TW215087B - - Google Patents

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Description

215087 Α6 Β6 五、發明説明（） 窃明背# 1 .發职g園 本發明係翡於一種大規模產製N-:3-nii-眯唑-1 -基 )苯基]-4-(取代卜2 -嘧啶胺之方法，在其中此取代基是 選自此群包括 2 -吡啶基，3 -吡啶基，4 -吡啶基.2 -呋喃 基及 2-_吩基。
? . !>/前抟S 如美國専利 4,788,195所揭示，N-[3-(lH_-眯唑-1-基 >苯基]-4-(取代）-2-嘧啶胺化合物是已知之抗哮喘劑。此 專利也揭示一種自[3-U1L-咪唑-卜基）笨基]胍及一棰埵當 的烯胺酮產製此類化合物之方法3 此·195專利描述製，傅此ffi藉加3-ΠΙΙ-咪唑-卜基）苯 胺至HC1之溶液，在乙酵中，添加氰胺及加溫。此自一 種賅之無櫬酸薩與氰胺反應製镛—種胍之方法是热知者（ 見 J.Medicinal Che^ist「y,1975，Voi 18 H0. 11 ρ· 1077〜10883 & Synthesis,Sept.1986.p.777〜779>.3 這 些#照資料未揭示或建議在胺.HC1及氰胲反應K生成膩 期間控制pH於任何持定範醑内。一 此·195尊利描述生成所需之咪唑-卜綦）苯 基]-4-(取代）-2-噶啶胺_將此粗胍不進-步纯ft：與一種 遘當的烯K麵在一種鐮之存在下反應3所需之產品是酾沈 澱及再结晶步骤回收。美專利4.738·195之例328描 述M 26S之產率生成眯唑-1-基）苯基 ]-4-(2_耻唾基）_2_Ιβ唾胺3其他有SS之例包括 甲 4(210X297 公簷） 一請先聞碲计面之注意事項再琪寫本百) k. •訂. 215087 A6 B6 _ 五、發明説明（） 220.231,232及233 。雖然埴些所描迷之程序及產率就 S驗規模而言是頗可接受，對一種大規模或商業方法更高 的產率會是更受歡迎。 fe要說明 玆已發琨可Μ藉以次之方法携得1- [ 3 - U iL-畔唾-1 -基 >笨基]-4-(2-取代）-2-嘧啶胺之改良的產率： (a)在3-U1L-眯唑-卜基）笨胺與氰胺反應以生成 「_ 3 - (11L-咪唑-卜基）苯基]胍駔間K H C 1氣控制p Η介於約 2至3.5間，·及 乂 (1>)將如是生成之[3-UIL-咪唑）-1-基）笨基]胍與一種 遘當的烯胺醑於pH約10.5至約11.5反 玆已出乎意料發現在t生成此[3-(llL-眯唑-卜基]苯基]® 時，拜在轚β反應期間维持pH於介於約2至約3.5之 程度獲得極高肫度之產品及高産率。與此對照•已知之以 前技δ方法使用一種固定量之HC1其隨反應進行而濟耗 及造成pH上升。如此的pH上升構成較差的產率及品霣 由於反應不完全。 箱此胍輿一種烯胺酮反應以生成* 畔唾-1- 基}苯基]-4-(耽代）-2-噙啶胺.經出乎意料發現於約10.5 至約U.5之最佳pH «画，比Μ前以高出甚多之產率及 纯度獲得產品。 炫濟部中央搮準局印狀 {請先«讀背面之注意事項再填宵本11) 根據本發明之改良造成不需要分级结晶產率増加三倍， 反應時間自3天降低至2天，及產製一種純粹產晶其不 需要進一步纯化。 甲 4 (210X297公簷） 215087 A6 B6 五、發明説明（） 註拥說明 Μ次之方茶1說明本發明之改.良方法。在方茶1中， 3 - (1 Η_-咪唑-1 -基）笨胺（1)與鼠胺反懕Κ _產製[3 - (1 Η_-咪 唑-1-基）笨基：呱.2HC1 (2)其是與此烯胺嗣（3), 3:二甲 胺基-1-(2-吡啶基）-2-丙烯-1-蹰•反麽Μ產製此產品 (4), lL-[3-(lH_-咪唑-1-基）苯基]-4(2 -吡啶基）-2 -嘧啶胺 {請先«1讀1t面之注意事項再填寫本页) •災· 打· .綠·
甲 4(2lOX 297公发） ° 方菜1
NH
正-西爲 pH t1 - '^·5 215087 A6 B6_ 五、發明説明（） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本霣》 根據方荼1 , 3-UH-咪唑-卜基）苯胺Π)轉化為 [3-(ll·-眯唑-卜基）笨基]胍.2HC1.(2>是與2當量之固 體氰胺在乙酵中繼Μ藉加人無水氣態氛化磁至pH 2及在 蒸汽浴上溫和加熱回流5小時進行。在此加熱回流期間 控制pH介於約pH 2至約pH 3蕖不時.测定pH及仔细 加入充分最之無水氣態氛化S Μ维持pH於所述之*5圃内 。當然，其他控制此pH之方法時熟諸此技β者會是至為 顥然及可考盧用於本發明之方.法·。此改良造成以75〜90Χ 之產率分雄纯结晶吠咪唑_卜基）笨基]胍. 2HC 1 (2)- 使用美國專利4,788,195中例328所述之條件， 3-UH_-眯唑_卜基）苯胺_(1)輿氰胺反應结果只生成未反應 之（1)及所需之狐.HC1之一種混合物作為一種裼色油。 •打· .線· 當使用美B専利4,738,195之程序，[3-(111-咪唑-卜基 )笨基]8S.HC丨輿3-二甲胺基-1-(2-吡啶基）-2-丙烯-1-醑反應，碳酸練作為鐮及甲氧乙酵作為溶繭，结果生成黑 色副產品。玆已發現3-二甲胺基-1-(2-吡啶基）-2-丙烯 -卜嗣在驗性或中性媒霣中性質穩定及於與酸接嗨時迅速 分解。兹又發琨於pH約10.5至約11.5. Μ約11至 約11.5為佳，Μ良好的產率及纯度生成所需之產品。在 此pH範匾Μ外.產宰大為S化。 此[3-(u-眯唑-卜基 > 苯基]胍·2Ηει(2)是然後在加热 回流之正一丙醇中以2當置之101L氫氣化纳UH 11)繼 以蕖一當量之3-二甲胺基-1-(2-吡啶基）-2-丙烯-卜酮 甲 4(210X297 公潘） A6 B6 215081 五、發明説明（） {請先《讀背面之注意事項再滇寫本筲) (3)處理。於加热回流18小時後反®完成及分離所需之 產品.ϋ-[3(1][-眯唑-卜基）苯基]_4-(2-吡啶基）-2_嘧啶 胺（4)不含分解產物。純化此粗材料是藉將此產品在水中 作為泥漿狀為Μ移除任何無機物達成之3使用上述之改良 方法得Μ基於3-(1ΰ-眯唑-卜基）苯胺（1)·以65〜75Χ缌 產率製薄ϋ-[3-(1ϋ-咪唑_卜基）苯基]_4_(2_吡啶基）_2_ 嘧啶胺（4)較諸使用美國專利4,783,1 95中例328之程 序獲得2 5〜3 (U缌產率。 · 可以使用3 -二甲胺基-1-(2 -吡啶基）-2 -丙烯-1-飼以外 _之烯胺醑（3)得以相似结果。例如，K次之烯胺酮可以用 於根據本發明之方法： 3-二甲胺基-1-(3-%，啶基）-2-丙烯-卜藭， 3-二甲胺基-1-(4-吡啶基）-2-丙烯-1-酮· 3-二甲胺基-1- (2-呋喃基）-2-丙烯-卜酮， 3-二甲胺基-1-(2-嘍吩基）-2-丙烯-1-酮， »俐昶明 例1 「3-ΠΗ -咪哇-1-基）宝某 1ΙΜ.?ΗΠ1 1” 溶解160克之3-(11L-咪唑-卜基）苯胺（1)於1升之热 無水乙酵中。通入嫵水氰化fi氣至此热溶液至PH3,加人 42克之固《«胺及加熱此溶疲5分逋（pH 以無水 氯化氳氣使pH回至pH 3,加入42克之固體冡胺.在 蒸汽浴上加热此反應5小時，再加人6克之固體氰胺及 反應《續1.5小時。在轚届反應過程中監瀾 pH及鞴加 -7 -甲 4 (210X297公潘) 215087 A6 B6 五、發明說明（） 入無水氮化氫氣维持pH介於2.5及3.0間。邊濾此反 應混合物及K熱乙酵（3 X 200毫升〉洗滌收集之固體繼以 500毫升之二乙鏟。空氣乾燦此结晶固體邊夜得所需之產 品作為二氫氛化物（205克，86%).熔點252〜254=。 例2 Μ-「3-(1ϋ-眯_-1-某）笼蓽晾某）-2-嘧啶肱（4、 加熱回流 13.7克之[3-(11-咪唑-卜基）苯基]諷 .2HC1(2)(自例 1 )，8.8克之.3:二甲胺基-1-(2 -吡啶基 >-2-丙烯-卜酮（3)· 50毫升之正-丙酵及10奄升之 10N氨氧化納18小時。Μ 50亳升之正-丙酵烯惲此 反應及«»。將收集之黃色固體在300毫升之水中攪拌 0.5小時.遇濾及Κ 奄升之正-丙酵洗滌繼Μ 1〇〇 邂升之二乙瞇。空氣乾燥此固體遇夜得所需之產S 13.4g(85X),熔黏210〜211t：。等循此程序之總產率是 73* 〇 例 3 ηΗ 斟「X1H -眯 甜__二审 __ 晾甚）-?-丙锸豳μ)尨應之麽籌 研究〇.〇1轉耳之[3-(iL-眯唑-卜基）苯基]W(2>n 0.01考耳之3-二甲胺基-1-(2-吡啶基卜2-丙烯-1-钃之 反®K拥定反應pH對產品，lL-[3-(lHL-畔唯-卜基）笨基 )-4-(2-¾啶基）-2-嘧啶胺（4>·之產率及纯度之影響：使 用兩種«，固糴碳酸鉀及 10NS氧化納水溶液=全部反 應是在加热回流正-丙酵中進行為時約24小時3箱皸 -8 - 肀 4(210X297X41) {請先閏讀背面之注意事項再填寫本霣} .II· .線. 215087 A6 B6 五、發明説明（） 冷 此反 懕混合 物包括 任何沈 澱 固體至 水 中遢Μ過 謙分m產 品 。再 懸浮這 些漶出 之固體 於 水中Μ 移 除無櫬鹽 ,過濾及 空 氣乾 烽Μ得 最終產 Sj «這 些 試驗之 结 果糸於表 1 中0 於 pH =11反應（例 3及 5 )之情況， 使用 碳酸鲆 或 10Ν氫 氧化納 均分離 得清潔 的 產品。 參 照表 1 , 就 產品 之 產率 及熔點 «之. 10N氫 氧 化納優 於 碳酸鉀。 於 pH = 9 (例4 ,NaOH 低 產率獲 得 一種深 灰 色固嫌及 於 pH = 12 (例 6 >只 生成水 溶產品 〇 於· pH = 12未 能分難 出類 U N-[ 3- (1H- 咪唑-1 -基）苯 基 ]-4- (2 -吡啶基 )-2 -瞭 啶胺 之 產品 。這些 試驗顯 然指示 不 論使用 之 驗為何種 驗此反應 之 最佳 pH H 疆是約 10.5 至 約 11. 5 0 表 I 產S 阀 m 鎗普且 dH 审 噩 產 垄 熔 1A 3 K2C03 0.05 11 1 .9g 60 • 5Χ幸 208 -2101C 4 10N HaOH 0.01 9 0 .6〇g一 19X” 205 -207V 5 10H KaOK 0.02 11 2 .〇5g 65XS 209.5- 210C 6 10H HaOH 0.03 12 0 0 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本夏} •訂· •線· $ 黄色结晶物料 ^深灰色固Η -9- 甲 4 (210X297 公嬸) 215087 A6 ___ _B6 五、發明説明（） 例 7 1L·丄3- (11:眯啤-1-某啶某>-2 -嘧啶箝 加热2.73克之[3-(ll·-眯唑-1-基）苯基]胍.2HC1(2)(自 例1 )，1.76克之 3 -二甲胺基-1-(3 -吡啶基）-2 -丙烯-卜 编· 25毫升之正-丙酵及2當最（2笔升）之10N Ha0H於pH = 11於回流溫度為時24小時。藉倒此反應混 合物包括任何沈澱固體至水中驟冷及藉遇濾分雄產品。再懸 #«$2：固體於水中以移除無櫬蘧，遇濾及空氣乾爍得所需 之產S 2. 1克（產率67X > .熔黏95〜1201。 m 8 Μ.:τ·[3 - (111^^_啤-1-薑、笼甚啶某卜2-嘧畦防 1Π熱2.73鬼之[3-(11-咪唑-卜基丨苯基]K.2HC1(2> (自 例1 >· 克之 3-二甲胺基-1-(4-吡啶基）-2-丙烯-卜
ffi· 25 «升之正-丙酵及2當量（2藿升）之1〇n HaOH & Ptt = 11於回流溫度為時24小時。薙倒此反應混合物 胃fcfc®商髓至水中骤冷及_遢濾分離產品。再懸浮濾 ίϋ 2 θ β 5$水中以移除無機鼸遘濾及空氣乾爍得所两之產 品2.2克（骞率7〇χ ),熔點244—〜245C。 例 9 过二-[卜摹）¾基卜4-(2-眹蹁基嘧晾防
1Β» 2.73克之[3-(llL-咪唑-卜基）苯基]ffi 2HCl(2)(自 例1 )*〗.δ宪之3-二甲胺基-1-(2-呋喃基>-2-丙烯-卜酮 • 25 36升之正-丙酵及2當量（2邂升）之10N -10- T 4(210X297 公羶) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本霣) •氣· •打· •線· A6 B6 215087 五、發明説明（）
MaOH於 pH = 11 回流溫度為時 24小時。藉囫此反懕 混合物包括任何沈澱固體至水中琛冷及藉過洚分離產品： 再懸浮濾出之固體於水中以移除無楗過凍&空氣乾烽 得所需之產品 1.35克（產·率 44.5¾ )，熔點 175〜178 :C 〇 例 10 Μ-Γ3-ΠΗ -眯啤-1-某 >茏某瞎盼某）-2-3¾啶胺 加熱2.73克之[3-(11-咪择-.1-基）笨基：竑.2HC〖（2)( 自例1 ), 1.81克之3 -二甲胺基-卜（2-噻吩基）-2 -丙® -卜颳，25奄升之正-丙酵及2當置（2毫升）之1CN NaOH於pH = 11於回流溫度為時24小時：藉®此反S 混合物包括任何沈澱固豳至水中猱冷及藉過濾分難產品： 再想浮濾出之固賸於水中K移除無櫬邇，過濾及空氣乾埋 得所需之產品1.0克（產率31.3¾ )，熔點192〜134 t (請先聞讀背面之注意事項再滇寫本霣) 叙· •打· 綵· -11- 甲 4(210X297公羶）

Claims (1)

  1. 215087 .r 第〜號專剎肀請霣 申請專到範S修正本（^年丨。月） A 7 B7 C7 D7 六'申請專利[園 種產製 . [ 3 - (1 tL-眯唑-卜基]笨墓—ν4 -(取代）-2 - 咬 啶胺之方法，其中取代基是選自此#包括 2 -吡啶基， 3 -吡啶基，4 -吡啶基，2-呋喃基及 2-噻吩基，包括： (A ) 3 - ( 1 tL-咪唑-卜基）苯胺與氛胺及一種鹵酸反應，同 時控制反應之f> Η介於約 2至約 3 . 5及回收 [3 - (1Η_-蹄哩-1-基）笨基]狐·二鹽酸鹽；及 (Β)如是回收之 [3-(1L-咪唑-卜基]肱.二鹽醆鹽與一種3 -二甲胺基_1-(取代）-2 -丙稀-1-嗣及一種驗在一種 適當溶劏中於 P Η自約 1 0 . 5至約 1 1 . 5反應及回 收II - [ 3 - ( 1 tL-哧唑-卜基）苯基]-4 ~ ( Κ代）-2 -嘧啶胺 ，其中取代基是選自此群包括2 -此咬基，3 -此咬基，4 -晚 咬基，2 -吹嘀基及2 -嘴命基。 2 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中該卤包括溴化 ' 氫或氛化氫3 . 3 .根據申請専利範圍第2項之方法，其中該卤骹包括氣態 氛化氫。 4 .根據申訪W叫茹囡第1項之方法，其Ψ K盐為 1 0 ίί NaOH - 5.很據申請玛利範画菜 1項之方法，其中該 [3- ( lH_-〇#哩 -卜驻）笨S :鸱.2 H C '1呈紹過跑回收。 6 .根Κ申沾玛沌軺S3 Κ 1項之方法，丨1:中玲製 Η - L 3 - ( 1 Η_ -吨咛-1 -狂）β 这：-4 - ( 2 -:吐啶结）-2 - :::ί: 肢 7 .很旭Φ 3迟j:ij沔.¾ 1項之方法，其中產製N - I 3 - ( HL 8 . Κ ί;Ι 申 W f!J 項之方A， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 *訂· Ο - 甲4(210X 297 公尨） 耷 15087 B7 C7 D7 六、申請專利範園 -咪唑-1-基）笨基]-4-U -吡啶基）-2 -嘧啶胺： (請先聞讀背&之注意事項再填寫表頁) 9 .根據申請專利範圍第 1項之方法，其中產製 N - [ 3 - ( 1 -咪唑-1-基）苯基]-4-(2 -呋喃基）-2 -嘧啶胺。 1 0 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中產製丨卜ί 3 - ( 1 ί -咪唑-卜基）苯基]-4-(2-噻吩基）-2-嘧啶胺。 甲 4 (210X297发)
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