KR100275663B1 - 2,5-이치환된 피리딘의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 a) 화학식(2)의 화합물을 화학식(3)의 아크릴 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 단계 및 b) 물이 없는 조건하에서 화학식 (4)의 화합물을 할로겐화 수소와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 (1)의 2,5-이치환된 피리딘의 제조 방법에 관한 것이다.
R1-CH=CH-R2
상기식에서,
R1은 저급 알킬을 나타내고,
R2는 디(저급 알킬)아미노 또는 질소 원자에서 자유 원자가 결합을 갖는 5 또는 6원 N-헤테로사이클릴 그룹을 나타내고,
X는 할로겐을 나타낸다.

Description

2,5-이치환된 피리딘의 제조 방법
본 발명은 2,5-이치환된 피리딘의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (1)의 2-할로-5-저급 알킬 피리딘의 제조에 관한 것이다:
화학식 1
R1은 저급 알킬을 나타내고,
X는 할로겐을 나타낸다.
화학식 (1)의 화합물은 공지된 화합물로서, EP 0713875A1 및 WO 96/19459에 기술된 바와 같은 엔도텔린 수용체 길항제의 제조에 사용할 수 있으며, 상기 문헌에는 피리딘-2-일-카밤산 2-[6-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일록시]-에틸 에스테르 및 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드와 같은 화합물이 인용되었다.
2-할로게노-5-알킬피리딘의 제조 방법은 예를 들면 EP-A-0 584 491 및 EP-A-0 162 464에 기술되었다. 본 발명의 방법에 의해, 2-할로-5-저급 알킬 피리딘을 더 우수한 수율 및 더 적은 반응 단계로 얻을 수 있다.
본 발명에 따라, 상기 화학식 (1)의 화합물을, a) 화학식(2)의 화합물을 화학식(3)의 아크릴 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 단계 및 b) 물이 없는 조건하에서 화학식 (4)의 화합물을 할로겐화 수소와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 2
R1-CH=CH-R2
화학식 3
화학식 4
상기식에서,
R1및 X는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 디-(저급 알킬)아미노 또는 질소 원자에서 자유 원자가 결합을 갖는 5 또는 6원 N-헤테로사이클릴 그룹을 나타낸다.
저급 알킬은 직쇄 또는 분지된 C1-C8알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성체 펜틸, 이성체 헥실 및 이성체 옥틸을 의미한다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하고, 브로모 및 특히 클로로가 바람직하다.
바람직한 태양으로, 본 발명은 R1이 분지된 저급 알킬, 특히 이소프로필이고, X가 염소인 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
R2가 디-(저급 알킬)아미노 그룹인 것을 예를 들면 디메틸 아미노, 디에틸 아미노, 디프로필 아미노, 디이소프로필 아미노, 디부틸 아미노, 에틸 메틸 아미노, 에틸 프로필 아미노, 에틸 이소프로필 아미노, 부틸 에틸 아미노, 메틸 프로필 아미노, 이소프로필 메틸 아미노, 부틸 메틸 아미노, 부틸 프로필 아미노, 부틸 이소프로필 아미노가 있다. 바람직한 디-(저급 알킬)아미노 그룹 R2는 디에틸 아미노이다.
5원 또는 6원 N-헤테로사이클릴 그룹은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S와 같은 추가의 이종 원자를 함유할 수 있고, 여기서 추가의 N 원자는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 그룹을 예를 들면 피페라진, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1H-아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 바람직하게는 피롤리딘 및 피페리딘이고, 가장 바람직하게는 모르폴린을 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 반응 단계 a) 및 b)는 물이 없는 순수한 상태 또는 바람직하게는 용매 존재하에 수행할 수 있다.
제조 방법의 a) 단계는 할로겐화 탄화수소, 케톤, 니트릴, 에스테르, 에테르 또는 알콜 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 용매중에서 수행할 수 있다. 이러한 용매를 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 사이클로헥사논, 아세토니트릴, 저급 알킬 포르메이트, 저급 알킬 아세테이트, 저급 알킬 프로피오네이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 저급 알킬 알콜이 있다. 더욱 바람직한 것은 알칸산 또는 할로겐산과 같은 유기 또는 무기 물 유리 산 존재하의 전술한 용매 또는 이들의 혼합물이다. 상기 산을 예를 들면 HCl이고, 특히 아세트산이 있다. 특히 바람직한 것은 에틸 아세테이트/아세트산의 조합물 및 특히 화학식 (3)의 화합물 몰당 아세트산 0.01 내지 1 몰을 함유하는 에틸 아세테이트이고, 가장 바람직하게는 0.03 내지 0.1 몰의 아세트산을 함유하는 에틸 아세테이트이다.
