NO177567B - Fremgangsmåte ved syntese av N-3-(1H-imidazol-1-yl) fenyl-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer - Google Patents
Fremgangsmåte ved syntese av N-3-(1H-imidazol-1-yl) fenyl-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer Download PDFInfo
- Publication number
- NO177567B NO177567B NO911632A NO911632A NO177567B NO 177567 B NO177567 B NO 177567B NO 911632 A NO911632 A NO 911632A NO 911632 A NO911632 A NO 911632A NO 177567 B NO177567 B NO 177567B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- imidazol
- phenyl
- substituted
- guanidine
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- JPPRNSQAQOGYPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-imidazol-1-ylphenyl)guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(N2C=NC=C2)=C1 JPPRNSQAQOGYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- JKQFYLXYMISOHN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-imidazol-1-ylphenyl)guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)NC1=CC=CC(N2C=NC=C2)=C1 JKQFYLXYMISOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- BWERGHWJEBQNQV-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-pyridin-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=CC=N1 BWERGHWJEBQNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SERDALJOTOQTDL-UHFFFAOYSA-N n-(3-imidazol-1-ylphenyl)-4-pyridin-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC(C=2N=CC=CC=2)=NC=1NC(C=1)=CC=CC=1N1C=CN=C1 SERDALJOTOQTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- JVKJLZRWXBUBFN-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(N2C=NC=C2)=C1 JVKJLZRWXBUBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- MZLRFUCMBQWLNV-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-pyridin-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=CN=C1 MZLRFUCMBQWLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZGHSXBVKSMAKH-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-pyridin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=NC=C1 JZGHSXBVKSMAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXYSVZGMDFMOJJ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=CS1 NXYSVZGMDFMOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWFIVJBIVRJQSK-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(furan-2-yl)-2-methylprop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=C(C)C(=O)C1=CC=CO1 YWFIVJBIVRJQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZMFPCLBMUFJGR-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(furan-2-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=CO1 FZMFPCLBMUFJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUCNWDFAINESV-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-n-(3-imidazol-1-ylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC(C=2OC=CC=2)=NC=1NC(C=1)=CC=CC=1N1C=CN=C1 GIUCNWDFAINESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- IDWXVEDTQPGXCG-UHFFFAOYSA-N n-(3-imidazol-1-ylphenyl)-4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC(C=2C=NC=CC=2)=NC=1NC(C=1)=CC=CC=1N1C=CN=C1 IDWXVEDTQPGXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIBFFEBCLKXSEY-UHFFFAOYSA-N n-(3-imidazol-1-ylphenyl)-4-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC(C=2C=CN=CC=2)=NC=1NC(C=1)=CC=CC=1N1C=CN=C1 QIBFFEBCLKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJDHPEBORMLORK-UHFFFAOYSA-N n-(3-imidazol-1-ylphenyl)-4-thiophen-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC(C=2SC=CC=2)=NC=1NC(C=1)=CC=CC=1N1C=CN=C1 MJDHPEBORMLORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling i stor skala av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl]-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer, hvori substituenten er valgt fra gruppen bestående av 2-pyridinyl, 3-pyridinyl,
4-pyridinyl, 2-furanyl eller 2-tienyl.
Som beskrevet i U.S. patent 4.788.195 er N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(substituerte)-2-pyrimidinamin-forbindelser kjente antiastmamidler. Dette patent beskriver også en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser fra [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin og et hensiktsmessig enaminon.
Det nevnte patentet beskriver fremstilling av guanidin ved tilsetning av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin til en løsning av HCl i etanol, tilsetning av cyanamid og oppvarming. Denne fremgangsmåte for fremstilling av guanidin ved omsetning av mineralsyresaltet av et amin med cyanamid er vel kjent (se J. Medicinal Chemistry, 1975, vol. 18, nr. 11, s. 1077-10883 og Synthesis, Septemer 1986, s. 777-779) . Disse referanser hverken beskriver eller antyder kontroll av pH innenfor noe spesielt område under omsetningen av aminet, HCl og cyanamid for dannelse av guanidinet.
Det nevnte patentet beskriver dannelse av de ønskede N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer ved omsetning av det rå guanidin uten ytterligere rensing med et passende enaminon i nærvær av en base. De ønskede produkter blir gjenvunnet ved utfellings- og omkrystalliser-ingstrinn. Eksempel 328 i U.S. 4.788.195 beskriver dannelsen av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidin-ain med et utbytte på 26%. Andre relevante eksempler omfatter 220, 231, 232 og 233. Selv om disse beskrevne fremgangsmåter og utbytter er ganske akseptable i eksperimentell skala, ville det være mere ønskelig med et høyere utbytte for en fremgangsmåte i stor skala eller en kommerisell prosess.
Det er nå blitt funnet at foredrede utbytter av N-[3-lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-substituerte)-2-pyrimidinaminer blir
oppnådd ved:
a) kontroll av pH mellom 2 til 3,5 med HCl-gass under omsetningen av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin
med cyanamid til dannelse av [3-lH-imidazol-l-yl)fenyl]-guanidin; og
b) omsetning av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin dannet på denne måten med et hensiktsmessig enaminon
ved en pH på ... 10,5 til 11,5.
Ved dannelsen av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin er det uventet blitt funnet at et produkt med ekstremt høy renhet og med høyt utbytte blir oppnådd ved å holde pH på et nivå mellom ca. 2 til ca. 3,5 gjennom hele omsetningen. I mot-setning til dette anvender de kjente fremgangsmåter ifølge tidligere teknologi en bestemt mengde HCl som ville bli forbrukt ettersom omsetningen gikk frem, og føre til en økning av pH. En slik øket pH bidrar til dårligere utbytter og renhet på grunn av ufullstendig omsetning.
Ved dannelsen av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(substi-tuerte) -2-pyrimidinaminer ved omsetning av guanidinet med et enaminon er det uventet blitt funnet at ved et optimalt pH-område på ca. 10,5 til ca. 11,5 oppnås produktet ved signifi-kant høyere utbytte og renhet enn tidligere.
Forbedringene ifølge den foreliggende oppfinnelse førte til en tre gangers økning i utbytte uten behov for fraksjonert krystallisasjon, en nedsetting av reaksjonstiden fra 3 døgn til 2 døgn, og fremstilling av et rent produkt som eliminerte behovet for ytterligere rensing.
Følgende Skjema I illustrerer den forbedrede fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse. I Skjema I, blir 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin (1) omsatt med cyanamid for å gi [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin-dihydroklorid (2) som omsettes med enaminonet (3), 3-dimetylamino-l-(2-pyridinyl)-2-propen-l-on, for å frembringe produktet (4), N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin.
Ifølge Skjema I utføres omdanningen av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin (1) til [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2) med to ekvivalenter av fast cyanamid i etanol etterfulgt av tilsetting av tørr gassformig hydrogenklorid til pH 2 og forsiktig oppvarming på dampbad med til-bakeløp i 5 timer. pH kontrolleres mellom ca. pH 2,0 til ca. pH 3,5 under tilbakeløpet ved intermitent måling av pH og forsiktig tilsetning av en tilstrekkelig mengde tørr gassformig hydrogenklorid for å holde pH innenfor det angitte området. Naturligvis vil andre metoder til kontroll av pH lett være tilgjengelige for spesialister på dette området, og antas å være anvendbare i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Denne forbedring fører til isolering av rent krystallinsk [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2) i 75-90% utbytte.
Omsetningen av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin (1) ved anvendelse av betingelsene beskrevet i Eksempel 328 U.S. patent 4.788.195 og cyanamid førte bare til dannelsen av blandinger av uomsatt (1) og det ønskede guanidinmono-hydroklorid som en brun olje.
Ved anvendelse av fremgangsmåten i U.S. patent 4.788.195 førte omsetningen av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, monohydroklorid med 3-dimetylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-on, kaliumkarbonat som base, og metoksyetanol som løsnings-middel, til dannelsen av sorte biprodukter. Det er nå blitt funnet at 3-dimetylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-on er stabilt i basisk eller nøytralt miljø, men dekomponerer raskt når det utsettes for syrer. Det er videre blitt funnet at ved en pH på ca. 10,5 til ca. 11,5, fortrinnsvis ca. 11 til ca. 11,5, blir de ønskede produkter dannet med godt utbytte og god renhet. Utenfor dette pH-området er utbyttet vesentlig dårligere.
