NO177567B - Fremgangsmåte ved syntese av N-3-(1H-imidazol-1-yl) fenyl-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer - Google Patents

Fremgangsmåte ved syntese av N-3-(1H-imidazol-1-yl) fenyl-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer Download PDF

Info

Publication number
NO177567B
NO177567B NO911632A NO911632A NO177567B NO 177567 B NO177567 B NO 177567B NO 911632 A NO911632 A NO 911632A NO 911632 A NO911632 A NO 911632A NO 177567 B NO177567 B NO 177567B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazol
phenyl
substituted
guanidine
pyridinyl
Prior art date
Application number
NO911632A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177567C (no
NO911632D0 (no
NO911632L (no
Inventor
William Dennis Dean
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO911632D0 publication Critical patent/NO911632D0/no
Publication of NO911632L publication Critical patent/NO911632L/no
Publication of NO177567B publication Critical patent/NO177567B/no
Publication of NO177567C publication Critical patent/NO177567C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling i stor skala av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl]-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer, hvori substituenten er valgt fra gruppen bestående av 2-pyridinyl, 3-pyridinyl,
4-pyridinyl, 2-furanyl eller 2-tienyl.
Som beskrevet i U.S. patent 4.788.195 er N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(substituerte)-2-pyrimidinamin-forbindelser kjente antiastmamidler. Dette patent beskriver også en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser fra [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin og et hensiktsmessig enaminon.
Det nevnte patentet beskriver fremstilling av guanidin ved tilsetning av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin til en løsning av HCl i etanol, tilsetning av cyanamid og oppvarming. Denne fremgangsmåte for fremstilling av guanidin ved omsetning av mineralsyresaltet av et amin med cyanamid er vel kjent (se J. Medicinal Chemistry, 1975, vol. 18, nr. 11, s. 1077-10883 og Synthesis, Septemer 1986, s. 777-779) . Disse referanser hverken beskriver eller antyder kontroll av pH innenfor noe spesielt område under omsetningen av aminet, HCl og cyanamid for dannelse av guanidinet.
Det nevnte patentet beskriver dannelse av de ønskede N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer ved omsetning av det rå guanidin uten ytterligere rensing med et passende enaminon i nærvær av en base. De ønskede produkter blir gjenvunnet ved utfellings- og omkrystalliser-ingstrinn. Eksempel 328 i U.S. 4.788.195 beskriver dannelsen av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidin-ain med et utbytte på 26%. Andre relevante eksempler omfatter 220, 231, 232 og 233. Selv om disse beskrevne fremgangsmåter og utbytter er ganske akseptable i eksperimentell skala, ville det være mere ønskelig med et høyere utbytte for en fremgangsmåte i stor skala eller en kommerisell prosess.
Det er nå blitt funnet at foredrede utbytter av N-[3-lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-substituerte)-2-pyrimidinaminer blir
oppnådd ved:
a) kontroll av pH mellom 2 til 3,5 med HCl-gass under omsetningen av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin
med cyanamid til dannelse av [3-lH-imidazol-l-yl)fenyl]-guanidin; og
b) omsetning av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin dannet på denne måten med et hensiktsmessig enaminon
ved en pH på ... 10,5 til 11,5.
Ved dannelsen av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin er det uventet blitt funnet at et produkt med ekstremt høy renhet og med høyt utbytte blir oppnådd ved å holde pH på et nivå mellom ca. 2 til ca. 3,5 gjennom hele omsetningen. I mot-setning til dette anvender de kjente fremgangsmåter ifølge tidligere teknologi en bestemt mengde HCl som ville bli forbrukt ettersom omsetningen gikk frem, og føre til en økning av pH. En slik øket pH bidrar til dårligere utbytter og renhet på grunn av ufullstendig omsetning.
Ved dannelsen av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(substi-tuerte) -2-pyrimidinaminer ved omsetning av guanidinet med et enaminon er det uventet blitt funnet at ved et optimalt pH-område på ca. 10,5 til ca. 11,5 oppnås produktet ved signifi-kant høyere utbytte og renhet enn tidligere.