제조 방법의 b) 단계는 할로겐화 탄화수소 또는 에스테르 또는 이들의 혼합물과 같은 기상 할로겐화 수소와 반응하지 않는 용매중에서 수행할 수 있다. 이러한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 및 저급 알킬 포르메이트, 저급 알킬 아세테이트 및 저급 알킬 프로피오네이트이다.
a) 단계에서 언급한 에스테르와 산의 혼합물을 사용하므로써, 본 발명에 따른 전 공정에서 용매를 변화시킬 필요가 없다.
반응 단계 a) 및 b)는 실온 또는 사용된 반응물 및 용매의 비점 이하의 온도에서 수행할 수 있다. 이보다 더 높은 온도는 오토클래브를 사용하므로써 가능해진다.
a) 단계에서, 하이드로퀴논과 같은 중합 억제제를 사용하는 것이 아크릴 화합물의 중합을 방지하는데 바람직하다.
b) 단계에서, 사이클로부탄(4)을 물이 없는 조건하에서 기상 HX, 바람직하게는 기상 HBr 및 특히 바람직하게는 기상 HCl로 처리하면 이때, 화학식 (1)의 화합물로 직접 서서히 전환이 일어난다. 이러한 반응은 전술한 용매중에서 수행하며 하나의 용기에서 화학식(4)의 화합물 형성 및 화학식(1)의 화합물로의 변형이 일어나므로 화학식(4)의 분리 및 정제를 피하고, 취급시 부수되는 물질의 손실을 피할 수 있다. 생성물(1)의 정제는 증류에 의해 이룩하는 것이 바람직하다.
바람직한 태양에서, 본 발명은 물 유리 산 존재하에 할로겐화 탄화수소, 케톤, 니트릴, 에스테르, 에테르, 알콜 또는 이들의 혼합물중에서 선택된 무수 용매중에서 a) 단계를 수행하는 상기 방법에 관한 것이다. 특히 에틸 아세테이트와 아세트산의 혼합물이 바람직하다.
또한, b) 단계에서, 화학식(4)의 화합물을 동일 반응계에서 기상 HBr 또는 HCl과 반응시키는 상기 방법이 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 태양은 R1이 분지된 저급 알킬 및 특히 이소프로필인 상기 방법에 관한 것이다.
또한, X가 염소인 상기 방법이 특히 바람직하다.
더욱더, 본 발명의 바람직한 태양은 R2가 모르폴린인 상기 방법이다.
본 발명의 또다른 바람직한 태양은 EP 0713875A1 및 WO 96/19459에 기술된 바와 같은 하기 엔도텔린 수용체 길항제, 특히 엔도텔린 수용체 길항제로 화학식(1)의 화합물의 변형에 관한 것이다:
피리딘-2-일-카밤산 2-[6-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일록시]-에틸 에스테르 및/또는 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드 및/또는 5-메틸-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드. 일반적으로, 상기 변형은 하기 반응에 의해 이룩할 수 있다: 2-할로피리딘을 황화물, 황화 수소, 티오-카본산, 티오-설폰산 또는 티오-인산에서 유래된 적절한 황 친핵체 또는 티오우레아를 사용하여 2-피리딘티올로 전환시킨다. 2-피리딘티올은 상응하는 설폰산으로 쉽게 산화되고, 이를 활성화시켜 암모니아를 사용하는 표준 절차에 의해 설폰아미드로 변형시킬 수 있다. 할로겐 산화제의 경우, 암모니아로 처리할 때 중간체 설포할로겐화물은 설폰아미드를 직접 제공한다. 피리딘설폰아미드를 염기로 탈양자화하고, 이들의 염을 다양하게 치환된 4,6-디할로피리미딘으로 처리하여 피리딘-2-설폰산 6-할로-피리미디닐-4-일-아미드를 제공한다. 이를 염기 존재하에 에틸렌 글리콜로 피리딘-2-설폰산 6-(2-하이드록시에톡시)-피리미디닐-4-일-아미드로 전환시킨다. 피리딘-2-카보닐 아지드와의 후속 반응은 최종 생성물 부류, 즉 피리딘-2-일-카밤산 2-[6-피리딘-(2-설포닐아미노)-피리미딘-4-일록시]에틸 에스테르(비교 EP 0713875A1)을 제공한다.
상기 방법은 결코 EP 0713875A1에 기술된 활성 물질로 제한되지 않으며 WO 96/19459에 기술된 것과 같은 다른 엔도텔린 수용체 길항제의 제조에 적용할 수 있다.
특히 바람직한 것은 1-(N-모르폴리노)-3-(메틸)-부트-1-엔을 a) 클로로아실니트릴과 반응시키는 단계 및 b) 물이 없는 조건하에서 할로겐화 수소를 첨가하는 단계에 의해 2-클로로-5-이소프로필-피리딘으로 변형시키는 상기에서 기술한 방법이다.
또한, 특히 바람직한 것은 2-클로로-5-이소프로필-피리딘을 a) 티오우레아와 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-티올을 제조하는 단계, b) 염소와 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설포염화물을 제조하는 단계, c) 수산화 암모늄과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드를 제조하는 단계, d) 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일-아미드를 제조하는 단계, e) 에틸렌 글리콜중에서 나트륨과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일-아미드를 제조하는 단계, f) 피리딘-2-카보닐 아지드와 반응시켜 피리딘-2-일-카밤산 2-[6-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일록시]-에틸 에스테르를 제조하는 단계에 의해 피리딘-2-일-카밤산 2-[6-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일록시]-에틸 에스테르로 변형시키는 상기 방법이다.
또한, 2-클로로-5-이소프로필-피리딘을 a) 티오우레아와 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-티올을 제조하는 단계, b) 염소와 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설포염화물을 제조하는 단계, c) 수산화 암모늄과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드를 제조하는 단계, d) 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-산화물과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일 아미드를 제조하는 단계, e) 에틸렌 글리콜중에서 나트륨과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시피리딘-4-일)-피리미딘-4-일 아미드를 제조하는 단계, f) 트리메틸실릴시아나이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일 아미드를 제조하는 단계, g) 염화 암모늄 및 나트륨 아지드와 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드를 제조하는 단계에 의해 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드로 변형시키는 상기 방법이 특히 바람직하다.
또한, 1-(N-모르폴리노)-프로프-1-엔을 a) 클로로아실니트릴과 반응하는 단계 및 b) 물이 없는 조건하에서 할로겐화 수소를 첨가하는 단계에 의해 2-클로로-5-메틸-피리딘으로 변형시키는 상기 방법도 또한 본 발명의 범위내에 있다.
또한, 2-클로로-5-메틸-피리딘을 a) 티오우레아와 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-티올을 제조하는 단계, b) 염소와 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설포염화물을 제조하는 단계, c) 수산화 암모늄과 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설폰아미드를 제조하는 단계, d) 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-산화물과 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설폰산 6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일 아미드를 제조하는 단계, e) 에틸렌 글리콜중에서 나트륨과 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설폰산 6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시피리딘-4-일)-피리미딘-4-일 아미드를 제조하는 단계, f) 트리메틸실릴시아나이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설폰산 2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일-아미드를 제조하는 단계, g) 염화 암모늄 및 나트륨 아지드와 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드를 제조하는 단계에 의해 5-메틸-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드로 변형시키는 상기 방법도 본 발명의 일부이다.
또한, 5-메틸-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드와 같은 엔도텔린 수용체 길항제의 제조시에 상기 방법을 사용하는 것도 바람직하고, 특히 피리딘-2-일-카밤산 2-[6-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일록시]-에틸 에스테르 및/또는 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드와 같은 엔도텔린 수용체 길항제의 제조시에 상기 방법을 사용하는 것도 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 태양은 상기 방법에 의해 수득한 바와 같은 화합물이다.
실시예
3-메틸부티르알데하이드 3.54 l(32.7 몰)을 28℃에서, 아르곤 대기하에 60 분간 사이클로헥산 25 l중 2.61 l(30 몰)의 모르폴린 용액에 가했다. 나머지 3-메틸부티르알데하이드를 반응 혼합물로 씻어내는데 사이클로헥산 추가량 5 l를 사용했다. 물을 공비증류에 의해 제거하면서 혼합물을 80℃에서 22 시간동안 가열하고, 이어서, 45℃/180 밀리바에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트 1.5 l를 가하고, 다시 감압하에 제거했다. 잔류하고 있는 잔사는 1-(N-모르폴리노)-3-(메틸)-부트-1-엔이었다.
상기 방법에 의해 수득한 1-(N-모르폴리노)-3-(메틸)-부트-1-엔을 에틸 아세테이트 30 l중에 용해시켰다. 아세트산 0.18 l 및 하이드로퀴논 0.012 kg을 가한 후, 혼합물을 78℃에서 환류 가열했다. 온도를 78℃에서 유지시키면서, 클로로아실니트릴 3.72 l(46.32 몰)을 1 내지 2 시간동안 도입했다. HCl 기체 1.59 kg을 도입하는 동안 78℃에서 1 시간동안 교반을 지속한 후 75℃에서 3 시간동안 교반한다. 혼합물을 불활성 대기하에서 22℃로 냉각시키고, 수성 탄산 수소 나트륨(3.6 kg) 용액 37 l를 가하여 pH를 10℃에서 2 시간동안 pH 8로 만들었다. 21℃에서 15 분간 교반한 후, 유기상을 분리하고, 2-클로로-5-이소프로필-피리딘을 에틸 아세테이트 15 l로 2 회 추출하고, 추출물을 합하여 염화 나트륨 용액(NaCl 4.8 kg) 15 l로 2회 세척했다. 유기상을 45℃/25 밀리바에서 증발시키고, 생성물을 진공 증류시켰다(짧은 칼럼). 2-클로로-5-이소프로필-피리딘을 40 내지 45℃/1 밀리바로 증류시켰다. 이러한 방식으로, 3-메틸부티르알데하이드로부터 2-클로로-5-이소프로필-피리딘을 60% 전체 수율로 얻었다.
2-클로로-5-이소프로필-피리딘을 다음과 같이 피리딘-2-일-카밤산 2-[6-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-(2-메톡시페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일록시]-에틸 에스테르 또는 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드로 전환시킬 수 있다.
2-클로로-5-이소프로필-피리딘을 수성 HCl중에서 티오우레아와의 반응에 의해 5-이소프로필-피리딘-2-티올로 변형시켰다. 아세트산중에서 5-이소프로필-피리딘-2-티올을 염소로 염소화시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설포염화물을 얻고, 이를 수성 수산화 암모늄으로 처리하여 5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드로 변형시켰다.
4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘을 5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드 칼륨 염으로 처리하여 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일-아미드를 제조했다. 이 화합물을 이어서 에틸렌 글리콜중의 나트륨 용액에 가한다. 가열한 후, 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일-아미드를 수득한 후 디옥산중 피리딘-2-카보닐 아지드의 용액에 가해 피리딘-2-일-카밤산 2-[6-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일록시]-에틸 에스테르(EP 0713875 A1 참조)을 제조했다.
4-시아노-피리딘을 메탄올중 나트륨 용액과 반응시킨 후 염화 암모늄을 가하여 4-시아노-피리딘을 4-아미디노-피리딘 하이드로클로라이드로 변형시켰다.
디에틸-(2-메톡시-페녹시)말로네이트를 메탄올중 나트륨 용액에 용해시켰다. 이후에, 4-아미디노-피리딘 하이드로클로라이드를 가해 5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리딘-4-일)-피리미딘-4,6-디올(또는 토우토머 유도체)를 얻었다. 이 화합물을 옥시염화 인과 함께 가열하여 4,6-디클로로-6-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일)-피리미딘을 수득하고, 이를 과아세트산과 함께 비등시켜 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-산화물을 수득했다. 이 화합물과 5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드 칼륨과의 반응에 의해 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일 아미드를 얻고, 이를 디메톡시에탄 용액으로 에틸렌 글리콜중 나트륨 용액에 가한다. 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일 아미드를 수득하고, 이를 아세토니트릴중에서 트리메틸실릴시아나이드 및 트리에틸아민과 함께 가열하여 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일-아미드를 수득했다. 이어서, 이를 디메틸포름아미드중 염화 암모늄 및 나트륨 아지드와 함께 가열하여 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드(WO 96/19459 참조)를 수득했다.
본 발명의 방법에 의해, 2-할로-5-저급 알킬 피리딘을 더 우수한 수율 및 더 적은 반응 단계로 얻을 수 있다.

Claims (14)

  1. a) 화학식(2)의 화합물을 화학식(3)의 아크릴 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 단계 및 b) 물이 없는 조건하에서 화학식 (4)의 화합물을 할로겐화 수소와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 (1)의 2,5-이치환된 피리딘의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    R1-CH=CH-R2
    화학식 3
    화학식 4
    상기식에서,
    R1은 저급 알킬을 나타내고,
    R2는 디(저급 알킬)아미노 또는 질소 원자에서 자유 원자가 결합을 갖는 5 또는 6원 N-헤테로사이클릴 그룹을 나타내고,
    X는 할로겐을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    a) 단계를 물 유리 산 존재하에 할로겐화 탄화수소, 케톤, 니트릴, 에스테르, 에테르, 알콜 또는 이들의 혼합물중에서 선택된 무수 용매중에서 수행하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    용매가 에틸 아세테이트와 아세트산의 혼합물인 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    b) 단계에서, 화학식(4)의 화합물을 동일 반응계에서 기상 HBr 또는 HCl과 반응시키는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 분지된 저급 알킬인 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 이소프로필인 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 염소인 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 모르폴리노인 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    1-(N-모르폴리노)-3-(메틸)-부트-1-엔을 a) 클로로아실니트릴과 반응시키는 단계 및 b) 물이 없는 조건하에서 할로겐화 수소를 첨가하는 단계에 의해 2-클로로-5-이소프로필-피리딘으로 변형시키는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    2-클로로-5-이소프로필-피리딘을 a) 티오우레아와 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-티올을 제조하는 단계, b) 염소와 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설포염화물을 제조하는 단계, c) 수산화 암모늄과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드를 제조하는 단계, d) 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일-아미드를 제조하는 단계, e) 에틸렌 글리콜중에서 나트륨과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일-아미드를 제조하는 단계, f) 피리딘-2-카보닐 아지드와 반응시켜 피리딘-2-일-카밤산 2-[6-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일록시]-에틸 에스테르를 제조하는 단계에 의해 피리딘-2-일-카밤산 2-[6-(5-이소프로필-피리딘-2-설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일록시]-에틸 에스테르로 변형시키는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    2-클로로-5-이소프로필-피리딘을 a) 티오우레아와 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-티올을 제조하는 단계, b) 염소와 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설포염화물을 제조하는 단계, c) 수산화 암모늄과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰아미드를 제조하는 단계, d) 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-산화물과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일-아미드를 제조하는 단계, e) 에틸렌 글리콜중에서 나트륨과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일-아미드를 제조하는 단계, f) 트리메틸실릴시아나이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일-아미드를 제조하는 단계, g) 염화 암모늄 및 나트륨 아지드와 반응시켜 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드를 제조하는 단계에 의해 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드로 변형시키는 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    1-(N-모르폴리노)-프로프-1-엔을 a) 클로로아실니트릴과 반응시키는 단계 및 b) 물이 없는 조건하에서 할로겐화 수소를 첨가하는 단계에 의해 2-클로로-5-메틸-피리딘으로 변형시키는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    2-클로로-5-메틸-피리딘을 a) 티오우레아와 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-티올을 제조하는 단계, b) 염소와 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설포염화물을 제조하는 단계, c) 수산화 암모늄과 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설폰아미드를 제조하는 단계, d) 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-1-산화물과 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설폰산 6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일 아미드를 제조하는 단계, e) 에틸렌 글리콜중에서 나트륨과 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설폰산 6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일 아미드를 제조하는 단계, f) 트리메틸실릴시아나이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설폰산 2-(2-시아노-피리딘-4-일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일-아미드를 제조하는 단계, g) 염화 암모늄 및 나트륨 아지드와 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드를 제조하는 단계에 의해 5-메틸-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드로 변형시키는 방법.
  14. 청구항 1 또는 2에 따른 방법에 의해 수득한 화합물.
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