DE60015036T2 - Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung von beta3-Adrenergischer Rezeptor-Agoniste - Google Patents

Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung von beta3-Adrenergischer Rezeptor-Agoniste Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (4-(2-(2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)phenylessigsäure
  • Hintergrund der Erfindung
  • (4-(2-(2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)phenylessigsäure (hierin ebenso als "Verbindung I" bezeichnet) besitzt die folgende Struktur:
  • Figure 00010001
  • Eine spezielle Synthese für Verbindung I wird in Beispiel 1 der Internationalen Patentanmeldung PCT/IB95/00344 beschrieben, die als WO 96/35671 international veröffentlicht worden ist, die unter anderem die Vereinigten Staaten benennt, die in den Vereinigten Staaten als ebenso anhängige Anmeldung 08/945,551 am 4. November 1997 eingereicht wurde und auf die hierin expressis verbis Bezug genommen wird.
  • Die Verbindung ist ein selektiver β-adrenerger Rezeptoragonist, der unter anderem bei der Behandlung von Hyperglykämie, Fettleibigkeit, Intestinal-Motilitätsstörungen, Depression, Prostataerkrankung, Dyslipidämie und entzündlichen Störungen der Atemwege, wie Asthma und obstruktive Lungenkrankheit, von Nutzen ist. Die Verbindung ist ebenso zu Erhöhung der Ablagerung von magerem Fleisch und/oder der Verbesserung des Verhältnisses von magerem Fleisch zu Fett bei essbaren Tieren, wie Huftieren und Geflügel, einsetzbar. Der größte Teil der agonistischen Aktivität beruht auf dem R-Enantiomer.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
    Figure 00010002
    zur Verfügung, umfassend das Entschützen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00020001
    wobei die Verbindung der Formel (II) erhalten wird aus einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00020002
    wobei die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung (20) der folgenden Formel
    Figure 00020003
    mit einer Verbindung (25) der folgenden Formel
    Figure 00020004
    worin R1 C1-C8-Alkyl ist und R2 und R3 unabhängig aus C1-C3-Alkyl oder Phenyl ausgewählt sind.
  • Des Weiteren stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    aus einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00030002
    zur Verfügung, worin die Verbindung der Formel (III) hergestellt wird durch Umwandlung der Pyrrolidino-Gruppe in einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00030003
    in eine Aminogruppe,
    worin die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung (20) der folgenden Formel
    Figure 00030004
    mit einer Verbindung (25) der folgenden Formel
    Figure 00030005
    worin R1 C1-C8-Alkyl ist und R2 und R3 unabhängig C1-C3-Alkyl oder Phenyl sind.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00040001
    zur Verfügung, umfassend das Entschützen einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00040002
    wobei die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung (20) mit der folgenden Formel
    Figure 00040003
    mit einer Verbindung (25) mit der Formel
    Figure 00040004
    worin R1 C1-C8-Alkyl ist und R2 und R3 unabhängig C1-C3-Alkyl oder Phenyl sind.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt diese Erfindung eine Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00050001
    worin R2 und R3 unabhängig C1-C3-Alkyl oder Phenyl sind, zur Verfügung.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt diese Erfindung eine Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00050002
    worin R1 C1-C8-Alkyl ist und R2 und R3 unabhängig C1-C3-Alkyl oder Phenyl sind, zur Verfügung.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt diese Erfindung eine Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00050003
    worin R2 und R3 unabhängig C1-C3-Alkyl oder Phenyl sind, zur Verfügung.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die Chemie der vorliegenden Erfindung wird in Schema 1 als Schaubild beschrieben.