Forbedringene ifølge den foreliggende oppfinnelse førte til en tre gangers økning i utbytte uten behov for fraksjonert krystallisasjon, en nedsetting av reaksjonstiden fra 3 døgn til 2 døgn, og fremstilling av et rent produkt som eliminerte behovet for ytterligere rensing.
Følgende Skjema I illustrerer den forbedrede fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse. I Skjema I, blir 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin (1) omsatt med cyanamid for å gi [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin-dihydroklorid (2) som omsettes med enaminonet (3), 3-dimetylamino-l-(2-pyridinyl)-2-propen-l-on, for å frembringe produktet (4), N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin.
Ifølge Skjema I utføres omdanningen av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin (1) til [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2) med to ekvivalenter av fast cyanamid i etanol etterfulgt av tilsetting av tørr gassformig hydrogenklorid til pH 2 og forsiktig oppvarming på dampbad med til-bakeløp i 5 timer. pH kontrolleres mellom ca. pH 2,0 til ca. pH 3,5 under tilbakeløpet ved intermitent måling av pH og forsiktig tilsetning av en tilstrekkelig mengde tørr gassformig hydrogenklorid for å holde pH innenfor det angitte området. Naturligvis vil andre metoder til kontroll av pH lett være tilgjengelige for spesialister på dette området, og antas å være anvendbare i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Denne forbedring fører til isolering av rent krystallinsk [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2) i 75-90% utbytte.
Omsetningen av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin (1) ved anvendelse av betingelsene beskrevet i Eksempel 328 U.S. patent 4.788.195 og cyanamid førte bare til dannelsen av blandinger av uomsatt (1) og det ønskede guanidinmono-hydroklorid som en brun olje.
Ved anvendelse av fremgangsmåten i U.S. patent 4.788.195 førte omsetningen av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, monohydroklorid med 3-dimetylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-on, kaliumkarbonat som base, og metoksyetanol som løsnings-middel, til dannelsen av sorte biprodukter. Det er nå blitt funnet at 3-dimetylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-on er stabilt i basisk eller nøytralt miljø, men dekomponerer raskt når det utsettes for syrer. Det er videre blitt funnet at ved en pH på ca. 10,5 til ca. 11,5, fortrinnsvis ca. 11 til ca. 11,5, blir de ønskede produkter dannet med godt utbytte og god renhet. Utenfor dette pH-området er utbyttet vesentlig dårligere.
[3-lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydrokloridet (2) blir deretter behandlet i tilbakeløpende n-propanol med to ekvivalenter av ION natriumhydroksyd (pH 11) etterfulgt av en evkivalent mengde 3-dimetylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-on (3). Etter 18 timers tilbakeløp er omsetningen fullstendig,
og det ønskede produkt, N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-pyridinyl)2-pyrimidinamin (4) blir isolert, fritt for spaltningsprodukter. Rensingen av det rå produktet blir gjennomført ved oppslemming av produktet i vann for å fjerne eventuelle uorganiske stoffer. Anvendelse av forbedringene ovenfor tillater fremstilling av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (4) med 65-75% totalutbytte basert på 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin (1) sammenlignet med 25-30% totalt utbytte oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåten i Eksempel 328 ifølge U.S. patent 4.788.195.
Enaminoner (3) forskjellige fra 3-dimetylamino-l-(2-. pyridyl)-2-propen-l-on kan anvendes med lignende resultater. For eksempel kan følgende enaminoner anvendes i fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse: 3-dimetylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-on, 3-dimetylamino-l-(4-pyridyl)-2-propen-l-on, 3-dimetylamino-l-(2-furyl)-2-propen-l-on, 3-dimetylamino-l-(2-tienyl)-2-propen-l-on.