[3-lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydrokloridet (2) blir deretter behandlet i tilbakeløpende n-propanol med to ekvivalenter av ION natriumhydroksyd (pH 11) etterfulgt av en evkivalent mengde 3-dimetylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-on (3). Etter 18 timers tilbakeløp er omsetningen fullstendig,
og det ønskede produkt, N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-pyridinyl)2-pyrimidinamin (4) blir isolert, fritt for spaltningsprodukter. Rensingen av det rå produktet blir gjennomført ved oppslemming av produktet i vann for å fjerne eventuelle uorganiske stoffer. Anvendelse av forbedringene ovenfor tillater fremstilling av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (4) med 65-75% totalutbytte basert på 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin (1) sammenlignet med 25-30% totalt utbytte oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåten i Eksempel 328 ifølge U.S. patent 4.788.195.
Enaminoner (3) forskjellige fra 3-dimetylamino-l-(2-. pyridyl)-2-propen-l-on kan anvendes med lignende resultater. For eksempel kan følgende enaminoner anvendes i fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse: 3-dimetylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-on, 3-dimetylamino-l-(4-pyridyl)-2-propen-l-on, 3-dimetylamino-l-(2-furyl)-2-propen-l-on, 3-dimetylamino-l-(2-tienyl)-2-propen-l-on.
Eksempel 1
[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2)
160 g av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzenamin (1) blir løst i 1 liter varm absolutt etanol. Tørr hydrogenkloridgass bobles inn i den varme løsningen til pH 3, 42 g fast cyanamid blir tilsatt, og løsningen oppvarmet i 5 minutter (pH 4). pH bringes tilbake til pH 3 med tørr hydrogenkloridgass, 42 g fast cyanamid blir tilsatt, reaksjonen oppvarmes på dampbad i 5 timer, ytterligere 6 g fast cyanamid tilsettes, og omsetningen fortsettes i 1,5 timer. pH blir overvåket gjennom hele omsetningen, og holdt mellom pH 2,5 og 3,0 ved tilsetning av tørr hydrogenkloridgass. Den varme reaksjonsblandingen filtreres, og det oppsamlede faste stoff vaskes med tre 200 ml porsjoner av varm etanol, etterfulgt av 500 ml dietyleter. Det krystallinske faste stoff blir lufttørket over natten, og gir 205 g (86% utbytte) av ønsket produkt som dihydrokloridet, smp. 252-254°C.
Eksempel 2
N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin
IA1
13 7/10 g av [3-lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydro-kloid (2) fra Eksempel 1, 8,8 g av 3-dimetylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-on (3), 50 ml av n-propanol og 10 ml ION natriumhydroksyd oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonen fortynnes med 50 ml n-propanol og filtreres. Det oppsamlede gule faste stoff omrøres i 300 ml vann i 0,5 timer, filtreres og vaskes med 50 ml av n-propanol, etterfulgt av 100 ml dietyleter. Det faste stoff blir lufttørket over natten, og gir 13,4 g (85%) av det ønskede produkt, smp. 210-211°C. Det totale utbyttet ifølge denne fremgangsmåte er 73%.
Eksemplene 3- 6
Virkningen av pH på omsetningen av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl-auanidin. dihydroklorid ( 2 ) med 3- dimetylamino- l-( 2- pyridyl)-2- propen- l- on ( 3)
Omsetningen av 0,01 mol av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-guanidin (2) med 0,01 mol av 3-dimetylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-on-enaminon (3) blir undersøkt for å bestemme virkningen av reaksjonens pH på utbytte og renhet av produktet, N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (4). To baser blir anvendt, fast kaliumkarbonat og 10N vandig natriumhydroksyd. Alle reaksjoner kjøres i tilbakeløpende n-propanol i ca. 24 timer. Produktene isoleres ved bråkjøling av reaksjonsblandingen innbefattende eventuelt utfelte faste stoffer i vann, etterfulgt av filtrering. Disse frafiltrerte faste stoffer slemmes opp igjen i vann for å fjerne uorganiske salter, filtreres og lufttørkes for å gi de endelige produkter. Resultatene av disse eksperimenter i vist i Tabell I. I tilfelle omsetningene ved pH = 11 (Eksemplene 3 og 5), isoleres et rent produkt ved anvendelse av enten kaliumkarbonat eller 10N natriumhydroksyd. Med referanse til Tabell I virket 10N natriumhydroksyd bedre enn kaliumkarbonat, hvilket kan observeres av utbyttene og smeltepunktene for produktene. Ved pH = 9 (Eksempel 4, NaOH) oppnås et lavt utbytte av et mørke-grått fast stoff, og ved pH = 12 (Eksempel 6) dannes bare vannløselige produkter. Ingen produkter som ligner N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin kunne isoleres ved pH = 12. Disse eksperimenter viser klart at uansett hvilken base som anvendes, er det et optimalt pH-område på ca. 10,5 til ca. 11,5 for denne omsetning.
Eksempel 7 N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin 273/100 g av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2) fra Eksempel 1, 1,76 gram av 3-dimetylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-l-on, 25 ml n-propanol og to ekvivalenter (2 ml) av ION NaOH ved pH = 11 oppvarmes med tilbakeløp i 24 timer. Produktene isoleres ved bråkjøling av reaksjonsblandingen omfattende eventuelle utfelte faste stoffer i vann, etterfulgt av filtrering. Disse frafiltrerte faste stoffer blir slemmet opp igjen i vann for å fjerne uorganiske salter, filtreres og lufttørkes til å gi 2,1 g (67% utbytte) av det ønskede produkt, smp. 95-120°C. Eksempel 8 N- [ 3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin 273/100 g av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2) fra Eksempel 1, 1,76 g av 3-dimetylamino-l-(4-pyridyl)-2-propen-l-on, 25 ml n-propanol og to ekvivalenter (2 ml) av 10N NaOH ved pH = 11 oppvarmes med tilbakeløp i 24 timer. Produktene isoleres ved bråkjøling av reaksjonsblandingen omfattende eventuelle utfelte faste stoffer i vann, etterfulgt av filtrering. Disse frafiltrerte faste stoffer slemmes opp igjen i vann for å fjerne uorganiske salter, frafiltreres og lufttørkes til å gi 2,2 g (70% utbytte) av det ønskede produkt, smp. 244-245°C.
Eksempel 9
4-(2-furanyl)-N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-2-pyrimidinamin
273/100 g av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2) fra Eksempel 1, 1,6 g av 3-dimetylamino-l-(2-furyl)-2-metyl-2-propen-l-on, 25 ml n-propanol og to ekvivalenter (2 ml) av 10N NaOH ved pH = 11 oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer. Produktene isoleres ved bråkjøling av reaksjonsblandingen omfattende eventuelle utfelte faste stoffer i vann, etterfulgt av filtrering. Disse frafiltrerte faste stoffer slemmes opp igjen i vann for å fjerne uorganiske salter, frafiltreres og lufttørkes til å gi 1,35 g (44,5% utbytte) av det ønskede produkt, smp. 175-178°C.
Eksempel 10
N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(2-tienyl)-2-pyrimidinamin
2 73/100 g av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid (2) fra Eksempel 1, 1,81 g av 3-dimetylamino-l-(2-tienyl)-2-propen-l-on, 25 ml n-propanol og to ekvivalenter (2 ml) av ION NaOH ved pH = 11 oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer. Produktene isoleres ved bråkjøling av reaksjonsblandingen omfattende eventuelle utfelte faste stoffer i vann, etterfulgt av filtrering. Disse frafiltrerte faste stoffer slemmes opp igjen i vann for å fjerne uorganiske salter, frafiltreres og lufttørkes til å gi 1,0 g (31,3% utbytte) av det ønskede produkt, smp. 192-194°C.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(substituert)-2-pyrimidinamin hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-furanyl og 2-tienyl,
karakterisert ved : (A) omsetning av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzamin med cyanamid og en halogensyre, under kontroll av reaksjonens pH mellom pH 2 til 3,5 og utvinning av [3-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl]guanidin, dihydrohalogenid; og (B) omsetning av [3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]guanidin, dihydrohalogenid utvunnet på denne måten med et 3-dimetylamino-l- (substituert) -2-propen-l-on og en base i et passende løsningsmiddel ved en pH fra 10,5 til 11,5 og utvinning av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-4-(substituert)-2-pyrimidinamin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at nevnte halogensyre omfatter hydrogenbromid eller hydrogenklorid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte halogensyre • omfatter gassformig hydrogenklorid.
