KR0168679B1 - N-[3-(1h-이미다졸-1-일)페닐]-4-(치환된)-2-피리미디나민 합성을 위한 개선된 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환체가 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-푸라닐 또는 2-티에닐 기인 N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민 화합물을 제조하는 신규 방법을 제공한다. 상기 방법은 (1) 반응의 pH를 약 pH2 내지 3.5 사이에서 조절하면서 3-(1H-이미다졸 -1-일)벤즈아민을 시아나미드 및 할로겐 산과 반응시켜서 [3-(1H-이미다졸-1-일)페닐] 구아니딘 디히드로할라이드를 회수하고 (2) 그렇게 회수된 [3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]구아니딘 디히드로할라이드를 적절히 치환된 3-디메틸아미노-1-원 및 약 pH 10.5 내지 11.5의 염기와 반응시켜서 그렇게 제조된 N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(치환된)2-피리미디나민 화합물을 회수하는 단계를 포함한다. 신규한 상기 방법은 일정하게 맞추기 어려운 pH범위를 지킴에 의해 향상된 수득율 및 순도를 제공한다.

Description

N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(치환된)-2-피리미디나민 합성을 위한 개선된 방법
본 발명은 N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(치환된)-2-피리미디나민의 대규모 생산을 위한 개선된 방법에 관한 것이고, 여기에서 치환체는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-푸라닐 및 2-티에닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
미합중국 특허 제 4,788,195호에 공개되었듯이, N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(치환된)-2-피리미디나민 화합물은 천식 방지제로 알려져있다. 상기 특허는 또한 [3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐]구아니딘 및 적당한 에나미논으로부터 그러한 화합물을 제조하는 방법을 또한 공개한다.
상기 '195 특허는 3-(1H-이미다졸 -1-일)벤즈아민을 에탄올내 HCI용액에 첨가하고, 시아나미드를 첨가하고 데움으로써 구아니딘을 만드는 것을 기술한다. 시아나미드와 아민의 광물산 염의 반응으로부터 구아니딘을 만드는 상기 방법은 잘 주지되어 있다. (J. Medicinal Chemistry, 1975, vol 18 no. 11p 1077-10883 및 Synthesis, Sept., 1986, p 777-779).
이러한 고 문헌은 구아니딘을 형성하는 아민, HCI 및 시아나미드 반응 동안 임의 특정한 범위내에 pH 조절하는 것을 명시하거나 제안하지 않는다.
상기 '195 특허는 염기의 존재하에 적절한 에나미논과, 더 정제시키지 않고, 조 구아나딘을 반응 시킴에 의해 원하는 N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(치환된)-2-피리미디나민을 형성하는 것을 기술한다.
원하는 생성물들은 침전 및 재결정 단계에 의해 회수된다. 미합중국 4,788,195호의 실시예 328은 26%의 수득율로 N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(치환된)-2-피리미디나민 형성을 기술한다. 다른 관련된 실시예들은 220, 231, 232 및 233이다. 이들 기술된 절차 및 수득율들이 실험 규모에서 꽤 바람직한 반면, 더 큰 수득율이 대규모 또는 상업 공정에서는 더욱 바람직할 것이다.
N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(치환된)-2-피리미디나민의 개선된 수득율이
a) [3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐]구아니딘을 형성하기 위해 시아나미드와 3-(1H-이미다졸 -1-일)벤즈아민을 반응시키는 동안 HCL 가스로 pH를 약 2- 약 3.5로 조절하고; 및
b) pH 약 10.5 - 약 11.5에서, 그렇게 형성된 [3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐]구아니딘을 적절한 에나미논과 반응시킴에 의해 얻어진다는 것이 근래 알려졌다.
[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐]구아니딘의 형성에서, 극도로 고 순도 및 고 수득율의 생성물이 반응 전반에 걸쳐 pH 약 2- 약 3.5 수준으로 유지됨에 의해 얻어진다는 것이 예기치 않게 발전되었다. 대조적으로, 공지된 선행 기술 방법은 반응이 진행됨에 따라 소비될 고정된 양의 HCL을 사용하여 pH를 증가시킨다. 그러한 증가된 pH는 불완전한 반응에 기인한 열등한 수득율 및 순도에 기여한다.
구아니딘과 에나미논을 반응시킴에 의한 N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(치환된)-2-피리미디나민의 형성에 있어서, 최적 pH 약 10.5-약 11.5 범위에서, 생성물이 이전보다 매우 더 높은 수득율 및 순도로 얻어진다는 것이 예기치 않게 발견되었다.
본 발명에 따르는 개선은 분별 결정이 필요없이 수득율의 3배 증가, 3일 내지 2일의 반응 시간 감소, 및 더 이상 정제할 필요없는 순수한 생성물을 초래한다. 다음 도식 I은 본 발명의 개선된 방법을 도해한다.
도식I에서, 3-(1H-이미다졸 -1-일)벤즈아민(1)은 시아나미드와 반응해서 [3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐]구아니딘 디히드로클로라이드(2)를 생산하고, 이것은 에나미논(3), 3-디메틸아미노 -1-(2-피리디닐)-2-프로펜-1-온과 반응해서 생성물 (4), N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(치환된)-2-피리미디나민을 생산한다.
도식 I에 따라서, 3-(1H-이미다졸 -1-일)벤즈아민 (1)의 [3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] 구아니딘, 디히드로클로라이드(2)로의 전환은 에탄올 내에서 고체 시아나미드 2 당량과 수행되며 pH 2가 되도록 건조 기체성 염화수소를 첨가하며 5시간 동안 스팀조에서 부드럽게 환류시킨다.
환류시키는 동안 간헐적으로 pH를 측정하고, 조심스럽게 약 pH2.0-약 pH3.5에서 pH를 유지하기 위해 충분한 양의 건조 가스 염화 수소를 첨가함에 의해, pH는 약 pH 2.0-3.5 사이에서 조절된다. 물론, pH를 조절하는 다른 방법들은 당 업자들에게는 매우 명백할 것이며, 본 발명의 방법에 유용하도록 관찰된다. 이러한 개선은 순수한 결정질 [3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] 구아니딘, 디히드로클로라이드 (2)를 75-90%의 수득율로 분리시킨다.
미합중국 특허 제 4,788,195호 실시예 328에 기술된 조건들을 사용해서, 3-(1H-이미다졸 -1-일)벤즈아민(1) 및 시아나미드의 반응은 단지 반응하지 않은 혼합물 (1)의 형성 및 갈색 오일로서 원하는 구아니딘 모노히드로클로라이드를 만든다.
미합중국 특허 4,788,195호의 절차를 사용할 때, 염기로서 백금 카르보네이트, 및 용매로서 메톡시에탄올을 사용하는 [3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐]구아니딘, 모노히드로 클로라이드와 3-디메틸-아미노 -1-(2-피리딜)-2-프로펜-1-온과의 반응은 흑색 부산물을 형성시킨다. 현재 3-디메틸-아미노-1-(2-피리딜)-2-프로펜-1-온이 염기 또는 중성 매질에서 안정하지만 산에 노출시 급속히 분해한다는 것이 알려졌다. pH 약 10.5-약 11.5, 바람직하게는 pH 약 11-약 11.5에서 바람직한 생성물이 우수한 수득율 및 순도로 형성 된다는 것이 또한 알려졌다. 이 pH범위 외에서, 수득율은 실질적으로 더 떨어진다. [3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐]구아니딘, 디히드로 클로라이드 (2)는 환류 n-프로판을 내에서 2 당량의 10 N 수산화 나트륨(pH 11), 이어서 동량의 3-디메틸아미노 -1-(2-피리딜)-2-프로펜-1-온(3)으로 처리된다. 18시간의 환류후, 반응은 완결되고 원하는 생성물, N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민(4)가 분해 생성물 없이 분리된다. 조 물질의 정제는 임의의 무기물을 제거하기 위해 물에서 생성물을 슬러링시킴으로써 완수된다. 상기 개선점의 이용은 미합중국 특허 4,788,195호의 실시예 328의 절차를 사용해서 얻어지는 25- 30% 총 수득율과 비교할 때 3-(1H-이미다졸 -1-일)벤즈아민 (1)에 기초한 65-75% 총 수득율로 N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민 (4)을 제조한다.
3-디메틸아미노 -1-(2-피리딜)-2-프로펜-1-온 이외의 에나미논(3)은 유사한 결과를 얻을 수 있다. 예를들어, 하기 에나미논은 본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있다.
3-디메틸아미노 -1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온,
3-디메틸아미노 -1-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온,
3-디메틸아미노 -1-(3-푸릴)-2-프로펜-1-온,
3-디메틸아미노 -1-(2-티에닐)-2-프로펜-1-온.
[실시예1]
[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]구아니딘, 디히드로클로라이드(2)
160g의 [3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]벤즈에나민(1)을 뜨거운 순수 에탄올 1ℓ에 용해시켰다. 건조 염화수소 가스를 뜨거운 용액으로 pH 3까지 버블링 시키고, 42g의 고체 시아나미드를 첨가시키고 상기 용액 (pH4)을 5분동안 가열시켰다. pH를, 건조 염화수소 가스로 pH3까지 되돌리며, 42g의 고체시아나미드를 첨가하고, 반응물을 5시간동안 증기조에서 가열하고, 부가적인 6g의 고체 시아나미드를 첨가하며, 반응을 1.5 시간동안 계속했다.
pH를 반응 전반에 걸쳐 감지하고 건조 염화수소 가스의 부가에 의해 pH 2.5 및 3.0 사이에서 유지시킨다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고 수집된 고체는 세차례 200㎖분량의 뜨거운 에탄올로써, 이어서 500㎖의 디에틸에테르로 세척했다. 결정질 고체를 밤새 공기 건조시켜 mp 252-254℃인 원하는 생성물 205g (86% 수득율)을 디히드로클로라이드로서 얻는다.
[실시예2]
N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민 (4)
실시예1로부터 13.7g의 [3-(1H-이미다졸-1-일)페닐] 구아니딘, 디히드로클로라이드 (2), 8.8g의 3-디메틸아미노-1-(2-피리딜)-2-프로펜-1-온(3), 50㎖의 n-프로판올 및 10㎖의 10N 수산화나트륨을 18 시간동안 환류시켰다.
상기 반응물을 50㎖의 n-프로판올로 희석하고 여과한다. 수집된 노란색 고체를 300㎖의 물에서 0.5 시간 동안 휘저어 섞고, 여과시키고 50㎖의 n-프로판올 이어 100㎖의 디에틸 에테르로 세척했다. 고체를 밤새 공기 건조시켜 mp 210-211℃인 원하는 생성물 13.4g(85%)을 얻는다.
이 절차에 따를 충 수득율은 73%이다.
[실시예3-6]
[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐 구아니딘 디히드로클로라이드 (2)와 3-디메틸 아미노 -1-(2-피리딜)-2-2프로펜 -1-원 (3)의 반응에 있어서 pH효과
0.01몰의 [3-(1H-이미다졸-1-일)페닐 구아나딘 (2)와 0.01몰의 3-디메틸-아미노-1-(2피리딜)-2-2프로펜-1-원 에나미논(3)의 반응을 생성물 N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민 (4)의 수득율 및 순도에 있어서 반응 pH의 효과를 결정하도록 검사했다.
고체 칼륨 카르보네이트 및 10N 수성 수산화나트륨인, 두 개의 염기가 사용된다. 전 반응은 대략 24시간 동안 환류 n-프로판올 내에서 진행시킨다.
생성물들은 임의의 침전된 고체를 포함하는 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 여과시킴에 의해 분리시킨다. 이들 여과된 고체들은 무기 염들을 제거하기 위해 물에서 재현탁시키고, 여과하고 결과 생성물을 만들기 위해 공기 건조 시켰다. 이 실험 결과들은 표1에 나타내었다.
pH=11(실시예 3 및 5) 반응의 경우에, 오염안된 생성물을 칼륨 카르모네이트 또는 10N 수산화나트륨이 생성물의 수득율 및 융점으로부터 관찰될적에, 칼륨 카르보네이트 보다 더 잘 작용했다. pH=9(실시예 4, NaOH)에서, 암 회색 고체의 낮은 수득율이 얻어지고, pH=12(실시예 6)에서 물에서만 가용성인 생성물이 형성된다. N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민과 닮은 생성물은 pH=12에서 분리될 수 없다. 이 실험은 사용된 염기에 관계없이, 이 반응에 관해 pH 약 10.5 내지 약 11.5가 최적 범위라는 것을 명백히 나타낸다.
[실시예7]
N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민
실시예1로부터 2.73g의 [3-(1H-이미다졸-1-일)페닐] 구아니딘, 디히드로클로라이드 (2), 1.76g의 3-디메틸아미노-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-온, 25 의 n-프로판올 및 pH 11에서 10N NaOH 2당량 (2 )을 24시간동안 환류시켰다. 생성물은 임의의 침전된 고체를 포함하는 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 이후 여과시킴에 의해 분리된다. 이 여과된 고체를 무기염을 제거하기 위해 물에서 재 현탁시키고, 여과하고 공기건조하여 mp 95-120℃인 원하는 생성물 2.1g(67% 수득율)을 제공하였다.
[실시예8]
N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민
실시예1로부터 제조된 2.73g의 [3-(1H-이미다졸-1-일)페닐] 구아니딘, 디히드로클로라이드 (2), 1.76g의 3-디메틸아미노-1-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온(3), 25 의 n-프로판올 및 2당량 (2 )의 10N NaOH를 pH=11에서 24시간동안 환류시켰다. 생성물들은 임의의 침전된 고체를 포함하는 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 그 이후 여과시켜 분리시킨다. 이 여과된 고체를 무기염을 제거하기 위해 물에서 재 현탁시키고, 여과되어 mp 244-245℃인 원하는 생성물 2.2g(70% 수득율)을 얻기 위해 공기 건조된다.
[실시예9]
N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민
실시예1로부터 제조된 2.73g의 [3-(1H-이미다졸-1-일)페닐] 구아니딘, 디히드로클로라이드 (2), 1.6g의 3-디메틸아미노-1-(2-푸릴)-2-메틸-2-프로펜-1-온(3), 25㎖의 n-프로판올 및 2당량 (2㎖)의 10N NaOH를 pH=11에서 24시간동안 환류시켰다. 생성물들은 임의의 침전된 고체를 포함하는 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 그 이후 여과시켜 분리시킨다. 이 여과된 고체를 무기염을 제거하기 위해 물에서 재 현탁시키고, 여과되어 mp 244-245℃인 원하는 생성물 2.2g(70% 수득율)을 얻기 위해 공기 건조된다.
[실시예10]
4-(2-푸라닐)-N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민
실시예1로부터 제조된 2.73g의 [3-(1H-이미다졸-1-일)페닐] 구아니딘, 디히드로클로라이드 (2), 1.81g의 3-디메틸아미노-1-(2-티에닐)-2-프로펜-1-온, 25㎖의 n-프로판올 및 pH=11에서 2당량 (2㎖)의 10N NaOH를 24시간동안 환류시켰다. 생성물들은 임의의 침전된 고체를 포함하는 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 이어서 여과시킴에 의해 분리시킨다. 이 여과된 고체를 무기 염을 제거하기 위해 물에서 재현탁시키고, 여과하고 공기 건조하여 mp 192-194℃인, 원하는 생성물 1.0g(31.3% 수득율)을 얻는다.

Claims (10)

  1. 하기 (a),(b)단계로 구성되는 치환제가 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-푸라닐 및 2-티에닐로 구성된 기로부터 선택되는 N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민을 제조하는 방법. (A) 반응 pH를 약 pH 2-3.5로 조절하면서, [3-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아민을 시아나미드 및 할로겐산과 반응시키고나서 [3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]구아니딘, 디히드로클로라이드를 회수하는 단계; 및 (B) (A)에서 회수된 [3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]구아니딘, 디히드로클로라이드와 3-디메틸아미노 -1-(치환된)-2-프로펜-1-온 및 적당한 용매내 염기를 약 pH 10.5~11.5에서 반응시켜서, N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민을 회수시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 할로겐 산이 브롬화수소, 또는 염화 수소로 구성되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 할로겐 산이 가스 염화수소로 구성되는 방법.
  4. 제1항에 있어서,상기 염기가 10N NaOH로 구성되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 [3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]구아니딘, 디히드로클로라이드가 여과에 의해 회수되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-피리디닐)2-피리미디나민이 제조되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(3-피리디닐)2-피리미디나민이 제조되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(4-피리디닐)2-피리미디나민이 제조되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-퓨라닐)2-피리미디나민이 제조되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, N-[3-(1H-이미다졸 -1-일)페닐] -4-(2-티에닐)2-피리미디나민이 제조되는 방법.
KR1019910006612A 1990-04-25 1991-04-24 N-[3-(1h-이미다졸-1-일)페닐]-4-(치환된)-2-피리미디나민 합성을 위한 개선된 방법 KR0168679B1 (ko)

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