Eksempel 1
[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2)
160 g av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzenamin (1) blir løst i 1 liter varm absolutt etanol. Tørr hydrogenkloridgass bobles inn i den varme løsningen til pH 3, 42 g fast cyanamid blir tilsatt, og løsningen oppvarmet i 5 minutter (pH 4). pH bringes tilbake til pH 3 med tørr hydrogenkloridgass, 42 g fast cyanamid blir tilsatt, reaksjonen oppvarmes på dampbad i 5 timer, ytterligere 6 g fast cyanamid tilsettes, og omsetningen fortsettes i 1,5 timer. pH blir overvåket gjennom hele omsetningen, og holdt mellom pH 2,5 og 3,0 ved tilsetning av tørr hydrogenkloridgass. Den varme reaksjonsblandingen filtreres, og det oppsamlede faste stoff vaskes med tre 200 ml porsjoner av varm etanol, etterfulgt av 500 ml dietyleter. Det krystallinske faste stoff blir lufttørket over natten, og gir 205 g (86% utbytte) av ønsket produkt som dihydrokloridet, smp. 252-254°C.
Eksempel 2
N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin
IA1
13 7/10 g av [3-lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydro-kloid (2) fra Eksempel 1, 8,8 g av 3-dimetylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-on (3), 50 ml av n-propanol og 10 ml ION natriumhydroksyd oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonen fortynnes med 50 ml n-propanol og filtreres. Det oppsamlede gule faste stoff omrøres i 300 ml vann i 0,5 timer, filtreres og vaskes med 50 ml av n-propanol, etterfulgt av 100 ml dietyleter. Det faste stoff blir lufttørket over natten, og gir 13,4 g (85%) av det ønskede produkt, smp. 210-211°C. Det totale utbyttet ifølge denne fremgangsmåte er 73%.
Eksemplene 3- 6
Virkningen av pH på omsetningen av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl-auanidin. dihydroklorid ( 2 ) med 3- dimetylamino- l-( 2- pyridyl)-2- propen- l- on ( 3)
Omsetningen av 0,01 mol av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-guanidin (2) med 0,01 mol av 3-dimetylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-on-enaminon (3) blir undersøkt for å bestemme virkningen av reaksjonens pH på utbytte og renhet av produktet, N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (4). To baser blir anvendt, fast kaliumkarbonat og 10N vandig natriumhydroksyd. Alle reaksjoner kjøres i tilbakeløpende n-propanol i ca. 24 timer. Produktene isoleres ved bråkjøling av reaksjonsblandingen innbefattende eventuelt utfelte faste stoffer i vann, etterfulgt av filtrering. Disse frafiltrerte faste stoffer slemmes opp igjen i vann for å fjerne uorganiske salter, filtreres og lufttørkes for å gi de endelige produkter. Resultatene av disse eksperimenter i vist i Tabell I. I tilfelle omsetningene ved pH = 11 (Eksemplene 3 og 5), isoleres et rent produkt ved anvendelse av enten kaliumkarbonat eller 10N natriumhydroksyd. Med referanse til Tabell I virket 10N natriumhydroksyd bedre enn kaliumkarbonat, hvilket kan observeres av utbyttene og smeltepunktene for produktene. Ved pH = 9 (Eksempel 4, NaOH) oppnås et lavt utbytte av et mørke-grått fast stoff, og ved pH = 12 (Eksempel 6) dannes bare vannløselige produkter. Ingen produkter som ligner N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin kunne isoleres ved pH = 12. Disse eksperimenter viser klart at uansett hvilken base som anvendes, er det et optimalt pH-område på ca. 10,5 til ca. 11,5 for denne omsetning.
Eksempel 7 N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin 273/100 g av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2) fra Eksempel 1, 1,76 gram av 3-dimetylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-l-on, 25 ml n-propanol og to ekvivalenter (2 ml) av ION NaOH ved pH = 11 oppvarmes med tilbakeløp i 24 timer. Produktene isoleres ved bråkjøling av reaksjonsblandingen omfattende eventuelle utfelte faste stoffer i vann, etterfulgt av filtrering. Disse frafiltrerte faste stoffer blir slemmet opp igjen i vann for å fjerne uorganiske salter, filtreres og lufttørkes til å gi 2,1 g (67% utbytte) av det ønskede produkt, smp. 95-120°C. Eksempel 8 N- [ 3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin 273/100 g av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2) fra Eksempel 1, 1,76 g av 3-dimetylamino-l-(4-pyridyl)-2-propen-l-on, 25 ml n-propanol og to ekvivalenter (2 ml) av 10N NaOH ved pH = 11 oppvarmes med tilbakeløp i 24 timer. Produktene isoleres ved bråkjøling av reaksjonsblandingen omfattende eventuelle utfelte faste stoffer i vann, etterfulgt av filtrering. Disse frafiltrerte faste stoffer slemmes opp igjen i vann for å fjerne uorganiske salter, frafiltreres og lufttørkes til å gi 2,2 g (70% utbytte) av det ønskede produkt, smp. 244-245°C.
Eksempel 9
4-(2-furanyl)-N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-pyrimidinamin
273/100 g av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2) fra Eksempel 1, 1,6 g av 3-dimetylamino-l-(2-furyl)-2-metyl-2-propen-l-on, 25 ml n-propanol og to ekvivalenter (2 ml) av 10N NaOH ved pH = 11 oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer. Produktene isoleres ved bråkjøling av reaksjonsblandingen omfattende eventuelle utfelte faste stoffer i vann, etterfulgt av filtrering. Disse frafiltrerte faste stoffer slemmes opp igjen i vann for å fjerne uorganiske salter, frafiltreres og lufttørkes til å gi 1,35 g (44,5% utbytte) av det ønskede produkt, smp. 175-178°C.
Eksempel 10
N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-tienyl)-2-pyrimidinamin
2 73/100 g av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2) fra Eksempel 1, 1,81 g av 3-dimetylamino-l-(2-tienyl)-2-propen-l-on, 25 ml n-propanol og to ekvivalenter (2 ml) av ION NaOH ved pH = 11 oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer. Produktene isoleres ved bråkjøling av reaksjonsblandingen omfattende eventuelle utfelte faste stoffer i vann, etterfulgt av filtrering. Disse frafiltrerte faste stoffer slemmes opp igjen i vann for å fjerne uorganiske salter, frafiltreres og lufttørkes til å gi 1,0 g (31,3% utbytte) av det ønskede produkt, smp. 192-194°C.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(substituert)-2-pyrimidinamin hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-furanyl og 2-tienyl, karakterisert ved : (A) omsetning av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin med cyanamid og en halogensyre, under kontroll av reaksjonens pH mellom pH 2 til 3,5 og utvinning av [3-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl]guanidin, dihydrohalogenid; og (B) omsetning av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydrohalogenid utvunnet på denne måten med et 3-dimetylamino-l- (substituert) -2-propen-l-on og en base i et passende løsningsmiddel ved en pH fra 10,5 til 11,5 og utvinning av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(substituert)-2-pyrimidinamin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte halogensyre omfatter hydrogenbromid eller hydrogenklorid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte halogensyre • omfatter gassformig hydrogenklorid.
4. Fremgangsmåte ifølg krav 1, karakterisert ved at nevnte base omfatter ION NaOH.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte [3-(lH-imidazol-1-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid blir utvunnet ved filtrering .
NO911632A 1990-04-25 1991-04-24 Fremgangsmåte ved syntese av N-3-(1H-imidazol-1-yl) fenyl-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer NO177567C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/514,455 US5064963A (en) 1990-04-25 1990-04-25 Process for the synthesis of n-(3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO911632D0 NO911632D0 (no) 1991-04-24
NO911632L NO911632L (no) 1991-10-28
NO177567B true NO177567B (no) 1995-07-03
NO177567C NO177567C (no) 1995-10-11

Family

ID=24047219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO911632A NO177567C (no) 1990-04-25 1991-04-24 Fremgangsmåte ved syntese av N-3-(1H-imidazol-1-yl) fenyl-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5064963A (no)
EP (1) EP0453731B1 (no)
JP (1) JPH04225975A (no)
KR (1) KR0168679B1 (no)
AT (1) ATE170184T1 (no)
AU (1) AU630849B2 (no)
CA (1) CA2041031A1 (no)
DE (1) DE69130029T2 (no)
DK (1) DK0453731T3 (no)
ES (1) ES2121757T3 (no)
FI (1) FI100533B (no)
GR (1) GR3027762T3 (no)
HU (1) HU211774B (no)
IE (1) IE911366A1 (no)
NO (1) NO177567C (no)
NZ (1) NZ237870A (no)
SG (1) SG47565A1 (no)
TW (1) TW215087B (no)
ZA (1) ZA913092B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
BRPI9909191B8 (pt) * 1998-03-27 2021-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
PT1225874E (pt) 1999-09-24 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Composicoes antivirais.
CA2628474A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
KR20090130345A (ko) * 2007-05-04 2009-12-22 아이알엠 엘엘씨 C-kit 및 pdgfr 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
WO2013192125A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
US9487504B2 (en) 2012-06-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
CN110330447B (zh) * 2019-07-16 2022-04-15 北京赛升药业股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5319479A (en) * 1978-12-22 1980-06-26 Ici Australia Limited Pyrimidinyl amino phenoxy carboxylate derivatives
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
US4788195A (en) * 1986-01-13 1988-11-29 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0453731B1 (en) 1998-08-26
SG47565A1 (en) 1998-04-17
DK0453731T3 (da) 1999-02-15
HU211774B (en) 1995-12-28
NO177567C (no) 1995-10-11
NO911632D0 (no) 1991-04-24
CA2041031A1 (en) 1991-10-26
ES2121757T3 (es) 1998-12-16
JPH04225975A (ja) 1992-08-14
FI911983A0 (fi) 1991-04-24
KR910018375A (ko) 1991-11-30
GR3027762T3 (en) 1998-11-30
FI911983A (fi) 1991-10-26
EP0453731A3 (en) 1992-09-02
FI100533B (fi) 1997-12-31
EP0453731A2 (en) 1991-10-30
NO911632L (no) 1991-10-28
ZA913092B (en) 1992-02-26
DE69130029T2 (de) 1999-02-18
KR0168679B1 (ko) 1999-01-15
IE911366A1 (en) 1991-11-06
US5064963A (en) 1991-11-12
DE69130029D1 (de) 1998-10-01
HUT57719A (en) 1991-12-30
AU630849B2 (en) 1992-11-05
NZ237870A (en) 1993-05-26
HU911373D0 (en) 1991-10-28
ATE170184T1 (de) 1998-09-15
TW215087B (no) 1993-10-21
AU7590591A (en) 1991-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168770B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
KR860001921B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
DD200469A5 (de) Verfahren zur herstellung von als histamin-h tief 2-rezeptor-antagonisten wirkenden pyrimidon-derivaten
NO177567B (no) Fremgangsmåte ved syntese av N-3-(1H-imidazol-1-yl) fenyl-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer
CA2244745A1 (en) Histamine h3 receptor ligands
CZ283485B6 (cs) Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu
AP1299A (en) Process for the production of quinazolines.
NO177821B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater
AU772981B2 (en) Method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2H)-phthalazinones
US3201406A (en) Pyridylcoumarins
JPS6296481A (ja) N−スルフアミル−3−(2−グアニジノ−チアゾ−ル−4−イル−メチルチオ)−プロピオンアミジンの製造方法
CN109608387A (zh) 盐酸替罗非班的制备
RU2820241C2 (ru) Химический способ
SU1531854A3 (ru) Способ получени ранитидина или его гидрохлорида
NO116853B (no)
CZ20013403A3 (cs) Způsob přípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropionové a jejich derivátů
JPS62155268A (ja) ナイザチジンの合成法
NO323827B1 (no) Fremgangsmate til fremstilling av heterosykliske forbindelser
JP3046137B2 (ja) 2−クロルピリジンの製法
KR100359256B1 (ko) 란소프라졸의 개선된 제조방법
EP0103366B1 (en) A process for the preparation of 2-(2-((5-dimethyl-aminomethyl)furan-2-ylmethylthio)ethylamino)-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)pyrimid-4-one
JPS6054312B2 (ja) 2−イソプロピルアミノピリミジンの製造法
KR0181212B1 (ko) 비페닐 유도체 및 이의 제조방법
KR20120107734A (ko) ((2Z)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드, 티아클로프리드(Thiacloprid))의 제조방법
JPH0770090A (ja) イルソグラジンおよびその酸付加塩の製造法