4. Fremgangsmåte ifølg krav 1,
karakterisert ved at nevnte base omfatter ION NaOH.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte [3-(lH-imidazol-1-yl)fenyl]guanidin, dihydroklorid blir utvunnet ved filtrering .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/514,455 US5064963A (en) | 1990-04-25 | 1990-04-25 | Process for the synthesis of n-(3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO911632D0 NO911632D0 (no) | 1991-04-24 |
| NO911632L NO911632L (no) | 1991-10-28 |
| NO177567B true NO177567B (no) | 1995-07-03 |
| NO177567C NO177567C (no) | 1995-10-11 |
Family
ID=24047219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO911632A NO177567C (no) | 1990-04-25 | 1991-04-24 | Fremgangsmåte ved syntese av N-3-(1H-imidazol-1-yl) fenyl-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5064963A (no) |
| EP (1) | EP0453731B1 (no) |
| JP (1) | JPH04225975A (no) |
| KR (1) | KR0168679B1 (no) |
| AT (1) | ATE170184T1 (no) |
| AU (1) | AU630849B2 (no) |
| CA (1) | CA2041031A1 (no) |
| DE (1) | DE69130029T2 (no) |
| DK (1) | DK0453731T3 (no) |
| ES (1) | ES2121757T3 (no) |
| FI (1) | FI100533B (no) |
| GR (1) | GR3027762T3 (no) |
| HU (1) | HU211774B (no) |
| IE (1) | IE911366A1 (no) |
| NO (1) | NO177567C (no) |
| NZ (1) | NZ237870A (no) |
| SG (1) | SG47565A1 (no) |
| TW (1) | TW215087B (no) |
| ZA (1) | ZA913092B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| US5516775A (en) * | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
| BRPI9909191B8 (pt) * | 1998-03-27 | 2021-07-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende |
| PT1225874E (pt) | 1999-09-24 | 2006-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composicoes antivirais. |
| CA2628474A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators |
| KR20090130345A (ko) * | 2007-05-04 | 2009-12-22 | 아이알엠 엘엘씨 | Ｃ-ｋｉｔ 및 ｐｄｇｆｒ 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
| WO2013192125A1 (en) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors |
| US9487504B2 (en) | 2012-06-20 | 2016-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazolyl analogs as syk inhibitors |
| CN110330447B (zh) * | 2019-07-16 | 2022-04-15 | 北京赛升药业股份有限公司 | 一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5319479A (en) * | 1978-12-22 | 1980-06-26 | Ici Australia Limited | Pyrimidinyl amino phenoxy carboxylate derivatives |
| EP0164204A1 (en) * | 1984-05-12 | 1985-12-11 | FISONS plc | Novel pharmaceutically useful pyrimidines |
| US4788195A (en) * | 1986-01-13 | 1988-11-29 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
-
1990
- 1990-04-25 US US07/514,455 patent/US5064963A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-27 DE DE69130029T patent/DE69130029T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-27 ES ES91102859T patent/ES2121757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-27 EP EP91102859A patent/EP0453731B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-27 AT AT91102859T patent/ATE170184T1/de active
- 1991-02-27 DK DK91102859T patent/DK0453731T3/da active
- 1991-02-27 SG SG1996002850A patent/SG47565A1/en unknown
- 1991-03-22 TW TW080102248A patent/TW215087B/zh active
- 1991-04-18 NZ NZ237870A patent/NZ237870A/xx unknown
- 1991-04-23 JP JP3117918A patent/JPH04225975A/ja active Pending
- 1991-04-23 CA CA002041031A patent/CA2041031A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-24 FI FI911983A patent/FI100533B/fi active
- 1991-04-24 NO NO911632A patent/NO177567C/no unknown
- 1991-04-24 HU HU911373A patent/HU211774B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 ZA ZA913092A patent/ZA913092B/xx unknown
- 1991-04-24 IE IE136691A patent/IE911366A1/en unknown
- 1991-04-24 KR KR1019910006612A patent/KR0168679B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 AU AU75905/91A patent/AU630849B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-08-27 GR GR980401941T patent/GR3027762T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0453731B1 (en) | 1998-08-26 |
| SG47565A1 (en) | 1998-04-17 |
| DK0453731T3 (da) | 1999-02-15 |
| HU211774B (en) | 1995-12-28 |
| NO177567C (no) | 1995-10-11 |
| NO911632D0 (no) | 1991-04-24 |
| CA2041031A1 (en) | 1991-10-26 |
| ES2121757T3 (es) | 1998-12-16 |
| JPH04225975A (ja) | 1992-08-14 |
| FI911983A0 (fi) | 1991-04-24 |
| KR910018375A (ko) | 1991-11-30 |
| GR3027762T3 (en) | 1998-11-30 |
| FI911983A (fi) | 1991-10-26 |
| EP0453731A3 (en) | 1992-09-02 |
| FI100533B (fi) | 1997-12-31 |
| EP0453731A2 (en) | 1991-10-30 |
| NO911632L (no) | 1991-10-28 |
| ZA913092B (en) | 1992-02-26 |
| DE69130029T2 (de) | 1999-02-18 |
| KR0168679B1 (ko) | 1999-01-15 |
| IE911366A1 (en) | 1991-11-06 |
| US5064963A (en) | 1991-11-12 |
| DE69130029D1 (de) | 1998-10-01 |
| HUT57719A (en) | 1991-12-30 |
| AU630849B2 (en) | 1992-11-05 |
| NZ237870A (en) | 1993-05-26 |
| HU911373D0 (en) | 1991-10-28 |
| ATE170184T1 (de) | 1998-09-15 |
| TW215087B (no) | 1993-10-21 |
| AU7590591A (en) | 1991-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO168770B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater | |
| KR860001921B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법 | |
| DD200469A5 (de) | Verfahren zur herstellung von als histamin-h tief 2-rezeptor-antagonisten wirkenden pyrimidon-derivaten | |
| NO177567B (no) | Fremgangsmåte ved syntese av N-3-(1H-imidazol-1-yl) fenyl-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer | |
| CA2244745A1 (en) | Histamine h3 receptor ligands | |
| CZ283485B6 (cs) | Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu | |
| AP1299A (en) | Process for the production of quinazolines. | |
| NO177821B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater | |
| AU772981B2 (en) | Method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2H)-phthalazinones | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| JPS6296481A (ja) | Ｎ−スルフアミル−３−（２−グアニジノ−チアゾ−ル−４−イル−メチルチオ）−プロピオンアミジンの製造方法 | |
| CN109608387A (zh) | 盐酸替罗非班的制备 | |
| RU2820241C2 (ru) | Химический способ | |
| SU1531854A3 (ru) | Способ получени ранитидина или его гидрохлорида | |
| NO116853B (no) | ||
| CZ20013403A3 (cs) | Způsob přípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropionové a jejich derivátů | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| NO323827B1 (no) | Fremgangsmate til fremstilling av heterosykliske forbindelser | |
| JP3046137B2 (ja) | ２−クロルピリジンの製法 | |
| KR100359256B1 (ko) | 란소프라졸의 개선된 제조방법 | |
| EP0103366B1 (en) | A process for the preparation of 2-(2-((5-dimethyl-aminomethyl)furan-2-ylmethylthio)ethylamino)-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)pyrimid-4-one | |
| JPS6054312B2 (ja) | ２−イソプロピルアミノピリミジンの製造法 | |
| KR0181212B1 (ko) | 비페닐 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR20120107734A (ko) | ((2Ｚ)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드, 티아클로프리드(Ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ))의 제조방법 | |
| JPH0770090A (ja) | イルソグラジンおよびその酸付加塩の製造法 |