  • SCHEMA 1
    Figure 00060001
  • Wie dargestellt, wird 2-Amino-5-brompyridin (5), von einer Vielzahl von Zulieferern, einschließlich Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, kommerziell erhältlich, mit einer Verbindung der Formel R2CO(CH2)2COR3, worin R2 und R3 wie zuvor definiert sind, unter Dean-Stark-Bedingungen behandelt, wodurch ein 5-Brom-(2,5-dialkylpyrrol-1-yl)-pyridin (10), wie z.B. 5-Brom-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin (10), erzeugt wird. Die Umsetzung wird in einem beliebigen inerten Reaktion-Lösungsmittel durchgeführt, das Entfernen des Wassers durch Destillation, wie beispielsweise Toluol oder Ethylbenzol, oder durch Inkontaktbringen mit einem herkömmlichen Trocknungsmittel gestattet. Die Aufarbeitung kann durch Isolierung des Produkts unter reduziertem Druck und nachfolgender Aufreinigung mit einem Wasser/Isopropylether-Extraktionssystem erfolgen, wobei das Produkt, wenn es gewünscht ist, durch Verdampfen isoliert wird, was ein Öl ergibt, das sich verfestigt.
  • Das Bromid (10) kann in 5-(2-Halogenacetyl)-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin (15), worin X, die Halogengruppe, Chlor oder Brom ist, durch Lithium-Halogen-Austausch des Bromids unter Verwendung von Butyllithium und nachfolgender Acylierung umgewandelt werden.
  • Das Bromid (10) kann bei erniedrigter Temperatur, beispielsweise –78°C, mit Butyllithium behandelt werden, gefolgt von einer Acylierung mit dem entsprechenden 2-Halogen-N-methoxy-N-methylacetamid oder α-Halogendimethylacetamid, während die reduzierte Temperatur beibehalten wird, wodurch das α-Halogenketon (15) erhalten wird. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diisopropylether, Diethylether oder vorzugsweise Methyl-tert.-butylether (MTBE), durchgeführt. Das α-Halogenketon-Produkt (15) kann auf herkömmliche Weise aufgearbeitet werden, beispielsweise unter Verwendung einer wässrigen Salzsäure (z.B. 1M) und nachfolgender Trennung der Phasen und Isolierung von (15) durch Verdampfen.
  • Das α-Halogenketon (15) kann zur Einführung von Chiralität in das Molekül durch asymmetrische Reduktion von (15) in den entsprechenden chiralen Alkohol (35) [die Struktur ist auf dem linken Pfad gezeigt] mit einem chiralen, von Pinen stammenden Borreagens, wie z.B. (-)-β-Chlordiisopinocampheylboran (DIP-Cl), oder mit Alpinboran verwendet werden, wobei DIP-Cl bevorzugt ist. Die Reaktion kann bei reduzierter Temperatur in einem Lösungsmittel, wie Methyl-tert.-butylether, oder vorzugsweise THF durchgeführt werden. Die oxidative Aufarbeitung des intermediären chiralen Alkohols unter Bildung des Epoxids (20) ohne Isolierung des Alkohols (35) kann durch eines von mehreren Oxidationsmitteln in Gegenwart einer Base, einschließlich eines beliebigen aus Wasserstoffperoxid, Triethylamin-N-oxid, Natriumpercarbonat oder Natriumperborat in der Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, bewerkstelligt werden. Natriumpercarbonat und Natriumperborat sind bevorzugt.
  • Das Epoxid (20) kann mit Verbindung (25) [Struktur ist im linken Pfad gezeigt], ein Alkyl-4-(2-aminoethoxy)phenylacetamid, worin R1 C1-C8-Alkyl ist, unter Bildung des geschützten Intermediats (IV) umgesetzt werden. Eine Rohlösung des Epoxids, die wie oben beschrieben gebildet worden ist, und das Amid (25) können in DMSO vereinigt werden und auf einen Bereich von 60 bis 100°C typischerweise für eine Zeitdauer von mehreren Stunden erwärmt werden. Das Produkt kann durch ein beliebiges herkömmliches Flüssig-Flüssig-Extraktionsverfahren (z.B. EtOAc/Wasser) aufgearbeitet werden und durch Säure-Base-Extraktion weiter gereinigt werden. Das Produkt kann herkömmlicherweise durch Einengen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfen, isoliert werden.
  • Ein bevorzugtes Alternativverfahren zur Herstellung des geschützten Intermediats (IV) beinhaltet das wie oben beschriebene Herstellen des α-Halogenketons (15) und das Ausführen der in Schema 1 alternativ dargestellten Chemie (linker Pfad). Chiralität wird über eine asymmetrische Reduktion von (15) eingeführt, wodurch der chirale Alkohol (35) erzeugt wird, indem das Keton (15) mit einer katalytischen Menge an Oxazaborolidin, wie gezeigt, das in situ durch Vereinigen von (1S,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethanol mit BH3·SMe2 in einem Lösungsmittel, wie THF oder Toluol, hergestellt worden ist, behandelt wird. Nachfolgend kann der Alkohol (35) durch Zugabe von Base zum Reaktionsmedium unter Erzeugung des Epoxids (20) (nicht gezeigt) epoxidiert werden, das dann direkt mit dem intermediären Amid (25) unter Erzeugung des geschützten Alkohols (IV) umgesetzt werden kann. Das Epoxid (20), im linken Zweig der Synthese von Schema 1 nicht gezeigt, wurde nicht isoliert. Im Allgemeinen wird ein Lösungsmittel, wie DMSO oder THF, verwendet und das Reaktionsmedium wird auf eine Temperatur zwischen 60 und 100°C, typischerweise 80 bis 90°C, erwärmt.
  • Der Fachmann wird einsehen, dass die asymmetrische chirale Reduktion des α-Chlorketons (15) unter Verwendung einer Vielzahl von zusätzlichen chiralen Reduktionsmitteln, die von den speziell beschriebenen und veranschaulichten verschieden sind und die bekannt und/oder kommerziell erhältlich sind, durchgeführt werden kann.
  • Die Herstellung des Amids (25) ist in der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 98/21184 beschrieben worden, auf die hierin expressis verbis Bezug genommen wird, und derartige Verbindungen sind darin als Verbindungen der Formel XVI offenbart. Derartige Verbindungen können wie in den nachfolgenden Beispielen erläutert hergestellt werden. Beispielsweise wird das Amid der Formel (25), worin R4 Methyl ist, wie im folgenden Herstellungsbeispiel I dargestellt, hergestellt werden. Andere derartige C1-C8-Alkylamide (25) können durch dazu analoge Verfahren hergestellt werden.
  • Das Endprodukt, Verbindung (I), wird wie in Schema 2 gezeigt durch Entschützen von Verbindung (IV) hergestellt.
  • SCHEMA 2
    Figure 00080001
  • Die Verbindung (IV) wird mit einer Base, vorzugsweise einem Alkalimetallhydroxid, und mit Hydroxylaminhydrochlorid zum Entschützen beider Enden des Moleküls behandelt. Auf diese Weise kann der Alkohol (IV) Verbindung II oder Verbindung III auf dem Weg zur Bildung des gewünschten Endprodukts durchlaufen. Die besondere Abfolge des Entschützens wird nicht für entscheidend gehalten. Der Alkohol (IV) kann zunächst mit einer Base zur Hydrolyse des einen Anteils (Amid) des Moleküls unter Bildung der vorletzten Intermediats (II) behandelt werden. Alternativ dazu kann der Alkohol (IV) zunächst am anderen Ende des Moleküls durch Umwandlung der Pyrrolidino-Gruppe zum freien Amin entschützt werden, wodurch die vorletzte Zwischenstufe (III) erzeugt wird. Das Endprodukt, Verbindung (I), kann auf eine herkömmliche Art und Weise isoliert werden, indem die basische Lösung neutralisiert und das Zwitterion präzipitiert wird. In Abhängigkeit vom Gehalt anorganischer Salze in dem Material kann es erforderlich werden, das Produkt erneut zu bearbeiten. Dies kann bewirkt werden, indem es in wässriger NaOH erneut basisch gemacht wird, filtriert wird, unter Präzipitation des Zwitterions neutralisiert und in Wasser oder einem niederen Alkohol, vorzugsweise in Ethylalkohol, wieder aufgeschlämmt wird.
