JPH11116554A - 2,5−ジ置換ピリジンの製造方法 - Google Patents
2,5−ジ置換ピリジンの製造方法Info
- Publication number
- JPH11116554A JPH11116554A JP10231239A JP23123998A JPH11116554A JP H11116554 A JPH11116554 A JP H11116554A JP 10231239 A JP10231239 A JP 10231239A JP 23123998 A JP23123998 A JP 23123998A JP H11116554 A JPH11116554 A JP H11116554A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- isopropylpyridine
- reacting
- methoxyphenoxy
- pyrimidin
- sulfonic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 2,5-disubstituted pyridine Chemical class 0.000 title claims abstract description 84
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- DNJROFGCOSDKIL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-propan-2-ylpyridine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(Cl)N=C1 DNJROFGCOSDKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 7
- WJGKONQJLIXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S)N=C1 WJGKONQJLIXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 6
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IHAJHRVAYWPOPV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C[N+]([O-])=CC=2)N=C1Cl IHAJHRVAYWPOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YMGPPCIQOPLDKE-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 YMGPPCIQOPLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- DTSSCQVCVYZGSI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2,5-dichlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC(N)=C1Cl DTSSCQVCVYZGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VXLYOURCUVQYLN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)N=C1 VXLYOURCUVQYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- HXURYNQXMBRJLU-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 HXURYNQXMBRJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OUCYWJAACMAXQD-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=N1 OUCYWJAACMAXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- JLHJFFRPVCRQOI-UHFFFAOYSA-N COC(C=CC=C1)=C1OC(C(N)=N1)=CN=C1OCCO Chemical compound COC(C=CC=C1)=C1OC(C(N)=N1)=CN=C1OCCO JLHJFFRPVCRQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IONKMFGAXKCLMI-UHFFFAOYSA-N [amino(pyridin-4-yl)methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=NC=C1 IONKMFGAXKCLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- DFGSIFUHAZKRDK-UHFFFAOYSA-N potassium;5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound [K].CC(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 DFGSIFUHAZKRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FNFGGXQSVOJINC-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutanal Chemical compound CC(Cl)CC=O FNFGGXQSVOJINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUACTIIESPYWSI-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylpyridine Chemical compound CC(C)C1=CC=CN=C1 PUACTIIESPYWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHCZQKBHKEGDY-UHFFFAOYSA-N 4-[4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(N2CCOCC2)N=C1Cl CWHCZQKBHKEGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVWOEIXJJCKJT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-yl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(O)N=C(C=2C=CN=CC=2)N=C1O AFVWOEIXJJCKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CAIWPEAIWDQJPQ-UHFFFAOYSA-N COC(C=CC=C1)=C1OC(C(NS(C(C=C1)=NC=C1Cl)(=O)=O)=NC(N1CCOCC1)=N1)=C1Cl Chemical compound COC(C=CC=C1)=C1OC(C(NS(C(C=C1)=NC=C1Cl)(=O)=O)=NC(N1CCOCC1)=N1)=C1Cl CAIWPEAIWDQJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1OC QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- RPTPGIJGLAUYLY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)N2CCOCC2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 RPTPGIJGLAUYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/08—Preparation by ring-closure
- C07D213/09—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles
- C07D213/10—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles from acetaldehyde or cyclic polymers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
り多くの収量で、より少ない反応工程によって製造する
方法を提供する。 【解決手段】 一般式:R1−CH=CH−R2(式中、
R1は低級アルキル基、R2はジ(低級アルキル)アミノ
基又は窒素原子に自由原子価結合を有する5員もしくは
6員−N−複素環基を表す)で示される化合物を、ハロ
アクリロニトリルと反応させて、ハロゲン、シアノ基及
びR2を有するシクロブタン誘導体を得、これを無水条
件下でハロゲン化水素と反応させる、2−ハロ−5−低
級アルキルピリジンの製造方法。
Description
リジンの新規な製造方法に関する。さらに詳しくは、本
発明は、式(I):
を表す)の2−ハロ−5−低級アルキルピリジンの製造
方法に関する。
り、ピリジン−2−イルカルバミン酸2−〔6−(5−
イソプロピルピリジン−2−スルホニルアミノ)−5−
(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリン−4−イ
ルピリミジン−4−イルオキシ〕エチルエステル及び5
−イソプロピルピリジン−2−スルホン酸{6−(2−
ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシフェノキ
シ)−2−〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピ
リジン−4−イル〕ピリミジン−4−イル}アミドのよ
うな化合物が組み込まれているヨーロッパ特許出願公開
第713875号明細書及び国際特許出願公開第96/
19459号明細書に開示されたエンドセリン受容体ア
ンタゴニストの製造に使用できる。2−ハロゲノ−5−
アルキルピリジンの製造方法は、例えば、ヨーロッパ特
許出願公開第584491号明細書及びヨーロッパ特許
出願公開第162464号明細書に開示されている。
2−ハロ−5−低級アルキルピリジンを、より多くの収
量で、かつより少ない反応工程によって得ることができ
る。
(I)の化合物は、 a)式(II): R1−CH=CH−R2 (II) の化合物を、式(III):
素原子に自由原子価結合を有する5員もしくは6員−N
−複素環基であり、R1及びXは、上記定義のとおりで
ある)の化合物を生成させ、(b)該式(IV)の化合物
を、無水条件下でハロゲン化水素と反応させる工程を含
む方法によって、製造することができる。
岐状のC1〜C8アルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ペンチルとその各異性体、ヘキシルとその各異
性体及びオクチルとその各異性体を表す。
臭素原子及びヨウ素原子を含み、臭素原子が好ましく、
塩素原子が特に好ましい。
(I)(式中、R1は、分岐状アルキル基、特にイソプ
ロピルであり、Xは、塩素原子である)の化合物の製造
に関する。
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、
ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチル
アミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルア
ミノ、ブチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、イ
ソプロピルメチルアミノ、ブチルメチルアミノ、ブチル
プロピルアミノ及びブチルイソプロピルアミノである。
好ましいジ(低級アルキル)アミノ基R2は、ジエチル
アミノである。
非置換であり、かつN、O及びSのような追加の複素原
子を含むことができ、該追加のN原子は、低級アルキル
基によって置換されることができる。そのような複素環
基の例は、ピペラジン、ピロール、ピラゾール、イミダ
ゾール、1H−アゼピン、アゼチジン及びアジリジンで
あり、好ましくはピロリジン及びピペリジン、最も好ま
しくはモルホリンである。
は、無水条件の無溶媒で、又は好ましくは溶媒の存在下
で行うことができる。
ゲン化炭化水素、ケトン、ニトリル、エステル、エーテ
ルもしくはアルコール、又はそれらの溶媒の混合物中で
行うことができる。そのような溶媒の例は、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトン、メチ
ルエチルケトン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、
ギ酸低級アルキル、酢酸低級アルキル、プロピオン酸低
級アルキル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び低級
アルキルアルコールである。さらに好ましくは、アルカ
ン酸又はハロゲン酸のような有機又は無機の無水の酸の
存在下における、上記の溶媒又はその混合物である。そ
のような酸の例は、HCl及び特に酢酸である。特に好
ましいものは、酢酸エチル/酢酸の組み合わせであり、
ことのほか酢酸0.01〜1molを含有する酢酸エチル
であり、最も好ましいものは、化合物(III)1mol当た
り酢酸0.03〜0.1molを含有する酢酸エチルであ
る。
水素と反応しない溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素類
もしくはエステル類、又はその混合物中で行うことがで
きる。そのような溶媒の例は、ジクロロメタン、クロロ
ホルム及びジクロロエタン;ならびにギ酸低級アルキ
ル、酢酸低級アルキル及びプロピオン酸低級アルキルで
ある。
使用することによって、溶媒の交換は、本発明による全
工程を通して必要がない。
用する反応物及び溶媒の沸点までの温度で行うことがで
きる。さらに高い温度は、オートクレーブを使用するこ
とにより可能である。
重合阻害剤を使用することは、アクリル化合物の重合を
防ぐために好ましい。
は、無水条件下でガス状HX、好ましくはガス状HBr
で、特に好ましくはガス状HClで処理され、その結
果、直接に(I)への円滑な転換が起きる。この反応
は、上記溶媒中で行われるので、(IV)の生成及び
(I)への変換は、そのことによって、(IV)の単離及
び精製、あるいは取扱中の原材料の付随した損失を避け
るために、単一の反応器で行うことができる。生成物
(I)の精製は、好ましくは蒸留により行われる。
が、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、エ
ステル類、エーテル類、アルコール類又はその混合物か
ら選ばれた無水溶媒中において、無水の酸の存在下で行
われる上記方法に関する。特に好ましいものは、酢酸エ
チルと酢酸の混合物である。
ガス状HBr又はHClとin situで反応する上記方法
もまた好ましい。
岐状低級アルキル基、特にイソプロピルである上記方法
である。
記方法である。
2が、モルホリノである上記方法である。
化合物のエンドセリン受容体アンタゴニストへの変換で
あり、特にヨーロッパ特許出願公開第713875号明
細書及び国際特許出願公開第96/19459号明細書
に開示されたようなエンドセリン受容体アンタゴニス
ト、例えば、ピリジン−2−イル−カルバミン酸2−
〔6−(5−イソプロピルピリジン−2−スルホニルア
ミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホ
リン−4−イルピリミジン−4−イルオキシ〕エチルエ
ステル及び/又は5−イソプロピルピリジン−2−スル
ホン酸{6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−
メトキシフェノキシ)−2−〔2−(1H−テトラゾー
ル−5−イル)ピリジン−4−イル〕ピリミジン−4−
イル}アミド及び/又は5−メチルピリジン−2−スル
ホン酸{6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−
メトキシフェノキシ)−2−〔2−(1H−テトラゾー
ル−5−イル)ピリジン−4−イル〕ピリミジン−4−
イル}アミドである。一般に、この変換は、以下の反応
によって行うことができる:2−ハロピリジンを、硫化
物、水硫化物、チオ炭酸、チオスルホン酸もしくはチオ
リン酸から誘導された適切な硫黄求核剤又はチオ尿素に
よって、2−ピリジンチオールに転換させる。該2−ピ
リジンチオールは、対応するスルホン酸に容易に酸化さ
れ、活性化され、一般的な方法により、アンモニアでス
ルホンアミドに変換される。ハロゲン酸化体の場合に
は、中間体のスルホン酸ハロゲン化物を、アンモニアで
処理して直接スルホンアミドを得る。塩基によるピリジ
ンスルホンアミドの脱プロトン化、及び種々の置換され
た4,6−ジハロピリミジンによるその塩の処理によ
り、ピリジン−2−スルホン酸6−ハロピリミジニル−
4−イルアミドが得られる。これを、塩基の存在下で、
エチレングリコールによって、ピリジン−2−スルホン
酸6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジニル−4−
イルアミドに転換する。続くピリジン−2−カルボニル
アジドとの反応によって、最終生成物である、ピリジン
−2−イルカルバミン酸2−〔6−(ピリジン−2−ス
ルホニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ〕エチル
エステルを生成する(ヨーロッパ特許出願公開第713
875号明細書参照)。
713875号明細書に記載された、活性化された物質
に限定されるものでは決してなく、国際特許出願公開第
96/19459号明細書に記載されたような他のエン
セドリン受容体アンタゴニストの製造に適用できる。
−3−メチルブタ−1−エンを、以下の工程: a)クロロアクリロニトリルと反応させ、 b)ハロゲン化水素を無水条件下で加える、 ことにより、2−クロロ−5−イソプロピルピリジンに
変換する、上記の方法である。
−クロロ−5−イソプロピルピリジンを、さらに以下の
工程に付すことにより、ピリジン−2−イルカルバミン
酸2−〔6−(5−イソプロピルピリジン−2−スルホ
ニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−
モルホリン−4−イルピリミジン−4−イルオキシ〕エ
チルエステルに変換する方法である。 a)チオ尿素と反応させて、5−イソプロピルピリジン
−2−チオールを生成させ、 b)塩素と反応させて、5−イソプロピルピリジン−2
−スルホクロリドを生成させ、 c)水酸化アンモニウムと反応させて、5−イソプロピ
ルピリジン−2−スルホンアミドを生成させ、 d)4,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェノキ
シ)−2−モルホリン−4−イルピリミジンと反応させ
て、5−イソプロピルピリジン−2−スルホン酸6−ク
ロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリ
ン−4−イルピリジン−4−イルアミドを生成させ、 e)エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、5−イソプロピルピリジン−2−スルホン酸
6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシ
フェノキシ)−2−モルホリン−4−イルピリミジン−
4−イルアミドを生成させ、 f)ピリジン−2−カルボニルアジドと反応させて、ピ
リジン−2−イルカルバミン酸2−〔6−(5−イソプ
ロピルピリジン−2−スルホニルアミノ)−5−(2−
メトキシフェノキシ)−2−モルホリン−4−イルピリ
ミジン−4−イルオキシ〕エチルエステルを生成させ
る。
5−イソプロピルピリジンを、さらに以下の工程に付す
ことにより、5−イソプロピルピリジン−2−スルホン
酸{6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メト
キシフェノキシ)−2−〔2−(1H−テトラゾール−
5−イル)ピリジン−4−イル〕ピリミジン−4−イ
ル}アミドに変換する方法である。 a)チオ尿素と反応させて、5−イソプロピルピリジン
−2−チオールを生成させ、 b)塩素と反応させて、5−イソプロピルピリジン−2
−スルホクロリドを生成させ、 c)水酸化アンモニウムと反応させて、5−イソプロピ
ルピリジン−2−スルホンアミドを生成させ、 d)4−〔4,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェ
ノキシ)ピリミジン−2−イル〕ピリジン−1−オキシ
ドと反応させて、5−イソプロピルピリジン−2−スル
ホン酸6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−
2−(1−オキシピリジン−4−イル)ピリミジン−4
−イルアミドを生成させ、 e)エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、5−イソプロピルピリジン−2−スルホン酸
6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシ
フェノキシ)−2−(1−オキシピリジン−4−イル)
ピリミジン−4−イルアミドを生成させ、 f)トリメチルシリルシアニド及びトリエチルアミンと
反応させて、5−イソプロピルピリジン−2−スルホン
酸2−(2−シアノ−ピリジン−4−イル)−6−(2
−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシフェノキ
シ)ピリミジン−4−イルアミドを生成させ、 g)塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させ
て、5−イソプロピルピリジン−2−スルホン酸{6−
(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシフェ
ノキシ)−2−〔2−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)ピリジン−4−イル〕ピリミジン−4−イル}アミ
ドを生成させる。
モルホリノ)プロパ−1−エンを、以下の工程: a)クロロアクリロニトリルと反応させ、 b)ハロゲン化水素を無水条件下で加える、 に付すことにより、2−クロロ−5−メチルピリジンに
変換する、上記の方法である。
−クロロ−5−メチルピリジンを、さらに以下の工程に
付すことにより、5−メチルピリジン−2−スルホン酸
{6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキ
シフェノキシ)−2−〔2−(1H−テトラゾール−5
−イル)ピリジン−4−イル〕ピリミジン−4−イル}
アミドに変換する方法である。 a)チオ尿素と反応させて、5−メチルピリジン−2−
チオールを生成させ、 b)塩素と反応させて、5−メチルピリジン−2−スル
ホクロリドを生成させ、 c)水酸化アンモニウムと反応させて、5−メチルピリ
ジン−2−スルホンアミドを生成させ、 d)4−〔4,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェ
ノキシ)ピリミジン−2−イル〕ピリジン−1−オキシ
ドと反応させて、5−メチルピリジン−2−スルホン酸
6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−
(1−オキシピリジン−4−イル)ピリミジン−4−イ
ルアミドを生成させ、 e)エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、5−メチルピリジン−2−スルホン酸6−
(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシフェ
ノキシ)−2−(1−オキシピリジン−4−イル)ピリ
ジン−4−イルアミドを生成させ、 f)トリメチルシリルシアニド及びトリエチルアミンと
反応させて、5−メチルピリジン−2−スルホン酸2−
(2−シアノピリジン−4−イル)−6−(2−ヒドロ
キシエトキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)ピリ
ミジン−4−イルアミドを生成させ、 g)塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させ
て、5−メチルピリジン−2−スルホン酸{6−(2−
ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシフェノキ
シ)−2−〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピ
リジン−4−イル〕ピリミジン−4−イル}アミドを生
成させる。
−スルホン酸{6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−
(2−メトキシフェノキシ)−2−〔2−(1H−テト
ラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル〕ピリミジン
−4−イル}アミドのような、特に好ましくは、ピリジ
ン−2−イルカルバミン酸2−〔6−(5−イソプロピ
ルピリジン−2−スルホニルアミノ)−5−(2−メト
キシフェノキシ)−2−モルホリン−4−イルピリミジ
ン−4−イルオキシ〕エチルエステル及び/又は5−イ
ソプロピルピリジン−2−スルホン酸{6−(2−ヒド
ロキシエトキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−
2−〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン
−4−イル〕ピリミジン−4−イル}アミドのようなエ
ンドセリン受容体アンタゴニストの製造における、上記
の方法の使用である。
得られた化合物である。
リン2.61L(30mol)を含む溶液に、3−メチルブ
チルアルデヒド3.54L(32.7mol)を、28℃で
60分間かけて添加した。追加のシクロヘキサン5Lを
使用して、残りの3−メチルブチルアルデヒドを反応混
合物中にすすぎ落とした。該混合物を、80℃で22時
間加熱して水を共沸除去し、次いで45℃/180mbar
で低沸点分を揮発させた。酢酸エチル1.5Lを加え、
再び減圧下で除去した。残った残留物は、1−(N−モ
ルホリノ)−3−メチルブタ−1−エンであった。
ノ)−3−メチルブタ−1−エンを、酢酸エチル30ml
に溶解した。酢酸0.18L及びヒドロキノン0.01
2kgを加えた後、その混合物を78℃で還流した。クロ
ロアクリロニトリル3.72L(46.32mol)を1〜
2時間かけて導入する間、温度を78℃に保持した。撹
拌を78℃で1時間続け、次いでHClガス1.59kg
を導入する間、撹拌を75℃で3時間続けた。その混合
物を、不活性雰囲気下で22℃に冷却しておき、10℃
で2時間かけて、炭酸水素ナトリウム(3.6kg)溶液
37Lを用いて、pHを8にした。21℃で15分間撹拌
した後、有機相を分離し、2−クロロ−5−イソプロピ
ルピリジンを、酢酸エチル15Lで2回抽出し、その一
緒にした抽出物を、塩化ナトリウム水溶液(4.8kgN
aCl)15Lで2回洗浄した。有機相から、45℃/
25mbarで低沸点分を揮発させ、生成物を減圧蒸留(短
いカラムで)した。蒸留により2−クロロ−5−イソプ
ロピルピリジンを、40〜45℃/1mbarで得た。この
方法で、3−メチルブチルアルデヒドから2−クロロ−
5−イソプロピルピリジンを、60%の全収率で得た。
を、ピリジン−2−イルカルバミン酸2−〔6−(5−
イソプロピルピリジン−2−スルホニルアミノ)−5−
(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリン−4−イ
ルピリミジン−4−イルオキシ〕エチルエステル又は5
−イソプロピルピリジン−2−スルホン酸{6−(2−
ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシフェノキ
シ)−2−〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピ
リジン−4−イル〕ピリミジン−4−イル}アミドに、
以下のようにして転換できた。
を、HCl水溶液中でチオ尿素と反応させることによ
り、5−イソプロピルピリジン−2−チオールを生成さ
せた。酢酸中の塩素を用いる5−イソプロピルピリジン
−2−チオールの塩素化により、5−イソプロピルピリ
ジン−2−スルホクロリドを得て、これを水酸化アンモ
ニウム水溶液で処理することにより、5−イソプロピル
ピリジン−2−スルホンアミドに変換した。
ェノキシ)−2−モルホリン−4−イルピリミジンを、
5−イソプロピルピリジン−2−スルホンアミドカリウ
ム塩で処理し、5−イソプロピルピリジン−2−スルホ
ン酸6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2
−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イルアミドを
生成させた。この化合物を、次に、エチレングリコール
中にナトリウムを含む溶液に加えた。加熱後、5−イソ
プロピルピリジン−2−スルホン酸6−(2−ヒドロキ
シエトキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−
モルホリン−4−イルピリミジン−4−イルアミドを得
て、次に、ジオキサン中にピリジン−2−カルボニルア
ジドを含む溶液に加え、ピリジン−2−イルカルバミン
酸2−〔6−(5−イソプロピルピリジン−2−スルホ
ニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−
モルホリン−4−イルピリミジン−4−イルオキシ〕エ
チルエステルを生成させた(ヨーロッパ特許出願公開第
713875号明細書参照)。
トリウムを含む溶液と反応させ、次いで塩化アンモニウ
ムを加えることにより、4−シアノピリジンを4−アミ
ジノ−ピリジン塩酸塩に変換した。
ナートを、メタノール中にナトリウムを含む溶液に溶解
させた。その後、4−アミジノピリジン塩酸塩を加え、
5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(ピリジン−4
−イル)ピリミジン−4,6−ジオール(又は互変異性
誘導体)を得た。この化合物を、オキシ塩化リンととも
に加熱し、4,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェ
ノキシ)−2−ピリジン−4−イル)ピリミジンを生成
させ、これを過酢酸とともに沸騰させて、4−〔4,6
−ジクロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−ピリミ
ジン−2−イル〕ピリジン−1−オキシドを得た。この
化合物を、5−イソプロピルピリジン−2−スルホンア
ミドカリウム塩と反応させることにより、5−イソピロ
ピルピリジン−2−スルホン酸6−クロロ−5−(2−
メトキシ−フェノキシ)−2−(1−オキシピリジン−
4−イル)ピリミジン−4−イルアミドを得、これを、
ジメトキシエタン中の溶液として、エチレングリコール
中にナトリウムを含む溶液に加えた。5−イソピロピル
ピリジン−2−スルホン酸6−(2−ヒドロキシエトキ
シ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(1−オ
キシピリジン−4−イル)ピリミジン−4−イルアミド
を得て、これをアセトニトリル中のトリメチルシリルシ
アニド及びトリエチルアミンとともに加熱し、5−イソ
プロピルピリジン−2−スルホン酸2−(2−シアノピ
リジン−4−イル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)
−5−(2−メトキシフェノキシ)ピリミジン−4−イ
ルアミドを得た。次いで、これを、ジメチルホルムアミ
ド中の塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムとともに
加熱し、5−イソプロピルピリジン−2−スルホン酸
{6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキ
シフェノキシ)−2−〔2−(1H−テトラゾール−5
−イル)ピリジン−4−イル〕ピリミジン−4−イル}
アミドを得た(国際特許出願公開第96/19459号
明細書参照)。
Claims (14)
- 【請求項1】 a)式(II): R1−CH=CH−R2 (II) の化合物を、式(III): 【化1】 のアクリル化合物と反応させて、式(IV): 【化2】 (各式中、R1は、低級アルキル基を表し;R2は、ジ
(低級アルキル)アミノ基又は窒素原子に自由原子価結
合を有する5員もしくは6員−N−複素環基を表し;X
は、ハロゲン原子を表す)で示される化合物を生成さ
せ、(b)該式(IV)の化合物を、無水条件下でハロゲ
ン化水素と反応させる、工程を含む、式(I): 【化3】 (式中、R1及びXは、上記定義のとおりである)の
2,5−ジ置換ピリジンの製造方法。 - 【請求項2】 該工程a)を、ハロゲン化炭化水素、ケ
トン、ニトリル、エステル、エーテル、アルコール又は
その混合物から選ばれた無水溶媒中で、無水酸の存在下
で行う、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 該溶媒が、酢酸エチルと酢酸の混合物で
ある、請求項1又は2記載の方法。 - 【請求項4】 該工程b)において、式(IV)の化合物
を、in situでガス状HBr又はHClと反応させる、
請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項5】 R1が、分岐状低級アルキル基である、
請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項6】 R1が、イソプロピルである、請求項1
〜5のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項7】 Xが、塩素である、請求項1〜6のいず
れか1項記載の方法。 - 【請求項8】 R2が、モルホリノである、請求項1〜
7のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項9】 1−(N−モルホリノ)−3−メチルブ
タ−1−エンを、以下の工程: a)クロロアクリロニトリルと反応させ、 b)ハロゲン化水素を無水条件下で加える、 に付すことにより、2−クロロ−5−イソプロピルピリ
ジンに変換することを特徴とする、請求項1〜8のいず
れか1項記載の方法。 - 【請求項10】 請求項9記載の方法によって得た2−
クロロ−5−イソプロピルピリジンを、さらに以下の工
程: a)チオ尿素と反応させて、5−イソプロピルピリジン
−2−チオールを生成させ、 b)塩素と反応させて、5−イソプロピルピリジン−2
−スルホクロリドを生成させ、 c)水酸化アンモニウムと反応させて、5−イソプロピ
ルピリジン−2−スルホンアミドを生成させ、 d)4,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェノキ
シ)−2−モルホリン−4−イルピリミジンと反応させ
て、5−イソプロピルピリジン−2−スルホン酸6−ク
ロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−モルホリ
ン−4−イルピリジン−4−イルアミドを生成させ、 e)エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、5−イソプロピルピリジン−2−スルホン酸
6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシ
フェノキシ)−2−モルホリン−4−イルピリミジン−
4−イルアミドを生成させ、 f)ピリジン−2−カルボニルアジドと反応させて、ピ
リジン−2−イルカルバミン酸2−〔6−(5−イソプ
ロピルピリジン−2−スルホニルアミノ)−5−(2−
メトキシフェノキシ)−2−モルホリン−4−イルピリ
ミジン−4−イルオキシ〕エチルエステルを生成させ
る、に付すことにより、ピリジン−2−イルカルバミン
酸2−〔6−(5−イソプロピルピリジン−2−スルホ
ニルアミノ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−
モルホリン−4−イルピリミジン−4−イルオキシ〕エ
チルエステルに変換することを特徴とする方法。 - 【請求項11】 請求項9記載の方法によって得た2−
クロロ−5−イソプロピルピリジンを、さらに以下の工
程: a)チオ尿素と反応させて、5−イソプロピルピリジン
−2−チオールを生成させ、 b)塩素と反応させて、5−イソプロピルピリジン−2
−スルホクロリドを生成させ、 c)水酸化アンモニウムと反応させて、5−イソプロピ
ルピリジン−2−スルホンアミドを生成させ、 d)4−〔4,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェ
ノキシ)−ピリミジン−2−イル〕ピリジン−1−オキ
シドと反応させて、5−イソプロピルピリジン−2−ス
ルホン酸6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)
−2−(1−オキシピリジン−4−イル)ピリミジン−
4−イルアミドを生成させ、 e)エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、5−イソプロピルピリジン−2−スルホン酸
6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシ
フェノキシ)−2−(1−オキシピリジン−4−イル)
ピリミジン−4−イルアミドを生成させ、 f)トリメチルシリルシアニド及びトリエチルアミンと
反応させて、5−イソプロピルピリジン−2−スルホン
酸2−(2−シアノピリジン−4−イル)−6−(2−
ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシフェノキ
シ)ピリミジン−4−イルアミドを生成させ、 g)塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させ
て、5−イソプロピルピリジン−2−スルホン酸{6−
(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシフェ
ノキシ)−2−〔2−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)ピリジン−4−イル〕ピリミジン−4−イル}−ア
ミドを生成させる、に付すことにより、5−イソプロピ
ルピリジン−2−スルホン酸{6−(2−ヒドロキシエ
トキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−〔2
−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イ
ル〕ピリミジン−4−イル}アミドに変換することを特
徴とする方法。 - 【請求項12】 1−(N−モルホリノ)プロパ−1−
エンを、以下の工程: a)クロロアクリロニトリルと反応させ、 b)ハロゲン化水素を無水条件下で加える、 に付すことにより、2−クロロ−5−メチルピリジンに
変換することを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1
項記載の方法。 - 【請求項13】 請求項12記載の方法によって得た2
−クロロ−5−メチルピリジンを、さらに以下の工程: a)チオ尿素と反応させて、5−メチルピリジン−2−
チオールを生成させ、 b)塩素と反応させて、5−メチルピリジン−2−スル
ホクロリドを生成させ、 c)水酸化アンモニウムと反応させて、5−メチルピリ
ジン−2−スルホンアミドを生成させ、 d)4−〔4,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェ
ノキシ)ピリミジン−2−イル〕ピリジン−1−オキシ
ドと反応させて、5−メチルピリジン−2−スルホン酸
6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−
(1−オキシピリジン−4−イル)ピリミジン−4−イ
ルアミドを生成させ、 e)エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、5−メチルピリジン−2−スルホン酸6−
(2−ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシフェ
ノキシ)−2−(1−オキシピリジン−4−イル)ピリ
ミジン−4−イルアミドを生成させ、 f)トリメチルシリルシアニド及びトリエチルアミンと
反応させて、5−メチルピリジン−2−スルホン酸2−
(2−シアノピリジン−4−イル)−6−(2−ヒドロ
キシエトキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)ピリ
ミジン−4−イルアミドを生成させ、 g)塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させ
て、5−メチルピリジン−2−スルホン酸{6−(2−
ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシフェノキ
シ)−2−〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピ
リジン−4−イル〕ピリミジン−4−イル}アミドを生
成させる、に付すことにより、5−メチルピリジン−2
−スルホン酸{6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−
(2−メトキシフェノキシ)−2−〔2−(1H−テト
ラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル〕ピリミジン
−4−イル}アミドに変換することを特徴とする方法。 - 【請求項14】 請求項10、11及び13のいずれか
1項記載の方法によって製造された化合物:ピリジン−
2−イルカルバミン酸2−〔6−(5−イソプロピルピ
リジン−2−スルホニルアミノ)−5−(2−メトキシ
フェノキシ)−2−モルホリン−4−イルピリミジン−
4−イルオキシ〕エチルエステル、5−イソプロピルピ
リジン−2−スルホン酸{6−(2−ヒドロキシエトキ
シ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−〔2−
(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イ
ル〕ピリミジン−4−イル}アミド及び/又は5−メチ
ルピリジン−2−スルホン酸{6−(2−ヒドロキシエ
トキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−〔2
−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イ
ル〕ピリミジン−4−イル}アミドのエンドセリン受容
体アンタゴニストとしての使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97114269.0 | 1997-08-19 | ||
EP97114269 | 1997-08-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11116554A true JPH11116554A (ja) | 1999-04-27 |
JP3025239B2 JP3025239B2 (ja) | 2000-03-27 |
Family
ID=8227241
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10231239A Expired - Lifetime JP3025239B2 (ja) | 1997-08-19 | 1998-08-18 | 2,5−ジ置換ピリジンの製造方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6080866A (ja) |
EP (1) | EP0897914B1 (ja) |
JP (1) | JP3025239B2 (ja) |
KR (1) | KR100275663B1 (ja) |
CN (1) | CN1103335C (ja) |
AT (1) | ATE267808T1 (ja) |
CA (1) | CA2245169C (ja) |
DE (1) | DE69824090T2 (ja) |
DK (1) | DK0897914T3 (ja) |
ES (1) | ES2221696T3 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6743783B1 (en) * | 1993-12-01 | 2004-06-01 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising poly-β-1→4-N-acetylglucosamine |
US6417360B1 (en) | 1999-03-03 | 2002-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclic sulfonamides |
ZA200002318B (en) * | 1999-05-22 | 2000-11-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Aqueous pharmaceutical composition. |
EP3000487B8 (en) * | 2007-02-19 | 2022-06-15 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Hemostatic compositions and therapeutic regimens |
JP2013523898A (ja) | 2010-04-15 | 2013-06-17 | マリン ポリマー テクノロジーズ,インコーポレーテッド | ポリ−n−アセチルグルコサミンナノファイバーの抗菌性の適用 |
EP2696680B1 (en) | 2011-04-15 | 2018-11-28 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Treatment of hsv infections with poly-n-acetyl glucosamine nanofibers |
TW202233597A (zh) | 2020-11-05 | 2022-09-01 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之安定結晶水合物 |
TW202329952A (zh) | 2021-12-17 | 2023-08-01 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之製備方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU571683B2 (en) * | 1984-05-23 | 1988-04-21 | Zeneca Ag Products Inc. | 2-substituted-5-methylpyridines from methylcyclobutane- carbonitrile, valeronitrile and pentenonitrile intermediates |
DE4223013A1 (de) * | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Pyridinen |
CA2162630C (en) * | 1994-11-25 | 2007-05-01 | Volker Breu | Sulfonamides |
US5837708A (en) * | 1994-11-25 | 1998-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulphonamides |
TW313568B (ja) * | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche |
-
1998
- 1998-08-10 DK DK98114969T patent/DK0897914T3/da active
- 1998-08-10 DE DE69824090T patent/DE69824090T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 ES ES98114969T patent/ES2221696T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 EP EP98114969A patent/EP0897914B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-10 AT AT98114969T patent/ATE267808T1/de active
- 1998-08-17 CN CN98118370A patent/CN1103335C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 JP JP10231239A patent/JP3025239B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 US US09/136,118 patent/US6080866A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 CA CA002245169A patent/CA2245169C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 KR KR1019980033472A patent/KR100275663B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100275663B1 (ko) | 2000-12-15 |
CN1210105A (zh) | 1999-03-10 |
JP3025239B2 (ja) | 2000-03-27 |
DK0897914T3 (da) | 2004-09-27 |
ATE267808T1 (de) | 2004-06-15 |
DE69824090T2 (de) | 2005-07-07 |
KR19990023680A (ko) | 1999-03-25 |
CN1103335C (zh) | 2003-03-19 |
EP0897914A1 (en) | 1999-02-24 |
CA2245169A1 (en) | 1999-02-19 |
DE69824090D1 (de) | 2004-07-01 |
US6080866A (en) | 2000-06-27 |
CA2245169C (en) | 2004-08-10 |
EP0897914B1 (en) | 2004-05-26 |
ES2221696T3 (es) | 2005-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6255491B1 (en) | Synthesis of intermediate compounds for 4-adyl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives | |
JPH10510549A (ja) | ケトン類への有機金属化合物の付加によるトリアゾール類の製造およびその中間体 | |
JPH09500137A (ja) | 複数の治療特性を有するトリ置換イミダゾール | |
JP4842816B2 (ja) | Cf3−置換ピリミジンの選択的合成 | |
JP3025239B2 (ja) | 2,5−ジ置換ピリジンの製造方法 | |
HU220374B (hu) | Eljárás 4,6-diklór-pirimidin előállítására | |
JP2010510203A (ja) | イマチニブおよびその中間体の調製方法 | |
JPH04321677A (ja) | 新規の2−メトキシフェニルピペラジン誘導体 | |
JP2008509182A (ja) | ドーパミンd3受容体の調節に応答する障害の治療に好適な4−ピペラジニル−ピリミジン化合物 | |
KR100535450B1 (ko) | 피리미딘유도체의제조방법 | |
EP1817037A1 (en) | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulaiont of the dopamine d3 receptor | |
JP2001114783A (ja) | ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン−3−ピリジルスルホニル化合物およびそれらの中間体の製造法 | |
JP2762430B2 (ja) | アラルキルアミノピリミジン類の製法 | |
JP3116347B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP3344972B2 (ja) | 置換ピリジンの製造方法 | |
HU219231B (en) | N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloro-pyrimidine derivatives , process for producing them and intermediates | |
WO2008117884A1 (ja) | トリクロロピリミジン化合物の製造方法 | |
US6239279B1 (en) | Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives | |
MXPA98006711A (en) | Process for the preparation of piridines 2,5-disustitui | |
JP3013752B2 (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
JPH07188180A (ja) | 2−置換−5−クロロイミダゾール−4−カルブアルデヒドの製造方法 | |
Terentjeva et al. | Synthesis 6-perfluoroalkylpyrimidine analogues of imatinib | |
JP2018188364A (ja) | 複素芳香環誘導体 | |
JP3536648B2 (ja) | 6−(α−フルオロアルキル)−4−ピリミドン及びその製法 | |
US7193083B2 (en) | Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080121 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090121 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100121 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110121 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120121 Year of fee payment: 12 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130121 Year of fee payment: 13 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |