HU211774B - Improved process for the synthesis of n-[3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl]-4-substituted-2-pyrimidinamines - Google Patents

Improved process for the synthesis of n-[3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl]-4-substituted-2-pyrimidinamines Download PDF

Info

Publication number
HU211774B
HU211774B HU911373A HU137391A HU211774B HU 211774 B HU211774 B HU 211774B HU 911373 A HU911373 A HU 911373A HU 137391 A HU137391 A HU 137391A HU 211774 B HU211774 B HU 211774B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
imidazol
phenyl
pyridinyl
substituted
pyrimidinamine
Prior art date
Application number
HU911373A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT57719A (en
HU911373D0 (en
Inventor
William Dennis Dean
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HU911373D0 publication Critical patent/HU911373D0/hu
Publication of HUT57719A publication Critical patent/HUT57719A/hu
Publication of HU211774B publication Critical patent/HU211774B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya továbbfejlesztett, ipari méretekre is alkalmas eljárás N-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-4(szubsztituált)-2-pirimidin-aminok előállítására, ahol a szubsztituensek jelentése 2-piridinil-, 3-piridinil-, 4-piridinil-, 2-furanil- vagy 2-tienil-csoport.
A 4788 195 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a N-[3-(lH-imidazol-1-il)-fenil]4-(szubsztituált)-2-pirimidin vegyületeket mint antiasztmatikus szereket ismertetik. Ugyanitt ismertetnek egy eljárást előállításukra, amelynél kiindulási anyagként [3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-guanidint és a megfelelő enaminont alkalmazzák.
A fenti szabadalmi leírás szerint a guanidint úgy állíthatjuk elő, hogy 3-(lH-imidazol-l-il)-benzamint etanolos sósavoldathoz adagolnak, majd melegítés közben ciánamidot adnak hozzá. Ez az eljárás a guanidinek előállítására egy amin ásványi savas sójából és ciánamidból kiindulva jól ismert (J. Medical Chemistry, 1975, 18. kötet, 11, 11077-10883 és Synthesis, Sept., 1986, 777-779). Ebben a leírásban azonban nem tesznek említést a pH meghatározott tartományban való szabályozásáról az amin, a sósav és a cianamid reakciója alatt.
A fenti szabadalmi leírás szerint a kívánt N-[3-(lHimidazol-1 -il)-fenilJ-4-(szubsztituált)-2-pirimidinek előállítását úgy végzik, hogy a nyers guanidint további tisztítás nélkül a megfelelő enaminonnal reagáltatják bázis jelenlétében. A kívánt terméket kicsapással és kristályosítással nyerjük ki. Az említett szabadalmi leírás 328. példájában N-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-4(szubsztituált)-2-pirimidinént állítanak elő 26%-os kitermeléssel. Releváns példák még továbbá a 220., 231.,
232., és 233. példák. Míg az itt ismertetett műveletek és a kihozatalok elfogadhatók kísérleti szinten, ipari méretekben, illetve folyamatoknál azonban ennél nagyobb kitermelés szükséges.
Azt tapasztaljuk, hogy a N-[3-(l H-imidazol-1-il)fenil]-4-(szubsztituált)-2-pirimidin-aminokat jóval nagyobb kitermeléssel állíthatjuk elő, ha:
a) a 3-( 1 H-imidazol-l-il)-benzamint cianamiddal való reagáltatásánál, amikoris 3-(l H-imidazol- l-il)-fenil]-guanidint nyerünk, a pH értékét sósavgáz adagolásával 2-3,5 érték között tartjuk, és
b) a kapott [3-(l H-imidazol-l-il)-fenil]-guanidint a megfelelő enaminonnal pH=10,5 és 11,5 közötti értéken reagáltatjuk.
A [3-(l H-imidazol-l-il)-fenil]-guanidin ilyen módon való előállításánál meglepetésszerűen tapasztaltuk, hogy a kapott termék különlegesen nagy tisztaságú és nagy kihozatallal képződik, ha a pH értékét 2 és 3,5 közötti értéken tartjuk az egész reakció alatt. Ezzel szemben az ismert előállítási eljárások meghatározott mennyiségű sósavat alkalmaznak, amely a reakció folyamán felhasználódik és növekszik a pH értéke. Az ily módon megnövekedett pH hozzájárul a gyengébb kihozatalhoz és a nem megfelelő tisztasághoz a reakció nem tökéletes végbemenetele miatt.