  • Herkömmliche Verfahren und Techniken der Reinigung und Abtrennung, die dem Fachmann bekannt sind, können zur Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden. Derartige Techniken schließen alle Arten von Chromatographie ein, einschließlich Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Säulenchromatographie unter Verwendung üblicher Absorbentien, wie Silicagel, Dünnschichtchromatographie und dergleichen; Umkristallisierung; und differentielle Kreuzstrom-Extraktionstechniken (d.h. Flüssig-Flüssig-Extraktion), sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • In den hierin diskutierten Reaktionsschemata werden die Verbindungen (II), (IV), (10), (15), (20) und (35) als neu erachtet und jede wird als ein zusätzliches neues Merkmal dieser Erfindung vorgelegt.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter offenbart und beschrieben, die ausschließlich zu Veranschaulichungszwecken dienen und keine Beschränkung darstellen. Eine Bezugnahme auf "HPLC" bedeutet Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer Symmetry®-C8-Säule (Waters Corporation, Milford, MA) mit einem isokraten Lösungsmittel, welches in Abhängigkeit vom Analyten aus verschiedenen Anteilen Acetonitril und Phosphorsäure/Triethylamin-Puffer, pH 3,2, besteht, unter Verwendung von UV-Detektion. Die folgenden herkömmlichen Abkürzungen sind hierin verwendet worden: h – Stunden; Fp.– Schmelzpunkt; MTBE – Methyl-tert.-butylether; IPE – Isopropylether; N – normal; M – molar; ml – Milliliter; g – Gramm; THF – Tetrahydrofuran; temp. – Temperatur; HPLC – Hochleistungsflüssigkeitschromatographie; RT – Raumtemperatur; DMSO – Dimethylsulfoxid; EtOAc – Ethylacetat; Me – Methyl; Bu – Butyl; Ph – Phenyl; MeOH – Methanol; EtOH – Ethanol; NEt3 – Triethylamin.
  • Beispiel 1 – (R)-2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-5-oxiranylpyridin
    Figure 00100001
  • In einen mit N2 gespülten Kolben wurde (-)-DIP-Cl[(-)-β-Chlordiisopinocampheylboran, 75,90 g, 0,2366 mol] gegeben, die mt MTBE (50 ml) in den Kolben gespült wurden. Zu der Lösung wurde THF (112,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde auf annähernd –30°C abgekühlt. Eine Lösung einer wie in Herstellungsbeispiel 3 hergestellten Verbindung (45,0 g, 0,181 mol) in THF (67,5 ml) wurde im Verlauf von 10 min tropfenweise zugegeben, was die Innentemperatur einen Maximalwert von –19°C erreichen ließ. Die Reaktion wurde 6 h lang zwischen –30°C und –23°C gehalten, wonach eine HPLC-Analyse die vollständige Umwandlung zu (R)-5-(2-Chlor-1-hydroxyethyl)-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-5-(2-chlor-1-hydroxyethyl)pyridin zeigte (eine chirale HPLC der Probe zeigte 93% ee). Zu der Lösung wurden NaBO3·4H2O (27,8 g, 0,181 mol) und nachfolgend MTBE (175 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 2N NaOH (675 ml) gegeben und das Gemisch 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine HPLC-Analyse zeigte vollständige Umwandlung des chiralen Alkohols zum Titelepoxid. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit MTBE (560 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1N NaOH (225 ml) und Kochsalzlösung (225 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem dicken Öl eingeengt, was 82,9 g des rohen Epoxids ergab, das mit großen Mengen von Pinen stammenden Materials verunreinigt war. Das Rohmaterial wurde in Beispiel 4 ohne weitere Reinigung eingesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2,11 (s, 6), 2,90 (dd, 1, J = 2,6, 5,3), 3,24 (dd, 1, J = 4,0, 5,3), 3,96 (dd, 1, J = 2,5, 4,0), 5,89 (s, 2), 7,20 (d, 1, J = 8,1), 7,66 (dd, 1, J = 2,5, 8,3), 8,56 (d, 1, J = 2,5).
  • Beispiel 2 – N-Methyl-(4-(2-(2-(6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin-3-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)phen-1-yl)acetamid
    Figure 00100002
  • Zu einer rohen Lösung des in Beispiel 1 erzeugten Epoxids (74,6 g Gemisch, synthetisiert aus 0,163 mol des in Herstellungsbeispiel 3 erzeugten Ketons in DMSO (140 ml) wurde Methyl-4-(2-aminoethoxy)phenylacetamid (68,3 g, 0,3282 mol) gegeben. Das Gemisch wurde 8,5 h lang in einem 85°C warmen Bad erwärmt. Das Erwärmen wurde abgebrochen und man ließ die Lösung abkühlen und bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Das Gemisch wurde zu 0,5 M HCl (2,8 l) gegeben, was die Abscheidung einer gummiartigen Masse verursachte. Die Lösung wurde mit Diethylether (3 × 1 l) extrahiert und die Ether-Waschflüssigkeiten wurden verworfen. Die wässrige Schicht wurde von der gummiartigen Masse, die sich absetzte, dekantiert und 1 M NaOH (2,1 l) wurde zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 1,4 l) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung (500 ml) extrahiert und über K2CO3 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und zu einem Öl eingeengt, das sich nach Lagerung zu einem klebrigen Feststoff unter Erhalt von 43,38 g (63% Ausbeute, bezogen auf das rohe Bromid (10) aus Herstellungsbeispiel 2, welches wie in den Beispielen 2 und 3 ohne Reinigung behandelt wurde) der Titelverbindung verfestigte, welche zu einer weiteren Verwendung in der Synthese ausreichend rein war. Ein kleiner Teil wurde durch SiO2 Chromatographie (MeOH/EtOAc/NEt3) gereinigt, was eine analytisch reine Probe lieferte.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2,14 (s, 6), 2,77 (d, 3, J = 4,8), 2,84 (dd, 1, J = 9,5, 12,2), 3,07 – 3,21 (m, 3), 3,54 (s, 2), 4,13 (t, 2, J = 5,0), 4,84 (dd, 1, J = 3,3, 9,3), 5,47 (br s, 1), 5,92 (s, 2), 6,93 (d, 2, J = 8,7), 7,20 (d, 2, J = 8,7), 7,24 (d, 1, J = 8,1), 7,91 (dd, 1, J = 2,3, 8,1), 8,60
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 13,15, 26,46, 42,70, 48,34, 56,69, 67,36, 69,37, 106,87, 114,96, 121,67, 127,34, 128,59, 130,67, 135,76, 136,68, 147,22, 151,36, 157,96, 172,06.
    Analyse berechnet für C24H30N4O3: C, 68,22; H, 7,16; N, 13,26. Gefunden: C, 67,82; H, 7,39; N, 13,03.
  • Beispiel 3 – (4-(2-(2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)phenylessigsäure
    Figure 00110001
  • In einem 200 ml-Kolben wurden 40 ml abs. EtOH zu der wie in Beispiel 2 hergestellten Verbindung (11,01 g, 26,06 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf bis zu 70°C erwärmt, bis sich die gesamten Feststoffe gelöst hatten (30 min). Zu der Lösung wurde 1,6 M NaOH (50 ml) gegeben und die Badtemperatur wurde auf 100°C erhöht. Nach 44 Stunden zeigte eine HPLC-Analyse, dass nur 1,2% des Ausgangsmaterials verblieben waren. Die Lösung wurde auf die Hälfte ihres Volumens durch Fortsetzen des Erwärmens auf 100°C ohne Kühler eingeschränkt und nachfolgend durch Aufkonzentrieren des Restes bei reduziertem Druck (Badtemperatur = 50°C) zu einem flüssigen braunen Öl eingeengt. Der rohe Rückstand wurde in abs. EtOH (100 ml) aufgenommen und auf 80°C erwärmt. Zur heißen Lösung wurde Hydroxylaminhydrochlorid (9,06 g, 0,130 mol) gegeben und das Erwärmen wurde über Nacht fortgesetzt. Nach einer Gesamterwärmungszeit von 17,5 h wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die heterogene Lösung wurde filtriert und die Feststoffe mit EtOH (25 ml) gewaschen, was 9,97 g der rohen Titelverbindung lieferte. Zu dem rohen Material wurden H2O (50 ml) und NaOH (1,72 g) gegeben, was bewirkte, dass der Hauptteil der Feststoffe in Lösung ging. Die Lösung wurde 20 min lang auf 75°C erwärmt und die Lösung wurde heiß durch eine gesinterte Glasfritte filtriert um eine sehr geringe Menge eines unlöslichen Sediments zu entfernen. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 6 M NCl wurde tropfenweise zur Erniedrigung des pHs auf ~7 zugegeben, wonach Rühren etwa 30 min lang fortgesetzt wurde (Anmerkung: bei pH = 9,8 begann das Ausfallen von Feststoffen aus der Lösung). Die Feststoffe wurde abfiltriert und mit Wasser (2 × 10–15 ml) gewaschen. Die gereinigte Titelverbindung wurde an Luft und daraufhin unter Hochvakuum getrocknet, was 4,58 g (53%) des Produkts lieferte, das gemäß HPLC und
    1H-NMR-Analyse rein war.
  • Beispiel 4 – N-Methyl-(4-(2-(2-(6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin-3-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)phen-1-yl)acetat
    Figure 00120001
  • Zu einer Lösung einer wie in Herstellungsbeispiel 4 hergestellten Verbindung (9,99 g, 39,8 mmol) in DMSO (80 ml) wurden Methyl-4-(2-aminoethoxy)phenylacetamid (16,23 g, 77,93 mmol) und nachfolgend KOt-Bu (4,49 g, 40,0 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde in einem 80°C warmen Bad 20 h lang erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zu Wasser (300 ml) und EtOAc (300 ml) gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht weiter mit Wasser (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet (K2CO3), filtriert und unter Erhalt von 13,93 g (83%) der Titelverbindung als ein harter gelber Feststoff eingeengt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2,14 (s, 6), 2,77 (d, 3, J = 4,8), 2,84 (dd, 1, J = 9,5, 12,2), 3,07 – 3,21 (m, 3), 3,54 (s, 2), 4,13 (t, 2, J = 5,0), 4,84 (dd, 1, J = 3,3, 9,3), 5,47 (br s, 1), 5,92 (s, 2), 6,93 (d, 2, J = 8,7), 7,20 (d, 2, J = 8,7), 7,24 (d, 1, J = 8,1), 7,91 (dd, 1, J = 2,3, 8,1), 8,60
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 13,15, 26,46, 42,70, 48,34, 56,69, 67,36, 69,37, 106,87, 114,96, 121,67, 127,34, 128,59, 130,67, 135,76, 136,68, 147,22, 151,36, 157,96, 172,06.
    Analyse berechnet für C24H30N4O3: C, 68,22; H, 7,16; N, 13,26; Gefunden: C, 67,82; H, 7,39; N, 13,03.
  • Herstellungsbeispiel 1
    Figure 00130001
  • Methyl-4-(2-aminoethoxy)phenylacetamid
  • Methyl-4-2-(N-benzyloxycarbonylamino)ethoxy)phenylacetamid (18,4 kg, 53,73 mol) und 1,84 kg 10% Palladium-auf-Kohle (50% H2O-feucht) wurden in 276 l Methanol unter Stickstoff suspendiert und das Reaktionsgefäß wurde mit Wasserstoffgas auf 50 psig unter Druck gesetzt. Dieser H2 Druck wurde durch zusätzliche Chargen H2 aufrecht erhalten, bis keine weitere Aufnahme von H2 mehr auftrat (annähernd 20 Stunden) und die Reaktion war gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig. Nach dem Spülen des Gefäßes mit N2 wurde das Gemisch auf 45°C erwärmt und bei dieser Temperatur durch Celite® filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Toluol ersetzt, bis ein Endvolumen von 30 1 erhalten wurde. Nach Abkühlen auf 5°C wurden die resultierenden Feststoff abfiltriert, mit kaltem Toluol gewaschen und vakuumgetrocknet, was die Titelverbindung ergab (9,95 kg, 88,9% der Theorie). NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7,99–7,57 (m, 1h), 7,20–7,10 (d, 2H), 6,90–6,80 (d, 2H), 3,93–3,83 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,00–2,62 (m, 4H),2,57 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 2 – 5-Brom-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin
    Figure 00130002
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-brompyridin (89,87 g, 0,5194 mol) in Toluol (500 ml) wurde 2,5-Hexandion (85,0 ml, 0,724 mol) gegeben. Der Reaktionskolben wurde mit einer Dean-Stark-Apparatur versehen und die Lösung 14 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Gekühlte Reaktionslösung wurde mit H2O (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde direkt auf eine Schicht SiO2 einer Länge von 3" und einer Breite von 2" gegeben und mit Toluol (250 ml) eluiert. Diese Behandlung entfernt eine erhebliche Menge eines farbgebenden Stoffes aus dem Rohprodukt. Der resultierende Eluent wurde zu einem hellen bernsteinfarbenen Öl eingeengt, das sich nach dem Abkühlen verfestigt, wodurch 128,76 g (99%) der Titelverbindung erhalten werden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2,13 (s, 6), 5,90 (s, 2), 7,12 (d, 1, J = 8,3), 7,93 (dd, 1, J = 2,5, 8,3), 8,65 (d, J = 2,5).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 13,21, 107,41, 118,92, 123,01, 128,60, 140,51, 150,43, 150,71
    Analyse berechnet für C11H11N2Br: C, 52,61; H, 4,42; N, 11,16. Gefunden: C, 52,68; H, 4,28; N, 10,99.
  • Herstellun sbeispiel 3 – 5-(2-Chloracetyl)-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin
    Figure 00140001
  • Eine Lösung der wie in Herstellungsbeispiel 2 hergestellten Verbindung (100,00 g, 0,3982 mol) in MTBE (1,5 l) wurde auf –78°C abgekühlt. Der Lösung wurde BuLi (175 ml, 2,5 M in Hexanen 0,4375 mol) über 15 min hinweg zugegeben, was eine Erhöhung der Innentemperatur von –78°C auf –70°C verursachte. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 2-Chlor-N-methoxy-N-methylacetamid (63,10 g, 0,4587 mol) in MTBE (200 ml) im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, was eine Erhöhung der Innentemperatur von –78°C auf –65°C verursachte. Nach weiteren 20 Minuten wurde 1M HCl (1 l) zugegeben und das Kühlbad wurde entfernt. Das Gemisch wurde während des Erwärmens auf Raumtemperatur 2 Stunden lang kräftig gerührt und nachfolgend wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit MTBE (400 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 400 ml Kochsalzlösung (die 30 ml 12,5M NaOH enthielt – dieser Waschvorgang dient zur Bildung der freien Base sämtlicher protonierter Pyridine) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt der rohen Titelverbindung als ein rotes Öl eingeengt. Zu dem rohen Öl wurden Hexane (500 ml) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht kräftig gerührt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit Hexanen (2 × 100 ml) gewaschen, was 81,32 g (82%) der Titelverbindung als ein lohfarbenes, leicht klebriges Pulver lieferte. Dieses Material sollte kalt gelagert werden, weil eine anhaltende Lagerung bei Raumtemperatur ein Dunkelwerden und die Bildung von Verunreinigungen verursachen würde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2,18 (s, 6), 4,69 (s,2); 5,93 (s, 2), 7,33 (ap. d, 1, J = 8,3), 8,36 (ddd, 1, J = 1,3, 2,6, 8,5), 9,11–9,13 (m, 1).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 13,65, 45,48, 108,59, 121,16, 127,70, 128,88, 138,07, 149,78, 155,67, 189,41.
    Analyse berechnet für C13H13N2OCl: C, 62,78; H, 5,27; N, 11,26. Gefunden: C, 62,75; H, 5,11; N, 11,27.
    Massenspektrum: AP+ = 249,1 AP– = 247,2
  • Herstellungsbeispiel 4 – (R)-5-(2-Chlor-1-hydroxyethyl)-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-5-(2-chlor-1-hydroxyethyl)pyridin
    Figure 00150001
  • Zu einer Lösung von (1S,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethanol (0,2429 g, 1,139 mmol) in THF (75 ml) wurde BH3·SMe2 (~10,0 M, 3,80 ml) gegeben. Man ließ diese Lösung 15 h lang bei Raumtemperatur rühren, während sich Wasserstoff entwickelte. Zur Katalysatorlösung wurde 5-(2-Chloracetyl)-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin (5,5134 g, 22,168 mmol) in THF (10 ml) im Verlauf von 3 h mittels einer Spritzenpumpe gegeben. Nach weiteren 3 h wurde die Reaktion durch langsame Zugabe von Wasser (15 ml) gequencht, was eine langsame Wasserstoffentwicklung verursachte. 1 h nach der Wasserzugabe wurde die Reaktionslösung zu Diisopropylether (50 ml), EtOAc (50 ml) und 2N HCl (200 ml) gegeben und 15 min lang gut gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden weiter mit Kochsalzlösung (125 ml), welche eine 12,5 M NaOH-Lösung (1,5 ml) enthielt, extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Erhalt von 5,27 g (95%) des Rohprodukts eingeengt. Chirale HPLC (Chiracel OG-Säule, Daicel Corporation, mit UV-Detektion) zeigte, dass das Material ein 91,8:8,2-Gemisch des gewünschten (R)- zum unerwünschten (S)-Enantiomer ist. Das Rohprodukt wurde aus EtO-Ac/Hexanen kristallisiert, was zwei Chargen Material lieferte, insbesondere 3,7098 g (67%) reines Material, das ein 97,5:2,5-Gemisch der Enantiomeren darstellte.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2,12 (s, 6), 2,85 (d, 1, J = 3,4), 3,7 (dd, 1, J = 8,6, 11,3), 3,83 (dd, 1, J = 3,6, 11,3), 5,02 (ddd, 1, J = 3,4, 3,4, 8,3), 5,89 (s, 2), 7,23 (d, 1, J = 9,2), 7,88 (dd, 1, J = 2,6, 8,3), 8,60 (d, 1, J = 2,4).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 13,11, 50,00, 71,06, 107,16, 121,92, 128,68, 135,18, 136,37, 147,34, 151,65.
    AP+ = 251,1

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00160001
    umfassend das Entschützen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00160002
    worin die Verbindung der Formel (II) erhalten wird aus einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00160003
    worin die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird durch die Umsetzung einer Verbindung (20) mit der folgenden Formel
    Figure 00170001
    mit einer Verbindung (25) der folgenden Formel
    Figure 00170002
    worin R1 C1-C8-Alkyl ist und R2 und R3 unabhängig für C1-C3-Alkyl oder Phenyl stehen.
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00170003
    aus einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00170004
    worin die Verbindung der Formel (III) hergestellt wird durch Umwandlung der Pyrrolidino-Gruppe in einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00180001
    in eine Aminogruppe, worin die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung (20) mit der folgenden Formel
    Figure 00180002
    mit einer Verbindung (25) mit der folgenden Formel
    Figure 00180003
    worin R1 C1-C8-Alkyl ist und R2 und R3 unabhängig für C1-C3-Alkyl oder Phenyl stehen.
  3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00190001
    umfassend das Entschützen einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00190002
    worin die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird durch die Umsetzung einer Verbindung (20) mit der folgenden Formel
    Figure 00190003
    mit einer Verbindung (25) mit der folgenden Formel
    Figure 00190004
    worin R1 C1-C8-Alkyl ist und R2 und R3 unabhängig für C1-C3-Alkyl oder Phenyl stehen.
  4. Verbindung der Formel
    Figure 00200001
    worin R2 und R3 unabhängig für C1-C3-Alkyl oder Phenyl stehen.
  5. Verbindung der Formel
    Figure 00200002
    worin R1 C1-C8-Alkyl ist und R2 und R3 unabhängig für C1-C3-Alkyl oder Phenyl stehen.
  6. Verbindung der Formel
    Figure 00200003
    worin R2 und R3 unabhängig für C1-C3-Alkyl oder Phenyl stehen.
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