤を用いることができる。Ｘ＝クロロである式（VI）の
化合物は、Ｙ＝ＣｌおよびＶ＝Ｐ（ＯＥｔなど）である
（VII）（すなわち、式VIII）および脱保護剤から形成
することができる。
【００４８】好ましくは、本発明によって本明細書中で
用いられる脱保護剤は、加水分解剤、より好ましくは、
水酸化物求核試薬、好都合には、水酸化物塩基（理想的
には、１モル当量）、好ましくは水などの適当な溶媒中
の水酸化ナトリウムなどである。
用いられる脱保護剤は、加水分解剤、より好ましくは、
水酸化物求核試薬、好都合には、水酸化物塩基（理想的
には、１モル当量）、好ましくは水などの適当な溶媒中
の水酸化ナトリウムなどである。
【００４９】Ｘ＝ジアゾニウムである式（VI）の化合物
は、（VII）（式中、Ｙ＝ＮＨ2、Ｖ＝ＯＨ）および亜硝
酸から形成することができる。式（VII）（式中、Ｙ＝
ＮＨ2、Ｖ＝ＯＨ）の化合物は、式（VII）（式中、Ｙ＝
ＮＨ2、Ｖ＝Ｐ、例えば、ＯＥｔ）の化合物および脱保
護剤から形成することができる。中間体（VII）（Ｙ＝
ＮＨ2、Ｖ＝Ｐ、例えば、ＯＥｔ）は、水などの適当な
溶媒中において、（VIII）およびアンモニアなどのアン
モニア化剤から形成される。
は、（VII）（式中、Ｙ＝ＮＨ2、Ｖ＝ＯＨ）および亜硝
酸から形成することができる。式（VII）（式中、Ｙ＝
ＮＨ2、Ｖ＝ＯＨ）の化合物は、式（VII）（式中、Ｙ＝
ＮＨ2、Ｖ＝Ｐ、例えば、ＯＥｔ）の化合物および脱保
護剤から形成することができる。中間体（VII）（Ｙ＝
ＮＨ2、Ｖ＝Ｐ、例えば、ＯＥｔ）は、水などの適当な
溶媒中において、（VIII）およびアンモニアなどのアン
モニア化剤から形成される。
【００５０】Ｘ＝（ジアリールスルホニル）アミノであ
る式（VI）の化合物は、（VII）（式中、Ｙ＝ＮＨ2、Ｖ
＝ＯＨ）および適当な誘導体化剤、好ましくは、アリー
ルスルホニルハライドのような適当なスルホニル化剤、
好ましくは、アリールスルホニルクロリド（理想的に
は、少なくとも２モル当量）から、好ましくは、トリエ
チルアミンのような塩基の存在下（理想的には、その少
なくとも２モル当量）の適当な溶媒中において形成する
ことができる。
る式（VI）の化合物は、（VII）（式中、Ｙ＝ＮＨ2、Ｖ
＝ＯＨ）および適当な誘導体化剤、好ましくは、アリー
ルスルホニルハライドのような適当なスルホニル化剤、
好ましくは、アリールスルホニルクロリド（理想的に
は、少なくとも２モル当量）から、好ましくは、トリエ
チルアミンのような塩基の存在下（理想的には、その少
なくとも２モル当量）の適当な溶媒中において形成する
ことができる。
【００５１】Ｘが、Ｃ1-6（好ましくは、Ｃ1−Ｃ4）、
好ましくは第一または第二アルコキシであるＯＲである
式（VI）の化合物は、（VII）（式中、Ｙ＝Ｃ1-6（好ま
しくは、Ｃ1−Ｃ4）第一または第二アルコキシおよびＶ
＝Ｐ（ＯＥｔなど））および脱保護剤から形成すること
ができる。式（VII）（式中、Ｙ＝Ｃ1-6（好ましくは、
Ｃ1−Ｃ4）第一または第二アルコキシ、Ｖ＝Ｐ（例え
ば、ＯＥｔ））の化合物は、式（VIII）の化合物を、ナ
トリウムエトキシドのような適当なアルコキシド（Ｃ
1-6、より好ましくは、Ｃ1−Ｃ4）、より好ましくは、
第一または第二アルコキシドである-ＯＲの存在下、好
ましくは、トルエンなどの適当な溶媒中において反応さ
せることによって形成することができる。これは、エス
テル交換の問題を免れるので、最も好ましくは、Ｐ＝Ｘ
（但し、Ｘはアルコキシである）である。
好ましくは第一または第二アルコキシであるＯＲである
式（VI）の化合物は、（VII）（式中、Ｙ＝Ｃ1-6（好ま
しくは、Ｃ1−Ｃ4）第一または第二アルコキシおよびＶ
＝Ｐ（ＯＥｔなど））および脱保護剤から形成すること
ができる。式（VII）（式中、Ｙ＝Ｃ1-6（好ましくは、
Ｃ1−Ｃ4）第一または第二アルコキシ、Ｖ＝Ｐ（例え
ば、ＯＥｔ））の化合物は、式（VIII）の化合物を、ナ
トリウムエトキシドのような適当なアルコキシド（Ｃ
1-6、より好ましくは、Ｃ1−Ｃ4）、より好ましくは、
第一または第二アルコキシドである-ＯＲの存在下、好
ましくは、トルエンなどの適当な溶媒中において反応さ
せることによって形成することができる。これは、エス
テル交換の問題を免れるので、最も好ましくは、Ｐ＝Ｘ
（但し、Ｘはアルコキシである）である。
【００５２】式（VIII）の化合物は、式（IX）の化合物
から、アミンＮＨ（Ｒ3）（Ｒ4）との反応によって、場
合により、補足塩基（すなわち、ＮＨ（Ｒ3）（Ｒ4）以
外）の存在下、好ましくは、トルエンなどの適当な溶媒
中において形成することができる。化合物（VIII）およ
び（IX）中の“Ｄ”は、ＣｌまたはＢｒである。補足塩
基を用いる場合、それは、スルホニルクロリド残基と反
応しない（金属酸化物、炭酸塩または重炭酸塩など）か
または、それが求核攻撃に対して活性化した状態で維持
されるような方法でスルホニルクロリド残基と反応する
（例えば、トリエチルアミンのような第三アミン）。ア
ミンＮＨ（Ｒ3）（Ｒ4）は、塩基として作用することも
あり、その場合、好ましくは、１当量を越えて、より好
ましくは、約２当量（またはそれ以上）存在する。
から、アミンＮＨ（Ｒ3）（Ｒ4）との反応によって、場
合により、補足塩基（すなわち、ＮＨ（Ｒ3）（Ｒ4）以
外）の存在下、好ましくは、トルエンなどの適当な溶媒
中において形成することができる。化合物（VIII）およ
び（IX）中の“Ｄ”は、ＣｌまたはＢｒである。補足塩
基を用いる場合、それは、スルホニルクロリド残基と反
応しない（金属酸化物、炭酸塩または重炭酸塩など）か
または、それが求核攻撃に対して活性化した状態で維持
されるような方法でスルホニルクロリド残基と反応する
（例えば、トリエチルアミンのような第三アミン）。ア
ミンＮＨ（Ｒ3）（Ｒ4）は、塩基として作用することも
あり、その場合、好ましくは、１当量を越えて、より好
ましくは、約２当量（またはそれ以上）存在する。
【００５３】式（IX）の化合物は、式（Ｘ）の化合物か
ら、塩化チオニルまたは臭化チオニルのような塩素化剤
または臭素化剤の存在下において、より好ましくは、ハ
ロゲン化触媒、なおより好ましくは、ジメチルホルムア
ミドの存在下の塩化チオニルまたは臭化チオニルの存在
下において形成することができる。チオニルクロロ／ブ
ロモは、溶媒としても作用しうるが、より好ましくは、
その反応は、トルエンなどの適当な他の溶媒中で起こ
る。このような場合、化学量論的量、好ましくは、少な
くとも２モル当量、より好ましくは、少なくとも５モル
当量の塩化／臭化チオニルだけが必要であると考えられ
る。
ら、塩化チオニルまたは臭化チオニルのような塩素化剤
または臭素化剤の存在下において、より好ましくは、ハ
ロゲン化触媒、なおより好ましくは、ジメチルホルムア
ミドの存在下の塩化チオニルまたは臭化チオニルの存在
下において形成することができる。チオニルクロロ／ブ
ロモは、溶媒としても作用しうるが、より好ましくは、
その反応は、トルエンなどの適当な他の溶媒中で起こ
る。このような場合、化学量論的量、好ましくは、少な
くとも２モル当量、より好ましくは、少なくとも５モル
当量の塩化／臭化チオニルだけが必要であると考えられ
る。
【００５４】（Ｘ）〜（VI）の４段階変換（より具体的
には、（ＸＡ）〜（VIＡ）および（ＸＢ）〜（VIＢ））
を、中間体生成物の単離を伴うことなく、終始同じ溶媒
を用いて（以下、“短縮用溶媒（telescoping solven
t）”）一つの短縮工程で行うことは可能である。した
がって、Ｘがアルコキシである場合、工程（Ｘ）〜（V
I）は、水不混和性不活性有機溶媒のような単一溶媒を
用いて一緒に短縮することができる。より好ましくは、
炭化水素溶媒（トルエン、キシレン、アニソール、クロ
ロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、
デカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなど）
またはエーテル（ジブチルエーテル、ジフェニルエーテ
ルなど）またはケトン（メチルイソブチルケトン、メチ
ルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチル、酢
酸ブチルなど）またはジメチルホルムアミド。なおより
好ましくは、炭化水素溶媒（トルエン、キシレン、アニ
ソール、クロロベンゼン、オクタン、ノナン、デカン、
メチルシクロヘキサンなど）またはエーテル（ジブチル
エーテル、ジフェニルエーテルなど）またはエステル
（酢酸エチル、酢酸ブチルなど）。なおより好ましく
は、短縮用溶媒はトルエンである。
には、（ＸＡ）〜（VIＡ）および（ＸＢ）〜（VIＢ））
を、中間体生成物の単離を伴うことなく、終始同じ溶媒
を用いて（以下、“短縮用溶媒（telescoping solven
t）”）一つの短縮工程で行うことは可能である。した
がって、Ｘがアルコキシである場合、工程（Ｘ）〜（V
I）は、水不混和性不活性有機溶媒のような単一溶媒を
用いて一緒に短縮することができる。より好ましくは、
炭化水素溶媒（トルエン、キシレン、アニソール、クロ
ロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、
デカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなど）
またはエーテル（ジブチルエーテル、ジフェニルエーテ
ルなど）またはケトン（メチルイソブチルケトン、メチ
ルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチル、酢
酸ブチルなど）またはジメチルホルムアミド。なおより
好ましくは、炭化水素溶媒（トルエン、キシレン、アニ
ソール、クロロベンゼン、オクタン、ノナン、デカン、
メチルシクロヘキサンなど）またはエーテル（ジブチル
エーテル、ジフェニルエーテルなど）またはエステル
（酢酸エチル、酢酸ブチルなど）。なおより好ましく
は、短縮用溶媒はトルエンである。
【００５５】式（Ｘ）の中間体は、式（XI）の化合物ま
たはその塩から、カルボン酸に保護基（Ｐ）を形成する
であろう（すなわち、−ＣＯＰ基を形成する）保護形成
剤の存在下で形成される。好ましくは、その保護形成剤
は、反応スキームの間中含有され且つ塩基性条件下にお
いて化合物（VI）のカルボン酸官能基に加水分解される
であろうＣ1-6カルボン酸エステルのようなカルボン酸
エステルを形成するエステル化剤である（ここにおい
て、例えば、Ｐはアルコキシであり、保護形成剤はアル
コールであろう）。最も好ましくは、そのエステル化剤
はエタノールである。トルエンなどの更に別の溶媒が適
していることがありうる。
たはその塩から、カルボン酸に保護基（Ｐ）を形成する
であろう（すなわち、−ＣＯＰ基を形成する）保護形成
剤の存在下で形成される。好ましくは、その保護形成剤
は、反応スキームの間中含有され且つ塩基性条件下にお
いて化合物（VI）のカルボン酸官能基に加水分解される
であろうＣ1-6カルボン酸エステルのようなカルボン酸
エステルを形成するエステル化剤である（ここにおい
て、例えば、Ｐはアルコキシであり、保護形成剤はアル
コールであろう）。最も好ましくは、そのエステル化剤
はエタノールである。トルエンなどの更に別の溶媒が適
していることがありうる。
【００５６】式（XI）の中間体は、２−ヒドロキシニコ
チン酸またはその塩から、ＳＯ3の存在下において（理
想的には、少なくとも１モル当量のＳＯ3）、例えば、
非プロトン性溶媒（例えば、ニトロベンゼン、ニトロメ
タン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン）中で、ま
たは溶媒としての鉱酸（例えば、硫酸）中でまたは溶媒
としての液体カルボン酸（例えば、酢酸）またはＴＨＦ
若しくはヘプタン中でＳＯ3を用いて形成される。なお
より好ましくは、そのスルホニル化剤は、約２０％〜３
０％発煙硫酸（硫酸中ＳＯ3）のような発煙硫酸であ
る。
チン酸またはその塩から、ＳＯ3の存在下において（理
想的には、少なくとも１モル当量のＳＯ3）、例えば、
非プロトン性溶媒（例えば、ニトロベンゼン、ニトロメ
タン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン）中で、ま
たは溶媒としての鉱酸（例えば、硫酸）中でまたは溶媒
としての液体カルボン酸（例えば、酢酸）またはＴＨＦ
若しくはヘプタン中でＳＯ3を用いて形成される。なお
より好ましくは、そのスルホニル化剤は、約２０％〜３
０％発煙硫酸（硫酸中ＳＯ3）のような発煙硫酸であ
る。
【００５７】（III）は、中間体（VI）および化合物
（Ｖ）の反応によって、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾールのようなカップリング剤および酢酸エチルのよう
な適当な溶媒の存在下において形成される。
（Ｖ）の反応によって、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾールのようなカップリング剤および酢酸エチルのよう
な適当な溶媒の存在下において形成される。
【００５８】一般式（Ｖ）の化合物は、以下の実施例１
ａ〜１ｆに示される（すなわち、化合物ＶＡの形成に関
する）方法によって製造される。スキーム２は、Ｘがア
ルコキシ（したがって、化合物VIIＡ中のＹはＸであ
る）、より好ましくは、エトキシのようなＣ1-6第一ま
たは第二アルコキシである化合物（VIＡ）の形成に関す
る好ましい実施態様を詳しく説明する。しかしながら、
他の脱離基については、スキーム１の方法が当てはまる
と考えられる。
ａ〜１ｆに示される（すなわち、化合物ＶＡの形成に関
する）方法によって製造される。スキーム２は、Ｘがア
ルコキシ（したがって、化合物VIIＡ中のＹはＸであ
る）、より好ましくは、エトキシのようなＣ1-6第一ま
たは第二アルコキシである化合物（VIＡ）の形成に関す
る好ましい実施態様を詳しく説明する。しかしながら、
他の脱離基については、スキーム１の方法が当てはまる
と考えられる。
【００５９】スキーム２に関して、式（VIＡ）の中間体
は、式（VIIＡ）の化合物から、好ましくは、水および
トルエンなどの適当な溶媒中において、脱保護剤によ
る、好都合には、水酸化ナトリウムのような加水分解剤
（スキーム１に関して上に定義の）の存在下のけん化に
よる保護基Ｐの除去によって形成される。
は、式（VIIＡ）の化合物から、好ましくは、水および
トルエンなどの適当な溶媒中において、脱保護剤によ
る、好都合には、水酸化ナトリウムのような加水分解剤
（スキーム１に関して上に定義の）の存在下のけん化に
よる保護基Ｐの除去によって形成される。
【００６０】式（VIIＡ）の中間体は、式（VIIIＡ）の
化合物から、適当なＣ1-6アルコキシド（第一または第
二アルコキシドなど）、好ましくは、ナトリウムエトキ
シドのような、金属（Ｚ）がＺＯＲについて本明細書中
の前に定義の通りである金属アルコキシドの存在下にお
いて、好ましくは、トルエンまたはＸＨ（式中、Ｘは、
本明細書中の前に定義の通りである）のような適当な溶
媒中で形成される。化合物（VIIIＡ）および（IXＡ）中
の“Ｄ”は、ＣｌまたはＢｒである。
化合物から、適当なＣ1-6アルコキシド（第一または第
二アルコキシドなど）、好ましくは、ナトリウムエトキ
シドのような、金属（Ｚ）がＺＯＲについて本明細書中
の前に定義の通りである金属アルコキシドの存在下にお
いて、好ましくは、トルエンまたはＸＨ（式中、Ｘは、
本明細書中の前に定義の通りである）のような適当な溶
媒中で形成される。化合物（VIIIＡ）および（IXＡ）中
の“Ｄ”は、ＣｌまたはＢｒである。
【００６１】式（VIIIＡ）の中間体は、式（IXＡ）の化
合物から、トリエチルアミンのような塩基の存在下の、
好ましくは、トルエンのような適当な溶媒中におけるＮ
−エチルピペラジンとの反応によって形成される。
合物から、トリエチルアミンのような塩基の存在下の、
好ましくは、トルエンのような適当な溶媒中におけるＮ
−エチルピペラジンとの反応によって形成される。
【００６２】式（IXＡ）の中間体は、式（Ｘ）の化合物
から、スキーム１の同様の工程に関して定義の塩素化剤
または臭素化剤、最も好ましくは、塩化または臭化チオ
ニル／ジメチルホルムアミドの存在下において形成され
る。
から、スキーム１の同様の工程に関して定義の塩素化剤
または臭素化剤、最も好ましくは、塩化または臭化チオ
ニル／ジメチルホルムアミドの存在下において形成され
る。
【００６３】式（ＸＡ）の中間体は、式（XI）の化合物
から、本明細書中の前に定義のように、カルボン酸に保
護基（Ｐ）を形成するであろう（すなわち、−ＣＯＰ基
を形成する）物質の存在下において形成される。トルエ
ンなどの更に別の溶媒が適していることがありうる。
から、本明細書中の前に定義のように、カルボン酸に保
護基（Ｐ）を形成するであろう（すなわち、−ＣＯＰ基
を形成する）物質の存在下において形成される。トルエ
ンなどの更に別の溶媒が適していることがありうる。
【００６４】式（XI）の中間体は、２−ヒドロキシニコ
チン酸から、２０％〜３０％発煙硫酸のようなスルホニ
ル化剤（本明細書中の前に定義の）を用いて形成され
る。再度、（ＸＡ）〜（VIＡ）の４段階変換は、中間体
生成物の単離を伴うことなく、同一溶媒を用いて一緒に
短縮することができる（本明細書中の前に示される）。
スキーム１に関して記載の溶媒のリストは、ここに直接
的に利用できる。最も好ましくは、その溶媒はトルエン
である。
チン酸から、２０％〜３０％発煙硫酸のようなスルホニ
ル化剤（本明細書中の前に定義の）を用いて形成され
る。再度、（ＸＡ）〜（VIＡ）の４段階変換は、中間体
生成物の単離を伴うことなく、同一溶媒を用いて一緒に
短縮することができる（本明細書中の前に示される）。
スキーム１に関して記載の溶媒のリストは、ここに直接
的に利用できる。最も好ましくは、その溶媒はトルエン
である。
【００６５】例えば、化合物（IXＡ）の形成後、過剰の
塩素化剤／臭素化剤は、その薬剤および短縮用溶媒の共
沸温度で共沸除去しうると考えられる。化合物（VIII
Ａ）の形成後、形成されるＨＢｒ／ＨＣｌ（すなわち、
ＨＤ）塩を洗浄除去し（水性において）、または反応容
器から濾過し、その水性溶媒の残りを、若干の短縮用溶
媒と一緒に共沸除去しうると考えられる。化合物（VII
Ａ）の形成において、Ｘを導入するのに用いられるアル
コキシドが溶媒（エタノールなど）中に溶解する場合、
この溶媒を、再度、若干の短縮用溶媒と一緒に共沸除去
した後、化合物（VIＡ）を形成させて単離を容易にす
る。固体アルコキシドを用いる場合、この最後の共沸工
程は不必要である。
塩素化剤／臭素化剤は、その薬剤および短縮用溶媒の共
沸温度で共沸除去しうると考えられる。化合物（VIII
Ａ）の形成後、形成されるＨＢｒ／ＨＣｌ（すなわち、
ＨＤ）塩を洗浄除去し（水性において）、または反応容
器から濾過し、その水性溶媒の残りを、若干の短縮用溶
媒と一緒に共沸除去しうると考えられる。化合物（VII
Ａ）の形成において、Ｘを導入するのに用いられるアル
コキシドが溶媒（エタノールなど）中に溶解する場合、
この溶媒を、再度、若干の短縮用溶媒と一緒に共沸除去
した後、化合物（VIＡ）を形成させて単離を容易にす
る。固体アルコキシドを用いる場合、この最後の共沸工
程は不必要である。
【００６６】最も好ましくは、スキーム１および、より
具体的にはスキーム２および３の任意の短縮工程のため
の短縮用溶媒は、トルエンである。（IIIＡ）は、中間
体（VIＡ）および４−アミノ−５−エチル−１−（２−
ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサ
ミド（化合物ＶＡ）の反応によって、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
のようなカップリング剤の存在下において、および望ま
しい場合は、塩基および／または促進剤の存在下におい
ても形成される。カップリング系の一つの例では、（VI
Ａ）のカルボン酸官能基を、最初に、適当な溶媒、例え
ば、酢酸エチル中においてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール（カップリング剤として）のようなモル当量の
試薬を用いてほぼ室温〜約８０℃で活性化させた後、そ
の中間体イミダゾリドと（IXＡ）とを約３５〜約８０℃
で反応させる。もう一つの例では、中間体（VIＡ）を、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩の存在下でピラゾール（ＶＡ）
にカップリングさせうると考えられる。
具体的にはスキーム２および３の任意の短縮工程のため
の短縮用溶媒は、トルエンである。（IIIＡ）は、中間
体（VIＡ）および４−アミノ−５−エチル−１−（２−
ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサ
ミド（化合物ＶＡ）の反応によって、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
のようなカップリング剤の存在下において、および望ま
しい場合は、塩基および／または促進剤の存在下におい
ても形成される。カップリング系の一つの例では、（VI
Ａ）のカルボン酸官能基を、最初に、適当な溶媒、例え
ば、酢酸エチル中においてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール（カップリング剤として）のようなモル当量の
試薬を用いてほぼ室温〜約８０℃で活性化させた後、そ
の中間体イミダゾリドと（IXＡ）とを約３５〜約８０℃
で反応させる。もう一つの例では、中間体（VIＡ）を、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩の存在下でピラゾール（ＶＡ）
にカップリングさせうると考えられる。
【００６７】ＸがＣ1−Ｃ6アルコキシ（好ましくは、エ
トキシのような第一または第二アルコキシ）である化合
物（ＩＢ）（スキーム３）も、化合物（ＩＡ）の場合と
同様に形成することができる。スキーム２の試薬等は、
スキーム３にも直接的に利用できる。
トキシのような第一または第二アルコキシ）である化合
物（ＩＢ）（スキーム３）も、化合物（ＩＡ）の場合と
同様に形成することができる。スキーム２の試薬等は、
スキーム３にも直接的に利用できる。
【００６８】スキーム１〜３の化合物の塩は、本発明に
よって、適切な化合物をその塩に変換することによって
（現場でかまたは別の工程として）形成することができ
るということは理解されるであろう。例えば、式（VI）
および（XI）の化合物の塩基付加塩は、形成されうるし
且つ本発明による。更に、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩
は、本発明によって形成されうる。
よって、適切な化合物をその塩に変換することによって
（現場でかまたは別の工程として）形成することができ
るということは理解されるであろう。例えば、式（VI）
および（XI）の化合物の塩基付加塩は、形成されうるし
且つ本発明による。更に、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩
は、本発明によって形成されうる。
【００６９】例として、式（Ｉ）（より具体的には、Ｉ
ＡおよびＩＢ）の化合物の酸付加塩は、式（Ｉ）の化合
物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによっ
て形成することができる。次に、その塩を溶液から析出
させ、濾過によって単離することができるし、またはそ
の溶媒を慣用的な手段によって分離除去することができ
る。スキーム１〜３で用いることができる典型的な塩
は、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９号に与えられてい
る。化合物ＩＡおよびＩＢの塩の例は、それぞれトシラ
ートおよびベシレイトである。
ＡおよびＩＢ）の化合物の酸付加塩は、式（Ｉ）の化合
物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによっ
て形成することができる。次に、その塩を溶液から析出
させ、濾過によって単離することができるし、またはそ
の溶媒を慣用的な手段によって分離除去することができ
る。スキーム１〜３で用いることができる典型的な塩
は、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９号に与えられてい
る。化合物ＩＡおよびＩＢの塩の例は、それぞれトシラ
ートおよびベシレイトである。
【００７０】本発明によって用いるのに適した保護基
は、P.J.Kocienski 監修の“Protecting Groups”，Thi
eme , ニューヨーク，1994（特に、カルボキシ保護基に
関する第４章，118-154頁を参照されたい）；および T.
W.Greene & P,G,M.Wutz, “Protective Groups in Orga
nic Synthesis”，第２版，Wiley-Interscience (1991)
（特に、 カルボキシ保護基に関する第５章を参照され
たい）に見出されうる。
は、P.J.Kocienski 監修の“Protecting Groups”，Thi
eme , ニューヨーク，1994（特に、カルボキシ保護基に
関する第４章，118-154頁を参照されたい）；および T.
W.Greene & P,G,M.Wutz, “Protective Groups in Orga
nic Synthesis”，第２版，Wiley-Interscience (1991)
（特に、 カルボキシ保護基に関する第５章を参照され
たい）に見出されうる。
【００７１】ここで、本発明を次の実施例に関して、単
に例示として記載する。実施例１ （１ａ）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン
酸エチル エタノール性ナトリウムエトキシド溶液（２１％ｗ／
ｗ；１４３ｍｌ，０．３９モル）を、シュウ酸ジエチル
（５９．８ｍｌ，０．４４モル）の窒素下の無水エタノ
ール（２００ｍｌ）中の撹拌氷冷溶液に滴加し、得られ
た溶液を１５分間撹拌した。次に、ブタン−２−オン
（３９ｍｌ，０．４４モル）を滴加し、冷却浴を除去
し、その反応混合物を室温で１８時間、次に４０℃で６
時間撹拌後、冷却浴を再導入した。次に、氷酢酸（２５
ｍｌ，０．４４モル）を滴加し、得られた溶液を０℃で
３０分間撹拌し、ヒドラジン水和物（２０ｍｌ，０．４
４モル）を滴加した後、その反応混合物を室温まで暖
め、そこで１８時間にわたって維持した後、減圧下で蒸
発させた。その残留物をジクロロメタン（３００ｍｌ）
と水（１００ｍｌ）とに分配した後、有機相を分離し、
水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、減圧下で濃縮して、標題化合物（６６．０ｇ）
を生じた。
に例示として記載する。実施例１ （１ａ）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン
酸エチル エタノール性ナトリウムエトキシド溶液（２１％ｗ／
ｗ；１４３ｍｌ，０．３９モル）を、シュウ酸ジエチル
（５９．８ｍｌ，０．４４モル）の窒素下の無水エタノ
ール（２００ｍｌ）中の撹拌氷冷溶液に滴加し、得られ
た溶液を１５分間撹拌した。次に、ブタン−２−オン
（３９ｍｌ，０．４４モル）を滴加し、冷却浴を除去
し、その反応混合物を室温で１８時間、次に４０℃で６
時間撹拌後、冷却浴を再導入した。次に、氷酢酸（２５
ｍｌ，０．４４モル）を滴加し、得られた溶液を０℃で
３０分間撹拌し、ヒドラジン水和物（２０ｍｌ，０．４
４モル）を滴加した後、その反応混合物を室温まで暖
め、そこで１８時間にわたって維持した後、減圧下で蒸
発させた。その残留物をジクロロメタン（３００ｍｌ）
と水（１００ｍｌ）とに分配した後、有機相を分離し、
水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、減圧下で濃縮して、標題化合物（６６．０ｇ）
を生じた。
【００７２】
【化１７】
【００７３】（１ｂ）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−カルボン酸 水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ；１００ｍｌ，１．０
モル）を、実施例（４ａ）の標題化合物（６６．０ｇ，
０．３９モル）のメタノール中撹拌懸濁液に滴加し、得
られた溶液を還流下で４時間加熱した。その冷反応混合
物を減圧下で濃縮して約２００ｍｌとし、水（２００ｍ
ｌ）で希釈し、この混合物をトルエン（３ｘ１００ｍ
ｌ）で洗浄した。得られた水性相を、濃塩酸を用いてｐ
Ｈ４まで酸性にし、白色沈殿を集め、吸引乾燥させて、
標題化合物（３４．１ｇ）を生じた。
５−カルボン酸 水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ；１００ｍｌ，１．０
モル）を、実施例（４ａ）の標題化合物（６６．０ｇ，
０．３９モル）のメタノール中撹拌懸濁液に滴加し、得
られた溶液を還流下で４時間加熱した。その冷反応混合
物を減圧下で濃縮して約２００ｍｌとし、水（２００ｍ
ｌ）で希釈し、この混合物をトルエン（３ｘ１００ｍ
ｌ）で洗浄した。得られた水性相を、濃塩酸を用いてｐ
Ｈ４まで酸性にし、白色沈殿を集め、吸引乾燥させて、
標題化合物（３４．１ｇ）を生じた。
【００７４】
【化１８】
【００７５】（１ｃ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−
ピラゾール−５−カルボン酸 発煙硫酸（１７．８ｍｌ）を、撹拌された氷冷された発
煙硝酸（１６．０ｍｌ）に滴加し、得られた溶液を５０
℃まで加熱し、その反応温度を６０℃未満に維持しなが
ら、３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を
３０分間にわたって少量ずつ加えた。得られた溶液を６
０℃で１８時間加熱し、冷却させた後、氷上に注いだ。
標題化合物は、褐色固体として得られた（６４％）。
ピラゾール−５−カルボン酸 発煙硫酸（１７．８ｍｌ）を、撹拌された氷冷された発
煙硝酸（１６．０ｍｌ）に滴加し、得られた溶液を５０
℃まで加熱し、その反応温度を６０℃未満に維持しなが
ら、３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を
３０分間にわたって少量ずつ加えた。得られた溶液を６
０℃で１８時間加熱し、冷却させた後、氷上に注いだ。
標題化合物は、褐色固体として得られた（６４％）。
【００７６】
【化１９】
【００７７】（１ｄ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−
ピラゾール−５−カルボキサミド 実施例（１ｃ）の標題化合物（１５．４ｇ，０．０７７
モル）の塩化チオニル（７５ｍｌ）中溶液を、還流下で
３時間加熱した後、その冷反応温度を減圧下で蒸発させ
た。残留物をテトラヒドロフラン（２ｘ５０ｍｌ）と一
緒に共沸させ、続いてテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
中に懸濁させた後、その撹拌懸濁液を氷冷し、気体アン
モニアを用いて１時間処理した。水（５０ｍｌ）を加
え、得られた混合物を減圧下で蒸発させて固体を生じ、
それを、水を用いて研和後、吸引乾燥させて、標題化合
物を白色固体として与えた（９０％）。
ピラゾール−５−カルボキサミド 実施例（１ｃ）の標題化合物（１５．４ｇ，０．０７７
モル）の塩化チオニル（７５ｍｌ）中溶液を、還流下で
３時間加熱した後、その冷反応温度を減圧下で蒸発させ
た。残留物をテトラヒドロフラン（２ｘ５０ｍｌ）と一
緒に共沸させ、続いてテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
中に懸濁させた後、その撹拌懸濁液を氷冷し、気体アン
モニアを用いて１時間処理した。水（５０ｍｌ）を加
え、得られた混合物を減圧下で蒸発させて固体を生じ、
それを、水を用いて研和後、吸引乾燥させて、標題化合
物を白色固体として与えた（９０％）。
【００７８】
【化２０】
【００７９】（１ｅ）５−エチル−４−ニトロ−１−
（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボキサミド 炭酸セシウム（１．４１４ｋｇ，４．３４モル）を、実
施例（１ｄ）の標題化合物（８００ｇ，４．３４モル）
のアセトニトリル（５ｌ）中懸濁液に加え、その混合物
を６０℃まで加温した。２−クロロメチルピリジン（６
６４．７ｇ，５．２３モル）を加え、その反応を７０℃
で７時間加熱後、水（９．５ｌ）を加え、その反応混合
物を１０℃まで冷却した。この混合物の造粒によって沈
殿を生じ、それを濾過し、乾燥させて、３−エチル−４
−ニトロ−１−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾー
ル−５−カルボキサミド（３６７ｇ）を得た。塩化ナト
リウム（１．５８ｋｇ）を濾液に加え、その溶液を、酢
酸エチル（４ｘ１．７５ｌ）を用いて抽出した。合わせ
た有機抽出物を蒸留して約１０ｌの溶媒を除去し、トル
エン（５．６ｌ）をその熱（６９〜７６℃）溶液に３５
分間にわたって加え、その混合物を冷却させた。得られ
た懸濁液を＜１０℃で３０分間造粒させ、濾過し、その
固体を酢酸エチル：トルエン（５０：５０）（６００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させて（６０℃）、標題化合物（６
２４ｇ ５２％）を淡褐色固体として与えた。
（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボキサミド 炭酸セシウム（１．４１４ｋｇ，４．３４モル）を、実
施例（１ｄ）の標題化合物（８００ｇ，４．３４モル）
のアセトニトリル（５ｌ）中懸濁液に加え、その混合物
を６０℃まで加温した。２−クロロメチルピリジン（６
６４．７ｇ，５．２３モル）を加え、その反応を７０℃
で７時間加熱後、水（９．５ｌ）を加え、その反応混合
物を１０℃まで冷却した。この混合物の造粒によって沈
殿を生じ、それを濾過し、乾燥させて、３−エチル−４
−ニトロ−１−（ピリジン−２−イル）メチルピラゾー
ル−５−カルボキサミド（３６７ｇ）を得た。塩化ナト
リウム（１．５８ｋｇ）を濾液に加え、その溶液を、酢
酸エチル（４ｘ１．７５ｌ）を用いて抽出した。合わせ
た有機抽出物を蒸留して約１０ｌの溶媒を除去し、トル
エン（５．６ｌ）をその熱（６９〜７６℃）溶液に３５
分間にわたって加え、その混合物を冷却させた。得られ
た懸濁液を＜１０℃で３０分間造粒させ、濾過し、その
固体を酢酸エチル：トルエン（５０：５０）（６００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させて（６０℃）、標題化合物（６
２４ｇ ５２％）を淡褐色固体として与えた。
【００８０】
【化２１】
【００８１】（１ｆ）４−アミノ−５−エチル−１−
（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボキサミド（化合物ＶＡ） リンドラー触媒（２ｇ）および実施例（１ｅ）の標題化
合物（２０ｇ，７２．７ミリモル）のエタノール（１６
０ｍｌ）中混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）およ
び５０℃で４８時間水素化した後、冷却し、濾過した。
その濾液を、濾過パッドのＩＭＳ洗液（５０ｍｌ）と一
緒にし、減圧下で濃縮して１００ｍｌのコルメ（colum
e）にした。残留するエタノールを蒸留によって除去
し、７７℃の加熱温度に達するまで酢酸エチルを補充し
た。冷却した混合物を４℃で造粒し、濾過し、乾燥させ
て、標題化合物（１３．１７ｇ，７３％）を淡褐色固体
として与えた。
（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボキサミド（化合物ＶＡ） リンドラー触媒（２ｇ）および実施例（１ｅ）の標題化
合物（２０ｇ，７２．７ミリモル）のエタノール（１６
０ｍｌ）中混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）およ
び５０℃で４８時間水素化した後、冷却し、濾過した。
その濾液を、濾過パッドのＩＭＳ洗液（５０ｍｌ）と一
緒にし、減圧下で濃縮して１００ｍｌのコルメ（colum
e）にした。残留するエタノールを蒸留によって除去
し、７７℃の加熱温度に達するまで酢酸エチルを補充し
た。冷却した混合物を４℃で造粒し、濾過し、乾燥させ
て、標題化合物（１３．１７ｇ，７３％）を淡褐色固体
として与えた。
【００８２】
【化２２】
【００８３】（１ｇ）２−ヒドロキシ−５−スルホニコ
チン酸（化合物XIＡ） ２−ヒドロキシニコチン酸（２７Ｋｇ，１９４．２モ
ル）を、３０％発煙硫酸（５８．１Ｋｇ）に５０℃で１
時間にわたって少量ずつ加えた。これにより、８２℃ま
で発熱した。その反応混合物を１４０℃まで更に加熱し
た。この温度で１２時間維持した後、反応器内容物を１
５℃まで冷却し、濾過した。次に、その濾過ケーキを、
アセトン（３３Ｋｇ）を用いて室温で再度スラリーに
し、濾過し、乾燥させて、標題化合物（３５．３Ｋｇ，
８３％）を白色固体として与えた。分解点２７３℃。
チン酸（化合物XIＡ） ２−ヒドロキシニコチン酸（２７Ｋｇ，１９４．２モ
ル）を、３０％発煙硫酸（５８．１Ｋｇ）に５０℃で１
時間にわたって少量ずつ加えた。これにより、８２℃ま
で発熱した。その反応混合物を１４０℃まで更に加熱し
た。この温度で１２時間維持した後、反応器内容物を１
５℃まで冷却し、濾過した。次に、その濾過ケーキを、
アセトン（３３Ｋｇ）を用いて室温で再度スラリーに
し、濾過し、乾燥させて、標題化合物（３５．３Ｋｇ，
８３％）を白色固体として与えた。分解点２７３℃。
【００８４】
【化２３】
【００８５】（１ｈ）２−ヒドロキシ−５−スルホニコ
チン酸エチル（化合物ＸＡ） ２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸（XIＡ）（５０
０ｇ，２．２８モル）を、エタノール（２．５Ｌ）中に
撹拌しながら溶解させ、８０℃まで加熱した。３０分
後、０．５Ｌの溶媒を留去した後、新しいエタノール
（０．５Ｌ）を補充し、８０℃に戻した。更に６０分
後、１．０Ｌの溶媒を留去した後、新しいエタノール
（１．０Ｌ）を補充し、８０℃に戻した。更に６０分
後、１．０Ｌの溶媒を留去し、その反応を２２℃まで冷
却し、１６時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、エ
タノール（０．５Ｌ）で洗浄し、真空下において５０℃
で乾燥させて、標題化合物（４１６ｇ，７４％）を白色
固体として与えた。分解点２３７℃。
チン酸エチル（化合物ＸＡ） ２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸（XIＡ）（５０
０ｇ，２．２８モル）を、エタノール（２．５Ｌ）中に
撹拌しながら溶解させ、８０℃まで加熱した。３０分
後、０．５Ｌの溶媒を留去した後、新しいエタノール
（０．５Ｌ）を補充し、８０℃に戻した。更に６０分
後、１．０Ｌの溶媒を留去した後、新しいエタノール
（１．０Ｌ）を補充し、８０℃に戻した。更に６０分
後、１．０Ｌの溶媒を留去し、その反応を２２℃まで冷
却し、１６時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、エ
タノール（０．５Ｌ）で洗浄し、真空下において５０℃
で乾燥させて、標題化合物（４１６ｇ，７４％）を白色
固体として与えた。分解点２３７℃。
【００８６】
【化２４】
【００８７】（１ｉ）２−クロロ−５−クロロスルホニ
ルニコチン酸エチル（化合物IXＡ） ２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチル（ＸＡ）
（２４．７ｇ，０．１モル）を、塩化チオニル（２３８
ｇ，２．０モル）およびジメチルホルムアミド（１．０
ｍＬ）中で撹拌しながらスラリーにした。次に、その反
応混合物を加熱して２．５時間還流させた。塩化チオニ
ルの大部分を真空下で除去し、残った塩化チオニルは、
トルエン共沸を用いて除去して、粗製標題化合物（３
０．７ｇ，１０８％）を黄色油状物として与えた。
ルニコチン酸エチル（化合物IXＡ） ２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチル（ＸＡ）
（２４．７ｇ，０．１モル）を、塩化チオニル（２３８
ｇ，２．０モル）およびジメチルホルムアミド（１．０
ｍＬ）中で撹拌しながらスラリーにした。次に、その反
応混合物を加熱して２．５時間還流させた。塩化チオニ
ルの大部分を真空下で除去し、残った塩化チオニルは、
トルエン共沸を用いて除去して、粗製標題化合物（３
０．７ｇ，１０８％）を黄色油状物として与えた。
【００８８】
【化２５】
【００８９】これを、次の工程に直接的に使用した。 （１ｊ）２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジ
ニルスルホニル）ニコチン酸エチル（化合物VIIIＡ） 粗製２−クロロ−５−クロロスルホニコチン酸エチル
（IXＡ）（３０．７ｇ，推定０．１モル）を、酢酸エチ
ル（１５０ｍＬ）中に撹拌しながら溶解させた後、氷冷
した。これに、Ｎ−エチルピペラジン（１１．４ｇ，
０．１モル）およびトリエチルアミン（２２．５ｇ，
０．２２モル）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液を注意
深く３０分間にわたって、内部温度を１０℃未満に維持
しながら加えた。添加を完了したら、その反応を２２℃
まで暖め、１時間撹拌した。固体を濾去し、残りの濾液
を真空下で濃縮して、粗製標題化合物（３７．１ｇ，１
０３％）を粗製黄色ガムとして与えた。
ニルスルホニル）ニコチン酸エチル（化合物VIIIＡ） 粗製２−クロロ−５−クロロスルホニコチン酸エチル
（IXＡ）（３０．７ｇ，推定０．１モル）を、酢酸エチ
ル（１５０ｍＬ）中に撹拌しながら溶解させた後、氷冷
した。これに、Ｎ−エチルピペラジン（１１．４ｇ，
０．１モル）およびトリエチルアミン（２２．５ｇ，
０．２２モル）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液を注意
深く３０分間にわたって、内部温度を１０℃未満に維持
しながら加えた。添加を完了したら、その反応を２２℃
まで暖め、１時間撹拌した。固体を濾去し、残りの濾液
を真空下で濃縮して、粗製標題化合物（３７．１ｇ，１
０３％）を粗製黄色ガムとして与えた。
【００９０】
【化２６】
【００９１】（１ｋ）２−エトキシ−５−（４−エチル
−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル（化
合物VIIＡ Ｘ＝ＯＥｔ） ２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスル
ホニル）ニコチン酸エチル（VIIIＡ）（３６．１ｇ，
０．１モル）のエタノール（１８０ｍＬ）中溶液を、撹
拌しながら１０℃まで冷却した。ナトリウムエトキシド
（１０．２ｇ，０．１５モル）を、温度を２０℃未満に
維持しながら少量ずつ加えた。次に、その反応混合物を
周囲温度で１８時間撹拌した。沈殿を濾去し、濾液に水
（１８０ｍＬ）を加えた。次に、その濾液を４０℃まで
１時間加熱した。次に、エタノール（１８０ｍＬ）を大
気圧で留去し、残りの水溶液を周囲温度まで冷却させ
た。次に、沈殿した生成物を濾去し、水で洗浄し、真空
下において５０℃で乾燥させて、標題化合物（１２．６
ｇ，３４％）を淡褐色固体として与えた。融点６６〜６
８℃。
−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エチル（化
合物VIIＡ Ｘ＝ＯＥｔ） ２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスル
ホニル）ニコチン酸エチル（VIIIＡ）（３６．１ｇ，
０．１モル）のエタノール（１８０ｍＬ）中溶液を、撹
拌しながら１０℃まで冷却した。ナトリウムエトキシド
（１０．２ｇ，０．１５モル）を、温度を２０℃未満に
維持しながら少量ずつ加えた。次に、その反応混合物を
周囲温度で１８時間撹拌した。沈殿を濾去し、濾液に水
（１８０ｍＬ）を加えた。次に、その濾液を４０℃まで
１時間加熱した。次に、エタノール（１８０ｍＬ）を大
気圧で留去し、残りの水溶液を周囲温度まで冷却させ
た。次に、沈殿した生成物を濾去し、水で洗浄し、真空
下において５０℃で乾燥させて、標題化合物（１２．６
ｇ，３４％）を淡褐色固体として与えた。融点６６〜６
８℃。
【００９２】
【化２７】
【００９３】（１ｌ）２−エトキシ−５−（４−エチル
−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸（化合物VI
Ａ；Ｘ＝ＯＥｔ） ２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルス
ルホニル）ニコチン酸エチル（VIIＡ）（１０．２ｇ，
０．０２７５モル）を、トルエン（５０ｍＬ）中に溶解
させ、水酸化ナトリウム（１．１ｇ，０．０２７５モ
ル）の水（２０ｍＬ）中溶液をそれに加えた。次に、こ
の二相混合物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。水性相
を分離除去し、濃塩酸の添加によってｐＨ＝５．６に調
整した。沈殿した生成物を、１５分間氷冷しながらスラ
リーにし、濾過し、水で洗浄し、真空下において５０℃
で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として与
えた。融点２０６〜２０７℃。
−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸（化合物VI
Ａ；Ｘ＝ＯＥｔ） ２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルス
ルホニル）ニコチン酸エチル（VIIＡ）（１０．２ｇ，
０．０２７５モル）を、トルエン（５０ｍＬ）中に溶解
させ、水酸化ナトリウム（１．１ｇ，０．０２７５モ
ル）の水（２０ｍＬ）中溶液をそれに加えた。次に、こ
の二相混合物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。水性相
を分離除去し、濃塩酸の添加によってｐＨ＝５．６に調
整した。沈殿した生成物を、１５分間氷冷しながらスラ
リーにし、濾過し、水で洗浄し、真空下において５０℃
で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として与
えた。融点２０６〜２０７℃。
【００９４】
【化２８】
【００９５】この工程（１ｌ）は、ＰＣＴ／ＩＢ９９／
００５１９号（本明細書中に援用される）の製造例２３
に既に示されおり、得られる収率は８８％である。 （１ｍ）Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−
（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジ
ニルスルホニル）ニコチンアミド（化合物IIIＡ；Ｘ＝
ＯＥｔ） ２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルス
ルホニル）ニコチン酸（VIＡ）（０．８７５Ｋｇ，２．
５５モル）、続いて酢酸エチル（７Ｌ，８ｍｌ／ｇ）を
反応容器に入れ、２ｍｌ／ｇを大気圧で留去して、その
反応系を確実に乾燥させた。そのスラリーを窒素雰囲気
下において室温まで冷却し、カルボニルジイミダゾール
（０．４３Ｋｇ，２．６５モル）を一度に加えた。その
スラリーを３５℃まで加熱し、半時間保持した。その反
応を更に４５〜５０℃まで加熱し、更に半時間保持し
た。次に、その反応を加熱して還流させ、還流しながら
１時間撹拌した。完全なイミダゾリド形成が確認された
ら、その反応を窒素下において４５〜５０℃まで冷却
し、そして４−アミノ−５−エチル−１−（２−ピリジ
ルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（ＶＡ）（０．５９Ｋｇ，２．４２モル）を一度に加え
た後、再度還流させ、更に１ｍｌ／ｇを大気圧で留去し
た。その反応を還流しながら１６時間撹拌した。その反
応を１０〜１５℃まで冷却し、１時間造粒した。その反
応スラリーを濾過し、洗浄し（酢酸エチル）、それを真
空下において５０℃で乾燥させて、標題化合物（１．２
５２Ｋｇ，９０．７％）を白色固体として与えた。融点
１７８〜１７９℃。
００５１９号（本明細書中に援用される）の製造例２３
に既に示されおり、得られる収率は８８％である。 （１ｍ）Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−
（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジ
ニルスルホニル）ニコチンアミド（化合物IIIＡ；Ｘ＝
ＯＥｔ） ２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルス
ルホニル）ニコチン酸（VIＡ）（０．８７５Ｋｇ，２．
５５モル）、続いて酢酸エチル（７Ｌ，８ｍｌ／ｇ）を
反応容器に入れ、２ｍｌ／ｇを大気圧で留去して、その
反応系を確実に乾燥させた。そのスラリーを窒素雰囲気
下において室温まで冷却し、カルボニルジイミダゾール
（０．４３Ｋｇ，２．６５モル）を一度に加えた。その
スラリーを３５℃まで加熱し、半時間保持した。その反
応を更に４５〜５０℃まで加熱し、更に半時間保持し
た。次に、その反応を加熱して還流させ、還流しながら
１時間撹拌した。完全なイミダゾリド形成が確認された
ら、その反応を窒素下において４５〜５０℃まで冷却
し、そして４−アミノ−５−エチル−１−（２−ピリジ
ルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（ＶＡ）（０．５９Ｋｇ，２．４２モル）を一度に加え
た後、再度還流させ、更に１ｍｌ／ｇを大気圧で留去し
た。その反応を還流しながら１６時間撹拌した。その反
応を１０〜１５℃まで冷却し、１時間造粒した。その反
応スラリーを濾過し、洗浄し（酢酸エチル）、それを真
空下において５０℃で乾燥させて、標題化合物（１．２
５２Ｋｇ，９０．７％）を白色固体として与えた。融点
１７８〜１７９℃。
【００９６】
【化２９】
【００９７】（１ｎ）４−｛６−エトキシ−５−［３−
エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピ
リジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−１−エ
チルピペラジン（化合物IIＡ；Ｘ＝ＯＥｔ） カリウムエトキシド溶液（８６ｇ，０．２５モル，エタ
ノール中２４％ｗ／ｗ）を容器に入れ、エタノール（２
３５ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１０．８ｇ）を周囲
状態で反応混合物に加えた。Ｎ−［３−カルバモイル−
５−エチル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル］−２−エトキシ−５−（４−エチル
−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチンアミド（III
Ａ）（７０ｇ，０．１２２モル）をその溶媒混合物に一
度に加え、その反応を周囲状態で撹拌した。その反応混
合物を密封容器中において１２０℃の温度まで暖め、約
５０〜６０p.s.i.の内部圧を生じさせた後、その圧力
を、窒素圧を加えることによって最大８０p.s.i.までに
し、その反応を８時間撹拌した。その反応を８時間後に
冷却し、次に、常圧蒸留下でエタノールを減少させて約
７２０ｍｌ（３ｍｌ／ｇ）の容量にした。酢酸エチル
（８４０ｍｌ）をそのエタノール溶液に加えた後、常圧
蒸留下で１９２０ｍｌ（８ｍｌ／ｇ）の容量まで減少さ
せた。希塩酸水溶液を加えて、反応混合物のｐＨを約ｐ
Ｈ＝１３〜ｐＨ＝８に調整した。これを３０分間にわた
って加えた。その混合物を５分間撹拌し、５０℃まで加
温し、そして相を分離した。水（１４０ｍＬ）を酢酸エ
チル層に加え、撹拌し、５０℃まで加温し、相を分離し
た。酢酸エチル相を５０℃から０〜５℃まで２時間にわ
たって冷却し、更に１時間撹拌し、固体を濾去し、酢酸
エチル（３）を用いて０〜５℃で洗浄し、真空下におい
て６０℃で乾燥させて、標題化合物（８３％）を白色固
体として与えた。融点１７８〜１８０℃。
エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピ
リジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−１−エ
チルピペラジン（化合物IIＡ；Ｘ＝ＯＥｔ） カリウムエトキシド溶液（８６ｇ，０．２５モル，エタ
ノール中２４％ｗ／ｗ）を容器に入れ、エタノール（２
３５ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１０．８ｇ）を周囲
状態で反応混合物に加えた。Ｎ−［３−カルバモイル−
５−エチル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル］−２−エトキシ−５−（４−エチル
−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチンアミド（III
Ａ）（７０ｇ，０．１２２モル）をその溶媒混合物に一
度に加え、その反応を周囲状態で撹拌した。その反応混
合物を密封容器中において１２０℃の温度まで暖め、約
５０〜６０p.s.i.の内部圧を生じさせた後、その圧力
を、窒素圧を加えることによって最大８０p.s.i.までに
し、その反応を８時間撹拌した。その反応を８時間後に
冷却し、次に、常圧蒸留下でエタノールを減少させて約
７２０ｍｌ（３ｍｌ／ｇ）の容量にした。酢酸エチル
（８４０ｍｌ）をそのエタノール溶液に加えた後、常圧
蒸留下で１９２０ｍｌ（８ｍｌ／ｇ）の容量まで減少さ
せた。希塩酸水溶液を加えて、反応混合物のｐＨを約ｐ
Ｈ＝１３〜ｐＨ＝８に調整した。これを３０分間にわた
って加えた。その混合物を５分間撹拌し、５０℃まで加
温し、そして相を分離した。水（１４０ｍＬ）を酢酸エ
チル層に加え、撹拌し、５０℃まで加温し、相を分離し
た。酢酸エチル相を５０℃から０〜５℃まで２時間にわ
たって冷却し、更に１時間撹拌し、固体を濾去し、酢酸
エチル（３）を用いて０〜５℃で洗浄し、真空下におい
て６０℃で乾燥させて、標題化合物（８３％）を白色固
体として与えた。融点１７８〜１８０℃。
【００９８】
【化３０】
【００９９】（１ｐ）１−エチル−４−｛５−［３−エ
チル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリ
ジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル］−６−（２−メトキシエトキシ）−３−
ピリジルスルホニル｝ピペラジン（化合物IIＡからの化
合物ＩＡ，Ｘ＝ＯＥｔ） ４−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒ
ドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３
−ピリジルスルホニル｝−１−エチルピペラジン（II
Ａ）（１００ｇ，０．１８モル）を、２−メトキシエタ
ノール（６００ｍＬ）に一度に加え、その反応を周囲状
態で３０分間撹拌して均一な混合物を生じた。その混合
物に、酢酸２−メトキシエチル（４２．８ｇ，０．３６
モル）を加えた。その撹拌された混合物に、カリウムｔ
−ブトキシド（３０．５２ｇ，０．２７モル）を一度に
加え、これにより、２０〜３０℃の発熱を生じたことが
判った。その反応を、一定温度が得られるまで撹拌し
た。その反応混合物を還流温度（１１５〜１２５℃）ま
で加熱し、還流温度で１５分間維持した。還流時の温度
は１２３〜１２５℃であるはずであるが、そうでない場
合、温度が必要な範囲内になるまで溶媒を留去し、この
還流温度を４時間維持した。次に、その反応を６０℃ま
で冷却し、残りの溶媒を真空蒸留下で減少させて３ｍｌ
／ｇの容量にした。その粘稠な溶液を撹拌し、周囲温度
まで冷却した。水（５３３ｍＬ）をその粘稠溶液に加え
且つ撹拌して均一な溶液を生じた。水（２６６ｍＬ）お
よび濃塩酸（２５．８２ｇ）を予め混合し、そして１時
間にわたって加えて、反応混合物のｐＨを約ｐＨ＝１３
〜ｐＨ＝８に調整した。その混合物を周囲温度から０〜
５℃まで冷却し、更に１時間撹拌し、固体を濾去し、水
（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下において６０℃で乾燥
させて、標題化合物（９８．１２ｇ，９２．７％）を白
色固体として与えた。融点１５７〜１５８℃。
チル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリ
ジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル］−６−（２−メトキシエトキシ）−３−
ピリジルスルホニル｝ピペラジン（化合物IIＡからの化
合物ＩＡ，Ｘ＝ＯＥｔ） ４−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒ
ドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３
−ピリジルスルホニル｝−１−エチルピペラジン（II
Ａ）（１００ｇ，０．１８モル）を、２−メトキシエタ
ノール（６００ｍＬ）に一度に加え、その反応を周囲状
態で３０分間撹拌して均一な混合物を生じた。その混合
物に、酢酸２−メトキシエチル（４２．８ｇ，０．３６
モル）を加えた。その撹拌された混合物に、カリウムｔ
−ブトキシド（３０．５２ｇ，０．２７モル）を一度に
加え、これにより、２０〜３０℃の発熱を生じたことが
判った。その反応を、一定温度が得られるまで撹拌し
た。その反応混合物を還流温度（１１５〜１２５℃）ま
で加熱し、還流温度で１５分間維持した。還流時の温度
は１２３〜１２５℃であるはずであるが、そうでない場
合、温度が必要な範囲内になるまで溶媒を留去し、この
還流温度を４時間維持した。次に、その反応を６０℃ま
で冷却し、残りの溶媒を真空蒸留下で減少させて３ｍｌ
／ｇの容量にした。その粘稠な溶液を撹拌し、周囲温度
まで冷却した。水（５３３ｍＬ）をその粘稠溶液に加え
且つ撹拌して均一な溶液を生じた。水（２６６ｍＬ）お
よび濃塩酸（２５．８２ｇ）を予め混合し、そして１時
間にわたって加えて、反応混合物のｐＨを約ｐＨ＝１３
〜ｐＨ＝８に調整した。その混合物を周囲温度から０〜
５℃まで冷却し、更に１時間撹拌し、固体を濾去し、水
（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下において６０℃で乾燥
させて、標題化合物（９８．１２ｇ，９２．７％）を白
色固体として与えた。融点１５７〜１５８℃。
【０１００】
【化３１】
【０１０１】実施例２ Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−ピリ
ジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エ
トキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）ニコチンアミド（化合物IIIＡ，Ｘ＝ＯＥｔ）から
の１−エチル−４−｛５−［３−エチル−６，７−ジヒ
ドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−６
−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジルスルホニ
ル｝ピペラジン（ＩＡ） Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−ピリ
ジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エ
トキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）ニコチンアミド（IIIＡ）（１１．４１ｇ，０．０
２モル）を、窒素下において２−メトキシエタノール
（４５ｍＬ）に一度に加え、その反応を周囲温度で１０
分間撹拌した。次に、ピバル酸エチル（６．５ｇ，０．
０５モル）を、２−メトキシエタノール（５ｍＬ）を用
いて洗浄した。その撹拌された反応混合物に、カリウム
tert−ブトキシド（５．４ｇ，０．０４８モル）を少
量ずつ１０分間にわたって加え、これにより、（２０〜
５０℃の）発熱を生じたことが判った。その反応を、一
定温度が得られるまで撹拌した。その反応混合物は、透
明な淡黄色溶液であった。その反応混合物を還流温度
（１１５〜１２５℃）まで加熱し、還流温度で５時間維
持した。次に、残りの溶媒を真空蒸留下で減少させて２
ｍｌ／ｇの容量にした。その粘稠な溶液を撹拌し、周囲
温度まで冷却した。水（７０ｍＬ，６ｍＬ／ｇ）をその
粘稠溶液に加え且つ撹拌して均一な溶液を生じた。希塩
酸水溶液を加えて、反応混合物のｐＨを約ｐＨ＝１３〜
ｐＨ＝８に調整した。これは、１時間にわたって徐々に
加えられた。沈殿した生成物懸濁液を氷冷し、１時間造
粒し、濾過し、水で洗浄し、真空下において５０℃で乾
燥させて、標題化合物（９．７ｇ，８３．３％）を白色
固体として与えた。融点１５７〜１５８℃。
ジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エ
トキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）ニコチンアミド（化合物IIIＡ，Ｘ＝ＯＥｔ）から
の１−エチル−４−｛５−［３−エチル−６，７−ジヒ
ドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−６
−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジルスルホニ
ル｝ピペラジン（ＩＡ） Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−ピリ
ジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エ
トキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）ニコチンアミド（IIIＡ）（１１．４１ｇ，０．０
２モル）を、窒素下において２−メトキシエタノール
（４５ｍＬ）に一度に加え、その反応を周囲温度で１０
分間撹拌した。次に、ピバル酸エチル（６．５ｇ，０．
０５モル）を、２−メトキシエタノール（５ｍＬ）を用
いて洗浄した。その撹拌された反応混合物に、カリウム
tert−ブトキシド（５．４ｇ，０．０４８モル）を少
量ずつ１０分間にわたって加え、これにより、（２０〜
５０℃の）発熱を生じたことが判った。その反応を、一
定温度が得られるまで撹拌した。その反応混合物は、透
明な淡黄色溶液であった。その反応混合物を還流温度
（１１５〜１２５℃）まで加熱し、還流温度で５時間維
持した。次に、残りの溶媒を真空蒸留下で減少させて２
ｍｌ／ｇの容量にした。その粘稠な溶液を撹拌し、周囲
温度まで冷却した。水（７０ｍＬ，６ｍＬ／ｇ）をその
粘稠溶液に加え且つ撹拌して均一な溶液を生じた。希塩
酸水溶液を加えて、反応混合物のｐＨを約ｐＨ＝１３〜
ｐＨ＝８に調整した。これは、１時間にわたって徐々に
加えられた。沈殿した生成物懸濁液を氷冷し、１時間造
粒し、濾過し、水で洗浄し、真空下において５０℃で乾
燥させて、標題化合物（９．７ｇ，８３．３％）を白色
固体として与えた。融点１５７〜１５８℃。
【０１０２】
【化３２】
【０１０３】上の反応は、別の水酸化物捕捉剤を用いて
繰り返すこともできると考えられる。ピバル酸エチル
（２．５モル当量）を、酢酸２−メトキシエチル（２．
５モル当量）またはピバル酸２−メトキシ（２．５モル
当量）に置き換えた場合、得られた収率はそれぞれ７
６．３％および８４．８％であった。
繰り返すこともできると考えられる。ピバル酸エチル
（２．５モル当量）を、酢酸２−メトキシエチル（２．
５モル当量）またはピバル酸２−メトキシ（２．５モル
当量）に置き換えた場合、得られた収率はそれぞれ７
６．３％および８４．８％であった。
【０１０４】実施例３ Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−ピリ
ジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エ
トキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）ニコチンアミド（化合物IIIＡ，Ｘ＝ＯＥｔ）から
の１−エチル−４−｛５−［３−エチル−６，７−ジヒ
ドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−６
−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジルスルホニ
ル｝ピペラジン（ＩＡ） Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−ピリ
ジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エ
トキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）ニコチンアミド（IIIＡ）（５００ｇ，０．８７６
モル）を、窒素下において２−メトキシエタノール
（２．５Ｌ，５ｍＬ／ｇ）に一度に加え、その反応を周
囲温度で１０分間撹拌した。その撹拌された反応混合物
に、カリウムtert−ブトキシド（２３６ｇ，２．１０３
モル）を少量ずつ１０分間にわたって加え、これによ
り、（２０〜５０℃の）発熱を生じたことが判った。そ
の反応を、一定温度が得られるまで撹拌した。その反応
混合物は、透明な淡黄色溶液であった。次に、ピバル酸
エチル（２８５ｇ，２．１９０モル）を、２−メトキシ
エタノール（０．３Ｌ）を用いて洗浄した。その反応混
合物を還流温度（１１５〜１２５℃）まで加熱し、還流
温度で６時間維持した。次に、残りの溶媒を真空蒸留下
で減少させて２ｍｌ／ｇの容量にした。その粘稠な溶液
を撹拌し、周囲温度まで冷却した。水（３Ｌ，６ｍＬ／
ｇ）をその粘稠溶液に加え且つ撹拌して均一な溶液を生
じた。希塩酸水溶液を加えて、反応混合物のｐＨを約ｐ
Ｈ＝１３〜ｐＨ＝８に調整した。これは、１時間にわた
って徐々に加えられた。次に、メチルイソブチルケトン
（３Ｌ）を加え、その混合物を５５℃まで加熱した。下
方水性層を分離除去し、残りの有機層を温水（５００ｍ
Ｌ）で洗浄した。その有機層を取り、真空下において１
Ｌを蒸留除去した。残りの溶液を５０℃まで冷却し、得
られた沈殿を１時間造粒し、濾過し、メチルイソブチル
ケトン（１Ｌ）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥
させて、標題化合物（４００．３ｇ，７８．４％）を白
色固体として与えた。融点１５７〜１５８℃。
ジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エ
トキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）ニコチンアミド（化合物IIIＡ，Ｘ＝ＯＥｔ）から
の１−エチル−４−｛５−［３−エチル−６，７−ジヒ
ドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−６
−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジルスルホニ
ル｝ピペラジン（ＩＡ） Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−ピリ
ジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−エ
トキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）ニコチンアミド（IIIＡ）（５００ｇ，０．８７６
モル）を、窒素下において２−メトキシエタノール
（２．５Ｌ，５ｍＬ／ｇ）に一度に加え、その反応を周
囲温度で１０分間撹拌した。その撹拌された反応混合物
に、カリウムtert−ブトキシド（２３６ｇ，２．１０３
モル）を少量ずつ１０分間にわたって加え、これによ
り、（２０〜５０℃の）発熱を生じたことが判った。そ
の反応を、一定温度が得られるまで撹拌した。その反応
混合物は、透明な淡黄色溶液であった。次に、ピバル酸
エチル（２８５ｇ，２．１９０モル）を、２−メトキシ
エタノール（０．３Ｌ）を用いて洗浄した。その反応混
合物を還流温度（１１５〜１２５℃）まで加熱し、還流
温度で６時間維持した。次に、残りの溶媒を真空蒸留下
で減少させて２ｍｌ／ｇの容量にした。その粘稠な溶液
を撹拌し、周囲温度まで冷却した。水（３Ｌ，６ｍＬ／
ｇ）をその粘稠溶液に加え且つ撹拌して均一な溶液を生
じた。希塩酸水溶液を加えて、反応混合物のｐＨを約ｐ
Ｈ＝１３〜ｐＨ＝８に調整した。これは、１時間にわた
って徐々に加えられた。次に、メチルイソブチルケトン
（３Ｌ）を加え、その混合物を５５℃まで加熱した。下
方水性層を分離除去し、残りの有機層を温水（５００ｍ
Ｌ）で洗浄した。その有機層を取り、真空下において１
Ｌを蒸留除去した。残りの溶液を５０℃まで冷却し、得
られた沈殿を１時間造粒し、濾過し、メチルイソブチル
ケトン（１Ｌ）で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥
させて、標題化合物（４００．３ｇ，７８．４％）を白
色固体として与えた。融点１５７〜１５８℃。
【０１０５】
【化３３】
【０１０６】実施例４ ２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルス
ルホニル）ニコチン酸（化合物VIＡ）−２−ヒドロキシ
−５−スルホニコチン酸エチル（化合物ＸＡ，Ｘ＝ＯＥ
ｔ）からのトルエン中の短縮法 本発明の特に好ましい実施態様において、化合物ＸＡ
を、短縮法により、商業的に入手可能な出発物質から化
合物ＩＡを形成する全段階数を更に減少させることによ
って形成する。
ルホニル）ニコチン酸（化合物VIＡ）−２−ヒドロキシ
−５−スルホニコチン酸エチル（化合物ＸＡ，Ｘ＝ＯＥ
ｔ）からのトルエン中の短縮法 本発明の特に好ましい実施態様において、化合物ＸＡ
を、短縮法により、商業的に入手可能な出発物質から化
合物ＩＡを形成する全段階数を更に減少させることによ
って形成する。
【０１０７】２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エ
チル（ＸＡ）（４４１．５ｇ，１．７９モル）を、トル
エン（１．７７Ｌ）中に溶解させた後、塩化チオニル
（１．０６Ｋｇ，８．９３モル）およびジメチルホルム
アミド（７１．３ｍＬ）を加えた。次に、その撹拌され
た懸濁液を加熱して３時間還流させて、黄色溶液を生じ
た。次に、塩化チオニル（２．８７Ｌ）を蒸留し、トル
エン（２．１５Ｌ）との連続置換を行った。次に、その
淡黄色溶液を１０℃まで冷却し、そしてＮ−エチルピペ
ラジン（１９８．９ｇ，１．６６モル）およびトリエチ
ルアミン（３９２．２ｇ，３．８８モル）のトルエン
（７００ｍＬ）中撹拌溶液を、その反応混合物を１０℃
未満に維持しながら９０分間にわたって滴加した。その
反応を周囲温度で１８時間撹拌後、水（２ｘ７００ｍ
Ｌ）およびブライン（２ｘ３５０ｍＬ）で洗浄した。ト
ルエン相を１７５０ｍＬ留去し、それを乾燥トルエン
（１７５０ｍＬ）によって連続的に交換することによっ
て共沸乾燥させた。残った褐色溶液を１０℃まで冷却
し、ナトリウムエトキシド（１７８．０ｇ）を、１０℃
未満に温度を維持しながら少量ずつ加えた。次に、その
反応を１０℃で１時間撹拌後、周囲温度まで暖め、１８
時間撹拌した。次に、水（１．５Ｌ）中に溶解した水酸
化ナトリウム（３４．９ｇ）をそのトルエン混合物に加
え、その２相混合物を４０℃で１８時間激しく撹拌し
た。周囲温度まで冷却したら、水性相を分離除去した。
これに、濃塩酸をｐＨ＝３まで加えて淡褐色固体を沈殿
させ、それを氷冷しながら２時間造粒した。沈殿を濾過
し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下において５０℃
で乾燥させて、標題化合物（３３８．４ｇ，５７．４
％）をオフホワイト固体として与えた。融点２０６〜２
０７℃。
チル（ＸＡ）（４４１．５ｇ，１．７９モル）を、トル
エン（１．７７Ｌ）中に溶解させた後、塩化チオニル
（１．０６Ｋｇ，８．９３モル）およびジメチルホルム
アミド（７１．３ｍＬ）を加えた。次に、その撹拌され
た懸濁液を加熱して３時間還流させて、黄色溶液を生じ
た。次に、塩化チオニル（２．８７Ｌ）を蒸留し、トル
エン（２．１５Ｌ）との連続置換を行った。次に、その
淡黄色溶液を１０℃まで冷却し、そしてＮ−エチルピペ
ラジン（１９８．９ｇ，１．６６モル）およびトリエチ
ルアミン（３９２．２ｇ，３．８８モル）のトルエン
（７００ｍＬ）中撹拌溶液を、その反応混合物を１０℃
未満に維持しながら９０分間にわたって滴加した。その
反応を周囲温度で１８時間撹拌後、水（２ｘ７００ｍ
Ｌ）およびブライン（２ｘ３５０ｍＬ）で洗浄した。ト
ルエン相を１７５０ｍＬ留去し、それを乾燥トルエン
（１７５０ｍＬ）によって連続的に交換することによっ
て共沸乾燥させた。残った褐色溶液を１０℃まで冷却
し、ナトリウムエトキシド（１７８．０ｇ）を、１０℃
未満に温度を維持しながら少量ずつ加えた。次に、その
反応を１０℃で１時間撹拌後、周囲温度まで暖め、１８
時間撹拌した。次に、水（１．５Ｌ）中に溶解した水酸
化ナトリウム（３４．９ｇ）をそのトルエン混合物に加
え、その２相混合物を４０℃で１８時間激しく撹拌し
た。周囲温度まで冷却したら、水性相を分離除去した。
これに、濃塩酸をｐＨ＝３まで加えて淡褐色固体を沈殿
させ、それを氷冷しながら２時間造粒した。沈殿を濾過
し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下において５０℃
で乾燥させて、標題化合物（３３８．４ｇ，５７．４
％）をオフホワイト固体として与えた。融点２０６〜２
０７℃。
【０１０８】
【化３４】
【０１０９】実施例５ （５ａ）Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−
（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）−２−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアミド
（化合物IVＡ） ５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）−２
−（２−メトキシ）ニコチン酸（３７．３ｇ，０．１モ
ル）を、ＰＣＴ／ＩＢ／００５１９号の製造例２９の遊
離塩基から製造し、反応容器に入れ、続いて酢酸エチル
（７Ｌ，８ｍｌ／ｇ）を入れ、そして２ｍｌ／ｇの酢酸
エチルを大気圧で留去して、その反応系を確実に乾燥さ
せた。そのスラリーを窒素雰囲気下において室温まで冷
却し、カルボニルジイミダゾール（１６．８７ｇ，０．
１０４モル）を一度に加えた。そのスラリーを３５℃ま
で加熱し、３０分間保持した。その反応を更に４５〜５
０℃まで加熱し、更に３０分間保持した。次に、その反
応を加熱して還流させ、還流しながら１時間撹拌した。
完全なイミダゾリド形成が確認されたら、その反応を窒
素下において４０〜４３℃まで冷却し、そして４−アミ
ノ−５−エチル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−３−カルボキサミド（ＰＣＴ／ＩＢ９９／
００５１９号の製造例４０；０．５９Ｋｇ，２．４２モ
ル）を一度に加えた後、再度還流させ、更に１ｍｌ／ｇ
を大気圧で留去した。その反応を還流しながら２０時間
撹拌した。その反応を蒸発させて油状物を生じ、それを
一晩放置して結晶化させた。得られた固体を５ｍｌ／ｇ
のジクロロメタン中に溶解させ、５ｍｌ／ｇの水で洗浄
した。有機層を蒸発させて、標題化合物（４２ｇ，７０
％収率）を白色結晶性固体として生じた。融点１４５〜
１４８℃。
（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニ
ル）−２−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアミド
（化合物IVＡ） ５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）−２
−（２−メトキシ）ニコチン酸（３７．３ｇ，０．１モ
ル）を、ＰＣＴ／ＩＢ／００５１９号の製造例２９の遊
離塩基から製造し、反応容器に入れ、続いて酢酸エチル
（７Ｌ，８ｍｌ／ｇ）を入れ、そして２ｍｌ／ｇの酢酸
エチルを大気圧で留去して、その反応系を確実に乾燥さ
せた。そのスラリーを窒素雰囲気下において室温まで冷
却し、カルボニルジイミダゾール（１６．８７ｇ，０．
１０４モル）を一度に加えた。そのスラリーを３５℃ま
で加熱し、３０分間保持した。その反応を更に４５〜５
０℃まで加熱し、更に３０分間保持した。次に、その反
応を加熱して還流させ、還流しながら１時間撹拌した。
完全なイミダゾリド形成が確認されたら、その反応を窒
素下において４０〜４３℃まで冷却し、そして４−アミ
ノ−５−エチル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−３−カルボキサミド（ＰＣＴ／ＩＢ９９／
００５１９号の製造例４０；０．５９Ｋｇ，２．４２モ
ル）を一度に加えた後、再度還流させ、更に１ｍｌ／ｇ
を大気圧で留去した。その反応を還流しながら２０時間
撹拌した。その反応を蒸発させて油状物を生じ、それを
一晩放置して結晶化させた。得られた固体を５ｍｌ／ｇ
のジクロロメタン中に溶解させ、５ｍｌ／ｇの水で洗浄
した。有機層を蒸発させて、標題化合物（４２ｇ，７０
％収率）を白色結晶性固体として生じた。融点１４５〜
１４８℃。
【０１１０】
【化３５】
【０１１１】（５ｂ）１−エチル−４−｛５−［３−エ
チル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリ
ジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル］−１，２−ジヒドロ−６−（２−メトキ
シエトキシ）−３−ピリジルスルホニル｝ピペラジン
（化合物ＩＡ） Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−ピリ
ジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−
（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）−２−
（２−メトキシエトキシ）ニコチンアミド（４．１ｇ，
６．８ミリモル）、続いて３−メチル−３−ペンタノー
ル（２１ｍｌ，５ｍｌ／ｇ）、カリウム ｔ−ブトキシ
ド（１．５ｇ，１３．６ミリモル）およびピバル酸メト
キシエチル（２．１８ｇ，１３．６ミリモル）を、その
順序で入れて溶液を形成した後、加熱して還流させた。
２０時間還流後、液体クロマトグラフィー試料により、
７０％の標題化合物が形成されたことが示された（ＬＣ
ＭＳによって示された標題化合物の対照標準と一致す
る）（実測値：５８２．９６，１００％Ｃ27Ｈ34Ｎ8Ｏ5
Ｓの理論値５８２．６９）。
チル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリ
ジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル］−１，２−ジヒドロ−６−（２−メトキ
シエトキシ）−３−ピリジルスルホニル｝ピペラジン
（化合物ＩＡ） Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−ピリ
ジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−
（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）−２−
（２−メトキシエトキシ）ニコチンアミド（４．１ｇ，
６．８ミリモル）、続いて３−メチル−３−ペンタノー
ル（２１ｍｌ，５ｍｌ／ｇ）、カリウム ｔ−ブトキシ
ド（１．５ｇ，１３．６ミリモル）およびピバル酸メト
キシエチル（２．１８ｇ，１３．６ミリモル）を、その
順序で入れて溶液を形成した後、加熱して還流させた。
２０時間還流後、液体クロマトグラフィー試料により、
７０％の標題化合物が形成されたことが示された（ＬＣ
ＭＳによって示された標題化合物の対照標準と一致す
る）（実測値：５８２．９６，１００％Ｃ27Ｈ34Ｎ8Ｏ5
Ｓの理論値５８２．６９）。
【０１１２】実施例６ （６ａ）５−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−
ピラゾール−３−カルボキサミド ３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カル
ボキサミド（１００ｇ，０．５４モル）の室温のアセト
ン（１Ｌ）中のスラリーを、水（０．７Ｌ）中の炭酸カ
リウム（１５０ｇ，１．０８モル）を用いて処理して、
黄色溶液を形成させた。次に、その溶液を、ヨウ化メチ
ル（３７ｍｌ，０．５８モル）を用いて処理し、その反
応を約４８時間撹拌させた。その反応を濾過し、液状物
を分離して、水性層を棄て且つ有機相を濃縮して固体を
沈殿させた。そのスラリーを冷却し、造粒し、濾過し、
アセトン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真
空下で乾燥させて、白色固体、４７．５ｇ、３９％を生
じた。融点＝１８８℃。
ピラゾール−３−カルボキサミド ３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カル
ボキサミド（１００ｇ，０．５４モル）の室温のアセト
ン（１Ｌ）中のスラリーを、水（０．７Ｌ）中の炭酸カ
リウム（１５０ｇ，１．０８モル）を用いて処理して、
黄色溶液を形成させた。次に、その溶液を、ヨウ化メチ
ル（３７ｍｌ，０．５８モル）を用いて処理し、その反
応を約４８時間撹拌させた。その反応を濾過し、液状物
を分離して、水性層を棄て且つ有機相を濃縮して固体を
沈殿させた。そのスラリーを冷却し、造粒し、濾過し、
アセトン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真
空下で乾燥させて、白色固体、４７．５ｇ、３９％を生
じた。融点＝１８８℃。
【０１１３】
【化３６】
【０１１４】（６ｂ）４−アミノ−５−エチル−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物
ＶＢ） ５−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボキサミド（１．０Ｋｇ，５．０５モル）
を、（１５Ｌ）ＩＭＳに加え、その混合物を、５％Ｐｄ
／Ｃ（１５％ｗ／ｗ）上において室温、５５p.s.i.で一
晩水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて固体を
生じ、それを、イソプロピルアルコール（７５０ｍＬ）
中でスラリーにし、加熱して還流させ、周囲温度まで冷
却し、濾過し、イソプロピルアルコール（１Ｌ）で洗浄
した。その固体を真空中において一晩乾燥させて、５２
９ｇ、８４．５％のオフホワイト〜桃色固体を生じた。
融点＝１５５℃。
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物
ＶＢ） ５−エチル−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボキサミド（１．０Ｋｇ，５．０５モル）
を、（１５Ｌ）ＩＭＳに加え、その混合物を、５％Ｐｄ
／Ｃ（１５％ｗ／ｗ）上において室温、５５p.s.i.で一
晩水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて固体を
生じ、それを、イソプロピルアルコール（７５０ｍＬ）
中でスラリーにし、加熱して還流させ、周囲温度まで冷
却し、濾過し、イソプロピルアルコール（１Ｌ）で洗浄
した。その固体を真空中において一晩乾燥させて、５２
９ｇ、８４．５％のオフホワイト〜桃色固体を生じた。
融点＝１５５℃。
【０１１５】
【化３７】
【０１１６】（６ｃ）Ｎ−（３−カルバモイル−５−エ
チル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２
−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスル
ホニル）ニコチンアミド（化合物IIIＢ） ２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルス
ルホニル）ニコチン酸（１７．３ｇ，０．０５モル）を
反応容器に入れ、続いて酢酸エチル（１３７ｍＬ）を入
れ、そして２ｍｌ／ｇを大気圧で留去して、その系を確
実に乾燥させた。そのスラリーを窒素雰囲気下において
室温まで冷却し、１，１−カルボニルジイミダゾール
（８．５１ｇ，５２．０ミリモル）を一度に加えた。そ
のスラリーを３５℃まで加熱し、半時間保持した。その
反応を４５〜５０℃まで加熱し、更に３０分間保持し
た。次に、その反応を加熱して還流させ、還流しながら
０．５時間撹拌した。完全なイミダゾリド形成が確認さ
れたら、その反応を窒素下において４０〜４３℃まで冷
却し、そして４−アミノ−５−エチル−１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７．９８ｇ，４
７．５ミリモル）を一度に加えた後、再度還流させた。
更に１ｍｌ／ｇを大気圧で留去した。その反応を還流し
ながら６時間撹拌した。その反応を冷却し、１０〜１５
℃で１時間造粒し、濾過し、１．５ｍＬ／ｇ（酢酸エチ
ル中に２％の水）で洗浄した。固体を真空中において５
０℃で一晩乾燥させて、２１．２ｇ、９０．５％の白色
結晶性固体を与えた。融点＝１８０℃。
チル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２
−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスル
ホニル）ニコチンアミド（化合物IIIＢ） ２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルス
ルホニル）ニコチン酸（１７．３ｇ，０．０５モル）を
反応容器に入れ、続いて酢酸エチル（１３７ｍＬ）を入
れ、そして２ｍｌ／ｇを大気圧で留去して、その系を確
実に乾燥させた。そのスラリーを窒素雰囲気下において
室温まで冷却し、１，１−カルボニルジイミダゾール
（８．５１ｇ，５２．０ミリモル）を一度に加えた。そ
のスラリーを３５℃まで加熱し、半時間保持した。その
反応を４５〜５０℃まで加熱し、更に３０分間保持し
た。次に、その反応を加熱して還流させ、還流しながら
０．５時間撹拌した。完全なイミダゾリド形成が確認さ
れたら、その反応を窒素下において４０〜４３℃まで冷
却し、そして４−アミノ−５−エチル−１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７．９８ｇ，４
７．５ミリモル）を一度に加えた後、再度還流させた。
更に１ｍｌ／ｇを大気圧で留去した。その反応を還流し
ながら６時間撹拌した。その反応を冷却し、１０〜１５
℃で１時間造粒し、濾過し、１．５ｍＬ／ｇ（酢酸エチ
ル中に２％の水）で洗浄した。固体を真空中において５
０℃で一晩乾燥させて、２１．２ｇ、９０．５％の白色
結晶性固体を与えた。融点＝１８０℃。
【０１１７】
【化３８】
【０１１８】（６ｄ）（Ｒ）−１−エチル−４−［３−
（３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−メチル−７−オ
キソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−
５−ピリジルスルホニル］ピペラジンベシレイト塩（化
合物ＩＢ）
（３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−メチル−７−オ
キソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
イル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−
５−ピリジルスルホニル］ピペラジンベシレイト塩（化
合物ＩＢ）
【０１１９】
【化３９】
【０１２０】Ｎ−（３−カルバモイル−５−エチル−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−エトキ
シ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）
ニコチンアミド（２０ｇ，４０．５ミリモル）および
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン（２０
０ｍＬ）を、窒素下の反応容器中において周囲温度で撹
拌した。カリウム tert−ブトキシド（１０．９ｇ，９
７．２ミリモル）を少量ずつ２分間にわたって加えた。
ピバル酸エチル（１５．４ｍＬ，０．１モル）を加え、
その反応を１２０℃まで加熱した。溶媒を連続的に蒸留
し、同時に、追加のピバル酸エチル（０．３モル）およ
び（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンを加
えて、溶媒容量を２００ｍＬで維持した。約９時間後、
反応を周囲温度まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）
で希釈した。６Ｍ ＨＣｌ（水性）を徐々に加えること
によってｐＨを８に調整した。得られた懸濁液に水（２
００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水性相を、ＣＨ
2Ｃｌ2（２ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有
機相を別の容器中に移した。揮発性有機溶媒をストリッ
ピングし、エチルメチルケトン（２００ｍＬ）と置き換
えた後、５０℃で３０分間維持した。この溶液に、ベン
ゼンスルホン酸（７．７ｇ，４８．６ミリモル）をエチ
ルメチルケトン（８０ｍＬ）中の溶液として滴加した。
その反応を８０℃で９０分間撹拌後、エチルメチルケト
ン（２００ｍＬ）を蒸留した。得られたスラリーを周囲
温度まで冷却し、一晩造粒した。濾過、氷冷エチルメチ
ルケトン（５０ｍＬ）を用いた洗浄および真空下の乾燥
により、（Ｒ）−１−エチル−４−［３−（３−エチル
−６，７−ジヒドロ−２−メチル−７−オキソ−２Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−
（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−５−ピリジル
スルホニル］ピペラジンベシレイト塩、２４．０ｇ、７
９％を淡黄色固体として得た。融点＝２１２〜２１４
℃。
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−エトキ
シ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）
ニコチンアミド（２０ｇ，４０．５ミリモル）および
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン（２０
０ｍＬ）を、窒素下の反応容器中において周囲温度で撹
拌した。カリウム tert−ブトキシド（１０．９ｇ，９
７．２ミリモル）を少量ずつ２分間にわたって加えた。
ピバル酸エチル（１５．４ｍＬ，０．１モル）を加え、
その反応を１２０℃まで加熱した。溶媒を連続的に蒸留
し、同時に、追加のピバル酸エチル（０．３モル）およ
び（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンを加
えて、溶媒容量を２００ｍＬで維持した。約９時間後、
反応を周囲温度まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）
で希釈した。６Ｍ ＨＣｌ（水性）を徐々に加えること
によってｐＨを８に調整した。得られた懸濁液に水（２
００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水性相を、ＣＨ
2Ｃｌ2（２ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有
機相を別の容器中に移した。揮発性有機溶媒をストリッ
ピングし、エチルメチルケトン（２００ｍＬ）と置き換
えた後、５０℃で３０分間維持した。この溶液に、ベン
ゼンスルホン酸（７．７ｇ，４８．６ミリモル）をエチ
ルメチルケトン（８０ｍＬ）中の溶液として滴加した。
その反応を８０℃で９０分間撹拌後、エチルメチルケト
ン（２００ｍＬ）を蒸留した。得られたスラリーを周囲
温度まで冷却し、一晩造粒した。濾過、氷冷エチルメチ
ルケトン（５０ｍＬ）を用いた洗浄および真空下の乾燥
により、（Ｒ）−１−エチル−４−［３−（３−エチル
−６，７−ジヒドロ−２−メチル−７−オキソ−２Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−
（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−５−ピリジル
スルホニル］ピペラジンベシレイト塩、２４．０ｇ、７
９％を淡黄色固体として得た。融点＝２１２〜２１４
℃。
【０１２１】
【化４０】
【０１２２】ｍ／ｚ実測値：５１７．９１［Ｍ−
Ｈ］+，（Ｃ23Ｈ33Ｎ7Ｏ5Ｓの理論値５１９．６３，Ｍ
Ｓ中の遊離塩基への塩フラグメント）。 したがって、水酸化物捕捉剤を用いる場合の最終生成物
（ＩＡ）の収率は、極めて良好である。更に、本発明の
好ましい実施態様により、臨床的使用に適した物質を、
直接的に提供することができる。
Ｈ］+，（Ｃ23Ｈ33Ｎ7Ｏ5Ｓの理論値５１９．６３，Ｍ
Ｓ中の遊離塩基への塩フラグメント）。 したがって、水酸化物捕捉剤を用いる場合の最終生成物
（ＩＡ）の収率は、極めて良好である。更に、本発明の
好ましい実施態様により、臨床的使用に適した物質を、
直接的に提供することができる。
【０１２３】更に、本発明により、中間体化合物VIIお
よびVI（より具体的には、VIIＡ、VIＡおよびVIIＢ、VI
Ｂ）を、商業的に入手可能な出発物質（２−ヒドロキシ
ニコチン酸）から、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９号に
おける該当する反応順序よりも良い収率で製造すること
ができる。例えば、化合物VII（式中、ＰおよびＸはＯ
Ｅｔである）は、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９号の製
造例１８において（すなわち、製造例１、３、５、７お
よび１８の反応順序から）１４．５％の収率で形成され
るが、同様の化合物は、本発明によって２３％の収率で
製造される（実施例１ｇ〜１ｋを参照されたい）。より
好ましくは、化合物VIIおよびVIの形成の反応順序の全
部または一部分を、本発明によって一緒に短縮して、な
おより良い収率を与えることができる。したがって、化
合物VI（式中、ＸはＯＥｔである）は、３５％の収率で
製造される（本明細書中の実施例４を参照されたい）。
更に、本発明の反応スキームは、作業するのにより安全
で且つ安価であり、しかも短縮法の場合、工程（および
作業時間）もより少ない。
よびVI（より具体的には、VIIＡ、VIＡおよびVIIＢ、VI
Ｂ）を、商業的に入手可能な出発物質（２−ヒドロキシ
ニコチン酸）から、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９号に
おける該当する反応順序よりも良い収率で製造すること
ができる。例えば、化合物VII（式中、ＰおよびＸはＯ
Ｅｔである）は、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９号の製
造例１８において（すなわち、製造例１、３、５、７お
よび１８の反応順序から）１４．５％の収率で形成され
るが、同様の化合物は、本発明によって２３％の収率で
製造される（実施例１ｇ〜１ｋを参照されたい）。より
好ましくは、化合物VIIおよびVIの形成の反応順序の全
部または一部分を、本発明によって一緒に短縮して、な
おより良い収率を与えることができる。したがって、化
合物VI（式中、ＸはＯＥｔである）は、３５％の収率で
製造される（本明細書中の実施例４を参照されたい）。
更に、本発明の反応スキームは、作業するのにより安全
で且つ安価であり、しかも短縮法の場合、工程（および
作業時間）もより少ない。
【０１２４】好ましい態様において、式（Ｉ）、（Ｉ
Ａ）および（ＩＢ）の化合物は、スキーム１〜３にした
がってニコチン酸から製造される。したがって、本発明
の好ましい態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および
（ＩＢ）の化合物の製造方法であって、２−ヒドロキシ
ニコチン酸またはその塩を、ＳＯ3の存在下の溶媒中で
反応させることによって出発して、式（XI）の化合物を
形成する方法を提供する。
Ａ）および（ＩＢ）の化合物は、スキーム１〜３にした
がってニコチン酸から製造される。したがって、本発明
の好ましい態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および
（ＩＢ）の化合物の製造方法であって、２−ヒドロキシ
ニコチン酸またはその塩を、ＳＯ3の存在下の溶媒中で
反応させることによって出発して、式（XI）の化合物を
形成する方法を提供する。
【０１２５】
【化４１】
【０１２６】
【化４２】
【０１２７】
【化４３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィリップ・チャールズ・レヴェット イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 ジョアンナ・テレサ・ネグリ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 アルバート・ショウ・ウッド イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント
Claims (27)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキルであって、Ｃ3−Ｃ5シ
クロアルキル、ＯＨ、Ｃ 1−Ｃ4アルコキシ、ベンジルオ
キシ、ＮＲ5Ｒ6、フェニル、フラニルおよびピリジニル
より選択される１個または２個の置換基で置換されてい
てよいもの；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；１−（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）ピペリジニル；テトラヒドロフラニルまたは
テトラヒドロピラニルであり、ここにおいて、該Ｃ1−
Ｃ6アルキル基または該Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基は、ハロ
アルキルで置換されていてよく；Ｒ1（ピラゾール環の
どちらかの窒素に結合していることができる）は、Ｃ1
−Ｃ3アルキルであって、フェニル、Ｈｅｔ、またはピ
ペリジニルおよびモルホリニルより選択されるＮ結合複
素環式基で置換されていてよいもの、そしてここにおい
て、該フェニル基は、ハロアルキルまたはハロアルコキ
シで置換されていてよいＣ1−Ｃ4アルキル；またはＣ1
−Ｃ4アルコキシで置換されていてよく；またはハロま
たはＣＮであり；Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキルであり；そし
てＨｅｔは、１個または２個の窒素原子を含有するＣ結
合した６員複素環式基であってそのモノ−Ｎ−オキシド
の形であってよいもの、または２個または３個の窒素原
子を含有するＣ結合した５員複素環式基であり、ここに
おいて、該複素環式基はどちらも、Ｃ1−Ｃ4アルキル若
しくはＣ1−Ｃ4アルコキシまたはＮＨＲ7（式中、Ｒ
7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルカノイ
ルである）で置換されていてよく；Ｒ3およびＲ4は、そ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、４−Ｒ8
−ピペラジニル基であって、１個または２個のＣ1−Ｃ4
アルキル基で置換されていてよく且つその４−Ｎ−オキ
シドの形であってよいものを形成し；Ｒ5およびＲ6は、
それぞれ独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ4アルキルであって
Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシで置
換されていてよいものより選択され、またはそれらが結
合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基
を形成し；Ｒ8は、Ｈ；Ｃ1−Ｃ4アルキルであって、Ｏ
Ｈ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで置
換されていてよいフェニル、ベンゾジオキソリルおよび
ベンゾジオキサニルより選択される１個または２個の置
換基で置換されていてよいもの；Ｃ3−Ｃ6アルケニル；
ピリジニルまたはピリミジニルである］を有する化合物
の製造方法であって、 式（II）、（III）または（IV）（式中、Ｘは脱離基で
あり、Ｒ1〜Ｒ4は上に定義の通りである）を有する化合
物を、-ＯＲおよび水酸化物捕捉剤の存在下において反
応させること、または式（IV）の化合物の場合、補助塩
基および水酸化物捕捉剤の存在下において（すなわち、
-ＯＲは該補助塩基で置換されている）反応させること
を含む上記方法。 【化２】 - 【請求項２】 式（ＩＡ）および（ＩＢ） 【化３】 を有する化合物の製造に関して、それぞれ、式（II
Ａ）、（IIIＣ）または（IVＡ）および（IIＢ）、（III
Ｂ）または（IVＢ） 【化４】 【化５】 を有する化合物を、-ＯＲおよび水酸化物捕捉剤の存在
下において反応させること、或いは、式（IVＡ）および
（IVＢ）の化合物の場合、-ＯＲおよび補助塩基の存在
下において反応させることを含み、ここにおいて、化合
物（ＩＡ）の形成の場合、ＯＲはＣＨ3Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ
−であり、化合物（ＩＢ）の形成の場合、ＯＲは（Ｒ）
−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−であり、そしてここ
において、式（IIＡ）〜（IVＡ）および式（IIＢ）〜
（IVＢ）中のＸは脱離基である請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 水酸化物捕捉剤がエステルである請求項
１または請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 水酸化物捕捉剤が、式 ＴＯＣ（Ｏ）Ｗ （式中、ＯＴは、ＯＲまたは、嵩高アルコール若しくは
非求核性アルコールの残基であり、またはＴＯＨは、反
応中に共沸除去されうるアルコールであり；そしてＣ
（Ｏ）Ｗはカルボン酸の残基である）を有するエステル
である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 Ｘが、アリールスルホニルオキシ、Ｃ1
−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、ニトロまたはハロで
置換されたベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ1−Ｃ4ペルフ
ルオロアルキルスルホニルオキシ、置換されていてよい
アロイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルカノイルオ
キシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、ハロ；ジアゾニウ
ム；Ｃ1−Ｃ4第一および第二アルコキシ、オキソニウ
ム、ペルクロリルオキシ、第四アンモニウムＣ1−Ｃ4ア
ルキルスルホニルオキシ、ハロスルホニルオキシ、ハロ
ニウムおよびジアリールスルホニルアミノから成る群よ
り選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項６】 ＸがＣ1-6アルコキシである請求項５に
記載の方法。 - 【請求項７】 -ＯＲが補助塩基と一緒に存在する請求
項１〜６のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 補助塩基が、立体障害がある塩基、金属
水素化物、金属酸化物、金属炭酸塩および金属重炭酸塩
から成る群より選択される請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 立体障害がある塩基が、立体障害がある
アルコールまたはアミンの金属塩である請求項８に記載
の方法。 - 【請求項１０】 反応を、不活性溶媒若しくはＲＯＨま
たは両方の混合物中で行う請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 溶媒が、ＲＯＨ、第二または第三Ｃ4
−Ｃ12アルカノール、Ｃ3−Ｃ12シクロアルカノール、
第三Ｃ4−Ｃ12シクロアルカノール、第二または第三
（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）Ｃ2−Ｃ6アルカノール、Ｃ
3−Ｃ9アルカノン、１，２−ジメトキシエタン、１，２
−ジエトキシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリジンおよび
それらの混合物から成る群より選択される請求項１０に
記載の方法。 - 【請求項１２】 溶媒がＲＯＨである請求項１１に記載
の方法。 - 【請求項１３】 化合物（ＩＡ）を、化合物（IIＡ）ま
たは（IIIＡ）と、 （ａ）場合により、不活性溶媒中および前記捕捉剤の存
在下における２−メトキシエタノールおよび補助塩基と
の；または（ｂ）２−メトキシエタノール若しくは不活
性溶媒または両方中の前記捕捉剤の存在下におけるＺＯ
（ＣＨ2）2ＯＣＨ3および補助塩基との；または（ｃ）
前記捕捉剤の存在下におけるＺＯ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3お
よび２−メトキシエタノール若しくは不活性溶媒または
両方との反応によって形成し、そしてここにおいてＺが
金属である請求項２〜１２のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１４】 化合物（ＩＢ）を、化合物（IIＢ）ま
たは（IIIＢ）と、 （ａ）場合により、不活性溶媒中および前記捕捉剤の存
在下における（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ
および補助塩基との；または（ｂ）（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣ
Ｈ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ若しくは不活性溶媒または両方中
の前記捕捉剤の存在下における（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＯＺおよび補助塩基との；または（ｃ）前
記捕捉剤の存在下における（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ
（ＣＨ3）ＯＺおよび（Ｒ）−ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＯＨ若しくは不活性溶媒または両方との反応によ
って形成し、そしてここにおいてＺが金属である請求項
２〜１２のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１５】 式（III）の化合物を、式（Ｖ）の化
合物を式（VI）の化合物またはその塩とカップリングさ
せることによって形成する請求項１〜１４のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項１６】 式（VI）の化合物またはその塩を、式
（VII） 【化６】 の化合物から形成する、 （ａ）Ｘが、アリールスルホニルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
キルスルホニルオキシ、Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル
スルホニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1−Ｃ4ペルフル
オロアルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキ
シ、第四アンモニウムＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキ
シまたはハロスルホニルオキシである式（VI）の化合物
に関して、ＹおよびＶがＯＨである式（VII）の化合物
を、Ｘの適当なスルホニル化剤、アリール化剤またはア
シル化剤の存在下で反応させることを含み； （ｂ）ＸがＣｌである式（VI）の化合物に関して、Ｙが
Ｃｌであり、ＶがＰであり、そしてＰが保護基である式
（VII）の化合物の脱保護剤との反応を含み； （ｃ）Ｘがジアゾニウムである式（VI）の化合物に関し
て、ＹがＮＨ2であり、ＶがＯＨである式（VII）の化合
物を亜硝酸と反応させることを含み； （ｄ）Ｘが（ジアリールスルホニル）アミノである式
（VI）の化合物に関して、Ｙ＝ＮＨ2およびＶ＝ＯＨで
ある式（VII）の化合物を、適当なスルホニル化剤の存
在下で反応させることを含み； （ｅ）Ｘが、Ｃ1-6アルコキシであるＯＲである式（V
I）の化合物に関して、ＶがＰであり、但し、Ｐが保護
基であり、そしてＹがＣ1-6第一または第二アルコキシ
である式（VII）の化合物を脱保護基と反応させること
を含む請求項１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 請求項１６に記載の式（VII）の化合
物の、式（VIII） 【化７】 （式中、ＤはＣｌまたはＢｒであり、そしてＰは保護基
である）を有する化合物からの製造方法であって、 （ａ）ＹがＯＨであり且つＶがＯＨである式（VII）の
化合物に関して、式（VIII）の化合物を、加水分解剤お
よび場合により更に別の脱保護剤と反応させることを含
み、但し、Ｐは該脱保護剤によって脱保護されない； （ｂ）ＹがＮＨ2であり且つＶがＯＨである式（VII）の
化合物に関して、式（VIII）の化合物をアンモニア化剤
と反応させて、ＹがＮＨ2であり且つＶがＰ（保護基）
である式（VII）の中間体化合物を形成することおよび
該中間体（VII）を脱保護剤と反応させることを含み；
そして （ｃ）Ｙが、Ｃ1-6アルコキシであるＯＲであり且つＶ
がＰである式（VII）の化合物に関して、式（VIII）の
化合物を、-ＯＲの存在下で反応させることを含む、上
記方法。 - 【請求項１８】 請求項１７に記載の式（VIII）の化合
物の製造方法であって、式（IX） 【化８】 （式中、ＤおよびＰは、請求項１７に定義の通りであ
る）を有する化合物の、アミンＮＨ（Ｒ3）（Ｒ4）（式
中、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義の通りである）の
存在下における反応を含む上記方法。 - 【請求項１９】 請求項１８に記載の式（IX）の化合物
の製造方法であって、式（Ｘ） 【化９】 （式中、Ｐは、請求項１７に定義の通りである）を有す
る化合物を塩素化剤または臭素化剤と反応させることを
含む上記方法。 - 【請求項２０】 式（Ｘ）の化合物の製造に関する請求
項１９に記載の方法であって、式（XI） 【化１０】 を有する化合物を、カルボン酸上に保護基（Ｐ）を形成
するであろう物質の存在下で反応させることを含む上記
方法。 - 【請求項２１】 式（XI）の化合物の製造に関して、２
−ヒドロキシニコチン酸またはその塩を、ＳＯ3の存在
下の溶媒中で反応させることを含む請求項２０に記載の
方法。 - 【請求項２２】 ＳＯ3が、非プロトン性溶媒中におい
て鉱酸または液体カルボン酸である請求項２１に記載の
方法。 - 【請求項２３】 式（VI）、（VII）および（VIII）
が、それぞれ（VIＡ）、（VIIＡ）および（VIIIＡ） 【化１１】 （式中、ＸはＣ1-6アルコキシであり、ＤおよびＰは、
請求項１６および１７に定義の通りである）であり、そ
して化合物（VIＡ）および（VIIＡ）を、それぞれ請求
項１６（ｅ）および請求項１７（ｃ）にしたがって形成
し、そして化合物（VIIIＡ）を、請求項１８にしたがっ
て、化合物（IX）をＮ−エチルピペラジンまたはその塩
と反応させることによって形成する請求項１６〜２２の
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項２４】 ＸがＯＥｔであり、化合物（VIＡ）
を、化合物（VIIＡ）と脱保護剤との反応によって形成
し、そして化合物（VIIＡ）を、ＯＥｔの存在下におけ
る化合物（VIIIＡ）の反応によって形成する請求項２３
に記載の方法。 - 【請求項２５】 化合物（Ｘ）を、化合物（XI）または
その塩をエタノールと反応させて保護基ＯＥｔを形成す
ることによって形成する請求項２３または請求項２４に
記載の方法。 - 【請求項２６】 （VIＡ）、（VIIＡ）または（VIII
Ａ）の形成における二つまたはそれ以上連続した工程
を、トルエン中で行い且つ中間体を単離することなく単
一短縮工程に一緒に短縮する請求項２３〜２５のいずれ
か１項に記載の方法。 - 【請求項２７】 式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の
化合物の製造に関して、商業的に入手可能な２−ヒドロ
キシニコチン酸またはその塩から出発し、そしてＳＯ3
の存在下の溶媒中で反応させて式（XI）の化合物を形成
することを含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載
の方法であって上記方法。
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| JP2009515924A (ja) * | 2005-11-16 | 2009-04-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｔｈｏｃの新規製造方法 |
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