A N-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(szubsztituált)2-pirimidin-aminok előállításánál guanidinból és enaminonból meglepetésszerűen azt tapasztaltuk, hogy
10,5 és 11,5 pH érték között egy olyan előnyös pH tartományt biztosítunk, amelynél a kihozatal és a tisztaságjelentős mértékben növekszik.
A találmány szerinti továbbfejlesztett eljárás háromszor nagyobb kihozatalt eredményez anélkül, hogy frakcionált kristályosítást kellene végezni, lecsökkenti a reakcióidőt 3 napról 2 napra és a termék olyan tisztaságú, amely további tisztítást szükségtelenné tesz.
Az A reakcióvázlaton mutatjuk be a találmány szerinti továbbfejlesztett eljárást. E szerint a reakcióvázlat szerint egy (1) képletű 3-(l H-imidazol-l-il)-benzamint reagáltatunk cianamiddal, amikoris egy (2) képletű [3(lH-imidazol-l-il)-fenil]-guanidin-dihidrokloridot nyerünk, ezt reagáltatjuk (3) képletű enaminonnal 3-dimetil-amino-l-(2-piridinil)-2-propén-l-ónnal, amikoris a kívánt (4) N-[3-(lH-imidazol- l-il)-fenil]-4-(2-piridinil)-2-pirimidin-amint nyerjük.
A reakció vázlatból kitűnik, hogy az (1) képletű
3-( 1 H-imidazol-l-il)-benzamin (2) képletű [3-(l H-imidazol-l-il)-fenil]-guanidinné való átalakítását 2 ekvivalens szilárd ciánamiddal végezzük etanolban, majd ezt követően száraz sósavgázt vezetünk a reakciókeverékbe addig, amíg a pH értéke 2 lesz, majd a reakciókeveréket enyhe visszafolyás közben gőzfürdőn 5 órán át melegítjük. A pH értékét 2 és 3,5 közötti értéken tartjuk a visszafolyatás ideje alatt, közben pH méréssel ellenőrizve az értéket és óvatosan megfelelő mennyiségű száraz sósavgázt vezetve a reakciókeverékbe, hogy a pH értékét a kívánt tartományban tarthassuk. Természetesen a pH értékének ellenőrzésére és szabályozására más, a szakember számára nyilvánvaló módszerek is alkalmazhatók. A találmány szerinti továbbfejlesztett eljárásnál tiszta, kristályos formában, 75-90%-kai nyerjük a (2) képletű [3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-guanidin-dihidroklorid-ot.
A 4 788 195 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 328. példája szerint az (1) képletű
3-(l H-imidazol-l-il)-benzamin és cianamid reakciója reagálatlan (1) képletű vegyület és a kívánt guanidinmonohidroklorid keverékét adja barna olajos anyag formájában.
Ha a 4788 195 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárását követjük, amikoris [3(1 H-imidazol-1-il)-fenil]-guanidin-t reagáltatunk 3-dimetil-amino-l-(2-piridil)-2-propén-l-on-nal, káliumkarbonát mint bázis és metoxi-etanol mint oldószer jelenlétében, fekete mellékterméket nyerünk. Azt tapasztaltuk, hogy a 3-dimetil-amino-l-(2-piridil)-2-propén-l-on bázikus vagy semleges közegben stabil, de savas közegben gyorsan bomlásnak indul. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy pH=10,5-ll,5, előnyösen 11-11,5 közötti értéken a kívánt termék nagy kihozatallal és nagy tisztasággal képződik. Ezen pH tartományon kívül a kihozatal jelentős mértékben romlik.
Ezután a (2) képletű [3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]guanidin-dihidroklorid-ot visszafolyatás közben n-propanolban 2 ekvivalens mennyiségű 1 n nátrium-hidroxiddal (pH=l 1) kezeljük, majd ekvivalens mennyiségű (3) képletű 3-dimetil-amino-l-(2-piridi)-2-propén-lon-t adagolunk hozzá. A reakciót visszafolytatás köz2
HU 211 774 Β ben 18 órán át végezzük, ekkor a folyamat teljesen végbemegy és a kívánt terméket a (4) képletű N-[3(1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-4-(2-piridinil)-2-piridin-amint bomlási melléktermékek nélkül nyerjük. A termék tisztítását úgy végezzük, hogy vízzel elkeveijük, az esetleg jelenlévő szervetlen anyagok elválasztására. A fentiek szerinti továbbfejlesztett eljárásnál a (4) képletű N-[3(lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(2-piridinil)-2-pirimidinamint 65-75%-os kihozatallal nyerjük az (1) képletű
3-( 1 H-imidazol-l-il)-benzamin-ból kiindulva, összehasonlítva a kihozatalt a 4788 195 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 328. példájával, a kihozatal 25-30%.
(3) képletű enaminonként a 3-dimetil-amino-l-(2piridin)-2-propén-l-on vegyületen kívül hasonló eredménnyel alkalmazhatunk más vegyületet is, így például a következőkben felsorolt enaminonokat:
3-dimetil-amino-l-(3-piridil)-2-propén-l-on,
3-dimetil-amino-l-(4-piridil)-2-propén-1-on,
3-dimetil-amino-l-(2-furil)-2-propén-l-on,
3-dimetil-amino-1 -(2-tienil)-2-propén-1 -on,
1. példa { 3-( 1 H-imidazol-1-il)-fenil ]-guanidin-dihidroklorid (2)
160 g (1) képletű 3-(l H-imidazol-l-il)-benzénamint-t feloldunk 1 1 forró vízmentes etanolban, az oldaton száraz sósavgázt buborékoltatunk át addig amíg a pH értéke 3 lesz, ezután 42 g szilárd cianamidot adagolunk és az oldatot 5 percen át melegítjük (pH=4). A pH értékét ezután pH=3-ra állítjuk további száraz sósavgáz bevezetésével, 42 g szilárd cianamidot adagolunk és a reakciókeveréket gőzfürdőn 5 órán át melegítjük, majd további 6 g szilárd cianamidot adagolunk és a melegítést még
1,5 órán át folytatjuk. A reakció teljes ideje alatt a pH értékét ellenőrizzük és 2,5 és 3 közötti értéken tartjuk száraz sósavgáz bevezetésével. A forró reakciókeveréket szűrjük, a kapott szilárd anyagot háromszor 200-200 ml forró etanollal, majd 500 ml dietil-éterrel átmossuk. A kapott kristályos szilárd anyagot egy éjszakán át levegőn szárítjuk, amikoris 205 g (86%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op; 252-254 °C.
2. példa
N-[3-( 1 H-imidazol-1-il)-fenil]-4-( 2-piridinil)-2-pirimidin-amin (4)
13,7 g [3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-guanidin-dihidrokloridot ((2) képletű vegyület 1. példa szerint előállítva), 8,8 g 3-dimetil-amino-l-(2-piridil)-2-propén-l-on-t, 50 ml n-propanolt és 10 ml 10 n nátriumhidroxidot visszafolyatás mellett 0,5 órán át melegítünk. A reakciókeveréket ezután 50 ml N-propanollal felhígítjuk és szűrjük. A kapott sárga, szilárd anyagot 300 ml vízzel 0,5 órán át keverjük, majd szűrjük, 50 ml N-propanollal, majd 100 ml dietil-éterrel mossuk. Levegőn való szárítás után 13,4 g (85%) kívánt terméket nyerünk, op; 210-211 °C. Az eljárásnál az átlagos kihozatal 73%.
3-6. példák
A pH hatása a (2) képletű[3-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenilj-guanidin-dihidroklorid és a (3) képletű 3-dimetil-amino-l-(2-piridi)-2-pmpén-l-on reakciójára
0,01 mól (2) képletű [3-(l H-imidazol-l-il)-fenil]guanidin és 0,01 mól (3) képletű 3-dimetil-amino-1-(2piridi)-2-propén-l-on reakcióját vizsgáltuk annak megállapítására, hogy a pH milyen mértékben befolyásolja a (4) képletű N-[3-(lH-imidazol-1-il)-fenil]-4-(2-piridinil)-2-pirimidin-amin termék kihozatalát és tisztaságát. A reakciónál két bázist alkalmaztunk, szilárd kálium-karbonátot és 10 n vizes nátrium-hidroxidot. Minden reakciót visszafolyatás közben N-propanolban kb. 24 órán át végeztünk. A termékeket úgy választottuk el, hogy a reakciókeveréket, amely a kivált szilárd anyagot tartalmazta lehűtöttük, majd szűrtük. A szűréssel elválasztott szilárd anyagot közben ismételten szuszpendáltuk a szervetlen sók eltávolításával, majd szűrtük, levegőn szárítottuk. Ezen kísérletek eredményét a következő I táblázatban foglaljuk össze. A 3. és 5. példa esetében, amikor a pH értéke 11 volt, tiszta terméket izoláltunk kálium-karbonát vagy 10 n nátrium-hidroxid alkalmazásával egyaránt. Az I. táblázatra utalva, megállapítható azonban, hogy a 10 n nátriumhidroxid előnyösebb mint a kálium-karbonát, mivel jobb a kihozatal és tisztább az anyag, ami az op-ből tűnik ki. pH=9-nél (4. példa, nátrium-hidroxid) alacsony kihozatallal sötétszürke anyagot nyertünk, és pH=l 2-nél (6. példa) csak vízoldható termék képződött. pH=12-nél N-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(2piridinil)-2-pirimidin-amin terméket nem tudtunk nyerni. Ezek a kísérletek világosan mutatják, hogy függetlenül az alkalmazott bázistól, meghatározott 10,5 és
11,5 közötti pH értéken a terméket előnyösen tudjuk előállítani.
1. táblázat
Példa száma Bázis A bázis mennyisége mól-ban pH Tennék súlya Kihoza- tal o.p.
3 K2CO3 0,05 11 1,9 g 60,5%’ 208210 °C
4 10η nátri- um- hidro- xid 0,01 9 0,6 g 19%“ 205207 °C
5 10η nátri- um- hidro- xid 0,02 11 2,05 g 65%* 209,5210 °C
HU 211 774 Β
Példa száma Bázis A bázis mennyisége mól-ban PH Termék súlya Kihoza- tal o.p.
6 10n nátri - um- hidro- xid 0,03 12 0 0 -
sárga kristályos anyag ** sötétszürke szilárd
7. példa
N-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin
2,73 g [3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-guanidin-dihidrokloridot ((2) képletű vegyület 1. példa szerint előállítva), 1,76 g 3-dimetil-amino-l-(3-piridil)-2propén-l-on-t, 25 ml n-propanolt és 2 ekvivalens (2 ml) 10 n nátrium-hirdoxidot pH=ll-nél 24 órán át visszafolyatás közben melegítünk. A kapott terméket elválasztjuk oly módon, hogy a reakciókeveréket vízbe öntjük, majd szűrjük. A szűréssel elválasztott szilárd anyagot vízben ismételten szuszpendáljuk a szervetlen sók eltávolítására, szűrjük és levegőn szárítjuk., amikoris 2,1 g (67%) kívánt terméket nyerünk, op: 95-120 °C.
8. példa
N-(3-( 1 H-imidazol-1-il)-fenil]-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin
2,73 g 1. példa szerint előállított (2) képletű [3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-guanidint, 1,76 g 3dimetil-amino- l-(4-piridil)-2-propén-l-on-t, ml n-propanolt és 2 ekvivalens (2 ml) 10 n nátrium-hirdoxidot pH=ll-nél 24 órán át visszafolyatás közben melegítünk. A reakciókeveréket ezután vízbe öntjük, majd szűrjük, a kapott szilárd anyagot vízben ismételten szuszpendáljuk a szervetlen sók eltávolítására, majd szűrjük, levegőn szárítjuk, amikoris 2,2 g (70%) kívánt terméket nyerünk, op: 244-245 °C.
9. példa
4-(2-furanil)-N-[ 3-fl H-imidazol-l-il)-fenil]-2-pirimidin-amin
2,73 g (2) képletű 1. példa szerint előállított [3(1 H-imidazol-l-il)-fenil]-guanidint, 1,6 g 3-dimetilamino-l-(2-furil)-2-metil-2-propén-l-on-t, 25 ml npropanolt és 2 ekvivalens (2 ml) 10 n nátrium-hidroxidot pH=ll-nél visszafolyatás közben 24 órán át melegítünk. A reakciókeveréket ezután vízbe öntjük, a kapott anyagot szűrjük, a szilárd anyagot vízben ismételten szuszpendáljuk a szervetlen sók eltávolítására, majd szűrjük, levegőn szárítjuk, amikoris
1,35 g (44,5%) kívánt terméket nyerünk, op: 175— 178 °C.
10. példa
N-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin
2,73 g (2) képletű 1. példa szerint előállított [3(lH-imidazol-l-il)-fenil]-guanidint 1,81 g 3-dimetilamino-l-(2-tienil)-2-propén-l-on-t, 25 ml n-propanolt és 2 ekvivalens (2 ml) 10 n nátrium-hidroxidot pH=ll-nél visszafolyatás közben 24 órán át melegítünk. A reakciókeveréket ezután vízbe öntjük, szűrjük, a kapott szilárd anyagot vízben ismételten szuszpendáljuk a szervetlen sók eltávolítására, majd szűrjük, levegőn szárítjuk, amikoris 1 g (31,3%) kívánt terméket nyerünk, op: 192-194 °C.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás N-|3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(szubsztituált)-2-pirimidin-amin előállítására - a szubsztituensek jelentése 2-piridinil-, 3-piridinil-, 4-piridiniI-, 2-furanil- vagy 2-tienil-csoport - azzal jellemezve, hogy
    a) a 3-(l H-imidazol-l-il)-benzamint cianamiddal és halogénsavval reagáltatunk, miközben a pH értékét 2-3,5 közötti értéken tartjuk, és
    b) a kapott [3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-guanidin-dihidro-kloridot 3-(dimetil-amino)-1 -(szubsztituált)2-propén-l-ónnal és egy bázissal reagáltatjuk oldószerjelenlétében 10,5 és 11,5 közötti pH értéken.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy halogénsavként hidrogén-bromidot vagy sósavat alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy halogén savként sósavat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy bázisként 10 n nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a [3-(lH-imidazol-1-il)-fenil]-guanidin-dihidrokloridot szűréssel választjuk el.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(2-piridinil)-2-pirimidin-amin előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-(lH-imidazol-1 - il)-feníl]-4-(4-piridinil)-2-pirimidin-amin előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-(l H-imidazol-l-il)-fenil]-4-(2-furanil)-2-pirimidin-amin előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-(lH-imidazol- 1 -il)-fenil]-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
HU911373A 1990-04-25 1991-04-24 Improved process for the synthesis of n-[3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl]-4-substituted-2-pyrimidinamines HU211774B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/514,455 US5064963A (en) 1990-04-25 1990-04-25 Process for the synthesis of n-(3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU911373D0 HU911373D0 (en) 1991-10-28
HUT57719A HUT57719A (en) 1991-12-30
HU211774B true HU211774B (en) 1995-12-28

Family

ID=24047219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911373A HU211774B (en) 1990-04-25 1991-04-24 Improved process for the synthesis of n-[3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl]-4-substituted-2-pyrimidinamines

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5064963A (hu)
EP (1) EP0453731B1 (hu)
JP (1) JPH04225975A (hu)
KR (1) KR0168679B1 (hu)
AT (1) ATE170184T1 (hu)
AU (1) AU630849B2 (hu)
CA (1) CA2041031A1 (hu)
DE (1) DE69130029T2 (hu)
DK (1) DK0453731T3 (hu)
ES (1) ES2121757T3 (hu)
FI (1) FI100533B (hu)
GR (1) GR3027762T3 (hu)
HU (1) HU211774B (hu)
IE (1) IE911366A1 (hu)
NO (1) NO177567C (hu)
NZ (1) NZ237870A (hu)
SG (1) SG47565A1 (hu)
TW (1) TW215087B (hu)
ZA (1) ZA913092B (hu)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7241458B1 (en) 1999-09-24 2007-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
US8026248B2 (en) 1998-03-27 2011-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
JP2009519218A (ja) * 2005-11-03 2009-05-14 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ピリミジニル−チオフェンキナーゼモジュレータ
KR20090130345A (ko) * 2007-05-04 2009-12-22 아이알엠 엘엘씨 Ｃ-ｋｉｔ 및 ｐｄｇｆｒ 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
WO2013192128A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
CN110330447B (zh) * 2019-07-16 2022-04-15 北京赛升药业股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他中间体的制备方法及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5319479A (en) * 1978-12-22 1980-06-26 Ici Australia Limited Pyrimidinyl amino phenoxy carboxylate derivatives
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
US4788195A (en) * 1986-01-13 1988-11-29 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8026248B2 (en) 1998-03-27 2011-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
US7241458B1 (en) 1999-09-24 2007-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
US7887845B2 (en) 1999-09-24 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions

Also Published As

Publication number Publication date
US5064963A (en) 1991-11-12
CA2041031A1 (en) 1991-10-26
KR0168679B1 (ko) 1999-01-15
DE69130029D1 (de) 1998-10-01
DE69130029T2 (de) 1999-02-18
NO177567C (no) 1995-10-11
ZA913092B (en) 1992-02-26
GR3027762T3 (en) 1998-11-30
NZ237870A (en) 1993-05-26
EP0453731A3 (en) 1992-09-02
TW215087B (hu) 1993-10-21
DK0453731T3 (da) 1999-02-15
NO911632L (no) 1991-10-28
JPH04225975A (ja) 1992-08-14
EP0453731B1 (en) 1998-08-26
HUT57719A (en) 1991-12-30
AU630849B2 (en) 1992-11-05
EP0453731A2 (en) 1991-10-30
FI100533B (fi) 1997-12-31
KR910018375A (ko) 1991-11-30
ES2121757T3 (es) 1998-12-16
AU7590591A (en) 1991-11-07
FI911983A (fi) 1991-10-26
ATE170184T1 (de) 1998-09-15
NO177567B (no) 1995-07-03
IE911366A1 (en) 1991-11-06
FI911983A0 (fi) 1991-04-24
SG47565A1 (en) 1998-04-17
NO911632D0 (no) 1991-04-24
HU911373D0 (en) 1991-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3781845T2 (de) Benzimidazol-derivate.
AU2005281299B2 (en) Novel phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of BCR-ABL kinase
US20080103305A1 (en) Process for the preparation of imatinib
JP2004522792A5 (hu)
JPH05148228A (ja) 新規１，４−二置換ピペリジン、その製法と治療用途
HU211774B (en) Improved process for the synthesis of n-[3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl]-4-substituted-2-pyrimidinamines
EP1187833B1 (en) Method of producing thiamethoxam
US7709677B2 (en) Process of preparing arylethanoldiamines
JPS6039678B2 (ja) 新規インド−ル誘導体の製法
JP3140747B2 (ja) 新規ｉｌ−１阻害剤の合成に有用なフランスルホンアミド化合物の能率的な製造方法
US3201406A (en) Pyridylcoumarins
US20040077868A1 (en) Process
HU188074B (en) Process for the preparation of cimetidin
JP2520376B2 (ja) 新規な有機化合物
AU2513701A (en) Method for producing heterocyclic compounds
JP5147757B2 (ja) １，３−ジ置換２−ニトログアニジンを製造するための方法
US7067671B2 (en) Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof
JPH0113469B2 (hu)
JPS6125026B2 (hu)
JPH0770090A (ja) イルソグラジンおよびその酸付加塩の製造法
TWI261054B (en) Process for the preparation of 1,3-disubstituted 2-nitroguanidines
JPS5988463A (ja) スルピリドから誘導される新規化合物及びその製法
JP2003081971A (ja) ５−ピリジルメチルヒダントイン化合物及びｎ−カルバモイル−３−（ピリジル）アラニン化合物
JP2001515065A (ja) 置換２−ニトログアニジン誘導体の製造方法
JPS6227069B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee