JPH01254670A - ４‐（２’‐シアノエチルチオ）メチル‐２‐グアニジノチアゾールの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗潰瘍治療剤であるパモチジンの製造に使用さ
れる中間体化合物として有用な４−（２’−シアノエチ
ルチオ）メチル−２−グアニジノチアゾールの新規製造
法に関するものである。

（従来の技術） 式： で表わされる４−（２’−シアノエチルチオ）メチル−
２−グアニジノチアゾールは抗潰瘍治療剤であるバモチ
ジンの製造のための有用な中間体化合物であり、その製
造法としてはすでにいくつかの方法が提案され、使用さ
れている（特開昭５５−１１８４７８号、同５６−５４
６９号及び同５＋！−５５３８３号公報、欧州特許第８
７２７４号及び同第１２８７３６号明細書）。

たとえば欧州特許第１２８７３６号明細書には、［５−
（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチル］イソ
チオ尿素と３−クロルプロピオニトリルとを水溶性塩基
溶液中で反応させて４−（２′−シアノエチルチオ）メ
チル−２−グアニジノチアゾールを得る方法が開示され
ている。

また特開昭５６−５５３８３号公報及び韓国特許公告第
８３−２４７８号公報によれば、４−（２’−シアノエ
チルルブロビオニトリルとを水溶性塩基溶液中で反応さ
せて、４−（２’−シアノエチルチオ）メチル−２−ア
ミノチアゾールを製造した後、そのアミノ基を多段階の
反応工程を経てグアニジノ基に転化することにより製造
される。

（発明が解決すべき課題） 前述したごとき既知の製造法は反応に長時間を要し、し
かも処理条件もかなり煩雑であり、したがりて収率もよ
くないという欠点があった。

（課題を解決するための手段及び作用）本発明者らはか
ぎる従来技術の欠点をもたない式（１）の化合物の製造
法を開発すべく研究を重ねた結果、これら既知の方法と
は全く別異の反応に基づく式（１）の化合物の新規な製
造法を確立した。

したがフて本発明は、式： のアミジノチオ尿素と式： （式中、Ｘは塩素又は臭素原子を表わす）の１−ハロー
３−（２’−シアノエチルチオ）プロパノンとを縮合環
化反応せしめることを特徴とする式：％式％ ジノチアゾールの製造法をｔ足供するものである。

以下本発明に従う式（Ｉ）の化合物の製造法について具
体的に説明する。

式（１１）の化合物と式（ＩＩ＋　）の化合物との縮合
反応は−１２に適当な有機溶剤中で行なうことが好まし
く、それによって式（１）の目的化合物を高収率で取得
することができる。こさで使用される有機溶剤としては
極性中性（非プロトン）溶剤が好ましく、それらの代′
表的なものとしてはエタノール、イソプロパツール等の
ごとき低級アルコール、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド等を例示し得る。反応温度は通常６０〜８０℃
程度が好ましい。

本発明の方法において使用される式（ＩＩ＋　）の出発
化合物はそれ自体新規であり、たとえば式：（式中、Ｘ
は前記の意義を有し、Ｙは塩素又は臭素原子を表わす）
の１．３−ジハロアセトンと式：％式％（） の３−メルカプトプロピオニトリルとを有ｔａ溶剤−水
性緩衝液混合溶媒に溶解し、攪拌下に水性相のｐｌ＋を
約４．５〜６．０に保持しつつ反応させることによって
製造し得る。反応温度は通常室温、たとえば約２０〜２
５℃程度が好ましいが、場合によフては４℃前後の低い
反応温度が好ましい場合もある。

一般に、この反応は上記条件下で定量的に進行し得る。

この反応における有機溶剤としてはエーテル、ジクロル
メタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン等が好ましい。反応中、水性相のｐｌ＋が１．５以下
の強酸性を呈すれば反応の進行は著しく遅くなるか又は
ほとんど進行しなくなり、一方ｐＨが７．０以上、すな
わち塩基性の条件下では副反応が相当量惹起する。した
がって、反応が進行する間はｐｌ＋　４．５〜６．０・
を継続して維持させることがきわめて重要である。

この反応に使用される式（Ｖ）の３−メルカプトプロピ
オニトリルはＳ−（β−シアノエチル）イソチオ尿素・
塩酸塩から製造して分離後精製して使用するが、分ｍ精
製しないで使用してもよい。

すなわち、　Ｓ−（β−シアノエチル）イソチオ尿素・
塩酸塩を水に溶解した後、適当な塩基、たとえば、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム等により加水分解させて
β−シアノエチルチオラートナトリウム塩を製造し、こ
れに適当な酸、たとえば燐酸又は塩酸等を使用して水性
層をｐＨ４，５〜６．０＆：Ｌ’ＫＪ整した後、直接！
、３−ジハロゲン化アセトンと反応させてｌ−へ舒ｔ（
２′−シアノエチルチオ）プロパノンを製造することが
できる。

このように製造された式（ＩＩ＋　）の化合物を式（１
■）の化合物と共に適当な有機溶媒中で反応させて環化
、縮合せしめると、式（１）の４−（２’−シアノエチ
ルチオ）メチル−２−グアニジノチアゾールを高収率で
製造することができる。この反応の溶剤としてはエタノ
ール、イソプロパツール等の低級アルコール、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド等の極性中性溶剤が好ま
しく、反応温度もまた６０〜８０℃が好適である。

本発明の方法をその出発物質（ＩＩ＋　）の製造工程を
含めて反応式で示すと下記のとおりである。

（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、Ｙは塩素原
子又は臭素原子である。） （実施例） 以下、本発明の製造法を実施例によって例証する。また
出発化合物の製造法を参考例として示す。

髪！日生± １２７ｇの１．３−ジクロルアセトンと８７ｇの３−メ
ルカプトプロピオニトリルとをジクロルメタン（１℃）
−水性緩衝溶液（ｐＨ６，０：　ｌｌ１）の混合液に加
えた後撹拌する６反応が進行するに従フて水性層は次第
に酸性化するので、飽和炭酸すｌ〜リウム水溶液を使用
して水性層のｐ＋＋値を４．５〜６．０の間に調整して
維持する。

常温で約５時間攪拌した後、有機層を分離、収集し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶剤を減圧下で留
去すると淡黄色油状液体として１−クロル−３−（２′
−シアノエチルチオ）プロパノン１７３ｇを得る。

収率：　９７．４％ １ＩＩ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　２２４０（−ＣＮ）
、１７００（−［；−）ＮｈｌＲ（ｆ；ＤＣ１３、δ）
　：　４．４（２１１，ｓ）、３．６（２１１，ｓ）、
２．８（＋ｏ、ｍ） 艷九■ユ １．７２８の１−クロル−３−ブロムアセトンと０．８
９ｇの３−メルカプトプロピオニトリルとをジクロルメ
タン−水性Ｎ街溶液の混合液　（５０ｍρ）に加え、常
温下で３時間攪拌する。反応中液相のｐｌ＋は６．０に
調整する。反応完了後、参考例１と同じ方法で如埋して
１．７４ｇの１−クロル−３−（２’−シアノエチルチ
オ）プロパノンを得る。

収率：９８％ 出発物質として使用した１−クロル−３−ブロムアセト
ンは２．３−ジクロルプロペンから公知の方法により製
造した（Ｏｒｇ−５ｙｎＬｈ、　、５７．イ１）。

側豆■旦 ２．１６８ノ１，３−ジブロムアセトンと０．８８ｇ　
＋７）３−メルカプトピロビオニトリルとを参考例２と
同様の方法で処理して２．０２ｇの１−ブロム−３−（
２′−シアノエチルチオ）プロパノンを得る。

収率：　９０．６％ 実施例１ 参考例１で製造したｌ−クロルー：１−（２’−シアノ
エチルチオ）プロパノン（＋７．ａｇ）　とアミジノチ
オ尿素（１２，６ｇ）　　とをイソプロピルアルコール
（１００１１１℃）−アセトニトリル　（：＋ｏｍ文）
の混合溶剤に添加して５時間加熱還流する。溶剤を減圧
下で濃縮除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩
基性化した後、クロロホルム−メタノール（１０：　ｌ
）？ｇ液で抽出する。抽出した有機層を？Ａ縮し、これ
にヘキサンを若干滴加すると４−（２’−シアノエチル
チオ）メチル−２−グアニジノチアゾール（２１，５ｇ
）が得られる。

収率：　８９．２％ 融点：　１２３．５〜１２６℃ ＩＩＩ（にＢｒ、ｃｍ−’　）　　：　２２４０，１６
４０．１５９０’ｌｌ　ＮＭＲ（ＣＤに４２　ｓ−ＤＭ
ＳＯ−ｄａ）　：　δ６．９（４１１，ｂｒ）、６．５
（１１１，ｓ）、３．８（２１１，ｓ）、２．７（４ｔ
ｌ、ｍ）。

蕊λ狙ユ 参考例３で製造した１−ブロム−３−（２’−シアノエ
チルチオ）プロパノン（１，１２ｇ）をアミジノチオ尿
素（０，６３ｇ）　とともにイソプロピルアルコール中
で３時間加熱通流した後、実施例１と同じ方法で後処理
すると４−（２’−シアノエチルチオ）メチル−２−グ
アニジノデアゾール０．９６ｇを得る。

収率：　７９．７％ 大ｊｌ　ｆｆ１ｌ且 Ｓ−（β−シアノエチル）イソチオ尿素・塩酸塩（８，
３ｇ）を１２％炭酸ナトリウム水溶液（３６ｎｊ！　）
に添加して室温下で１時間攪拌した後、水性層をｐＨ６
，０に調整する。ジクロルアセトン６．３ｇをジクロル
メタン（ｔｏｏ　ｍｆｔ）に溶解し、この溶液をさきに
製造したｐＨ値６．０の水性層に加えて激しく攪拌しな
がら、１２％炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ添加し、
その間水性層のｐＨ値を４．５〜６．０の間に維持する
。５時間攪拌後、静置して有機層を分離する。有機層を
集め、水性層は再びジクロルメタン（５０ｍＪ２ｘ２）
で抽出して有ｍ層を混合する。混合した有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮すると１−クロル−３−
（２’−シアノエチルチオ）プロパノン８．８ｇを得る
。これにアミジノチオ尿素（６，６ｇ）及びイソプロパ
ツール（６０＋ｎｌ）を加えて８時間加熱還流した後、
溶剤を減圧留去する。残渣を１２％炭酸ナトリウム水溶
液でｐＨ９，５程度に調整し、クロロホルム−メタノー
ルを用いて実施例１と同様の方法で抽出しかつ後処理す
ると、４−（２’−シアノエチルチオ）メチル−２−グ
アニジノチアゾール９．５ｇを得る。

火底（＋１４ Ｓ−（β−シアノエチル）イソチオ尿素・塩酸塩（８，
３ｇ）を蒸溜水（３０ｍＩＬ）に溶解し、これに１２％
苛性ソーダ水溶液（３８ｍＪ２）を加えてβ−シアノエ
チルチオラートナトリウム塩に転化する。これに燐酸を
加えて水性層のｐＨ値が６．０になるように調整し、以
下は実施例３と同様に処理して、９．８ｇの４−（２’
−シアノエチルチオ）メチル−２−グアニジノチアゾー
ルを得る。

実施例５ ジクロルメタンの代りに酢酸エチルを使用したことを除
いては実施例４の方法を反復して８．９ｇの４−（２’
−シアノエチルチオ）メチル−２−グアニジノチアゾー
ルを得る。

（効　果） 本発明方法は以上詳述したとおり、第一に全工程が単純
になっており、第二に反応時間が短かくてよく、第三に
全敗率がきわめて高いという効果がある。すなわち、従
来の製造方法においては、式（１）の化合物を製造する
に当フて一週間以上の反応時間及び３〜５段階の反応工
程が必要であったことと比較して、反応工程、時間、収
率のすべての面で格段に優れた効果を奏するものである
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のアミジノチオ尿素と式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘは塩素又は臭素原子を表わす）の１−ハロ−
   ３−（２′−シアノエチルチオ）プロパノンとを縮合環
   化反応せしめることを特徴とする式：▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I ） の４−（２′−シアノエチルチオ）メチル−２−グアニ
   ジノチアゾールの製造法。